NO150984B - Apparat til innretting av fisker - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzokinoliziner.

Foreliggende oppfinnelse angår frem-stillingen av nye mellomprodukter til anvendelse i den kjemiske syntese av emetin og dets analoge.

Alkaloidet emetin finner utstrakt anvendelse, spesielt i Asia og Afrika, til be-kjempelse av dysenteri forårsaket av amø-

ber. Flere syntetiske stoffer har vært fore-

slått til erstatning av denne naturlig fo-rekommende forbindelse, men ingen er blitt funnet mere tilfredsstillende i prak-

sis. Følgelig foreligger der et behov for en syntetisk prosess som leder til emetin og hvorved man kan fremstille alkaloidet bil-ligere enn ved den nuværende ekstraksjon fra naturlige kilder. Foreliggende fremgangsmåte skaffer forbindelser som er nyttige som utgangsmaterialer ved fremstilling av emetin og det analoge.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles benzokinolizinderivater med den generelle formel

hvor R er en lavere alkyl- eller en benzylgruppe, R1 er en lavere alkylgruppe, og R<2 >og R<3> er lavere alkoxygrupper eller R<2> og R<3> danner sammen en methylendioxygruppe, og R4 er hydrogen og R3 er hydroxyl, eller R<4> og R<5> danner sammen en binding slik at carbonatomene i 2- og 3-stilling i C-ring er bundet sammen med en dobbelbinding, idet en forbindelse av den generelle formel

hvor R, R<2> og R<3> er som ovenfor angitt, omsettes med et vinylketon med formelen CH2=CH-CO-Rt hvor R<1> er som ovenfor

■angitt, og at produktet cykliseres i nærvær av en kondensasjonskatalysator, og at den dannede benzokinolizin eventuelt, på i og for seg kjent vis, omsettes med et dehy-dratiseringsmiddel så at der dannes en dobbeltbinding i 2,3-stillingen.

Cykliseringsbetingelser som kan anvendes innbefatter eksempelvis alkalime-tallhydroxyder i et med vann blandbart polart oppløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, tetrahydrofuran, dioxan etc. natri-umhydrid eller natriumamid suspendert i et passende oppløsningsmiddel som f. eks. benzen, toluen etc, men ifølge den foretrukne metode brukes et alkalimetallalkoxyd i den hensiktsmessige alkohol, fordelaktig i nærvær av et tilsatt inert oppløsningsmiddel såsom et hydrocarbonoppløsningsmiddel, eksempelvis benzen, toluen etc. eller et klorert hydrocarbonoppløsningsmiddel, som f. eks. kloroform, methylenklorid etc.

De vanlige dehydratiseringsmidler kan anvendes for dehydratiseringstrinnet, eksempelvis fosforoxyklorid, thionylklorid eller trifluoreddiksyreanhydrid, i nøytrale opp-løsningsmldler, som f. eks. benzen etc, eller base såsom pyridin. Ifølge den foretrukne fremgangsmåte brukes konsentrert (11N) saltsyre eller 11N svovelsyre ved forhøyet temperatur, i alminnelighet omkring 100° C. Lavere syrekonsentrasjoner er mindre effektive.

Det dehydratiserte produkt har formelen

hvor R2 og R'<!> har samme betydning som ovenfor, idet R4 og R.- utgjør sammen en binding, skjønt noe materiale kan dannes som er umettet på annet sted i C-ringen.

Når forbindelser med skjelettstruktu-ren III skal overføres til emetin eller dettes analoge, kan C-ringens urnettethet reduseres eksempelvis ved reduksjon med et metall/amin- eller fortrinsvis et metall/ ammoniakkreduksjonssystem. Metallet er fordelaktig et alkalimetall eller jordalkali-metall, eksempelvis natrium, kalium, kal-sium etc; det foretrukne metall er litium. Forbindelsen som skal reduseres, kan set-tes til ammoniakk- eller aminoppløsningen av metallet i et inert oppløsningsmiddel, eksempelvis en ether såsom diethylether eller tetrahydrofuran eller et hydrocarbon-oppløsningsmiddel såsom benzen eller toluen.

Sådan reduksjon fører vanligvis til forbindelser i hvilke hydrogenatomet som er innført i 2-stillingen, har a-konfigura-sjon. Det ef blitt funnet av den a-isomere kan overføres til den p-isomere f. eks. ved reaksjon til likevekt under sterkt enoliserende betingelser, f. eks. i nærvær av en konsentrert vandig syre eller organisk eller anorganisk base. Syren kan f. eks. være en mineralsyre såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, mens basen eksempelvis kan være et alkalimetallhydroxyd såsom natrium- eller kaliumhydroxyd, eller en ter-tiær nitrogenbase såsom triethylamin.

Det ble også funnet at det er den (3-isomere som leder til emetin og dettes analoge og at det er nødvendig å bringe til ut-førelse den ovenfor beskrevne overføring når disse forbindelser ønskes. Når betin-gelsene i et senere reaksjonstrinn er sterkt enoliserende betingelser, så vil imidlertid det særskilte overføringstrinn kunne være nødvendig.

Det vil sees at gruppen R må være en gruppe som forblir i det vesentlige inert under cykliseringen og dehydratiseringen, og uttrykket inert substituent er anvendt i denne betydning i det foreliggende. R er også av en sådan natur at den fortrinsvis ikke påvirkes i slike ytterligere trinn som Wolff-Kischner-reduksjon og metall-am-moniakkreduksjon. Fortrinsvis bør R også la seg fjerne fra det N-atom til hvilket den er bundet, uten nedbrytning av molekylet (siden produktet da vil være av verdi i syntesen av emetin eller analoge derav som har en fri NH-gruppe) unntagen når den er en substituent av sådan natur som ønskes i det endelige molekyl. R er derfor ved foreliggende fremgangsmåte lavere alkyl eller benzyl.

Forbindelsen II kan fremstilles på hvil-ken som helst bekvem måte, f. eks. som beskrevet i norsk patent nr. 107 776.

Eksempel 1.

3- acetyl- 2- hydroxy- 9, 10- dimethoxy- 2-( 2'- benzyl- 6', 7'- dimethoxy- r, 2', 3', 4'- tetra~ hydroisokinol- 1'- yl- methyl) - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - hexahydro- llb[ H']- benzo-[ a~\- kinolizin-hydroklorid ( A- isomeren).

3 g av hydrokloridet av isomer A av 2-benzyl-6,7-dimethoxy-l-(6',7'-dimethoxy-r,2',3',4'-tetrahydroisokinol-l'-yl-aceto-nyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble opp-løst i vann, og oppløsningen ble innstolt på en pH lik 10 med vandig natriumcarbonat. Blandingen ble ekstrahert med 1 x 20 ml pluss 2 x 10 ml benzen. De første to ekstrakter ble forenet og vasket med 3 x 30 ml vann, og vaskevannet ble tilbakeekstrahert med det tredje benzenekstrakt. De forenede benzenskikt hadde etter tørking (MgSO.() et volum på 45 ml.

0,825 ml methylvinylketon ble tilsatt, og blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur i vakuum, hvilket ga et lyst, gummiaktig residuum. Tilsetning av ether og fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga 2,78 g av et lyst skum av 2-benzyl-1-(6',7'-dimethoxy-2'-(3-keto-but-l-yl)-l',2',3',4'-tetrahydroisokinol-l'-ace-tonyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin (A-isomeren) som ikke ble nær-mere analysert, idet det ble anvendt i ne-ste trinn, idet det ble oppløst i 70 ml benzen og 0,29 g natriummethoxyd i 5,5 ml methanol tilsatt ved romtemperatur under mekanisk omrøring. Etter 15 minutter til-sattes et like stort volum vann. Skiktene ble skilt og den vandige fase ekstrahert med benzen (2x25 ml). De første to ekstrakter ble forenet og vasket med vann (3 x 50 ml) og vaskevannet tilbakeekstrahert med det tredje benzenekstrakt. De forenede, tørkede (MgS04) benzenskikt ble inndampet til tørrhet i vakuum ved romtemperatur og ca. 50 ml ether tilsatt. Etter ca. 15 minutter utskiltes et hvitt, fast stoff (66 mg) som ble frafiltrert.

Moderluten ble inndampet til tørrhet og residuet oppløst i 20 ml teknisk sprit. Ethanolisk hydrogenklorid ble tilsatt under kjøling til pH lik 1. Ved hjelp av kraftig skrapning fikk man fra den lysegule opp-løsning eter noen minutter utfelt et fint, hvitt, fast stoff. Suspensjonen fikk stå natten over i kjøleskap, hvorpå det faste stoff ble oppsamlet, vasket med teknisk metha-nolholdig sprit og tørket ved romtemperatur i vakuum, hvorved det ønskede hydroklorid erholdtes. Vekten var 1,93 g (55 pst. av utgangs-hydrokoridet), sm.p. 198° C (spaltning).

Funnet: C, 61,24; H, 7,15; N, 3,52; Cl, 9,55;

C.I(.H4(.0(.N2C1?. 2H20 tilsvarer C, 60,95; H, 7,10; N, 3,95; Cl, 9,99. <X>m,ks 229 m^ (ethanol)>Ell2n= 228-

Den frie base hadde et smeltepunkt på 148—149° C. (Funnet: C, 71,94; H, 7,25; N, 4,4; C^.H^O^N, tilsvarer C, 71,97; H, 7,38; N, 4,66 pst.).

Eksempel 2.

3- acetyl- 2- hydroxy- 9, 10- dimethoxy- 2-( 2'- benzyl- 6', 7'- dimethoxy- l', 2', 3', 4'- te-trahydro- isokinol- 1'- yl- methyl) - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - hexahydro- llb [ H]- benzo-[ a]- kinolizin-hydroklorid ( B- isomeren).

Prosessen ble gjentatt under anvendelse av hydrokloridet av isomer B av 2-benzyl-6,7-dimethoxy-l-(6',7'-dimethoxy-r,2',3',4'-tetrahydro-isokinol-l'-yl-aceto-nyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, og mel-lomproduktet ble anvendt uten rensning i den videre prosess som i eksempel 1.

Produktet ble isolert som hydrokloridet, sm.p. 187—189° C. (Funnet: C, 62,61;

H, 7,39; N, 3,76; Cl, 10,0; C^H^O^CL,. H,0 tilsvarer C, 62,51; H, 7,0; N, 4,05;" Cl, 10,2 pst.). Den frie base hadde et smeltepunkt på 178—179° C. (Funnet: C, 71,93; H, 7,61; N, 4,46; C,i(i<H>440(iN2 tilsvarer C, 71,97; H, 7,38; N, 4,66 pst.).

Eksempel 3.

3- acetyl- 9, 10- dimethoxy- 2( 2'- benzyl- 6', 7'-dimethoxy- l', 2', 3', 4'- tetrahydroisokinol-1'- yl- methyl)- 1, 4, 6, 7- tetrahydr o- llb\ H}-benzo-[ a]- kinolizin. 1 g av A-serie-hydrokloridet fremstilt i eksempel. 1 ble oppløst i vann og pH stilt inn på 10 med vandig natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med benzen (3 x 10 ml). De første to ekstrakter ble forenet

og vasket med vann (3x25 ml), og vaskevannet ble tilbakeekstrahert med det tredje benzenekstrakt. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra de forenede, tørrede (MgSO,) ben-zenekstrakter og det gjenværende gummiaktige stoff oppvarmet på dampbad med 20 ml 11N svovelsyre under nitrogen i 2y2

time. Den lysegule oppløsning ble avkjølt og pH innstilt på 6 med natriumhydroxyd, og derpå med vandig natriumkarbonat til pH lik 10. Før nøytralisasjonen var nådd, utskiltes et oransjef arvet, gummiaktig stoff som ikke oppløstes i overskudd av alkali og heller ikke ved tilsetning av 20 ml benzen. Oppløsningsmiddelskiktene ble holdt av og det gummiaktige stoff oppløst i methanol, oppløsningen fortynnet med vann og helt over i en blanding av vann og benzen uten at stoffet utfeltes. Skiktene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert med 2 x 20 ml benzen. Benzenskiktene ble vasket med 3 x 25 ml vann på vanlig måte og tørket

(MgS04). Benzenen ble fjernet i vakuum ved romtemperatur og resten avdampet med ether, hvorved man fikk et lyserødt skum. Tilsetning av ether og skrapning ga et lyst, krystallinsk, fast stoff. Dette ble frafiltrert, vasket med ether og tørket i vakuum ved romtemperatur, hvorved det ønskede produkt erholdtes. Vekten var 0,44 g (53 pst.), sm.p. 145—146° C; Ximiks 231,5 m^ (ethanol + HC1), E } ^ = 375.

Funnet: C, 73,19; H, 7,20; N, 4,50 pst.;

C3CH4203N2. <i>/2 H20 tilsvarer C, 73,07; H,

7,32; "n, 4,74 pst.; carbonylstrekningsfre-kvens i det infrarøde 1678 cm—<1.>

Eksempel 4.

Prosessen i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av B-serie-isomeren som

ble fremstilt i eksempel 2, og produktet ble'

isolert som den friebase, sm.p. 132—133,5°C

Funnet: C, 73,96; H, 6,97; N, 4,6; C.10H42O,-N,

tilsvarer C, 74,19; H, 7,27; N, 4,81 pst.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av

benzokinoliziner som er anvendelige ved syntesen av emetin og dens analoge og har formelen I hvor R er en lavere, alkyl- eller en benzylgruppe, R<1> er en lavere alkylgruppe, og R2 og R<3> er lavere alkoxygrupper eller R<2> og R:! sammen danner en methylendioxygruppe, og R4 er hydrogen og R5 er hydroxyl, eller R4 og R"> sammen danner en binding slik at carbonatomene i 2- og 3-stilling i C-ringen er bundet sammen med en dobbelbinding,karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel hvor R, R2 og R3 er som ovenfor angitt, omsettes med et vinylketon med formelen CH2=CH-CO-R1 hvor Ri er som ovenfor angitt, og at produktet cykliseres i nærvær av en kondensasj onskatalysator, og at den dannede benzokinolizin eventuelt, på i og for seg kj ent vis, omsettes med et dehydra-tiseringsmiddel så at der dannes en dobbeltbinding i 2,3-stillingen.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at der ved cykliseringen anvendes et alkalimetalloxyd i oppløsning i den tilsvarende alkanol i nærvær av et tilsatt inert oppløsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at det som vinylketon anvendes methylvinylketon.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1—3, karakterisert ved at der anvendes en forbindelse av formel (II) hvor R er en benzylgruppe.

5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1—4, karakterisert ved at der anvendes en forbindelse av formel (II) hvor R2 og R3 er methoxygrupper. Anførte publikasjoner: