NO155009B - Fremgangsmaate for fremstilling av natriumamoxicillin. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av natriumamoxicillin med forbedret kvalitet,

egnet for bruk i injeksjonspreparater, ved hjelp av en fryse-tørkingsprosess .

En slik prosess er kjent f.eks. fra NL-allment tilgjengelig søknad nr. 7707494. Denne søknad beskriver en fremgangsmåte som består i frysetørking av en oppløsning av natriumamoxicillin i et oppløsningsmiddelsystem inneholdende vann og som stabilisator minst én sekundær eller tertiær alkanol med 4 eller 5 karbonatomer som er oppløselig i vann av 25°C i en grad av minst 5 vekt-%, mens fortrinnsvis 4-50 vekt-%

av den sekundære eller tertiære alkanol er tilstede.

Den tertiære alkanol er fortrinnsvis t-butanol, imidlertid antydes at oppløsningsmiddelsystemet også kan inneholde små mengder andre farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler,

slik som primære alkoholer.

En mangel ved disse preparater er nærværet av kropps-fremmede oppløsningsmiddelrester som, selv om de toksikolgisk kan absorberes, kan gi grunn til diverse uønskede bivirkninger etter inngivelse av det ferdige injeksjonspreparat. Innholdet av disse oppløsningsmiddelrester kan gå opp til 6% i det tørre pro-dukt .

Det var også kjent å fremstille krystallinske cefalo-sporiner egnet for parenteral inngivelse, og som fremstilles ved frysetørking, f.eks. fra US-PS 4.029.655 og mer spesielt fra BE-PS 861.135 i forbindelse med fremstilling av stabile natrium-cefalotinpulvere for parenteral inngivelse ved hjelp av fryse-tørking av en tidligere fremstilt oppløsning av natrium-cefalotin i en 2-10% alkohol- eller acetonholdig vandig oppløs-ning. Videre kan nevnes NL-allment tilgjengelig søknad nr.7712823 i forbindelse med fremstilling av krystallinsk lett oppløselig natriumcefazolin ved hjelp av frysetørking av en 2-25%-ig alko-holholdig vandig oppløsning under langsom avkjøling av utgangs-oppløsningen. Imidlertid kan de samme mangler som nevnt tidligere trekkes an mot de således oppnådde preparater.

På den annen side kommer det fra det store antall patent-publikasjoner som er offentliggjort de siste år tilsyne en stor aktivitet rettet mot forskning etter egnede amoxicillinpreparater som lett kan omdannes til de vanlige, tilstrekkelig stabile injeksjonsoppløsninger, og som videre er tilstrekkelig stabile i tørr form. Det fremgår av denne patentlitteratur at den gene-relle oppfatning er at for fremstilling av injiserbare preparater av amoxicillin, er de vanlige metoder slik de har vært an-vendt for tidligere utviklede semisyntetiske penicilliner slik som ampicillin, slett ikke anvendbare uten ytterligere forholds-regler under henvisning til de klart differerende kjemiske og fysikalske egenskaper for amoxicillin.

Derfor fremsettes på den ene side alle mulige forslag for å komme frem til en tilpasset fremstilling av preparater som inneholder de vanlige alkalimetallsalter av amoxicillin og derivater derav, og på den annen side synes fagmannen å tendere mot en forskning for fremstilling av lett spaltbare og godt injiserbare preparater inneholdende amoxicillinsalter med alternative kationer.

Således beskriver f.eks. NL-allment tilgjengelig søk-nad nr. 7509701 en fremgangsmåte for fremstilling av kolinsaltet hhv. N-metyl-D-glucaminsaltet av amoxicillin i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter, mens NL-allment tilgjengelige søknad nr. 7509698 beskriver fremstilling av argininsaltet av amoxicillin. Disse salter av amoxicillin skulle føre til ikke-toksiske parenteralt injiserbare former av amoxicillin under bi-beholdelse av de antibiotiske egenskaper. Videre er det på side 1 uttrykkelig nevnt at amoxicillin og også de av saltene derav som er kjent, til nå ikke kan inngis parenteralt på tilfredsstillende måte. Videre er det i eksempel 4 i JP-allment tilgjengelige søknad nr. 51.032.723 beskrevet fremstilling av egnet injiserbar oppløsning inneholdende amoxicillin og natriumsaltet av glycin.

I f.eks. DE-publisert søknad nr. 2.540.52 3 er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av salter av D-ot-karboksyamino-p-hydroksybenzylpenicillin, også med det formål å fremstille tilfredsstillende injiserbare amoxicillinpreparater. Men også på side 2 i denne søknad sies det eksplisitt at fremstil-lingen av injiserbare amoxicillinpreparater syntes å være meget vanskeligere enn det som opprinnelig var forventet av fagfolk,

noe som man antok skyldtes den dårlige stabilitet for amoxicillin-holdige oppløsninger, forårsaket av dekomponering av amoxicillinsalter i vandige oppløsninger.

I henhold til denne sistnevnte patentsøknad skulle

det helst anvendes blandinger av natriumsaltet av amoxicillin og dinatriumsaltet av D-a-karboksyamino-p-hydroksybenzylpenicillin.

I ML-allment tilgjengelig søknad nr. 7602180 beskrives det en fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart preparat av amoxicillin med god stabilitet og som godt tolereres ved inngivelse av en ferdig injiserbar oppløsning.

Dette preparat består av et pulver som lett kan omdannes til et injiserbart preparat ved tilsetning av en vandig bærer. Pul-veret består av fine partikler av amoxicillintrihydrat, belagt med et dispergeringsmiddel, idet forholdet mellom amoxicillintrihydrat og dispergeringsmiddel ligger i området 1000:1 til 20:1. De angjeldende fine partikler skulle ha en diameter fra 2 ym til 20 ym i gjennomsnitt, idet minst 95% skulle ha en diameter mellom 0,5 ym og 50 ym, mens fra 10-100% av overflaten skulle være dekket med dispergeringsmiddel. Som dispergeringsmiddel foreslås en blanding av forbindelser inneholdende minst ett polymer materiale oppløselig i vann og med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 6000 til 40.000, slik som polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon/ vinylacetatkopolymerer, natriumkarboksymetylcellulose, poly-vinylalkohol, dekstran og natriumalginat og fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon, og fuktemiddel slik som lecitin, fosfolipid, sorbitanfettsyreestere og mer spesielt lecitin.

Av samme grunn ble det søkt i retning av kjemisk modi-fiserte amoxicillinderivater som dekomponerer i kroppen på en slik måte at det igjen dannes amoxicillin. I denne forbindelse kan det henvises til US-PS 4.035.381 oq NL-allment tilgjengelig søknad nr. 7701430.

Som et resultat av forskning og eksperimentering, er det nå overraskende funnet en fremgangsmåte for fremstilling av natriunamoxiciilinpreparater med relativt høy renhet og relativt god stabilitet, og som lett kan omdannes til stabile og godt injiserbare oppløsninger, frie for kjemikalier som forårsaker al-lergiske reaksjoner, og oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av natriumamoxicillinpreparater som lett kan overføres til egnede injiserbare oppløsninger, ved hjelp av frysetørking, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at et overskudd av natriumhydroksyd på 9-15 mol-% over det som er nød-vendig for å danne natriumammoxicillin, tilsettes gradvis, men så hurtig som mulig, til en suspensjon av amoxicillintrihydrat i vann under kraftig omrøring inntil amoxicillinet er fullstendig oppløst, hvoretter en del av overskuddet av natriumhydroksyd nøytraliseres med en saltsyreoppløsning så hurtig som mulig inntil det er tilstede et overskudd av natriumhydroksyd på 3-5 mol-%, hvorved temperaturen holdes mellom 0 og 30°C, fulgt av steril filtrering av den oppnådde oppløsning, frysing og frysetørking.

Oppfinnelsens metode viser seg å være verdifull spesielt under betingelser når oppløseliggjøring av amoxicillin er vanske-lig og skjer langsomt. Når satsene er relativt store eller når konsentrasjonene er relativt høye, nås en klar oppløsning meget hurtig forutsatt at det benyttes et stort utgangsoverskudd av natriumhydroksyd.

Uten forsinkelse blir overskuddet av base så partielt nøytralisert ved tilsetning av saltsyreoppløsning for å forhindre lett ødeleggelse av pennicillinet.

Fortrinnsvis velges utgangsmengdene av amoxicillintrihydrat, natriumhydroksyd og saltsyre slik at det oppnås en slutt-konsentrasjon på 2,5-15 vekt-% natriumamoxicillin og helst mindre enn 5%.

Det er klart at amoxicillinoppløsningen så må filtreres, fryses og frysetørkes i hetteglass eller i bulk under aseptiske betingelser.

Hvis oppløsningen fryses og frysetørkes i hetteglass, benyttes fortrinnsvis injeksjonsglass og gummipropper spesielt konstruert for frysetørking. Glassene fylles på en slik måte at de inneholder 0,10-5 g og fortrinnsvis 0,25, 05 og 1 g av det tørre ferdige natriumamoxicillinpreparat.

Innfrysingen oq frysetørkingen kan utføres ved anvendelse av utstyr som vanligvis benyttes for disse formål, slik som et "Sec. Froid SA CH-1024 lyolab D"-laboratoriefrysetørkeutstyr eller et "Leybold"-produksjonsfrysetørkeutstyr. Innfrysingen kan også skje utenfor selve frysetørkingsutstyret.

For frysingen blir den oppnådde amoxicillinoppløsning fortrinnvis avkjølt i 0,5-2,5 timer til fra -20 til -70°C og helst fra k- 1 time til -20 til -30°C ved atmosfærisk trykk. Deretter reduseres trykket til 9,0-12,0 N/m 2 og fortrinnsvis til

10N/m<2>, og temperaturen i heves langsomt til 0°C i løpet av 24-30 timer og fortrinnsvis ca. 25 timer, mens det pålagte vakuum langsomt heves til ca. 8N/m 2. Heretter heves temperaturen til omgiv-elsestemperatur i 4-5 timer, mens trykket holdes på 8N/m 2.

I henhold til en alternativ og mer foretrukket utførelses-form av oppfinnelsen blir oppløsningen av amoxicillin etter den sterile filtrering frosset og frysetørket i bulk ved å

helle oppløsningen ut under aseptiske betingelser på f.eks. rustfrie stålfat eller plater av sterilisert plastfolie utstyrt med en sterilisert metallramme og begge med oppbrett kant med en høyde på opptil 4 cm.

Plastfolien er tilpasset slik at det oppnås opptimal kontakt mellom oppløsningen og tørkeplatene. Sluttnivået for væsken kan være 0,5-3 cm og er fortrinnsvis ca. 1 cm. Tørke-platene i frysetørkeutstyret er på forhånd fortrinnsvis avkjølt til en temperatur fra -25 til -50°C og helst til ca. -40°C.

Kjølekapasiteten for frysetørkeutstyret må velges stort nok til å kunne fryse inn oppløsningen som har et nivå på 0,5-3 cm og fortrinnsvis 1-2 cm i løpet av 60-30 min og helst innen 50-40 min til en temperatur fra -10 til -30°C og helst fra -15 til -20°C. Tiden mellom suspenderingen av amoxicillintrihydrat og lukking av frysetørkeutstyret etter at glassene er brakt inn eller oppløsningen er helt ut på platene, overskrider fortrinnsvis ikke mer enn 30 min, mens tiden som er nødvendig for fremstilling av oppløsning, filtrering, fylling av glass og/eller å bringe oppløsningen i frysetørkeutstyret og innfrysingen fortrinnsvis ikke utgjør mer enn 90 min.

Det er åpenbart at frysingen også kan skje utenfor selve frysetørkeutstyret. I henhold til et spesielt eksempel av utførelsesformer av den alternative frysetørking som et hele, slik som beskrevet ovenfor, blir kondensatoren slått på og trykket senket i tørkerommet til ca. 100 N/m så snart dannelsen av is begynner og temperaturen i produktet er senket til ca. -10°C.

Etter 0,5-2 timer ved det samme trykk, blir avkjølingen

av platene slått av og oppvarmingen av tørkeplatene påbegynt mens temperaturen i oppvarmingsvæsken heves langsomt og lineært i løpet av 60 min til romtemperatur. Den etterfølgende tørke-periode utgjør 20-40 timer og fortrinnsvis ca. 30 timer. Under selve frysingen og frysetørkingen noteres temperaturen i produktet, i oppvarmingsvæsken for platene, i tørkeplatene selv og i kondensatoren og videre noterer man også trykket i tørkerommet og i kondensatoren.

Etter-tørkingen kan f.eks. skje i 5-8 timer ved en temperatur av 30°C for tørkeplatene.

Det undertrykk som legges på : i tørkerommet fjernes ved til-førsel av tørr nitrogen som har vært filtrert igjennom et 0,2

ym filter, hvoretter det tørkede natriumamoxicillin fjernes fra tørkerommet og lagres under nitrogen ved en temperatur av 0-10°C under aseptiske betingelser.

Til slutt blir det oppnådde natriumamoxicillin malt under aseptiske betingelser til en partikkelstørrelse som går gjennom en sikt på 2 mm, hvoretter mengder på 250, 500 eller 1000 mg fylles på steriliserte injeksjonsglass under tørre og aseptiske betingelser, hvoretter glassene lukkes og forsegles på vanlig måte.

Overraskende er det nå funnet at det kan fremstilles natriumamoxicillinpreparater, både i form av et tørt preparat og i form av en o<p>pløsning, som inneholder 4,5-3,0 vekt-% og fortrinnsvis ca. 3,5 vekt-% dekomponeringsprodukter og som viser en forbedret stabilitet, i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, uten at stabilisatorer eller organiske oppløs-ningsmidler som kan forårsake uønskede bivirkninaer er tilstede.

Ifølge den alternative utførelsesform av foreliggende fre^angsmåte med nå forhånd fylte glass, fremstilles det fortrinnsvis giass inneholdende 0,5 g av det ferdige tørre preparat ved fylling av glassene med 10 ml av en 5 vekt-%-ig natriumamoxi-cillinoppløsning, hvoretter denne fryses og frysetørres, eller det fremstilles glass inneholdende 1,0 g av det ferdige preparat ved fylling av glassene med 20 ml av en 5 vekt-%-ig oppløs-ning av natriumamoxicillin som deretter fryses og frysetørres.

Pr. 500 mg natriumamoxicillinpreparat er 5-12 mg og for-

trinnsvis 7-8 mg natriumklorid tilstede i sluttpreparatet.

Det skal innrømmes at.det f.eks. fra DE-PS 2623835

er kjent å fremstille natriumanpicillin ved hielo av frysetørking ved tilsetning av en vandig oppløsning av en ekvimolar mengde eller en mengde med opptil 10% underskudd av natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller natriumkarbonat, til en vandig suspensjon av ampicillin ved en temperatur ikke over 4°C på en slik måte at det ikke forårsakes noen for høy konsen-trasjon av basen lokalt sett, med umiddelbar steril filtrering av den oppnådde oppløsning og frysing og lyofilisering av filtratet.

Selv om det ikke ville være urimelig å prøve en fremgangsmåte som er brukbar for anpicillin i forbindelse med amoxicillin, ville det med henblikk på de kjente forskjeller i kjemiske og fysikalske egenskaper mellom ampicillin og amoxicillin ikke være mulig for fagmannen å forutsi at en anvendbar fremstil-lingsmetode for fremstilling av natriumampicillin kunne benyttes på analog måte for fremstilling av praktisk talt ren natriumamoxicillin. Der så mange forsøk allerede hadde slått feil, eller kun ført til middelmådige resultater, kan man ikke lenger snakke om å kunne forutsi egnetheten av en ny metode.

Hverken fagfolks forestillinger i denne teknikk av peni-cillinkjemien slik som antydet ovenfor eller de antydninger som gis i DS-PS 2623835 som angir at høyst en ekvimolar mengde av natriumhydroksyd skulle tilføres og at bruken av lokalt overskudd av base måtte forhindres, kunne føre fagmannen til den idé å anvende større mengder natriumhydroksyd enn de som syntes strengt nødvendig. Heller ikke kunne dette ansees åpenbart ut fra innholdet i f.eks. "Canadien Journal of Pharmaceutical Sciences, 12 (1977), nr. 3, side 83, i høyre kolonne, hvorfra det synes som om pH-verider for den maksimale stabilitet for amoxicillin er 5,77, og at dekomponeringshastigheten ikke synes å øke før pH-verdien bringes under 5,5 eller over 6,5, mens de optimale betingelser for stabiliteten av vandige oppløsninger av amoxicillin skulle ligge i området pH 5,8 til 6,5 under anvendelse av en citratbuffer, og mens en pH-verdi på 8-9 tempo-rært oppnås i henhold til den foreliggende foreslåtte prosess.

Preparatene som ble oppnådd ifølge oppfinnelsen, kan omdannes til de ønskede vandige injiseringsoppløsninger ifølge

i og for seg kjente fremgangsmåter.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Eksempel 1

64,5 mmol eller 27,06 g amoxicillintrihydrat suspenderes ved hjelp av en "X-1020"-homogenisator ved en temperatur på 20-25°C i 5 min og i ca. 350 ml sterilt pyrogenfritt vann. 74,2 mmol eller 7,79 g natriumhydroksyd i 50 ml sterilt pyrogenfritt vann tilsettes dråpevis under heftig omrøring i 5 min. Den klare oppløsning blir øyeblikkelig nøytralisert me<3 6,45 mmol eller 12,9 ml 0,50N saltsyre. Oppløsningen overføres til en målekolbe på 500 ml og sterilt pyrogenfritt vann tilsettes for justering av det eksakte volum. Oppløsningen filtreres bakteriefritt under aseptiske betingelser ved hjelp av f.eks. et "Sartorius 16245"-filterutstyr av rustfritt stål utstyrt med et "Sartorius 11307"-membranfilter med en porestørrelse på 0,2 ym forbundet med en "Sartorius AL-17"-luftkompressor. 10 ml andeler av den filtrerte oppløsning blir fylt i 20 ml injeksjonsglass ved hjelp av en "Brand 7051-15"-dispenser under aseptiske betingelser. Temperaturfølere tilhørende det ovenfor nevnte fryse-tørkeutstyr av typen "LyolabD" festet til glassene. Glassene utstyres med gummipropper som er spesielt ment for frysetørking. De fylte glass overføres til en av tre tørkeplater i tørke-rommet etter at platene er justert til en temperatur på -20

til -25°C ved hjelp av ét frysebad, hvorved tørkerommet spyles med 600 l/time nitrogengass, filtrert gjennom 0,2 ym filter

Temperaturfølere forbindes med tørkeplatene hvorpå glassene er plassert. Under hele den derpå følgende prosess blir temperaturen i de tre glass og i tørkeplatene notert ved hjelp av egnede hjelpemidler.

I fig. 1 finner man forløpet for temperaturen i produktet, temperaturen i tørkeplaten og det absolutte trykk ført opp mot tiden, angitt" frå frysingens begynnelse , for et ka-rakteristisk eksempel av prosessen. Temperaturforløpet for produktet er angitt ved hjelp av kurve (a), temperaturforløpet i tørkeplaten ved hjelp av kurve (b) og kurven for det absolutte trykk er angitt med (c).

Punktet (1) i kurve (c) antyder innkobling av vakuumpumpen, mens punktet (2) i kurve (b) antyder innkoblingen av

oppvarmingsmidlene for tørkeplaten.

Etter at dannelsen av is i glassene er inntrådt og temperaturen- er sunket i løpet av 1 time til -20°C, evakueres tørke-rommet etter at nitrogentilførslen er slått av og kondensatoren slått på.

Avkjølingen av tørkeplatene slås av, hvorved platene langsomt får øket temperatur. Tørkeperioden tar ca. 2 4 timer. Termostaten for plateoppvarmingen slåes på etter at produkt-temperaturen er hevet over 10°C og er blitt lik platetempera-turen og etter at isen i kolbene ikke kan sees. Temperaturen i termostaten justeres til 30°C og tørkingen utføres i løpet av ca. 5 timer. Termostaten, vakuumpumpen og avkjølingen av kondensatoren slåes av og vakuumet i tørkerommet fjernes ved å tilføre nitrogen, filtrert gjennom et 0,2 ym filter. Glassene lukkes i frysetørkeutstyret. Etter fjerning fra dette, blir glassene forseglet med aluminiumfoldekapsler ved hjelp av en "Fermpress H-207"-håndkapslingsinnretning.

De således oppnådde charger blir deretter analysert med henblikk på innholdet av natriumamoxicillin, innholdet av dekomponeringsprodukter, vanninnholdet, innholdet av natriumklorid, oppløsningsklarhet, oppløsningens pH-verdi, infrarødt spektrum og PMR-spektrum.

Analyseresultatene for den fremstilte sats var som følger: innhold (mikrobiologisk) av natriumamoxicillin 93,3% innhold (merkurimetrisk) av natriumamoxicillin 94,4% innhold (merkurimetrisk) av dekomponeringsprodukter 3,6%

oppløselighét: 10 g/v% oppløsning i vann forblir klar i minst 1 time

pH-verdi for nypreparert oppløsning i vann 10 g/v% 8,7% vanninnhold (Karl Fischer) 2,2%.

Strukturen for natriumamoxicillin ble bekreftet ved

IR og PMR-spektra.

Eksempel 2

Ifølge den samme fremgangsmåte som ble benyttet i eks. 1 ble det kjørt flere charger av natriumamoxicillinpreparater, hvorved et antall parametre ble variert sammenlignet med eks. 1.

Resultatene som ble oppnådd i eks. 1 og 2 er oppsummert i tabellen og i figurene 2, 3 og 4.

I fig. 2 er vist forholdet mellom stabiliteten for en 5 og 10 vekt-%-ig oppløsning av natriumamoxicillin før frysing og frysetørking og tiden, hvorved kurve (d) gjelder en 10 vekt-%-ig oppløsning og kurve (e) en 5 vekt-%-ig oppløsning. I diagrammet er prosentandelen dekomponeringsprodukter, målt ved merkurimetrisk titrering, ført opp mot tiden.

I fig. 3 er vist forbindelsen mellom stabiliteten for den frysetørkede natriumamoxicillin oppløst i vann og tiden, hvorved kurve (f) angir en 20 vekt-%-ig oppløsning, kurve (g) en 10 vekt-%-ig oppløsning og kurve (h) en 5 vekt-%-ig oppløsning.

Langs aksene er prosentandelen dekomponeringsprodukt målt ved merkurimetrisk titrasjon, og tiden er avmerket.

De frysetørkede utgangspreparater som ble benyttet for fig. 3, ble fremstilt ved å suspendere amoxicillintrihydrat i vanlig romtemperatur fulgt av tilsetning av 15 mol-% overskudd natriumhydroksyd, nøytralisering med saltsyreoppløsning til et 5 mol-% overskudd av natriumhydroksyd, filtrering av den oppnådde oppløsning ved hjelp av et 0,2 ym filter og fylling på "F 20"-kolber i mengder av 10 ml av en 5 vekt-%-ig oppløsning av natriumamoxicillin fulgt av frysing og frysetørking.

Glassene som inneholdt det frysetørkede preparat ble lagret ved 5°C i 10 uker.

Eksempel 3

2,58 mol eller 1082 g amoxicillintrihydrat suspenderes ved 20-25°C i løpet av 10 min ved hjelp av en "Vibro Mischer"

i ca. 12,5 1 pyrogenfritt vann. 2,97 mol eller 119 g natriumhydroksyd i 2 1 pyrogenfritt vann tilsettes i en hastighet av ca. 380 ml/min under heftig omrøring. Den klare oppløsning blir umiddelbart deretter nøytralisert med 0,26 mol eller 516 ml 0,50N saltsyre. Oppløsningen justeres med pyrogenfritt vann til 20,0 1 (20,28 kg) og blandes. Oppløsningen filtreres under aseptiske betingelser ved hjelp av et "Seitz"-filter med "9 EKS"-plater på 20 cm x 20 cm. Filtratet samles under aseptiske betingelser i

4 1 kolber. Oppløsningen bringes under aseptiske betingelser over på steriliserte plastfolier som er festet på tørkeflåtene, og temperaturfølere festes og tørkerommet lukkes. Folien var på forhånd festet på tørkeplatene og har en oppstående kant med en høyde på 4 cm, båret av en stabil metallramme, mens folien ble festet på en slik måte at optimal kontakt oppnås mellom opp-løsning og tørkeplatene. Tørkeplatene i frysetørkeutstyret av-kjøles fortrinnsvis på forhånd til en temperatur av -40°C. Kjølekapasiteten for frysetørkeren må velges store nok til å

kunne fryse ned oppløsningen som har et nivå på ca. 1 cm, i løpet av 60 min til -10°C. Tiden mellom suspensjonen av amoxicillintrihydrat og lukkingen av frysetørkeutstyret etter uthelling av oppløsningen på platene overskrider ikke 30 min. Så snart dannelsen av is har inntrådt, og temperaturen i produktet reduseres til -10°C, blir kondensatoren slått på og trykket i tørkerommet senkes til 1 Torr. Etter at trykket i tørkerommet var holdt i 1 time ved 1 Torr, ble avkjølingen av platene slått av. Oppvarmingen av tørkeplatene slåes på, hvorved temperaturen i oppvarmings-utstyret langsomt og lineært heves til 25°C i løpet av 60 min.

I løpet av tørkeperioden som tar ca. 35 timer, noteres temperaturen i produktet, i plateoppvarmeren, tørkeplatene selv og kondensatoren samt trykket i tørkerommet og i kondensatoren. Ved å

måle trykkforskjellene mellom tørkerommet og kondensatoren under korte utkoblinger av forbindelsen mellom tørkerom og kondensator, bestemmes det når produktet praktisk talt er tørt. Ettertørkingen ved hjelp av en diffusjonspumpe startes deretter,

og denne tar 6 timer. Samtidig justeres oppvarmingen av tørke-platene til 30°C. Vakuum i tørkerommet fjernes ved tilføring av tørr nitrogen, filtrert igjennom et sterilisert 0,2 ym filter.

Det tørkede natriumamoxicillin fjernes fra tørkerommet og lagres under nitrogen ved 5°C under aspetiske betingelser.

På samme måte som den foregående prosess ble tre ytterligere charger natriumamoxicillin frysetørket. De fire charger på 1 kg males ved hjelp av en "Peppink"-mølle under aseptiske betingelser inntil produktet går gjennom en sikt på 2 mm. Charg-ene kombineres, og mengder på 250, 500 eller 1000 mg bringes i steriliserte injeksjonsglass ved hjelp av et "Hofflicher Karg"-fylleutstyr under tørre og aseptiske betingelser. Under de samme betingelser blir glassene utstyrt med steriliserte gummipropper og forseglet med aluminiumfoldekapsler.

Analyseresultatene for de preparerte kombinerte charger

er som følger:

oppløselighet: 10 g/v% oppløsning i vann forblir klar i minst 1 time

pH-verdi for nypreprarert oppløsning i vann 10 g/v% 8,8 vanninnhold (Karl Fischer) 2,9%

Eksempel 4

2,58 mol eller 1083 g amoxicillintrihydrat inneholdende mindre enn 1 vekt-% dekomponeringsprodukter suspenderes ved 20-?." °C i 10 min under heftig omrøring, ved hjelp av en "Vibro Mischer" i ca. 14 1 pyrogenfritt vann.

En natriumhydroksydoppløsning inneholdende 118,7 g i

2 liter pyrogenfritt vann tilsettes deretter i en mengde av 350-400 ml/min., en del av natriumhydroksydet nøytraliseres umiddelbart ved tilsetning av 500 ml 0,50 N saltsyreoppløsning i løpet av ca. 1 min. under heftig omrøring, noe som gir et sluttoverskudd av natriumhydroksyd på ca, 5 mol# og hvoretter den klare oppløsning justeres til en totalvekt på 20,3 kg med pyrogenfritt vann under omrøring, og pH-verdien måles. Oppløsningen filtreres under aseptiske betingelser ved hjelp av et "Seitz "-f ilter med "9 EKS"--plater på 20 cm x 20 cm. Filtratet samles under aseptiske betingelser og overføres til 12 på forhånd avkjølte og steriliserte skåler av rustfritt stål, hvorved hver inneholder 1666 ml av oppløsningen, hvorved nivået for væsken i skålen er 1 cm, og skålene plasseres deretter i tørkerommet (2 skåler på en tørke-plate) i en frysetørker. Temperaturfølere anbringes og tørke-rommet lukkes. Tørkeplatene i apparaturen er på forhånd avkjølt i løpet av 3 timer til en temperatur av -40 til -45°C. Kjøle-kapasiteten for frysetørkeren må velges stor nok til å kunne fryse oppløsningen i løpet av 60 min til -10°C. Tiden mellom suspensjonen av amoxicillintrihydratet og lukking av frysetørke-utstyret etter uthelling av oppløsningen overskrider ikke 30

min. Så snart dannelse av is er inntrådt under frysing ved atmosfærisk trykk til en angitt temperatur av -40 til -45°C, blir kondensatoren slått på, og trykket i tørkerommet senkes til 0,3 Torr mens avkjølingen av platene fortsettes. Platene blir avkjølt i ytterligere 1 time, hvoretter temperaturen i oppvarmingsvæsken økes til +45°C i 2 timer. Tørkeprosessen fortsettes inntil produktet i det vesentlige er tørt.

Ettertørkingen ved hjelp av en diffusjonspumpe startes

r. g tar ca. 6 timer. Vakuumet i tørkerommet fjernes ved tilførsel

.. v tørr nitrogen, filtrert gjennom et sterilisert 0,2 ym filter. r>et tørkede natriumamoxicillin fjernes fra.tørkerommet og lagres under nitrogen ved 5°C under aseptiske betingelser i dobbelt--eggede plastposer, og prøver fra hver plate tas for analytisk kontroll av den ønskede sterilitet.

Under tørkeperioden som tar ca. 30 timer, blir temperaturen i produktet, i oppvarmeren for platene, i tørkeplatene selv og kondensatoren såvel som trykket i tørkerommet og kondensatoren notert.

Ved å måle trykkforskjellene mellom tørkerommet og kondensatoren ved korte avbrudd av forbindelsen mellom tørkerommet og kondensatoren, bestemmes det når produktet praktisk talt er tørt.

Ifølge den foregående prosess blir satser på 1 kg fremstilt. Disse males ved hjelp av en "Peppink"-mølle under aseptiske betingelser, inntil produktet går gjennom en sikt på 2 mm.

Mengder på 250, 500 eller 1000 mg bringes i steriliserte xnjeksjonsglass ved hjelp av en "Hofflicher Karg"-oppfyllings-apparatur under tørre og aspetiske betingelser. Under de samme betingelser blir glassene utstyrt med steriliserte gummipropper

:g forseglet med aluminiumfoldekapsler.

Analyseresultatene for den oppnådde sats var som følger: innhold (merkurimetrisk) av dekomponeringsprodukter 4,3% oppløselighet: 10 g/v% oppløsning i vann forblir klar

i minst 1 time, mens den nyfremstilte

oppløsning er klar som vann

farge for nyfremstilt oppløsning i vann 10 g/v% < Y 5 pH-verdi for nyfremstilt oppløsning i vann 10 g/v% 8,75

farge for nyfremstilt oppløsning i vann 20 g/v% < Y 5

pH-verdi for nyfremstilt oppløsning i vann 20 g/v% 8,78 vanninnhold (Karl Fischer) 3,85%.

Y-verdier bestemmes ifølge den europeiske farmacopee.

Eksmpel 5

Ifølge nøyaktig samme fremgangsmåte som beskrevet i

eks. 4, ble det fremstilt en sats på 1 kg natriumamoxicillin, og analyseresultatene var som følger: innhold (merkurimetrisk) av dekomponeringsprodukter 3,5% • oppløselighet: 10 g/v% oppløsning i vann forblir klar

i minst 1 time, mens den nyfremstilte

oppløsning er klar som vann

farge for nyfremstilt oppløsning i vann 10 g/v% < Y 6 pH-verdi for nyfremstilt oppløsning i vann 10 g/v% 8,80 farge for nyfremstilt oppløsning i vann 20 g/v% Y 6 pH-verdi for nyfremstilt oppløsning i vann 20 g/v% 8,88 vanninnhold (Karl Fischer) 3,3%

Claims (2)

1• Fremgangsmåte for fremstilling av natriumamoxicillinpreparater som lett kan overføres til egnede injiserbare opp-løsninger, ved hjelp av frysetørking, karakterisert ved at et overskudd av natriumhydroksyd på 9 til 15 mol-% over det som er nødvendig for å danne natriumamoxicillin, tilsettes gradvis, men så hurtig som mulig, til en suspensjon av amoxicillintrihydrat i vann under kraftig røring inntil amoxicillinet er fullstendig oppløst, hvoretter en del av overskuddet av natriumhydroksyd nøytraliseres med en saltsyreoppløsning så hurtig som mulig inntil det er tilstede et overskudd av natriumhydroksyd på 3 til 5 mol-%, hvorved temperaturen holdes mellom 0 og 30°C, fulgt av steril filtrering av den oppnådde oppløsning, frysing og frysetørking.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at utgangsmengdene av amoxicillintrihydrat, natriumhydroksyd og saltsyre velges slik at konsentrasjonen av natriumamoxicillin i oppløsningen som skal fryses er høyst 5 vekt-%.