NO160902B - Fremgangsm te for ekstrahering av en vaeske. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av preparater med

protrahert frigjørelse av virkemidlet.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater i form av tabletter eller kjerner innbefattende et farmasøytisk (farmakologisk) virksomt middel og en bærende grunnmasse for dette, idet preparatet er slik oppbygget at når det administreres internt, finner en protrahert frigjørelse av det farmasøytiske (farmakologisk) virksomme middel sted over en ønsket tidsperiode.

Ved administrering av medisinske midler oralt er det ofte ønskelig å skaffe doseringen i en form hvori den aktive bestanddel frigjøres til legemet med en forsinket hastighet over en lengre periode. Dette er ønskelig av flere grunner. For det første kan en stor dose administreres som vil opprettholde det farmasøytiske (farmakologiske) virksomme middel i systemet på et forutbestemt aktivitetsnivåa For det annet kan det ønskede aktivitetsnivå opp-rettholdes over en ønsket tidsperiode selv om et mindre antall doser administreres, hvilket gjør det mulig for pasientene å ut-føre sine daglige gjøremål uten hensyn til hyppig medikamentadmini-strering. Protrahert frigjørelse er også viktig hvor det kan være skadelig for pasienten å forstyrre ham med hyppige mellomrom for drogeadministrering, eller under sterkt belagte sykehusforhold hvor hyppig administrering legger en byrde på sykehuspersonalet. . Hvor dessuten meget virksomme droger administreres, forhindrer den vedvarende eller forsinkede frigjørelse av slike droger uønskede konsentrasjoner av den virksomme droge, eller konsentrasjoner tilstrekkelig til å gi uønskede bivirkninger, fra å bli fri-gjort på noe tidspunkt.

En rekke metoder har vært utviklet for den vedvarende fri-gjørelse av et medisinsk middel som administreres internt. Ved én metode formes en rekke relativt inerte partikler til hvilke den spesielle droge eller medisinske middel er tilført, til en enhets-dose. Noen av partiklene er beregnet på å frigjøre drogen straks efter administrasjon, mens de gjenværende partikler er beregnet på å frigjøre drogen efter hvert av flere tidsintervaller. Denne type av doseringsmedium fremstilles enten ved å belegge drogeforsinkende materialer på drogepartiklene i forskjellige regulerte tykkelser, eller ved å granulere drogepartikler med forskjellige mengder drogeforsinkende materialer. Sluttblandinger av øyeblikke-lige frigjørelsesporsjoner og forskjellige forsinkelsesporsjoner måles så ut, og enhetsdoser fremstilles av disse blandinger. Denne metode har flere ulemper. Fremstillingen av de forskjellige tids-frigjørelsesfraksjoner og den påfølgende blanding av disse, er meget arbeidskrevende. Dessuten er frigjørelseshastigheten av den aktive bestanddel i dosene ikke alltid reproduserbar på grunn av de tekniske vanskeligheter ved å få en jevn fordeling av de forskjellig-tidspartikler i hver spesielle doseringsenhet, og på grunn av mangler ved beleggene og mangel på homogenitet ved granuleringer.

For å unngå noen av de beskrevne vanskeligheter har droge-virkningen vært opprettholdt ved kjemisk omsetning av drogen med visse uskadelige materialer. i én form fremstilles drogen i form av tannater. Ved en annen metode omsettes drogen med kationbytte-harpikser. En vesentlig ulempe ved denne type, av protrahert fri-gjørelsesdoseringsform er at metoden er begrenset til lavdose-ioniske droger, og frigjørelseshastigheten av den aktive bestanddel er nesten fullstendig avhengig av pH-verdien av mave-tarm-væskene, som vil være meget forskjellig i maven og i tynntarmen.

En annen metode for å skaffe protrahert frigjørelse av orale doseringer er ved å fremstille tabletter i hvilke det aktive materiale foreligger i en grunnmasse, Frigjørelseshastigheten reguleres så ved å regulere erosjonshastigheten av grunnmassen, diffusjonshastigheten av aktiv bestanddel fra grunnmassen, eller begge deler. En hydrofil gummi kan således anvendes som det primære middel i grunnmassen, vannuoppløselige materialer kan anvendes slik eller en variasjon av disse metoder, dvs. blandinger av både hydrofile gummier og vannuoppløselige materialer, kan anvendes som de primære midler i grunnmassen.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles et preparat egnet for behandling av et levende dyr ved intern administrering av preparatet til dyret, hvilket preparat når det administreres på denne måte, gir forsinket frigjørelse av et farmasøytisk virksomt middel som inneholdes deri, ved hvilken det farmasøytisk virksomme middel dispergeres i en grunnmasse innbefattende et farmasøytisk godtagbart, vanligvis fast lipid, og fremgangsmåten er karakterisert ved at lipidet og kolloidal kiselsyre med en maksimal enkeltpartikkel-størrelse på ca. 0,1 mm blandes med de nevnte bestanddeler mens lipidet er oppvarmet til flytende tilstand, at blandingen bringes til å størkne, granuleres og presses til tabletter eller kjerner.

Når tablettene fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, administreres, gir de en protrahert frigjørelse av det farmasøytisk virksomme middel over en periode som kan reguleres presist ved å variere grunnmassesammensetningen. Hvis det ønskes å skaffe et middel for øyeblikkelig frigjørelse av en del av det farmasøytisk virksomme middel, kan tablettene brukes som kjerner, og en ytterligere mengde av det virksomme middel påføres over kjernene i form av et konsentrert belegg. Den resulterende belagte tablett gir, når den administreres internt, en øyeblikkelig regulert dosering av det aktive middel, idet resten av dette frigjøres med en forsinket hastighet i løpet av den protraherté periode som bestemmes av sammensetningen av kjernen.

De lipide materialer som er egnet for fremstilling av grunnmassen ifølge oppfinnelsen, kan velges fra gruppen bestående av fettalkoholer med 16 - 44 carbonatomer, fettsyrer med 12 - 28 carbonatomer, estere avledet fra alkoholer med 2-44 carbonatomer og syrer med 2-28 carbonatomer, estere av alifatiske polyhydroxyforbindelser med 3-6.carbonatomer med fettsyrer med 10 - 28 carbonatomer, estere av alifatiske polyhydroxyforbindelser med 3-6 carbonatomer med fettsyrer med 10 - 28 carbonatomer, hvori minst én av hydroxylgruppene er forestret med fettsyrer med 2-4 carbonatomer, og voksarter. Lipidet bør fortrinnsvis ha et smelte-punkt i området fra ca. 50°C til 90°C.

Blant de egnede fettalkoholer er myristyl-, cetyl-, stearyl-, arichdyl-, behenyl-, carnaubyl-, ceryl-, melissyl- og 12-hydroxy-stearylalkoholer.

Blant eksemplene på egnede fettsyrer er myristin-, palmitin-, stearin-, arachidin- og 12-hydroxystearinsyre.

Eksempler på egnede estere er cetylmyristat, cetylpalmitat, cetylstearat og stearylstearat.

Eksempler på egnede esterer av alifatiske polyhydroxyforbindelser med fettsyrer er glyceryltristearat, glyceryldistearat, glycerylmonostearat, glyceryltripalmitat, glyceryldipalmitat, glycerylmonopalmitat, glyceryltrimyristat, hydrogenert risinusolje, hydrogenert kokosolje, propylenglycoldistearat og sorbitantri-stearat.

Eksempler på egnede polyhydroxyforbindelser hvor noen av hydroxylgruppene er forestret med fettsyrer, er acetylglyceryl-distearat og diacetylglycerylmonostearat. Eksempler på egnede voksarter er paraffinvoks, pet roiatumvoks, mineralvoks, som ozokerit, ceresin, Utah-voks eller montanvoks, insektvokser, som bivoks eller kinesisk voks, og vegetabilske voksarter, som carnauba-voks eller Japanvoks.

Av de egnede lipider angitt ovenfor, er de foretrukne stearylalkohol, cetylalkohol, stearinsyre og palmitinsyre, da disse materialer er lett tilgjengelige kommersielt, har reproduserbare spesifikasjoner og gir reproduserbare resultater og er relativt billige.

Ved foreliggende fremgangsmåte anvendes kolloidal kiselsyre med en maksimal enkeltpartikkelstørrelsé på ca. 0,1 mm. De beste resultater fåes ved anvendelse av meget fine kiselsyrer med en maksimal enkeltpartikkelstørrelsé på ca. 20 m\ la Minimumsenkelt-partikkelstørrelsen er ikke kritisk, og i virkeligheten kan de beste resultater fåes ved å anvende kiselsyre med en enkelt par-tikkelstørrelse så liten som praktisk talt tilgjengelig, Kolloidal kiselsyre har en tilbøyelighet ^jtjil å danne svake agglomerater bestående av løse klaser av partikler som krever bare en svak energi for å skille dem. Uttrykket "enkeltpartikkelstørrelsé" er anvendt for å betegne størrelsen av de individuelle partikler i agglomer-atene eller klasene. Kommersielle produkter med en enkeltpartikkel-størrelsé på 2 til 20 m(i, har vist seg å være meget tilfredsstill-ende .

Foruten partikkelstørrelsen er et høyt overflateareal meget ønskelig. Kolloidale kiselsyrer med et overflateareal på fra 0,1 m 2 /g til 3000 m 2 /g kan anvendes. Det foretrukne områode er fra lOO til 250 m<2>/g.

Blant de egnede kommersielle materialer som er tilgjengelige, er "Quso F-20"-kiselsyre med en enkeltpartikkelstørrelsé på ca. 12 mu og et overflateareal på o ca, 325 m 2/g, "Cabosil Grade M5", en pyrogen kiselsyre (dvs. kiselsyre fremstilt ved en pyrogen fremgangsmåte) med en enkeltpartikkelstørrelsé på ca. 15 mp, og et overflateareal på o ca. 200 m 2/g, og "Santocel-Z", en kiselsyre-aerogel med en enkeltpartikkelstørrelsé på ca. 10 - 20 m\ i og et overflateareal på o ca. 325 m 2 /g. Andre produkter, båode kommersielle og andre, kan selvsagt anvendes, idet de som har den minste partikkelstørrelse og det største overflateareal i alminnelighet foretrekkes.

En fordel ved å anvende kolloidal kiselsyre er at den danner en gel med grunnmassen som er mere homogen enn andre former av kiselsyre, og således danner et meget jevnere preparat som gir en jevnere frigjørelse. På grunn av den større jevnhet, har slike protraherte frigjørelsesdoseringer en videre sikkerhetsmargin.

Man får dessuten større tablettstyrke og en hårdere tablett, hvilket tillater en jevnere erosjonsprosess.

Skjønt det ønskede vektforhold av lipid til kiselsyre av-henger noe av naturen av selve materialene, såvel som av naturen av medikamentet, er et foretrukket forhold av lipid til kolloidal kiselsyre et vektforhold fra 1:1 til 100:1, med et optimalt om-råde på 3:1 til 8:1,

På grunn av at foreliggende fremgangsmåte for å skaffe doseringsenheter med protrahert frigjørelse, ikke er begrenset av de fysikalske eller kjemiske egenskaper av de anvendte droger, kan et stort antall droger med forskjellige fysikalske og kjemiske egenskaper anvendes deri.

Grunnmaterialet fremstilles ved å smelte lipidet og derpå tilsette den kolloidale kiselsyre til smeiten. Den koloidale kiselsyre dispergeres i smeiten under dannelse av en optisk klar gel, hvis viskositet kan økes ved å øke innholdet av kolloidal kiselsyre. Det ønskede farmasøytisk virksomme middel, såsom en droge, pulveriseres til et fint pulver, fortrinnsvis mindre enn 60 mesh, og blandes i den smeltede gel. Massen størknes så, skjæres eller brekkes i passende partikler og presses til tabletter eller kjerner.

In vitro-prøving av frigjørelseshastigheten av drogen i foreliggende preparat viser en jevn frigjørelseshastighet over et lengre tidsrom. Når eksperimentene gjentaes under anvendelse av de samme preparater, fåes dessuten stadig presise dupliseringer av de opprinnelige resultater.

Foreliggende oppfinnelse har mange fordeler over andre måter og metoder for å oppnå doseringsformer med protrahert frigjørelse, selv over dem som anvender en grunnmasse. En hovedfordel er lett-heten ved fremstillingen. Foreliggende fremgangsmåte eliminerer behovet for våtgranuleringsoppløsninger, hvis fremstillinger er vidløftige og tidskrevende. Foreliggende oppfinnelse eliminerer anvendelsen av organiske oppløsningsmidler med de dermed forbundne giftighets- og brennbarhetsproblemer. Tiden og omkostningene som er forbundet med fjernelse av oppløsningsmidde], elimineres dessuten.

En ytterligere fordel ved foreliggende preparat er at

tablettene fremstilt derav, har sterkt forbedrede fysikalske egenskaper i forhold til dem som fremstilles fra tidligere preparater. Når f.eks. tabletter fremstilles under anvendelse av tidligere kjente grunnmasser, har den ferdige tablett ofte dårlige trille-egenskaper. Dessuten bringer varmen som utvikles under kontinuer-lig drift av tabletteringsmaskinene, de tidligere kjente materialer til å klebe til stansene. De tidligere kjente preparater gir dessuten ofte myke tabletter som kan spaltes eller sprekke. Tilsetningen av smøremidler til tidligere partikler har ikke alltid ført til overvinnelse av disse fremstillingsvanskeligheter. I motsetning til dette gir preparatene inneholdende foreliggende lipid-kolloidal kiselsyrepreparater meget faste, hårde tabletter. Trilleegenskapene er utmerket, og man har ikke noen problemer som skyldes spaltning, sprekking eller klebing. Relativt lavt smeltende lipider, som smelter hurtig og med lavt varmeforbruk, er hovedbe-standdelene av grunnmassen. Antallet av fremstillingsoperasjoner kan holdes til et absolutt minimum. Våtgranulering og tørring elimineres, såvel som fordeling av smøremiddel ved den endelige granulering. På grunn av de fine strømningsegenskaper som skyldes granuleringen, kan tabletter fremstilles med en meget stor hastighet. Dette er ikke tilfelle med tidligere kjente grunnmassedannende materialer.

Styrken av de erholdte tabletter er større enn for tabletter fremstilt fra andre grunnmassedannende materialer. De kan således utsettes for en hvilken som helst ytterligere farmasøytisk behandling.

En annen stor fordel ved foreliggende oppfinnelse er presi-sjonen av reproduserbarhet av frigjøringsmønsterne. Ved tidligere kjente grunnmasser anvendes materialer med forskjellige smelte-punkter. Dette fører noen ganger til inhomogene tilstander på grunn av separasjon av de forskjellige materialer. Ved foreliggende oppfinnelse er de erholdte grunnmasser homogene.

Nok en fordel ligger i det forhold at lipidene som anvendes for å fremstille grunnmassene i foreliggende oppfinnelse, er meget billigere enn de tidligere anvendte grunnmasser. Da dessuten temperaturen som kreves ved fremstillingen, er meget lavere enn for andre grunnmasser, kan termolabile droger anvendes ifølge oppfinnelsen. Hvor selv disse lave oppvarmningsgrader er skade-lige for drogen, har man også en alternativ fremgangsmåte for fremstilling, ved hvilken grunnmassen kan fremstilles ved å fremstille en deiglignende masse fra lipidet ved tilsetning av et passende oppløsningsmiddel som n-propanol. Tilsetning av den kolloidale kiselsyre til denne deiglignende masse fører til gel-dannelse. Senere tilsetning av droge, fjernelse av oppløsnings-middel og til slutt behandling ved de samme fremgangsmåter beskrevet ovenfor, gir identiske resultater.

Nok en fordel er at variasjon i frigjørelseshastigheten lett kan reguleres ved foreliggende fremgangsmåte. Tilsetning av vann-oppløselige uorganiske salter eller andre vannappløselige farmakologisk inerte forbindelser, som glycin, urea eller polyethylen-glycol, påskynder drogefrigjørelsen. Vannoppløselige gummier, som methylcellulose, polyvinylpyrolidon eller polyvinylalkohol, eller vannuoppløselige hydrofile fyllstoffer, som mikrokrystallinsk cellulose, øker dessuten drogefrigjørelseshastigheten. Drogefri-gjørelseshastigheten kan dessuten økes ved å øke drogeoppløselig-heten ved å innbefatte et passende tilsetningsmiddel eller ved kjemisk å forandre drogen. Hvis det er ønskelig å nedsette droge-frigjørelseshastigheten, kan drogen modifiseres kjemisk for å nedsette oppløseligheten. Dette kan dessuten oppnåes ved tilsetning av en lipidoppløselig, vannuoppløselig polymer til grunnmassen. Ethylcellulose i konsentrasjoner under 15% er bekvemt til dette formål.

Ferdige farmasøytiske doseringsformer kan fremstilles på en rekke måter. Det er i alminnelighet ønskelig å ha en porsjon av drogen lett og hurtig tilgjengelig. Tablettkjernene kan pannebe-legges ved konvensjonelle metoder med en begynnelsesdose av drogen påført i belegget. Alternativt kan kjernetablettene filmbelegges med vannoppløselige filmdannende midler slik at begynnelsesdroge-dosen innbefattes i denne film. Et annet alternativ er pressbe-legning av kjernetabletter med et belegg inneholdende begynnelses-dosen av drogen.

De følgende eksempler er bare gitt for å belyse oppfinnelsen

Eksempel 1: Fremstilling av fenobarbitaltabletter

Et preparat for fremstilling av tabletter fremstilles først ved å måle ut følgende bestanddeler i de angitte mengders

De tre første bestanddeler blandes og findeles til et fint pulver. Stearylalkoholen smeltes i en Hobart-skål. "Cabosil"-mengden tilsettes til smeiten. Til slutt tilsettes den pulveri-serte blanding til smeiten. Massen størkner ved avkjøling0 Partikler fremstilles ved anvendelse av en oscillerende granulator med en 12 mesh sikt. Partiklene presses på en roterende tabletter-ingsmaskin under anvendelse av 8,7 mm dype konkave stanser. Tablettene gjøres ferdig ved konvensjonell pannebelegning, og methamfetamin-hydroklorid og fenobarbital påføres på belegningen slik at den ferdige tablett inneholder l/3 av mengden av disse bestanddeler i belegget.

Eksempel 2; Fremstilling av bromfeniramintabletter

En tablettkjerne fremstilles av følgende bestanddeler i de angitte mengder:

Kjernen fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 1# Kjernene fremstilles på en "Manesty Dry Cota" under anvendelse av 8,7 mm planflatede stanser.

En belegningsformulering fremstilles ved å blande ingredi-enser som følger:

Beleggene påføres på kjernene under anvendelse av 11,1 mm planflatede stanser for belegget.

I de følgende eksempler ble tabletter fremstilt fra de angitte bestanddeler i de angitte mengder og ved den allerede beskrevne fremgangsmåte»

Eksempel 3: Prot rahert f rigjørelses- ant ihistamin- decongestant

De tre første bestanddeler males sammen, Den hydrogenerté kokosolje smeltes så, og den kolloidale kiselsyre tilsettes til denne. De malte materialer dispergeres så i smeiten som får lov til å størkne. Den størknede masse deles opp i partikler på ca. 12 mesh. Det granulerte materiale anvendes for å fremstille 9, 5 mm standard krummede tabletter. Tablettene gjøres ferdig ved konvensjonell pannebelegning med tilstrekkelige mengder av drogene påført i belegget slik at 1/3 av de totale mengder av hver av drogene er i ^belegget.

Eksempel k° . Prot rahert f rig jøre Ises - kinidinsulf at tablett

Stearylalkoholen smeltes, og den kolloidale kiselsyre tilsettes. Derpå tilsettes ethylcellulosen til smeiten. Til slutt dispergeres kinidinsulfatet i smeiten, og smeiten får størkne. Den størknede masse føres gjennom en oscillerende granulator for-synt med en 10 mesh sikt. Partiklene presses under anvendelse av 10,3 mm planflatede stanser til tabletter.

Eksempel 5 '. Protrahert f rigjørelses-glycopyrrolat -f enobarbital-tablett

De tre første bestanddeler blandes, og blandingen males til et 60 mesh pulver, 12-hydroxystearinsyre smeltes så. Først tilsettes den kolloidale kiselsyre, derpå de malte droger og til slutt den mikrokrystallinske cellulose, og blandes i smeiten. Smeiten får lov til å størkne, og den størknede masse føres gjennom en findeler med en 10 mesh sikt. Tablettene fremstilles fra den findelte masse under anvendelse av 10,3 mm standard-krummede stanser.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et preparat egnet for behandling av et levende dyr ved intern administrering av preparatet til dyret, hvilket preparat når det administreres på denne måte, gir forsinket frigjørelse av et farmasøytisk virksomt middel som inneholdes deri, ved hvilken det farmasøytisk virksomme middel dispergeres i en grunnmasse innbefattende et farmasøytisk godtagbart, vanligvis fast lipid, karakterisert ved at lipidet og kolloidal kiselsyre med en maksimal enkeltpartikkel-størrelsé på ca. 0,1 mm blandes med de nevnte bestanddeler mens lipidet er oppvarmet til flytende tilstand, at blandingen bringes til å størkne, granuleres og presses til tabletter eller kjerner,

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der anvendes en kiselsyre med en maksimal enkeltpartikkelstørrelsé på ca. 20 mu og et overflateareal på 100 - 250 m /g.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at der anvendes et vektforhold av lipid til kiselsyre på 1:1 til 100:1, fortrinnsvis 3:1 til 8:1.