DK157660B - Fremgangsmaade til fremstilling af natriumamoxicillin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af natriumamoxicillin Download PDFInfo
- Publication number
- DK157660B DK157660B DK413279A DK413279A DK157660B DK 157660 B DK157660 B DK 157660B DK 413279 A DK413279 A DK 413279A DK 413279 A DK413279 A DK 413279A DK 157660 B DK157660 B DK 157660B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amoxicillin
- drying
- solution
- sodium
- freeze
- Prior art date
Links
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 41
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 26
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 13
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 13
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 ampicillin Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 101000740587 Botryotinia fuckeliana Presilphiperfolan-8-beta-ol synthase Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000581802 Homo sapiens Lithostathine-1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100027361 Lithostathine-1-alpha Human genes 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 157660 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af natriumamoxicillin (I) med forbedret kvalitet, egnet for anvendelse i injektions-5 præparater, ved hjælp af en frysetørringsproces.
HO-/ V-CH-iCO- NH-r—/SVi:H3 /T.
Ah2 0H jfcs (I) COONa 10
En sådan fremgangsmåde kendes fra for eksempel DK fremlæggelsesskrift nr. 144.273, der beskriver en fremgangsmåde bestående i frysetørring af en opløsning af natriumamoxicillin i et opløsnings-15 middelsystem indeholdende vand og som stabiliseringsmiddel mindst en sekundær eller tertiær alkanol med 4 eller 5 C-atomer, der er opløselig i vand ved 25°C i en mængde på mindst 5 vægtprocent, hvorhos fortrinsvis 4-50 vægtprocent af den sekundære eller tertiære 20 alkanol er til stede.
Den tertiære alkanol er fortrinsvis t-butanol, men det angives, at opløsningsmiddelsystemet også kan indeholde små mængder af andre farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom primære alkoholer..
25 En ulempe ved disse præparater er tilstedeværelsen af for legemet fremmede opløsningsmiddelrester, der selv om de er toxicologisk acceptable kan give anledning til flere uønskede bireaktioner efter indgift af det endelige injektionspræparat. Indholdet af disse opløsningsmid-30 delrester kan andrage op til 6% i det tørre produkt.
Det er også kendt at fremstille krystallinske ce-phalosporiner, der er egnede for parenteral anvendelse, og som fremstilles ved frysetørring. Der kan f.eks. henvises til U.S.-patentskrift nr. 4.029.655 og navnlig til 35 belgisk patentskrift nr. 861.135, der angår fremstilling af stabilt natriumcephalotinpulver til parenteral anvendelse ved frysetørring af en forud fremstillet opløsning af natriumcephalotin i en vandig opløsning indeholdende 2-10% alkohol eller acetone. Endvidere kan nævnes offentr 2
DK 157660B
liggjort hollandsk patentansøgning nr. 7712823, der angår fremstilling af krystallinsk, let opløseligt natrium-cephazolin ved frysetørring af vandig opløsning indeholdende 2-25% alkanol, idet udgangsopløsningen afkøles 5 langsomt. De samme ulemper som de ovenfor nævnte gælder imidlertid for de således opnåede præparater.
På den anden side fremgår af en lang række patentpublikationer fra de senere år en kraftig aktivitet rettet mod efterforskningen af egnede amoxicillinpræparater, 10 der let kan omdannes til de sædvanlige, tilstrækkeligt stabile injektionsopløsninger, og som endvidere skal være tilstrækkeligt stabile i tør tilstand. Det fremgår af denne patentlitteratur, at den almindelige opfattelse hos fagfolk på området er, at det til fremstilling af inji-15 cerbare præparater af amoxicillin ikke er muligt at anvende de sædvanlige fremgangsmåder, der anvendes til de tidligere udviklede semisyntetiske penicilliner, såsom ampicillin, uden yderligere foranstaltninger, der tager sigte på amoxicillinets klart afvigende kemiske og fysi-20 ske egenskaber.
På den ene side er der derfor stillet alle mulige forslag med det formål at nå til en tilpasset fremstilling af præparater , der indeholder de sædvanlige alkalimetalsalte af amoxicillin og derivater deraf, og på 25 den anden side synes fagfolk på området tilbøjelige til at søge efter let omdannelige og let injicerbare præparater, der indeholder amoxicillinsalte med alternative kationer.
For eksempel er der i offentliggjort hollandsk pa-30 tentansøgning nr. 7509701 beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af cholinsaltet og N-methyl-D-glucaminsal-tet af amoxicillin ved i og for sig kendte fremgangsmåder, mens der i offentliggjort hollandsk patentansøgning nr. 7509698 er beskrevet fremstilling af argininsaltet 35 af amoxicillin. Disse salte af amoxicillin skal føre til ikke-toxiske, parenteralt anvendelige former af amoxicillin under bevaring af de antibiotiske egenskaber. Endvidere er det på side 1 udtrykkeligt an-
DK 157660 B
3 ført, at amoxicillin selv såvel som dets salte, der er hidtil kendt, ikke kan anvendes parenteralt på tilfredsstillende måde. Også i eksempel 4 af offentliggjort japansk patentansøgning nr. 51.032.723 er beskrevet fremstil-5 ling af en egnet injicerbar opløsning indeholdende amoxicillin og natriumsaltet af glycin.
I for eksempel offentliggjort tysk patentansøgning nr. 2.540.523 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af salte af D-a-carboxyamino-p-hydroxybenzylpenicil-10 lin ligeledes med det formål at fremstille tilfredsstillende injicerbare amoxicillinpræparater. Også på side 2 af nævnte, ansøgning er det imidlertid udtrykkeligt anført, at fremstilling af injicerbare amoxicillinpræparater har vist sig langt mere vanskelig end oprindeligt 15 ventet af fagfolk, hvilket formodentlig skyldes instabiliteten af amoxicillinholdige opløsninger, forårsaget af dekomponeringen af amoxicillinsalte i vandige opløsninger.
Ifølge sidstnævnte patentansøgning skal der for-20 trinsvis anvendes blandinger af natriumsaltet af amoxicillin og dinatriumsaltet af D-a-carboxyamino-p-hydroxy-benzyl-penicillin.
I offentliggjort hollandsk patentansøgning nr.
7602180 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling 25 af et injicerbart præparat af amoxicillin, hvilket præparat viser god stabilitet og tåles godt ved indgift af en færdig injicerbar opløsning. Dette præparat er sammensat af et pulver, der let kan omdannes til et injicerbart præparat ved tilsætning af en vandig bærer. Pulve-30 ret består af fine partikler af amoxicillintrihydrat, belagt med et dispergeringsmiddel, idet forholdet mellem amoxicillintrihydrat og dispergeringsmiddel ligger fra 1000:1 til 20:1. De fine partikler skal have en diameter på fra 2 ym til 20 ym i gennemsnit, mens mindst 95% skal 35 have en diameter beliggende mellem 0,5 ym og 50 ym, hvorhos fra 10 op til 100% af overfladen skal være belagt med dispergeringsmiddel. Som dispergeringsmiddel er foreslået en blanding af forbindelser indeholdende mindst ét
DK 157660B
4 polymermateriale, der er opløseligt i vand og har en gennemsnitlig molekylvægt på fra 6000 til 40.000 , såsom polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon/vinylacetat-copoly-5 mere, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylalkohol, dextran og natriumalginat og fortrinsvis polyvinylpyrrolidon, og et befugtningsmiddel, såsom lecithin, phospholipid, sorbitanfedtsyreestre og navnlig lecithin.
Af de samme grunde har der været forsket i retning 10 af kemisk modificerede amoxicillinderivater, der dekompo-nerer i legemet på en sådan måde, at amoxicillin gendan nes. I denne sammenhæng kan henvises til U.S.-patentskrift nr. 4.035.381 og offentliggjort hollandsk patentansøgning nr. 7701480.
15 Som resultat af forskning og forsøg er der nu overraskende fundet en fremgangsmåde til fremstilling af natriumamoxicillinpræparater med relativt høj renhed og relativt god stabilitet, og som let kan omdannes til stabile, let injicerbare opløsninger, fri for kemikalier, 20 der fremkalder allergiske reaktioner, opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af natriumamoxicillinpræparater, der let kan omdannes til passende injektionsopløsninger, ved hjælp af frysetørring, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et over-25 skud af natriumhydroxid på 9 til 15mol% over det, der er nødvendigt for at danne natriumamoxicillin, tilsættes gradvis, men så hurtigt som muligt, til en suspension af amoxicillintrihydrat i vand under kraftig omrøring indtil amoxicillinet_er fuldstændigt opløst, hvorefter 30 en del af overskuddet af natriumhydroxid neutraliseres med en saltsyreopløsning så hurtigt som muligt, indtil der foreligger et overskud af natriumhydroxid på 3 til 5 mol%, -idet temperaturen holdes mellem 0 og 30°C, hvorefter den opnåede opløsning sterilfiltreres, fryses og 35 og frysetørres.
Den omhandlede fremgangsmåde har vist sig at være værdifuld, navnlig under betingelser hvor opløselig-gørelse af amoxicillin er vanskelig eller sker langsomt.
5
DK 157660B
Når chargerne er relativt store, eller når koncentrationerne er relativt høje, opnås en klar opløsning meget hurtigt, forudsat at der benyttes et stort ud-5 gangsoverskud af natriumhydroxid.
Derefter bliver overskuddet af base straks neutraliseret partielt ved tilsætning af saltsyreopløsning for at forhindre let ødelæggelse af penicillinet.
Udgangsmængderne af amoxicillintrihydrat, 10 natriumhydroxid og saltsyre vælges fortrinsvis således, at koncentrationen af natriumamoxicillin i den opløsning, der skal fryses, er på 2,5-15 vægt%, fortrinsvis højst 5 vægt%.
Det vil forstås, at amoxicillinopløsningen der-15 efter må filtreres, fryses og frysetørres i hætteflasker eller i massetilstand under aseptiske betingelser .
Hvis opløsningen fryses og frysetørres i hættef lasker, anvendes fortrinsvis injektionsflasker og gummipropper, 20 der er særligt konstruerede for frysetørring. Flaskerne fyldes på en sådan måde, at de indeholder en mængde på 0,10-5 g og fortrinsvis 0,25, 0,5 og 1 g af det tørre endelige natriumamoxicillinpræparat.
Frysningen og frysetørringen kan gennemføres 25 ved anvendelse af udstyr, der er almindeligt benyttet til disse formål, såsom et Sec.Froid SA CH-1024 lyolab-D-laboratoriefrysetørringsudstyr eller et Leybold-produk-tionsfrysetørringsudstyr. Det vil forstås, at frysningen også kan foregå uden for det egentlige frysetørrings-30 udstyr.
Med henblik på frysningen bliver den vundne amoxi-cillinopløsning fortrinsvis afkølet i 0,5-2,5 timer til fra -20°C til -70°C og navnlig afkølet i 0,5-1,0 time til fra -20°C til -30°C ved atmosfæretryk. Derefter reduceres o 2 35 trykket til 9,0-12,0 N/m og fortrinsvis til ΙΟΝ/m , og temperaturen hæves langsomt til 0°C i løbet af 24-30 timer og fortrinsvis ca. 25 timer, mens vakuumet lang- 2 somt stiger til ca. 8N/m . Herefter hæves temperaturen ved opvarmning til stuetemperatur i 4-5 timer, mens 2
DK 157660B
6 trykket holdes ved 8N/m .
Ifølge en alternativ og mere foretrukket udførelsesform for den foreliggende fremgangsmåde kan frysningen 5 og frysetørringen af opløsningen af amoxicillinet efter sterilfiltreringen også finde sted i massetilstand ved udhældning af denne opløsning under aseptiske betingelser på f.eks. rustfri stålbakker eller plader af steriliseret formstoffolie båret af en steriliseret metalramme og beg-10 g® med en opretstående kant med en højde på op til 4 cm.
Formstoffolien er anbragt på en sådan måde, at der opnås optimal kontakt mellem opløsningen og tørrepladerne. Det endelige niveau for væsken kan være på 0,5 til 3 cm og er fortrinsvis ca. 1 cm. Tørrepladerne i frysetør-15 ringsudstyret er fortrinsvis forud afkølet til en temperatur på fra -25°C til -50°C og fortrinsvis til ca.-40°C.
Frysetørringsudstyrets kølekapacitet skal vælges stor nok til at fryse opløsningen, der har et niveau på 0,5 til 3 cm og fortrinsvis 1 til 2 cm, i løbet af 60-20 30 minutter og fortrinsvis i løbet af 50-40 minutter til en temperatur på fra -10°C til -30°C og fortrinsvis fra -15°C til -20°C. Tidsrummet mellem suspenderingen af amcr-xicillintrihydratet og lukningen af frysetørringsudstyret efter indbringning af flaskerne eller udhældning af op-25 løsningen på pladerne andrager fortrinsvis højst 30 minutter, mens den tid, der er nødvendig for fremstillingen af opløsningen, filtrering, fyldning på flasker og/eller indbringning af opløsningen i frysetørringsudstyret og frysning fortrinsvis ikke andrager mere end 90 minut-3 0 ter.
Det vil forstås, at frysningen også kan foregå uden for det egentlige frysetørringsudstyr. Ifølge et specifikt eksempel på udførelsesformer for den alternative frysetørring i masse tilstand, som beskrevet ovenfor, til-35 kobles kondensatoren, og trykket sænkes i tørringsrummet til ca. 100 N/m , så snart som isdannelse indtræder, og temperaturen af produktet er sænket til ca. -10°C.
DK 157660B
7
Efter 0,5-2 timer ved samme tryk frakobles afkølingen af pladerne, og opvarmeren for tørrepladerne tilkobles, hvorved temperaturen af opvarmningsvæsken hæves 5 langsomt og lineært i løbet af 60 minutter til stuetemperatur. Den påfølgende tørringsperiode andrager 20-40 timer og fortrinsvis ca. 30 timer. Under hele frysnings-og frysetørrings—processen registreres temperaturen af produktet, af varmevæsken for pladerne, af tørrepladerne 10 selv og af kondensatoren og trykket i tørringsrummet og i kondensatoren.
Eftertørringen kan for eksempel finde sted over 5-S timer ved en temperatur på 30°C for tørrepladerne.
Vakuumet i tørringsrummet elimineres ved tilførsel 15 af tørt nitrogen, der er filtreret gennem et 0,2 ym filter, hvorefter det tørrede natriumamoxicillin fjernes fra tørringsrummet og lagres under nitrogen ved en temperatur på Q-10°C under aseptiske betingelser.
Til sidst formales det opnåede natriumamoxicillin 20 under aseptiske betingelser til en partikelstørrelse, ved hvilken en sigte på 2 mm kan passeres, hvorefter mængder på 250, 500 eller 1000 mg fyldes i steriliserede injektionsflasker under tørre og aseptiske betingelser, hvorefter flaskerne lukkes og forsegles på sædvanliq måde.
25 Det har overraskende vist sig, at der kan frem stilles natriumamoxicillinpræparater, både i form af et tørt præparat og i form af en opløsning, der indeholder 4,5-3,0 vægtprocent og fortrinsvis ca. 3,5 vægtprocent dekomponeringsprodukt, og som viser en forbedret 30 stabilitet, ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, uden at stabiliseringsmidler eller organiske opløsningsmidler, der kan forårsage uønskede bivirkninger, er til stede.
Ifølge den alternative udførelsesform for den om-35 handlede fremgangsmåde med forud fyldte flasker fremstilles fortrinsvis flasker indeholdende 0,5 g af det endelige tørre præparat ved at fylde flaskerne med 10 ml af en 5 vægtprocents natriumamoxicillinopløsning, fryse og frysetørre, eller der fremstilles flasker indeholdende 1,0 g 8 DK 1576608 af det endelige præparat ved at fylde flaskerne med 20 ml af en 5 vægtprocents opløsning af natriumamoxicillin, fryse og frysetørre.
5 Pr. 500 mg natriumamoxicillinpræparat foreligger der i det endelige præparat 5-12 mg og fortrinsvis 7-8 mg natriumchlorid.
Det skal anføres, at det for eksempel fra tysk patentskrift nr. 2623835 er kendt at fremstille natrium-10 ampicillin ved frysetørring ved at sætte en vandig opløsning af en ækvimolær mængde eller en mængde på op til 10% i underskud af natriumhydroxid, natriumbi-carbonat eller natriumcarbonat til en vandig suspension af ampicillin ved en temperatur på højst 4°C på en så-15 dan måde, at der ikke lokalt forekommer nogen for høj koncentration af basen, øjeblikkeligt sterilfiltrere den opnåede opløsning og fryse og lyofilisere filtratet.
Selv om det ikke ville være urimeligt at prøve en til ampicillin anvendelig fremgangsmåde på amoxicil-20 lin, ville det under hensyn til de velkendte forskelle i kemiske og fysiske egenskaber mellem ampicillin og amoxicillin ikke være muligt for fagmanden at forudsige, at en til fremstilling af natriumampicillin anvendelig fremgangsmåde kunne anvendes på analog måde til frem-25 stilling af praktisk taget rent natriumamoxicillin.
Hvor så mange forsøg allerede havde slået fejl eller kun havde ført til middelmådige resultater, er det ikke længere rimeligt at tale om at kunne forudsige en ny fremgangsmådes egnethed.
30 Hverken de forestillinger, som fagfolk som an tydet tidligere har gjort sig om denne teknik på penicillinkemiens område, eller de antydninger, som findes i tysk patentskrift nr. 2.623.835, der angiver, at højst en ækvimolær mængde af natriumhydroxid skulle tilføres, 35 og at anvendelse af lokalt overskud af base skulle undgås, kunne bibringe fagmanden den ide at anvende større mængder natriumhydroxid end de, der synes strengt nødvendige. Dette kunne heller ikke anses for nærliggende på baggrund af indholdet i f.eks. Canadian Journal of
DK 157660 B
9
Pharmaceutical Sciences Y2_ (1977) nr. 3, side 83, højre spalte, hvoraf det synes at fremgå, at pH for den maksimale stabilitet af amoxicillin er 5,77, og at 5 dekomponeringshastigheden ikke synes at stige, førend pH er bragt under 5,5 eller over 6,5, mens de optimale betingelser for stabilitet af vandige opløsninger af amoxicillin skulle ligge inden for området fra pH 5,8 til 6,5 under anvendelse af en citratpuffer, hvorimod 10 et pH på 8-9 midlertidigt nås ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
De ved den omhandlede fremgangsmåde opnåede præparater kan omdannes til de ønskede injektionsopløsninger ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
15 · Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Eksempel 1 20 64,5 mmol (27,06 g) Amoxicillintrihydrat blev sus penderet ved hjælp af en Ila-homogenisator af typen X-1020 ved en temperatur på 20-25°C i løbet af 5 minutter og i ca. 350 ml sterilt pyrogenfrit vand. 74,2 mmol (2,97 g) natriumhydroxid i 50 ml sterilt pyrogenfrit vand blev 25 tilsat dråbevis under kraftig omrøring i løbet af 5 minutter. Den klare opløsning blev straks neutraliseret med 6,45 mmol (12,9 ml 0,5ON) saltsyre. Opløsningen blev overført til en målekolbe på 500 ml, og sterilt pyrogenfrit vand blev tilsat for at indstille på det nøjagtige 30 volumen. Opløsningen blev filtreret bakteriefri under a-septiske betingelser ved hjælp af for eksempel et Sarto-rius-filterudstyr af typen 16245 af rustfrit stål udstyret med et Sartorius-membranfilter med en porestørrelse på 0,2 pm af typen 11307 forbundet til en Sartorius-luft-35 kompressor af typen AL-17. Portioner på 10 ml af den filtrerede opløsning blev fyldt i 20 ml's injektionsflasker ved hjælp af en Brand-automat af typen 7050-15 under a-septiske betingelser. Temperatursensorer hørende til See. Froid-frysetørringsudstyr af typen lyolab-D blev fast- 10
DK 157660B
gjort i tre flasker. Flaskerne blev forsynet med gummipropper, der var særligt beregnede til frysetørring. De fyldte flasker blev overført til én af tørringsrummets tre tørreplader, efter at pladerne var indstillet på en 5 temperatur på fra -20° til -25°C ved hjælp af frysebadet, hvorhos tørringsrummet blev gennemstrømmet med ca. 600 1/ time af luftformig nitrogen, der var filtreret gennem 0,2 pm filter. En temperatursensor blev forbundet i den tørreplade, på hvilken flaskerne var anbragt. Under hele den 10 følgende proces blev temperaturen af de tre flasker og af tørrepladen registreret ved hjælp af en Sec.Froid-regi-strator.
I fig.l på tegningen er forløbet af henholdsvis temperaturen af produktet, temperaturen af tørrepladen 15 og det absolutte tryk som funktion af tiden anført fra starten af frysningen for et karakteristisk eksempel på den foreliggende fremgangsmåde. Temperaturforløbet for produktet er angivet ved kurve (å), temperaturforløbet for tørrepladen er angivet ved kurve (b), og forløbet af 20 det absolutte tryk er angivet ved kurve (c).
Punkt (1) på kurve (c) angiver tilkoblingen af vakuumpumpen, mens punkt (2) på kurve (b) angiver tilkoblingen af opvarmningen af tørrepladen.
Efter at isdannelse i flaskerne var indtrådt, og 25 temperaturen i løbet af 1 time var faldet til -20°C, blev tørringsrummet evakueret, efter at nitrogentilførslen var standset, og kondensatoren blev tilkoblet.
Afkølingen af tørrepladerne blev frakoblet, hvorved, disse plader langsomt fik stigende temperatur. Tørreperi-30 oden tog ca. 24 timer. Termostaten for pladeopvarmningen blev tilkoblet, efter at produkttemperaturen var steget til over 10°C og var blevet den samme som pladetemperaturen, og efter at is i flaskerne ikke kunne ses. Temperaturen.af termostaten blev indstillet til 30°C, og tørring 35 blev gennemført over ca. 5 timer. Termostaten, vakuumpumpen og afkølingen af kondensatoren blev frakoblet, og vakuummet i tørringsrummet blev elimineret ved tilførsel af nitrogen filtreret gennem et 0,2 ym filter. Flaskerne 11
DK 157660 S
blev lukket i frysetørringsudstyret. Efter fjernelse fra frysetørringsudstyret blev flaskerne forseglet med aluminiumsfoldekapsler ved hjælp af en Fermpress-håndkapslings-anordning type H-207.
5 De herved vundne charger blev derefter analyseret med hensyn til indhold af natriumamoxicillin, indhold af dekomponeringsprodukter, vandindhold, indhold af natrium-chlorid, opløsningens klarhed, opløsningens pH, IR-spek-trum og PMR~spektrum.
10 Analyseresultater for den fremstillede portion var følgende: indhold (mikrobiologisk) af natriumambxiciliin 93,3% indhold (mercurimetrisk) af natriumamoxicillin 94,4% indhold af dekomponer ingsprodukter (mercurimetrisk) 3,6% 15 opløselighed: 10%!s vægt/volumen opløsning i vand forblev klar i mindst 1 time pH af frisk fremstillet opløsning i vand (10%'s vægt/volumen) 8,7 vandindhold (Karl Fischer) 2,2% 20 Strukturen af natriumamoxicillin blev bekræftet ved IR^· og PMR^-spektre.
Eksempel 2
Ved i det væsentlige samme fremstillingsmetode som . i Eksempel 1 blev der fremstillet flere charger af natri-25 umamoxicillinkompositioner, idet en række parametre blev varieret sammenlignet med de i Eksempel 1 benyttede.
De ifølge Eksempel 1 og 2 opnåede resultater er samlet i nedenstående tabel samt i fig. 1, 2 og 3.
DK 157660 B
12 -P m rri
HK r- . r- S
g OO CO 00 > _____cn
a S
»VH r-j ,μ H P
. O Gi ί> O X P X ,¾ ^ H O > Q)
pi 11 x=——· ,Q
•å tis . °i i "r g s Pi N § +> ---x
φ II
n § % >i -S p In -s g, P O (D -H -P lo H g1 m PSPS«**3 > i * p 01-5 4J S n ro rå <, · Φ 4-> 43 S ΐ a i 8 u £ Sjj K·8___® 0) I I +> ^ IH O« . B O g X oo 00 "®- P -H -ri -P cn o\° *· I «
Φ μ χ ή in m P
t n fi Q q -P g\ cn φ a sias i Λ - 3 ϋ fil* d) ·3 s) *P o k H S U1 i—f
t fcdli n «. H
P p o p o\o » 1 *· tf
Gi -h -h 5 ,y ^ m , SP-5 " Λ 8 o å%£b ^ IH — μ
H m cd P
φ _ Φ H _ 4J
h U jJ ul kj p aæ ps # 'p P j<0 Q)'H ? 4-i ΙιίβΙι ri m in m μ
H P S (U Q -P
g I IH 8 H * S
S <g _____-S
P L H
(D ro H
tn H h ^ k p q o\o 9
H O d) -Η H
P ω<3£ΡΗ in in in y
G US roQ H H tH O
J? δ P in g g ^ j> m ©. -H 5 O td 144 H ra - Φ > , IB1 in m m g
&5ί3° A A A SS
SGi-HJj ni cn 04 end) B 0 fi tn ·Η Οι , -----p in <0 PtrP P 0> g ' Ό (D Q) d) 4-1 pi 0> ,* mi ,¾ tn ,¾ m. ^ g c in « m m *» dj di m idoidHido g ^
>gl jH pH ,_i H
i ip-dm-cdm-fd g O' 1 X 0 d) o o o CNJ I—I Lf) £ | h (Ota
fi_ c q o QH
13
DK 157660B
I fig.- 2 er ' vist stabiliteten af en 5 vægtprocents og en 10 vægtprocents opløsning af natriumamoxicil-lin forud for frysning og frysetørring som funktion af tiden, idet kurven (d) angår en 10 vægtprocents opløs-5 ning af natriumamoxicillin, og kurven (e) angår en 5 vægtprocents opløsning. Langs akserne er afsat procenten af dekomponeringsprodukter, målt ved mercurimetrisk titrering, og tiden.
I fig. 3 er vist stabiliteten af det frysetørrede 10 natriumamoxicillin opløst i vand, som funktion af tiden, idet kurve (f) angår en 20 vægtprocents opløsning, kurve (g) angår en 10 vægtprocents opløsning, og kurve (h) angår en 5 vægtprocents opløsning.
Langs akserne er afsat procenten af dekomponerings-15 produkter målt ved mercurimetrisk titrering, og tiden.
Det frysetørrede udgangspræparat anvendt til fig.3 blev fremstillet ved at suspendere amoxicillintrihydrat i vand ved stuetemperatur efterfulgt af tilsætning af et 15 mol% overskud af natriumhydroxid, neutralisering med 20 en saltsyreopløsning til et 5 mol% overskud af natriumhydroxid, filtrering af den opnåede opløsning ved hjælp af et 0,2 um filter og indfyldning i F 20-flasker af 10 ml af en 5 vægtprocents opløsning af natriumamoxicillin efterfulgt af frysning og frysetørring.
25 Flaskerne indeholdende det frysetørrede præparat blev lagret ved 5°C i 10 uger.
Eksempel 3 2,58 mol (1082 g) amoxicillintrihydrat blev suspenderet ved 20-25°C i løbet af 10 minutter ved hjælp af 30 en Vibro Mischer i ca. 12,5 liter pyrogenfrit vand. 2,97 mol (119 g) Natriumhydroxid i 2 liter pyrogenfrit vand blev tilsat med en hastighed på ca. 380 ml/minut under kraftig omrøring. Den klare opløsning blev straks derefter neutraliseret med 0,26 mol (516 ml 0,5ON) saltsyre.
35 Opløsningen blev indstillet med pyrogenfrit vand på 20,0 liter (20,28 kg) og blandet. Opløsningen blev filtreret under aseptiske betingelser ved hjælp af et Seitz-filter
DK 157660B
14 med 9 EKS-plader på 20 x 20 cm. Filtratet blev opsamlet under aseptiske betingelser i 4 liters flasker. Opløsningen blev under aseptiske betingelser overført på steriliseret formstoffolie, der var fastgjort på tørrepladerne, 5 og temperatursensorer blev fastgjort, og tørringsrummet blev lukket. Folien var forud fastgjort på tørrepladerne og havde en opstående kant med en højde på 4 cm understøttet af en steriliseret metalramme, hvorhos folien var fastgjort på en sådan måde, at der blev opnået optimal 10 kontakt mellem opløsningen og tørrepladerne. Tørrepladerne i frysetørringsudstyret var fortrinsvis forud afkølet til en temperatur på -40°C. Frysetørrerens frysekapacitet var valgt tilstrækkelig stor til at indfryse opløsningen, med et niveau på ca. 1 cm, i løbet af 60 minutter til 15 -10°C. Tidsrummet mellem suspenderingen af amoxicillin- trihydratet og lukningen af frysetørringsudstyret efter udhældning af opløsningen på pladerne oversteg ikke 30 minutter. Såsnart der forekom isdannelse, og temperaturen af produktet var sænket til ca. -10°C, blev konden-20 satoren tilkoblet, og trykket i tørringsrummet blev sænket til 1 Torr. Efter at trykket i tørringsrummet var holdt 1 time ved 1 Torr, blev afkølingen af pladerne frakoblet. Opvarmning af tørrepladerne blev tilkoblet, hvorved temperaturen af opvarmningsudstyret langsomt og 25 lineært steg til 25°C i løbet af 60 minutter. Under tørringsperioden, der tog ca. 35 timer, blev temperaturen af produktet, opvarmeren for pladerne, selve tørrepladerne og kondensatoren og trykket i tørringsrummet og i kondensatoren registreret. Ved at måle trykforskellene 30 mellem tørringsrummet og kondensatoren fremkommet under kort lukning af forbindelsen mellem tørringsrummet og kondensatoren blev det bestemt, hvornår produktet var praktisk taget tørt. Eftertørringsprocessen ved hjælp af en diffusionspumpe blev startet og tog 6 timer. Sam-35 tidigt blev opvarmningen af tørrepladerne indstillet på 30°C. Vakuummet i tørringsrummet blev elimineret ved tilførsel af tørt nitrogen, filtreret gennem et steriliseret 0,2 pm filter. Det tørrede natriumamoxicillin blev
DK 157660B
15 fjernet fra tørringsrummet og lagret under nitrogen ved 5°C under aseptiske betingelser.
Ved den foregående proces blev tre yderligere charger af natriumamoxicillin frysetørret. De fire charger på 1 kg blev formalet ved hjælp af et formalingsudstyr, så-5 som en Peppink-mølle under aseptiske betingelser, indtil en sigte på 2 mm kunne passeres. Chargerne blev samlet, og mængder på 250, 500 eller 1000 mg blev anbragt i steriliserede inj^ktionsflasker ved hjælp af for eksempel et Hofflicher Karg-påfyldningsudstyr under tørre og asep-10 tiske betingelser. Under de samme betingelser blev flaskerne forsynet med steriliserede gummipropper og forsegl-let med aluminiumsfoldekapsler.
Analyseresultaterne for den fremstillede samlede charge var følgende: 15 indhold (mikrobiologisk) af natriumamoxicillin 931 ug/mg indhold (mercurimetrisk) af natriumamoxicillin 94,1% indhold (mercurimetrisk) af dekcmponeringsprodukter 3,7% opløselighed: 10%'s vægt/volumen opløsning i vand forblev klar i mindst 1 time 20 pH af frisk fremstillet opløsning i vand, 10%'s vægt/volumen 8,8 vandindhold (Karl Fischer) 2,9%
Eksempel 4 25 2,58 mol (1083 g) Amoxicillintrihydrat indeholden de mindre end 1 vægtprocent dekomponeringsprodukter blev ved 20-25°C i løbet af 10 minutter under kraftig omrøring ved hjælp af en Vibro Mischer suspenderet i ca. 14 liter pyrogenfrit vand. En natriumhydroxidopløsning inde-30 holdende 118,7 g i 2 liter pyrogenfrit vand blev derefter tilsat med en hastighed af 350 til 400 ml/minut, en del af natriumhydroxidet blev straks neutraliseret ved tilsætning af 500 ml 0,50N saltsyre i løbet af ca. 1 minut under kraftig omrøring, hvilket førte til et slutoverskud 35 af natriumhydroxid på ca. 5 mol%. Den klare opløsning blev derefter indstillet til en total vægt på 20,3 kg med pyrogenfrit vand under omrøring, og pH måltes.
DK 157660B
16
Opløsningen blev filtreret under aseptiske betingelser ved hjælp af et Seitz-filter med 9 EKS-plader på 20 x 20 cm. Filtratet blev indsamlet under aseptiske betingelser og overført til 12 forud af-5 kølede og steriliserede rustfri stålbakker, idet hver bakke indeholdt 1666 ml opløsning, hvorhos væskeniveauet i bakken var ca. 1 cm, og bakkerne blev placeret i tørringsrummet (to bakker på én tørreplade) af et frysetørringsudstyr. Temperatursensorerne blev fastgjort, og tør-1q ringsrummet blev lukket. Tørrepladerne i frysetørringsudstyret var fortrinsvis forud afkølet i løbet af tre timer til en temperatur på fra -40°C til -45°C. Frysetørre-rens frysekapacitet skulle vælges stor nok til at indfryse opløsningen, med et niveau på ca. 1 cm, i løbet af 60 15 minutter til -10°C. Tidsrummet mellem suspenderingen af amoxicillintrihydratet og lukningen af frysetørringsudstyret efter udhældning af opløsningen oversteg ikke 30 minutter. Såsnart en isdannelse var indtrådt under frysning ved atmosfæretryk til en af sensorerne indiceret 2q temperatur på fra -40° til -45°C, blev kondensatoren tilkoblet, og trykket i tørringsrummet blev sænket til 0,3 Torr, mens afkølingen af pladerne blev fortsat. Pladerne blev afkølet yderligere i 1 time, hvorefter temperaturen af opvarmningsvæsken blev hævet til +45°C i løbet af to 25 timer. Tørringsprocessen blev fortsat, indtil produktet var praktisk taget tørt.
Eftertørringsprocessen ved hjælp af en diffusionspumpe blev startet og tog ca. 6 timer. Vakuummet i tørringsrummet blev elimineret ved tilførsel af tørt nitro-30 gen, filtreret gennem et steriliseret 0,2 μτη filter. Det tørrede natriumamoxicillin blev fjernet fra tørringsrummet og lagret under nitrogen ved 5°C under aseptiske betingelser i dobbeltvæggede formstofbeholdere, og prøver fra hver plade blev udtaget til analytisk kontrol af den 3 5 ønskede sterilitet.
Under tørringsperioden, der tog ca. 30 timer, registreredes temperaturen af produktet, af opvarmeren for pladerne, af selve tørrepladerne og af kondensatoren så- 17
DK 157 660 B
vel som trykket i tørringsrummet og i kondensatoren.
Ved at måle trykforskellene mellem tørringsrummet og kondensatoren frembragt under kort lukning af forbindelsen mellem tørringsrummet og kondensatoren bestemtes, 5 hvornår produktet var praktisk taget tørt.
Ved den foregående proces blev portioner på 1 kg fremstillet. Disse portioner blev formalet ved hjælp af en Peppink-mølle under aseptiske betingelser, indtil en sigte på 2 mm kunne passeres.
10 Mængder på 250, 500 eller 1000 mg blev indbragt i steriliserede injektionsflasker ved hjælp af et Hoffli-cher og Karg-indfyldningsudstyr under tørre og aseptiske betingelser. Under de samme betingelser blev flaskerne forsynet med steriliserede gummipropper og forseglet med 15 aluminiumsfoldekapsler.
Analyseresultaterne for en således fremstillet portion var følgende: indhold (mercurimetrisk) af dekanponeringsprodukter 4,3% opløselighed: 10%'s vægt/volumen opløsning i vand 2o forblev klar i mindst 1 time, mens den frisk fremstillede opløsning var klar som vand farve af frisk fremstillet opløsning i vand, 10%'s vægt/volumen ( Y 5 25 pH af frisk fremstillet opløsning i vand, 10 %'s vægt/volumen 8,75 farve af frisk fremstillet opløsning i vand, 20%'s vægt/volumen ^ Y 5 pH af frisk fremstillet opløsning i vand, 30 20%'s vægt/volumen 8,78 vandindhold (Karl Fischer) 3,85%
Eksempel 5
Ved nøjagtigt samme fremgangsmåde, som beskrevet i 35 Eksempel 4 , blev der fremstillet en portion på 1 kg na-triumamoxicillin, for hvilken analyseresultaterne var følgende:
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af natrium-amoxicillinpræparater, der let kan omdannes til passende injektionsopløsninger, ved hjælp af frysetørring, 20. endetegnet ved, at et overskud af natriumhydroxid på 9-15 mol% over det, der er nødvendigt for at danne natriumamoxicillin, tilsættes gradvis, men så hurtigt som muligt, til en suspension af amoxicil-lintrihydrat i vand under kraftig omrøring, indtil 25 amoxicillinet er fuldstændigt opløst, hvorefter en del af overskuddet af natriumhydroxid neutraliseres med en saltsyreopløsning så hurtigt som muligt, indtil der foreligger et overskud af natriumhydroxid på 3 til 5 mol%, idet temperaturen holdes mellem 0 og 30°C, 30 hvorefter den opnåede opløsning sterilfiltreres, fryses og frysetørres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at udgangsmængderne af amoxicillintrihydrat, natriumhydroxid og saltsyre vælges således, at koncentra- 35 tionen af natriumamoxicillin i den opløsning,der skal fryses, højst er 5 vægts.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7809986A NL7809986A (nl) | 1978-10-03 | 1978-10-03 | Werkwijze voor het bereiden van natrium amoxicilline geschikt voor injectiepreparaten, alsmede deze verbin- ding bevattende gedoseerde injectiepreparaten en de bereiding ervan. |
| NL7809986 | 1978-10-03 | ||
| NL7900021A NL7900021A (nl) | 1979-01-03 | 1979-01-03 | Werkwijze voor het bereiden van natriumamoxicilline geschikt voor injectiepreparaten, alsmede deze verbin- ding bevattende gedoseerde injectiepreparaten en de be- reiding ervan. |
| NL7900021 | 1979-01-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK413279A DK413279A (da) | 1980-04-04 |
| DK157660B true DK157660B (da) | 1990-02-05 |
| DK157660C DK157660C (da) | 1990-07-09 |
Family
ID=26645454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK413279A DK157660C (da) | 1978-10-03 | 1979-10-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af natriumamoxicillin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4607029A (da) |
| EP (1) | EP0009845B2 (da) |
| DE (1) | DE2963947D1 (da) |
| DK (1) | DK157660C (da) |
| ES (1) | ES484698A1 (da) |
| FI (1) | FI68518C (da) |
| FR (1) | FR2437835A1 (da) |
| GR (1) | GR71663B (da) |
| IE (1) | IE48953B1 (da) |
| LU (1) | LU81753A1 (da) |
| NO (1) | NO155009C (da) |
| PT (1) | PT70225A (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8002636A (nl) * | 1980-05-08 | 1981-12-01 | Gist Brocades Nv | Solvaat van amoxicilline, werkwijze ter bereiding hiervan en werkwijze ter bereiding van injectiepreparaten uit dit solvaat. |
| CA1209477A (en) * | 1981-03-26 | 1986-08-12 | Bruce E. Haeger | Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative |
| ES8502863A1 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| GB8919172D0 (en) * | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Univ Nottingham | Useful composition |
| EP1838287B1 (en) * | 2005-01-07 | 2012-05-23 | Sandoz Ag | Process for preparing granulates comprising amoxicillin |
| CN104689302B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-06-23 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种地特胰岛素注射液的制备方法及其制备的地特胰岛素注射液 |
| CN113577317A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-02 | 华北制药集团先泰药业有限公司 | 一种无菌阿莫西林的制备方法 |
| CN116396307A (zh) * | 2023-04-04 | 2023-07-07 | 内蒙古联邦动保药品有限公司 | 一种阿莫西林钠的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3969524A (en) * | 1974-08-13 | 1976-07-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable amoxicillin dosage form |
| US4024244A (en) * | 1974-09-18 | 1977-05-17 | Beecham Group Limited | Amoxicillin derivatives |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1979
- 1979-09-25 PT PT70225A patent/PT70225A/pt unknown
- 1979-09-27 DE DE7979200545T patent/DE2963947D1/de not_active Expired
- 1979-09-27 EP EP79200545A patent/EP0009845B2/en not_active Expired
- 1979-10-02 GR GR60166A patent/GR71663B/el unknown
- 1979-10-02 NO NO793164A patent/NO155009C/no unknown
- 1979-10-02 DK DK413279A patent/DK157660C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 FI FI793049A patent/FI68518C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 IE IE1875/79A patent/IE48953B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-03 FR FR7924654A patent/FR2437835A1/fr active Granted
- 1979-10-03 LU LU81753A patent/LU81753A1/fr unknown
- 1979-10-03 ES ES484698A patent/ES484698A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-04-23 US US06/726,027 patent/US4607029A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO155009C (no) | 1987-01-28 |
| IE48953B1 (en) | 1985-06-26 |
| US4607029A (en) | 1986-08-19 |
| EP0009845B1 (en) | 1982-10-27 |
| DK413279A (da) | 1980-04-04 |
| DK157660C (da) | 1990-07-09 |
| NO155009B (no) | 1986-10-20 |
| EP0009845B2 (en) | 1987-11-11 |
| FR2437835A1 (fr) | 1980-04-30 |
| EP0009845A1 (en) | 1980-04-16 |
| LU81753A1 (fr) | 1980-01-24 |
| NO793164L (no) | 1980-04-09 |
| ES484698A1 (es) | 1980-06-16 |
| FR2437835B1 (da) | 1983-03-18 |
| FI68518B (fi) | 1985-06-28 |
| IE791875L (en) | 1980-04-03 |
| FI793049A7 (fi) | 1980-04-04 |
| FI68518C (fi) | 1985-10-10 |
| PT70225A (en) | 1979-10-01 |
| GR71663B (da) | 1983-06-20 |
| DE2963947D1 (en) | 1982-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2519367C (en) | Method for lyophilizing an active agent | |
| DK157660B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af natriumamoxicillin | |
| DK150786B (da) | Fremgangsmaade til dehydratisering af en kolloid dispersion af liposomer i et vandigt medium | |
| JPS6019758B2 (ja) | 非径口投与用セフアゾリンナトリウムの製法 | |
| IE42955B1 (en) | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration | |
| KR100756595B1 (ko) | 항생제 화합물의 제형화 방법 | |
| US10307431B2 (en) | Lyophilized cyclophosphamide composition and methods of preparation thereof | |
| DK169308B1 (da) | Lyofiliseret præparat, fremgangsmåde til fremstilling af et ifosfamidlyofilisatpræparat samt ifosfamidlyofilisatpræparatet opnået ved fremgangsmåden | |
| US4002748A (en) | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration | |
| WO2024223602A1 (en) | Rapid freeze-drying method | |
| KR20030074389A (ko) | 동결건조된 단백질의 재구성 방법 | |
| JPS646170B2 (da) | ||
| JP2988631B2 (ja) | ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法 | |
| US4132848A (en) | Method of preparing a rapidly dissolving powder of crystalline cephalothin sodium for parenteral administration | |
| US20230225976A1 (en) | Lyophilized formulation containing cephalosporin having catechol group and the manufacturing method | |
| FI68055C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett snabbloesligt pulver avristallint cefalotinnatrium | |
| US7323572B2 (en) | Process for controlling the hydrate mix of a compound | |
| GB1589317A (en) | Freeze drying cephalothin sodium | |
| NL7900021A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van natriumamoxicilline geschikt voor injectiepreparaten, alsmede deze verbin- ding bevattende gedoseerde injectiepreparaten en de be- reiding ervan. | |
| EP1534721B1 (en) | Process for controlling the hydrate mix of the disodium salt of fosfluconazole | |
| IE45353B1 (en) | A procress for preparing solid sodium amoxycillin | |
| RU2099045C1 (ru) | Способ получения лиофилизированного инъекционного препарата | |
| FI67855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett vaesentligen kristallint laettloeslig cefazolinnatrium | |
| CN114306250A (zh) | 一种醋酸特利加压素制剂及其制备方法 | |
| CN118750451A (zh) | 一种注射用苯唑西林钠及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |