NO161373B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161373B NO161373B NO854965A NO854965A NO161373B NO 161373 B NO161373 B NO 161373B NO 854965 A NO854965 A NO 854965A NO 854965 A NO854965 A NO 854965A NO 161373 B NO161373 B NO 161373B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pteridine
- phenyl
- group
- yield
- theoretical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical class N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 piperazino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- CYMCSLFWXQJBHU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-phenyl-2-piperazin-1-yl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C(=NC1=2)C=3C=CC=CC=3)=NC1=NC(N1CCNCC1)=NC=2N1CCSCC1 CYMCSLFWXQJBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 79
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 11
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- LDXZXENTEQVNJT-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-4-morpholin-4-yl-6-phenylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCOCC1 LDXZXENTEQVNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJBIGLFKYRNPRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,7-dichloro-6-phenylpteridin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 GJBIGLFKYRNPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSYXJPXVIWXEKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,7-dichloro-6-phenylpteridin-4-yl)thiomorpholine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCSCC1 WSYXJPXVIWXEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSWWAJFJFVIFIY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methyl-4-morpholin-4-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2N=C1N1CCOCC1 NSWWAJFJFVIFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYWGPYBUHRLLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methyl-7-thiomorpholin-4-ylpteridin-4-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2N=C1N1CCSCC1 NLYWGPYBUHRLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEPGPGZRAKSSAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical group C1CS(=O)CCN1C1=NC2=NC(N3CCNCC3)=NC(N3CCOCC3)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 SEPGPGZRAKSSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUCBPOTMUPLBF-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-6-phenyl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCSCC1 DAUCBPOTMUPLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHHLUGMYLDPEPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4,7-bis[benzyl(methyl)amino]-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C2=NC(N3CCN(CC3)C=O)=NC(N(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 SHHLUGMYLDPEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAUOJBQIZRQWRY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[benzyl(methyl)amino]-7-(dimethylamino)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 BAUOJBQIZRQWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNLKSCXVUNDRS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[benzyl(methyl)amino]-7-morpholin-4-yl-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C(N2CCN(CC2)C=O)=NC2=NC(N3CCOCC3)=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 CUNLKSCXVUNDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDPWTOSKDILVDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-morpholin-4-yl-7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=C(C=2C=CC=CC=2)C(=N2)N3CCS(=O)CC3)C2=N1 SDPWTOSKDILVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLAMJFYGEMODFF-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(benzylamino)-6-phenyl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=NC(N2CCSCC2)=C(N=C(C(NCC=2C=CC=CC=2)=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=N1 GLAMJFYGEMODFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWKTFFNBBOGFS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-chloro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCS(=O)CC1 GAWKTFFNBBOGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- UXVXHECNJUECPO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6-phenyl-2-piperazin-1-yl-4-pyrrolidin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCCC1 UXVXHECNJUECPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQXFQFEYWVRBT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)pteridin-7-amine Chemical compound C=12N=CC(NCC=3C=CC=CC=3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCS(=O)CC1 VUQXFQFEYWVRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDYYVVEFVWOOT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-4-piperidin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=CC(NCC=3C=CC=CC=3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCC1 KNDYYVVEFVWOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXSGWJSZLBSYJQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)pteridin-4-amine Chemical compound C=12N=CC(N3CCS(=O)CC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 DXSGWJSZLBSYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWBJBMHJBACYGT-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trichloro-6-phenylpteridine Chemical compound ClC1=NC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 NWBJBMHJBACYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPKNENUIGMHNU-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trichloropteridine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=NC(Cl)=CN=C21 VQPKNENUIGMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWCWYVJEKUSQL-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-4-piperidin-1-ylpteridine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=NC(Cl)=CN=C2C=1N1CCCCC1 NVWCWYVJEKUSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKRHWLTEUVZHM-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-6-phenyl-4-piperidin-1-ylpteridine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCC1 RGKRHWLTEUVZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYOYJSXWPDQKP-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-6-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylpteridine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCCC1 SKYOYJSXWPDQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYDCKYNGFVQHZ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-N,N-dimethyl-6-phenylpteridin-4-amine Chemical compound ClC1=NC2=NC(=C(N=C2C(=N1)N(C)C)C1=CC=CC=C1)Cl ILYDCKYNGFVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKVPAYIYEWAHIB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,7-dichloro-6-methyl-6H-pteridin-7-yl)morpholine Chemical compound ClC1=NC2=NC(C(N=C2C=N1)C)(N1CCOCC1)Cl CKVPAYIYEWAHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQVUKRKXPTFJY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,7-dichloropteridin-4-yl)morpholine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=NC(Cl)=CN=C2C=1N1CCOCC1 SWQVUKRKXPTFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEQDHZLUCKTZDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound C=12N=CC(N3CCOCC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 CEQDHZLUCKTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFOHAHKIXJUEOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=C(C=2C=CC=CC=2)C(=N2)N3CCOCC3)C2=N1 FFOHAHKIXJUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWXBAYNTVXXPX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methyl-2-piperazin-1-yl-7-thiomorpholin-4-ylpteridin-4-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCSCC1 DUWXBAYNTVXXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFWZIKKUSQYLI-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-6-phenyl-4-piperidin-1-ylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCCCC1 CXFWZIKKUSQYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKRPHPHUQAIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-6-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCCC1 JYKRPHPHUQAIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHHLKOCFSWZNRA-UHFFFAOYSA-N 4-(7-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-4-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(N=C2C(=NC(=NC2=N1)N1CCNCC1)N1CCS(CC1)=O)C1=CC=CC=C1 QHHLKOCFSWZNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHMFYSKJQIWCH-UHFFFAOYSA-N 4-[4,7-bis(dimethylamino)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN(C)C1=NC2=NC(N3CCN(CC3)C=O)=NC(N(C)C)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GDHMFYSKJQIWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSVNURXHGGPTO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[benzyl(methyl)amino]-7-chloro-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C(N2CCN(CC2)C=O)=NC2=NC(Cl)=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 RQSVNURXHGGPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBNUSJJGHFPFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-phenyl-4,7-di(piperidin-1-yl)pteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=NC(N2CCCCC2)=C(N=C(C=2C=CC=CC=2)C(=N2)N3CCCCC3)C2=N1 MOBNUSJJGHFPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNVSBCVZNWKGH-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-4-yl]-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCN(CC1)C1=NC(=NC2=NC(=C(N=C12)C1=CC=CC=C1)N1CCS(CC1)=O)N1CCNCC1 YSNVSBCVZNWKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMIDPJOZJBNGW-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(dimethylamino)-6-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCCC1 OGMIDPJOZJBNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXGUMYFTANWSW-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[benzyl(methyl)amino]-4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C2=NC(N3CCN(CC3)C=O)=NC(N(C)CCO)=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 XTXGUMYFTANWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEOHCRYBCVFDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[7-chloro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenyl-1h-pteridin-4-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1=2N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC=2NC=NC1(N1CCS(=O)CC1)N1CCN(C=O)CC1 JTEOHCRYBCVFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWBGFWNGWRKDM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-chloro-4-(dimethylamino)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(N=C2C(=NC(=NC2=N1)N1CCN(CC1)C=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1 VSWBGFWNGWRKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- SQYPTHMPHAUHSB-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-methyl-7-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-4-amine Chemical compound CN(C1=NC(=NC2=NC(=C(N=C12)C1=CC=CC=C1)N1CCOCC1)N1CCNCC1)CC1=CC=CC=C1 SQYPTHMPHAUHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007957 amaurosis fugax Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- NNRYTKBMUOMWFL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(N=C1N=2)=CN=C1C(N1CCCCC1)=NC=2N1CCNCC1 NNRYTKBMUOMWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXXNBIYLQGPAR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C1CS(=O)CCN1C1=NC(N2CCNCC2)=NC2=NC(NCC=3C=CC=CC=3)=CN=C12 YHXXNBIYLQGPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCVHODBGIUEGN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-4-amine Chemical compound C1CS(=O)CCN1C1=CN=C(C(NCC=2C=CC=CC=2)=NC(=N2)N3CCNCC3)C2=N1 LOCVHODBGIUEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K zinc barium(2+) hydroxide sulfate Chemical compound [OH-].[Zn+2].[Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O ISPBABGJNLPGOY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
I US-A-2 940 972 beskrives substituerte pteridiner som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig koronar-utvidende, sedative, antipyretiske og analgetiske virkninger.
Det er nu funnet at de nye pteridiner med den generelle
formel
og deres syreaddisjonssalter oppviser verdifulle egenskaper,
særlig antitrombotiske og metastase-hemmende egenskaper og en hemmende virkning på tumorvekst.
I den ovenstående generelle formel I betyr
R2 en piperazinogruppe, R4 en dialkylamino-, fenylalkylamino-, N-alky±-fenylalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino-, tiazolidino- eller 1-oksydotiazolidinogruppe, R6 et hydrogenatom, en alkyl- eller fenylgruppe, og R7 en dialkylamino-, fenylalkylamino-, N-alkyl-fenylalkylamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- eller piperazinogruppe,
hvor i de ovennevnte rester R4, Rg og R7 hver alkyldel kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og samtidig kan en av eller begge alkylgrupper med 2 eller 3 karbonatomer i restene R4 og R7 være substituert i 2- eller 3-stilling med en hydroksygruppe.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser
ved følgende fremgangsmåter:
a) omsetning av er. forbindelse med den generelle formel
hvor
hvor
R4 og Rg er som innledningsvis angitt,
en av restene Z2 eller Z7 betyr en nukleofil utskiftbar gruppe såsom et halogenatom, for eksempel et klor- eller bromatom,
og
den annen av restene Z2 eller Z7 har de for R2 eller R7 innledningsvis angitte betydninger eller, hvis det fremstilles en forbindelse med den generelle formel I hvor restene R2 og R7 har samme betydning, også en nukleofil utskiftbar gruppe såsom et halogenatom, for eksempel et klor- eller bromatom, med et amin med den generelle formel
hvor
X har de for R2 eller R7 innledningsvis angitte betydninger eller er en med en hydrolyttisk avspaltbar beskyttelsesrest beskyttet piperazinogruppe, og påfølgende avspaltning av en eventuelt anvendt beskyttelsesrest.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, dimetylsulfoksyd eller dimetylglykoleter, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, eller i smelte. Det kan her være fordelaktig å anvende et syrebindende middel såsom natrium-karbonat, trietylamin eller pyridin.
Avspaltningen av en anvendt beskyttelsesrest foretaes enten hydrolyttisk i nærvær av en syre såsom saltsyre eller svovelsyre, eller en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et vandicj oppløsningsmiddel såsom etanol/vann, etanol/vann eller dioksan/vann, ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Avspaltningen av en anvendt beskyttelsesrest kan også skje samtidig med omsetningen under anvendelse av et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R4 betyr en 1-oksydotiomorfolino- eller 1-oksydotiazolidinogruppe og/eller R7 en 1-oksydotiomorfolinogruppe:
Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2 og R6 er som innledningsvis angitt,
R4' og R7' har de for R4 resp. R7 innledningsvis angitte betydninger, idet minst en av restene R4' eller R7' må bety en tio-morf olinogruppe eller R4' også en tiazolidinogruppe.
Oksydasjonen foretaes fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding, for eksempel i vann, vann/- pyridin, aceton, iseddik, metylenklorid, dioksan, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
Oksydasjonen foretaes fortrinnsvis med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre såsom permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C eller med m-klorperbenzoesyre i metylenklorid eller kloroform ved 0 til 60°C, med natriummetaperjodat i dioksan eller etanol ved80 til 100°C, ved brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-bromsuksinimid i etanol, med jodbenzodiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, og med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C.
De nye forbindelser kan overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer for eksempel i betrakt-ning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melke-syre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som utgangsstoff anvendte forbindelser med de generelle formler II til IV er for størstedelen kjent eller de kan fremstilles ved de i US-A-2 940 972 beskrevne metoder (se eksemplene A til D).
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og metastasehemmende virkninger og en hemmende virkning på fosfodiesterase og på tumorvekst.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 4,7-dimorfolino-6-fenyl-2-piperazino-pteridin,
B = 4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-2-piperazino-6-fenyl-pteridin,
C = 7-benzylamino-6-fenyl-2-piperazino-4-tiomorfolino-pteridin, D = 7-dimetylamino-6-fenyl-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin
og
E = 7-benzylamino-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-2-piperazino-pteridin
undersøkt med hensyn til sin hemmende virkning på fosfodiesterase (PDE) fra tumorceller og fra humantrombocytter in vitro i henhold til den av Poch et al beskrevne metode (se Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268. 272-291 (1971)) som følger:
a) Enzymutvinning:
Fosfodiesterasen ble utvunnet fra B16 melanomvev av mus ved
sentrifugering av vevhomogenatet ved 5000 g (15 minutter, 4°C). Homogenisering av vevet ble foretatt ved gjentatt frysing/tining og homogenisering i henhold til Potter-Elvehjem resp. ved ultra-lyd. Væsken på toppen av homogenatet, inneholdende PDE, ble porsjonert og dypfrosset ved -25°C.
Utvinningen av fosfodiesterasen fra humantrombocytter ble foretatt på samme måte.
b) Bestemmelse av PDE- hemningen ( PDE- assav):
Bestemmelse av PDE-hemningen ved hjelp av prøveforbindelsene
ble foretatt med 1 jjmol/1 <3>H-cAMP som substrat. PDE-hemningen ble foretatt ved måling av avbygningen av et anvendt substrat <3>H-cAMP til <3>H-AMP sammenlignet med kontroller uten prøvefor-bindelse.
Det dannede <3>H-AMP ble fraskilt fra gjenværende <3>H-cAMP ved hjelp av en sinksulfat-bariumhydroksyd-feining.
Beregning av IC50 som den konsentrasjon som hemmet PDE-aktviteten med 50 %, ble foretatt ved hjelp av lineær regres-sjonsanalyse.
Akutt toksisitet
Den orienterende akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på grupper på hver 10 mus efter oral admini-strering av enkelt dose (observasjonstid: 14 dager):
De ifølge oppfinnelsen fremstilte nye forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en piperazinogruppe, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egner seg på grunn av sine ovennevnte farmakologiske egenskaper til forebyggelse av trombo-emboliske lidelser såsom koronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkalt forbigående ischæmisk anfall, Amaurosis fugax, til forebyggelse av arteriosklerose, til metastaseforebyggelse og til hemning av tumorvekst.
Den dosering som er- nødvendig for å oppnå en passende virkning, utgjør hensiktsmessig 2 til 4 ganger daglig 0,1 til 4 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,2 til 3 mg/kg kroppsvekt. For dette formål kan de nye forbindelser med den generelle formel I hvor R2 betyr en piperazinogruppe, og deres fysiologisk forlikelige syreadisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, sammen med ett eller flere inerte vanlige bæremidler og/eller fortynningsmidler, for eksempel med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikro-krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/- sorbitol, ikke-ioniske tensider såsom polyoksyetylen-fettsyre-estere, vann-polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearyl-alkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige stoffer såsom hardt fett eller egnede blandinger derav, innarbeides i vanlige galeniske preparater såsom tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, dråper, ampuller, safter eller stikkpiller.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel A
2. 7- diklor- 4- morfolino- pteridin
7,03 g (0,03 mol) 2,4,7-triklor-pteridin oppløses i 100 ml kloroform og tilsettes ved 5°C en oppløsning av 3,0 g (0,03 mol) kaliumhydrogenkarbonat i 50 ml vann. Derefter tilsetter man dråpevis 2,62 g (0,03 mol) morfolin i 50 ml kloroform og omrører i 4 5 minutter ved romtemperatur. Derefter fraskiller man den organiske fase, tørker den over natriumsulfat og inndamper den i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 7,4 g (86 % av det teoretiske).,
smesltepunkt: 187-188°C.
Analogt med eksempel A fremstilles følgende forbindelser:
2,7-diklor-4-piperidino-pteridin
Utbytte: 67 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 152-154°C (etanol)
2,7-diklor-4-benzylamino-pteridin
Utbytte: 75 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 150-152°C (metanol)
2,7-diklor-4-(l-oksydotiomorfolino)-pteridin
Utbytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 2 3 0-2 3 5°C
2,7-diklor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-pteridin Utbytte: 74 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 178-180°C
2,7-diklor-4-dietanolamino-pteridin
Utbytte: 71 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 173-174°C (etanol)
2,7-diklor-6-metyl-7-morfolino-pteridin
Utbytte: 73 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 230-232°C (etanol)
Eksempel B
2. 7- diklor- 6- fenyl- 4- tiomorfolino- pteridin
35,5 g (0,114 mol) 2,4,7-triklor-6-fenyl-pteridin oppløses
i 500 ml aceton og tilsettes 11,5 g (0,13 mol) natriumhydrogen-karbonat i 12 0 ml vann. Derefter tilsettes en oppløsning av 11,8 g (0,114 mol) tiomorfolin, og det hele omrøres i ytterligere 45 minutter ved romtemperatur. Denne oppløsning helles i 2 liter vann, det oppnådde bunnfall oppsamles og omkrystalliseres fra etylenklorid.
Utbytte: 3 6 g (84 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 225-227°C.
Analogt med eksempel B fremstilles følgende forbindelser: 2,7-diklor-4-(1-oksydotiomorfolino p-6-fenyl-pteridin Utbytte: 88 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 222-224°C
2,7-diklor-4-morfolino-6-fenyl-pteridin
Utrbytte: 78 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 198-201°C
2,7-diklor-6-fenyl-4-piperidino-pteridin
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 168-170°C (etylacetat)
2,7-diklor-4-dimetylamino-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 77 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 236-238°C (etylenklorid)
2,7-diklor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-6-fenyl-pteridin Utbytte: 76 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 162-164°C (etanol)
2,7-diklor-4-(N-benzyl-mety]amino)-6-fenyl-pteridin Utbytte: 59 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 141-143°C (etanol/dioksan)
2,7-diklor-6-fenyl-4-pyrrolidino-pteridin
Utbytte: 81 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 199-200°C (etylacetat)
2,7-diklor-6-fenyl-4-tiazolidino-pteridin
Utbytte: 82 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 169-171°C (etylacetat)
Eksempel C
7- klor- 2-( N- formylpiperazino)- 6- feny1- 4- tiomorfolino- pteridin
Til en oppløsning av 7,6 g (0,02 mol) 2,7-diklor-6-fenyl-4-tiomorfolino-pteridin i 100 ml dioksan setter man 5,5 g (0,048 mol) N-formyl-piperazin i 10 ml dioksan og omrører i 1 time ved 40°C. Derefter setter man reaksjonsblandingen til 600 ml vann, avsuger bunnfallet og utkoker det med etylacetat.
Utbytte: 88 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 223-226°C.
Analoqt med eksempel C fremstilles følgende forbindelser: 7-klor-4-(N-formylpiperazino)-4-(1-oksydotiomorfolino)-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 90 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 230°C (dekomponering)
7-klor-2-(N-formylpiperazino)-4-morfolino-6-fenyl-pteridin Utbytte: 90 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 247°C (dekomponering)
7-klor-2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-4-piperidino-pteridin Utbytte: 66 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 210°C-213°C (etylacetat)
7-klor-4-dimetylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-pteridin Utbytte: 89 % av det teoretiske,
smesltepunkt: 232-234°C (etylacetat)
7-klor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-6- fenyl-pteridin
Utbytte: 86 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintret fra 17 0°C
7- klor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-benzylamino)-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 63 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 143-145°C (etylacetat)
7-klor-2-(N-formylpiperazino)-6-feryl-4-pyrrolidino-pteridin Utbytte: 60 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 210°C (dekomponering)
7-klor-2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-4-tiazolidino-pteridin
Utbytte: 82 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 180-190°C (etylacetat)
Eksempel D
2- klor- 4. 7- dimorfolino- pteridin
7,4 g (0,025 mol) 2,7-diklor-4-morfolino-pteridin oppløses
i 150 ml metylenklorid og omrøres med 4,4 g (0,05 mol) morfolin i 15 minutter ved 40°C. Derefter lar man det hele avkjøles, tilsetter 200 ml vann, fraskiller den organiske fase, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 57 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 253-255°C
Analogt med eksempel D fremstilles følgende forbindelser:
7-benzylamino-2-klor-4-piperidino-pteridin
Utbytte: 94 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 220-222°C (dioksan)
4-benzylamino-2-klor-7-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin Utbytte: 45 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 264-265°C (etanol)
7-benzylamino-2-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin Utbytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 239-240°C (dioksan/etanol)
2-klor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-morfolino-pteridin Utbytte: 74 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 190-192°C
7-benzylamino-2-klor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-pteridin Utbytte: 66 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 169-170°C
2-klor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-tiomorfolino-pteridin Utbytte: 80 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 214-215°C
7-benzylamino-2-klor-4-dietanolamino-pteridin
Utbytte: 79 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 188-189°C (dioksan)
2-klor-4-dietanolamino-7-morfolino-pteridin
Utbytte: 74 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 197-199°C (etanol)
2-klor-6-metyl-4,7-dimorfolino-pteridin
Utbytte: 29 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 195-200°C
2-klor-6-metyl-4-morfolino-7-tiomorfolino-pteridin Utbytte: 27 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 150-155°C
Eksempel E
7- benzylamino- 2-( N- formylpiperazino)- 6- fenvl- 4- tiomorfolino-pteridin
3,2 g (7 mmol) 7-klor-2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-4-tiomorfolino-pteridin oppvarmes med 2,2 g (21 mmol) benzylamin i 15 ml dioksan under tilbakeløpskjøling. Efter 3 timer avdrives oppløsningsmidlet i vakuum, og det oljeaktige residuum helles i 100 ml vann. Det utfelte produkt oppsamles, tørkes og kromatograferes over en kort silikagel-kolonne med eddiksyreetylester/- metanol 15:1. Derefter omkrystalliseres forbindelsen fra etylacetat.
Utbytte: 80 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 218-221°C
Analogt med eksempel E fremstilles følgende forbindelser: 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-6-fenyl-4-tiomorfolino-pteridin
Utbytte: 55 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 130°C (etylacetat)
2-(N-formylpiperazino)-4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 50 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 250-252°C (vann)
2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-morfolino-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 80 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 165-175°C
2-(N-formylpiperazino)-7-(N-metyl-benzylamino)-4-(N-metyl-2'-hydroksy-etylamino)-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 80 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 135-155°C
2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-tiomorfolino-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 80 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 155°C
4,7-di-(N-metyl-benzylamino)-2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 50 % av det teoretiske,
smesltepunkt: 50-70°C
7-dimetylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-benzylamino)-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 90 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 90°C
2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-benzylamino)-7-morfolino-6-fenyl-pteridin
Utbytte: 80 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 4 0°C
Eksempel 1
4. 7- dimorfolino- 2- piperazino- pteridin 4,2 g (0,0125 mol) 2-klor-4,7-dimorfolino-pteridin oppløses 1 200 ml dimetylsulfoksyd og omrøres med en oppløsning av 10,8 g (0,125 mol) vannfritt piperazin i 1 time ved romtemperatur. Derefter tilsettes 1 liter vann, og ekstraksjon foretaes med 2 x 100 ml metylenklorid. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og rotasjonsinndampes. Residuet vaskes med eter. Utbytte: 85 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 257-259°C (dekomponering)
xmaks (etanol): 380, 279, 248 nm
Eksempel 2
7- benzvlamino- 2- piperazino- 4- piperidino- pteridin
5,3 g (0,015 mol) 7-benzylamino-2-klor-4-piperidino-pteridin oppløses i 2 50 ml kloroform og kokes med en oppløsning av 10,3 g (0,12 mol) piperazin under tilbakeløpskjøling. Efter 2 timer utristes med 200 ml vann, og den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra dioksan.
Utbytte: 79 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 185-188°C
<x>maks (etanol): 370, 280, 242 nm
Eksempel 3
4- benzvlamino- 7-( 1- oksydotiomorfolino)- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 4-benzylamino-2-klor-7-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin og piperazin.
Utbytte: 85 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 190-192°C (metanol)
xmaks (etanol): 375, 275, 247 nm.
Eksempel 4
7- benzylamino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 7-benzylamino-2-klor-4-(1-oksydotiomorfolino)-pteridin og piperazin.
Utbytte: 90 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 259-261°C (metanol)
^maks (etanol): 375, 286, 247 nm
Eksempel 5
4-( N- metyl- 2'- hydroksyetylamino)- 7- morfolino- 2- pjperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-klor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-morfolino-pteridin og piperazin. Utbytte: 78 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 172-174°C
^maks (etanol): 384, 278, 247 nm
Eksempel 6
7- benzylamino- 4-( N- metyl- 2'- hydroksyetylamino)- 2- piperazino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 7-benzylamino-2-klor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-pteridin og piperazin. Utbytte: 70 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 220-222°C
<x>maks (etanol): 372, 277, 243 nm
Eksempel 7
4-( N- metvl- 2'- hydroksyetylamino)- 2- piperazino- 7- tiomorfolino-pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-klor-4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-tiomorfolino-pteridin og piperazin. Utbytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 175-177°C
xmaks (etanol): 384, 278, 247 nm
Eksempel 8
7- benzylamino- 4- dietanolamino- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 7-benzylamino-2-klor-4-dietanolamino-pteridin og piperazin.
Utbytte: 76 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 203-208°C
<x>maks (etanol): 372, 278, 243 nm
Eksempel 9
4- dietanolamino- 7- morfolino- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-klor-4-dietanolamino-7-morfolino-pteridin og piperazin.
Utbytte: 62 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 187-195°C
<x>maks (etanol): 382, 278, 247 nm
Eksempel 10
6- metvl- 4. 7- dimorfolino- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-klor-6-metyl-4,7-dimorfolino-pteridin og piperazin.
Utbytte: 66 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 180-185°C
<x>maks (etanol): 382, 279, 248 nm
Eksempel 11
6- metyl- 4- morfolino- 2- piperazino- 7- tiomorfolino- pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-klor-6-metyl-4-morfolino-7-tiomorfolino-pteridin og piperazin. Utbytte: 58 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 185-188°C
xmaks (etanol): 382, 280, 247 nm
Eksempel 12
4-( N- metyl- 2'- hydroksyetylamino)- 7-( 1- oksydotiomorfolino)-2-piperazino- pteridin
2,92 g 4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-tiomorfolino-2-piperazino-pteridin oppløses i 50 ml metylenklorid og omrøres med en oppløsning av 1,72 g m-klorperbenzoesyre i 2 timer ved romtemperatur. Derefter rotasjonsinndampes, og residuet vaskes med eter. Residuet oppløses i litt vann, gjøres alkalisk med 2 N natronlut og ekstraheres derefter med metylenklorid. De organiske faser tørkes og rotasjonsinndampes.
Utbytte: 1,1 g (36 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 223-226°C
<x>maks (etanol): 386, 278, 245 nm
Eksempel 13
7- benzylamino- 6- fenyl- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pteridin
1,58 g (3 mmol) 7-benzylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-4-tiomorfolino-pteridin oppvarmes med 15 ml 10 %ig saltsyre i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling setter man vandig kaliumkarbonat-oppløsning til oppløsningen og ekstra-
herer produktet med kloroform. Den organiske fase inndampes i vakuum, og produktet kromatograferes over en silikagel-kolonne ved metanol/konsentrert ammoniakk 80:1.
Utbytte: 0,8 g (54 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 115-130°C
<x>maks (etanol): 386, 292, 248 nm
Eksempel 14
7-( N- metyl- 2'- hydroksyetylamino)- 6- fenvl- 2- piperazino- 4- tiomorfolino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-metyl-2'-hydroksy-etylamino) -6-f enyl-4-tiomorf olino-pteridin analogt med eksempel 14.
Utbytte: 52 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 70°C
<x>maks (etanol): 400, 297, 258 nm
Eksempel 15
4- morfolino- 7-( 1- oksydotiomorfolino)- 6- fenyl- 2- piperazino-pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-4-morfolino-7-(1-oksydotiomorfolino)-6-fenyl-pteridin analogt med eksempel 14. Utbytte: 43 % av det teoretiske,
smseltepunkt: 196-199°C
<x>maks (etanol): 400, 295, 258 nm
Eksempel 16
4-( N- metyl- 2'- hvdrksyetylamino)- 7- morfolino- 6- fenyl- 2- piperazino-pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-2'-hydroksy-etylamino) -7-morfolino-6-fenyl-pteridin analogt med eksempel 14. Utbytte: 31 % av det teoretiske, smeltepunkt: sintrer fra 90°C
xmaks (etanol): 398, 296, 258 nm
Eksempel 17
7-( N- metyl- benzylamino)- 4-( N- metyl- 2'- hydroksyetylamino)- 6-feny1- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-metyl-benzylamino) -4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-6-fenyl-pteridin analogt med eksempel 14.
Utbytte: 19 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 80-110°C
<x>maks (etanol): 395, 294, 258 nm
Eksempel 18
4-( N- metyl- 2'- hydroksyetylamino)- 6- fenyl- 2- piperazino- 7- tiomorfolino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-2'-hydroksy-etylamino) -6-fenyl-7-tiomorfolino-pteridin analogt med eksempel 13.
Utbytte: 13 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 100-140°C
xmaks (etanol): 398, 296, 258 nm
Eksempel 19
4. 7- bis-( N- metyl- benzylamino)- 6- fenyl- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-4,7-bis-(N-metylbenzyl-amino)-6-fenyl-pteridin analogt med eksempel 13.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
smeltepunkt: harpiksaktig produkt
xmaks (etanol): 398, 294, 258 nm
Eksempel 20
7- dimetvlamino- 4-( N- metyl- benzylamino)- 6- fenyl- 2- piperazino-
pteridin <;>X
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-7-dimetylamino-4-(N-metyl-benzylamino)-6-fenyl-pteridin analogt med eksempel 14.
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 129-132°C (etylacetat)
xmaks (etanol): 396, 294, 258 nm
Eksempel 21
4-( N- metyl- benzvlamino)- 7- morfolino- 6- feny1- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-metyl-benzylamino) -7-morf olino-6-f enyl-pteridin analogt med eksempel 14. Utbytte: 60 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 70-100°C
<x>maks (etanol): 396, 294, 258 nm
Eksempel 2 2
7- dimetvlamino- 6- fenvl- 2- piperazino- 4- pvrrolidino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-7-dimetylamino-6-fenyl-4-pyrrolidino-pteridin analogt med eksempel 14.
Utbytte: 30 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 125-130°C
Xmaks (etanol): 394, 294, 257 nm
Eksempel 23
7- morfolino- 6- fenyl- 2- piperazino- 4- tiazolidino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-7-morfolino-6-fenyl-4-tiazolidino-pteridin analogt med eksempel 14.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 120-150°C
<x>maks (etanol): 396, 294, 258 nm
Eksempel 2 4
7- morfolino- 4-( 1- oksydotiazolidino)- 6- feny1- 2- piperazino- pteridin
0,93 g (2 mmol) 7-morfolino-6-fenyl-2-piperazino-4-tiazolidino-pteridin opleses i 15 ml dioksan og oppvarmes med 0,86 g natriummetaperjodat i 5 ml vann i 1,5 timer under tilbakeløps-kjoling. Derefter foretaes rotasjonsinndampning, residuet opp-taes med kloroform og kromatograferes over en silikagel-kolonne med etanol/ammoniakk 25:1.
Utbytte: 31 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 190-250°C
<x>maks (etanol): 394, 290, 258 nm
Eksempel 2 5
4-( N- metyl- 2'- hydroksyetylamino)- 7-( 1- oksydotiomorfolino)- 6-fenyl- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt analogt med eksempel 25 fra 4-(N-metyl-2'-hydroksyetylamino)-7-tiomorfolino-6-feny1-2-piperazino-pteridin. Utbytte: 58 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 110°C
<x>maks (etanol): 396, 296, 255 nm
Eksempel 26
4. 7- bis- dimetvlamino- 6- fenyl- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt fra 4,7-bis-dimetylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-pteridin analogt med eksempel 13.
Utbytte: 85 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 50°C
Eksempel 2 7
6- fenvl- 2- piperazino- 4. 7- dipiperidino- pteridin
Fremstilt fra 2-(N-formylpiperazino)-6-fenyl-4,7-dipiperidino-pteridin analogt med eksempel 13.
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 90°C
xmaks (eetanol): 400, 299, 260 nm
Eksempel 28
2, 7- dipiperazino- 4- morfolino- 6- fenyl- pteridin
25,2 g (0,07 mol) 2,7-diklor-4-morfolino-6-fenyl-pteridin omrøres i 70 ml etanol med 36 g piperazin i 1 time ved romtemperatur. Derefter røres blandingen inn i 700 ml vann, det dannede bunnfall avsuges, oppløses i 4 N eddiksyre og utfelles en med 8 N natronlut.
utbytte: 24 g (74 % av det teoretiske),
smeltepunkt: sintrer fra 13 0°C
<x>maks (etanol): 400, 298, 260 nm
Eksempel 29
2. 7- dipiperazino- 4- tiomorfolino- 6- fenyl- pteridin
Fremstilt fra 2,7-diklor-4-tiomorfolino-6-fenyl-pteridin analogt med eksempel 28.
Utbytte: 79 % av det teoretiske,
smeltepunkt: sintrer fra 8 0°C
Eksempel 30
7- morfolino- 4-( 1- oksydotiomorfolino)- 6- fenyl- 2- piperazino-pteridin
4,6 g (0,01 mol) 7-klor-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oksydo-tiomorf olino) -6-f enyl-pteridin oppvarmes i 8,7 g (0,1 mol) morfolin i 1 time ved 100°C. Oppløsningen inndampes i vakuum, og residuet kromatograferes over en silikagelkolonne med metanol/ammoniakk 50:1.
Utbytte: 1,5 g (30 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 151-154°C (metanol)
xmaks (etanol): 398, 294, 258 nm
Eksempel 31
7- benzvlamino- 4- f1- oksydotiomorfolino)- 6- fenyl- 2- piperazino-pteridin
Fremstilt fra 7-klor-2-(N-formyl-piperazino)-4-(1-oksydotio-morf olino) -6-f enyl-pteridin og benzylamin analogt med eksempel 31.
Utbytte: 50 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 2 00°C (dekomponering)
Eksempel 3 2
7- benzvlamino- 4- morfolino- 6- feny1- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt fra 7-klor-2-(N-formyl-piperazino)-4-morfolino-6-fenyl-pteridin og benzylamin analogt med eksempel 30. Utbytte: 35 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 135-138°C (etylacetat)
xmaks (etanol): 385, 290, 248 nm
Eksempel 3 3
4. 7- dimorfolino- 6- fenvl- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt fra 7-klor-2-(N-formyl-piperazino)-4-morfolino-6-fenyl-pteridin og morfolin analogt med eksempel 30. Utbytte: 13 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 220-223°C
Eksempel 3 4
4, 7- bis-( 1- oksydotiomorfolino)- 6- fenvl- 2- piperazino- pteridin
Fremstilt fra 7-klor-2-(N-formyl-piperazino)-4-(1-oksydotio-morf olino)-6-fenyl-pteridin og 1-oksydotiomorfolin analogt med eksempel 30.
Utbytte: 25 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 2 50°C (dekomponering)
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive pteridiner med den generelle formel
hvor
R2 betyr en piperazinogruppe,
R4 betyr en dialkylamino-, fenylalkylamino-, N-alkyl-fenylalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino-, tiazolidino- eller 1-oksydotiazolidinogruppe,
Rg betyr et hydrogenatom, en alkyl- eller fenylgruppe, og R7 betyr en dialkylamino-, fenylalkylamino-, N-alkyl-fenylalkylamino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oksydotiomorfolino- eller piperazinogruppe,
idet i restene R4, Rg og R7 kan hver alkyldel inneholde 1 til 3 karbonatomer og samtidig kan en eller begge alkylgruppene med 2 eller 3 karbonatomer i restene R4 og R7 være substituert i 2-eller 3-stilling med en hydroksygruppe,
og deres syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel
hvor
R4 og R6 er som ovenfor angitt, en av restene Z2 eller Z7 betyr en nukleofil utskiftbar gruppe såsom et halogenatom, og den annen av restene Z2 eller Z7 har de for R2 eller R7 ovenfor angitte betydninger eller, hvis det fremstilles en forbindelse med den generelle formel I hvor restene R2 og R7 har samme betydning, også en nukleofil utskiftbar gruppe såsom et halogenatom, omsettes med et amin med den generelle formel
hvor
X har de for R2 eller R7 ovenfor angitte betydninger eller betyr en med en hydrolyttisk avspaltbar beskyttelsesrest beskyttet piperazinogruppe, og derefter avspaltes en anvendt beskyttelsesrest, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R4 betyr en 1-oksydotiomorfolino- eller 1-oksydotiazolidinogruppe og/eller R7 en 1-oksydotiomorfolinogruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2 og Rg er som ovenfor angitt,
R4' og R7' har de for R4 resp. R7 ovenfor angitte betydninger, idet minst en av restene R4' eller R7' må bety en tiomorfolino-gruppe eller R4' også en tiazolidinogruppe, og
eventuelt overføres en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, særlig sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-benzylamino-6-fenyl-2-piperazino-4-tiomorfolino-pteridin og syreaddi-sj onssalter derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843445298 DE3445298A1 (de) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854965L NO854965L (no) | 1986-06-13 |
| NO161373B true NO161373B (no) | 1989-05-02 |
| NO161373C NO161373C (no) | 1989-08-09 |
Family
ID=6252576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854965A NO161373C (no) | 1984-12-12 | 1985-12-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0185259A3 (no) |
| JP (1) | JPS61140585A (no) |
| AU (1) | AU576924B2 (no) |
| CA (1) | CA1252783A (no) |
| DE (1) | DE3445298A1 (no) |
| DK (1) | DK161327C (no) |
| ES (1) | ES8707238A1 (no) |
| FI (1) | FI82696C (no) |
| GR (1) | GR852996B (no) |
| IL (1) | IL77294A (no) |
| NO (1) | NO161373C (no) |
| NZ (1) | NZ214522A (no) |
| PH (1) | PH24451A (no) |
| PT (1) | PT81650B (no) |
| ZA (1) | ZA859462B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| SK302004A3 (sk) * | 2001-06-28 | 2005-07-01 | Pliva, D.D. | Heterocyklické zlúčeniny a ich použitie ako inhibítory D-Ala-D-Ala ligázy |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DK1658081T3 (da) * | 2003-08-29 | 2008-02-25 | 4 Aza Ip Nv | Immunsuppressive virkninger af pteridinderivater |
| DE602004008312T2 (de) * | 2003-10-17 | 2008-04-17 | 4 Aza Ip Nv | Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie |
| GB2407089A (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives |
| WO2005087227A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-22 | Neurogen Corporation | Arylalkylamino-substituted quinazoline analogues |
| DE102004057595A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057618A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057645A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057594A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| RU2445315C2 (ru) * | 2005-11-22 | 2012-03-20 | Кудос Фармасьютиклз Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
| KR101464384B1 (ko) * | 2005-11-22 | 2014-11-21 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | ｍＴＯＲ 억제제로서 피리도피리미딘, 피라조피리미딘 및피리미도피리미딘 유도체 |
| JP5440934B2 (ja) | 2006-05-24 | 2014-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換プテリジン |
| WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| PT2057156T (pt) | 2006-08-23 | 2017-05-04 | Kudos Pharm Ltd | Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor |
| ES2398423T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Composiciones con y procedimiento para pirido[2,3-D]pirimidinas sustituídas con metilmorfolina |
| DK3097102T3 (en) | 2015-03-04 | 2018-01-22 | Gilead Sciences Inc | TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATING 4,6-DIAMINO-PYRIDO [3,2-D] PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| MA46093A (fr) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Composés modulateurs du recepteur de type toll |
| WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI879779B (zh) | 2019-06-28 | 2025-04-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159628A (en) * | 1962-05-28 | 1964-12-01 | Smith Kline French Lab | Pteridine-5-oxide derivatives |
| DE3323932A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-12 DE DE19843445298 patent/DE3445298A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-05 EP EP85115459A patent/EP0185259A3/de not_active Ceased
- 1985-12-10 FI FI854862A patent/FI82696C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 DK DK572685A patent/DK161327C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 ZA ZA859462A patent/ZA859462B/xx unknown
- 1985-12-11 NO NO854965A patent/NO161373C/no unknown
- 1985-12-11 CA CA000497336A patent/CA1252783A/en not_active Expired
- 1985-12-11 PT PT81650A patent/PT81650B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 PH PH33161A patent/PH24451A/en unknown
- 1985-12-11 JP JP60278859A patent/JPS61140585A/ja active Pending
- 1985-12-11 ES ES549806A patent/ES8707238A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 NZ NZ214522A patent/NZ214522A/xx unknown
- 1985-12-11 IL IL77294A patent/IL77294A/xx unknown
- 1985-12-12 AU AU51232/85A patent/AU576924B2/en not_active Ceased
- 1985-12-12 GR GR852996A patent/GR852996B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA859462B (en) | 1987-07-29 |
| DK161327C (da) | 1991-12-09 |
| GR852996B (no) | 1986-04-16 |
| ES549806A0 (es) | 1987-07-16 |
| FI854862A0 (fi) | 1985-12-10 |
| NZ214522A (en) | 1988-07-28 |
| NO161373C (no) | 1989-08-09 |
| CA1252783A (en) | 1989-04-18 |
| EP0185259A2 (de) | 1986-06-25 |
| AU576924B2 (en) | 1988-09-08 |
| EP0185259A3 (de) | 1989-03-01 |
| FI82696C (fi) | 1991-04-10 |
| PH24451A (en) | 1990-06-25 |
| PT81650A (de) | 1986-01-01 |
| DE3445298A1 (de) | 1986-06-12 |
| DK572685D0 (da) | 1985-12-11 |
| ES8707238A1 (es) | 1987-07-16 |
| DK572685A (da) | 1986-06-13 |
| AU5123285A (en) | 1986-06-19 |
| IL77294A (en) | 1989-02-28 |
| FI854862A7 (fi) | 1986-06-13 |
| DK161327B (da) | 1991-06-24 |
| NO854965L (no) | 1986-06-13 |
| PT81650B (pt) | 1988-04-21 |
| FI82696B (fi) | 1990-12-31 |
| JPS61140585A (ja) | 1986-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82696C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. | |
| US3702849A (en) | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| EP0295656B1 (en) | Benzothiazole derivative, its use, and pharmaceutical compositions comprising it | |
| PL175556B1 (pl) | Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania | |
| EP0482208A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| HU211339A9 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
| NO160920B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazino-pteridin-derivater. | |
| Du et al. | Synthesis and biological evaluation of bivalent β-carbolines as potential anticancer agents | |
| NO814239L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
| US5281620A (en) | Compounds having antitumor and antibacterial properties | |
| NO152373B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| RO108347B1 (ro) | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA | |
| Topliss et al. | Antihypertensive agents. I. Non-diuretic 2H-1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxides | |
| US4970301A (en) | 2-(piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid compounds | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| JPH0336835B2 (no) | ||
| WO1994017075A1 (en) | Diazepin derivatives and antiviral compositions | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| US4590271A (en) | 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials | |
| US5229395A (en) | Potential anticancer agents derived from acridine |