RS50055B

RS50055B - Kompozicije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem

Info

Publication number: RS50055B
Application number: YUP-2005/0409A
Authority: RS
Inventors: Benjamin OSHLACK; John Joseph Minogue; Robert Francis Kaiko; Mark Chasin
Original assignee: Euro-Celtique S.A.,
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1993-05-21
Publication date: 2008-11-28
Also published as: DK0722730T5; JP4016074B2; EP1774969A2; HU0400225D0; NO318890B1; FI933330A0; DK1502592T3; HU0400226D0; EP1774969A3; DK0722730T4; EP1438959A1; FI113152B; FI20031888L; HK1059209A1; HK1058474A1; EP1327446A1; EP2289517A3; FI118252B; DK1327445T3; ATE261726T1

Abstract

Upotreba materijala matrice za kontrolisano oslobađanje koj i sadrži celulozni etar , za proizodnj u formulacije soli oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu primenu kod humanih pacijenata, koj a sadrži so oksikodona u količini ekvi valentnoj 10 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida, gde pomenuta formulacija obezbeđuje in-vitro brzinu rastvaranja, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37oC, je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 1 sata, između 25% i 55% (težinskih; soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% ''1 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodona oslobođlne posle 6 sati, a in vitro brzina rastvaranja je u suštini nezavisna od pH, tako da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi in vivo dobija posle 2 i 4.5 sati posle davanja formulacije. Prijava sadrži još 13 zahteva.

Description

KOMPOZICIJE OKSIKODONA SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM

Istraživanja dnevnih doza opijatskih analgetika

potrebnih za suzbijanje bola pokazuju da je potreban osmostruki

opseg dnevnih doza da bi se suzbio bol kod približno 90%

pacijenata. Ovaj izuzetno veliki opseg odgovarajućih doza Ci ni

da proces titracije zahteva mnogo vremena i velika sredstva, a i

da ostavlja pacijenta bez prihvatljivog suzbijanja bolova u toku

neprihvatljivo dugog vremena.

Kod suzbijanja bolova opijatskim analgeticma uopSteno

je primećenoisaopSteno da postoje znatne pojedinačne razlike u

reagovanju na jednu datu dozu jednog određenog leka, pa se zatoi

javljaju znatne razlike u pogledu doza opijatskih analgetika potrebnih da se suzbije bol bez neprihvatljivih sporednih delovanja.

To zahteva veliki napor od strane kliCniCkog osoblja kod određiva-

nja odgovarajace doze* kod pojedinačnih pacijenata pomoću dugotraj-

nog procesa titriranja, 5to zahteva pažljivu procenu i terapeut-

skogisporednog delovanjaipodeSavanje doziranja u toku perioda

od nekoliko dana, ponekad i dužih, pre no Sto se odredi odgovara-

juća ddz-as U 3. izdanju Principa upotrebe analgetika za suzbijanja

akutnih bolova i bolova od raka Američkog drug ta za proučavanje,

balova (American Pqin Societv) kaže se. "da treba znati da optimal-

na doza analgetika mnogo varira od pacijenta do pacijenta. Studije

su pokazale da u svim starosnim grupama postoje ogromne razlike u

dozama opi jata potrebnim za otklanjanje bolova, Cak i kod pacijenata koji nisu nikada primali opijate, a imaju identične hirurSke

lezi je.... Ta velika različitost izaziva potrebu da se piSu recep-

ti za analgetike koji ukljuCuju obezbedivanje dopunskih doza, i

upotrebu intravenoznih preparata i infuzija da bi se obezbedilo

brzo stiSavanje jakih bolova.... Svaki analgetik proverite na od-

govarajući naCin titriranjem doze... pre prelasVa na drugi lek."

Zbogtoga bi leCenje opijatskim analgeticima koje pri-hvatljivo suzbija bol u okviru znatno užeg opsega dnevnih dozabi-tno poboljšalo efikasnost i kvalitet suzbijanja bola.

Poznato je od ranije da se preparati sa kontrolisanim

ispuštanjem opijatskih analgetika, kao Sto su morfijum, hidromoi—

fijum ili njihove soli, mogu pripremiti u nekoj pogodnoj matrici.

Tako na primer, ameriCki patent br. 4,990,341 (Goldie), vlasništvo

vlasnika ovog pronalaska, opisuje hidromorfijumske preparate, kod

kojih je brzina rastvaranja in vitro oblika doziranja, merenih

tzv. Postupkom pomoću lopatica <USP Paddle Method) pri 100 min<-1>u

900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i 7,2) na 37°C, iz-

među 12,5i42,5% (mas.) hidromorfijuma ispuštenog posle 1 časa,

između 25 i 557. (mas.) ispuštenog posle 2 Časa, između 45 i 75%

(mas.) ispuštenog posle 4 Časa i između 55 i 85% (mas.) ispuštenog

posle 6 Časova.

Cilj je prikazanog pronalaska da se ostvari postupak za

bitno poboljšanje efikasnosti i kvaliteta suzbijanja bola.

Drugi je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari preparat opijatskih analgetika koji bitno poboljšava efikasnost i

kvalitet suzbijanja bolova.

Dalji je cilj pronalaska da se ostvari postupakipreparat (i) koji bitno sužavaju približno osmostruki opseg dnevnih

doza potrebnih za suzbijanje bola kod približno 90% pacijenata.

Sledeći je cilj pronalaska da se ostvari postupak i

preparat(i) koji će bitno smanjiti različitost dnevnih dozaizahteva za formulacije potrebnih za suzbijanje bola kod u suStini

svih pacijenata.

Takode je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

postupak za suStinsko skraćivanje vremena i sredstava potrebnih za

ti traci ju pacijenata, koje treba osloboditi bola, u pogledu opijatskih analgetika.

Isto tako je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

kontrolisano ispuštanje opijatskih preparata koji imaju suStinski

manje varijacije od pacijenta do pacijenta u pogledu doze opijat-

akog analgetika potrebne da suzbije bol bez nepri hvat 1jvog sporednog delovanja.

Navedeni i drugi ciljevi ostvareni su prikazanim pronalaskom koji se odnosi na čvrsti oblik doziranja sa kontroli sanim

ispuštanjem i sa oralnim uzimanjem, pri čemu taj oblik doziranja

sadrži oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli uje-

dnoj matrici, kod koga je brzina rastvaranja oblika doziranja in

vitro merenih tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method)

pri 100 min<-1>u 900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i

7,2) na 37°C, između 12,5 i 42,5% (mas.) oksikodona ispuštenog

posle 1 Časa, između 25 i 56% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 2

Časa, između 45 i 75% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 4 Časa i

između 55 i 85% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 6 Časova, pri

Cemu je brzina ispuštanja in vitro u suStini nezavisna od pH, tako

da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi ostvaren in vivo javlja

između 2i4,5 Časova nakon davanja oblika doziranja.

USP Paddle Method je "Postupak pomoću lopatica" opisan,

na primer, u U.S. Pharmacopoeia Xj(II (1990).

U ovom opisu izraz "u suStini nezavisna od pH" znači da

je razlika, u ma kom datom trenutku, između količine oksikodona

ispuštene pri, na primer, pH 1,6, i količine ispuštene pri nekom

drugom pH, na primer, pH 72 (mereno in vitro koristeći postupak

pomoću lopatica pri 100 min<-*>u900 ml vodenog rastvora pufera),

jednaka 10% (mas.) ili manja. Pri tome je ispuštena količina, u

svim slučajevima, srednja vrednost bar triju eksperimenata.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan postupak

za suštinsko smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih da se suzbije

bol kod približno 90% pacijenata, koji obuhvata davanje jednog

preparata oralnog oblika doziranja sa kontrolisanim ispuštanjem

koji sadrži od oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove so-

li, pri čemu ti preparati obezbeđuju srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko2do oko 4,5 časova nakon davanja, i

srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml

usrednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14 časova nakon

ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 Časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak za

bitno smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih za suzbijanje bola

kod, u suStini, svih pacijenata, koji obuhvata davanje jedne for-

mulac iJe za Čvrsti oralni oblik doziranja sa regulisanim ispušta-

njem, koja sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegovesoli,

pri čemu taj preparat obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju

oksikodona u plazmi od oko 240 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 Časova nakon davanja, i srednju minimalnu

koncentraciju u plazmi od oko 120 ng/ml u srednjem vremenskom

intervalu od oko 10 do oko 14 časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj.

svakih 12 časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan preparat

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem koji sadrži od oko 10 do

oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat

obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od

oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do

oko 4,5 časova nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u

plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od

oko 10 do oko 14 časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12

časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na preparat oksikodona sa regulisanim ispuštanjem, koji sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat obezbeđuje

srednju maksimalnu koncentraciju oksikodonauplazmi od oko 240

ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova

nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko

120 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14

časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 časova) davanja u

uslovima stabilisanog stanja.

Priloženi crteži su ilustracija izvođenja pronalaska i

nije im cilj da ograničavaju opseg pronalaska obuhvaćen patentnim

zahtevima.

Slike 1 do 4 su dijagrami koji prikazuju krive delovanja u funkciji vremena za razlike intenziteta bola i otklanjanja

bola za primer .17, a

slika 5 je dijagram koji prikazuje srednju koncentraciju u plazmi oksikodonskog preparata pripremljenog u skladu sa ovim

pronalaskom i jedan reperni standard za studiju.

Neočekivano je otkriveno da oksikodonski preparati sa

kontroli sanim ispuštanjem, čija se zaStita traži ovom prijavom,

prihvatljivosuzbijaju bol unutar jednog znatno užeg opsega, pri-

bližno četverostrukog (10 do 40 mg svakih 12 časova, preko celog

dana), doziranja kod približno 90% pacijenata. To je potpuno su-

protno približno osmostrukom opsegu potrebnom za približno 90% pacijenata za opijatske analgetike u celini.

Primena 12-časovnih doza od oko 10 do oko 40 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem za suzbijanje bola kod približno

90% pacijenata u odnosu na Siri opseg doziranja kod drugih m/j-ago-

nističkih analgetika, koji su indicirani za umereni do jakog bola,

jedan je primer jedinstvenih karakteristika prikazanog pronalaska.

Takode se podr'azumeva da će se i preostalim 10% pacijenata uspeSno

pomoći 12-točasovnim regulisanim ispuštanjem oksikodona unutar jednog relativno užeg opsega doziranja nego Sto je slučaj kod primene drugih sličnih analgetika. U suStini svima od preostalih 10%

pacijenata kojima se nije pomoglo .dozama oksikodona sa regulisanim

ispuštanjem od 10 dO 40 mg svakih 12 časova, pomoćićese koriSće-

njem doza većih od 40 mg na svakih 12 časova, sve do 160 mg svakih

12 časova, koristeći bilo koji broj, ili umnoSke, jačine preparata, kao Sto su jedinične doze od 10, 20, 40, 80 i 160 mg ili njihove kombinacije. Nasuprot tome, primena drugih sličnih analgetika

kao Sto je morfijum zahtevala bi Siri opseg doziranja da bi se pomoglo preostalim 10% pacijenata. Tako su, na primer, zapažene dne-

vne doze oralnog ekvivalenta morfijuma u opsegu od 1 do preko 20

g. Slično tome, bili bi potrebni veliki opsezi doziranja za oralni

hi dromorfi jum.

Morfijum, koji se smatra za prototipski opijatski analgetik, formulisan je u preparate sa 12-časovnim kontrolisanim is-

puStanjem (na primer NS Contln<<?>tablete, koje se komercijalno mo-

gu nabavljati kod Purdue Pharma, L.P.). Uprkos činjenici da i oksikodon sa kontrolisanim ispuštanjem i morfijum sa regulisanim is-

puštanjem koji se daju svakodnevno svakih 12 časova, imaju kvali-

tativno uporedive kliničke farmakokinetičke karakteristike, oksikodonski preparati prema ovom pronalasku mogu se koristiti u pri-

bližno polovini opsega doziranja u poređenju sa komercijalno dos-

tupnim preparatima morfijuma sa kontrolisanim ispuštanjem (kao Sto

je MS Contin ) da bi se lečilo 90% pacijenata koji imaju osetne

bolove.

Ponovljen« studij« doziranja okaikodonskih preparata sa

regulisanjem ispuštanja koji se daju svakih 12 Časova u poređenju

sa oralnim oksikodonom koji se odmah ispusta i koji se daje svakih 6 (asova, pri istoj dnevnoj dozi, daju uporediv obim apsorbovanja,

kao i uporedive maksimalne i minimalne koncentracije. Vreme maksi-

malnih koncentracija javlja se približno 2 do 4,5 Časova nakon

oralnog davanja kod proizvoda sa regulisanim ispuštanjem, u pore-

đenju sa proizvodom koji se odmah ispuSta. SliCne ponovljene studije doziranja sa MS Contin -om poređenim sa morfijumom koji se

odmah ispuSta dale su uporedive relativne rezultate kao i kod oksikodonskih preparata sa regulisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku.

Ne postoje neka bitnija odstupanja od paralelnosti krivih doza-reagovanje za oksikodon, bilo u vidu oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, oralnog oksikodona sa trenutnim ispuštanjem bilo parenteralnog oksikodona, u poređenju sa oralnim i parehteralnim opi jat ima sa kojima je oksikodon poređen, prikazanomustudijama reagovanja na

doze i ispitivanja relativne analgetiCke jačine. Beaver i dr.,

"Analgesic Studies of Codeine and Oxycodein i Patients with Can-

cer,II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular

Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and Exp. Ther., Vol. 207, No.

1, str. 101-108, saopStavaju uporedive nagibe krivih doza-reakcija

za parenteralni oksikodon poređen sa parenteralnim morfijumom, kao

iuporedive nagibe krivih doza-reakcija za oralni oksikodon pore-

đen sa parenteralnim oksikodonom.

Pregled studija doza-reakcija i relativna analgetička

ispitivanja m/j-agonističkih opijatskih analgetika, koja obuhvataju

oksikodon, morfijum, hidromorfijum, levrofanol, metadon, meperid-

in, heroin, ne ukazuju na neko značajnije odstupanja od paralelnosti kod njihovih odnosa doza-reakci ja. To je tako poznato, da je

postalo osvni princip za utvrđivanje faktora relativne analgetičke

jačine i odnosa doza koji se obično koriste kod prebacivanja pacijenta sa jednog m/j-agonističkog analgetika na drugi, bez obzira

kolika je bila doza prethodnog analgetika. Kada krive doza-reakcija ne bi bile paralelne, faktori konverzije ne bi važili unutar

Širokog opsega doziranja koji se koristi kada se jedan lek zame-

njuje drugim.

Klinički rezultati ostvareni oksikodonskim preparatima

sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, sa opse-

gom doziranja od oko 10 do oko 40 mg svakih 12 časova za prihvatljivo suzbijanje bolova kod približno 907. pacijenata sa umerenim

do jakih bolova, u poređenju sa drugim opijatskim analgeticima ko-

ji zahtevaju približno dvostruko veći opseg doziranja, daju naj-

efikasnijiinajhumaniji postupak suzbijanja bolova koji zahteva

ponavljana doziranje. Stručan rad i vreme lekara i bolničarki, kao

.i trajanje neprihvatljivog bola koji pacijent mora da trpiutoku

procesa titracije opijatskih analgetika, znatno su smanjeni efika-

snošću oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema

ovom pronalasku.

Dalje je klinički značajno to, Sto doza od oko 80 mg

oksikodona sa kontrolisanim ispuStaitjem, koja se daje svakih 12

časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na primer,

približno 95% pacijenata sa umerenim do jakih bolova, i Sto oko

160 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koji se daju svakih 12 časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na

primer, približno svih pacijenata sa umerenim do jakih bolova.

Da bi se dobio oblik doziranja leka sa kontrolisanim

ispuštanjem koji ima bar 12-točasovno terapeutsko dejstvo, uobiča-

jeno je u farmaciji da se načini preparat koji daje maksimalni ni-

vo u plazmi tog leka u intervalu od oko 4 do 8 časova nakon davanja (kod studije pojedinačne doze). Autori ovog pronalaska neoče-

kivano su utvrdili da, u slučaju oksikodona, maksimalni nivo u

plazmi u intervalu od 2 do 4,5 časova nakon davanja, oslobađa od

bola najmanje 12 časova, a na jneočeki vani je, da je smanjenje bola

sa ovim preparatom veće nego sa preparatima koji daju maksimalan

nivo (oksikodona) u plazmi u normalnom periodu do 2 časa posle

davanja.

Sledeća prednost prikazanogpreparata,koji ispuSta

oksikodon brzinom koja je u suStini nezavisna od pH, jeste to, Sto

se izbegava izručivanje doze nakon oralnog uzimanja. Drugim reči-

ma, oksikodon se ravrtomerno ispuSta duž celog gastroiritestinalnog

trakta.

Prikazani oblik doziranja može biti, na primer, u viduc}»č*nu,lfl, «f#r oj tf# JI i iritat:« n kapsuli, iJi u bilo kom pogodnom

ivrstDin obliku. Preporučljivo je, međutim da oralni oblik doziranja bude tableta.

Prikazani oralni oblik doziranja preporučljivo sadrži

između 1 i 500 mg, najbolje između 10 i 160 mg hidrohlorida oksikodona. Alternativno, oblik doziranja može da sadrži molarne ekvi-

valentne količine drugih oks'ikodonskih soli ili oksikodonske baze.

Prikazana matrica može biti svaka matrica koja omogu-

ćuje in vitro brzine rastvaranja oksikodona u potrebnim uskim granicamaikoja ispuSta oksikodon nezavisno od pH. Poželjno je da

matrica bude matrica sa kontrolisanim ispuštanjem, mada se mogu

koristiti normalne matrice za ispuštanje koje imaju oblogu koja

kontroliSe ispuštanje leka. Materijali koji su pogodni za uključi-

vanje u jednu matricu sa regulisanim ispuštanjem jesu s

(a) Hidrofilni polimeri, kaDSto su smole, celulozni

etriimaterijali izvedeni od proteina. Od tih polimera, celulozni

etri, naročito hidroksialkilcelulozeikarboksialkilceluloze posebno su preporučljivi. Oralna doza može da sadrži između17, iB07*

(mas.) najmanje jednog hidrofilnog ili hidro-robnog polimera.

(b) Svarijivi, sa dugim nizom (C -C , posebno C -C )

O 50 12 4D

supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, kao Sto su masne

kiseline, masni alkoholi, glicerilni estri masnih kiselina, mine-

ralnaibiljna ulja i voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju tačku topljenja između 25°i90°C. Od tih ugljovodoničnih materijala dugog niza preporuči jivi su masni (ali-fatski) alkoholi.

Oralni oblik doziranja može da sadrži do 607. (mas.) najmanje jednog svarljivog ugljovodinika sa dugim nizom.

(c) Polialkilenglikoli. Oralni oblik doziranja može da

sadrži do 60% (mas.) bar jednog polialkilenskog glikola.

Jedna posebno pogodna matrica sadrži najmanje jednu u

vodi rastvorljivu hidroksialkiInu celulozu, najmanje jedan C -C

123«

a preporučljivo Ci+-Caz, ali-Fatski alkohol i, po želji, bar jedan

polialkilenglikol.

Pomenuta hidroksialkiIna celuloza poželjna je jedna hidroksi (C^ do Ctf) alkilna celuloza, kao Sto je hidroksipropilcelu-

loza, hidroksipropilmetilceluloza i, naročito, hidroksietilcelulo-

za. Količina te hidroksialkile celuloze u prikazanom obliku dozi-

ranja biće određena, pored ostalog, traženom preciznom brzinomis-

puštanja oksikodona. Poželjno je, međutim, da oralni oblik doziranja sadrži između 5% i 25%, naročito između 6,25% i 15% (mas.) te

hidroalkilne celuloze.

Pomenuti alifatski alkohol može biti, na primer, lau-

rilni alkohol, miristilni alkohol ili stearilni alkohol. Kod posebno preporučljivih izvođenja prikazanog oralnog oblika izvođenja,

međutim, taj alifatski alkohol je cetil alkohol ili cetosteari Ini

alkohol. Količina tog alifatskog alkohola u prikazanom oralnom obliku doziranja biće određena, kao i u prethodnom slučaju, traženom

preciznom brzinom ispuštanja oksikodona. Ona će isto tako zavisiti

od toga da li u oralnom obliku doziranja ima ili nema pomenutog

polialkilenglikola. Ako nema polialkilenglikola, tada oralni oblik

doziranja poželjno sadrži između 20% i 50% (mas.) pomenutog alifatskog alkohola. Ako u oralnom obliku doziranja ima polialkilen-

gl ikola, tada kombinovana masa tog alifatskog alkohola i polialki—

lengl i kola preporučljivo iznosi između 20% i 50% ukupne doze.

Kod prikazanog oblika doziranja, odnos, na primer,

hidroksi alki Ine celuloze ili akrilne smole prema ali-Fatskom

alkoholu/pol ialkilenglikolu određuju u znatnoj meri brzinu

ispuštanja oksikodona iz preparata. Odnos hidroalkilne celuloze i

alifatskog alkohola/pol ialki lengl ikola između 1:2 do 1:4 je

preporučljiv, a posebno između 1:3i1:4.

Polialkilenglikol može biti, na primer, polipropilen

glikol, ili, Sto je poželjnije, polietilen glikol. Prosečna mole-

kularna masa tog pol ialki lengl ikola je poželjno između 10O0 i

15000, naročito između 1500 i 12000.

Jedna druga pogodna matrica za kontrolisano ispuštanje

sadržala bi jednu alkilcelulosu (narotito etilcelulozu), jedanC\ z-do C? alifatski alkohol i, po želji, jedan polialkilenglikol.

Pored navedenih sastojaka, matrica za kontrolisano is-

puštanje može takođe da sadrži pogodnekoličinedrugihmaterijala,

na primer, razređivača, maziva, veziva, sredstava za granu)i««mje,

boja, sredstava koja daju ukus ili miris,i dr., koji su uobičajeni

u farmaciji.

Kao alternativa za matricu za kontrolisano ispuštanje,

prikazana matrica može biti normalna matrica za ispuštanje koja

ima oblogu koja kontroliSe ispuštanje leka. Kod jednog posebno

preporučljivog izvođenja ovog vida pronalaska, prikazan oblik doziranja sadrži sferoide obložene jednim tankim slojem, koji sadrže

aktivan sastojak i neki agens za obrazovanje sferoida koji je nerastvorljiv u vodi. Pojam sferoida je poznat u farmaciji i podra-

zumeva loptaste granule koje imaju prečnik između 0,5 mm i 2,5 mm,

posebno između 0,5 mm i 2 mm.

Agens za obrazovanje sferoida može biti svaki farmace-

utski prihvatljiv materijal koji, zajedno sa aktivnim sastojkom,

može da reaguje tako da obrazuje sferoide. Preporučljiva je mikrokristalna celuloza.

Jedna pogodna mikrokristalna celuloza je, na primer,

materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (zaStićen naziv, FMC

Corporation). Prema jednom pogodnom vi'du prikazanog pronalaska,

sferoid obložen tankim slojem sadrži između 70% i 97% (mas.), na-

ročito između 80% i 95% <mas.), agensa za obrazovanje sferoida,

naročito mikrokristalne celuloze.

Pored aktivnog sastojkaiagensa za obrazovanje sferoida, sferoidi mogu da sadrže i neko vezivo. Pogodna veziva, kao Sto

su u vodi rastvorljivi polimeri male viskoznosti, poznati su stru-

čnjacimaufarmaciji. Preporučljivi su, ipak, hidroksi niže alkil

celuloze rastvorljive u vodi, kao Sto je hidroksi propil celuloza.

Dodatno <i 1 i alternativno), sferoidi mogu da sadrže i neki polimer

nerastvorljiv u vodi, naročito neki akrilni kopolimer, kao Sto je

etil akrilatni kopolimer metakrilne kiseline, ili etil celuloza.

Poželjno je da sferoidi budu obloženi tankim slojem materijala koji omogućuje ispuštanje oksikodona (ili soli) nekom

kontrolisanom brzinom u medijumu koji sadrži vodu. Ta se obloga

bira tako da se postigne, u kombinaciji sa drugim sastojcima, napred naznačena brzina ispuštanja (između J2,5% i 42,5% (mas.)

posle 1 časa, itd.).

Prevlaka u vidu sloja obično sadrži materijale koji se

nerastvaraju u vodi, kao Sto su

(a) vosak, bilo sam ili u smeši sa nekim masnim alkoholom,

(b) Selak ili zein,

(c) neka celuloza nerastvorljiva u vodi, naročito etil

celuloza,

<d) neki polimetakrilat, naročitoEudragit <8>.

Poželjno je da ta prevlaka (ili obloga) sadrži smeSu

jednog materijala nerastvorljivog u vodi i jednog materijala rastvor ljivog u vodi. Odnos materijala nerastvorljivog u vodi i materijala rastvorijivog u vodi određen je, pored drugih činilaca,

traženom brzinom ispuštanja i karakteristikama rastvorijivosti

izabranih materijala.

Materijal rastvorljiv u vodi može biti, na primer, po-

li vinilpirolidon ili, Sto je poželjnije, neka celuloza rastvorlji-

va u vodi, naročito hidroksipropilmeti1 Celuloza.

Pogodne kombinacije materijala rastvorijivih i materijala nerastvorljivih u vodi za izradu obloge u vidu tankog sloja,

obuhvataju Selak i pol ivinilpirolidon, ili, Sto je poželjnije,

etil celulozu i hidroksipropilmeti1 celulozu.

Da bi se olakSala priprema čvrstog oblika doziranja, sa

kondtrolisanim ispuštanjem prema ovom pronalasku, ostvaren je,

prema jednom drugom vidu prikazanog pronalaska, postupak za pripremanje čvrstog oblika doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem

prema prikazanom pronalasku, koji obuhvata ugradnju hidromorfona,

ili neke njegover soli, u matricu za kontrolisano ispuštanje.

Ugradnja u matricu može se ostvariti, na primer,

(a) obrazovanjem granula koje obuhvataju bar jednu hid-

roksialkilnu celulozu rastvorijivu u vodi i oksikodon, ili oksiko-

donsku50,

(b) meSanjem granula koje sadrže hidroksialkiInu celulozu sa najmanje jednimC.- Califatskim alkoholom, i (c) po želji, komprimovanjem i oblikovanjem granula.

Poželjno je da se granule obrazuju granul isan jein smeše hidroksialkil celuloze i oksikodona vodom. Kod jednog posebno pogodnog izvo-

đenja ovog procesa, količina vode dodane u toku vlažne faze granu-

lacije jednaka je između 1, 5 i 5 puta, naročito između 1,75 i 3,5

puta masa suvog oksikodona.

Prikazan Čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, može se pripremiti u vidu s-Feroida obloženih tankim slojem,

(a) meSanjem smeSe koja sadrži oksokodon, ili neku so

oksikodona, i agensa za obrazovanje sferoida, nerastvorljivog u

vodi ,

<b) istiskivanjem dobijene meSavine da bi se dobio

ekstrudat,

( cipodvrgavanjem ekstrudata postupku obrazovanja sferoida, sve dok se isti ne obrazuju, i (d) oblaganjem sferoida oblogom u vidu tankog sloja.

Prikazani Čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, kao i postupci za njegovu pripremu biće opisani

samo kao primer.

Sledeći primeri ilustruju razne vidove prikazanog pronalaska. Nije im svrha da ograničavaju zahteve na bilo koji naCin.

PRIMER 1 (Uporedni)

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem, tablete od 50 mo

izrada pomoću vode

Potrebne koliCine oksikodon hidrohlorida, laktoze suše—

ne raspršivanjem i Eudrag11 prenete su u meSalicu .odgovarajuće

??veličine i mesane oko 5 minuta. Dok su praSkovi meSanij u smeSu je:sipano dovoljno vode da bi še proizvela vlažna granulasta masa..

Granule su potom suSene na 60*.C u suSilici sa fluidiziranim

slojem, a zatim propuštene kroz sito br. 8 (prečnik otvora 2,38

mm). Potom su granule ponovo suSene i propuštene kroz sito br. 12

(prečnik otvora 1,68 mm). Potrebna količina steari 1nog alkohola

rastopljena je na oko 70-70*C, i dok su granule mešane, dodan je

rastopljen stearilni alkohol. Tople granule su vraćene u meSalicu.

Granule sa oblogom su izvađene iz meSalice i pustene da

se ohlade. Potom se granule propuštaju kroz sito br . 12. Granule

se potom podmazuju meSanjem potrebnih količina talka i magnezijum

stearata u nekoj pogodnoj meSalici. Tablete mase 375 mg se kompri-

muju u nekoj pogodnoj maSini za izradu tableta. Formula za tablete

iz Primera1 dat a je u sleriećoj Tabeli J:

Tablete iz primera 1 potom su ispitivane u pogledu rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe), 37° C, 100 min<-1>, prvi čas 700 ml želudacnog soka pri pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u sledećoj Tabeli 2:

PRIMER2(Uporedni)

Oksikodon HC1 tablete sa kontrolisanim ispuštanjem od 10mq

organska izrada

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida i laktoze su-šene raspršivanjem stavljene suumešalicu odgovarajuće veličina i mešane oko 6 minuta. Približno 40% potrebnog praškaEudragit<*3>RS

PM dispergovanr; je u etanolu. Dok se praskavi melaju, gr ariMl ii: a ju

se disperzijom, a meSanje se nastavlja sve dok se ne obrazuje vla-

žna granulasta masa. Dodaje se dopunska količina etanola, ako je

potrebno da se dostigne krajnja tačka granulisanja. Granulat se

prenosi u suši licu sa fluidnim slojem i suSi na 30°C, pa se potom

propusti kroz sito br. 12. Preostali Eudragit RS PM se disperguje

u rastvaraču od 90 delova etanola i 10 delova prečišćene vode, pa

se rasprši po granulama u granulatoru/suši 1ici sa fluidiziranim

slojem na 30°C. Granulat se zatim propusti kroz sito br. 12. Potrebna kal i Ci na stearilnog alkohola se rastopi na oko 60-70°C. Tople granule se vraćaju u meSalicu. U toku meSanja se dodaje rasto-

pljeni stearilni alkohol. Obložene granule se vade iz me5alice i

puStaju da se ohlade. Potom se propuštaju kroz sito br. 12.

Potom se granulat podmazuje meSanjem potrebnih količina

talka i magnezijum stearata u pogodnoj meSalici. Granulat se potom

komprimuje u tablete mase 125 mg u nekoj pogodnoj maSini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 2 <10 mg, oksikodon sa

kontrolisanim ispuštanjem) data je u sledećoj Tabeli3:

Tablete izprimera 2potomsu ispitivane upogledu rastvorljivosti premaUSP BasketMethod(Postupak pomoćukorpe),37*C, 100 min<1>, prvi čas 700 ml si mu) i ranog želudačnog soka pripH 1,2, zatim pramena na 900 ml pri pl-l 7,5. Rezultati su datiu

sledećoj Tabeli 4:

PRIMER I 3- 4(Uporedni)

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem, tablete od 10 i 20 mo

izrada pomoću votle

49)

Eudragit RS 30DiTRiacetin kombinovani su pri prola-

zu kroz sita br. 60 (prečnik otvora 0,25 mm), i lagano inešani oko

5 minuta, ili dok nije dobijena ravnomerna disperzija.

Potom su odgovarajuće količine oksikodon HC1, laktoze i

povidona stavljene u posudu jednog granul atora/suS i lice sa -Fluidiziranim slojem, pa je suspenzija raspršena preko praSka na fluidi—

z i ranom sloju. Nakon raspršavanja, granulat se propusta kroz sito

br 12 ako je potrebno razbiti grudvice. Su vi granulat se stavlja u;.

meSalicu.

U međuvremenu se potrebna količina stearilnog alkohola

rastopi na temperaturi od oko 70'C. Rastopljen stearilni alkohol

se unese u granulat uz mešanje. NavoSten granulat se preneseu

granulator/suSilicu sa fluidnim slojem ili tepsije i pusti da se

ohladi na sobnu temperaturu ili ispod nje. Ohlađeni granulat se

potom propusti kroz sito br. 12. Posle toga se navoSten granulat

stavi u meSalicu i podmazuje potrebnim količinama talka i magnezijum stearata u trajanju od oko 3 minuta, a potom se granulat fconi-

primuje u tablete mase 125 mg na nekoj pogodnoj mašinizaizradu

tableta.

Formula za tablete iz Pr i meta3data je u sledećoj Ta

beli5:

Tablete iz primera 3 pdtom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37°C, 100 min<1>, prvi ćas 700 ml simuliranog želudacnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 700 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli6s

Formula za tablete iz Primera 4 data je u sledećoj Tabeli 7:

Tablete iz primera 4 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37°C, 100 min<1>, prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 8:

PRIMERI 5- 6(Uporedni)

U primeru 5, 30 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

"uPrimeru 1.

U primeru 6, 10 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

'kontrolisanim ispuštanjem pripremljenesu prema procesu prikazanom VjPrimeru2.

Potom su vrSene studijerastvaranja tabletaizpnmera 5 i i zarazličite pH nivoe,i topH 1,3, 4,56, 6,S8i 7,5.

Rezultati sudatiu sledećim Tab<t1«m« 9 i 10 i

PRIMERI 7- 12

U primer i ma 7-12, pripremane su tablete od 4 mg i 10

mg oksikodon HClfa prema -Formulacijama i postupcima prikazanim u

američkom patentu br. 4,990,341 istog vlasnika.

U primeru 7, oksikodon hidrohlorid <10,00 g) vlažno je

garanulisan sa laktoza monohidratom (417,5 g) i hidroksietil celulozom, pa su granule prose Jane kroz sito br. 12. Granule su potom suSene u suSalici sa Fluidizovanim slojem na 50°C, pa prosejane kroz sito br..46 (prečnik otvora 1,19 mm).

Rastopljen cetosteariIni alkohol C300,0 g) dodan je za-

grejanim granulama koje sadrže oksikodon, pa je sve dobro promeSa-

no. SmeSa je puštena da se ohladi na vazduhu, ponovo je granulisana i prosejana kroz sito br. 16.

Potom su dodani prečišćeni talk (J5,0 g) i magneziju«)

stearat (7,5 g)ipomešani sa granulama. Granule su potom komprimovane u tablete.

Primer S je pripremljen na isti način kao i Primer 7,

sem Sto formulacija obuhvata 10 mg tablete oksikodon HC1. Formule

za primere 7 i 8 prikazane su u tabelama 11 i 12.

U primeru 9, pripremljene su 4 mg tablete oksikodona HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem a prema -Formuli sa puniocem navedenoj u Primeru 2 američkog patenta br, 4,990,341. Postupak izrade je isti kao u napred navedenim primerima 7 i 8. Primer 10 je pripremljen kaoiprimer 9, osim Sto je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formule za Primere 9i10 prikazane su u tabelama 13 i 14.

Uprimeru 11 (uporednom) , oksikodonske4mg tablete sa kontrolisanim ispuštanjem bile su pripremljene prema formuli navedenoj u

primeru 3 američkog patenta br. 4,970.341.

Oksikodon hidrohlorid (32,0 g) vlažno je granulisan sa

monohidratom laktoze (240 g), hidroksietil celulozom (80,0 g) i

kopolimerom metakrilne kiseline (240,0 g-Eudragit ' L-100-55), pa

su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom suSene u

suSilici sa fluidiziranim slojem na 50*Cipropuštene kroz sito

br.16.

Toplim granulama koje sadrže oksikodon dodan je rastopljen cetostearilni alkohol (240,0 g), pa je sve dobro pomeSano..

SmeSa je puštena da se hladi na vazduhu, ponovo je granulisanai

prosejana kroz. sito br. 12. Potom su granule komprimovane u

tablete.

Primer 12 (upoređni) je pripremljen na isti način kao i primer 11,

osim što je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formulacije

za Primere 11 i 12 prikazane su u tabelama, 15 i 16.

Zatim su vršene studije rastvorijivosti na tabletama iz

primera 7-12, koristeći USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

kako je opisan u U.S. Pharmacopoeia XXII (1790). Brzina je bila

100 min<-1>, medijum je bio simuliran zeludačni sok u toku prvog ča-

sa, a iza njega je sledio simuliran sok iz creva, pri temperaturi

od 37°C. Rezultati su dati u tabeli 17.

PRIMERI13- 16

Kliničke studije

U primerima 13-16 vršene su statističke studije kreta-

nja leka kroz organizam, koristeći -formulaciju iz Primera2

(organska proizvodnja) i 3 (proizvodnja uz pomoć vode).

U primeru 13, vršena je studija sa brzim i laganim da-

vanjem leka kod 24 osoba,saoksikodonskim tabletama pripremljenim

prema primeru3.

U primeru 14 vršena je studija stabi1 izovanog stanja

kod 23 osobe posle 24 časa sa oksikodonskim tabletama pripremljenim prema primeru 2, i poređenim sa 5 mg rastvorom oksikodona sa

trenutnim ispuštanjem.

U primeru 15 vršena je studija pojedinačne doze kod 22

osobe, koristeći oksikodonske tablete pripremljene prema primeru

3,ipoređene sa 20 mg oksi kodonsk im rastvor om sa trenutnim i u<p>u-štanjem.

U primeru 16vršenaje studija pojedinačne doze kod 12 osoba,koristeći3x10 mg oksikodonsketablete pripremljene prema primeru 3, i poredenesa 30mgrastvora oksikodonasa trenutnim

dejstvom.

PRIMER 17

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 17, jedna studija jedinstvene doze, gde ni

ispitanicini istraživači nisu znali ko o«± ispitanika šta prima, odredila je analgetističku efikasnost, prihvatljivost i relativno trajanje delovanja oralnog davanja oksikodona na kontrolisanim is-puštanjem, od 10, 20 i 30 mg, pripremljenog prema prikazanom pr onalasku <CR 0XY), porerfenog sa oksikodonom sa ti enutnim ispuš-tanjem od 15 mg <IR 0XY), oksikodona sa trenuInim ispuštanjem od 10 mg u kombinaciji sa acetaminofenom od 650 mg <IR 0XY/APAP) i placeboa, kod 130 pacijenata sa umerenim ili jakim bolovima posle hirurških zahvata u području trbuha ili ginekoloških. Pacijenti su rangirali njihov intenzitet bola i smanjenje- bolazasvaki čas, do 12 časova nakon dobijanja doze leka. Rezultati primene Jekova su

Sve aktivne materije dale su znatno bolje rezultate od

placeboa kod mnogih merenja vršenih svakih 60 minuta, kaoikod

ukupnih razlika intenziteta bola (SPID) i ukupnog otklanjanja bola

(TOTPAR). Reagovanje na dozu uočeno je kod tri nivoa CD 0XY kod

otklanjanja bola i razlike intenziteta maksimalnog bola (PID), pri

čemu je CR 0XY od 20 mg i 30 mgznaCajnobolji od doze od 10 mg.

IT 0XY je značajno boljiuodnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 1 i 2. IR 0XY/APAP je znatno bolji u odnosu na 3 doze CR DHY u času 1,

a u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 2 do S. Vreme početka

delovanja znatno je kraće za grupe lečene pomoću IR 0XY i IR 0XY/

APAP u poređenju sa onima lečenim pomoću 3 CR 0XY. Funkcija

distribucije za otklanjanje bola pokazala je značajno duže trajanje prestanka bolova za tri doze CR 0XY nego kod IR 0XY i IR 0XY/

APAP. Nisu prijavljena neka ozbiljnija neprijatna iskustva. Rezultati su detaljnije prikazani u sledećoj tabeli 19.

t

2tablete Percocet

Krive delovanja u funkciji vremena za intenzitet bola,,

za razlike u intenzitetu bola i za prestanak bola prikazane su na

slikama 1-4. CR OXY 10 mg imao je značajno (p<0,05) manje pokazatelje intenziteta bolauodnosu na pacijente koji su primali

placebo u časovima 3—11, i ma'nje pokazatelje bolauodnosu na IR

0XY 15 mg i Percocetučasu 10. CR OXY 20 mg imao je značajno (p

<0,05) manje pokazatelje intenziteta bola u poređenju sa paleboom

učasovima 2-11 i značajno <p<0,05) manje pokazatelje

intenziteta bola nego CR 0XY 10 mg, IR 0XY 15 mg i Percocet u

časovima 9-11. CR 0XY 30 mg imao je značajno <p<0,05) manje

pokazatelje bola od placeboa u časovima 2-11 i manje pokazatelje

bola nego CR 0XY 10 mg u časovima 2, 3 i 5, i manje pokazatelje

nego Percocet* u času 10.

Kod kategorijskih i vizuefnih analognih skala (CAT i

VAŠ) za pokaztelje otklanjanja -bola po časovima, CR 0XY 10 mg

imao je značajno <p<0,05) veče pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 3-11, i veće pokazatel'je otklanjanja bola nego

IR DXY i Percocet<®>u času 10 (i Percocet<®>u času 11). CD 0XY 20 mg

imao je značajno <p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 2-12, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

Percocet u časovima 9-12. Pored toga, CR 0XY je imao značajna (p

<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego IR 0XY u časovima

10-12. CR 0XY 30 mg imao je značajno (p<0,05)većepokazatelje

otklanjanja bola nego placeboo u časovima 2-12 i veće pokazatelje

nego Percocet u časovima 9-12 i IR 0XY 15 mg u času 10.

Svaka od grupa obrađenih lekovima bila je značajno (p<

0,05) bolja nego placebouodnosu na ukupne razlike intenziteta

bola (SPID) i na ukupno otklanjanje bola (TOTPAR).

Trajanje prestanka bola, merena postupkom po kome pacijenti imaju Stoperice, pokazalo je da CR 0XY J0 mg, 20 mg i 30 mg

ima značajno <p<0,05) duže trajanje delovanja u poređenju sa IR

DXY 15 mgi2 tablete Percocet<*1>'-a. Pored toga, tri preparata sa

kontrolisanim ispuštanjem imali su značajno <p<0,05) duža vremena

do ponovnog uzimanja leka u poređenju sa Percocet -o«n.

Pre ponovnog uzimanjaleka,ukupno je 104 t57%> pacijenata sopstilo 120 neprijatbih iskustava. Najčešća su bila pospoa-

nost, groznica, nesveslitaiglavobolj*.

Na osnovu rezultata ove studije, zaključeno je preparati oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku otklanjaju umerene do jakih post-operativnih bolova, na

primer od operacija u području trbuha ili ginekoloških operativnih

zahvata kod žena. Zapaženo je; reagovanje na dozu pri čemu je placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg CR 0XY posle davanja jedne jedine

doze. Početak delovanja se javljao u toku jednog časa, sa

maksimalnim delovanjem od 2. do 5. časa i trajanjem delovanja od

10 do 12 časova. U situaciji hroničnih bolova, kontinualno davanje

lekova može da produži to delovanje. Glavobolja se može povezati

sa dozama. Prijavljeni su nesvestica i pospanast.

IR 0XY 15 mg ima jedan srediSni maksimum delovanja u

poređenju sa oksikodonom sa kontrolisanim ispuštanjem. Trajanje

njegovog delovanja je krade (6-8 časbva) Percocet<*' *> je sasvim efikasan u pogledu početka delovanja, maksimalnog učinka i bezbedno-

sti. Trajanje delovanja je 6-8 časova.

Zaključak je da je CR 0XY očigledno jedan efikasan

oralni analgetik, sa kasnijim početkom ali dužim trajanjem

delovanja nego i IR 0XY i IR 0XY/APAP.

PRIMER 18

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 18 izvrSeno je kontinualno unakrsno ispitivanje kod 21 normalnog ispitanika muškog pola, poredeći

a. CR 0XY 10 mg davan svakih 12 časova <ql2h), i

b. Roxicodone oralni rastvor 5 mg (R0X) davan svakih 6

časova (q6h).

Lečenje pod (b> bilo je studijski uporedni standard.

Prosečna starost, je bila 34 godine, visina 176 cm i masa75kg. U

grupi nisu primecene nikakve neuobičajene karakteristike.

Slika 5 prikazuje prosečnu.koncentraci ju oksikodona u

plazmi za ove dve formulacije u 12-t.o časovnim intervalima davanja

lekova. Rezultati su sabrani u tabeli 18 preko srednjih vrednosti,

odnosa srednjih vrednosti i intervala -90%pouzdanost i .

Pregled tabele 18 pokazuje da, osim jednog izuzetka,nisu nađene značajnerailll'eizmeđn ova dv» pr»f»*i »ta, JedJUm

izuzetak je srednje tzurz za CR OXY od 3,18 časova koje, prema oče-

kivanju za preparat sa kontrolisanim ispuštanjem, značajno

prevazilazi ROX srednju vrednost od 1,38 časova. Srednje

prostiranje u organizmu na bazi AUC, <RDX=■-100%) bilo je 104,4%

sa granicama 90% pouzdanosti od 90,9 do 117,9%. Na taj način je

udovoljeno FDA specifikaciji od±20%, tako da rezultati studiju

potvrđuju pretpostavku u jednakom rasprostiranju oksikodona.

PRIMER 19

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 19 angazovano je dvadeset i četiri normalna,

zdrava ispitanika muškog pola za dvosmerno ukrSteno ispitivanje za

jednu jedinu dozu leka da bi se poredilla koncentracija oksikodona

u plazmi nakon davanja dve tablete od 10 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem u odnosu na 20 mg (20 ml od5mg/5 ml) rastvora oksikodon hidrohlorida sa trenutnim ispuštanjem (IR). Dvadeset

tri ispitanika su dovršila studiju i bili dostupni za analizu.

Koncebtrscije oksikodona u plazmi određene su postupkom

visokokvalitetne teCne hromatografije. Aritmetičke srednje

vrednosti Omax, tmox, AUC i poluveka trajanja proračunate iz poje-

dinačnih podataka o koncentraciji u toku vremena oksidona u plazmi

date su u Tabeli 21:

Za C , t , t i ■ t postojale su sta-

tistiCki znaCajne razlike između CR OXY i IR OXY- Nije bilo

statistički znaCajnih razlika između ta dva leka u meri

apsorbovanja f AUC (0,36), AUC (0,-*>)'i . Interval 907. pouzdanosti

bio je za CR 0XY u odnosu na IR DXY 89,5%-.l 15,9Si za AUC (0,36) j

92,97.-121,97. za AUC (0,«0 . Na osnovu analize intervala 907.

pouzdanosti, tablete oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem bile

su jednake po meri apsorbovanja (AUC 0,36) oksikodonskom rastvoru

sa trenutnim ispuštanjem. Apsorpcija oksikodona sa kontrolisanim

iapMS t*rij0ffl hi 1 *■j«f spoi I Ji»f« oko 1,3 *'ai»a. N t su uočenestatiskički značajne razlikeizmeđu davanja ova dva leka u pogleduneprijatnih iskustava, od kojihni jedno nije smatranoza klinički neuobičajeno za opijate kodove vrstestudija.

Opisane studijesupokazale značajnuvezu izmeđudozeireagovanja kada se koristepreparati oksikodona sakontrolisanim ispuštanjem prema ovom pronalasku,a u dozamaod 10,20i30m, kojaneodstupa od paralelizma nagibakrivih dDza-reakcija zaMS Contin u slično projektovanim,pažljivo kontrolisanim, studijamaanalgetičke efikasnosti US Contin-a,okojimasu izvesti li KaikoR.S. , Van Wagoner D., Brown J.,i dr., "Control leđ-Release Or alMorphine (MS Contin Tablets,MSC) in Postoperative Pain"., PainSuppl., 5:S149 1990,koji su poredili 30, 60, 90 i 120 mg MS Contin-a sa 10 mgintramuskularnogmor fijuma i placenoa, i Bloorn - field, idr., "Analgesir;Efficacv and Potency ofTwoOralControlled-ReleaseMorphine Preparat ions", Clinical Pharmacologv &Therapeutics (u štampi),koji su poredili 30 i90 mg MSContin-asa 30 i 90 mg drugog morfijumskogpreparata sakontrolisanimispu-štanjem, Oramorph SR tablete od30mg.

Navedene primerenetrebasmatratiza isključive. Mnoge druge varijacije prikazanog pronalaskabičeočigledne stručnjacima iz ove oblasti, i za istesesmatra dasu uopsegu priloženih pa-

tentnih zahteva.

Claims

1. Upotreba materijala matrice za kontrolisano oslobađanje koji sadrži celulozni etar, za proizodnju formulacije soli oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu primenu kod humanih pacijenata, koja sadrži so oksikodona u količini ekvivalentnoj 10 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida, gde pomenuta formulacija obezbeđuje in-vitro brzinu rastvaranja, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C, je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 1 sata, između 25% i 55% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati, a in vitro brzina rastvaranja je u suštini nezavisna od pH, tako da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi in vivo dobij a posle 2 i 4.5 sati posle davanja formulacije.

2. Upotreba materijala matrice za kontrolisano ? oslobađanje koji sadrži celulozni etar, za proizvodnju formulacije soli oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu primenu kod humanih pacijenata, koja sadrži so oksikodona u količini ekvivalentnoj 10 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida, gde pomenuta formulacija obezbeđuje ih-vitro brzinu rastvaranja, koja merena Postupkom sa lopaticama (USP Paddle. Method) pri 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C, je između 12.5% i 42.5% (težinskih) soli oksikodona oslobođene pošle 1 sata, između 25% i 55% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 2 sata, između 45% i 75% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 4 sata i između 55% i 85% (težinskih) soli oksikodona oslobođene posle 6 sati, a in vitro brzina rastvaranja je u suStini nezavisna od pH, tako da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi dobija in vivo posle 2 i 4.5 sati posle davanja formulacije, i gde pomenuta formulacija obezbeđuje ravnotežno stanje posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, a srednja vrednost maksimalne koncentracije oksikodona u plazmi je do 240 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja i srednja vrednost minimalne koncentracije u plazmi je do 120 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja.

3. Upotreba prema zahtevu 1 ili 2, gde je celulozni etar hidroksialkil celuloza.

4. Upotreba prema zahtevu 1 ili 2, gde hidroksialkil celuloza je hidroksipropilmetil celuloza.

5. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuta formulacija sadrži 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg ili 160 mg oksikodon hidrohlorida.

6. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva, što pomenuta formulacija sadrži 10 mg soli oksikodona.

7. Upotreba prema bilo kom od prethodnih zahteva što pomenuta formulacija sadrži 20 mg soli oksikodona.

8. Upotreba prema bilo kom od; prethodnih zahteva što pomenuta formulacija sadrži 40 mg soli oksikodona.

9. Upotreba prema zahtevu 2 do 8, što pomenuta formulacija sadrži 80 mg soli Oksikodona. ?

10. Upotreba prema zahtevu 2 do 9, što pomenuta formulacija sadrži 160 mg spli oksikodona.

11. Upotreba prema zahtevu 2 do 10;? što se pomenuta formulacija sastoji od 10 mg do 160 mg oksikodon hidrohlorida i koristi se u prihvatljivoj kontroli bola u suštini ? kod svih humanih pacijenata u ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja 10 do 160 mg oksikodon hidrohlorida u 12 časovnim intervalima.

12. Upotreba prema zahtevima 1 do 8, što pomenuta formulacija se sastoji od 10 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida i korisna je u obezbeđivanju prihvatljive kontrole bola kod približno 90% humanih pacijenta u ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja 10 mg do 40 mg oksikodon hidrohlorida u 12 časovnim intervalima.

13. Upotreba prema zahtevu 2 do 10, što pomenuta formulacija obezbeđuje u ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u 12 časovnim intervalima, srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 240 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od 3 do 120 ng/ml in vivo, 10 do 14 sati posle davanja.

14. Upotreba prema zahtevima 1 do 8, što pomenuta formulacija obezbeđuje ravnotežno stanje posle ponovljenog davanja u 12-časovnim intervalima, srednje maksimalne koncentracije oksikodona u plazmi od 6 do 60 ng/ml, 2 do 4.5 sati posle davanja i srednje minimalne koncentracije u plazmi od 3 do 30 ng/ml, 10 do 14 sati posle davanja.