NO164238B - Fremgangsmaate for fremstilling av pyridobenzodiazepinforbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av pyridobenzodiazepinforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO164238B
NO164238B NO851351A NO851351A NO164238B NO 164238 B NO164238 B NO 164238B NO 851351 A NO851351 A NO 851351A NO 851351 A NO851351 A NO 851351A NO 164238 B NO164238 B NO 164238B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
formula
toluene
compound
mol
Prior art date
Application number
NO851351A
Other languages
English (en)
Other versions
NO851351L (no
NO164238C (no
Inventor
Young Sek Lo
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NO851351L publication Critical patent/NO851351L/no
Priority to NO900285A priority Critical patent/NO900285D0/no
Priority to NO900286A priority patent/NO900286D0/no
Publication of NO164238B publication Critical patent/NO164238B/no
Publication of NO164238C publication Critical patent/NO164238C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av pyrido[l,4]benzodiazepin med antidepressiv aktivitet av generell formel:. hvori Ar er pyridinyl, thienyl eller fenyl; R er et alkalimetallion, hydrogen, lavere alkyl eller et amin eller en aminforløper på enden av en hydrocarbonkjede, i hvilken. fremgangsmåte det utføres en kondensasjon av et amino-klorpyridin med aryl(aminofenyl)methanon ved hjelp av en sterk ikke-nucleofil base i omrørbar blanding med en inert væskebærer. Alternativt utføres kondensasjonen i rekkefølge under anvendelse først av titantetraklorid etterfulgt av ikke-nucleofil base. Fremstilling av forbindelsen er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for
fremstilling av visse kjente pyridobenzodiazepinforbindelser.
Et viktig trekk ved fremgangsmåten er anvendelse av
en sterk ikke-nucleofil alkalimetallbase slik som natriumhydrid for å utføre kondensasjon av et aminoklorpyridin og et aryl(aminofenyl)methanon i blanding med en mobil inert væskebærer for å fremstille pyrido[1,4]benzodiazepiner.
Arylsubstituerte pyrido fl,4]benzodiazepiner fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er beskrevet i syd-afrikansK patent 81/7866, og er gjenstand for et tilsvarende US patent nr. 4.447.361. Ved den fremstillingsmetode som er beskrevet i disse publikasjoner, oppvarmes amino-halogen-pyridiner og aminoarylfenoner uten løsningsmidler under dannelse av pyrido[1,4]benzodiazepiner.
US patent 4.480.100 beskriver fremstilling av [2-[(nitropyridiriyl)amino]fenyl]arylmethanoner som er anvendbare for fremstilling av pyrido[1,4]benzodiazepiner ved oppvarming av et ufortynnet halonitropyridin med et aminoarylfenon.
Oppvarming og omsetning av slike blandinger som beskrevet i de foregående publikasjoner innbefatter vanskelig håndtering av viskøse, klebrige reaktanter på reaksjons-produkter som kleber til reaksjonskaret. Ifølge oppfinnelsen dannes derimot diazepinringen av en sterk ikke-nucleofil alkalimetallbase, slik som natriumhydrid, i et løs-ningsmiddel eller væskebærer som gir høy mobilitet, enkel drift og øket utbytte, og direkte dannelse av natriumsaltene av pyrido[1,4]benzodiazepiner.
Når det gjelder fremstilling av visse kjemiske mellomprodukter anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskriver Yamamoto, M. og Yamamoto, H. i Chem. Pharm. Bull.
29 (8), 2135-2156 (1981) omsetning av 2-amino-4-klorbenzo-fenon og et amin i nærvær av titantetraklorid som representert ved følgende ligning:
hvori R<*>=alkyl, cycloalkyl, fenylalkyl, dialkylaminoalkyl og 4-morfolinoalkyl.
Også når det gjelder fremstilling av visse andre mellomprodukter anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det beskrevet faseoverføringskatalysert N-monoalkylering av 2-aminobenzofenoner av Mouzin, G. et al, i Synthesis Communications Georg. Thieme Verlag 1981, s. 448-449 som representert ved følgende ligning:
Pyridobenzodiazepinforbindelsene som fremstilles direkte ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen har formel 1 2 hvori R er -(CH2)3~Q, hvori Q er hydrogen, -NR R eller
12
R og R er C^-C^-alkyl, og Ar er
fenyl, og syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene av formel I kan anvendes som antidepressive farmasøytika eller som mellomprodukter ved fremstilling av andre forbindelser av formel I og formel lp som beskrevet i det etterfølgende.
Syreaddisjonssalter er de salter som dannes med pyridobenzodiazepinene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med en hvilken som helst syre, enten sterke eller svake syrer. Eksempler på sterke syrer er saltsyre, svovel-syre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre og cyclohexansyre.
6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepinene omfattet av formel I har formel:
6-fenyl-llH-pyrido [ 3,4-bJ Cl,4]benzodiazepiner omfattet av formel I har formel: 10-aryl-5H-pyrido C4,3-b]Cl,4]benzodiazepiner og 10,11-dihydroderivatene derav omfattet av formel I har formel: 10-fenyl-5H-pyrido[3,2-b][1,4]benzodiazepiner omfattet av formel I har formel:
I alle de ovenfor ang3 itte formler I w , til I z har sym-bolene R og Ar de betydninger som er angitt under formel I.
Med det formål å teste den antidepressive aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble prose-dyren beskrevet av Englehardt, E.L. et al, J. Med. Chem. 11 (2) : 325 (1968) som har vært en god indikasjon på anvende-ligheten av forbindelser når det gjelder behandling av human depresjon anvendt som følger: 20 mg/kg av den forbindelse som skulle testes ble administrert til fem voksne hunmus (ICR-DUB stamme) intra-peritonealt 30 minutter før administrering av en ptotisk dose (32 mg/kg IP) av tetrabenazin (som methansulfonatsalt). 30 minutter senere ble nærvær eller fravær av fullstendig øyelokklukning (ptosis) bestemt i hvert dyr. En ED^q (midlere effektiv dose) kan fastslås for hver testet forbindelse ved blokkering av tetrabenazin-fremkalt ptosis i mus etter den prosédyre som er angitt av Litchfield et al, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-113 (1949).
Forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen eller fra mellomproduktene derav som har antidepressiv aktivitet ved den'ovenfor angitte antidepressive testprosedyre har formel Ip hvori R er -(CH_),-Q, hvori Q er hydrogen eller -N-R 1 R 2;
1 2
R og R er C-^-C^-alkyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
12 1 Forbindelsen av formel I hvori Q er -NR R og R og
R 2 er C-^-C^-alkyl, har vist små tegn på antihistamin-, anti-kolinerge og kardiotoksiske bivirkninger når de ble testet i dyr.
I foretrukne pyridobenzodiazepiner ved behandling av depresjon er som følger: forbindelse som aktiv bestanddel
(fri base) N,N-dimethyl — 6-fenyl-llH-pyridof2, 3- b] fl, 4 J benzodiazepin-ll-propanamin.
6-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido O,3-b] p.",4jbenzodiazepin-ll-propanamin.
6-fenyl-lH-pyrido [ 2,3-fcJ [ l,4]benzodiazepin-ll-propanamin. N-methyl-6-fenyl-llH-pyridoD, 3-bJ £l, 4]benzodiazepin-ll-propanamin.
6-(2-klorfenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido f2 ,3-b} fl,4]benzodiazepin-ll-propanamin.
6-(2-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-1lH-pyrido f2,3-b]Cl,4]benzodiazepin-ll-propanamin.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås vesentlig høyere utbytter sammenlignet med kjente frem-gangsmåter. Utbyttet i eksempel 4 i foreliggende beskrivelse, er således ca. 95%. Utbyttet ved den 2-trinnsprosess som er beskrevet i US patentskrift 4.447.361, er beregnet til ca. 12%, hvilket fremkommer ved å kombinere det 30%-ige utbytte som oppnås i eksempel 1 i patentet, med utbyttet på 43% som oppnås i eksempel 9. På lignende måte er totalutbyttet oppnådd ved fremgangsmåten kjent fra US patentskrift 4.480.100, 37,5%. Dette fremkommer ved å kombinere utbyttet på 81,5% i eksempel 8c og utbyttet på 46% i eksempel 33.
Den generaliserte skjematiske ligning for fremstilling av pyridobenzodiazepinene ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er angitt i reaksjonsskjerna I
1-2 3-
Ar, R, R , R , R , Q og X er som definert ovenfor.
<*> Tilsett dimethylformamid til reaksjonsblandingen når Q.er
siler hydrogen. Nye mellomprodukter anvendbare ved fremstilling av pyridobenzodiazepinene av formel I har formel
hvori Ar og X er som definert under formel I,
og syreaddisjonssalter derav.
Alle stillinger på pyridinylnitrogenet omfattet av formel II er illustrert som følger:
Forbindelser av formel II er nye forbindelser fremstilt etter følgende generaliserte reaksjonsblanding:
Forbindelser av formel II er nye. Forbindelser av formel IV er' tilgjengelig'kommersielt eller kan lett fremstilles etter kjente metoder.
Forbindelser av formel III
er tilgjengelig kommersielt eller kan fremstilles etter kjente metoder.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er således å til-veiebringe eh ny fremgangsmåte for fremstilling av fenyl-llH-pyridoCl,43benzodiazepiner som enten er antidepressive,far-masøytiske midler eller som ér anvendbare ved fremstilling av andre fenyl-llH-pyrido Cl,43benzodiazepinmidler som har antidepressiv aktivitet, som utnytter en sterk nucleofil alkalimetallbase ved kondensasjonen av (aminofenyl)aryl-methanoner og amino-klorpyridin eller delvis kondenserte mellomprodukter fra disse reaktanter, alle i omrørbar blanding med en inert væskebærer.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel I er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel
eller en.blanding av forbindelser av formel hvori Ar er som ovenfor definert, og X er klor, brom, fluor eller jod, ringsluttes i nærvær av minst én støkiométrisk mengde av en sterk ikke-nucleofil alkalimetallbase i omrørbar blanding med inert væskebærer under dannelse av en forbindelse av formel i angitte bærer, hvori Ar er som ovenfor definert og R er et alkalimetallion bestående av natrium, kalium eller lithium, hvoretter forbindelsen som fremstilt i angitte : bærer omsettes med en reagens av formel hvori Q er valgt fra hydrogen, -NR<1>R<2> og
1 2
og R og R er C^-C^-alkyl, hvoretter
forbindelsen separeres på konvensjonell måte fra angitte bærer og reaksjonsblandingen, og, om ønsket, fremstilles syreaddisjonssalter derav.
Forbindelser av formel II fremstilles ved et preli-minært trinn A som følger: Trinn A, omsetning av en blanding av en forbindelse av formel hvori Ar er som definert ovenfor, og en forbindelse av formel
hvori X er som definert ovenfor, sammen med titantetraklorid og et overskudd av et.tertiært organisk amin i en inert væskebærer, og separering av produktet fra reaksjonsblandingen.
Følgende beskrivelse gjelder fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: Egnede inerte vaeskebærere må være ikke-reaktive med den sterke ikke-nucleofile alkalimetallbase, f.eks. natriumhydrid, og andre reaktanter, frie for fuktighet og stabile nok til å motvirke utvikling av alkalimetallhydroxyder, som fører til forurensninger som er vanskelige å fjerne. Bærere som generelt klassifiseres som strengt protiske er ikke egnet. Egnede væskebærere kan eller kan ikke oppløseliggjøre reaktantene eller produktene, men en viss oppløsning av organiske reaktanter og produkter i bæreren er vanligvis ønskelig. Eksempler på aprotiske aromatiske, ikke-polare løsningsmidler som er egnede som bærere er toluen, xylen og benzen. Eksempler på aprotiske ikke-polare etherløsningsmidler som er egnede bærere er tetrahydrafuran, dioxan og ethylenglycol-dimethylether. Eksempler på aprotiske polare løsningsmidler som er egnede som bærere er dimethylformamid, morfolinoforma-, mid, alkyl-2-pyrrolidinoner, pyridin og dimethylsulfoxyd.
En foretrukket bærer er toluen. Anvendelse av blandinger av disse bærere har vist seg å være fordelaktig, og en slik for-del vil avhenge av de spesifikke reaktanter eller produkter som er involvert, i særdeleshet når løseligheten er en faktor. En slik foretrukket blanding omfatter toluen og tetrahydrofuran. En annen foretrukket kombinasjon er toluen og dimethylformamid, som i tilfellet når radikalet -0-I 0 ,
CHCH2CH2CH2CH2 er involvert.. Mengden av bærer kan variere vidt varierende fra så lite som fem deler pr. 100 vektdeler av reaktantene til så mye som 100 deler eller mer pr. 100 vektdeler av reaktantene. Generelt er den minimumsmengde av bærer som kan anvendes den mengde av bærer som vil gi til-strekkelig mobilitet for at reaksjonsblandingen blir omrør-bar og som gir blandingen strømningsevne. Når toluen anvendes er 8-12 vektdeler bærer i forhold til reaksjonsblandingen et foretrukket område. Et vidt område av tempera-turer kan anvendes , hensiktsmessig fra 20 til 150°C, idet 40 til 120°C er foretrukket. Den mer spesifikt foretrukne temperatur er den som oppnås med kokende tetrahydrofuran og kokende toluen, dvs. 65 til 110°C. Selv om det er mulig å utføre reaksjonen under anvendelse av en støkiometrisk mengde av natriumhydrid, oppnås en mer fullstendig reaksjon ved anvendelse av minst ett molart overskudd av base. To mol-ekvivalenter av sterk ikke-nucleofil alkalimetallbase, f.eks. natriumhydrid, er derfor foretrukket. En foretrukket måte for utførelse av reak-
sjonen er å oppslemme eller oppløse aminohalopyridinet i en egnet aprotisk bærer, fortrinnsvis toluen, og samtidig tilsette en oppslemming av den ikke-nucleofile alkalimetallbase i samme bærer og en oppløsing av aminobenzofenon i et egnet aprotisk ikke-polart løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur slik at tetrahydrofuranene koker bort under tilsetningen etter som aminobenzofenonet omsettes. Som ovenfor angitt er natrium-, kalium-eller lithiumhydrider egnede sterke ikke-nucleofile baser som letter reaksjonen, som gjør det mulig å anvende løsningsmiddelbærerne, og som er foretrukne, idet natriumhydrid er spesielt foretrukket. Andre sterke, ikke-nucleofile baser som kan anvendes er kaliumtertiærbutoxyd, na-triumtrifenylmethan, natriumdimethylsulfoxyd og alkali-metallamider*
Det etterfølgende reaksjonsskjerna illustrerer like-vekts ligningen innbefattet i omsetningen for hver type av reaktanter når den sterke, ikke-nucleofile alkalimetallbase er natriumhydrid.
I hvert tilfelle er det foretrukket å anvende et overskudd av natriumhydrid.
Deretter tilsettes halo-(CH2)^-Q-reagenset i et egnet organisk løsningsmiddel til reaksjonsblandingen inneholdende et metallsalt, dvs. R 3=alkalimetallion, og reaksjonsblandingen oppvarmes inntil reaksjonen er fullført. Løsnings-midler anvendt for å oppløse reagensen er generelt de samme som anvendes for bærere ovenfor, bortsett fra at når Q er
anvendes dimethylformamid. Reaksjons-
blandingen filtreres for å' fjerne halogenbiproduktsaltet.
Deretter isoleres produktene, a) ved ekstrak-
sjon, fortrinnsvis ved fordeling mellom vann og methylenklorid; b) ved kromatografisk separasjon; c) ved omdannelse til syreaddisjonssalter og omkrystallisering fra egnet løsningsmiddel eller løsningsmiddelkombinasjoner; d) ved oppløsning av de sterke syresalter slik som hydroklorid i vann og utekstrahering av forurensninger med et løsnings-middel slik som toluen.
En foretrukket utførelsesform er anvendelse av blandingen av forbindelser av formel
og en sterk base bestående av natriumhydrid.
En annen foretrukket utførelsesform er anvendelse av en blanding av forbindelser av formel III og IV bestående av 2-aminobenzofenon og 3-amino-2-klorpyridin og en sterk base bestående av natriumhydrid under dannelse av natriumsaltet
av 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin.
De etterfølgende fremstillinger illustrerer metoder for fremstilling av mellomprodukter.
Fremstilling 1
N-[( 2- aminofenyl) fenylmethylen]- 2- klor- 3- pyridinamin
Til en omrørt suspensjon av 3,94 g (0,02 mol) 2-aminobenzofenon og 2,58 g (0,02 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 20 ml toluen og 6,2 ml (0,048 mol) triethylamin under et nitrogenteppe i et isbad ble tilsatt en løsning av 2,28 g (0,012 mol) titantetraklorid i 10 ml toluen i løpet av en fem minutters periode. Etter at tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet. Blandingen ble mørkerød og et fast materiale fremkom. Ca. 15 ml toluen ble tilsatt etterfulgt av 15 ml methyleriklorid. Etter totalt én time viste TLC at utgangsmateriale og produkt var til stede. Etter totalt tre timer ble ytterligere 1,52 g (0,08 mol) titanklorid i 4,15 ml (0,032 mol) triethylamin og methylenklorid tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt over natten. Blandingen ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Fast bunnfall ble fjernet ved filtrering. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert igjen med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert og tilbakevasket med natriumkloridløsning, ble tørket over nat-riumsulfat og fordampet under dannelse av 6,2 g av en orange olje. Det kjemiske ioniseringsmassespektrometer ga produkttopp ved m/e 308 og utgangsmaterialtopper ved m/e 198 og m/e 129. NMR-analyse indikerte at produktet var sammensatt av 75% av tittelforbindelsen. "''HNMR-spekteret av det urene produkt ble erholdt i CDC13 inneholdende 1% tetramethylsilan (TMS). De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.
Forholdet mellom integrasjonene ved 7,50 ppm og de ved 7,35 ppm er grovt regnet 3:1, slik at produktet er ca. 75% A.
Fremstilling 2
N- f ( 2- aminofenyl) fenylmethylen] 2- klor- 3- pyridinamin
Til en omrørt suspensjon av 7,88 g (0,04 mol) 2-aminobenzofenon og 5,14 (0,04 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 100 ml methylenklorid og 27,2 ml (0,2 mol) triethylamin under nitrogenteppe ble tilsatt en løsning av 5,28 ml titantetraklorid i 20 ml methylenklorid dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer.. Vann ble langsomt tilsatt til reaks jonsblan-dingen inntil en tykk suspensjon ble dannet. Suspensjonen ble helt over i 150 ml vann, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert for å fjerne titandioxyd. Filterkaken ble skyllet med methylenklorid. Det organiske lag av filtratet ble fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert én gang med methylenklorid. Methylenkloridlagene ble kombinert, vasket med fortynnet natriumbicarbonatløsning, ble tørket og fordampet under dannelse av 12,6 g brun syrup. NMR-analyse indikerte at produktet var sammensatt hovedsakelig av tittelforbindelsen og med ca. 15% 3-amino-2-klorpyridin utgangsmateriale. ''"HNMR-spekteret av det urene produkt ble erholdt i CDCl^ inneholdende 1% tetramethylsilan (TMS). De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva.disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.
Forholdet mellom integrasjonene ved 7,70 ppm og de ved 7,55 ppm er grovt regnet 13:2, slik at produktet er 85% A.
Fremstilling 3
N'-[ 2-[( 2- klor- 3- pyridinylimino) fenylmethyl] fenyl - N, N- dimethyl- l, 3- propandiamin
Til en blanding 2,82 g (0,01 mol) C2-f f3-(dimethyl-amino)propyllaminolfenyl]fenylmethanon og 1,29 g (0,01 mol) 3-amino-2-klorpyridin, 6,2 ml (0,048 mol) triethylamin og 20 ml methylenklorid omrørt i et isbad og under nitrogen-atmosfære ble tilsatt 2,28 g (0,012 mol) titantetraklorid i
10 ml methylenklorid i løpet av fem minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i to dager under hvilket tidsrom massespekter-CI utviste liten forandring i relativ intensitet for M.W.129 (utgangspyridin) og M.W. 393 (tittelprodukt). Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrøringen ble fortsatt 1,5 time. Blandingen ble filtrert for å fjerne faste materialer og filterkaken ble
skyllet med methylenklorid. Mettet natriumkloridløsning ble tilsatt for å lette separasjonen av lagene. Methylenklorid-laget ble vasket én gang med mer natriumkloridløsning. Det vandige lag med pH på 6 ble gjort basiskt til pH 8-9 med kaliumcarbonat og ble deretter ekstrahert to ganger med methylenklorid. De sistnevnte methylenkloridlag ble vasket med natriumkloridløsning. Alle methylenkloridekstrakter ble kombinert, tørket og fordampet under dannelse av 4,8 g av et halvfast produkt. TLC av produktet viste at det inneholdt meget lite utgangs-3-amino-2-klorpyridin. Massespektro-fotometrisk analyse viste nærvær av forbindelser med mole-kylvekt svarende til tittelproduktet (393), 3-amino-2-klorpyridin (129) og triethylamin (102) men ikke noe C2- CL3-(dimethylamino) propyl] amino] fenyl] fenylmethanon. "'"HNMR-spekteret i CDCl^ inneholdende 1% TMS indikerte at produktet besto av i første rekke tittelforbindelsen og noe triethylamin. Ikke noe 3-amino-2-klorpyridin ble observert. De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.
Fremstilling 4
N'-[ 2 - C ( 2- klor- 3- pyridinylimino) fenylmethyllfenylj-N, N- dimethyl- l, 3- propandiamin
Til en blanding av 6,37 g (0,02 mol) l2- 1f3-(dimethyl-amino)propyljamino]fenyljfenylmethanon og 2,57 g (0,02 mol) 3-amino-2-klorpyridin, 16,8 ml (0,12 mol) triethylamin i 80 ml methylenklorid, omrørt på et isbad og under nitrogen-atmosfære, ble tilsatt dråpevis 2,64 ml (0,024 mol) titantetraklorid i 20 ml methylenklorid i løpet av 10 minutter. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur under kontinuer-lig omrøring. Neste dag viste kjemisk ioniseringsmasse-spektrometri at reaksjonen var hovedsakelig fullført uten noe tilstedeværende methanon utgangsforbindelse. TLC viste at lite av utgangspyridinet var til stede. Blandingen ble omrørt over helgen. Vann ble tilsatt til reaksjonsblan-dirigen og omrøringen ble fortsatt i 1,5 time. Blandingen ble filtrert for å fjerne fast materiale, og filterkaken ble skyllet med methylenklorid. Mettet natriumbicarbonatløsning ble tilsatt for å lette separasjonen av lagene. Methylen-kloridlaget ble vasket én gang med mer bicarbonatløsning. Det vandige lag ble vasket med methylenklorid og alt av methylenkloridekstraktene ble kombinert, tørket og fordampet under dannelse av 7,35 g (93%) av en brun olje. Det kjemiske ioniseringsmassespekter ga et signal svarende til en molekyl-vekt på tittelforbindelsen ved m/e 393,5, og utviste spor av forbindelse ved m/e 282 (utgangsmethanon - fri base) og noe forbindelse ved m/e 102 (triethylamin) og noe forbindelse ved m/e 129,5 (amino-klorpyridin utgangsforbindelse). 1HNMR-spekteret av produktet ble erholdt i CDC13 inneholdende 1% tetramethylsilan (TMS) og var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur og med methylenklorid som en mindre for-urensning. Ikke noe signal fra utgangsmaterialene ble påvist. De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.
Fremstilling 5
6- fenyl- llH- pyrido f2, 3- bJ Cl, 47benzodiazepinnatrium-salt ( viren blanding)
Til en løsning av 516 g (4 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 3,8 1 toluen ble samtidig tilsatt i satser en løsning av 830 g (4,2 mol) 2-amino-benzofenon i 2,2 1 pyridin, og en oppslemming av 290 g (12 mol) (som 60% i mineralolje) av natriumhydrid oppslemmet i 500 ml toluen i løpet av to timer ved tilbakeløpsbetingelser. Tilbakeløpskokningen ble fortsatt i ytterligere tre timer. Utviklingen av hydrogen var kraftig. Etter omrøring over natten ved omgivende temperatur ble blandingen oppvarmet for å fjerne et volum destillat på 3,8 1 som NMR viste å være 65% toluen og 35% pyridin.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4 Jbenzodiazepin- ll- pyra-noyloxypropyl
Til en løsning av 10,82 g (0,04 mol) 6-fenyl-llH-pyridof2,3-b]f 1,4]benzodiazepin i 60 ml dimethylformamid ble tilsatt 3,2 g (0,08 mol) natriumhydrid som en 60%-ig suspensjon i mineralolje, etterfulgt av 13, 2 ml (0,08 mol) l-klor-3-pyranoyloxypropan. Reaksjonsforløpet ble fulgt via TLC, og ytterligere 0,7 g 60% natriumhydrid ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var blitt omrørt i tre dager ble spor av pyridobenzodiazepin-utgangsmateriale påvist. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vandig ammoniumklorid og ble ekstrahert tre ganger med toluen. Toluenlaget ble tilbakevasket med vann, ble tørket, behandlet med aktivert carbon og filtrert. Filtratet ble fordampet under dannelse av 22,8 g av en sort olje. Oljen ble ført gjennom en kort kolonne av 45 g silicagel, og ble først eluert med toluen og deretter med toluen-ethylacetat. Fraksjon A ble konsentrert under dannelse av 16,3 gav en blanding bestående av 85% av tittelprodukt og 15% l-klor-3-pyranoyloxypropan + mineralolje + toluen. Fraksjon B ble konsentrert under dannelse av 2,4 g residuum. Massespekter av fraksjon A viste følgende: m/e 179 som er l-klor-3-pyranoyloxypropan-utgangsforbindel-sen anvendt i overskudd, m/e 330 som er et fragment fra produktet, og m/e 414 som er tittelproduktet.
HNMR-spekteret av det urene produkt ble erholdt og. var i overensstemmelse med den foreslåtte struktur og med toluen og l-klor-3-pyranoyloxypropan. De kjemiske skiftninger, multiplisiteter og hva disse kan tilskrives er angitt i det etterfølgende.
Eksempel 2
6- fenyl- llH- pyrido C2, 3] fl, 4] benzodiazepin
Til restblandingen ifølge fremstilling 5 ble tilsatt forsiktig en løsning av 440 g (8 mol) ammoniumklorid i 700 ml vann (stor skumming). Blandingen ble oppvarmet for å fjerne 1,5 1 destillat sammensatt av vann, pyridin og toluen. Til restløsningen ble tilsatt 500 ml toluen, og blandingen ble oppvarmet en annen gang for å fjerne 900 ml destillat. Til restløsningen ble ytterligere tilsatt 500 ml toluen og blandingen ble igjen oppvarmet for å fjerne 500 ml destillat. Den orangefargede restoppslemming ble fortynnet med 7,2 1 tetrahydrofuran. Blandingen ble filtrert, filterkaken ble vasket ved oppslemming i 3 1 varm tetrahydrofuran og opp-slemmingen ble filtrert. Filtratene ble kombinert og ført gjennom en silicagelkolonne. Elueringsmiddelet ble konsentrert og residuet oppslemmet i isopropylether-toluen (3:1). Et brun-orange fast materiale ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og destillert azeotropt med toluen for å fjerne pyridin. Restløsningen ble fortynnet med isopropylether-toluen (1:1) og løsningen ble kjølt under dannelse av gule krystaller. Det kombinerte utbytte av tittelforbindelsen var 813 g (75%) basert på utgangsmaterialer ifølge fremstilling 5.
TLC-analyse av produktet ga et godt sammenlignbart resultat med kjent tittelprodukt.
Eksempel 3
N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2 , 3- bJ fl, 4Jbenzodiazepin- ll- propanaminfuramat fl: 1]
En blanding av 920 g (3,4 mol) 6-fenyl-llH-pyridof2,3-b]fl,4]benzodiazepin fremstilt som beskrevet i eksempel 2 (og et ytterligere mindre forsøk) i 2 1 toluen og 1,5 1 tetrahydrofuran, og 84 g (3,5 mol) natriumhydrid (som 60% i mineralolje) ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under kraftig utvikling av hydrogen. Blandingen ble mørkegrønn i farge. Til blandingen ble tilsatt en løsning av 7,6 mol 3-dimethylaminopropyl i 2 1 toluen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i fem timer og ble deretter avkjølt over natten. Den mørkegule blanding ble filtrert under vanskeligheter med å få fjerne natrium-kloridet. Filtratet ble konsentrert for å fjerne alt bortsett fra 1,5-2 1 toluen. Resttoluenkonsentratet ble fortynnet med 2 1 methylenklorid, og løsningen ble vasket med vann. Den vaskede løsning ble konsentrert på en rotasjonsfordamper ved 8 0°C badtemperatur. Den gjenværende sorte syrup veide 1400 g. Syrupen ble helt langsomt over i en varm løsning av 394 g (3,4 mol) fumarsyre i 4 1 isopropylalkohol. Løsningen ble behandlet med aktivt carbon og ble filtrert. Filtratet ble podet og kjølt over natten. Det gule bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og .vasket med en liten mengde isopropylether og ble tørket under dannelse av 1491 g (93%) av fumaratsaltet. Saltet ble oppløst i 17,2 1 isopropylalkohol, og løsningen ble behandlet med 75 g carbon oppvarmet til tilbakeløpskokning i 15 minutter, og ble filtrert gjennom en kolonne inneholdende 100 g celitt som var blitt fuktet med 200 ml isopropylalkohol. Filtratet ble deretter omrørt i 20 timer. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, filterkaken ble vasket med kald isopropylalkohol etterfulgt av 3'1 isopropylether og ble tørket under dannelse av 1255 g (85%) krystallinsk produkt. Krys-tallene ble trituert med 1 1 isopropylether-methylenklorid (3:1 på volumbasis), og blandingen ble underkastet filtrering. Filterkaken ble vakuumtørket ved 60°C under natten og under høyvakuum, smeltepunkt 174-175°C, ukorri-gert. Analyse: kalkulert for C27H28<N>4°4<:> C'68'63'"H,5,9,7;
N,ll,86
funnet : C,68,48; H,6,00;
N,ll,80
Eksempel 4
N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido C2 , 3- b] fl, 4] benzodiazepin- ll- propanaminfumarat Cl: 11
Fremstilling av den urene frie base av tittelforbindelsen
Til en løsning av 780 g (6 mol) 3-amino-2-klorpyridin 1 2 1 toluen ved tilbakeløpsbetingelser ble tilsatt samtidig en løsning av 1320 g (6,6 mol) 2-aminobenzofenon i 3 1 tetrahydrofuran, og en oppslemming av 444,0 g (18,5 mol) natriumhydrid i 1,2 1 toluen i løpet av tre timer. (Under tilsetningen ved tilbakeløpsbetingelser ble tetrahydrofuranet destillert fra i samme hastighet som den ble tilsatt). Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 12 mol 3-dimethylaminopropylklorid i 3,5 1 toluen. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i fem timer og fikk deretter avkjøles, og fikk stå over natten ved omgivende temperatur. TLC indikerte at noe 6-fenyl-llH-pyrido il,3-b]fl,4]benzodiazepin var til stede hvorfor ytterligere 12 g natriumhydrid ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning for å full-føre reaksjonen. Blandingen fikk avkjøles noe og 2 1 mettet ammoniumklorid og 3 1 vann ble tilsatt. Det vandige lag ble kastet og toluenlaget ble vasket fire ganger, hver gang med 2 1 vann. Toluenlaget ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og ble til slutt underkastet høy vakuumdestillasjon for å fjerne uomsatt 3-dimethylaminopropylklorid. Utbytte av uren syrup inneholdende primært en fri base av tittelforbindelsen var 2680 g.
Omdannelse av fumaratsalt og rensing derav
Den urene syrup ble blandet med 6 mol fumarsyre i 10
1 isopropylalkohol. Bunnfallet ble oppsamlet og vasket med
3 1 isopropylalkohol og ble omkrystallisert to ganger under dannelse av 2200 g gule krystaller. En prøve triturert med en blanding av varm isopropylether-methylenklorid (3:1 på volumbasis) ga følgende analyse: Analyse: kalkulert for C27 H2<gN>404: C,68,63; H,5,97;
N,ll,86
funnet : C,68,23; H,5,99;
N,ll,87
Eksempel 5
N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido C2, 3- b3 Cl, 4] benzodiazepin- ll- propanaminfumarat Cl;1]
Fremstilling av den urene frie base av tittelforbindelsen
Til en løsning av 129 g (1 mol) 3-amino-2-klorpyridin i 350 ml ren toluen ved tilbakeløpskokning ble tilsatt samtidig en løsning av 217 g (1,1 mol) 2-aminobenzofenon i 500 ml tetrahydrofuran, og en oppslemming av 74,5 g (3,1 mol) natriumhydrid i 250 ml toluen i løpet av 1,5 time. (Under tilsetningen ved tilbakeløpskokning ble tetrahydrofuranet destillert fra i samme'hastighet som det ble tilsatt). 'Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 mol 3-dimethylaminopropylklorid i 600 ml. toluen. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i fem timer.
Til den sorte oppslemming sammensatt av fri base, av tittelforbindelsen og noe uomsatt natriumhydrid og 3-dimethylaminopropylklorid i, toluen (vist ved TLC å være fri for 6-fenyl-llH-pyrido f2,3-b] Cl,43benzodiazepin) ble tilsatt 1 mol ammoniumklorid i 800 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med fire 500 ml<1>s porsjoner vann. Det organiske lag ble konsentrert på en rotasjonsfordamper for å fjerne løsningsmiddel og under høyvakuum for å fjerne uomsatt 3-dimethylaminopropyl. Utbytte av den mørke brun-gule syrup sammensatt hovedsakelig av fri base av tittelforbindelsen var 433 g.
Omdannelse til fumaratsalt
Syrupen ble oppløst i 800 ml isopropylalkohol, pg til løsningen ble tilsatt 1 mol fumarsyre i 1,5 1 isopropylalkohol. Saltet ble krystallisert ved podning og ble fraskilt ved filtrering.
Eksempel 6
N, N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido- f2, 3- b] Cl, 4jbenzodiazepin- ll- propanaminfumarat Q. r lj
Til en løsning av 2,5 g (0,00637 mol) N'-£2-C(2-klor-3-pyridinylimino)fenylmethyl]fenyl]-N,N-dimethyl-l,3-propan-diamin erholdt fremstilling 3 i 20 ml toluen (løsningen ble tørket ved azeotrop destillasjon under anvendelse av en Dean Stark felle og ble avkjølt) ble tilsatt 0,62 g (0,0128 mol) natriumhydrid som 50% mineraloljesuspensjon tilsatt til en liten mengde toluen. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i tre timer. Vannet ble forsiktig tilsatt. Toluenlaget ble vasket to ganger med vann og ble ekstrahert to ganger med 1 N vandig saltsyreløsning. Det vandige sure lag ble vasket med toluen. Det vandige lag ble deretter gjort basisk med 50% natriumhydroxydløsning i nærvær av toluen. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med toluen. Toluenlagene ble kombinert, ble behandlet med carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 2,03 g av en brun olje, den frie base av tittelforbindelsen (89,5% utbytte). Oljen ble oppløst i isopropylalkohol og 0,7 g fumarsyre ble tilsatt under oppvarming. Løsningen ble podet med kjent tittelforbindelse og fikk stå i 15 timer ved romtemperatur. Isopropylether ble tilsatt under omrøring i 15 minutter. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket én gang med isopropylalkohol-isopropyletherblanding og én gang med isopropylether. Etter lufttørking ble det erholdt 2,4
g (80%) ned smeltepunkt 168-170°C. Smeltepunktet, NMR-analyse og massespekteranalyse var sammenlignbare med kjent tittelforbindelse.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyridobenzodiaze
    pinforbindelser av formel 1 2 hvori R er -(CH2)3~Q, hvori Q er hydrogen, -NR R
    eller 1 2
    R og R er C-^-C^-alkyl, og Ar er fenyl, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel eller en blanding av forbindelser av formel
    hvori Ar er som ovenfor definert, og X er klor, brom, fluor eller jod,
    ringsluttes i nærvær av minst én støkiométrisk mengde av en sterk ikke-nucleofil alkalimetallbase i omrørbar blanding med inert væskebærer under dannelse av en forbindelse av formel
    i angitte bærer, hvori Ar er som ovenfor definert og R 3 er et alkalimetallion bestående av natrium, kalium eller lithium, hvoretter forbindelsen som fremstilt i angitte bærer omsettes med en reagens av formel
    hvori Q er valgt fra hydrogen, -NR<1>R<2> og 1 2
    og R og R er C^-C^-alkyl, hvoretter forbindelsen separeres på konvensjonell måte fra angitte bærer og reaksjonsblandingen, og, om ønsket, fremstilles syreaddisjonssalter derav.
NO851351A 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaate for fremstilling av pyridobenzodiazepinforbindelser. NO164238C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO900285A NO900285D0 (no) 1984-04-06 1990-01-19 Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelse.
NO900286A NO900286D0 (no) 1984-04-06 1990-01-19 Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelser.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/597,413 US4560510A (en) 1984-04-06 1984-04-06 Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851351L NO851351L (no) 1985-10-07
NO164238B true NO164238B (no) 1990-06-05
NO164238C NO164238C (no) 1990-09-12

Family

ID=24391395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851351A NO164238C (no) 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaate for fremstilling av pyridobenzodiazepinforbindelser.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4560510A (no)
EP (1) EP0157656A3 (no)
JP (1) JPS60218390A (no)
KR (1) KR900004146B1 (no)
AU (2) AU572967B2 (no)
CA (1) CA1255301A (no)
DK (1) DK153485A (no)
ES (4) ES8801260A1 (no)
FI (1) FI851388A7 (no)
GR (1) GR850826B (no)
HU (1) HU195811B (no)
IL (1) IL74141A (no)
IN (1) IN160899B (no)
NO (1) NO164238C (no)
NZ (1) NZ211701A (no)
PH (1) PH21971A (no)
PL (1) PL146369B1 (no)
PT (1) PT80245B (no)
YU (1) YU46785A (no)
ZA (1) ZA85591B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines
US5009699A (en) * 1990-06-22 1991-04-23 American Cyanamid Company 1-{[O-(cyclopropylcarbonyl)phenyl]sulfamoyl}-3-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)urea herbicidal composition and use
US5602113A (en) * 1991-02-07 1997-02-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzo- and pyridiothieno-diazepines useful for the treatment of HIV infection
US5686445A (en) * 1993-07-29 1997-11-11 American Cyanamid Company Pyridobenzoxazepine and pyridobenzothiazepine vasopressin antagonists
US5665878A (en) * 1994-08-31 1997-09-09 Eli Lilly And Company Stereoselective process for producing dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3431304A (en) * 1965-09-22 1969-03-04 Hoffmann La Roche 2 - aminoalkylamino-benzophenones-oximes and imines and the salts thereof
DE3222809A1 (de) * 1981-07-15 1983-02-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4) benzodiazepin-6-onen
US4447361A (en) * 1981-09-24 1984-05-08 A. H. Robins Company, Inc. Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
EP0076017B1 (en) * 1981-09-24 1990-08-16 A.H. Robins Company, Incorporated Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
US4480100A (en) * 1982-09-30 1984-10-30 A. H. Robins Company, Inc. [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones

Also Published As

Publication number Publication date
FI851388L (fi) 1985-10-07
PT80245B (en) 1986-11-20
NO851351L (no) 1985-10-07
PL252809A1 (en) 1986-08-26
KR900004146B1 (ko) 1990-06-16
ES8604169A1 (es) 1986-01-16
HUT38934A (en) 1986-07-28
HU195811B (en) 1988-07-28
IL74141A0 (en) 1985-04-30
AU601260B2 (en) 1990-09-06
EP0157656A2 (en) 1985-10-09
PT80245A (en) 1985-05-01
ES8801260A1 (es) 1986-11-16
ES545130A0 (es) 1986-01-16
ES545129A0 (es) 1986-01-16
AU572967B2 (en) 1988-05-19
PH21971A (en) 1988-05-02
FI851388A0 (fi) 1985-04-04
ZA85591B (en) 1985-09-25
CA1255301A (en) 1989-06-06
ES553983A0 (es) 1987-04-16
AU3948285A (en) 1985-10-10
NO164238C (no) 1990-09-12
KR850007598A (ko) 1985-12-07
ES8604153A1 (es) 1986-01-16
IN160899B (no) 1987-08-15
FI851388A7 (fi) 1985-10-07
US4560510A (en) 1985-12-24
ES8802303A1 (es) 1987-04-16
AU1171088A (en) 1988-05-26
GR850826B (no) 1985-11-25
CA1262353C (no) 1989-10-17
EP0157656A3 (en) 1987-07-15
DK153485D0 (da) 1985-04-03
IL74141A (en) 1989-09-10
NZ211701A (en) 1990-04-26
YU46785A (en) 1988-04-30
ES540923A0 (es) 1986-11-16
DK153485A (da) 1985-10-07
PL146369B1 (en) 1989-01-31
JPS60218390A (ja) 1985-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Harayama et al. Synthesis of trisphaeridine and norchelerythrine through palladium-catalyzed aryl–aryl coupling reactions
AU2010280848A1 (en) Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
NO317140B1 (no) Syntese av CC-1065/duokarmycinanaloger
Tondys et al. On the chichibabin amination of quinoline and some nitroquinolines
Molina et al. Iminophosphorane-mediated synthesis of the alkaloid cryptotackieine
WO1994029310A1 (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin
Hirota et al. Polycyclic N-Heterocyclic Compounds. 57. Syntheses of Fused Furo (or Thieno)-(2, 3-b) pyridine Derivatives via Smiles Rearrangement and Cyclization
De Bie et al. On the amination of halonitropyridines
KR900004146B1 (ko) 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체
CN114773348B (zh) 一种咪达唑仑的制备方法及其中间体
Mamouni et al. Synthesis and reactivity of oxopyrrolidinothieno [2] azepinones:[3] Benzazepine antidepressant analogs
NO900286L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelser.
NO900285L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en pyridobenzodiazepinforbindelse.
Ogata et al. 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents
US4628100A (en) Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
Suzuki et al. Construction of pyrrolophenanthridinone scaffolds mediated by samarium (II) diiodide and access to natural product synthesis
US6214847B1 (en) Crystalline 10,10-Bis((2-fluoro-4-pyridinyl)methyl)-9(10H)-Anthracenone and an improved process for preparing the same
CA2028953A1 (en) Process for the preparation of quinazoline derivatives
Proudfoot The synthesis of a dipyrido [3, 2-b: 3′, 4′-e][1, 4] diazepinone: Convenient access to a C-ring isomer of the HIV-1 reverse transcriptase inhibitor nevirapine
CA1262353A (en) Aromatic ketone derivative intermediates for the preparation of antidepressant pyrido [1,4] benzodiazepines
US4070359A (en) Process for preparing 5,11-diazatetracyclododecanes
Krülle et al. Synthesis of novel 1, 2, 5-benzothiadiazepine 1, 1-dioxides
Noguchi et al. Stereoselective Azepine‐Ring Formation Through Ene Reactions of 3‐(Alk‐2‐enyl) amino‐2‐cyanoacrolein Derivatives
Kouznetsov et al. Chemistry of N-functionalized spirodihydroquinolines. Unusual access to the 3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidinyl-1) spiro [indane-1, 1′-cyclohexanes] from 1-(3-cyanopropyl)-3, 4-dihydrospiro [quinoline-2, 1′-cyclohexanes]
Rina et al. A Rapid Solvent-Free Three Component Green Synthesis of 4, 6-Diaryl-3-Cyanopyridin-2 (1H)-Ones