NO162109B

NO162109B - Fremgangsm te til fremstilling av profilert plate sholder minst to sjikt samt innretning for gjennomfoering av fremgangsm ten.

Info

Publication number: NO162109B
Application number: NO843740A
Authority: NO
Inventors: Gerhard Graab; Ulrich Feyerabend
Original assignee: Freudenberg Carl
Priority date: 1984-06-01
Filing date: 1984-09-19
Publication date: 1989-07-31
Also published as: US4731139A; DK455584A; ES8602478A1; DE3420381C1; NO843740L; DE3482454D1; DK161190B; JPH0362139B2; JPS60257229A; AU3824185A; ATE53532T1; EP0162948A2; CA1257190A; DK455584D0; EP0162948B1; ZA851851B; AU577086B2; DK161190C; EP0162948A3; ES536291A0

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av sulfonylureaforbindelser og sulfonylsemicarbazider.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved frem-

stilling av sulfonylureaforbindelser og sulfonylsemicarbazider.

Fra litteraturen, se f.eks. Chem. Rev. 50, 1-M+, er det kjent

en rekke fremgangsmåter for fremstilling av sulfonylureaforbindelser,

som i prinsippet også er brukbare for fremstilling av sulfonylsemicarbazider. Således er det fra sveitsisk patentskrift nr. 215.2>+1

og det tilsvarende franske patentskrift nr. 868.325 kjent å frem-

stille sulfonylureaforbindelser ved omsetning av salter av aromatiske sulfonamider med reaktive carbonsyrederivater, fortrinnsvis halogenider, estere, amider og anhydrider av carbonsyre.

Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes der nu en ny frem-

gangsmåte for fremstilling av sulfonylureaforbindelser og sulfonylsemicarbazider, som kan utfores raskt og enkelt, otø som gir gode

utbytter. Den nye fremgangsmåte utmerker seg ved at man omsetter alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av sulfonamlder med pyrocarbonsyreestere i et inert opplosningsmiddel eller fortynnings-middel og deretter oppvarmer med ekvivalente mengder av en lavere carboxylsyre eller en mineralsyre og et amin eller hydrazin, eller med en ekvivalent mengde av amin- eller hydrazinsaltet av en lavere carboxylsyre eller en mineralsyre.

Som mellomprodukter dannes der ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av sulfonylurethaner, hvis fremstilling er gjenstand for

norsk patentsøknad nr. 162.210 .

Nu er det kjent at pyrocarbonsyreestere kan omsettes med aminer til urethaner, se f.eks. Theilheimer, bind 11, nr. M-25,

s. iQk-, Det var imidlertid ikke å vente at denne reaksjon uten videre skulle kunne overfores på sulfonamider, da aminer som kjent er basiske forbindelser, mens sulfonamider har sur karakter, slik at de to klasser av forbindelser ofte oppviser ulik reaktivitet. Dertil er det i litteraturen beskrevet forgjeves forsok på å fremstille et sulfonylurethan ved omsetning av sulfamid med pyrocarbonsyrediethylester, hvilke forsok forlbp fullstendig negativt, se avhandlingen av B.E. Sanders, Purdue University, Lafayette,

Ind., USA, 19^9, s. 10. Det må derfor ansees som overraskende at alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene av sulfonamider ved omsetning med pyrocarhonsyreestere glatt reagerer under dannelse av alkalimetall- henholdsvis jordalkalimetallsaltene av sulfonylurethaner, og at reaksjonen forloper hurtigere og gir bedre utbytte enn ved anvendelse av de tilsvarende klorcarbonsyreestere.

Den videre omsetning av de som mellomprodukter ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte alkalimetall-, henholdsvis jordalkalimetallsalter av sulfonylurethaner med aminer og hydraziner for dannelse av de onskede sulfonylureaforbindelser og sulfonylsemicarbazider utfores på i og for seg kjent måte, idet det er kjent å omsette utethaner med aminer og hydraziner for fremstilling ay henholdsvis urea- og semicarbazidforbindelser.

Man kan anvende alifatiske og alicykliske og også aromatiske og heterocykliske sulfonamider, som kan bære de mest forskjellig-artede substituenter, såvel som sulfamider av den generelle formel

i

hvor R-^ og R£ betegner hydrogen eller alkylgrupper eller også sammen danner en ring som.eventuelt kan inneholde et heteroatom. Likeledes kan man anvende sulfonamider med flere SC^NR^-grupper i molekylet, såsom f.eks. benzen-1,3-disulfonamid.

Som pyrocarbonsyreestere kan der anvendes pyrocarbonsyreestere- såvel enkeltvis som i innbyrdes blandinger - av den generelle formel R'0-CO-Q-CO-O-R", i hvilken R' og R" betegner eventuelt substituerte alkyl-, cycloalkyl-, cycloalkylalkyl-, aryl- eller aralkylgrupper.

Aktuelle amin- eller hydrazinkomponenter ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er forbindelser av de generelle formler:

hvor R^ betegner en eventuelt substituert, uforgrenet eller for-grenet, mettet eller umettet alkyl-, cycloalkyl- eller bicycloalkyl-gruppe, som kan være avbrutt av et oxygen- eller svovelatom, eller en eventuelt substituert aryl- eller aralkylgruppe, og R^ og R^ betegner alkyl- eller alkenylgrupper (og eventuelt sammen kan danne en eventuelt substituert alkylenring med 3-8 carbonatomer) eller eventuelt substituerte cycloalkyl-, cycloalkylalkyl- eller bicyclo-alkyl-grupper, idet R^ og R^ kan være like eller forskjellige.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen utfores ved at man oppvarmer alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene av sulfonamidene i opplosning (f.eks. i dimethylformamid) eller i suspensjon (f.eks. i toluen) med omtrent ekvivalente mengder av en pyrocarbonsyreester (f.eks. pyrocarbonsyrediethylester) ved en temperatur mellom 50°

og 100°C inntil utviklingen av carbondioxyd er avsluttet. Til den derved erholdte opplosning eller suspensjon tilsettes umiddelbart en ekvivalent mengde av en lavere carboxylsyre eller mineralsyre (f.eks. eddiksyre eller hydrogenklorid) og en ekvivalent mengde av et amin eller hydrazin eller et av det tilsvarende amin- eller

hydrazinsalt av carboxylsyren eller mineralsyren, og blandingen oppvarmes i omtrent 1 time ved en temperatur mellom 90° og 130°C. Etter avkjoling kan sulfonylureaforbindelsene eller sulfonylsemicarbazidene isoleres på vanlig måte fra oppløsningen eller suspensjonen.

Sulfonylureaforbindelsene og sulfonylsemicarbazidene som fremstilles etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, finner anvendelse som legemidler.

De fblgende eksempler illustrerer noen utfbrelsesformer av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen.

Eksempel 1

N-^- (p-toluensulf onyl) -Ng-cyclohexyl-urea

9,65 g p-toluensulfonamid-natrium suspenderes i 250 ml toluen. Etter tilsetning av 8,25 g pyrocarbonsyrediethylester oppvarmes blandingen under omroring ved 80°C. Etter endt utvikling av carbondioxyd (etter ca. <*>+5 minutter) tilsettes 3 g iseddik (fortynnet med 10 ml toluen), hvoretter det omrbres i ca. 10 minutter og der tilsettes en opplosning av 5 g cyclohexylamin i 10 ml toluen. Til slutt oppvarmes det hele under omroring i 80 minutter ved koke-punktet. Ved den for isolering av sulfonylureaforbindelser vanlige opparbeidelse erholdes N-^-(p-toluensulfonyl)-^-cyclohexyl-urea med smeltepunkt 172 - 173°C i et utbytte av 87,8 % av det teoretiske.

På analog måte erholdes ved anvendelse av n-butylamin som produkt Nj-(p-toluensulfonyl)-N2-(n-butyl)-urea med smeltepunkt 125 - 127 C. Ved anvendelse av 1-amino-hexamethylenamin fåes h-(p-toluensulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid med smeltepunkt 163 - 166°C.

Eksempel 2

N1-(^-methoxy-benzensulfonyl)-N2-(<l>+—methyl-cyclohexyl)-urea

10,^5 g ^-methoxy-benzensulfonamid-natrium omsettes på samme måte som 1 eksempel 1 med 8,25 g pyrocarbonsyrediethylester. Til slutt tilsettes en friskt tilberedt opplosning av 8,6 g eddiksurt trans-M—methyl-cyclohexylamin i 50 ml toluen, og blandingen oppvarmes i 1 time ved koketemperatur. Ved vanlig opparbeidelse erholdes Nj- C+-methoxy-benzensulf onyl) -N2~ methyl-cyclohexyl) -urea med smeltepunkt 165 - 166°C i et utbytte på 1^,8 g (ca. 90 % av det teoretiske).

Eksempel 3

N-^-Cp-klor-benzensulfonyl) -N2-cyclohexyl-urea

10,65 g p-klorbenzensulfonamid-natrium omsettes på samme måte som beskrevet i eksempel 1 med 8,25 g pyrocarbonsyrediethylester. Etter tilsetning av en friskt tilberedt opplosning av 8 g eddiksurt cyclohexylamin i 50 ml toluen oppvarmes blandingen i 80 minutter ved koketemperatur. Etter den vanlige opparbeidelse erholdes N-^-(p-klor-benzensulfonyl)-N2-cyclohexyl-urea med smeltepunkt 157 - 158°C i et utbytte av 83,8 % av det teoretiske.

Ved anvendelse av n-propylamin fåes der på analog måte N-^-(p-klorbenzensulfonyl)-N2-n-propyl-urea med smeltepunkt 129 - 130 C, mens der ved anvendelse av 1-amino-hexamethylenimin fåes <>>+-(p-klor-benzensulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid med smeltepunkt 197 - 198°C, ved anvendelse av N-amino-piperidin fåes h-klor-benzensulfo-nyl)-l,l-pentamethylen-semicarbazid med smeltepunkt 213 - ^l^C og ved anvendelse av n-butylamin fåes p-nitro-benzensulfonamid-natrium N-|_-(p-nitro-benzensulfonyl)-N2-(n-butyl)-urea med smeltepunkt 160 - 162°C.

Eksempel h

N^-[p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonyl]-N2-(fi-fenyl-ethyl)-urea

9,75 g p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonamid-natrium omsettes på samme måte som beskrevet i eksempel 1 med ^-,86 g pyrocarbonsyrediethylester. Etter tilsetning av 1,8 g iseddik i 10 ml toluen og 3,7 g P-fenylethylamin i 10 ml toluen oppvarmes blandingen i 60 minutter ved koketemperatur. Etter den vanlige opparbeidelse erholdes N-^-[ p- (y-benzoyl-prtfipyl) -benzensulfonyl]-N2-(|3-fenylethyl)-urea med smeltepunkt 109 - 110°C i et utbytte av 90 % av det teoretiske.

På analog måte erholdes fra p-(y-benzoylpropyl)-benzensulfonamid-natrium under anvendelse av cyclohexylamin forbindelsen N-^-[P-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonyl]-N2-cyclohexyl-urea med smeltepunkt 180 - l8l°C, mens der ved anvendelse av trans-^-methyl-cyclohexyl-amin fåes N-^-[p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonyl]-Ng-(^i— methyl-cyclohexyl)-urea med smeltepunkt 176 - 177°C, ved anvendelse av <*>+-me.thoxy-cyclohexylamin fåes N-^-[p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulf onyl]-N2-C+-methoxy-cyclohexyl)-urea med smeltepunkt 131°C, ved anvendelse av ^-isopropoxy-cyclohexylamin fåes N-^-[p-( y-benzoylpropyl)-benzensulfonyl]-N2-(<1>+-isopropoxy-cyclohexyl)-urea med smeltepunkt 119 - 120 C, og ved anvendelse av n-butylamin fåes N-^-fp-Cy-benzoyl-propyl)-benzensulfonyl]-N2-n-butyl-urea med smeltepunkt 136 - 137°C.

Eksempel 5

N1-^- (N ,N-dimethyl-aminosulf onyl) -N2-cyclohexyl-urea

lh-, 6 g N,N-dimethylsulfamid suspenederes i 300 ml toluen.

Etter tilsetning av 16,2 g pyrocarbonsyrediethylester oppvarmes blandingen under omroring ved 80°C. Utviklingen av carbondioxyd tar slutt etter ca. kS minutter. Det tilsettes suksessivt 6 g iseddik og 10 g cyclohexylamin, og blandingen oppvarmes i 1 time ved koketemperatur. Etter avkjoling omrores blandingen med 150 ml 1 n natronlut og 50

ml vann. Det vandige skikt fraskilles, og pH-verdien innstilles på

6 med fortynnet saltsyre. Det utskilte, krystallinske reaksjonspro-dukt frafiltreres, vaskes med vann og torres i vakuum. Det erholdes 21,5 g N-^-CNjN-dimethyl-aminosulfonyD-Ng-cyclohexyl-urea (86 % av det teoretiske utbytte). Smeltepunkt 203 - 20^-°C.

På analog måte fremstilles N-i^-piperidinosulfonyl-N2-cyclohexyl-urea med smeltepunkt lM-2°C og N-^-morf olinosulf onyl-N2cyclohexyl-

urea med smeltepunkt 152°C.

Eksempel 6

N-^-[ p- ((3-benzoylvinyl) -benzensulf onyl ] -N2-cyclohexyl-urea

15,^5 g p-(P-benzoylvinyl)-benzensulfonamid-natrium suspenderes i 300 ml toluen. Etter tilsetning av 8,1 g pyrocarbonsyrediethylester oppvarmes blandingen under omroring ved 90°C. Utviklingen av carbondioxyd tar slutt etter 1 time. Det tilsettes så suksessivt 3 g iseddik og 5 g cyclohexylamin, og blandingen oppvarmes i 1 time ved koketemperatur. Etter den vanlige opparbeidelse erholdes 17,9 g (86,8 % av det teoretiske) N-L-[p-(p-benzoylvinyl)-benzensulfonyl]-N2-cyclohexyl-urea med smeltepunkt 202°C.

På analog måte kan man ved anvendelse av trans-^-methyl-cyclohexylamin fremstille forbindelsen N-^-[p-(p-benzoylvinyl)-benzensulfonyl]-N2-()+-niethyl-cyclohexyl)-urea med smeltepunkt 221 - 222°C.

Eksempel 7

N-^-[ ^--methyl-benzfnsulf onyl ] -Ng-(n-butyl) -urea

9,6 g (50 millimol) p-toluensulfonamid-natrium suspenderes i 50 ml dimethylformamid, og blandingen tilsettes ved romtemperatur

9,7 g (60 millimol) pyrocarbonsyrediethylester. Herved stiger temperaturen under livlig utvikling av carbonsyre til ca. Lt-5°C. Blandingen oppvarmes til 50°C, og tillates å stå omtrent 5 minutter ved denne temperatur (avsluttet utvikling av carbondioxyd), hvoretter den klare opplosning tilsettes 50 millimol alkoholisk saltsyre. Blandingen omrores i ytterligere 5 minutter og tilsettes så dråpe-vis h, h g (60 millimol) n-butylamin. Deretter oppvarmes blandingen i 1 time ved 110°C, hvoretter den inndampes til torrhet i vakuum og residuet opplbses i en blanding av 60 ml 1 n natronlut og 2^0 ml vann. pH-verdien innstilles på 8,8 (fenolfthalein) med fortynnet saltsyre, og små mengder p-toluensulfonamid frafiltreres. Filtratet klares med kull og ansyres til pH 6. Det fåes en utfelning av N-^-[■+-methyl-benzensulfonyl]-N2-(n-butyl)-urea som frafiltreres, vaskes med vann og eventuelt omkrystalliseres fra methanol. Utbytte 10,5 g (78 % av det teoretiske). Smeltepunkt 122 - 12U-°C.

Eksempel 8

N^-[>+-meth<y>l-benzensulfon<y>l]-N2-c<y>clohex<y>l-u<r>ea

9,6 g p-toluensulfonamid-natrium suspenderes i 200 ml absolutt toluen. Suspensjonen tilsettes 9?7 g pyrocarbonsyrediethylester og oppvarmes under omroring ved 90°C. Når utviklingen av carbondioxyd opphorer, avkjoles blandingen, hvoretter den tilsettes 1,8 g hydrogenklorid (opplost i 15 ml alkohol) og omrores i 10 minutter. Deretter tilsettes 6 g cyclohexylamin, og blandingen oppvarmes i 1 1/2 time ved L10°C. Etter avkjoling rystes reaksjonsblandingen tre ganger med porsjoner a 150 ml 0,5 n natronlut, og den vandige opplosning innstilles på pH 8,8 med fortynnet saltsyre. Eventuelt utskilt p-toluensulfonamid f raf iltreres, og N-^-[M—methyl-benzensulf onylj-Ng-cyclohexyl-urea utskilles fra det med kull klarede filtrat inntil pH 6. Den således erholdte krystallinske utfelning frafiltreres og - vaskes med vann. Utbytte: 12,5 g (8U- % av det teoretiske). Smeltepunkt 169 - 170°C.

På;;) analog måte fremstilles i 80 %- ig utbytte N^-^-methyl-b~enzensulfonyl]-N2-hexamethylenimino-(l)-urea med smeltepunkt

170 - l7l°C (spaltes; fra alkoholdimethylforraamid).

Eksempel 9

N-^- ( klor- benzemsulf onyl) - N^- propyl- urea

10,7 g (50 millimol) ^--klorbenzensulfonamid-natrium-suspenderes i 50 ml dimethylformamid, og suspensjonen tilsettes 9,7 g

(60 millimol) pyrocarbonsyrediethylester. Blandingen oppvarmes ved 50°C, det tilsettes etter endt utvikling av carbondioxyd 1,8 g hydrogenklorid (opplost i 15 ml alkohol), og blandingen fortynnes med 200 ml absolutt toluen. Deretter tilsettes 3,5 g (60 millimol) propylamin, og blandingen oppvarmes i 1 time ved 110°C. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 2 erholdes 10,8 g (78 % av det teoretiske) N-^-(M—klor-benzensulfonylJ-Ng-propyl-urea med smeltepunkt 123 - 12M°C.

På analog måte erholdes: N^-t^-klor-benzensulfony^-Ng-penta-methylenimino-(l)-urea med smeltepunkt 212 - 213 C, N-^-(<1>+-klor-benzensulfonyl)-Ng-hexamethylenimino-(1)-urea med smeltepunkt 199 - 200°C (spaltes; fra alkohol-dimethylformamid). Utbytte 78 %

av det teoretiske.

Eksempel 10

N^-[l4— (|3-benzoylaminoethyl) -benzensulf onyl J-Ng-cyclohexyl-urea

6,5 g (20 millimol) ^--(p-benzoylaminoethyl)-benzensulf onamid-nairium opplosos i ^-0 ml dime thylf ormamid, oppløsningen tilsettes 3,9 g (2't- millimol) pyrocarbonsyrediethylester, og reaksjonsblan-dingon holdas ved 50°C inntil utviklingen av carbondioxyd er avsluttet. Etter tilsetning av den ekvivalente mengde hydrogenklorid (20 millimol) i litt alkohol fortynnes blandingen med 100 ml absolutt toluen, hvoretter den tilsettes 2,'+ g (2<*>+ millimol) cyclohexylamin og oppvarmes i 1 time ved 110°C. Etter avdestillering av opplosningsmidlet i vakuum opploses residuet i en blanding av 300 ml 0,2 n natronlut og 50 ml aceton, hvoretter pH-verdien innstilles på 8,8

med fortynnet saltsyre og små mengder benzensulfonamid frafiltreres. Filtratet klares med kull, og ved ytterligere surgjoring utfelles N-^-['+-(p-benzoylaminoethyl) -benzensyl fonylJ-Ng-cyclohexyl-urea. Etter frafUtror ing og vaskning med vann er forbindelsen allerede meget ren. Eventuelt kan den renses ved gjentatt utfelning eller om-kry:;tall L:jerlng fra methanol. Utbytte: 7,<!>+ g (86 % av det teoretiske). Smeltepunkt 185 - 187°C.

På analog måte erholdes: N-^-t^-CP-o-methoxy-benzoylaminoethyl)-benzensulfonylJ-Ng-rcyclohexyl-urea med smeltepunkt 172 - l7h°C (utbytte: 90 %). H-^-[ k- (p-o -me thoxybenzoylaminoethyl) -benzensulf onyl] -Ng-(^-me thyl-cyclohexyl)-urea med smeltepunkt 179 - 191°C. (utbytte: 85 %)„ N^-f^-(p-o-methoxybenzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-(^-ethyl-cyclohexyl)-urea med smeltepunkt l6h - 165°C. (utbytte: 82 %). N-]_-[ *4— (p-o-methoxybenzoylaminoethyl) -benzensulf onyl ] -Ng- { h-me thyl-piperidyl-l)-urea med smeltepunkt 167 - 168°C. (utbytte: 8h %). N-^-[^-(p-o-methoxybenzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-(3-methyl-piperidyl-l)-urea med smeltepunkt 170 - 172°C (utbytte: 72 %). N-j^-f h- (P-o-methoxybenzoylaminoethyl) -benzemsulf onyl ] -Ng- (2,6-dimethyl-piperidyl-l)-urea med smeltepunkt 203 - 20h°C (utbytte: 76 %). N^-t^-](p-o-methoxybenzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl-l)-urea med smeltepunkt 156 - 157°C. N-^-[1+-( p-o-me thoxybenzoylaminoethyl)-benzensulf onyl]-Ng-hexa-methylenimino-urea med smeltepunkt 15H- - 156°C (spaltes). N-^-[^-(p-o-me thoxybenzoylaminoethyl)-benzensulf onyl]-Ng-nor tro-panyl-(8)-urea med smeltepunkt 213 - 21h°C (fra alkohol-dimethylformamid). N-^-f^](P-o-methoxybenzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-norgrana-tanyl-(9)-urea med smeltepunkt 190 - 191°C (spaltes; fra alkohol-dimethylformamid).

Eksempel 11

N^-[U—(P-3-klorbenzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-cyclohexyl-urea

3,<*>+ g (10 millimol) ^-(p-3-klorbenzoylaminoethyl)-benzensulfonamid opploses i 25 ml dimethylformamid, og oppløsningen tilsettes 0,U-8 g (10 millimol) natriumhydrid (50 %- ±g suspensjon). Blandingen

omrores i 10 minutter, tilsettes så 2 g (12 millimol) pyrocarbonsyrediethylester og oppvarmes deretter ved 50°C. Reaksjonen er avsluttet etter ca. 5 minutter (opphor av carbondioxyd-utviklingen). Blandingen nøytraliseres nøyaktig med den ekvivalente mengde hydrogenklorid (10 millimol) i litt alkohol. Hovedmengden av dimethylformamid og alkoholen avdestilleres i vakuum, og residuet opploses i en blanding av 50 ml tort toluen og 10 ml dimethylformamid. Der tilsettes 1,2 g (12 millimol) cyclohexylamin, og blandingen oppvarmes i 1 time ved 110°C. Etter avdestillering av opplosningsmidlet opploses residuet i 100 ml 0,2 n natronlut og k- 0 ml aceton, og N-^-f^-(a-3-klorbenzoyl-

aminoethyl)-benzensulfonyl]-N2-cyclohexyl-urea utfelles med fortynnet saltsyre. Smeltepunkt 188 - 190°C. Utbytte: h, 2 g (90 % av det teoretiske ).

På analog måte erholdes i 86 %- lg utbytte N1-[-^t— (p-3-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-(<*>+-methylcyclohexyl)-urea med smeltepunkt I7h - 176°C.

Eksempel 12

N1-[lf-(p-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-cyclohexyl- urea

7, h g (20 millimol) ^—(p-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulfonamid opploses i 20 ml dimethylformamid, og oppløsningen tilsettes 1 g (20 millimol) natriumhydrid (50 %- ig suspensjon) og omrores i 10 minutter. Blandingen oppvarmes ved <1>+0°C, og der tilsettes 3,9 g ( 2h millimol) pyrocarbonsyrediethylester, hvorved temperaturen under livlig utvikling av carbondioxyd stiger til ca. 50°C. Reaksjonen er avsluttet etter 5 minutter. Man tilsetter så den ekvivalente mengde hydrogenklorid (0,75 g5 tilsvarende 20 millimol) i 7 ml alkohol. Deretter tilsettes 2,*+ g (2^ millimol) cyclohexylamin og 100 ml tort toluen, og blandingen oppvarmes i 30 minutter ved 100°C. Etter avkjoling ekstraheres blandingen tre ganger med 0,2 n natronlut, hvoretter pH-verdien innstilles på 8,8 med fortynnet saltsyre og eventuelt utskilt utgangsmateriale frafiltreres. Fra det med kull klarede filtrat utfelles ved surgjoring (til pH 5»5) 8,8 g N-^-^-(p-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-cyclohexyl-urea (89 % av det teoretiske). Smeltepunkt 169 - 170°C (fra alkohol-d ime thylf ormamid).

På analog måte erholdes N-^-[<1>+-(p-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-(^—methyl-piperidyl-l)-urea med smeltepunkt 180 - 181°C (fra alkohol-dimethylformamid); utbytte 80 %- lg av det teoretiske. N^-[^—(6-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-(3-methyl-piperidyl-l)-urea med smeltepunkt 182 - 183°C (fra alkohol-dimethylformamid); utbytte: 83 % av det teoretiske.

-N^-[Li—(p-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl) -benzensulf onyl]-Ng-(2-methyl-piperidyl-l)-urea med smeltepunkt 185 - 186°C (fra alkohol-dimethylformamid); utbytte: 8l % av det teoretiske. "" N-L-[ M— (p-2-methoxy-5-methyl-benzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-( k-methylcyclohexyl)-urea med smeltepunkt 156 - 157°C (spaltes, fra

dimethylformamid/vann/methanol); utbytte 8h % av det teoretiske. N^-[^--(p-2-methoxy-5-methyl-benzoylaminoethyl)-benzensulfonyl]-Ng-(3-methylpiperidyl-l)-urea med smeltepunkt 168 - 169°C (spaltes;

fra dimethylformamid/methanol/vann); utbytte 81 % av det teoretiske. N-^-[M--(B-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulf onyl ]-Ng-(3-ethylpiperidyl-l)-urea med smeltepunkt l80 - l8l°C (spaltes;

fra dimethylformamid/methanol/vann); utbytte 89 % av det teoretiske. N^-[M--) 8-2-methoxy-benzoylaminoethyl) -benzensulf onyl]-Ng- (3-methyl-pyrrolidyl-l)-urea med smeltepunkt 161 - 162°C (spaltes; fra di-methylf ormamid/methanol/vann) ; utbytte 82 % av det teoretiske. N-^-[^-(y-benzoylpropyl)-benzensulf onyl]-Ng-(3-me thylpiperidyl-1)-urea med smeltepunkt lh? - lhQ°C (spaltes; fra dimethylformamid-methanol/vann); utbytte 8l % av det teoretiske.

N-^-[ h- (y-benzoylpropyl) -benzensulf onyl ] -Ng-( h, U—piperidyl-1) -urea med smeltepunkt 156 - 157°C (fra methanol/dimethylformamid/vann);

utbytte 67 % av det teoretiske.

N-^-[ lf-(p-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl)-benzensulf onyl]-Ng-(>+,M— dimethyl-piperidyl-1)-urea med smeltepunkt 170 - 172°C (fra dimethylformamid/vann); utbytte 77 % av det teoretiske. N-^-[ h- (8-2-methoxy-5-klor-benzoylaminoethyl) -benzensulf onyl ] -Ng-( h-ethyl-piperidyl-1)-urea med sme ltepunkt 158 - 159 C (f ra dimethylformamid/vann); utbytte 80 % av det teoretiske. N-L-(W-klor-benzylsulfonyl)-Ng(nortropanyl-8)-urea med smeltepunkt 210 - 212°C. Utbytte ca. 80 % av det teoretiske.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av sulfonylureaforbindelser og sulfonylsemicarbazider, karakterisert ved at man omsetter alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av sulfonamider med pyrocarbonsyreestere i et inert opplbsningsmiddél eller for-tynn ing smi dd el og deretter oppvarmer med ekvivalente mengder av en lavere carboxylsyre eller en mineralsyre og et amin eller hydrazin,

eller med en ekvivalent mengde av amin- eller hydrazinsaltet av en lavere carboxylsyre eller en mineralsyre.