NO180300B

NO180300B - Hydroksyamidinderivater, farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse for fremstilling av farmasöytiske sammensetninger

Info

Publication number: NO180300B
Application number: NO934483A
Authority: NO
Inventors: Hongsuk Suh
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1996-12-16
Also published as: IL107842A0; NO180300C; PH29931A; AU5218093A; TW294651B; IL107842A; FI935452A7; JPH06263710A; FI935452A0; AU671683B2; NZ250379A; EP0601977B1; HU9303501D0; ES2096265T3; DE69307669D1; KR940014313A; GR3022367T3; ATE148103T1; HUT65778A; NO934483L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hydroksyamidinofenoksyalkoksy-fenylderivater, kjennetegnet ved at de har formel I

hvor C(=NOH)-NH^-gruppen kan være i tautomer form, og hvor Ri er amino som er mono- eller disubstituert med en substituent valgt blant lavereerealkyl eller fenyl; Rg er hydrogen, halogen, lavereerealkyl eller hydroksy; eller lavereerealkoksy som eventuelt er substituert med laverealkoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy-aminokarbonyl; og X2 er en alkylenkjede med 3-8 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, farmasøytis-ke sammensetninger som inneholder disse forbindelsene og anvendelsen av disse forbindelsene for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor C(=N0H)-NH2-gruppen er i tautomer form, er representert ved formel I'

hvor Ri og B- 2 har samme betydning som definert for formel I.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelsen kan danne syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk akseptable salter. Disse er for eksempel dannet med uorganiske syrer, slik som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, en fosfor- eller saltsyre, eller med organiske sulfonsyrer, slik som { C^- C^)-alkan- eller arylsulfonsyrer som er ikke-substituert eller substituert, for eksempel med halogen, for eksempel metan-eller toluensulfonsyre. Foretrukket er salter dannet med saltsyre og metansulfonsyre.

Foretrukkede posisjoner til de følgende strukturelle elementene i den korresponderende fenylring i formel I, er: posisjoner 4 (para) eller 5 (meta) for -CO-R-^, posisjon 2 (orto) eller 3 (meta) for R2 og posijon 4 (para) for

-C(=NOH)-NH2.

Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende grupper og forbindelser i hvert tilfelle inneholder ikke mer enn 7, fortrinnsvis ikke mer enn 4, karbonatomer.

Halogen er fortrinnsvis fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.

Laverealkyl er spesielt C^-CY-alkyl, og er for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, og omfatter videre tilsvarende pentyl, heksyl og heptylradikaler. C-^-C^alkyl er foretrukket.

Laverealkylen X2 er helst C3-C8-alkylen, aller helst rettkjedet, og er for eksempel etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen og også oktylen. C4-C7-alkylen er foretrukket, spesielt pentylen og også butylen, heksylen eller heptylen.

Laverealkoksy er fortrinnsvis C^-Cy-alkoksy, og er for eksempel metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sec-butyloksy, tert-butyloksy, og omfatter ytterligere tilsvarende pentyloksy, heksyloksy og heptyloksyradikaler. C-^-C^alkoksy er foretrukket.

Laverealkoksykarbonyl er fortrinnsvis Cg-Cg-alkoksykarbonyl, og er for eksempel metoksy-, etoksy-, propyloksy, pivaloylok-sy- eller oktyloksykarbonyl.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser verdifulle farmakologiske egenskaper hos pattedyr, og er spesielt nyttige som selektive leukotrien B4 (LTB4) reseptorantago-nister. LTB4 er en viktig inflammatorisk mediator som er et kraftig chemotaktisk middel og aktivator for polymorfonuklære leukocytter (PMN) og monocytter. Den modulerer produksjonen og effekten av andre viktige inflammatoriske mediatorer, f.eks. interleukin-1 og gamma interferon. LTB4 er involvert i patogenesen ved flere inflammatoriske sykdommer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er således nyttig for behandlingen av tilstander eller syndromer hos pattedyr som er følsomme for den selektive antagonismen av LTB4-resep-torer, slik som rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis, ikke-steroidal-antiinflammatorisk-medikamentindusert gastropati, voksent respiratorisk smertesyndrom (ARDS), myokardialinfarkt, allergis rhinitis, hemodialysis-indusert nøytropeni og senfaseastma. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige f.eks. som analgesika for behandling av smerte ved en hvilken som helst årsak, og for behandling av osteoarthritis, foruten behandlingen av okulære tilstander, slik som okulær allergi og betennelse, og for behandlingen av dermatitis, f.eks. atopisk og kontaktdermatitis.

De ovenfor angitte egenskapene kan vises i in vitro- og in vivo-tester, fortrinnsvis ved anvendelse hos pattedyr, f.eks. rotter. De nevnte forbindelsene kan bli påført in vitro i form av oppløsninger, f.eks. fortrinnsvis vandige oppløs-ninger, og in vivo enten enteralt eller parenteral, fortrinnsvis oralt, f.eks. som en suspensjon eller i vandig oppløsning. Doseringen in vitro kan variere fra omkring 0,5 ng/ml og til omkring 100 ng/ml. Doseringen in vivo kan variere, avhengig av administrasjonsveien, mellom omkring 1 og omkring 1000 mg/kg pr. dag.

Fordelaktige effekter er undersøkt i farmakologiske tester som er velkjente i teknikken, f.eks. som illustrert her.

Reseptorbinding med r3 H]- LTB4 til intakte humane nøvtrofile granulocvtter:: Nøytrofile granulocytter (PMN) blir fremstilt fra ikke-koagulerte humant venøst blod. Blodet blir fordelt i 50 ml polypropylenrør inneholdende 15 ml HEPSAN (Dupont, Vilming-ton, DE) og blandet. Rørene fikk stå ved romtemperatur i 40 minutter, inntil de fleste røde blodcellene var sedimenter. Supernatantene ble fjernet og sentrifugert i 5-10 minutter ved 400 x g. De gjenværende pelletene ble fortynnet i 70 ml fosfatbuffret saltvannsoppløsning uten kalsium og magnesium (PBS uten metaller; GIBCO, Grand Island, NY) og 35 ml av denne suspensjonen ble plassert i hver av to polypropylenrør inneholdende 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, MO). Gradienter ble så sentrifugert i 15 minutter ved 420 x g. Det mononukleære cellelaget ble kastet, og den gjenværende røde blodcellepelleten ble resuspendert i 10 ml PBS uten metaller. Tyve ml filtrert deionisert vann ble tilsatt til suspensjonen i løpet av omkring 20 sek., fulgt av det samme volumet buffer ved to gangers normal konsentrasjon. Cellesuspensjonen ble blandet og sentrifugert i 5 min. ved 200 x g, fulgt av vask med buffer og endelig resuspensjon.

Bindingen av [<3>H]-LTB4 til LTB4-reseptorer ble målt i intakte humane polymorfonukleære leukocytter, som beskrevet av Gorman og Lin (Gorman, R. og Lin, A Methods Enzymol. 141: 372-378, 1987). Intakte humane nøytrofile celler ble suspendert i Hank's balanserte saltoppløsning (HBSS) ved en konsentrasjon på 3 x IO<6> celler/analyserør. En liten prøve av cellesuspensjonen (300 pl) ble tilsatt til rør i triplikat, inneholdende 50 pl (3H]-LTB4 (spesifikk aktivitet 32 Ci/mmol, DuPont-NEN, Boston, MA) til en endelig konsentrasjon på 0,5 nM, 100 pl buffer og 50 pl medikament eller buffer. Ikke-spsifikk binding blir bestemt i nærvær av 300 nM LTB4 . Reaksjonen blir startet ved tilsetting av cellesuspensjon og fortsatt inkubering ved 0°C i 20 min. Bundet radioaktivitet ble isolert ved vakuum-filtrering gjennom Whatman GF/C-glass-fiberfiltere ved bruk av en Brandel cellehøster og ikke-bundet radioaktivitet fjernet ved 2 x 5 ral vask med iskaldt saltvann. Filtere ble plassert i polyetylen scintillasjons-glass, som ble tilsatt 3,5 ml Formula-989 scintillasjons-blanding (NEN). Etter ekvilibrering ble radioaktivitetsbe-stemmelser og databeregninger utført ved bruk av ikke-linær regresjonsanalyse på RS/1.

LTB4- indusert PMN- aggregering: Humane PMN ble fremstilt som tidligere beskrevet. Nøytrofil aggregering ble målt ved oppfølging av intensiteten til lys som passerte gjennom en suspensjon celler (Craddock et al., J. Clin. Invest. 60: 260-264, 1977) ved bruk av Payton to-kanals aggregometer (modell 300BD). Cuvetter inneholdende 0,25 ml cellesuspensjon (25 x IO<6> celler/ml) i Pbs uten kalsium og magnesium, ble inkubert med 5 pg/ml cytokalasin B i 2 minutter over 37" C. 5 pl 2pM LTB4 i PBS (20 nM endelig konsentrasjon) ble tilsatt og aggregeringsresponsen målt i 3-5 min. , den tiden som var nødvendig for optimal respons. Forbindelser ble oppløst i 0,oTm DMSO og så fortynnet i PBS til 0,001 M. 5pl for-bindelsesoppløsning ble tilsatt sammen med cytokalasin B og celler som beskrevet ovenfor. Etter preinkuberingsperioden ble 5 pl av 2 pM LTB4 tilsatt, og aggregeringen ble målt. Prosent hemming av aggregeringen ble målt ved å sammenligne topphøydene i nærvær og fravær av forbindelse. Prosent hemming ble plottet som en funksjon av log-konsentrasjonen av forbindelse og IC5Q bestemt direkte fra kurven.

LTB4- indusert nø<y>tropeni hos rotter: Hankjønn Sprague Dawley-rotter (crl: CDBR; Charles River, Wilmington, MA.)

(250-300 gram) blir fastet over natten før eksperimentet. Minst seks dyr ble benyttet pr. behandlingsgruppe. Rotter ble gitt bærer eller forbindelse enten intravenøst eller oralt, og ved intervaller etter dosering, ble antallet nøytrofile granulocytter bestemt fra blodprøver opptatt rett før og 20 sekunder etter intravenøs infusjon av 200 ng LTB4. I studiene ble forbindelsen administrert oralt, medikamentet ble gitt ved sonde. Når medikamentet ble administrert intravenøst, ble rottene først bedøvet med 50 mg/kg i.p. natrium penta-barbital. Den jugulære venen ble eksponert og renset for omgivende vev. Ved 3,4 eller 18 timer etter administrasjon av forbindelse eller bærer ved hvilken som helst administra-sjonsmåte, ble blodprøver tatt (0,3 ml blod i 1,5 ml polypropylen mikrosentrifugerør inneholdende 0,01 ml 7,5$ EDTA). Tellinger av nøytrofile granulocytter i blod ble gjort ved et Technicon H-l hematologi-instrument. Antagonisme av LTB4~indusert nøytropenia-respons for de testede forbindelsene ble beregnet.

FARMAKOLOGISKE DATA

Farmakologiske data; LTB^- indusert PMV- aggregering in vitro:

Analgesisk aktivitet kan bli demonstrert, f.eks. i Randall-Selitto-test for analgesia, f.eks. som beskrevet i Aren. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957).

Bronkialeffekter, slik som antiastmatisk aktivitet, kan bli demonstrert i antigenindusert marssvin bronkokonstriksjons-test, som f.eks. beskrevet av Anderson et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74.

Trinitrobenzensulfonsyreindusert kronisk colitis-test i rotter, f.eks. som beskrevet av Wallace et al., Gastroentero-logy 1989, 96, 29-36, kan bli benyttet for å evaluere forbindelser hva angår effekter som er indikative for anvendelsen ved inflammatoriske tarmsykdommer.

Arachidoninsyre-indusert museøre-ødem-test, f.eks. som beskrevet av Young et al., J. Invest, Dermatol, 1984, 82, 367-371, kan bli benyttet for å evaluere forbindelser hva angår inflammatorisk aktivitet og for effekter som er indikative for anvendelsen for dermatologiske forstyrrelser som psoriasis.

Foreliggende oppfinnelse angår helt spesielt de spesifikke forbindelsene beskrevet i eksemplene og saltene av disse.

Forbindelsene med formel I kan bli fremstilt på en måte kjent per se. Deres fremstilling er for eksempel kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II eller et salt av denne, hvor Z^ er et radikal som kan bli omdannet til gruppen -C(=NOHj-NHg, blir behandlet med hydroksylamin eller et salt av dette, eventuelt i hydroksy-beskyttet form og, hvis ønskelig, kan en forbindelse med formel I eller et salt av denne som kan fremstilles ifølge fremgangsmåten eller på annen måte, omdannes til en annen forbindelse eller et salt av denne ifølge oppfinnelsen, en fri forbindelse med formel I som kan fremstilles ifølge fremgangsmåten, blir omdannet til et salt, et salt som kan fremstilles ifølge fremgangsmåten, blir omdannet til en fri forbindelse med formel I eller til et annet salt, eller en blanding av isomerer som kan fremstilles ifølge fremgangsmåten, blir separert og den ønskede forbindelsen isolert.

Et radikal , som kan bli omdannet til den variable-C(=N0H)-NH2> er for eksempel cyano, (lavere)alkoksy-iminokarbonyl eller halogen-iminokarbonyl [halogen-C(=NH)-].

Beskyttede former av hydroksylamin er de hvor hydroksygruppen er beskyttet for eksempel som en benzyleter eller tetrahydro-pyranyleter. Fjerning av nevnte beskyttelsesgrupper blir utført ifølge fremgangsmåten som er velkjent for fagmannen, for eksempel hydrogenolyse eller syrehydrolyse.

Reaksjonene beskrevet her, blir utført på en måte som er kjent per se, for eksempel i fravær av, eller på vanlig måte i nærvær av, et passende oppløsningsmiddel eller fortynnings-middel eller en blanding av diss. Reaksjonen blir etter behov, med avkjøling ved romtemperatur eller med oppvarming, for eksempel i et temperaturområde fra omkring -80°C opp til kokepunktet til reaksjonsmediumet, fortrinnsvis fra omkring -ICC til omkring +180° C og, hvis nødvendig, i et lukket kar under trykk, i en inert gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser. Betingelsene er illustrert i eksemplene her.

I startforbindelsene og mellomproduktene som blir omdannet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på en måte beskrevet her, blir funksjonelle grupper som er tilstede, slik som karboksy og hydroksygrupper, eventuelt beskyttet ved vanlig beskyttelsesgrupper slik som er vanlig i prepa-rativ organisk kjemi. Beskyttede karboksy- og hydroksygrupper er de som kan bli omdannet under milde betingelser til frie karboksy- og hydroksygrupper, uten at det molekylære rammeverket blir forstyrret eller andre uønskede sidereaksjo-ner skjer.

Hensikten med å innføre beskyttende grupper, er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponentene under betingelsene som ble benyttet for utførelse av en ønsket kjemisk omdanning. Behovet og valget for beskyttende grupper for en bestemt reaksjon, er velkjent for fagmannen og avhenger av naturen til de funksjonelle gruppene som skal bli beskyttet (hydroksygruppe, aminogruppe osv.), strukturen og stabiliteten til molekylet på hvilken substituenten er en del og reaksjonsbetingelsene.

Velkjente beskyttende grupper som møter disse betingelsene og deres introduksjon og fjerning, er beskrevet for eksempel i J.F.w. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1991.

Prosessene beskrevet her, representerer reaktive, funksjonelle derivater av karboksylsyrer, for eksempel anhydrider, spesielt blandede anhydrider, syrehalider, syreazider, laverealkylestere og aktiverte estere. Blandede anhydrider er fortrinnsvis slike av pivalinsyre, eller en laverealkyl (etyl, isobutyl) hemiester av karboksylsyre; syrehalider er for eksempel klorider eller bromider; aktiverte estere for eksempel suksinimido, ftalimido eller 4-nitrofenylestere; laverealkylestere er for eksempel metyl- eller etylestere.

Et reaktivt esterifisert derivat av en alkohol i en hvilken som helst av reaksjonene beskrevet her, representerer nevnte alkohol esterifisert med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, slik som en hydrohalidsyre, spesielt saltsyre, hydrogenbromid eller hydrogenjodid eller svovelsyre, eller ved en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, slik som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, for eksempel metansulfonsyre, 4-metylbenzensul-fonsyre eller 4-brombenzensulfonsyre. Et slikt reaktivt esterifisert derivat er spesielt halo, for eksempel klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy, 4-metylbenzen-sulfonyloksy (tosyloksy) eller trifluormetylsulfonyloksy.

I fremgangsmåten ovenfor er alkoksy-iminokarbonyl for eksempel C^-C^alkoksy-iminokarbonyl, slik som metoksy- eller etoksy-iminokarbonyl, mens halogeno-iminokarbonyl for eksempel er kloriminokarbonyl.

Fortrinnsvis blir de forbindelsene med formelen II benyttet, hvor Z2 er cyano eller C1-C4-alkoksy-iminokarbonyl slik som metoksy- eller etoksy-iminokarbonyl. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved å reagere med et hydroksylaminsalt i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd, natriumetoksy, litiumhydroksyd o.l. i et polart oppløsningsmiddel slik som etanol ved forhøyet temperatur, f.eks. opptil tilbakeløps-kjølingstemperaturen.

Startmaterialet med formel II hvor Z^ er cyano, kan bli fremstilt for eksempel

a) ved å reagere en forbindelse med formel III

hvor R' i er R^ som definert ovenfor, men som også kan representere hydroksy eller laverealkoksy og R2 har samme betydning som definert ovenfor, i nærvær av en base, med en forbindelse med formelen IV

hvor Z2 er en reaktiv esterifisert hydroksyavspaltbar gruppe, og X2 har samme betydning som ovenfor; eller

b) ved å reagere en forbindelse med formel V

hvor R'i> R2 , °S X2 har samme betydning som definert ovenfor, og Z'2 står for en reaktiv esterifisert hydroksy- avspaltbar gruppe, i nærvær av en base, med en forbindelse med formel VI

Reaktivt esterifisert hydroksy (f.eks. Z2 eller Z'2) er fortrinnsvis halo, f.eks. brom eller jod, eller metansulfonyloksy.

Reaksjonen blir fortrinnsvis utført som ovenfor angitt i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat i et inert oppløsningsmiddel slik som acetonitril eller natriumhydrid i et polart inert oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid.

Startmaterialer med formel IV og V kan bli fremstilt f.eks. ved å reagere i nærvær av en base, en forbindelse med hhv. formel VI og III, med en forbindelse med formel VII

hvor X2 har samme betydning som definert ovenfor og både Z3 og Z'3 representerer reaktivt esterifisert hydroksy eller en funksjonell gruppe som kan omdannes til dette (fortrinnsvis halogen); fortrinnsvis er Z3 og Z<*>3 ikke identiske, f.eks. én står for brom, mens den andre står for klor.

Startmaterialet med formel III, VI og VII er enten kjent eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er velkjente i teknikken. I et hvilket som helst av mellomproduktene ovenfor, kan COR'^, som er karboksyl eller esterifisert karboksyl, bli omdannet til en hvilken som helst av de andre betydningene for CORj i et hvilket som helst passende mellomprodukt ifølge fremgangsmåter som er velkjente i teknikken. For eksempel kan syren først bli omdannet til et anhydrid, syrehalid eller blandet anhydrid, og så reagere med aminet tilsvarende til R^, fortrinnsvis i nærvær av en base slik som pyridin, trietylamin eller kaliumkarbonat i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan. Alternativt kan syren bli kondensert med aminet i nærvær av et kondenseringsmiddel slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.

Nitriler med formel II (eller et hvilket som helst nitrilmel-lomprodukt) kan bli omdannet til iminoetere, forbindelsene med formel II hvor Z± er etoksyiminokarbonyl, ved behandling med etanol og vannfri hydrogenklorid. Iminoeterne kan så bli omdannet til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved behandling med hydroksylamin eller et derivat av dette.

Hva angår forbindelser hvor R2 står for laverealkoksy som er substituert med karboksy, med esterifisert karboksy eller ved amidert karboksy, kan slike forbindelser bli fremstilt fra mellomprodukter fremstilt ved alkylering av startmaterialer eller mellomprodukter hvor R2 er hydroksy med passende reaktive esterifiserte hydroksysubstituerte karboksylsyrer eller amider, f.eks. de bromsubstituerte laverealkylkarbok-sylsyreesterne eller amidene. Esterne kan igjen bli omdannet itl karboksylsyrer eller amider ved metoder som er velkjent i teknikken. Startmaterialene og mellomproduktene hvor R2 er hydroksy, blir fremstilt fra forbindelser hvor R2 f.eks. er metoksy, ved solvolyse, f.eks. med bortribromid.

Foreliggende oppinnelse omfatter videre en hvilken som helst variant av foreliggende fremgangsmåter, i hvilke mellompro-duktet kan bli fremstilt på et hvilket som helst trinn, blir benyttet som startmatieriale, og de gjenværende trinnene blir utført, eller fremgangsmåten blir avbrutt ved et hvilket som helst trinn, eller hvor startmaterialene blir dannet under reaksjonsbetingelsene, eller hvor reaksjonskomponentene blir benyttet i form av sine salter eller optisk rene antipoder.

En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som kan fremstilles ved fremgangsmåten, kan bli omdannet til en annen forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse på en måte som er kjent per se.

Hvis én av disse variablene inneholder monosubstituert amino (for eksempel R^ ), kan tilsvarende forbindelser med formel I eller salter av disse, bli N-alkylert på en måte som er kjent per se; likeledes kan N-monosubstituert karbamoyl (for eksempel R^) bli ytterligere N-alkylert eller (aryl-)alkylert. Reaksjonen blir for eksempel utført ved anvendelse av en reaktiv ester av (aryl-jC^-Cy-alkylhalid, for eksempel et bromid eller jodid, et (aryl-)C^-Cy-alkylsulfonat, for eksempel en metansulfonat eller p-toluensulfonat, eller ved bruk av et di-Ci-Cy-alkylsulfat, for eksempel dimetylsulfat, fortrinnsvis under basiske betingelser, slik som i nærvær av natriumhydroksydoppløsning eller kaliumhydroksydoppløsning, og fortrinnsvis i nærvær av en faseoverføringskatalystor, slik som tetrabutylammoniumbromid eller benzyltrimetylammo-niumklorid, hvor riktignok sterkere basiske kondenseringsmid-ler, slik som alkalimetallamider, hydrider eller alkoksyder, for eksempel natriumamid, natriumhydrid eller natriumetoksyd, kan være nødvendig.

Hvis forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder umettede radikaler, slik som (lavere)alkenylgrupper, kan disse bli omdannet til mettede radikaler på en måte som er kjent per se. Således kan for eksempel multiple bindinger bli hydrogenert ved katalyttisk hydrogenering i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer, passende for dette formålet er for eksempel nikkel, slik som Raney-nikkel, og edelmetaller og deres derivater, for eksempel oksyder, slik som palladium eller palladiumoksyd, som kan bli benyttet, hvis ønskelig, på støttematerialer som for eksempel karbon eller kalsiumkarbonat .

Avhengig av valg av startmaterialer og fremgangsmåter, kan de nye forbindelsene være i form av én av de nye isomerene eller blandinger av disse, for eksempel som hovedsakelig rene geometriske (cis eller trans) isomerer, optiske isomerer (antipoder), racemater eller blandinger av disse. De ovenfor nevnte mulige isomerene eller blandinger av disse, er innen rammen av foreliggende oppfinnelse.

En hvilken som helst blanding av isomerer kan bli separert på basis av de fysikalsk-kjemiske egenskaper til bestanddelene i rene, geometriske og optiske isomerer, diastereomerer, racemater, for eksempel ved kromatografi og/eller fraksjonell krystal1 isering.

Et hvilket som helst resulterende racemat av de endelige produktene eller mellomproduktene, kan bli oppløst i optiske antipoder ved kjente metoder, f.eks. ved seprarering av de diastereoisomere saltene av disse, fremstilt med en optisk aktiv syre eller base, og frigiving av den optisk aktive sure eller basiske forbindelsen.

Til sist blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd enten i fri form eller som salter.

I lys av det nære forholdet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, blir det tilsvarende salt også omfattet i alle tilfeller hvor en forbindelse er referert til i denne sammenhengen, forutsatt at slike er mulige eller passende under forholdene.

Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av sine hydrater, eller omfatte andre oppløsningsmidler som blir benyttet for deres krystallisering.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, er de som passer for enteral, slik som oral eller raktal, transdermal, topikal, okular og parenteral administrasjon til pattedyr, inkludert menneske, for å antagonisere LTI^-reseptorer, og for behandling av betingelser eller syndrom som er mottagelig for selektiv antagonisme av LTI^-reseptorer, omfattende en effektiv mengde av en farmasøytisk aktiv forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, alene eller i kombinasjon, med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

De nye farmasøytiske produktene inneholder for eksempel fra omkring 10% til omkring 80%, fortrinnsvis fra omkring 20% til omkring 60% av den aktive komponenten. Eksempler på farmasøy-tiske produkter ifølge foreliggende oppfinnelse for enteral eller parenteral administrasjon, er de i dose-enhetsformer slik som belagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller, så vel som ampuller. Disse blir fremstilt på en måte som er kjent per se, for eksempel ved anvendelse av konven-sjonelle blandings-, granulerings-, beleggings-, oppløsnings-eller frysetørkingsprosesser. Farmasøytiske produkter for oral anvendelse kan således bli oppnådd ved blanding av den aktive forbindelsen med fast konsistens, hvor passende granuler ing av en blanding blir oppnådd og behandling av blandingen eller kornene, hvis ønskelig eller nødvendig, etter tilsetting av passende hjelpestoffer til tabletter eller kjerner av de belagte tabletter.

De farmakologisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger omfattende en effektiv mengde av dette sammen med, eller blandet med, konsistens eller passende bærere for enten enteral eller parenteral applikasjon. Foretrukkede tabletter og gelatinkapsler omfattende den aktive ingrediensen sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstro-se, sukrose, mannitol, sorbiol, cellulose og/eller glysin; b) smøremidler f.eks. silika, talkum, stearinsyre, dets magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter og så c) bindemidler f.eks. magnesiumaluminium-silikat, stivelsespasta, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon; hvis ønsket d) disintegreringsmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller dets natriumsalt eller bruseblandinger; og/eller e) absorberingsmidler, farvemidler, smaksmidler og søtningsstoff. Injiserbare sammensetninger er fortrinnsvis vandige isotoniske oppløsninger eller suspensjoner, og stikkpiller ble fortrinnsvis fremstilt fra fettemulsjoner eller suspensjoner. Nevnte sammensetninger kan bli ste-rilisert og/eller inneholde hjelpestoffer slik som konser-veringsmidler, stabilisator-, fuktings- eller emulgeringsmid-ler, oppløsningsfremmere, salter for regulering av osmotiske trykk og/eller buffere. Kjerner for belagte tabletter er også utstyrt med passende, eventuelt enteriske, belegg, ved bruk av bl.a. konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt kan inneholde gummiarabic, talk. polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i passende organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av enteriske belegg, oppløsninger av passende celluloseprodukter slik som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Farvestoffer eller pigmenter kan bli tilsatt til tablettene eller beleggene av de belagt tablettene, for eksempel for å identifisere eller indikere forskjellige doser av aktiv forbindelse. I tillegg kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Nevnte sammensetninger blir fremstilt ifølge konvensjonell blanding, granulering eller beleggingsmetoder, og inneholder omkring 0,1 til 75%, fortrinnsvis omkring 1 til 50% av den aktive ingrediens.

Passende formuleringer for topikal anvendelse, f.eks. for hud og øyne, er fortrinnsvis vandige oppløsninger, salver, kremer eller geler som er velkjente i teknikken.

Passende formuleringer for transdermal anvendelse omfatter en effektiv mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med en bærer. Fordelaktige bærere omfatter absorber-bare farmakologisk akseptable oppløsningsmidler for å lette passasjen gjennom huden til verten. Karakteristiske er transdermale anordninger i form av en bandasje omfattende en støtteanordning, et reservoar inneholdende forbindelsen eventuelt med bærere, eventuelt en hastighetskontrollerende barriere for å levere forbindelsen til vertens hud, ved en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tid, og midler for å sikre anordningen mot huden.

I sammenheng med andre aktive ingredienser, kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse bli administrert enten samtidig, før eller etter den aktive ingrediensen, enten separat ved de samme eller forskjellige administra-sjonsveier, eller sammen i den samme farmasøytiske formule-ringen .

Doseringen av administrert aktiv forbindelse, er avhengig av

arten varmblodige dyr (pattedyr), kroppsvekt, alder og individuell tilstand og administrasjonsformen. En enhetsdose for oral administrasjon til et pattedyr på omkring 70 kg, kan inneholde f.eks. mellom omkring 1 og omkring 100 mg/kg pr.

dag aktiv ingrediens.

De følgende eksemplene er ment å illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er gitt i grader Celsius. Hvis ikke annet er nevnt, er alle avdampinger foretatt under redusert trykk, fortrinnsvis mellom omkring 15 og 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Strukturen til de endelige produktene, mellomproduktene og startmaterialene, er bekreftet ved standard analytiske metoder, f.eks. mikroanalyse og spektroskopiske karakte-ristikker (f.eks. MS, IR, NMR). For de benyttede forkortelse-

ne er de som er vanlige i teknikken.

Eksempel 1; En omrørt oppløsning av 2-acetoksy-4-[5-[4-cyanofenoksy)pentyloksy]-N,N-bis-(1-metyletyl)benzamid (20 g,

42,9 mmol) i 20 ml vann og 350 ml etanol, ble behandlet med natriumhydroksyd (3,43 g, 85,8 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (5,97 g, 85,9 mmol). Etter oppvarming med tilbake-løpskjøling over natten, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (500 g) med 65-100% etylacetat/- heksan fulgt av 30% metanol/etylacetat som elueringsmiddel.

Etter konsentrering under vakuum, ble resten rekrystallisert

med metanol, etylacetat og heksan for å gi 4-[5-[amino-(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-2-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid som farveløse krystaller, smp. 195-197° C; CHN for ^5^5X305: Teoretisk: %C: 65,62; %H: 7,71; %N: 9,18;

Funnet: %C: 65,68; %H: 7,84; %N: 8,90.

Startmateriale, 2-acetoksy-4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid, kan bli fremstilt for eksempel som følger: En omrørt oppløsning av 4-cyanofenol (80,9 g, 0,679 mol) i 1260 ml acetonitril ble behandlet med kalsiumkarbonat (93,9 g, 0,679 mol) og l-brom-5-kloropentan (126 g, 0,679 mmol). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten og kaliumkarbonat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi en olje som ble skilt mellom eter og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 5-(4-cyanofenoksy)pentylklorid som et hvitt faststoff.

En omrørt oppløsning av 2,4-dihydroksy-benzosyre (10 g, 64,9 mmol) i 200 ml N ,N-dimetylformamid ble behandlet med 60% natriumhydrid (7,8 g, 195 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 10 minutter, ble reaksjonsblandingen behandlet med 5-(4-cyanofenoksy)pentylklorid (14,5 g, 64,9 mmol) og omrørt ved 70°C over natten. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og IN saltsyreoppløsning. Det organiske laget ble vasket med IN saltsyre og saltvann, tørket over natten og konsentrert under vakuum for å gi 100 ml. Det resulterende materiale ble behandlet med heksan og utfellingen ble filtrert for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-2-hydroksy-benzosyre som et farveløst faststoff.

En omrørt oppløsning av 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-2-hydroksybenzosyre (28 g, 82 mmol) i 300 ml diklormetan ble behandlet med pyridin (13,3 ml, 164 mmol) og eddiksyrean-hydrid (9,3 ml, 98,4 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble skilt mellom etylacetat og IN saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med IN saltsyre og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Den resulterende 2-acetoksy-4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-benzo-syren ble oppløst i 300 ml diklormetan og behandlet ved 0°C med oksalylklorid (8,6 ml, 98,4 mmol) og N,N-dimetylformamid (7,6 ml, 98,4 mmol). Denne oppløsningen ble omrørt ved romtempertur i 30 minutter og behandlet med 30 ml diisopropylamin ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble skilt mellom etylacetat og IN saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 2-acetoksy-4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-N,N-bis-(1-metyletyl)benzamid ).

Eksempel 2: Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble den følgende forbindelsen fremstilt: 4-[5-[4-[amino-(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-2-hydroksy-N-( 1-metyletyl)-N-fenylbenzamid ble fremstilt fra 2-acetoksy-4-[5-( 4-cyanofenoksy )-pentyloksy] -N-(1-metyletyl )-N-f enylben-zamid som hvite krystaller, smp. 133-135°C; CHN for C28H33N305: Teoretisk: %C: 68,41; %H: 6,77; %N: 8,55;

Funnet: %C: 68,10; %H: 6,91; %N: 8,35.

Eksempel 3: En omrørt oppløsning av etyl 5-[5-(4-cyanofenok-sy )pentyloksy] -2- [N,N -bis ( 1-metyletyl)aminokarbonyl]fenoksy-acetat (970 mg, 1,9 mmol) i 20 ml vannfri etanol blebehand-let med hydroksylamin-hydroklorid (400 mg, 5,7 mmol) og 21% natriumetoksydoppløsning i etanol (2,1 ml, 5,7 mmol) og omrørt ved 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved kromatografi på silikagel (20 g) med 80-100% etylacetat/heksan fult av 0-10% metanol/etylacetat som elueringsmiddel for å gi a) etyl 2-[5-[5-[4-[amino/hydroksyimino)metyl]fenoksy]-pentyloksy] -2- [N ,N-bis-( 1-metyletyl )aminokarbonyl]fenoksy]-acetat som et farveløst skum;

CHN beregnet for 029^-^<*>3<0>7<:>

Teoretisk: %C: 64,07; %H: 7,60: %n:7,33;

Funnet: %C: 64,43; %H: 7,51 %N: 7,58; og

b ) 4-[5-[4 - [am ino(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-2-[(N-hydroksykarbamoyl)-metoksy]-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid som et farveløst skum:

CHN beregnet for C27H3g<N>407:

Teoretisk: %C: 61,12; %H: 7,22, %N: 10,56;

Funnet: %C: 61,37; %H: 7,22; %N: 10,29.

Startmaterialet, etyl 5-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-2-[N,N-bis(1-metyletyl)aminokarbonylenoksyacetat, kan for eksempel bli fremstilt som følger: En omrørt oppløsning av 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-2-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (1,0 g, 2,36 mmol) i 10,0 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med 60% natriumhydrid (100 mg, 2,59 mmol) og etylbromacetat (290 pl, 2,59 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved 70°C over natten; reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi et gult skum. Dette metarialet ble renset ved kromatografi på silikagel (30 g) med 40-50% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi etyl 5-[5-(4-cyanofenoksypentylok-sy] -2- [N ,N-bis ( 1-metyletyl )aminokarbonyl] fenoksyacetat som et farveløst skum.

Eksempel 4: En omrørt oppløsning av etyl 2-[5-(5-(4-cyanof enoksy)pentyloksy] -2-[N,N-bis( 1-metyletyl )aminokarbo-nyl]fenoksy]-2-metylpropanoat (1,2 g, 2,3 mmol) i 30 ml vannfritt etanol ble behandlet med hydroksylamin-hydroklorid (480 mg, 6,8 mmol) og 21% natriumhydroksydoppløsning i etanol (2,6 ml, 6,8 mmol) og omrørt ved 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved kromatografi på silikagel (20 g) med 80% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi etyl 2-[5-[5-[4-[amino-(hydrok-syimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-2-[N,N-bis(1-metyletyl)ami-nokrabonyl]-fenoksy]-2-metylpropanoat som et farveløst skum; CHN for C31H45N307-1,0 H20: Teoretisk: %C: 63,14; %H: 8,03; %N: 7,13;

Funnet: %C : 62,99; %H: 7,84; %N: 7,06.

Startmaterialet, etyl 2-[5-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-2-[N ,N-bis( 1-metyletyl )aminokarbonyl] fenoksy] -2-metylpropanoat, kan bli fremstilt for eksempel som følger: En omrørt oppløsning av 2-acetoksy-4-[5-(4-cyanofenoksy)-pentyloksy]-N,N-bis(1-metyletyl)-benzamid (10 g, 21,5 mmol) i 250 ml etanol ble behandlet med IN natriumhydroksydoppløsning (25 ml, 25 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonstemperaturen konsentrert under vakuum. Dette materialet ble skilt mellom etylacetat og IN saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (200 g) med 40-50% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)-pentyloksy]-2-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid som et farveløst skum.

En omrørt oppløsning av 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-2-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (5,7 g, 13,4 mmol) i 50 ml aceton, ble behandlet med natriumhydroksyd (5,4 g, 134 mmol) og oppvrmet til tilbakeløpskjølingstemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet sakt med kloroform (1,4 ml, 17,4 mmol) i 150 ml aceton og oppvarmet ved tilbakeløpskjøl-ing i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble skilt mellom etylacetat og IN hydro-kloridsyre. Den organiske fasen ble vasket i saltvannsoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (200 g) med 0-10% metanol/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 2-[5-[5-(4-cyanofenoksy )pentyloksy]-2-[N,N-bis(l-metyletyl)aminokarbony1]fenoksy]-2-metylpro-pionsyre som et farveløst skum.

En omrørt oppløsning av 2-[5-[5-(4-cyanofenoksy )pentyloksy]-2-[N,N-bi s(1-metyletyl)-aminokarbonyl]fenoksy]-2-metylpropan-syre (2,0 g, 4,0 mmol) i 50 ml diklormetan ble behandlet med l-etyl-3-[3-(dimetylamino)propyl]-karbodiimid-hydroklorid (770 mg, 4,0 mmol), hydroksybenztriazol (540 mg, 4,0 mmol) og etanol (220 mg, 4,8 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved kromatografi på silikagel (60 g) med 40-50% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi etyl 2-[5-[5-( 4-cyan of enoksy)pentyloksy]-2-[N,N-bis(1-metyletyl)aminokar-bonyl]fenoksy]-2-metylpropanoat som et farveløst skum.

Eksempel 5: En omrørt oppløsning av 2-[5-[5-(4-cyanofenok-sy )pentyloksy] - 2 - [N ,N-bis-( 1-metyletyl )aminokarbonyl] - fenoksy]-2-metylpropionsyre (1,4 g, 2,8 mmol) i 30 ml vannfri etanol ble behandlet med hydroksylamin-hydroklorid (590 mg, 8,4 mmol) og 21% natriumetoksydoppløsning i etanol (3,1 ml, 5,7 mmol) og omrørt ved 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved kromatografi på silikagel (20 g) med 80-100% etylacetat/heksan fulgt av 0-10% metanol/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 2-[5-[5-[4-[amino(hydroksyimino )me tyl] f enoksy] -pentyloksy] - 2-me tyl pr o-pansyre-natriumsalt som et farveløst skum;

CHN for C29<H>4Q<N>307Na-1,5 H20);

Teoretisk: %C: 58,77; %H: 7,31; %N: 7,09;

Funnet: %C: 58,62; %H: 7,03; %N: 6,79.

Eksempel 6: En omrørt oppløsning av 4-[5-[4-cyanofenoksy)-penjrtyloksy]-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (300 mg, 0,73 mmol) i 2 ml vann og 8 ml etanol ble behandlet med natriumhydroksyd (32 mg, 0,81 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (56 mg, 0,81 mmol). Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling over natten ble reaksjonsblandingen skilt mellom diklormetan og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (10 g) med 70-80% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-[4-[amino(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-N,N-bis( 1-metyletyl )benzamid som farveløse krystaller, smp. 146-149°C; CHN for C25<H>35<N>3O4;

Teoretisk: %C: 68,00; %H: 7,99; %N: 9,52;

Funnet: %C: 68,29; %H: 8,19; %N: 9,41.

Startmaterialet, 4-[5[4-cyanofenoksy)pentyloksy]-N,N-bis(1-metyletyl )-benzamid, kan bli fremstilt for eksempel som følger: En omrørt oppløsning av 4-hydroksybenzosyre (5 g, 36, 2 mmol i 50 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C med oksalylklorid (6,3 ml, 72,4 mmol) og N ,N-dimetylformamid (5,6 ml, 72,4 mmol). Denne oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og behandlet med diisopropylamin (40 ml, 286 mmol) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur over natten, ble reaksjonsblandingen skilt mellom etylacetat og IN saltsyre-oppløsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 4-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid.

En omrørt oppløsning av 4-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (2,47 g, 11,2 mmol) i 50 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med 60% natriumhydrid (500 mg, 12,5 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 10 minutter, ble reaksjonsblandingen behandlet med 5-(4-cyanofenoksy)pentylklorid (3,25 g, 14,5 mmol) og omrørt ved 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble

jr.

skilt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (60 g) med 70-80% etylacetat/heksan som elureingsmiddel for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]N,N-bis(1-metyletyl)benzamid.

Eksempel 7: På analog måte som beskrevet i eksempel 6, kan de følgende forbindelsene bli fremstilt:

a) 4-[5-[4-[ am i no(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-N-(1-metyletyl)-N-fenylbenzamid ble fremstilt fra 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-N-(1-metyletyl)-N-fenylbenzamid som krystaller, smp. 60-62°C; CHN for C28H33N304<: >Teoretisk: % C: 70,71; %H: 6,99; %N: 8,84;

Funnet: % C: 70,40; %H: 6,87; *N: 8,56. b) 4-[5-[4 - [ami no(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-2-klor-N-(1-metyletyl )-N-fenylbenzamid ble fremstilt fra 4-[5-(4-cyanofenoksy )pentyloksy]-2-klor-N-(1-metyletyl)-N-fenylbenzamid som krystaller, smp. 60-63°C.

Eksempel 8: En omrørt oppløsning av 4-[4-(4-cyanofenoksy)-butoksy]-3-metoksy-N,N-bis-(1-metyletyl)benzamid (500 mg, 1,18 mmol) i 2 ml vann og 8 ml etanol ble behandlet med natriumhydroksyd (57,7 mg, 1,34 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (90 mg, 1,29 mmol). Etter oppvarming ved til-bakekjøling over natten, ble reaksjonsblandingen skilt mellom diklormetan og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (15 g) med etylacetat som elueringsmiddel for å gi 4-[4-[4-amino-(hydroksyimino )metyl] - fenoksy]butoksy] -3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid som farveløse krystaller, smp. 63-65°C; CHN for C25<H>35<N>3<0>5: Teoretisk: % C: 65,62; %H: 7,71; %N: 9,18;

Funnet: %C: 65,53; %H: 7,56; %N: 9,28.

Startmaterialet, 4-[4-(4-cyanofenoksy)butoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid, kan for eksempel bli fremstilt som følger: En omrørt oppløsning av 4-hydroksy-3-metoksy-benzosyre (5 g, 29,7 mmol) i 35 ml diklormetan ble behandlet med tionylklorid (20 ml, 377 mmol) og N ,N-dimetylformamid (1,0 ml, 12,9 mmol). Denne oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 45 minutter og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble oppløst i 125 ml diklormetan og behandlet med diisopropylamin (20 ml, 143 mmol). Etter omrøring ved romtemtperatur i 5 minutter, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med IN saltsyreoppløsning og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 4-hydroksy-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid som farveløst faststoff.

En omrørt oppløsning av 4-hydroksy-3-metoksyTN,N-bis(1-metyletyl)benzamid (1,0 g, 4,0 mmol) i 50 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med 60% natriumhydrid (160 mg, 4,0 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 10 minutter, ble reaksjonsblandingen behandlet med 4-(4-cyanofenoksy)butylklorid (835 mg, 4,0 mmol) og omrørt ved 60° C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (30 g) med 60% etylacetat/- heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[4-(4-cyanofenoksy )-butoksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid som en olje.

Eksempel 9: På en måte analogt som beskrevet i eksempel 8, kan de følgende forbindelsene bli fremstilt: a) 4-[6-[4-[amino(hydroksyimino )metyl]f enoksy lok sy] -3-metJof",ksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid ble fremstilt fra 4-[6-( 4-cyanofenoksy )heksyloksy]-3-metoksy-N,N-bis(l-metyletyl )-benzamid som et farveløst skum; CHN for C27H39<N>3O5•0,5 H2O: Teoretisk: %C: 65,56; %H: 8,15; %N: 8,50;

Funnet: %C: 65,90; %H: 8,37; %N: 8,01. b) 4-[5-[4 - [am i no(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid ble fremstilt fra 4-[5-[4-cyanofenoksy ) pen tyl ok sy] -3-me t oksy-N, N-bis (1-metyletyl )-benzamid som farveløse krystaller, smp. 56-58°C;

CHN for C2é)H37N305 • 1,0 H20:

Teoretisk: <f>Z: 63,78; % E: 8,03; 5&N: 8,58;

Funnet: %C: 64,08; %H: 7,82; %N: 8,55.

Startmaterialet, 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid, kan bli fremstilt for eksempel som følger: En omrørt oppløsning av l-brom-5-kloropentan (50 g, 0,270 mol) i acetonitril (50 ml) ble behandlet med 4-cyanofenol (32,10 g, 0,270 mol) og pulverisert kaliumkarbonat (37,25 g, 0,270 mol). Denne suspensjonen ble oppvarmet med tilbake-løpskjøling under omrøring under nitrogen i 5,5 timer. Reaksjonen ble avkjølt noe, og behandlet med ytterligere pulverisert kaliumkarbonat (37,25 g, 0,270 mol), kaliumjod (44,75 g, 0,270 mol) og metylvanillat (49,11 g, 0,270 mol). Reaksjonsblandingen ble behandlet under nitrogen i 24 timer og behandlet med 4N natriumhydroksydoppløsning (135 ml, 0,540 mol). Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling i 24 timer, ble reaksjonsblandingen igjen behandlet med 67,5 ml 4N natrium-hydroksydoppløsning (0,270 ml). Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling over natten, ble reaksjonsblandingen behandlet med 67,5 ml 4N natriumhydroksydoppløsning (0,270 mol). Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og igjen behandlet med 34 ml 4N natriumhydroksyloppløsning (0,135 mol). Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling i 5 timer, ble reaksjonsblandingen omrørt over helgen. Reaksjonsblandingen ble helt sakt inn i en oppløsning av 1500 ml vann og 60 ml eddiksyre. Utfellingen ble filtrert og vasket med iskald acetonitril for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzosyre som et hvitt faststoff.

En omrørt oppløsning av 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzosyre (7,24 g, 20,4 mmol) i 65 ml diklormetan, ble behandlet ved 0°C med tionylklorid (7,43 ml, 102 mmol) og N,N-dimetylformamid (7,2 ml, 93 mmmol ). Denne reaksjonsblandingen ble oppvarmet med til-bakeløpskjøling over natten og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble oppløst med 100 ml diklormetan og behandlet med di isopropylamin (17 ml, 119 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble skilt mellom etylacetat og IN saltsyreoppløsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert undr vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (300 g) med 60% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-(4-cyanofenoksy)pentyloksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid som et farveløst faststoff.

Eksempel 10: En omrørt oppløsning av 4-[5-(4-cyano-3-fluor-fenoksy)pentyloksy]-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (360 mg, 0,84 mmol) i 1,7 ml IN natriumhydroksyd (1,7 mmol) og 10 ml etanol ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (120 mg, 1,7 mmol). Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling over natten, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (500 g) med 60-70% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-[4-amino(hydroksyimino)metyl]-3-fluor-fenoksy]pentyloksy]-N,N-bis(l-metyletyl)benzamid som et farveløst skum; CHN for C25<H>34F1N3O4<: >Teoretisk: %C: 65,34; %H: 7,46; %N: 9,14;

Funnet: %C: 65,70; %H: 7,73; %N: 8,86.

Startmaterialet, 4-[5-(4-cyano-3-fluor-fenoksy)pentyloksy]-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid, kan bli fremstilt for eksempel som følger: En omrørt oppløsning av 3-fluoranisol.(7,0 g, 50,3 mmol) i 50 ml kloroform ble behandlet med brom (2,59 ml, 50,3 mmol) i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 7 timer og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid og behandlet med kobbercyanid (5,9 g, 65,39 mmol). Etter oppvarming med tilbakeløpskjøling over natten, ble reaksjonsblandingen skilt mellom etylacetat og sur ferrikloridoppløs-ning (en blanding av 19,2 g ferriklorid-heksahydrat, 44,8 ml saltsyre og 48 ml vann). Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (210 g) med 10% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 2-fluor-4-metoksy-benzonitril.

En blanding av 2-fluor-4-metoksy-benzonitril (500 mg, 0,246 mmol) og pyridinhydroklorid (2,0 g, 17,2 mmol) ble oppvarmet til 170°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og IN saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 2-fluor-4-hydroksy-benzonitril.

En omrørt oppløsning av 4-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid (500 mg, 2,3 mmol) i 5 ml N ,N-dimetylformamid ble behandlet med l-brom-5-kloropentan (300 pl, 2,3 mmol) og cesiumkarbonat (750 mg, 2,3 mmol) og oppvarmet i 2 timer. Denne ble behandlet med en blanding av 2-fluor-4-hydroksy-benzonitril og 60% natriumhydrid (92 mg, 2,3 mmol) i 2 ml N,N-dimetylformamid fulgt av natriumjodid (1,04 g, 6,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70° C i 6 timer, og skilt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (20 g) med 70% etylacetat/heksan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-(4-cyano-3-fluor-fenoksy)-pentyloksy]-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid.

Eksempel 11: En omrørt oppløsning av 4-[5-[4-[amino(hydrok-syimino )me tyl ] fenoksy]-pentyloksy]-3-metoksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid (200 mg, 0,4 mmol) og etantiol (4 ml, 54 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 1 time, ble reaksjonsblandingen skilt mellom etylacetat og mettet ammonium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (10 g) med 5% metanol/diklormetan som elueringsmiddel for å gi 4-[5-[4-[amino(hydroksyimino )metyl]fenoksy]-pentyloksy]-3-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl )benzamid som et farveløst skum;

CHN for C25<H>35<N>3O5:

TEoretisk: % C: 65,62; %H: 7,71; 56N: 9,18;

Funnet: *C: 65,46; % E: 7,49; *N: 8,97.

Eksempel 12: En blanding av 4,57 g (0,01 mol) 4-[5-[4-amino(hydroksyimino)metyl]-fenoksy] pentyloksy] -2-hydroksy-N,N-bis(1-metyletyl)benzamid og 1,16 g (0,01 mol) maleinsyre i 450 ml kloroform ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling. Etter at det meste av faststoffet var oppløst, ble den blakke blandingen filtrert varm, og så avkjølt til romtemperaturen under omrøring. Blandingen ble så avkjølt i isbad til 4°C, og faststoffet ble filtrert av. Faststoffet ble tørket over natten under vakuum ved romtemperatur for å gi 4-[5-[4-[amino-(hydroksyiminometyl]fenoksy]pentyloksy] - 2-hy dr ok sy-N , N-bis(1-metyletyl)benzamidmaleat, smp. 65-67"C.

Eksempel 13: Fremstilling av 3000 kapsler, hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens, for eksempel 4-[5-[4-[amino-(hydroksyimino)metyl]pentyloksy] -2-hydroksy-N ,N-b i s (1 - metyletyl )benzamid.

Den aktive ingrediensen ble ledet gjennom en nr. 30 håndsikt. Den aktive ingrediensen, laktosen, Avicel PH 102 og Polyplas-done XL ble blandet i 15 minutter i en blander. Blandingen ble granulert med tilstrekkelig vann (omkring 500 ml), tørket i en ovn ved 35° C over natten, og ledet gjennom en nr. 20 sikt. Magnesiumstearat ble ledet gjennom en nr. 20 sikt, tilsatt til granuleringsblandingen, og blandingen ble blandet i 5 minutter i en blander. Blandingen ble innkapslet i nr. 0 harde gelatinkapsler, hver inneholdende en mengde av blandingen ekvivalent til 25 mg aktiv ingrediens.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor C(=NOH )-NH2-gruppen kan være i tautomer form, og hvor R^ er amino som er mono- eller disubsti tuert med en substituent valgt blant lavereerealkyl eller fenyl; R2 er hydrogen, halogen, lavereerealkyl eller hydroksy; eller lavereerealkoksy som eventuelt er substituert med laverealkoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy-aminokarbonyl; og X2 er en alkylenkjede med 3-8 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

2. Forblindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 4-[5-[4-[amino(hydroksyimino)metyl]fenoksy]pentyloksy]-2-hydroksy-N,N-bis-(1-metyletyl)benzamid, eller et farmasøytisk akseptablet salt av dette.

3. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

4 . Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand eller et syndrom hos et pattedyr som lar seg behandle av den selektive antagoniseringen av LTI^-reseptor-er.