NO155197B - Analogifremgangsmaater til fremstilling av terapeutisk aktive alfakarbamoyl- pyrrolpropionitriler. - Google Patents

Analogifremgangsmaater til fremstilling av terapeutisk aktive alfakarbamoyl- pyrrolpropionitriler. Download PDF

Info

Publication number
NO155197B
NO155197B NO801733A NO801733A NO155197B NO 155197 B NO155197 B NO 155197B NO 801733 A NO801733 A NO 801733A NO 801733 A NO801733 A NO 801733A NO 155197 B NO155197 B NO 155197B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
solution
methyl
substituted
formula
Prior art date
Application number
NO801733A
Other languages
English (en)
Other versions
NO155197C (no
NO801733L (no
Inventor
Gordon Northrop Walker
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO801733L publication Critical patent/NO801733L/no
Publication of NO155197B publication Critical patent/NO155197B/no
Publication of NO155197C publication Critical patent/NO155197C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

På spesiell måte substituerte "cyaneddiksyreani-lider" og beslektede "isoksazolyl-karboksylsyreanilider",
f.eks. slike med formlene:
er i henhold til de belgiske patenter 842.688; 842.689;
849.343; 861.500 eller US-patent 4.061.767 "ikke-ulcerogene antiphlogistiske og analgetiske midler.
Det er overraskende funnet at de nevnte nye pyrrolpropionitriler i forhold til de nevnte kjente anilider,
men også i forhold til de meget gamle analoge benzoyl-for-
bindelser (J. Am.Chem. Soc. _3_5, 959, 1 91 3) f.eks. med hensyn til aktivitetsspektrum og holdbarhet byr på utpregede terapeutiske fordeler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifrem-
gangsmåter til fremstilling av nye terapeutisk aktive,
substituerte 0-okso-a-fenylkarbamoyl-pyrrolpropionitriler og deres enolderivater ned den generelle formel:
hvori P1 betyr en 2- eller 3-pyrrolrest som i 1-stilling er substituert med Cj-C^-alkyl og i de gjenblivende tre still-
inger er usubstituert eller er substituert med en til tre
-C2~alkylgrupper og/eller en -C2-alkoksykarbonyl; og
Ph står for fenyl, som er usubstituert eller substituert med en til to like eller forskjellige substituenter fra gruppen C^-C2-alkyl, C-^-C^-alkoksy, C^-C2-alkyltio, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, amino som er acetyl-aminosubsti-tuert, A betyr en oksogruppe eller betyr en -C^-C2-alkoksy-eller -O-CO-C-^-C-j-alkylgruppe, idet det da mellom de to naboplasserte karbonatomer består av dobbeltbinding, eller salter derav med baser eller terapeutisk anvendelige salter med baser.
Begge av de nevnte pyrrolyl- og fenylgrupper Pl og Ph er fortrinnsvis C-usubstituert. De kan imidlertid også være substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl. Dessuten kan resten Ph også være substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n- eller i-prop-oksy eller -butoksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio; hydroksy; halogen f.eks. fluor, klor eller brom; trifluormetyl; nitro; amino eller laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino eller propionylamino. Resten Pl kan også inneholde en karbometoksy eller karbetoksy, spesielt i 3- eller 4-stilling.
I pyrrolringens 1-stilling er laverealkyl-eller Ph-laverealkylgruppene fortrinnsvis metyl, men også etyl, n- eller i-propyl eller -butyl.
Uttrykket "lavere" definerer i det ovennevnte og i det følgende organiske rester eller forbindelser med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.
De B-hydroksy tautomere forbindelser med formel I er tilstrekkelig sure til å danne de nevnte C^-C^-alkyletere, enol-C^-C^-alkanoylestere, eller salter med baser, spesielt terapeutisk anvendbare salter med baser. Disse salter avledes fra et alkalimetall, jordalkalimetall, kobber- eller sinkhydroksyd, ammoniakk, av mono-, di-
eller tri-(laverealkyl eller hydroksy-laverealkyl)-aminer, laverealkylenaminer eller laverealkylendiaminer. Slike salter er f.eks. natrium, kalium-, magnesium-, ammonium-, mono-, di- eller tri-(metyl, etyl eller hydroksyetyl)-ammonium-, pyrrolidinium-, etylendiammonium- eller morfolinium-salter eller deres forskjellige hydrater.
Forbindelser av formel I viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke anti-inflammatoriske og anti-artritt-virkninger. Disse kan påvirkes i in-vitro eller in-vivo forsøk. I sistnevnte anvendes fortrinnsvis pattedyr, f.eks. rotter, katter, marsvin eller hunder som prøveobjekter. Forbindelsen av formel I kan administreres enteralt, fortrinnsvis oralt, parenteralt, f.eks. subkutant eller intravenøst, eller topisk, f.eks. i form av oppløs-ninger i vann eller olje, eller i form av stivelsesholdige suspensjoner. Den anvendte dose kan ligge i et område mellom 0,1 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 1 til 50 mg/kg/dag, i første rekke 2 til 25 mg/kg/dag. De for de nevnte virkninger valgte prøver er enten klassiske forsøksmetoder f.eks. Carrageenin-podeødem- eller Adjuvans-artrittprøven på rotte, Synoviitis-forsøk på hund eller prøven hvori det ved ultrafiolett lys frembrakte erytem vurderes, eller moderne prøvemetoder. Slike er den nøytrale protease-hemming (beskrevet i Arthritis Rheum. YT_, 47, 1 974) eller hemmingen av leukozytne kjemotaksis (N.Y. Acad. Sei., 256, 177, 1975). Ytterligere metoder er avtak av neutrofiladher-ens (Amer. J. Med. 587, 1976) eller hemming av prostag-landin-syntease, hvilken prøve er omtalt i Biochem. 1j0, 2372, 1 971 .
Illustrativ er følgende prøvemetode som gir en sakstjenende angivelse: Hann Charles River-rotter av en vekt på 250-300 g immuniseres med intradermale injeksjoner av 0,1 ml Bacillus Calmette Guerin-vaksine (BCG). Etter en uke administreres på forsøksdyrene for utløsning av anrik-ning av makrofager en injeksjon av 10 ml steril 2%-ig ris-stivelsesoppløsning intraperitonealt. På ellevte dag etter immuniseringen avlives dyrene og peritoneale makrofager samles med 20 ml Gey'scher pufret saltoppløsning som inneholder heparin (25 enheter pr. ml). Cellene sentrifugeres 10 min. ved 1 000 omdr./min., vaskes ytterligere i 50 ml Gey'scher oppløsning med samme hastighet og tid og suspen-deres deretter i Gey'scher oppløsning som inneholder 0,1% Ivumant-serumalbumin (Fraksjon V, Sigma Co,, pH = 7,1), for
å oppnå en konsentrasjon på 2 x 10 celler pr. ml.
Med prøvestoffene fremstilles 1x10 mol opp-løsninger i dimetylacetamid. Følgende fortynnelser gjøres med Gey<1>scher oppløsning og disse has endelig til ovennevnte cellesuspensjon for å oppnå egnede sluttkonsentrasjoner på 10-4, 10-5, 10 og 10 mol. Etter innføring av suspen-sjonene i øvre del av modifiserte Boyden-kjemotaksis-kammere, forblir de nevnte prøvestoffene sammen med cellene.
Som kjemotaktisk middel anvendes et rotteserum som er aktivert med lipopolysakkarid av Escherichia coli (Difco), (1/10 fortynning ved pH = 7,1). Dette serum ifylles i den nedre del av nevnte kamre. Den del av kamrene som inneholder cellene er adskilt fra den kjemotaktiske oppløsning ved hjelp av en cellulose-filtermembran som har porer av 8 mikron. Kamrene oppstilles i tre gangers gjentagelse og inkuberes 5 timer ved 37°C. Som kontroller på cellevandring anvendes cellesuspensjoner som ikke inneholder prøveforbindelser. Etter inkubasjonen fjernes filteret, fikseres og farges med jernhematoksylin ifølge Weigert. Fire felt av den nedre overflate av filteret undersøkes mikroskopisk med en 320 ganger forstørrelse.
Som indeks for den kjemotaktiske aktivitet anvendes gjen-nomsnittantallet av de i hvert av de fire felt talte neutrofiler. I denne prøvefremgangsmåte anvendes også indometacin og lavamisol som referanseforbindelser.
Således er i adjuvansartritt-prøven f.eks. 1-metyl-p-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril en typisk representant for forbindelsen av formel I eller de nevnte enoletere eller enolester, salter eller deres anvendte forbindelser med formel I og II høyt aktive i rotter ved perorale doser ned til 2 mg/kg/dag. Innvirkningen av disse forbindelser på den in-vitro kjemotaktiske aktivitet av BCG-immuniserte makrofager er tydelig ved konsentrasjoner
— 5 —6
ved ned til 10 og 10 mol, og den ytrer seg i økning av makrofagenes kjemotaktiske reaksjon. I forhold til dette påvirker indometacin ikke makrofag-kjemotaksen, mens leva-misolen, en kjent immunpotensiator, frembringer en øket -3 -5 vandring ved sluttkonsentrasjoner fra 10 til 10 mol.
De ovennevnte prøvemetoder viser såvel til den gode virkning av forbindelsen av formel I som også til en annen virkningsmekanisme, hvilke utmerker disse forbindelser i forhold til andre ikke-steroidale anti-inflamma-torisk virksomme forbindelser. Den i den makrofag-kjemo-taksiske prøve viste aktivitet er riktignok lik den av levamisol som er blitt klassifisert som et sykdomspåvirkende antireumatisk legemiddel. Forbindelsene av formel I som såvel har aktiviteten av indometacin-typen som også den av levamisol-typen, er verdifulle anti-inflammatoriske-og anti-artritt-midler f.eks. til behandling eller kontroll av betente artritt- og/eller dematopatologtilstander. De nye forbindelser kan dessuten anvendes som mellomprodukter til fremstilling av andre verdifulle, spesielt av farmakologisk virksomme preparater.
Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II:
hvori R betyr laverealkyl, hvert av symbolene R2 og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, og hvert av symbolene R^ og R,, betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, eller deres salter med baser, spesielt deres terapeutisk anvendbare baser.
Foretrukket er videre forbindelser med formel II hvori R^ betyr alkyl med maksimalt 4 karbonatomer, hvert av symbolene R2 og R^ betyr hydrogen, og hvert av symbolene R^ og R^ betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy, hver gang med maksimalt 4 karbonatomer, fluor, klor eller trifluormetyl, eller deres salter med en base, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter med baser.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den
generelle formel II, hvori betyr metyl, hvert av symbolene R2 og R^ betyr hydrogen, og hvert av symbolene R^ og R^ betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, eller deres natrium-, kalium-, kalsium-, trietyl-ammnoium- eller trihydroksyetylammoniumsalter, idet et av symbolene R4 og R<-, som er forskjellig fra hydrogen, fortrinnsvis står i parastilling.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fåes i etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at
a) forbindelser med formlene:
adderes og hvis nødvendig, N-substitueres en dannet forbindelse ved omsetning av reaksjonsdyktig ester av R-OH eller
b) forbindelser med formlene:
hvori X betyr laverealkoksy, laverealkanoyloksy eller
halogen, kondenseres eller
c) forbindelser med formlene:
hvori Y betyr laverealkoksykarbonyl, halogenkarbonyl eller
cyan, kondenseres og de dannede iminer hydrolyseres eller
d) forbindelser med formel:
isomeriseres med en sterk base og, hvis ønskelig, omdannes en
dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller hvis ønskelig, overføres et dannet enol i en enol-laverealkyleter eller enol-laverealkanoylester og/eller hvis ønskelig, øverføres et dannet enol i et salt med en base eller et dannet enolsalt i den fri enol eller i et annet salt med en base, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet blandning av isomerer i det enkelte isomer.
Addisjonen av isocyanatet i fremgangsmåte a) gjennomføres fortrinnsvis ifølge de nevnte belgiske patenter eller ifølge US-patent nr. 3.905.997, dvs. i fravær eller i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, eller i nærvær eller i fravær av et polart oppløs-ningsmiddel, f.eks. en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran, og/eller et amid eller sulfoksyd, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis ved for-høyede temperaturer f.eks. ved omtrent 150°C, når ingen base anvendes. Den reaksjonsdyktige ester av alkoholen R-OH er avledet fra en sterk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. en halogenhydrogensyre eller p-toluolsulfonsyre.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis som følger: Suspensjonen av det nevnte nitril i et aromatisk hydrokarbon, f.eks. i varm toluen behandles med et lite molart overskudd av vannfritt trilaverealkyl-amin, fortrinnsvis trietylamin. Deretter settes dertil en molekvivalent av fenylisocyanater Ph-N=C0 eller dets opp-løsning i et på forhånd nevnt polart oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen omrøres omtrent 2-12 timer ved værelsestemperatur og dets volum for-minskes under oppvarming ved ikke for høye temperaturer, f.eks. inntil 100°C. Den dannede utfelling opptas i en alkanol f.eks. metanol, og oppløsningen behandles med overskytende fortynnet vandig syre, f.eks. med 0,3 normal saltsyre. Det dannede råprodukt adskilles, vaskes med vann, tørkes, tritureres og/eller omkrystalliseres fra et egnet oppløsningsmiddel. Slike oppløsningsmidler er laverealkanoler, laverealkanoner, di-laverealkyleter og/ eller laverealkyl-laverelakanoater, f.eks. metanol, aceton, dietyleter og/eller eddiksyreetylester.
Amineringen etter fremgangsmåte b) gjennomføres også på vanlig måte, fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og omtrent 150°C. Man arbeider enten med ekvivalente mengder av reaksjonspartnerne, fortrinnsvis når det anvendes en ester, eller med et aminoverskudd, eller i nærvær av en annen base. Slike baser er f.eks. tertiære aminer som et tri-laverealkyl-amin eller pyridin. Disse anvendes ved anvendelse av halo-genid- eller anhydridutgangsstoffer for nøytralisering av den dannede syre. Den i reaksjonen av esterutgangsstoffer dannede laverealkanol avdestilleres fortrinnsvis sammen med oppløsningsmidlet, f.eks. med aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen.
Kondensasjon i fremgangsmåte c) foretas fortrinnsvis under anvendelse av alkalimetaller, deres lavere alkoksy-der eller spesielt hydrider, f.eks. natriumhydrid i de nevnte polare oppløsningsmidler, fortrinnsvis dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Denne kondensasjon er analog til fremstillingen av de nevnte nitrile utgangsstoffer for fremgangsmåter a) og b), hvis kondensasjon er vist i de tilsvarende eksempler.
Endelig gjennomføres isomeriseringen i fremgangsmåte d) i nærvær av sterke uorganiske eller organiske baser, f.eks. ammoniumhydroksyder, f.eks. trimetylbenzyl-ammonium-hydroksyd.
De dannede forbindelser med formel I kan på i
og for seg kjent måte overføres i hverandre. Således kan f.eks. dannede enoler foretres, fortrinnsvis med diazol-alkaner eller f.eks. med laverealkansyreanhydrider. Terapeutiske anvendbare salter av de nevnte enoler kan f.eks. fremstilles ved vandige alkalimetallhydroksyder, fortrinnsvis i nærvær av en eter eller alkohol som oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol. Fra de alkoholiske oppløsninger kan saltene utfelles med de nevnte etere, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Man arbeider med måtelige tempera-
turer, f.eks. under 100°C. Dannede salter kan som nevnt ovenfor omdannes ved behandling med syrer i de frie forbindelsene. Også en nitrogruppe i resten Ph kan, f.eks.
med katalyttisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av nikkel- eller palladiumkatalysatorer, overføres i aminogrup-pen. Sistnevnte kan enten acyleres som nevnt ovenfor eller med laverealkansyrehalogenider eller laverealkylestere.
Utgangsstoffene er kjente, eller hvis de er nye, kan de fremstilles ifølge de for analoge forbindelser omtalte fremgangsmåter, f.eks. de som er omtalt i teknikken som for de der nevnte forbindelser, eller som vist i eksemplene.
Utgangsstoffer og sluttprodukter som er isomer-blandinger, kan oppdeles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonerte destilleringer, krystallisering og/ eller kromatografi i de enkelte isomerer.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynnings-middel, fortrinnsvis slike som er inert overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjonsmidler eller nøytralisasjonsmidler og/eller i en inert atmosfære under avkjøling, ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, ved normalt eller forhøyet trykk.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de inn-ledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser, spesielt slike med formel II.
De farmakologiske anvendbare forbindelsene kan anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer som egner seg entral-
eller parenteral administrering.
Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler. Temperaturer angis i Celsius-grader, og angiv-elsen vedrørende deler er vektdeler. Når intet annet er angitt, gjennomføres inndamping av oppløsningsmidlet under atmosfærisk trykk.'
Eksempel 1
1- metyl- g- okso- g- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril
En suspensjon av 12,9 g 1 -metyl-(i-okso-2-pyrrolpropionitril i 150 ml tørr toluen og 10,1 g vannfritt trietylamin blandes under omrøring med 10,7 g fenylisocyanat. Etter oppløsning av faste stoffer holdes den mørkerøde opp-løsning 30 min. ved værelsestemperatur, 5 min. på dampbad og natten over ved værelsestemperatur. Blandingen inndampes på dampbad, residuet opptas i metanol, og oppløsningen helles i blandingen av 25 ml 5-normal klorhydrogensyre og 600 ml vann. De dannede lysebrune krystaller adskilles, vaskes med vann, tritureres med etanol og omkrystalliseres fra omtrent 2200
ml metanol. Man får 1-metyl-Ø-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril med formel:
som smelter ved 174-175°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 28 g 1-metylpyrrol-2-karboksylsyre i 20 ml dimetylformamid tilsettes en suspensjon som er fremstilt idet man går ut fra 12 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje ved vasking med petroleter eller suspendering i 50 ml dimetylformamid under omrøring og avkjøling. Reaksjonsblandingen blandes deretter med 30 ml metyljodid og omrøres videre ved værelsestemperatur. Etter avslutning av den til å begynne med isotermiske reaksjon, setter man ytterligere til 10 ml metyljodid. Man lar reaksjonsblandingen stå natten over, behandler den med vann og ekstraherer den med dietyleter. Ekstraktet vaskes med vandig natriumkarbonat-oppløsning og vann, tørkes og inndampes. Man får den oljeaktige 1-metylpyrrol-2-karboksylsyremetylester. En oppløsning av 28 g av sistnevnte forbindelse i 50 ml acetonitril settes under omrøring til en suspensjon som er fremstilt av 19 g 50%-lg natriumhydrid i mineralolje, ved vasking med petroleter og suspendering i 50 ml dimetylformamid. Etter avslutning av den isotermiske reaksjon oppvarmes blandingen 15 min. på dampbad idet det finner sted en videre livlig sprudlende reaksjon. Den tyktflytende rødbrune suspensjon fortynnes med ytterligere 50 ml dimetylformamid og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Blandingen oppvarmes, deretter igjen på dampbad i 5 min., avkjøles deretter og fortynnes'mefl tyann.-. Den vandige oppløsning filtreres, vaskes en gang med dietyleter og surgjøres med klorhydrogensyre. De dannede krystaller adskllles, vaskes med vann, tørkes, tritureres med kald etanol og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1-metyl-3-okso-2-pyrrolpropionitril, som smelter
ved 107-109°C.
Eksempel 2
1- metyl- 3- okso- q- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril, Na- salt, K- salt og Ca- salt
Ved behandling av ekvivalente mengder konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, eller kalsiumhydroksyd med 1-metyl-ø-okso-a-fenylkarbamoyl-2- pyrrolproplonitril, filtrering av blandingen og inndamping av filtratet til tørrhet» får man de tre tilsvarende metall-salter. Disse synes ikke å ha godt definerte krystallinske egenskaper eller smeltepunkter, selvom de igjen kan utfelles fra etanoliske oppløsninger ved tilsetning av dietyleter. Saltene er vannoppløselige og de viser i infrarød-spektrum følgende bånd:
Na-salt: 4,57; 6,17 og 6,29 y
K-salt: 4,58; 6,17 og 6,30 y
Ca-salt: 4,55; 6,13 og 6,23 y
I hvert tilfelle tilbakevinnes ved surgjøring av den vandige saltoppløsning med klorhydrogensyre den iden-tiske frie forbindelse (smeltepunkt 174-175°C).
Eksempel 3
1- metyl- P- okso- g- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril-trishydroksyetylammoniumsalt
En suspensjon av 21,4 g 1-metyl-p-okso-g<->fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril i 100 ml absolutt etanol blandes med 11,68 ml trisetanolamin i 25 ml etanol og oppvarmes til avslutning av oppløsningen. Oppløsningen filtreres varm, avkjøles under omrøring til værelsestemperatur, den dannede suspensjon avkjøles til 10°C, filtreres og residuet vaskes med 25 ml kald etanol. Man får det tilsvarende tris-hydroksyetylammoniumsalt som smelter ved 115-117°C.
Eksempel 4
1- metyl-&- metoksy- a- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolakrylnitril
Man setter 3,8 g 1 -metyl-(3-okso-g-fenylkarbamoyl-2- pyrrolpropionitril til 500 ml eterisk diazometan som fremstilles av 10,3 g N-nitroso-N-metylurinstoff med 35 ml 45%-ig vandig kaliumhydroksydoppløsning, og tørkes over slike tabletter. Etter avslutning av nitrogenutviklingen filtreres oppløsningen og inndampes. Residuet tritureres med dietyleter og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får den tilsvarende metylenoleter, nemlig 1-metyl-3-metoksy-g<->fenylkarbamoyl-2-pyrrolakrynitril som smelter ved 121-122°C. Eksempel 5
1- metyl- ft- okso- g-( p- fluorfenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril
En suspensjon av 4 g 1-metyl-3-okso-2-pyrrolpropionitril i 70 ml tolun og 3,2 g trietylamin blandes under om-røring med 3,7 g p-fluorfenylisocyanat. Blandingen oppvarmes på dampbad til oppløsningen av det faste materiale og den rødbrune oppløsning hensettes natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes på dampbad, residuet opptas i metanol og oppløsningen helles i en blanding av 8 ml 5-normal klorhydrogensyre og 300 ml vann. De utfelte krystaller adskilles, vaskes med vann, tørkes, tritureres med metanol og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får 1 -metyl-(3-okso-a- (p-f luorf enylkarbamoyl) -2-pyrrolpropionitril som smelter ved 198-199°C.
Eksempel 6
1- metyl- ft- okso- a- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril
En blanding av 1,1 g 1-metyl-Ø-okso-a-etoksykarbonyl-2-pyrrolpropionitril, 1,1 g anilin og 60 ml xylol kokes 4,5 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen lar man av-kjøle natten over og hensettes ved værelsestemperatur. Deretter filtreres oppløsningen, inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får 1-metyl-p-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 173-174°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 1.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 10 g 1-metylpyrrol-2-karboksylsyre i 650 ml tørr dietyleter og 8,5 g vannfritt trietylamin blandes trinnvis under omrøring med en oppløsning av 6 ml tionylklorid i 50 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen filtreres etter 30 min. <p>g residuet vaskes med dietyleter. Filtratet inndampes til et mindre volum, filtreres igjen og inndampes endelig under nedsatt trykk. Man får det tilsvarende syreklorid.
Dets oppløsning i 20 ml etylenglykoldimetyleter settes langsomt under omrøring og avkjøling til en suspensjon av 7,2 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje (vasket med petroleter) i 50 ml dimetylformamid og 20 g cyaneddiksyre-etylester. Den eksotermiske reaksjon aksellereres ved kort oppvarming av blandingen på dampbad. Reaksjonsblandingen hensettes natten over, behandles med vann, surgjøres med 5-normal klorhydrogensyre og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet blir vasket med vann, tørkes, inndampes og residuet tritureres og omkrystalliseres fra dietyleter. Man får 1-metyl-Ø-okso-a-etoksykarbonyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 74-77°C.
Det samme produkt fåes ved acylering med det blandede anhydrid, dvs. ved anvendelse av ekvivalent mengde av klormaursyreetylester i stedet for tionylklorid i ovennevnte reaksjonstrinn.
Eksempel 7
1- metyl- ft- okso- g-( p- hydroksyfenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril
En blanding av 5,7 g 1-metyl-3-okso-a-etoksykarbonyl-2-pyrrolpropionitril, 3,6 g p-aminofenol og 300 ml xylol kokes 2 timer under tilbakeløp og filtreres. Filtratet avkjøles, de dannede krystaller adskilles og omkrystalliseres fra metanol. Man får 1-metyl-3-okso-a-(p-hydroksy-fenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 182-184°C.
Eksempel 8
1- metyl- 3- okso- g- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril
En oppløsning av 4 g fenylkarbamoylacetonitril i 5 0 ml dimetylformamid blandes under omrøring i en nitrogenatmosfære med 28 g kalium-tert.-butoksyd. Etter 2 timer av-kjøles den dannede suspensjon til 5°C og blandes i løpet av 10 min. med 4,1 g 1-metylpyrrol-2-karboksylsyreklorid
(US-PS nr. 3.551.571). Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved værelsestemperatur, helles i 300 ml isvann, og den dannede utfelling frafiltreres. Denne vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1-metyl-3-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 172-174°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 1 .
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 42,53 g cyaneddiksyre, 46,56 g anilin og 500 ml acetonitril blandes i løpet av 3 0 min. under omrørino i en nitrogenatmosfære med en oppløsning av 113,7 g N,N-dicyklo-heksylkarbodiimid i 500 ml acetonitril. Etter 3 timer filtreres den dannede suspensjon, residuet vaskes med 200 ml acetonitril og filtratet inndampes. Residuet tritureres med 500 ml dietylester og 50 ml eddiksyreetylester, filtreres og tørkes. Man får fenylkarbamoylacetonitril som smelter ved 200-202°C.
Eksempel 9
1- metyl- 3- okso- a- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril og trls-hydroksyetylammoniumsalt derav
En suspensjon av '1,135 g 1-metyl-p-okso-2-pyrrolpropionitril i 17000 ml tørr toluen, blandes under omrøring i nitrogenatmosfære først med 913 g vannfritt trietylamin og deretter med 913 g fenylisocyanat. Den dannede mørkebrune oppløsning omrøres natten over ved værelsestemperatur og inndampes deretter ved 60-70°C/10 mm Hg. Residuet opptas i 1400 ml metanol og oppløsningen behandles med 1400 ml 6-normal klorhydrogensyre i 4200 ml vann. Suspensjonen av-kjøles 20 min. til 15-20°C, filtreres og residuet vaskes 2 ganger med 1800 ml vann, 2 ganger med 1000 ml isopropanol og 13 ganger med 1000 ml dietyleter. Det røde residuet tørkes ved 6 0°C og 5 mm Hg til vektkonstant. Man oppløser 1960 g av dette residuet i 44400 ml metylenklorid ved værelsestemperatur. Oppløsningen behandles med 400 g aktivt kull, filtreres og filtratet inndampes. Residuet tritureres med 12000 ml vannfri etanol, suspensjonen filtreres ved 20°C, vaskes 4 ganger med 1000 ml vannfri etanol og tørkes ved 60°C og 5 mm Hg. Man får 1-metyl-3-okso-g<->fenylkarbamoyl-2- pyrrolpropionitril som smelter ved 172-174°C. Produktet er identisk med produkter fra eks. 1, 6 eller 8.
Man suspenderer 1801 g av sistnevnte forbindelse
i 10500 ml vannfri etanol og tilsetter 1108 g trietanolamin. Blandingen omrøres til oppløsning av det faste materialet og oppvarmes deretter og avkjøles langsomt til 20°C. Den dannede utfelling frafUtreres, vaskes 2 ganger med 1000 ml kald, vannfri etanol og tørkes ved 4 5°C og 0,1 mm Hg. Man får det tilsvarende tris-hydroksyetylammoniumsalt som smelter ved 115-117°C. Saltet er identisk med saltet fra eks. 3.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En opp-løsning av 1325 g 1-metylpyrrol-2-karboksylsyre i 2400 ml dimetylformamid settes, under omrøring i en nitrogenatmosfære og avkjøling med is, til en suspensjon som er fremstilt av 568,5 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje og 2400 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen blandes deretter før: med 1000 ml dimetylformamid og deretter med 4316 g metyljodid under omrøring og ved en temperatur under 88°C. Omr< ingen fortsettes natten over ved værelsestemperatur, deret-avkjøles blandingen til 10°C og blandes med 106 00 ml vann. Blandingen ekstraheres tre ganger med 5300 ml etyleter, ekstraktet vaskes med 5300 ml vandig natriumkarbonatoppløs-ning og 5300 ml vann, tørkes og inndampes. Man får den ol; aktige 1-metylpyrrol-2-karboksylsyremetylester.
En oppløsning av 16 04 g av sistnevnte forbindeli i 2650 ml acetonitril settes hurtig til en suspensjon som fremstilt av 107 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje og 26 5 0 ml dimetylformamid under omrøring i en nitrogenatmosfære. Blandingen oppvarmes 2 timer ved 81°C og avkjøles deretter til 10°C, blandes til slutt med 25400 ml vann i løpet av 15 min. Blandingen vaskes tre ganger med 9000 ml dietyleter, omrøres 45 min. ved 10 mm Hg for å fjerne diet; eteren og surgjøres med 6400 ml 6-normal klorhydrogensyre. De dannede krystaller adskilles, vaskes 4 ganger med 2400 i vann og 1 gang med 2400 ml isopropanol og tørkes ved 60°C og 5 mm Hg. Man får 1-metyl-3-okso-2-pyrrolpropionitril s< smelter ved 106-018°C.
Eksempel 10
1- metyl- p- okso- g-( 2, 6- diklorfenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril
En filtrert oppløsning av 4,4 g 2,6-diklorf enyl-isocyanat i 30 ml toluen blandes med 2,5 g 1-metyl-3-okso-: pyrrolpropionitril og 2,1 g trietylamin under omrøring. Blandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur og filtreres deretter. Det faste materiale vaskes med toluen og dietyleter, opptas i 50 ml metanol og oppløsningen helli i en blanding av 6 ml 5-normal klorhydrogensyre og 300 ml vann. De dannede krystaller adskilles, vaskes med vann, tørkes, tritureres med etanol og omkrystalliseres fra metai Man får 1-metyl-3-okso-a-(2,6-diklorfenylkarbamoyl)-2-pyrn propionitril som smelter ved 196-199°C.
Eksempel 11
1- metyl- p- okso- g-( p- metoksyfenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril og
1 - metyl- ft- okso- g- ( p- metyltiof enylkarbamoyl) - 2- pyrrolpropionitril
En suspensjon av 2 g 1-metyl-p-okso-2-pyrrolpropionitril i 50 ml toluen og 1,6 g trietylamin behandles med 2,1 g p-metoksyfenylisocyanat. Blandingen oppvarmes svakt til opp-løsning av det faste material og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Deretter inndampes det, residuet opptas i metanol og blandes med 10 ml 10%-ig vandig natriumhydrok-sydoppløsning og 250 ml vann. Den alkaliske oppløsning filtreres, surgjøres med 5-normal klorhydrogensyre og den dannede utfelling adskilles. Utfellingen vaskes med vann, tørkes, tritureres med varm blanding av metanoleddiksyreetylester og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får 1 -rnetyl-p-okso-g- (p-metoksyf enylkarbamoyl) -2-pyrrolpropionitril som smelter ved 192-193°C.
På analog måte fremstillses også 1-metyl-p-okso-a-(p-metyltiofenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, smeltepunkt 167-168°C.
Eksempel 12
1- metyl- p- okso- g-( p- nitrofenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril, 1- metyl- p- okso- g-( p- aminofenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril og
1- metyl- p- okso- g-( p- acetylfenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril
En oppløsning av 4,9 g 1-metyl-p-okso-2-pyrrolpropionitril i 50 ml toluen, 5 ml dimetylsulfoksyd og 4 g trietylamin behandles med en oppløsning av 5,7 g p-nitro-fenylisocyanat i en minimal mengde toluen under omrøring. Rekasjonsblandingen hensettes natten over, inndampes og residuet opptas i metanol. Oppløsningen filtreres, fortynnes med vann og 6 ml trietylamin, vaskes med eddiksyreetylester og vaskevæsken ekstraheres en gang med 5%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning. De forenede vandige oppløsninger surgjøres med 5-normal klorhydrogensyre og den dannede utfelling adskilles. Denne vaskes med vann, tritureres med en blanding av raetanol-etanol og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Man får 1 -metyl-3-okso-ot-(p-nitrofenyl-karbamoyl) -2-pyrrolpropionitril som smelter under spaltning ved 245-250°C.
En oppløsning av 2 g av sistnevnte forbindelse i 220 ml etanol og 2 ml trietylamin hydrogeneres over 0,5 g 10%-ig palladiumkull ved 3,5 atmosfærer og værelsestemperatur l 50 min. Den filtrerte oppløsning Innstampea, residuet opptas i vann, blandes med 1 ml trietylamin og oppløsningen vaskes med eddiksyreetylester og dietyleter. Den surgjøres med 5-normal klorhydrogensyre, utfellingen adskilles, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra vandig metanol. Man får 1 -metyl-JJ-acetoksy-a- (p-acetylaminofenylkarbamoyl) -2-pyrrolakrylnitril som smelter ved 193-195°C under spaltning.
Man oppløser 0,5 g av sistnevnte forbindelse 1
10 ml eddiksyreanhydrid, koker oppløsningen 10 min. under tilbakeløp og inndaraper. Residuet tritureres med dietyleter og omkrystalliseres av metanoleddiksyreetylester. Man får 1-metyl-3-acetoksy-a-(p-acetylaminofenylkarbamoyl)-2-pyrrolakrylnitril som smelter ved 178-179°C.
Eksempel 13
1- etyl- p- okso- o- fenyl) carbamoyl- 2- pyrgolproplonltrll
En blanding av 2,1 g 1-etyl-£-okso-2-pyrrolpropionitril, 25 ml toluen og 1,6 g trietylamin behandles under omrøring med 1,6 g fenylisocyanat. Blandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur, inndampes deretter og oppløses i metanol. Oppløsningen helles i 300 ml vann som inneholder 5 ml 5-normal klorhydrogensyre, utfellingen fraskilles og oppløses i 5%-ig vandig natriumhydroksydoppløs-ning. Oppløsningen filtreres , filtratet surgjøres, det faste material adskilles, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1-etyl-3-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 14 4— 145°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger; En suspensjon som fremstilles av 9,1 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje, ved vasking med petroleter og suspendering i 50 ml dimetylformamid, blandes trinnvis under omrøring og avkjøling med is med 20 g pyrrol-2-karboksylsyremetylester i 50 ml dimetylformamid. Etter oppløsning tilsetter man 25 ml etylbromid og oppvarmer reaksjonsblandingen svakt for å starte den eksotermiske reaksjon. Når denne avtar, tilsetter man ytterligere 5 ml etylbromid og lar blandingen stå natten over. Den behandles med vann og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man får den oljeaktige 1-etylpyrrol-2-kar-boksylsyremetylester.
En oppløsning av 10 g av sistnevnte forbindelse
i 25 ml acetonitril og 25 ml dimetylformamid settes til en suspensjon av 5,5 g 50%-ig natriumhydrid (vasket med petroleter) i 15 ml dimetylformamid og blandingen oppvarmes under omrøring 15 min. på dampbad. Man lar den stå natten over, tilsetter vann, filtrerer og surgjør med 5-normal klorhydrogensyre. Utfellingen adskillles, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1-etyl~3-okso-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 77-79°C.
Eksempel 14
1- isobutyl- ft- okso- g- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril
En oppløsning av 2,5 g 1 -isobutyl-|3-okso-2-pyrrolpropionitril i 30 ml toluen og 1,6 g trietylamin blandes med 1,6 g fenylisocyanat under omrøring. Blandingen hensettes natten over, filtreres og residuet oppløses i 5%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen filtreres, surgjøres med 5-normal klorhydrogensyre og ekstraheres med en blanding av dietyleter-eddiksyreetylester. Den organiske oppløsning vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet tritureres med etanol og omkrystalliseres fra metanol. Man får 1-isobutyl-p-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 134-135°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: Man
setter 13 g pyrrol-2-karboksylsyremetylester under omrøring til en suspensjon som er fremstilt av 5,5 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje, ved vasking med petroleter og suspen-
dering i 70 ml dimetylformamid. Bladningen blandes deretter i 40 g isobutylbromid og oppvarmes under omrøring 10 min. på dampbad. Reaksjonsblandingen hensettes natten over og behandles deretter med vann og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får den oljeaktige 1-isobutylpyrrol-2-karboksylsyre-metylester.
En oppløsning av 10 g av sistnevnte forbindelse
i 15 ml acetonitril settes under omrøring til en suspensjon som er fremstilt av 5 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje, ved vasking med petroleter og suspendering i 25 ml dimetylformamid. Etter avslutning av den brusende reaksjon oppvarmes blandingen 3 0 min. på dampbad. I løpet av denne tid brukes natriumhydridet opp. Man lar blandingen stå natten over ved værelsestemperatur, blander med vann og surgjør med 5-normal klorhydrogensyre. Blandingen ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får det oljeaktige 1-isobutyl-Ø-okso-2-pyrrolpropionitril.
Eksempel 15
1, 3, 5- trimetyl- 4- etoksykarbonyl- g- okso- g- fenylkarbamoyl- 2-2- pyrrolpropionitril og
1, 3, 5- trimetyl- 4- etoksykarbonyl- 3- okso- g-( p- fluorfenylkar-bamoyl) - 2- pyrrolpropionitril
En oppløsning av 1,6 g 1,3,5-trimetyl-4-etoksykarbonyl-3-okso-2-pyrrolpropionitril i 30 ml tørr toluen og 0,8 g vannfri trietylamin blandes under omrøring med 0,8 g fenylisocyanat. Blandingen oppvamres 10 min. på dampbad og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Deretter inndampes den, residuet opptas i metanol og opp-løsningen behandles med 2 ml 5-normal klorhydrogensyre og 200 ml vann. De dannede krystaller adskilles og vaskes med vann, tritureres med en blanding av metanol-etanol og omkrystalliseres fra metanol. Man får 1,3,5-trimetyl-4-etoksykarbonyl-3-okso-g<->fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 164-166°C.
På analog måte fremstilles også 1,3 , 5-trimetyl-4-etoksykarbonyl-|3-okso-g-(p-fluorfenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, smeltepunkt 178-179°C og 1,3,5-trimetyl-4-etoksykarbonyl-p-okso-a-(p-klorfenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, smeltepunkt 238-241°C under spaltning.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En suspensjon av 3,6 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje (vasket med petroleter) og 50 ml dimetylformamid blandes under omrøring med 16 g 3,5-dimetylpyrrol-2,4-dikarboksylsyre-dietylester i 25 ml dimetylformamid porsjonsvis. Blandingen blandes etter forbruk av natriumhydrid med 4 0 ml metyljodid og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Blandingen behandles deretter med vann, det dannede faste materiale adskilles og tørkes i luft for å fjerne overskytende metyljodid. Det faste materiale vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1,3,5-trimetylpyrrol-2, 4-dikarboksylsyre-dietylester.
En oppløsning av 13,9 g av sistnevnte forbindelse i 30 ml acetonitril og 30 ml dimetylformamid settes under omrøring til en suspensjon som er fremstilt av 5,5 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje (vasket med petroleter) og sus-penderes i 60 ml dimetylformamid. Blandingen oppvarmes på dampbad 15 min. og den dannede oppløsning hensettes natten over. Blandingen behandles deretter med vann, den vandige oppløsning filtreres og surgjøres med 5-normal klorhydrogensyre. Utfellingen fraskilles, vaskes med vann, tritureres med etanol og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1,3,5-trimetyl-4-etoksykarbonyl-p-okso-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 105-107°C.
Eksempel 16
1- metyl- p- okso- g- fenylkarbamoy1- 2- pyrrolpropionitril
En oppløsning av 0,3 g 5-(1-metyl-2-pyrrol)-4-fenylkarbamoylisoksazol i 10 ml 5%-ig vandig natrium-hydroksoppløsning og en minimal mengde etanol oppvarmes 5 min. på dampbad. Oppløsningen filtreres deretter og sur-gjøres med 5-normal klorhydrogensyre. De danne krystaller adskilles, vaskes med vann og tritureres med metanol. Man får 1-metyl-3-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 170-172°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 1,6,8 eller 9.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 17 g 1-metylpyrrol i 400 ml 1,2-dikloretan blandes først porsjonsvis under omrøring og avkjøling til 10-15°C med 28 g vannfri aluminiumklorid. Deretter tilsetter man 27 g malonsyreetylesterklorid i 50 ml dikloretan i slike porsjoner at temperaturen forblir mellom 10-15°C. Blandingen omrøres i 3i time og deretter lar man temperaturen langsomt øke til 32°C. Reaksjonsblandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur, behandles med vann og utrystes. Det organiske sjikt adskilles, vaskes to ganger med vann, tørkes og inndampes. Den som residu dannede mørkebrune olje destil-leres, og fraksjonen som koker ved 105-112°C og 0,25 mm Hg oppfanges. Man får 1-metyl-p-okso-2-pyrrolpropionsyreetyl-ester.
En blanding av 3,6 g av sistnevnte forbindelse og 3,9 g N,N<1->difenylformamidin oppvarmes 2\ time ved 145-165°C. Den dannede sprø glassaktige masse pulveriseres, tritureres med dietylester og omkrystalliseres fra etanoleddiksyreetyl-ester. Man får 1-metyl-3-okso-a-anilinometylen-2-pyrrol-propionsyreanilid som smelter ved 178-180°C.
En blanding av 1,4 g av sistnevnte forbindelse, 1,1 g hydroksylaminhydroklorid, 1,2 g pyridin og 150 ml etanol kokes 7 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen hensettes natten over, filtreres, inndampes og residuet behandles med vann. Den orangefargede olje blir krystallinsk under henstand. Utfellingen adskilles, vaskes med vann, omkrystalliseres fra etanol. Man får 5-(1-metyl-2-pyrrolyl)-4-fenylkarbamoylisoksazol som smelter ved 100-103°C. Eksempel 17
1, 3, 5- trimetyl- 3- okso- g- fenylkarbamoyl- 2- pyrrolpropionitril og
1, 3, 5- trimetyl- 3- okso- g-( p- fluorfenylkarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril
En suspensjon av 1 g 1 ,3,5-trimetyl-|}-okso-2-pyrrolpropionitril i 30 ml tørr toluen og 0,7 g vannfri trietylamin blandes under omrøring med 0,7 5 g fenylisocyanat. Blandingen oppvarmes 5 min. på dampbad og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Det filtreres, residuet opptas i metanol og oppløsningen surgjøres med 1-normal klorhydrogensyre. Den dannede utfelling adskilles, oppløses i 1-normal vandig natriumhydroksydoppløsning, utfelles igjen med 5-normal klorhydrogensyre og vaskes med vann. Man får 1,3,5-trimetyl-3-okso-a-fenylkarbamoyl-2-pyrrolpropionitril som smelter ved 172-174°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 11,9 g 1,3,5-trimetylpyrrol-2,4-dikarboksylsyre-dietylester og 5 0 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes 1 time på dampbad. Den dannede oppløsning helles på is, utfellingen adskilles og vaskes med vann. Deretter opptas den i vandig natriumkarbonatoppløsning, oppløsningen filtreres og filtratet surgjøres med 5-normal klorhydrogensyre. Den dannede utfelling adskilles, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1,3,5-trimetyl-2-karbetoksypyrrol-4-karboksylsyre som smelter under spaltning ved 197-198°C.
Man oppvarmer 15 min. under tilbakeløp ved 235-240°C 7,5 g av sistnevnte forbindelse og avkjøler deretter. Residuet opptas i petroleter, oppløsningen filtreres og inndampes. Man får 1,3,5-trimetylpyrrol-2-karboksylsyreetyl-ester som smelter ved 38-40°C. (Produktet er omtalt i US-PS nr. 2.479.972 med et kokepunkt på 102-108°C/3-4 mm Hg).
En oppløsning av 4 g av sistnevnte forbindelse
i 10 ml acetonitril settes under omrøring til en suspensjon som er fremstilt av 2 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje (vasket med petroleter) og suspendering i 15 ml dimetylformamid. Blandingen oppvarmes 25 min. på dampbad og hensettes 3 timer ved værelsestemperatur. Blandingen blandes med vann, den vandige oppløsning ekstraheres med dietyleter og sur-gjøres med 5-normal klorhydrogensyre. Krystallene adskilles, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol under tilsetting av aktivt kull. Man får 1 , 3 , 5-trimetyl-(}-okso-2-
pyrrolpropionitril som smelter ved 106-107°C.
Analogt fåes også 1,3,5-trimetyl-3-okso-a-(p-fluorfenylkarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril som etter omkrystal-lisering fra etanol-metanol (1:1) smelter ved 184-186°C. Eksempel 18
1, 2, 5- trimetyl- p- okso- g- fenylkarbamoyl- 3- pyrrolpropionitril og
1, 2, 5- trimetyl-&- okso- g-( p- fluorfenylkarbamoyl)- 3- pyrrolpropionitril
En suspensjon av 1 g 1,2,5-trimetyl-3-okso-3-pyrrolpropionitril i 40 ml toluen og 0,7 g trietylamin behandles med 0,75 g fenylisocyanat og oppvarmes 5 min. på dampbad inntil oppløsning av det faste materiale. Blandingen hensettes natten over, den dannede utfelling adskilles, opptas i metanol og oppløsningen settes til en blanding av 3 ml 5-normal klorhydrogensyre og 250 ml vann. Råproduktet adskilles, vaskes med vann, oppløses i 5%-ig vandig natrium-hydroksydoppløsning, filtreres og det alkaliske filtrat sur-gjøres med 5-normal klorhydrogensyre. Utfellingen adskilles, vaskes med vann, tørkes i luft og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1 , 2, 5-trimetyl-3-okso-a-f enylkarbamoyl-3-pyrrolpropionitril som smelter ved 158-160°C.
Analogt fåes også det rå 1,2,5-trimetyl-3-okso-a-(p-fluorfenylkarbamoyl)-3-pyrrolpropionitril. Det oppløses i vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og utfelles med 5-normal klorhydrogensyre og omkrystalliseres fra etanol,
med smeltepunkt 171-172°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En opp-løsning av 7,6 g 1,2,5-trimetylpyrrol-3-karboksylsyreetyl-ester (Ber. 56, 2374 (1923), smeltepunkt etter omkrystall-isering fra metanol 65-66°C) i 20 ml acetonitril settes til en suspensjon av 4 g 50%-ig natriumhydrid i mineralolje og 11 ml dimetylformamid. Blandingen oppvarmes under omrøring
20 min. på dampbad og den dannede suspensjon avkjøles i løpet av 90 min. til værelsestemperatur. Suspensjonen helles i 200 ml isvann, den alkaliske vandige oppløsning filtreres og filtratet surgjøres under avkjøling med is med 18%-ig klorhydrogensyre. Utfelling adskilles, vaskes med vann, og tørkes i luft, tritureres i etylester og omkrystalliseres fra metanol. Man får 1,2,5-trimetyl-3-okso-3-pyrrolpropionitril som smelter ved 14 0-141°C.
Eksempel 19
Idet man går ut fra ekvivalente mengder tilsvarende utgangsstoffer fremstilles også i henhold til fremgangsmåter i de foregående eksempler, spesielt ifølge 1, 4 og 9 følgende forbindelser med formel II, hvori R2 = R3 = H:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av
    terapeutisk aktive substituerte &-okso-a-fenylkarbamoyl-
    pyrrolpropionitriler og deres enolderivater med den generelle
    formel (I):
    hvori Pl betyr en 2- eller 3-pyrrolylrest, som i 1-stilling
    er substituert med C^-C^-alkyl og er substituert i de øvrig-
    blivende tre stillinger eller substituert med en til tre
    C^-C2~alkylgrupper og/eller en C^-C2~alkoksykarbonyljog Ph
    står for fenyl som er usubstituert eller substituert med en
    til to like eller forskjellige substituenter fra gruppen
    C^-C2~alkyl, C^-C2~alkoksy, C^-C2-alkyltio, hydroksy, halo
    gen, trifluormetyl, nitro, amino og acetyl-amino; A er en
    oksogruppe eller er en -C^-C2-alkoksy- eller -O-CO-C^-C^-
    alkylgruppe, idet det da mellom de to naboplasserte karbon
    atomer består en dobbeltbinding, eller deres salter med
    baser eller terapeutisk godtagbare salter med baser,
    karakterisert ved at a) forbindelser med formlene:
    hvori Pl og Ph har ovennevnte betydning, adderes, eller b) forbindelse med formlene:
    hvori X betyr laverealkoksy, laverealkanoyloksy eller
    halogen, Pl og Ph har ovennevnte betydning, kondenseres
    eller c) forbindelser med formlene:
    hvori Y betyr laverealkoksykarbonyl, halogenkarbonyl eller cyan, P1 og Ph har ovennevnte betydning, kondenseres, og de dannede iminer hydrolyseres, eller d) en forbindelse med formel:
    hvori P1 og Ph har ovennevnte betydning, isomeriseres med en sterk base, og
    om ønsket, overføres en fremstilt forbindelse med formel (I), hvori A betyr en okso-gruppe ved behandling med en diazo-alkan til en forbindelse av formel (I) hvori A står for C^-C2_alkoksy, eller ved behandling med et alkansyreanhydrid til en forbindelse av formel (I) hvori A betyr -0-CO-C.j-C^-alkyl, og/eller om ønsket, overføres en fremstilt forbindelse av formel (I) hvori A betyr en okso-gruppe, til et salt med en base, eller et fremstilt enolsalt overføres til det frie enol eller til et annet salt med en base.
NO801733A 1979-06-11 1980-06-10 Analogifremgangsmaater til fremstilling av terapeutisk aktive alfakarbamoyl- pyrrolpropionitriler. NO155197C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4606379A 1979-06-11 1979-06-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801733L NO801733L (no) 1980-12-12
NO155197B true NO155197B (no) 1986-11-17
NO155197C NO155197C (no) 1987-02-25

Family

ID=21941390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801733A NO155197C (no) 1979-06-11 1980-06-10 Analogifremgangsmaater til fremstilling av terapeutisk aktive alfakarbamoyl- pyrrolpropionitriler.

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0143142A3 (no)
JP (1) JPS562961A (no)
KR (4) KR840001131B1 (no)
AT (1) ATE14724T1 (no)
AU (1) AU539967B2 (no)
CA (1) CA1133917A (no)
CY (1) CY1426A (no)
DD (1) DD151307A5 (no)
DE (1) DE3070951D1 (no)
DK (1) DK155996C (no)
ES (1) ES8104223A1 (no)
FI (1) FI71129C (no)
GR (1) GR69239B (no)
HK (1) HK50288A (no)
HU (1) HU182670B (no)
IE (1) IE50288B1 (no)
IL (1) IL60269A (no)
KE (1) KE3795A (no)
NO (1) NO155197C (no)
NZ (1) NZ193995A (no)
PT (1) PT71367A (no)
ZA (1) ZA803461B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2127809B (en) * 1982-09-28 1986-03-12 Ciba Geigy Ag Certain b-oxo-a-carbamoyl-pyrrolepropionitriles
DE3247454A1 (de) * 1982-12-22 1984-06-28 Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO1989005798A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Ciba-Geigy Ag TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
GR880100839A (el) * 1988-12-15 1994-03-31 Ciba Geigy Αλας τρομε?αμίνης του 1-με?ύλ-Β-ΟΞΟ-Α-(φαινυλοκαρβομουλό)-2-πυρρολοπροπιονιτριλίου.
AU625688B2 (en) * 1989-01-31 1992-07-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of using aryl- or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2- carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions
GB9720899D0 (en) * 1997-10-01 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
AU2003226651A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-29 Bayer Chemicals Ag Squarylium dyes as a light-absorbing compound in the information layer of optical data carriers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE861500C (de) * 1942-07-05 1953-01-05 Beth Ag Maschf Spuelluftfilter
GB1201061A (en) * 1966-08-26 1970-08-05 Endo Lab Oxo pyrroles and process for preparing same
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
NL178596C (nl) * 1975-06-05 1986-04-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden.
DE2654797A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
ES492278A0 (es) 1981-04-01
DD151307A5 (de) 1981-10-14
AU5917380A (en) 1980-12-18
EP0143142A2 (de) 1985-06-05
ATE14724T1 (de) 1985-08-15
JPH0351704B2 (no) 1991-08-07
KR840001134B1 (ko) 1984-08-09
KR840001131B1 (ko) 1984-08-09
KR840004677A (ko) 1984-10-22
EP0143142A3 (de) 1985-07-17
EP0021207A1 (de) 1981-01-07
CY1426A (en) 1988-09-02
NO155197C (no) 1987-02-25
ZA803461B (en) 1981-06-24
IE50288B1 (en) 1986-03-19
HU182670B (en) 1984-02-28
FI71129C (fi) 1986-11-24
KR840001132B1 (ko) 1984-08-09
DE3070951D1 (en) 1985-09-12
DK155996C (da) 1989-11-06
AU539967B2 (en) 1984-10-25
NZ193995A (en) 1983-03-15
DK155996B (da) 1989-06-12
KR840004678A (ko) 1984-10-22
KR830002708A (ko) 1983-05-30
ES8104223A1 (es) 1981-04-01
KR840001133B1 (ko) 1984-08-09
FI71129B (fi) 1986-08-14
DK250180A (da) 1980-12-12
HK50288A (en) 1988-07-15
PT71367A (en) 1980-07-01
IL60269A (en) 1983-12-30
JPS562961A (en) 1981-01-13
CA1133917A (en) 1982-10-19
IE801185L (en) 1980-12-11
KE3795A (en) 1988-03-11
EP0021207B1 (de) 1985-08-07
GR69239B (no) 1982-05-11
FI801840A7 (fi) 1980-12-12
NO801733L (no) 1980-12-12
IL60269A0 (en) 1980-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4568693A (en) N-Naphthoylglycine derivatives
US3275644A (en) Certain 1-azolylindol-3-ylaliphatic acids
US3810906A (en) N1-heteroacylated phenylhydrazines
US4892963A (en) N-phenyl amide compounds
PL165653B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL
NO155197B (no) Analogifremgangsmaater til fremstilling av terapeutisk aktive alfakarbamoyl- pyrrolpropionitriler.
NO862408L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater.
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
IE58207B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
CA2032231C (en) Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US4755509A (en) Heterocyclic aldose reductase inhibitors and methods of using them
CA2016504C (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
NO180300B (no) Hydroksyamidinderivater, farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse for fremstilling av farmasöytiske sammensetninger
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DK160760B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater
NO764039L (no)
US4256759A (en) Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles
US4007203A (en) 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US5258396A (en) Thiazole derivatives
CH498856A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
US3564008A (en) Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives
PL145950B1 (en) Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles
NO179004B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater