NO166063B - Baerebelegg til belegging av et medikament for oppnaaelse av et farmasoeytisk preparat med forlenget frigivelse. - Google Patents
Baerebelegg til belegging av et medikament for oppnaaelse av et farmasoeytisk preparat med forlenget frigivelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166063B NO166063B NO852225A NO852225A NO166063B NO 166063 B NO166063 B NO 166063B NO 852225 A NO852225 A NO 852225A NO 852225 A NO852225 A NO 852225A NO 166063 B NO166063 B NO 166063B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polymers
- coating
- polymer
- mentioned
- carrier coating
- Prior art date
Links
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 9
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- -1 alkyl methacrylate Chemical compound 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 47
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 8
- NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 NHWKTZWOSIVHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 abstract 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 abstract 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 29
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et bærerbelegg, omfattende polymerer med forskjellige oppløselighetsegenskaper til belegging av en medikamentkomponent for oppnåelse av et farmasøytisk preparat med forlenget frigivelse, og det særegne er at bærerbelegget omfatter minst tre polymerer i blanding, idet en første av de ovennevnte polymerer er oppløselig i fordøyelsessaftene ved alle pH-verdier som er tilstede i mage- og tarmkanalen, en andre av de ovennevnte polymerer er i alt vesentlig uoppløselig i fordøyelsessaftene ved pH-verdier under 3, men oppløselig ved pH-verdier på 5 og større, og en tredje av de ovennevnte polymerer er uopp-løselig i mage- og tarmkanalen ved alle pH-verdier som normalt finnes der, idet vektforholdet mellom mengden av den tredje polymer og summen av mengdene av de to andre polymerer er fra 3:2 til 2:1.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Bruken av enteriske belegg på medikamenter for at medikamentene skal kunne passere uforandret gjennom pasientens
magesekk og således sikre at den eller de aktive forbindelser frigis i pasientens tynntarm når pH normalt ligger mellom 5,5 og 7,5 og er nå en etablert behandlingsform. Dette forhindrer irritasjon av fordøyelseskanalen og er ofte hensiktsmessig da det således ikke blir nødvendig for pasienten å innta medika-mentdosen oftere enn to til tre ganger pr dag for å opprettholde effektive medikamentkonsentrasjoner i blodet. Et betydelig antall syntetiske polymermaterialer har vært foreslått benyttet i slike preparater og beskaffenheten hos de belegg som benyttes i preparatene har variert betydelig avhengig av de ønskede resultater. De syntetiske polymer-materialene som har vært benyttet har omfattet polymerer av vinylmonomerer som vinylpyrrolidon og vinylacetatftalat og de halvsyntetiske cellulosederivatene som celluloseetere og karboksycelluloser, f. eks celluloseacetatftalat og hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
I enkelte tilfeller er det nødvendig med en delvis oppløsning av medikamentet i pasientens magesekk, særlig dersom en gradvis oppløsning i både magesekk og tynntarm er ønskelig. Dette fører til problemer pga forskjellene i pH-verdier som opptrer i magesekk og tarm og forskjellene i de kjemiske og fysiske egenskaper hos spesielle medikamenter når de utsettes for disse varierende pH-forhold. Generelt er forskjellene vanskelige å overvinne for medikamenter som inneholder en eller flere aminogrupper i molekylet. Individuelle løsninger må bli funnet for de spesielle problemer som opptrer for hvert system.
I to eller tre tilfeller hvor medikamentet bare er oppløselig ved pH-verdier mellom 1 og 4, kan en oppløsning naturlig finne sted i magesekken, men ikke i tynntarmen. For å overvinne dette problem er det foreslått at en hurtig oppløselig farmakologisk aksepterbar syre inkluderes i det indre eller i kjernedelen av hver medikamentenhet, idet syremengden kan være to eller tre molekyler pr medikamentmolekyl og dette muliggjør at tilstrekkelig sure betingelser etableres lokalt i tynntarmen slik at medikamentet kan oppløses og absorberes gjennom veggene i tynntarmen. Kjernen er omgitt av et halv-gjennomtrengelig belegg som inneholder en blanding av film-dannende materialer hvor det ene er oppløselig og det andre er uoppløselig i magesaftene (se US-patentskrifter 4.361.546, 4.367.217 og 4.438.091). Det er klart at på en slik måte kan en gradvis frigivning av medikamentet tilveiebringes og følgelig er der en gradvis absorpsjon gjennom veggene i magesekk og tynntarm. Frigivningen er imidlertid begrenset til de særskilte oppløselighetsegenskaper for medikamentet.
Et annet problem oppstår når et medikament har en høy opp-løselighet ved den lave pH som finnes i magesaftene og en meget lavere oppløselighet ved den høye pH som finnes i tarmsaftene. Den lave oppløselighet kan likevel være tilstrekkelig for et preparat med forlenget frigivelse. Man har nå truffet på en medikamentgruppe hvor slike oppløselighets-egenskaper finnes og hvor fremstilling av et preparat med forlenget frigivelse er påkrevd.
I GB-patentskrift 2.065.642 er det beskrevet en rekke 5-(pyridinyl)-2-(1H)-pyridoner som er rapportert å være nyttige som hjertestimulerende midler, men de har den ulempe at de fjernes rasket fra sirkulasjonen som vist ved plasmaprofilene som er oppnådd etter tilførsel til pasienter. Disse for-bindelsene har vist seg å ha en mye større oppløselighet i magesaftene ved pH 1,5 enn de har ved pH 4,5. I et eksempel er oppløseligheten 50 ganger større ved pH 1,5 enn ved pH fra 5-8.
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å til-veiebringe et bærerbelegg til belegning av medikamenter for oppnåelse av et preparat med forlenget frigivelse for oral tilførsel. Medikamentene har en høy oppløselighet i magesaftene og fjernes raskt fra sirkulasjonen, noe som kan forhindres ved anvendelse av ovennevnte bærerbelegg.
Det ovennevnte preparat med forlenget frigivelse består av en mengde korn som er innesluttet i en kapsel av et material som oppløses i fordøyelsessaftene hvor hvert av de ovennevnte korn har en indre partikulær kjerne med et belegg av partikler av nevnte medikament festet dertil og hvor det ovennevnte belegg er omgitt av et bærerbelegg som fører til forlenget frigivelse av det nevnte preparat og som består av minst tre polymerer i blanding. De tre polymerene er tilstede i et slikt forhold at det gir en vesentlig jevnere frigivelse av medikamentet når kornene passerer gjennom mage- og tarmkanalen.
Vekten av polymeren som er uoppløselig i fordøyelseskanalen er større enn summen av vekten av de to andre polymerene som er tilstede i det omtalte bærerbelegg. En passende vektfor-deling av den uoppløselige polymer i forhold til vekten av de to andre polymerer i det omtalte bærerbelegg er som nevnt fra 3:2 til 2:1.
Bærerbelegget i henhold til oppfinnelsen har vist seg særlig å være fordelaktig i forbindelse med fremstilling av pyridyl-(1H)-pyridoner i enhetsdoseform for oral tilførsel og med den
generelle formel
hvor R representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer. Ved oral tilførsel av slike forbindelser er det funnet at konsentrasjonen av medikamentet i plasma raskt øker i løpet av den første timen og avtar så med omtrent to-tredjedeler av den maksimale konsentrasjon oppnådd i løpet av den andre timen. Deretter avtar konsentrasjonen med en redusert hastig-het i løpet av den tredje og påfølgende timer. Dersom en enkel dose skal være tilstrekkelig til å opprettholde effektive konsentrasjoner i blodet hos en pasient i flere timer, f. eks 4 eller 8 timer, må en finne frem til et system der bare en del av den tilførte dose er tilgjengelig for absorpsjon på et gitt tidspunkt. Kontinuerlig frigivelse av medikamentet vil opprettholde effektive konsentrasjoner i blodet inntil neste dose tilføres. Oppløsningshastigheten (og dermed tilgjengeligheten) er funnet å være bestemt av pH i de enkelte deler og fordøyelseskanalen.
Når det gjelder pyridyl-pyridoner har man funnet at opp-løsningshastigheten er størst i de områder i magesekken med lavest pH og oppløsningshastigheten avtar med økende pH i øvre del av tarmkanalen.
Derfor vil de anvendte polymerer og fordelingen av disse i det omtalte bærerbelegg bestemme frigivelsesegenskapene for medikamentet.
Foretrukket anvendes et inert material, f. eks et sukker-basert material som inaktivt kjernematerial.
Kjernematerialet blir så belagt med medikamentpartikler i fast form. Det kan være nødvendig å omdanne et medikament til et derivat, som f. eks salt, for å få det i fast form. Medikamenter som er tilgjengelig i fast form må eventuelt males for å oppnå partikler som er tilstrekkelig små til at de passende kan festes til kjernematerialpartiklene. De sistnevnte partikler er av en størrelse som vil passer en sikt med en maskevidde tilsvarende US-standard nummer 25 og som vil bli holdt igjen av en sikt med en maskevidde tilsvarende US-standard nummer 30. For å feste de faste medikamentpartikler til det inaktive kjernematerial foretrekkes det at man anvender et godkjent vannoppløselig farmasøytisk klebemiddel som hydroksypropylmetylcellulose av passende type. Den anvendte hydroksypropylmetylcellulose kan være den som er kjent som "Pharmacoat 606" med viskositet 6-cps. En dispersjon av det faste medikament "Pharmacoat 606" fremstilles for å belegge de ovennevnte kjernematerialpartikler eller andre inaktive partikkelformede materialer i en belegningskolonne, og det belagte kjernematerial tørkes ved f. eks 60°C.
Bærerbelegget som fører til forlenget frigivelse består av minst tre polymerer, hvor hver polymer opptrer forskjellig i fordøyelseskanalen. Alle de tre polymerer kan være cellulose-derivater og hver av polymerene kan være en blanding. Uansett om hver polymer er alene eller en blanding må de tilfreds-stille visse krav med hensyn til oppløseligheten i fordøyel-seskanalen.
Den første polymer er oppløselig i fordøyelsessaftene ved alle pH-verdier som er tilstede i mage- og tarmkanalen. Når det gjelder pyridyl-pyridonene inkluderer dette pH-området hvor disse forbindelser utviser maksimal oppløselighet i fordøyelsessaftene og i dette tilfellet er den foretrukne polymer hydroksypropylmetylcellulose. Andre polymerer som kan anvendes er polyvinylpyrrolidon og natriumkarboksymetylcellulose. Når det er nødvendig å redusere medikamentets oppløselighetshastighet ved pH-verdier av størrelsesorden 1,5 bør andelen av denne polymer i blandingen være lav f. eks 15 - 20 vekt% eller mindre av polymerblandingen.
Den andre polymer som anvendes er i alt vesentlig uoppløselig i fordøyelsessaftene med pH-verdier under 3, men oppløselig ved pH-verdier på 5 og større. Anvendelse av en slik polymer sikrer at mens denne delen av bærerbelegget i alt vesentlig forblir intakt ved pH-verdier som normalt finnes i magesekken, dvs fra 1,5 - 2,0, øker permeabiliteten av bærerbelegget overfor medikamentet ved pH 5 eller høyere og denne økning i permeabilitet motvirker den reduserte oppløselighet av medikamentet for å redusere pH-avhengigheten for frigivel-ses takten. Denne polymer kan begynne å løse seg opp ved pH-verdier under 5, f. eks ved pH 3,5 eller 4. Den foretrukne polymer for dette formål er hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Andre polymerer som passer for dette formål omfatter kopolymerer av de lavere alkylmetakrylatene og polyvinyl-acetatftalat.
Den tredje polymer som anvendes er uoppløselig ved alle de pH-verdier som normalt er tilstede i mage- og tarmkanalen. I den nedre del av mage- og tarmkanalen kan man normalt vente å finne pH-verdier på omtrent 7,5 og dette er den minimale verdi for uoppløseligheten av den tredje polymer. Den foretrukne tredje polymer er etylcellulose. Andre polymerer som kan benyttes er kopolymerer av lavere alkylmetakrylater hvor den kopolymeriserende monomer inneholder en hydrofil gruppe.
Andre faktorer som virker inn på medikamentets frigivelsestakt omfatter tykkelsen av bærerbelegget og mengdeforholdene av de tre polymerer som er tilstede. Når det gjelder tykkelsen på bærerbelegget er frigivelsestakten langsommere ved alle pH-verdier ved et tykkerer bærerbelegg.
Vektforholdene mellom polymerene er viktig for medikamentets frigivelsestakt ved alle pH-verdier. Ved en økning av forholdet mellom den første polymer og den tredje polymer øker frigivelsestakten av medikamentet ved lave pH-verdier, dvs i magesekken, mens en reduksjon av dette forhold reduserer frigivelsestakten. En økning av forholdet mellom den andre polymer og den første polymer uten å forandre forholdet av den tredje polymer, øker frigivelsestakten ved pH-verdier over ca 5 og reduserer frigivelsestakten ved pH-verdier under ca 5.
For fremstilling av en enhetsdoseform kan man f. eks tilsette 18 vektdeler av de tre valgte polymerer til 261 vektdeler av et dispersjonsmedium. Når de tre polymerer er celluloseetere og eterestere, er etanol et passende medium. Den oppnådde blanding omrøres inntil den er godt blandet og et oppløs-ningsmiddel med lavt kokepunkt (f. eks metylenklorid) tilsettes og omrøringen fortsetter inntil oppnåelse av en klar oppløsning. Kjernematerial som er belagt med medikament anbringes i en belegningskolonne eller beholder og opp-løsningen av de tre polymerer tilføres gradvis til kolonnen eller beholderen mens en varmluftstrøm strømmer gjennom inntil oppnåelse av tørt belagt kjernematerial omfattende bærerbelegget i henhold til oppfinnelsen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Alle deler er uttrykt på vektbasis.
UNDEREKSEMPEL 1
Preparat "A"
Fremstilling av kjernematerial belagt med medikament
11 deler hydroksypropylmetylcellulose ("Pharmacoat 606") suspenderes i 111 deler destillert vann. Ytterligere 440 deler vann tilsettes til suspensjonen og blandingen omrøres inntil oppnåelse av en fortynnet "Pharmacoat"-suspensjon. 11 deler 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)-nikotinylnitril omrøres i "Pharmacoat"-suspensjonen til alt er godt blandet. 200 deler kjernematerial (sukrosebasert som
vil passere en maskevidde tilsvarende US-standard nr 25 og holdes igjen ved en maskevidde tilsvarende US-standard nr 30) anbringes i en belegningskolonne eller beholder og den fortynnede "Pharmacoat"-suspensjon tilsettes gradvis mens en forstøvende varmluftstrøm føres gjennom. Etter at all "Pharmacoat"-suspensjonen er tilsatt, fortsettes varmluft-strømmen inntil det belagte kjernematerial er tørt.
EKSEMPEL 1
I en passende beholder er det anbragt 261 deler etanol, 11,70 deler etylcellulose, 3,60 deler hydroksypropylmetylcellulose og 2,70 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Blandingen omrøres inntil den er godt dispergert og 621 deler metylenklorid tilsettes dispersjonen. Det oppnås en klar oppløsning.
I en belegningskolonne eller beholder anbringes 222 deler belagt kjernematerial som er behandlet som beskrevet i undereksempel 1. Mens en forstøvende varmluftstrøm føres gjennom kolonnen eller beholderen tilsettes gradvis den ovennevnte klare oppløsning til kolonnen eller beholderen. Etter tilsetning av hele oppløsningen til kolonnen eller beholderen fortsettes varmluftstrømmen inntil kjernematerialet er tørt.
Produktet som består av kjernematerial som først er belagt med medikament og deretter med et bærerbelegg bestående av tre polymerer fjernes fra kolonnen og etter avkjøling til romtemperatur veies det ut i mengder som hver inneholder den påkrevde medikamentmengde og innsluttes deretter i harde gelatinkapsler av standard type som lukkes.
EKSEMPEL 2
272,72 deler kjernematerial (som vil passere en maskevidde
tilsvarende US-standard nr 25 og holdes igjen av en maskevidde tilsvarende US-standard nr 30) ble belagt med en blanding av 15,0 deler av det samme nitril og 15,0 deler hydroksypropylmetylcellulose (6 eps) som beskrevet i undereksempel 1.
En belegningsoppløsning som gir et preparat med forlenget frigivelse fremstilles fra 6 deler etylcellulose, 2 deler hydroksypropylmetylcellulose (6 eps) og 2 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat og anvendes til å belegge det allerede belagte kjernematerial som beskrevet i eksempel 1. Den etterfølgende prosedyre er også som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 3
Kjernematerial belegges med nitril som beskrevet i eksempel 2. En belegningsoppløsning som gir et preparat med forlenget frigivelse fremstilles fra 12,42 deler etylcellulose, 4,14 deler hydroksypropylmetylcellulose (6 eps) og 4,14 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat og den etterfølgende prosedyre er som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 4
Kjernematerial belegges med nitril som beskrevet i eksempel 2. En belegningsoppløsning som gir et preparat med forlenget frigivelse fremstilles fra 15,95 deler etylcellulose, 4,91 deler hydroksypropylmetylcellulose og 3,68 deler hydroksy-propylmetylcellulosef talat og den etterfølgende prosedyre er som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 5
114 deler kjernematerial (som vil passere en maskevidde tilsvarende US-standard nr-25 og holdes igjen av en maskevidde tilsvarende US-standard nr 30) ble belagt med en blanding som er fremstilt fra 15 deler av det ovennevnte nitril og 6,0 deler hydroksypropylmetylcellulose (6 eps) som beskrevet i undereksempel 1. En belegningsoppløsning som gir et preparat med forlenget frigivelse fremstilles fra 5,63 deler etylcellulose, 1,88 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat anvendes for å belegge det allerede belagte kjernematerial som beskrevet i eksempel 1. Den etterfølgende prosedyre er også som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 6
Kjernematerial belegges med nitril som beskrevet i eksempel 5. En belegningsoppløsning som gir et preparat med forlenget frigivelse fremstilles fra 6,0 deler etylcellulose, 1,90 deler hydroksypropylmetylcellulose (6 eps) og 2,10 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Den etterfølgende prosedyre er som beskrevet i eksempel 1.
Andre nitriler med generell formel 1 fremstilles i form av et preparat med forlenget frigivelse ved å gå frem på samme måte som beskrevet i de ovennevnte eksempler, og metoden kan også benyttes for andre faste medikamenter som har en halveringstid på fra 0,5 til 4 timer og som kan påføres på en kjerne som f. eks er sukrosebasert.
I tillegg til kjerner som er dannet av et eller flere vanlig-vis krystallinske sukkerarter, med eller uten cellulose, kan uorganisk material som kalsiumfosfat benyttes som kjernematerial.
Preparater med forlenget virkningstid er til stor hjelp for pasienten, da det betyr at pasienten ikke behøver tilførsel av en enhetsdose så ofte som ellers ville vært tilfelle for å opprettholde en effektiv konsentrasjon av medikamentet i blodet. Dette minimaliserer risikoen for å glemme å ta en dose i rett tid såvel som at man unngår nødvendigheten av å ta en dose i løpet av natten.
Virkningen av den kontrollerte frigivelsen in vivo som et resultat av bruk av preparater omfattende et bærerbelegg i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse resulterer i en kontrollert og reprodusertbar terapi ved at man unngår varierende plasmakonsentrasjoner av det medikament som anvendes. Slike variasjoner er ellers vanlige for et medikament med en halveringstid fra 1 til 3 timer. Det oppnås kontinuerlig frigivelse av medikamentet mens det passerer mage- og tarmkanalen ved anvendelse av de tre polymerer som beskrevet ovenfor i form av et bærerbelegg og dette oppnås ved en enkel belegningsprosedyre.
De fremstilte preparater omfattende et bærerbelegg i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse sammenlignes med kjente perler inneholdende den samme mengde 1,12-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinylnikotinylnitril) (forbindelse A), for å bestemme forbindelsens biotilgjengelighet. Preparatene med bærerbelegg i henhold til oppfinnelsen ble fremstilt ved å benytte inaktivt kjernematerial slik at hver kapsel inneholdt:
Totalvekten av kapselinnholdet var 145,0 mg og kapselen inneholdt 15,0 mg forbindelse A.
Perler som er fremstilt på vanlig måte inneholdt henholdsvis 5 mg og 10 mg av forbindelse A som hver ble gitt for å til-veiebringe referansemengden av forbindelse A. Sammensetningen av de to perler var følgende:
Kjerne:
De vanlig anvendte perler og de ovennevnte kapsler ble gitt til et antall frivillige personer og plasmakonsentrasjonen av forbindelse A ble bestemt ved forskjellige tidsintervaller, fra 0,17 til 24 timer etter tilførsel. Kurver ble tegnet på grunnlag av de oppnådde resultater. En periode på en uke ble tillatt mellom første og andre gangs behandling.
Plasmaprøver ble tatt av hver frivillig etter 10, 20, 30 og 45 minutter i løpet av den første time etter tilførsel, deretter hver halvtime fra 1-4 timer og så 5, 6, 7, 11, 14 og 24 timer etter tilførsel. Parametrene som bestemmes omfattet den maksimale medikamentkonsentrasjon i plasma (Cmaks) og tiden inntil oppnåelse av maksimal konsentrasjon (tmaJcs) • Ut fra kurvene av plasmakonsentrasjon mot tid opp til siste prøvetagning, ble arealet under kurvene beregnet (AUC). Kurvene tilveiebringer plasmaprofiler hvorfra følgende gjen-nomsnittsverdier ble bestemt:
Plasmaprofilene oppnådd med kapsler var mye flatere og bredere enn profilene som ble oppnådd ved å benytte kjente perler.
Den gjennomsnittlige biotilgjengelighet var 92 %. Dette
tallet baserer seg på arealet (AUC) under kurven bestemt som angitt ovenfor.
Antall frivillige med en biotilgjengelighet på minst 75 % av
den som ble oppnådd for vanlige perler var 10 ut av 10 for kapslene. Tallet 75 % blir sett på som et kriterium for at et preparat skal ha en tilfredsstillende forlenget frigivelses-
tid, og det er tydelig at dette konsekvent er oppnådd når det gjelder de ovennevnte kapsler. Ingen bivirkninger ble obser-
vert hos frivillige som mottok kapsler. Det er derfor tydelig at de sistnevnte kapsler er meget tilfredsstillende for utforming av preparater med høy oppløselighet i magesaftene og en lavere, men likevel vesentlig oppløselighet i saftene som er tilstede i tynntarmen, til å oppnå forlenget fri-
givelse .
Claims (5)
1. Bærerbelegg, omfattende polymerer med forskjellige oppløselighetsegenskaper til belegging av en medikament-
komponent for oppnåelse av et farmasøytisk preparat med forlenget frigivelse,karakterisert ved at bærerbelegget omfatter minst tre polymerer i blanding, idet en første av de ovennevnte polymerer er oppløselig i fordøyelsessaftene ved alle pH-verdier som er tilstede i mage- og tarmkanalen, en andre av de ovennevnte polymerer er i alt vesentlig uopp-løselig i fordøyelsessaftene ved pH-verdier under 3, men oppløselig ved pH-verdier på 5 og større, og en tredje av de ovennevnte polymerer er uoppløselig i mage- og tarmkanalen ved alle pH-verdier som normalt finnes der, idet vektforholdet mellom mengden av den tredje polymer og summen av mengdene av de to andre polymerer er fra 3:2 til 2:1.
2. Bærerbelegg som angitt i krav 1,karakterisert ved at ovennevnte første polymer utgjør 20 vekt% eller mindre av polymerblandingen.
3. Bærerbelegg som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at ovennevnte første polymer er hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolldon eller natriumkarboksymetylcellulose.
4. Bærerbelegg som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at ovennevnte andre polymer er hydroksypropylmetylcelluloseftalat eller en kopolymer av et lavere alkylmetakrylat og polyvinylacetat-ftalat.
5. Bærerbelegg som angitt i krav 1 - 4, karakterisert ved at ovennevnte tredje polymer er etylcellulose eller en kopolymer av et alkylmetakrylat med en komonomer som har en hydrofil gruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848414220A GB8414220D0 (en) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | Medicaments in unit dose form |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852225L NO852225L (no) | 1985-12-05 |
| NO166063B true NO166063B (no) | 1991-02-18 |
| NO166063C NO166063C (no) | 1991-05-29 |
Family
ID=10561912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852225A NO166063C (no) | 1984-06-04 | 1985-06-03 | Baerebelegg til belegging av et medikament for oppnaaelse av et farmasoeytisk preparat med forlenget frigivelse. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806361A (no) |
| EP (1) | EP0164959B1 (no) |
| JP (1) | JPS611614A (no) |
| KR (1) | KR920004094B1 (no) |
| AT (1) | ATE73323T1 (no) |
| AU (1) | AU573006B2 (no) |
| CA (1) | CA1258232A (no) |
| DE (1) | DE3585560D1 (no) |
| DK (1) | DK164259C (no) |
| ES (1) | ES8608863A1 (no) |
| FI (1) | FI87990C (no) |
| GB (1) | GB8414220D0 (no) |
| GR (1) | GR851356B (no) |
| IL (1) | IL75403A (no) |
| MX (1) | MX159928A (no) |
| NO (1) | NO166063C (no) |
| NZ (1) | NZ212268A (no) |
| PH (1) | PH24225A (no) |
| PT (1) | PT80583B (no) |
| ZA (1) | ZA854116B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862314A (ja) * | 1981-10-07 | 1983-04-13 | Mazda Motor Corp | 過給機付エンジンの吸気装置 |
| JPS5993939A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-05-30 | Toyota Motor Corp | 内燃機関のノツキング制御装置 |
| JPS6327424A (ja) * | 1986-07-17 | 1988-02-05 | Shionogi & Co Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
| JPH07100665B2 (ja) * | 1987-12-23 | 1995-11-01 | 信越化学工業株式会社 | 被覆薬剤の製造方法 |
| JPH01165520A (ja) * | 1987-12-23 | 1989-06-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 持続性製剤およびその製造方法 |
| US4880636A (en) * | 1988-05-13 | 1989-11-14 | Franz Robert M | Film coated tablet of ranitidine HCl |
| US4938968A (en) * | 1988-07-26 | 1990-07-03 | Norjec Development Associates, Inc. | Controlled release indomethacin |
| CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
| CA2007055A1 (en) * | 1989-01-06 | 1990-07-06 | Garth Boehm | Theophylline dosage form |
| US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
| US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5213811A (en) * | 1991-09-13 | 1993-05-25 | Sterling Drug Inc. | Oral sustained-release drug compositions |
| JPH05149118A (ja) * | 1991-11-29 | 1993-06-15 | Mitsubishi Motors Corp | エンジンの圧縮比を変化させる方法 |
| US5328697A (en) * | 1992-02-10 | 1994-07-12 | Mallinckrodt Veterinary, Inc. | Compositions and processes for the sustained release of drugs |
| US7008668B2 (en) | 1995-05-09 | 2006-03-07 | Phoqus Pharmaceuticals Limited | Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates |
| TR199701323T1 (xx) | 1995-05-09 | 1998-02-21 | Colorcon Limited | Farmas�tik alttabakalar�n elektrostatik olarak kaplanmas� i�in toz kaplama kompozisyonu. |
| GB9623634D0 (en) | 1996-11-13 | 1997-01-08 | Bpsi Holdings Inc | Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| FR2758461A1 (fr) * | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| UA65607C2 (uk) * | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| US7863331B2 (en) | 1999-07-09 | 2011-01-04 | Ethypharm | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof |
| FR2795961B1 (fr) | 1999-07-09 | 2004-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation |
| FR2796840B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2003-06-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes faiblement doses et procede de preparation |
| PT1207860E (pt) | 1999-09-02 | 2008-01-24 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Formulação de peletes de libertação controlada |
| GB0002305D0 (en) | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Phoqus Limited | Power material for electrostatic application |
| JP2002003366A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-01-09 | Freunt Ind Co Ltd | 固形薬剤用水系コーティング剤組成物 |
| GB0407312D0 (en) | 2004-03-31 | 2004-05-05 | Phoqus Pharmaceuticals Ltd | Method and apparatus for the application of powder material to substrates |
| WO2008149894A1 (ja) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | セルロース系微小核粒子及びその製造方法 |
| CN104023725B (zh) | 2011-08-16 | 2019-04-26 | 卡迪欧拉有限公司 | 控释制剂 |
| JP2018500365A (ja) | 2014-12-22 | 2018-01-11 | カーディオラ ピーティーワイ リミテッド | 治療方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| US2887440A (en) * | 1957-08-12 | 1959-05-19 | Dow Chemical Co | Enteric coating |
| US3328256A (en) * | 1963-05-27 | 1967-06-27 | William E Gaunt | Spherical beads and their production |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| JPS50129727A (no) * | 1974-04-04 | 1975-10-14 | ||
| FR2313915A1 (fr) * | 1976-01-26 | 1977-01-07 | Corneille Gilbert | Nouvelle forme galenique d'administration de la vincamine et de ses derives, son procede de preparation et medicaments comprenant cette nouvelle forme |
| GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| US4180559A (en) * | 1978-01-05 | 1979-12-25 | Richardson-Merrell Inc. | Coated 1-(2-chlorodibenzo[b,f]oxepin-10-yl)-4-methylpiperazine compositions |
| DD146547A5 (de) * | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| SE7813246L (sv) * | 1978-12-22 | 1980-06-23 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt |
| US4248858A (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| IL61501A (en) * | 1979-11-26 | 1984-06-29 | Sterling Drug Inc | 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4313951A (en) * | 1979-11-26 | 1982-02-02 | Sterling Drug Inc. | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
| DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| JPS58116414A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-07-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
| MX7567E (es) * | 1981-12-23 | 1989-10-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Procedimiento para recubrir nicardipina de accion prolongada |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
| DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
| FR2556964A1 (fr) * | 1983-12-23 | 1985-06-28 | Ile De France | Nouvelles formes galeniques du sulpiride utilisables par voie orale |
-
1984
- 1984-06-04 GB GB848414220A patent/GB8414220D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-24 US US06/738,133 patent/US4806361A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-30 AT AT85303793T patent/ATE73323T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 EP EP85303793A patent/EP0164959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 ZA ZA854116A patent/ZA854116B/xx unknown
- 1985-05-30 DE DE8585303793T patent/DE3585560D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 NZ NZ212268A patent/NZ212268A/xx unknown
- 1985-05-31 PH PH32344A patent/PH24225A/en unknown
- 1985-06-03 AU AU43236/85A patent/AU573006B2/en not_active Ceased
- 1985-06-03 CA CA000483000A patent/CA1258232A/en not_active Expired
- 1985-06-03 DK DK247285A patent/DK164259C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 NO NO852225A patent/NO166063C/no unknown
- 1985-06-03 KR KR1019850003861A patent/KR920004094B1/ko not_active Expired
- 1985-06-03 ES ES543826A patent/ES8608863A1/es not_active Expired
- 1985-06-04 GR GR851356A patent/GR851356B/el unknown
- 1985-06-04 FI FI852235A patent/FI87990C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 IL IL75403A patent/IL75403A/xx unknown
- 1985-06-04 PT PT80583A patent/PT80583B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 MX MX8264A patent/MX159928A/es unknown
- 1985-06-04 JP JP60121368A patent/JPS611614A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL75403A (en) | 1988-08-31 |
| EP0164959B1 (en) | 1992-03-11 |
| DE3585560D1 (de) | 1992-04-16 |
| MX159928A (es) | 1989-10-06 |
| ES543826A0 (es) | 1986-07-16 |
| FI852235L (fi) | 1985-12-05 |
| FI852235A0 (fi) | 1985-06-04 |
| AU573006B2 (en) | 1988-05-26 |
| NO852225L (no) | 1985-12-05 |
| FI87990B (fi) | 1992-12-15 |
| DK247285D0 (da) | 1985-06-03 |
| DK164259B (da) | 1992-06-01 |
| DK247285A (da) | 1985-12-05 |
| PT80583A (en) | 1985-07-01 |
| ZA854116B (en) | 1986-01-29 |
| KR920004094B1 (ko) | 1992-05-25 |
| DK164259C (da) | 1992-10-19 |
| FI87990C (fi) | 1993-03-25 |
| PH24225A (en) | 1990-04-10 |
| GR851356B (no) | 1985-11-25 |
| KR860000068A (ko) | 1986-01-25 |
| PT80583B (pt) | 1987-09-18 |
| NO166063C (no) | 1991-05-29 |
| CA1258232A (en) | 1989-08-08 |
| US4806361A (en) | 1989-02-21 |
| GB8414220D0 (en) | 1984-07-11 |
| AU4323685A (en) | 1985-12-12 |
| EP0164959A3 (en) | 1986-12-17 |
| ES8608863A1 (es) | 1986-07-16 |
| EP0164959A2 (en) | 1985-12-18 |
| NZ212268A (en) | 1988-10-28 |
| ATE73323T1 (de) | 1992-03-15 |
| JPS611614A (ja) | 1986-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166063B (no) | Baerebelegg til belegging av et medikament for oppnaaelse av et farmasoeytisk preparat med forlenget frigivelse. | |
| EP0067539B1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition | |
| RU2136283C1 (ru) | Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения | |
| CA2462637C (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
| CA2038245C (en) | Pharmaceutically useful micropellets | |
| AU2002330211A1 (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
| NO177038B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem | |
| UA79578C2 (en) | Controlled release composition containing galantamine, process for the preparation thereof, dosage form and packaging | |
| NZ236326A (en) | Delayed-release oral dosage formulation comprising cimetidine with a release-delaying coating | |
| JP2005508922A6 (ja) | プロプラノロールの時限徐放性多粒子剤型 | |
| EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| NO171827B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av en tilberedning for retardert utskillelse av teofyllin | |
| GB2098867A (en) | Sustained release pharmaceutical composition | |
| GB2159715A (en) | Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation | |
| JPH0748256A (ja) | ニセルゴリンを含有する制御放出性の製薬組成物 | |
| CN104869985A (zh) | 硝酸氨基烷基酯的延长释放组合物 | |
| KR20180120268A (ko) | 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물 | |
| CZ118899A3 (cs) | Kompozice s pozvolným uvolňováním léčiva, způsob přípravy této kompozice, způsob zlepšení profilu uvolňování léčiva a použití této kompozice | |
| KR100505899B1 (ko) | 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물 | |
| JPH0236571B2 (ja) | Jizokuseiseizai | |
| AU2007233759A1 (en) | Oral pharmaceutical coated composition for pulsatile release | |
| KR840000692B1 (ko) | 디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법 | |
| JPS6357524A (ja) | トリエチルイソシアヌレ−トからなる強心剤 | |
| BR112020008756A2 (pt) | composições farmacêuticas orais de lorazepam resistentes a álcool | |
| HK1202255B (en) | An allopurinol sustained-release capsules and the preparing method thereof |