NO169754B - Munnpleiemiddel som virker mot plaque og har forbedret smak - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse angår et nytt munnpleiemiddel som virker mot plaque og

inneholder den synergistiske antibakterielle kombinasjon av tridecanol-1 og hexetidin i forholdet 1:1-5:1 mellom hexetidin og tridecanol-1, hvilket også forbedrer smaken,

dvs. reduserer eller eliminerer den bitre smak av hexetidin.

Oppfinnelsens bakgrunn

Hexetidin som er et aminohexahydropyrimidinderivat, er et antibakterielt middel med et bredt virkespektrum og er blitt innarbeidet i en rekke produkter, innbefattende munnskyllevann ("Oraldene", "Sterisil") og tannpleiemidler ("Mentadent-P"). I US patent nr. 2837463 er

blandinger beskrevet som innbefatter munnvann og tannpleiemidler og som inneholder antibakterielle forbindelser av det nevnte hexahydropyrimidin. I britisk patent 771768 er også dentale preparater beskrevet som inneholder en 5-methyl-5-aminohexahydropyrimidinforbindelse, idet dentalpreparatene innbefatter pastaer, pulvere, væsker, tygge-gummier, tabletter, drops og pastiller.

5-aminohexahydropyrimidiner og en fremgangsmåte for fremstilling av disse er beskrevet i US patent 2387043.

I US patent 4522806, europeisk patentsøknad 049830 og britisk patent 2084870 er orale preparater beskrevet som inneholder hexetidin og sinksalter for synergistisk hemning av tannplague uten til flekking av tennene.

Anvendelsen av hexetidin (5-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidin) som et valgfritt antibakterielt tilsetningsmiddel i orale preparater er kjent innen teknikkens stand som beskrevet i US patenter 3622662, 3984537 og 3989814 og i britiske patenter 1533634 og 1461896.

Imidlertid er i teknikkens stand et munnpleieprodukt

som virker mot plaque som inneholder

den synergistiske antibakterielle kombinasjon av hexetidin og tridecanol-1, ikke beskrevet.

Oppsummering av oppfinnelsen

Det har nu vist seg at tridecanol-1 danner en synergistisk kombinasjon med hexetidin og at denne kan anvendes for å fremstille et munnhygieneprodukt som et effektivt hjelpemiddel mot plaque.

Det er derfor et hovedformål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt oralt middel som virker mot plaque og er basert på kombinasjonen av

hexetidin og tridecanol-1.

Det er et annet formål ved oppfinnelsen å øke hexetidins antibakterielle aktivitet.

Det er et ytterligere formål ved oppfinnelsen å forbedre smaken til munnpleieprodukter som inneholder hexetidin.

Det er videre et formål ved oppfinnelsen å redusere eller eliminere mulige bivirkninger, som tilflekking av tenner og en bitter smak, ved å anvende lave konsentrasjoner av hexetidin i munnpleieproduktet.

Ytterligere formål, fordeler og nye trekk ved oppfinnelsen vil bli angitt i den del av beskrivelsen som følger nedenfor og vil dels fremstå for fagfolk ved et studium av de følgende eller kan læres ved praktisering av oppfinnelsen. Formålene og fordelene ved oppfinnelsen kan realiseres og oppnås ved hjelp av de midler og kombinasjoner som er spesielt påpekt i patentkravene.

For å oppnå de ovennevnte og andre formål og i henhold til den foreliggende oppfinnelse slik denne er omfattet av og generelt angitt i den foreliggende beskrivelse og patentkravene omfatter oppfinnelsen et munnpleiemiddel

som virker mot plaque og har forbedret smak, omfattende en detalbærer med en sur pH av 5-6, idet munnpleiemidlet foreligger i form av (a) et flytende munnskyllevann hvori bæreren inneholder en vann- og alkoholblanding, et ikke-ionisk overflateaktivt middel og et fuktighetsbevarende middel eller i form av (b) et tannrensemiddel som inneholder 20-75' vekt% av et tannpoleringsmiddel og en flytende bærer som inneholder en blanding av 10-90% vann og 20-25% fuktighetsbevarende middel, og munnpleiemidlet er sær-

preget ved at munnpleiemidlet omfatter en effektiv antibakteriell mengde av den synergistiske kombinasjon av hexetidin og tridecanol-1 i forholdet hexetidin:tridecanol av 1:1-5:1, hvilket hemmer dannelsen av dentalplaque.

Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelse et munnpleiemiddel som virker mot plaque og har forbedret smak og som er særpreget ved at det omfatter den synergistiske kombinasjon av lave konsentrasjoner av hexetidin av fortrinnsvis 0,075-0,5 vekt% og tridecanol-1.

Hexetidin er et vannuoppløselig antibakterielt middel med et bredt spektrum og med formelen

Dets kjemiske betegnelse er 5-amino-l,3-bis-(2-ethylhexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidin. Det er blitt anvendt som antibakterielt middel i orale preparater som virker mot plaque og som er

blitt omtalt ovenfor. Imidlertid er hexetidin et kjemikalie med bitter smak, og dette begrenser anvendelsen av dette til lave konsentrasjoner for å holde dets bitre smak på

et minimum, og dette begrenser på sin side dets terapeut-iske aktivitet.

Det har overraskende vist seg at tridecanol-1 som er en lineær alifatis^ alkohol (C12H27OH^' danner en synergistisk kombinasjon med hexetidin når den prøves mot Strep. mutans som er den bakterie som finnes i plaque. Tridecanol-1 har ved en MIC-prøving mot S. mutans vist seg

å være synergistisk med antibiotikumet gentamycin (IADR, Dallas, 1984, Abstract nr. 138). I Tabell I er MIC (minimums hemningskonsentrasjon)-resultatene med

Strep. mutans gjengitt.

Alle de aktive ingredienser (AI) er i vann/alkohol/ propylenglycolblandinger.

Den lavere MIC-verdi indikerer en høyere antibakteriell aktivitet. Den FIC (fraksjonell hemningskonsen-trasjon') som er en indikator på synergisme, er blitt beregnet ut fra MIC-dataene for hvert forhold. MIC-resultatene viser at et 1:1 forhold og et 5:1 forhold mellom hexetidin og tridecanol-1 er en synergistisk kombinasjon, mens et forhold 1:5 mellom hexetidin og tridecanol-1 ikke er synergistisk, og dette viser klart at det er kritisk å anvende et forhold av 1:1 til 5:1 mellom hexetidin og tridecanol-1 i de foreliggende preparater som virker mot plaque. Denne tabell viser også at den anti-mikrobielle aktivitet for kombinasjonen ikke er den samlede sum av den antibakterielle aktivitet for de enkelte kom-ponenter, men at den er et synergistisk mer effektivt antibakterielt middel ved lavere konsentrasjoner. En minimums-konsentrasjon på 0,60 ppm hexetidin alene er nødvendig for å oppnå en fullstendig bakteriell hemning, og en minimums-konsentrasjon av 2,3 ppm tridecanol alene er nødvendig for å oppnå en fullstendig bakteriell hemning, mens en konsentra-sjon av 0,12 ppm hexetidin i kombinasjon med 0,024-0,120 ppm tridecanol gir en fullstendig bakteriell hemning. Denne økning i den antibakterielle aktivitet for hexetidinet på grunn av nærværet av tridecanol reduserer den mengde som er nødvendig for å frembringe en plaquehemmende virkning og reduserer således den bitre smak som er forbundet med hexetidin,til et minimum. Denne MIC-prøving viser også at hexetidin/tridecanol-1 er like synergistisk som hexetidin/ Zn i et forhold 1:1.

Et lignende sett med forsøk utført samtidig med benzethoniumklorid (BTC) viser at BTC /tridecanol-1 (TDL) ikke er synergistisk i noe forhold, hvilket fremgår av Tabell II.

Synergisme for antibakteriell aktivitet til en antibakteriell forbindelse sammen med tridecanol-1 er derfor

ikke forutsibar. Den er spesifikk for den spesielle antibakterielle forbindelse, dvs. hexetidin, anvendt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, ved fremstillingen av et munnpleieprodukt som et effektivt middel mot plaque.

Munnpleieproduktet i henhold til den foreliggende oppfinnelse foreligger i form av en væske, som et munnvann eller skyllevann, hvor bæreren er en vann-alkoholblanding som inneholder et ikke-ionisk overflateaktivt middel, som polyoxyethylen (20)-sorbitanmonoisostearat eller polyoxyethylen (40)-sorbitandiisostearat,

og et fuktighetsbevarende middel, som glycerol, propylenglycol eller polyethylenglycol. Vannet er hovedbestand-delen og utgjør 65-80 vekt%, mens alkoholen utgjør 10-15 vekt% av preparatet. Det fuktighetsbevarende middel ut-

gjør 10-20 vekt%, og det ikke-ioniske overflateaktive middel utgjør 0,5-1 vekt%, av preparatet. For de flytende preparater er pH 5-6.

Munnpleiepreparatet kan også foreligge i form av

e:t tannrensemiddel som inneholder et tannpoleringsmiddel, som en tannpasta, tannkrem eller en gel, hvori den flytende bærer omfatter vann i en mengde av 10-9 0 vekt%

av blandingen. Polyethylenglycol, propylenglycol, glycerol eller blandinger derav er også tilstede som fuktighetsbevarende midler eller bindemidler i mengder av 2 0-25 vekt%. Spesielt fordelaktige flytende bestanddeler omfatter blandinger av vann med polyethylenglycol eller glycerol og propylenglycol. Et gelmiddel (fortykningsmiddel), innbefattende naturlige eller syntetiske gummier, som natrium-carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose eller methyl-cellulose etc, kan anvendes innen området 0,5-5 vekt%. Det foretrukne gelmiddel er hydroxyethylcellulose. I en tannpasta, tannkrem eller en gel er de forholdsvise mengder av væske og faste stoffer avpasset slik at det fås en krem-lignende eller gelert masse som kan ekstruderes fra en trykkbeholder eller fra en sammenklembar tube.

Tannpastaen eller -gelen kan også inneholde et overflateaktivt middel som kan være et anionisk, ikke-ionisk eller et zwitterionisk tensid, i en mengde av 0,05-5 vekt%.

Egnede anioniske tensider er vannoppløselige salter av høyere fettsyremonoglyceridmonosulfater, som natrium-saltet av det monosulfaterte monoglycerid av hydrogenerte kokosnøttoljefettsyrer, høyere alkylsulfater, som natrium-laurylsulfat, alkylarylsulfonater, som natriumdodecylbenzen-sulfonat, høyere alkylsulfoacetater, høyere fettsyreestere av 1,2-dihydroxypropansulfonater eller i det vesentlige mettede høyere alifatiske acylamider av lavere alifatiske aminocarboxylsyrer, som slike som har 12-16 carbonatomer i fettsyre-, alkyl- eller acylradikalene. Eksempler på de sistnevnte amider er N-lauroylsarcosin og natrium-, kalium-eller ethanolamidsaltene av N-lauroyl-, N-myristyl- eller N-palmitoylsarcosin.

Ikke-ioniske overflateaktive midler innbefatter kondensater av sorbitanmonostearat med ca. 20-60 mol ethylenoxyder (f.eks. Tween<®> -kvaliteter), kondensater av ethylenoxyd med propylenoxydkondensater av propylenglycol (Pluronic<®->kvaliteter), kondensater av høyere fett-alkoholer eller ethere med ethylenoxyd, kondensater av alkylthiofenoler med 10-15 ethylenoxydenheter eller ethylen-oxydaddukter av monoestere av seksverdige alkoholer og inn-vendige estere, derav, som sorbitanmonolaurat, sorbitol-monooleat, mannitanmonopalmitat eller sorbitanmonoisostearat.

Zwitterioniske overflateaktive midler innbefatter betainene og sulfobetainene. Typiske alkyldimethylbetainer innbefatter decylbetain eller 2-(N-decyl-N,N-dimethyl-ammonio)-acetat-kokosbetain, myristylbetain, palmitylbetain, laurylbetain, cetylbetain eller stearylbetain etc. Amido-betainene innbefatter på lignende måte kokosamidethyl-betain, kokosamidpropylbetain eller lauramidpropylbetain etc. Disse sulfobetainer har lignende struktur som betainene, men de har en sulfonatgruppe istedenfor carboxylatgruppen, og de innbefatter alkylsulfobetainer, alkylamidsulfobetainer eller alkylaminosulfobetainer.

En tannpasta eller tanngel inneholder vanlig vann-uoppløselig tannpoleringsmateriale som er forlikelig med oppskriften forøvrig. Poleringsmidlet er tilstede i en tannpasta eller -gel i mengder av 20 - 75 vekt% av munnpleiepreparatet. Egnede poleringsmidler innbefatter hydratisert aluminiumoxyd, kalsinert aluminiumoxyd, silika, dihydratisert dikalsiumfosfat, natrium- eller kaliummetha-fosfat, trikalsiumfosfat eller andre fosfatsalter, kalsium-carbonat, aluminiumsilikat, zirkoniumsilikater, plaster som polymethacrylat, bentonitt eller blandinger derav. Foretrukne poleringsmaterialer innbefatter kalsinert aluminiumoxyd, hydratisert aluminiumoxyd eller silika.

Forskjellige andre materialer kan være innarbeidet i munnpleiepreparatene ifølge oppfinnelsen, innbefattende farve- eller hvitemidler, konserveringsmidler, parfymer,

en fluorgivende forbindelse som natriumfluorid, kalium-

fluorid eller natriummonofluorfosfat etc, smaksmidler eller søtningsmidler eller blandinger derav, i slike mengder som ikke uheldig påvirker de foreliggende nye munnpleiemidlers antibakterielle egenskaper og karakteristika.

Munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av vanlige metoder for fremstilling av munnvann, tann-pastaer, tannkremer eller tanngeler. Nærmere bestemt kan en tannpasta eller tanngel fremstilles ved å dispergere et gelmiddel i en væske (fuktighetsbevarende middel og/eller vann) med tilsetning til og blanding med dispersjonen av en vandig oppløsning av vannoppløselige bestanddeler, som fluorider eller saccharin etc., efterfulgt av tilsetning under blanding av poleringsmidlet, og til sist innblanding av det overflateaktive middel, den antibakterielle synergistiske kombinasjon og smaksmiddel, og ifylling av slutt-blandingen i tuber eller annen emballasje.

Munnvannet fremstilles ved å oppløse hexetidin, tridecanol-1, smaksmiddel, fuktighetsbevarende middel (som propylenglycol etc.) og det overflateaktive middel i alkohol. De ikke-ioniske overflateaktive midler virker også som opp-løseliggjørende midler. De vannoppløselige bestanddeler, som natriumsaccharin, fluorid eller farvemiddel etc, opp-løses i avionisert vann. De alkoholiske og vandige opp-løsninger blandes med hverandre for å danne munnvannet.

Ved bruk av munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen for

å befordre munnhygiene blir munnpleiemidlet regelmessig på-ført på tannemalje ved børsting av tennene og/ eller skyll-ing av munnhulen i 30-90 sekunder minst én gang daglig.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Oppfinnelsen er nærmere illustrert i de nedenstående eksempler, og i disse er alle mengder av de forskjellige ingredienser basert på vekt dersom intet annet er angitt.

Eksempler 1 og 2

Munnskylle<y>annn

Forholdene hexetidin/tridecanol ifølge Eksemplene 1 og 2 er henholdsvis 1:1 og 5:1. Disse forhold er synergistiske .

Munnskyllevannene fremstilles ved å oppløse hexetidin, tridecanol, propylenglycol, oppløseliggjørende middel og smaksmiddel i ethanol for derefter til denne opp-løsning å tilsette en vandig oppløsning av natriumsaccharin, natriumfluorid og farvemiddel. pH reguleres til 6,0 med 1 N saltsyre.

Eksempler 3 og 4

Tannpasta

Tannkrem

Forholdene mellom hexetidin og tridecanol i eksemplene 3 og 4 er henholdsvis 1:1 og 5:1.

Disse tannpleiemidler fremstilles ved å tilsette en vandig oppløsning av natriumsaccharin og natriumfluorid til dispersjonen av hydroxyethylcellulose i polyethylenglycol og blandes i ca. 0,5 time. Denne blanding blir tilsatt til en blanding av hydratisert aluminiumoxyd og kalsinert aluminiumoxyd og blandet i ca. 20 minutter under vakuum. Emulgeringsmidlet, smaksmidlet, hexetidinet og tridecanolen blir tilsatt til denne og blandet i ytterligere 10 minutter under vakuum. Sluttproduktets pH er ca. 6,0.

Eksempler 5 og 6

Tannpastagel

Blandingene ifølge eksemplene 5 og 6 fremstilles på lignende måte som blandingene ifølge eksemplene 3 og 4.

Variasjoner i de ovenstående oppskrifter kan gjøres. For eksempel kan andre poleringsmidler anvendes istedenfor de poleringsmidler som er spesielt angitt i eksemplene.

På lignende måte kan andre overflateaktive midler anvendes istedenfor de overflateaktive midler som er spesielt angitt i eksemplene.

Claims (11)

1. Munnpleiemiddel som virker mot plaque og har forbedret smak, omfattende en dentalbærer med en sur pH av 5-6, idet munnpleiemidlet foreligger i form av (a) et flytende munnskyllevann hvori bæreren inneholder en vann- og alkoholblanding, et ikke-ionisk overflateaktivt middel og et fuktighetsbevarende middel eller i form av (b) et tannrensemiddel som inneholder 20-75 vekt% av et tannpoleringsmiddel og en flytende bærer som inneholder en blanding av 10-90% vann og 20-25% fuktighetsbevarende middel, karakterisert ved at munnpleiemidlet omfatter en effektiv antibakteriell mengde av den synergistiske kombinasjon av hexetidin og tridecanol-1 i forholdet hexetidin:tridecanol av 1:1-5:1, hvilket hemmer dannelsen av dentalplaque.

2. Munnpleiemiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at hexetidinet utgjør 0,075-0,5 vekt% av midlet.

<3.> Tannpleiemiddel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at tannpoleringsmidlet er en blanding av hydratisert aluminiumoxyd og kalsinert aluminiumoxyd.

4. Tannpleiemiddel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at tannpoleringsmidlet er silika.

5. Munnpleiemiddel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fuktighetsbevarende middel er valgt fra gruppen bestående av propylenglycol, polyethylenglycol, glycerol og blandinger derav.

6. Tannpleiemiddel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at bæreren inneholder et gelmiddel og et overflateaktivt middel valgt fra gruppen bestående av anioniske, ikke-ioniske, zwitterioniske tensider og blandinger derav.

7. Munnskyllevann ifølge krav l eller 2, karakterisert ved at det ikke-ioniske overflateaktive middel er polyoxyethylen (20)-sorbitanmonostearat.

8. Tannpleiemiddel ifølge krav 6, karakterisert ved at gelmidlet er hydroxyethylcellulose .

9. Tannpleiemiddel ifølge krav 6, karakterisert ved at det overflateaktive middel er kokosamidpropylbetain.

10. Munnpleiemiddel ifølge krav l eller 2, karakterisert ved at det inneholder en fluorgivende forbindelse.

11. Munnpleiemiddel ifølge krav 10, karakterisert ved at den fluorgivende forbindelse er valgt fra gruppen bestående av natriumfluorid og natriummonofluorfosfat.