NO171159B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske heterocyklusderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske heterocyklusderivater Download PDF

Info

Publication number
NO171159B
NO171159B NO881896A NO881896A NO171159B NO 171159 B NO171159 B NO 171159B NO 881896 A NO881896 A NO 881896A NO 881896 A NO881896 A NO 881896A NO 171159 B NO171159 B NO 171159B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
tetramethyl
formula
benzoic acid
mmol
Prior art date
Application number
NO881896A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881896L (no
NO881896D0 (no
NO171159C (no
Inventor
Braham Schroot
Jaques Eustache
Jean-Michel Bernardon
Philippe Nedoncelle
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of NO881896D0 publication Critical patent/NO881896D0/no
Publication of NO881896L publication Critical patent/NO881896L/no
Publication of NO171159B publication Critical patent/NO171159B/no
Publication of NO171159C publication Critical patent/NO171159C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/008—Preparations for oily hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/25—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte ved fremstilling av polycykliske heterocykliske derivater.
Disse heterocykliske derivater kan benyttes i topisk og systemisk behandling av dermatologiske sykdommer som er knyttet til en keratiniserisk forstyrrelse (differensiering-proliferasjon) og dermatologiske eller andre forstyrrelser, som har betennelses- og/eller immunoallergiske komponenter, og i behandlingen av sykdommer som nedbryter bindevev. Disse derivater viser også en aktivitet mot svulstdannelse. Dessuten kan disse derivater anvendes innen behandling av atrofi, kutant eller respiratorisk, og i behandlingen av reumatisk psoriasis.
Endelig blir de benyttet på det oftalmologiske område, hovedsakelig i behandlingen av korneopati.
De polycykliske heterocykliske derivater fremstilt iht. foreliggende oppfinnelse kan representeres ved formel (I):
hvor
n er 1 eller 2,
Rx betyr (i) lavere alkyl, (ii) -CH2OH eller
R2 betyr (a) hydrogen,
eller (c) -0R3
hvor R3 betyr hydrogen, Ci-Cg-alkyl, monohydroksy-C1-C6-alkyl, og r' og r" betyr hydrogen, lavere alkyl, monohydroksyalkyl, eller r<*> og r" sammen med nitrogenatomet danner en morfolincyklus,
X betyr oksygen, svovel, SO, S02 eller -NR4,
Y betyr CR4 eller et nitrogenatom,
R4 betyr hydrogen eller lavere alkyl,
og saltene av nevnte polycykliske heterocykliske forbindelse med formel I.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved at en aromatisk karboksylsyre med formel (1) :
hvor
Q betyr OH eller Cl, og
R3 er som definert ovenfor bare ikke hydrogen, omsettes enten:
(1) med en aromatisk diamino-, hydroksyamino- eller tioaminoforbindelse med formel (2):
hvor
n er 1 eller 2, og
X betyr NH, 0 eller S,
valgfritt via et mellomprodukt med formel (3')
etterfulgt av en dehydrerende cykliseringsreaksjon i nærvær av en syrekatalysator; eller
(2) med et derivat med formel (4):
hvor
n er 1 eller 2,
R4 er hydrogen eller lavere alkyl, og
X betyr NH, 0 eller S,
for å gi en forbindelse med formel (5)
som bromeres for å gi en forbindelse med formel (6)
som omsettes med et fosfinderivat med formel P(V)3 hvor V er.alkyl eller aryl, eller med et fosfinoksyd-derivat med
formel PO(W)2 hvor W er aryl, alkoksy eller aryloksy, for å gi en forbindelse med formel (7) hvor A er -P<+>V3Br~ eller
og deretter cykliserer forbindelsen med formel (7) under de herskende betingelser;
og eventuelt, når Rj. er en estergruppe, å forsåpe nevnte ester for å fremstille den tilsvarende syre som kan omdannes via syrekloridet til det tilsvarende amid, eller amidet kan fremstilles direkte ved omsetning av et amin med nevnte ester, idet nevnte estere og amider eventuelt reduseres med et egnet reduksjonsmiddel for å oppnå de tilsvarende alkoholer hvor R^ er -CH2OH.
Med lavere alkyl menes et radikal som har 1-4 karbonatomer og hovedsakelig metyl, etyl, isopropyl, butyl og tert.butyl.
Med monohydroksyalkyl menes et radikal som har 2-4 karbonatomer, hovedsakelig 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl og 2<1->hydroksy-2-etoksyetyl.
Representative forbindelser med formel I innbefatter hovedsakelig følgende: Metylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]furyl)benzosyre, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]-furyl)benzosyre,
metylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]tienyljbenzosyre,
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b] - tienyl)benzosyre,
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]-indolyl)benzosyre,
metylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]indolyl)benzosyre,
metylesteren av p-(l-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-benz[f]indolyl)benzosyre,
p-(l-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-benz[f]-indolyl)benzosyre,
metylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre,
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d] - oksazolyl)benzosyre,
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-na ft[2,3-d]-oksazolyl)benzylalkohol,
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]-oksazolyl)benzoaldehyd,
etylamidet av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre,
morfolidet av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre,
2-hydroksyetylester av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksaz olyl)benz osyre,
metylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]imidazolyl)benzosyre,
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]imid-azolyl) benzosyre og
2-(4-metyl)fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]imidazol.
Spesielle foretrukne forbindelser av formel I fremstilt iht. foreliggende oppfinnelse er de som har følgende formel (II):
hvori
R3 representerer hydrogen eller lavere alkyl,
X representerer oksygen, svovel eller NR4,
Y representerer CR4 eller et nitrogenatom, og R4 representerer hydrogen eller metyl.
Representative forbindelser med formel II innbefatter hovedsakelig: p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]tienyl)benzosyre og den tilhørende metylester, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]-indolyl)benzosyre og den tilhørende metylester, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]-oksazolyl)benzosyre og den tilhørende metylester,
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]-imidazolyl)benzosyre og den tilhørende metylester og
p-(l-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-benz[f]-indolyl)benzosyre og den tilhørende metylester.
Disse forbindelser kan altså dannes ved hjelp av to syntese-metoder:
(A) Metode nr. 1 (skjema I)
Denne metode er hovedsakelig foretrukket når Y i forbindelser med formel I representerer et nitrogenatom.
Denne metode omfatter å omsette et aromatisk karboksylsyre-derivat med formel (1) med et aromatisk diamino-, hydroksyamino- eller tioaminoderivat med formel (2).
R3 t H
Q = OH eller Cl, og
X = NH, 0 eller S.
Virkningen av syrekloridet (1) (Q = Cl) på den aromatiske aminoforbindelsen (2) danner mellomproduktet (3<1>) som blir isolert. På samme måte leder koblingen av syren (1) (Q =
OH) med forbindelsen (2), i nærvær av trifenylfosfin og di-cykloheksylkarbodiimid eller dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin, på en en kjent måte til mellomproduktene (3<1>).
Dette mellomprodukt (3<1>) blir deretter cyklisert ved syre-behandling for å gi forbindelser med formel (3). For denne cykliseringsreaksjonen kan man anvende en sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre i et inert løsningsmiddel, som toluen eller xylen. Temperaturen under cykliseringsreaksjonen er foretrukket nær opp til reflukstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel.
En variant av denne fremgangsmåten er at man direkte kan fremstille forbindelser av formel (3) ved direkte oppvarming av syren av formel (1) (Q = OH) og den aromatiske aminoforbindelsen (2) i et inert løsningsmiddel, som xylen, i nærvær av en syrekatalysator; f.eks. p-toluensulfonsyre ved løsningsmiddelets reflukstemperatur.
(B) Metode nr. 2 (skjema II)
Denne metoden er spesielt foretrukket når Y representerer CR4 i forbindelser av formel I.
R3 * H,
Q = OH eller Cl,
X = NH, O eller S,
A = -P<+>(V)3Br~ hvori V er alkyl eller aryl eller -PO(W)2 hvori W er aryl, alkoksy eller aryloksy.
I henhold til denne andre metode utføres cykliseringsreak-sj onen, dvs. omdannelsen av derivatet (7) inneholdende en fosfonium- eller fosfinylgruppe til forbindelse (8), ved å benytte Wittig- eller Wittig-Horner-reaksjonsbetingelser, i nærvær av en base som kan være et hydroksyd eller karbonat av et alkalimetall, f.eks. litiumhydroksyd eller kaliumkar-bonat, et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, et alkalimetallalkoholat, f.eks. natriummetylat eller kalium-tert.butoksyd, et tertiært amin, f.eks. trietylamin, di-isopropyletylamin eller diazabicykloundecen (DBU) eller til og med et alkaliamid, f.eks. natriumamid eller litium-di-isopropylamid. Reaksjonstemperaturen er mellom 78°C og +150"C, og som løsningsmiddel kan det benyttes et dipolart aprotisk løsningsmiddel (dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid), en alkohol eller en eter (dioksan eller tetrahydrofuran). Det er en fordel å utføre reaksjonen i tetrahydrofuran (THF) ved en temperatur mellom 0°C og 80°C ved å benytte trietylamin eller DBU som base.
Bromeringsreaksjonen, dvs. dannelsen av forbindelsen med formel (6), blir utført i nærvær av N-bromosuccinimid i nylig tørket benzen eller karbontetraklorid, temperaturen er fortrinnsvis mellom 70"C og 90°C, og det foretrekkes benzoylperoksyd som radikalinitiator.
Acyleringsreaksjonen, dvs. dannelsen av forbindelsen med formel (5), blir utført ved hjelp av vanlige kjente metoder. Når X representerer NH, blir reaksjonen med fordel forbedret ved å benytte en forbindelse med formel (1) i form av et syreklorid (Q = Cl) i nærvær av et tertiært amin.
På denne måten kan forsåpning av estere gi de tilhørende syrer som kan bli omdannet til syreklorider, som igjen er lette å omdanne til amider. Disse amider kan også dannes ved å direkte omsette aminer med tidligere oppnådde estere. Reduksjon av estere, aldehyder eller amider ved et passende reduserende middel (f.eks. litiumaluminiumhydrid) danner tilhørende alkoholer og aminer.
I foreliggende fremgangsmåte fremkommer også hittil ukjente industriprodukter, syntesemellomprodukter, som har formel (III) :
hvori
n er 1 eller 2,
X representerer oksygen, svovel eller NR4, og R4 representerer hydrogen eller lavere alkyl.
Representative mellomprodukter med formel III innbefatter spesielt følgende: 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen og 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol. Forbindelsene med formel (I) utviser en spesielt god aktivitet i hemmingstesten av ornitindekarboksylase i nakne rotter, etter først å ha benyttet "tape stripping", M. Bouclier et al., Dermatologica, 169, nr. 14, 1984. Denne testen blir benyttet for å kartlegge aktiviteten av retino-ider på celler som raskt formerer seg.
Disse forbindelser er spesielt passende i behandlingen av dermatologiske sykdommer som er knyttet til en keratiniser-ingsforstyrrelse (differensiering-hurtigformering) så vel som dermatologiske forstyrrelser som har en betennelses-og/eller immunoallergisk karakter, hovedsakelig: Acne vulgaris, hudormer eller polymorfer, soleksem i alder-dommen og kviser grunnet medisinske eller arbeidsmessige forhold, keratitt forårsaket av sol, utbredte eller meget vanskelige former for psoriasis og andre keratiniserings-forstyrrelser og hovedsakelig iktysoser og iktysoselignende forhold, Darier malady, palmo-plantar keratodermier, leuko-fasier og leukofasilignende stadier, lavart-plan og alle ondartede eller godartede dermatologiske proliferasjoner, voldsomt eller bredt omfattende.
De er også aktive for spesielle reumatoidforstyrrelser, i behandlingen av svulster, for reumatoid psoriasis, kutane eller respiratoriske atrofier så vel som i spesielle oftalmologiske problemer grunnet korneopatier.
Disse forbindelsene kan også benyttes til å bekjempe kvisedannelse i huden og spesielt kvisedannelse grunnet sol-effekten.
Forbindelsene med formel (I) blir vanligvis administrert med en daglig dose på ca. 0,01 pg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt.
Da man kan benytte konvensjonelle hjelpemidler eller bærere for disse blandingene, finner man de aktive forbindelsene i enten oppløst fase, eller i dispergert fase, i det nevnte hj elpemiddel.
Administreringen av forbindelsene med formel (I) kan utføres enteralt, parenteralt, rektalt, topisk eller okulært.
Hvis de administreres enteralt, kan medisinene fremskaffes i form av tabletter, kapsler, pastiller, siruper, suspensjoner, løsninger, pulvere, granuler eller emulsjoner.
Hvis de administreres parenteralt, kan de medisinske blandingene benyttes i form av løsninger eller suspensjoner for perfusjon eller injeksjon.
Hvis de administreres rektalt, kan blandingene fremskaffes i form av stikkpiller.
Hvis de administreres topisk, kan de farmasøytiske blandinger basert på forbindelsene iht. foreliggende opp-finneles fremskaffes i form av salver, tinkturer, kremer, pulvere, vatt, impregnerte tamponger, løsninger, ved hjelp av lotions, geler, sprayer og suspensjoner. Blandingene for topisk administrering er foretrukket å inneholde fra 0,00001 til ca. 0,01 vekt% av forbindelsen med formel I. Disse blandingene for topisk administrering kan fremstilles i vannfri form eller i vandig form iht. de kliniske krav.
Ved okulær administrering blir blandingen hovedsakelig benyttet i form av et øyeskyllemiddel.
Forbindelsene med formel I er også brukbare på det kosmetiske felt, og spesielt i blandinger til bruk for kropps-og hårhygiene og hovedsakelig for behandling av hud som har kvisetendenser, til å forbedre hårvekst, dvs. for å fremme veksten av eksisterende hårfollikler, og bekjempe håravfall, bekjempe fet hud og/eller fett hår, i forebyggelse eller behandling av overdreven soling eller i behandlingen av fysiologisk tørr hud.
En kosmetisk blanding kan inneholde, i kosmetisk godkjente hjelpemidler, en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I eller en av dens salter, og denne blanding blir hovedsakelig benyttet i form av en lotion, gel, såpe eller sj ampo.
Konsentrasjonen av forbindelsen med formel I i disse kosmetiske blandingene er mellom 0,00001 og 0,01 vekt% basert på den totale vekt av blandingen.
De medisinske og kosmetiske blandinger kan inneholde inerte eller til og med farmakodynamisk eller kosmetisk aktive tilleggsstoffer og hovedsakelig: hydratiserende stoffer slik som tiamorfolinon og dens derivater eller urea; antiseborre-isk eller antiaknemedikamenter slik som S-karboksymetylcys-tein, S-benzylcysteamin, deres salter og deres derivater, tioksolon eller benzoylperoksid; antibiotika slik som erytromycin og dens estere, neomycin, tetracykliner eller 4-polymetylen-4-iso-tiazolin-3-oner; midler som fremskynder veksten av hår slik som "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperi-dino-3-pyrimidinoksid) og dens derivater, diazooksyd (7-klor-3-metyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksid) og fenytoin (5,5-difenyl-2,4-imidazolidindion); steroidale og ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter; karotenoider og hovedsakelig e-karoten; antipsoriasismedikamenter slik som antralin og dens derivater og 5,8,11,14-eicosatetraynoiske og 5,8,11-eicosatriyoniske syrer og deres estere og amider.
Blandingene kan også innbefatte smaksforbedrende stoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktighetsregulerende stoffer, pH-regulerende stoffer, osmotisk trykk-modifiser-ende stoffer, emulgatorer, antioksidanter slik som a-tocoferol, butylhydroksyanisol eller butylhydroksytoluen.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de aktive forbindelsene med formel I fremstilt iht. foreliggende oppfinnelse.
Fremst illincfseksempler Eksempel 1
Fremstilling av metylesteren til p-( 5, 6, 7. 8- tetrahydro-5. 5, 8, 8- tetrametvl- 2- nafto r 2, 3- b1 furanyl) benzosyre
(a) 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol
Til en rundkolbe blir det tilsatt 10,8 g (100 mmol) orto-kresol, 100 ml diklormetan (CH2Cl2) 0<3 18,3 g (100 mmol) 2,4-diklor-2,4-dimetylheksan. Reaksjonsblandingen blir ned-kjølt til 5°C, og det blir tilsatt i små mengder 6,6 g (50 mmol) aluminiumklorid. Temperaturen tillates å stige til 20°C. Reaksjonsblandingen blir deretter rørt i 2 timer, for så å bli helt over i 200 ml vann. Den organiske fase blir dekantert, tørket med magnesiumsulfat (MgS04), og løsningsmidlene blir dampet av. Resten blir rekrystallisert i 100 ml heksan for å gi et utbytte på 20,3 g (93 %) 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol, som smelter ved 122-123°C.
(b) metylester av p-(3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyloksykarbonyl)benzosyre
I 100 ml tetrahydrofuran (THF) blir det løst 8,7 g (40 mmol) av naftolen erholdt i l(a) ovenfor og 6,2 ml (44 mmol) trietylamin. En løsning av p-(metoksykarbonyl)benzoylklorid (8,8 g = 44 mmol) i THF (50 ml) blir sakte tilsatt, og reaksjonsblandingen blir rørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir helt over i 2 00 ml vann og ekstrahert med 300 ml CH2C12. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04, og løsningsmidlene blir avdampet. Resten blir rekrystallisert i isooktan for å gi et utbytte på 11 g (72 %) av metylesteren til p-(3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyloksykarbonyl)benzosyre, som smelter ved 111-112°C.
(c) metylester av p-(3-brommetyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyloksykarbonyl)benzosyre
En blanding av esteren erholdt i l(b) (10,60 g; 27,8 mmol), benzoylperoksid (50 mg) og karbontetraklorid (CC14) (150 ml) blir refluksert. Det blir deretter tilsatt i små mengder 4,96 g (27,8 mmol) N-bromsuccinimid (NBS).
Reflukseringen blir fortsatt i 24 timer, og løsningsmidlet blir avdampet. Resten blir renset blir renset ved å la den passere gjennom en silikakolonne (elueringsmiddel: 1/1-blanding av heksan/CH2C12)• 12 g av en blanding som inneholder 80 % av den ventede esteren og 20 % av utgangsesteren blir gjenvunnet.
(d) metylester av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-
metyl-nafto[2,3-b]furanyl-2-yl)benzosyre
I en rundkolbe blir 11,8 g av blandingen erholdt i l(c), 100 ml THF og 6,50 g (24,6 mmol) trifenylfosfin tilsatt. Reaksjonsblandingen blir varmet på refluks i 4 timer og deretter avkjølt til 10°C- Det blir deretter sakte tilsatt 3,70 ml (24,6 mmol) 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU). Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur og rørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter helt i vann, ekstrahert med eter, tørket på MgSC>4, og løsningsmidlene blir deretter avdampet.
Resten blir renset ved å la den passere gjennom en silikakolonne (elueringsmiddel: 1/l-blanding av heksan/CH2Cl2). 4,20 g av metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]furanyl)benzosyre, som smelter ved 184-185°C, blir gjenvunnet.
Eksempel 2
Fremstilling av p-( 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- 5. 5, 8, 8- tetrametyl- 2-nafto[ 2, 3- blfuranyl) benzosyre
3,80 g (10,4 mmol) av esteren erholdt i l(d) ovenfor, blir refluksert i 4 timer med 200 ml 2 N metanolisk soda. Metanolen blir dampet av, og det gjenværende blir tilsatt i vann og surgjort med konsentrert HC1. Reaksjonsblandingen blir ekstrahert med eter, og den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04, og løsningsmidlene blir dampet av. Resten blir rekrystallisert i en 2/1-blanding av diiso-propyleter og etylacetat. 3,50 g (97 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]furanyl)benzosyre, som smelter ved 307-312°C, blir gjenvunnet.
Eksempel 3
Metylester av p-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 5, 5, 8, 8- tetraroetvl- 2-naftoT2, 3- b] tienyl^ benzosyre
(a) 2-(N,N-dimetyltiokarbamoyloksy)-3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen
I en rundkolbe blir 1,7 g (57 mmol) natriumhydrid (80 % i olje) og 50 ml dimetylformamid tilsatt. En løsning av 10,3 g (47 mmol) 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol i 100 ml DMF blir sakte tilsatt, og reaksjonsblandingen blir rørt helt til gassutviklingen har opphørt. Det blir deretter tilsatt 8,1 g (66 mmol) dimetyltio-karbamoyl-klorid i 100 ml DMF, og reaksjonsblandingen blir rørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir deretter helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase blir dekantert, vasket med vann, tørket på MgS04, og løsningsmidlet blir avdampet. Resten blir renset ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: 20/80-blanding av CH2Cl2/heksan). 13,2 g (92 %) 2-(N,N-dimetyltiokarbamoyloksy)-3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen, som smelter ved 102-103'C, blir gj envunnet.
(b) 2-(N,N-dimetylkarbamoyltio)-3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen 13 g (42,5 mmol) av forbindelsen erholdt i 3(a) ovenfor, blir varmet under nitrogen ved 280°C. Etter avkjøling blir resten filtrert gjennom en silikakolonne (elueringsmiddel: 70/30-blanding av heksan/CH2Cl2).
10,2 g (79 %) 2-(N,N-dimetylkarbamoyltio)-3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen, som smelter ved 142-143°C, blir erholdt.
(c) 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-tionaftol
9,2 g (30 mmol) av produktet erholdt i 3(b) ovenfor, blir refluksert med 200 ml 2 N metanolisk soda i 2 timer. Løsningsmidlene blir avdampet, og det gjenværende blir tilsatt i vann, surgjort til pH 0 (konsentrert HC1) og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir dekantert, tørket på magnesiumsulfat, og løsningsmidlene blir avdampet. 6,9 g (98 %) 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl~2-tionaftol, som smelter ved 91-92°C, blir erholdt.
(d) metylester av p-(3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyltio)karbonylbenzosyre
I en rundkolbe tilsettes 5,9 g (33 mmol) av monometylesteren til tereftalsyre og 50 ml THF. 5,3 g (33 mmol) 1,1 karbonyldiimidazol blir deretter tilsatt i små porsjoner. Reaksjonsblandingen blir rørt inntil avgivelsen av gasser opphører. Det blir deretter tilsatt 7 g (30 mmol) av forbindelsen erholdt i 3(c) ovenfor, løst i 50 ml THF, og blandingen blir rørt i 7 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen blir helt over i vann, ekstrahert med eter og vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase blir dekantert, tørket med MgS04, og løsningsmidlet blir avdampet. Resten blir rekrystallisert i isoktan for å gi 9,5 g (81 %) av metylesteren til p-(3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyltio)-karbonylbenzosyre, som smelter ved 105-106°C.
(e) metylester av p-(3-brommetyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyltio)karbonylbenzosyre
9,26 g (23 mmol) av forbindelsen fremstilt i 3(d) ovenfor, blir varmet på refluks i 150 ml karbontetraklorid som inneholder 50 mg benzoylperoksid. Det tilsettes deretter i små mengder 4,16 g (23 mmol) N-bromsuccinimid, og når tilset-ningen er ferdig, fortsetter man å refluksere løsningen i 12 timer. Løsningsmidlet blir avdampet, og resten blir renset ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne
(elueringsmiddel: 1/1-blanding av CH2Cl2/helcsan) . 10,8 g med en blanding av det ventede monobromderivatet (85 %) og ikke-bromerte og di-bromerte derivater (15 %) blir erholdt.
(Man har kommet frem til disse mengdene ved å sammenligne integralene i proton-NMR-spektrene til metyl-, brommetyl- og dibrommetylgruppene i forbindelsene i denne blandingen). Blandingen blir brukt som sådan i de følgende synteser.
(f) metylester av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]tienyl)benzosyre 1 en rundkolbe blir det tilsatt 10,5 g av den foregående blandingen, 6 g (23 mmol) trifenylfosfin og 100 ml THF. Reaksjonsblandingen blir varmet på refluks i 4 timer og deretter avkjølt til 10'C. 3,5 ml (23 mmol) DBU blir tilsatt, og reaksjonsblandingen blir rørt i 4 timer ved romtemperatur, blir deretter helt over i vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgSC>4, og løsningsmidlet blir dampet av. Resten blir renset ved å kromatografere på en silikakolonne (elueringsmiddel: 80/20-blanding av heksan/diklormetan). 6,6 g av metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]-tienyl)benzosyre, som smelter ved 186-187°C, blir erholdt.
Eksempel 4
Fremstilling av p-( 5, 6. 7, 8- tetrahydro- 5. 5. 8, 8- tetrametyl- 2-nafto[ 2 . 3- b-) tienyl^ benzosyre 5 g (13 mmol) av esteren erholdt i 3(f) blir behandlet med 2 00 ml 2 N metanolisk soda. Reaksjonsblandingen blir varmet på refluks i 2 timer, dampet til tørrhet, tatt opp i vann, surgjort til pH = 1 med konsentrert HCl og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04, og løsningsmidlet blir dampet av. Resten blir rekrystallisert i en 2/1-blanding av isopropyleter/etylacetat. 4,6 g (96 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto-[2,3-b]tienyl)benzosyre, som smelter ved 291-292°C, blir erholdt.
Eksempel 5
Fremstilling av p-( 5. 6, 7, 8- tetrahydro- 5, 5. 8, 8- tetrametyl- 2-lH- benz r f1indolyl) benzosyre
(a) 2-mety1-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen
I en rundkolbe blir det tilsatt 64 ml (600 mmol) toluen og 36,6 g (200 mmol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 0°C, og det blir tilsatt i små mengder 4,1 g (30 mmol) aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen blir deretter rørt i 1 time ved romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase blir dekantert, tørket med magnesiumsulfat og dampet av. Den dannede oljen blir renset ved hjelp av destillasjon. 39,4 g (98 %) 2-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen, som koker ved 68°C (under 1 mm kvikksølv), blir erholdt.
(b) 2-metyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen 50 g (250 mmol) 2-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metylnaf talen blir løst i 200 ml eddiksyreanhydrid. Løsningen blir avkjølt til 0°C, og det blir sakte tilsatt en løsning av 10,5 ml (250 mmol) salpetersyre, 20 ml eddiksyre og 20 ml eddiksyreanhydrid, mens man holder temperaturen mellom 0 og 5°C. Reaksjonsblandingen blir deretter rørt i 1 time ved romtemperatur, helt over i isvann og filtrert. Det resulterende faststoff blir vasket med vann. Fast-stoffet blir løst i metylenklorid, vasket med vann og deretter med en mettet løsning av natriumbikarbonat, tørket på MgS04 og dampet inn. 45,8 g (74 %) 2-metyl-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen, som smelter ved 143-144°C, blir erholdt.
(c) 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl-amino
24,7 g (100 mmol) av nitroderivatet erholdt i 5(b) blir løst i 400 ml etanol. Til denne løsningen blir det tilsatt 33,6 g (600 mmol) pulverisert jern og deretter sakte 38 ml konsentrert HC1. Reaksjonsblandingen blir varmet på refluks i 1 time og deretter dampet inn til tørrhet. Resten blir tilsatt i vann, og det tilsettes deretter med forsiktighet et overskudd med natriumbicarbonat. Løsningen blir deretter ekstrahert med eter, filtrert, og filtratet blir opp-arbeidet, tørket på MgS04 og dampet inn. 21,2 g (98 %) 3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftylamin, som smelter ved 94-95°C, blir erholdt.
(d) metylester av p-[(3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre
8,1 g (45 mmol) metylmonotereftalat blir løst i 100 ml THF. Til denne løsningen blir det tilsatt i små mengder 8 g
(45 mmol) 1,1<1->karbonyldiimidazol. Blandingen blir rørt helt til gassutviklingen er opphørt, og deretter blir det sakte tilsatt en løsning av 9,8 g (45 mmol) av aminet erholdt i 5(c) ovenfor, i 50 ml THF. Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04 og deretter dampet inn.
Resten blir rekrystallisert i isopropyleter for å gi 14,6 g (86 %) av metylesteren til p-[(3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre, som smelter ved 169-170°C.
(e) metylester av p-[(N-tert.butoksykarbony1-3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftylkarba-moyl)]benzosyre
I en rundkolbe blir det tilført 1,2 g (40,5 mmol) natriumhydrid (80 % i olje), 20 ml DMF og 30 ml THF. Det blir deretter sakte tilsatt en løsning av 13,9 g (37 mmol) av esteren erholdt i 5(d), i 60 ml THF. Reaksjonsblandingen blir rørt inntil gassutviklingen er avsluttet. Det blir så tilsatt 8,8 g (40,5 mmol) di-tert.butyldikarbonat i 100 ml THF, og blandingen blir rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen blir helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase blir dekantert, vasket med vann, tørket på MgSC-4 og dampet inn. Resten blir renset ved å kromatografere på en silikakolonne (elueringsmiddel: 7/3-blanding av diklormetan/heksan). 14,1 g (82 %) av metylesteren til p-[(N-tert.butoksykarbonyl-3-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftylkarbamoyl)]benz osyre, som smelter ved 176-177°C, blir erholdt.
(f) metylester av p-(3-brommetyl-N-tert.butoksykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftylkarba-moyl)benzosyre
13,25 g (27,6 mmol) av esteren erholdt i 5(e) blir tilsatt i en rundkolbe. Det blir deretter tilsatt 150 ml karbontetraklorid og 50 mg benzoylperoksid. Blandingen blir varmet på refluks, og det blir tilsatt i små mengder 4,9 g (27,6 mmol) N-bromsuccinimid. Reflukseringen fortsettes i 12 timer. Løsningsmidlet blir dampet av, og resten blir renset ved kromatografi på silika ved å eluere med en 1/1-blanding av diklormetan og heksan. 14,2 g blir erholdt av en blanding som inneholder ca. 85 % av det ventede monobromderivatet og 15 % av en blanding av dibromert produkt og startprodukt.
(Disse forhold er blitt estimert ved NMR på en måte som er analog til den som er vist i eksempel 3(e)). Blandingen blir benyttet slik i de følgende synteser.
(g) metylester av p-(N-tert.butoksykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]indolyl)-benzosyre
I en rundkolbe blir det tilsatt 13,9 g av blandingen erholdt i 5(f), 6,7 g (25,5 mmol) trifenylfosfin og 100 ml THF. Blandingen blir varmet på refluks i 8 timer og deretter av-kjølt til 5°C. Det blir deretter forsiktig tilsatt 3,8 ml (25,5 mmol) DBU. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i 2 timer, helt over i vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04 og dampet inn. Det opparbeidede stoffet blir renset ved kromatografi på silikakolonne (elueringsmiddel: 20/80-blanding av CH2C12/ heksan). 6,7 g (96 %) av metylesteren til p-(N-tert.-butoksykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]indolyl)benzosyre, som smelter ved 145-146°C, blir erholdt.
(h) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]indolyl)benzosyre
6,4 g (14 mmol) av esteren erholdt i 5(g) blir refluksert i 4 timer med 100 ml 2 N metanolisk soda. Løsningsmidlet blir dampet av, og resten blir tilsatt i vann. Vannfasen blir deretter surgjort til pH 5 med HCl og deretter ekstrahert med etyleter. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04 og dampet inn. Det opparbeidede stoffet blir tritu-rert i 100 ml heksan. 4,3 g (40 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]indolyl)benzosyre, som smelter ved 294-296°C, blir erholdt.
Eksempel 6
Fremstilling av metylesteren til p-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-5, 5, 8, 8- tetrametyl- 2- lH- benz ff) indolyl) benzosyre
2,3 g (6,6 mmol) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]indolyl)benzosyre blir tilsatt i en rundkolbe som inneholder 150 ml metanol. 2 ml konsentrert svovelsyre blir sakte tilsatt, og reaksjonsblandingen blir varmet på refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter dampet inn til tørrhet, og resten blir overført i vann, gjort basisk med
natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04 og dampet inn. 2,3 g (96 %) av metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]indolyl)benzosyre, som smelter ved 212-213°C, blir erholdt.
Eksempel 7
Fremstilling; av metylesteren til p- ( l- metyl- 5, 6. 7 , 8- tetrahydro- 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 2- benz[ f] indolyl) benzosyre 18 0 mg (5,1 mmol) natriumhydrid (80 % i olje) blir slemmet opp i 20 ml DMF. 1,8 g (5 mmol) av esteren fremstilt i eksempel 6, løst i 5 ml THF, blir deretter sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt inntil gassutviklingen er opp-hørt. Deretter blir 0,4 ml (6,4 mmol) metyljodid tilsatt, og reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir deretter helt over i vann og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgSC>4 og dampet inn. Resten blir renset ved å kromatografere den på en silikakolonne ved å benytte en 4/1-blanding av diklormetan og heksan som elueringsmiddel. Etter at løsningsmidlene er dampet av, erholdes 1,4 g (78 %) av metylesteren til p-(l-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-benz[f]indolyl)benzosyre, som smelter ved 147-148°C.
Eksempel 8
Fremstilling av p-( l- metvl- 5, 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8 . 8-tetrametyl- 2- benz ff1indolyl) benzosyre
1,2 g (3,2 mmol) av esteren erholdt i eksempel 7, blir refluksert i 2 timer med 100 ml 2 N metanolisk soda. Blandingen blir deretter varmet på refluks i 2 timer, inn-dampet til tørrhet, overført i vann, vannfasen blir surgjort til pH 5 med HC1 og ekstrahert med eter. Den organiske fase blir dekantert, tørket på MgS04 og dampet inn. Det opparbeidede stoffet blir pulverisert i 100 ml heksan og deretter filtrert for å gi 1,13 g (97 %) p-(l-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-benz[f]indolyl)benzosyre, som smelter ved 288-289°C.
Eksempel 9
Fremstillin<g> av metylesteren til p- ( 5 , 6, 7 , 8- t' etrahvdro-5, 5, 8, 8- tetrametvl- 2- naftr 2, 3- d] oksazolyl) benzosyre (a) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol
54,9 g (300 mmol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan blir løst i diklormetan (500 ml). Fenol (28,2 g - 300 mmol) og aluminiumklorid (8,0 g - 60 mmol) blir deretter tilsatt. Blandingen blir kraftig rørt i 16 timer. Vann (200 ml) blir deretter tilsatt, og blandingen blir ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). Den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter med en mettet løsning av natriumklorid. Blandingen blir deretter tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av.
Det resulterende faststoff blir vasket med en blanding av 8 0 % heksan og 20 % diklormetan (200 ml) og gir i utbytte 43,5 g (71 %) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol, som smelter ved 142°C.
(b) 3-:nitro-5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetrametyl-2-naftol
5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol (42,86 g - 210 mmol) blir løst i eddiksyreanhydrid (420 ml).
Løsningen blir avkjølt til 10°C, og 40 ml eddiksyre blir tilsatt. Deretter tilsettes rykende salpetersyre (8,7 ml - 210 mmol) til en blanding av eddiksyreanhydrid (4 0 ml) og eddiksyre (40 ml). Reaksjonsblandingen blir deretter rørt i 1 time ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen blir deretter helt over i vann (1 1) med is. Bunnfallet som dannes blir filtrert, vasket med vann og ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). Den organiske fase blir deretter vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter med vann. Den blir tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet blir dampet av.
Det resulterende faststoff blir renset ved å kromatografere på silika og deretter eluere med en 50/50-blanding av diklormetan og heksan.
19,6 g (37 %) 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2- naftol, som smelter ved 139"C, blir erholdt.
(c) 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol
3- nitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol (35,3 g - 14 mmol) blir blandet med metanol (1 1).
Til denne blandingen blir det tilsatt ca. to fulle spatel-spisser med Raney-nikkel som på forhånd er vasket med metanol. Blandingen blir hydrogenert inntil absorpsjonen er avsluttet.
Det dannede bunnfall blir løst ved å tilsette diklormetan (11).
Katalysatoren blir filtrert fra, og løsningsmidlene blir dampet av.
De dannede krystallene blir vasket med heksan (2 1) og deretter filtrert. Det blir erholdt 30,9 g (99 %) 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol, som smelter ved 225°C.
(d) metylester av p-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre
17,5 g (80 mmol) 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftol blir blandet med etyleter (400 ml). Trietylamin (11,1 ml - 80 mmol) blir tilsatt. Deretter tilsettes
sakte 15,81 g (80 mmol) p-metoksykarbonylbenzoylklorid som er løst i eter (200 ml).
Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter helt over i en blanding av vann (500 ml) og diklormetan (300 ml).
Vannfasen blir ekstrahert med diklormetan (2 x 3 00 ml), og den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet blir dampet av.
Det resulterende faststoff blir rengjort ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan.
Det erholdes 24,38 g (80 %) av metylesteren til p-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-karbamoyl]benzosyre, som smelter ved 200-210°C.
(e) metylester til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre
Metylesteren til p-[(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre (23,25 g - 61 mmol) blir blandet med xylen (600 ml). Det blir deretter tilsatt 11,6 g (61 mmol) p-toluensulfonsyre, og blandingen blir varmet på refluks med røring i 3 timer. Xylenet blir dampet av, og det blir tilsatt vann (500 ml) og litt diklormetan. Til vannfasen blir det deretter tilsatt 3 00 ml mettet løsning av natriumbikarbonat, og blandingen blir ekstrahert med diklormetan (3 x 3 00 ml). Den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter med vann. . Den organiske fase blir tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av.
Det dannede faststoff blir renset ved hjelp av kolonnekromatografi og eluert med en blanding av 80 % diklormetan og 20 % heksan.
Metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre (12,25 g - 54 %), som smelter ved 174°C, blir erholdt.
Eksempel 10
Fremstilling av p-( 5. 6, 7, 8- tetrahvdro- 5, 5, 8, 8- tetramety1- 2-naftf2, 3- dloksazolyl) benzosyre
Metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre (7,27 g - 20 mmol) blir blandet med metanol (400 ml). Deretter blir det tilsatt 5 N soda (40 ml), og blandingen blir varmet på refluks i 1 time.
Metanolen blir dampet av, og etyleter (300 ml) og 4 N HC1 (200 ml) blir tilsatt. Vannfasen blir ekstrahert med eter (2 x 300 ml), og den organiske fase blir vasket to ganger med vann og en gang med en mettet løsning av natriumklorid.
Den organiske fase blir tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet blir dampet av.
Det dannede faststoff blir helt over i heksan (300 ml), filtrert og tørket. Det blir erholdt 7,00 g (100 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-d]-oksazolyl)benzosyre, som smelter ved 290°C.
Eksempel 11
Fremstilling av p-( 5. 6, 7, 8- tetrahydro- 5, 5, 8. 8- tetrametyl- 2-naftf 2, 3- dloksazolyl) benzvlalkohol
Metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre (2,64 g - 7,26 mmol) blir løst i tørr tetrahydrofuran (50 ml). Denne løsningen blir sakte tilsatt en suspensjon av litium og aluminiumhydrid (474 mg - 11,9 mmol) som er løst i tørr tetrahydrofuran
(50 ml).
Reaksjonsblandingen blir varmet på refluks i 5 timer, av-kjølt til 0°C, deretter hydrolysert ved langsom tilsetning av 30 ml løsning av dobbeltartratet til natrium og kalium.
Løsningsmidlet blir dampet av, 300 ml vann blir tilsatt, og produktet blir ekstrahert med eter (6 x 200 ml). Den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumklorid og deretter tørket på magnesiumsulfat. Etter avdamping av løsningsmidlet blir produktet rekrystallisert i acetonitril. Det blir erholdt 216 g (89 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzylalkohol, som smelter ved 200°C.
Eksempel 12
Fremstillin<g> av p-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 5, 5. 8. 8- tetrametvl- 2-naft[ 2, 3- d] oksazolyl) benzoaldehyd
p-(5, 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]-oksazolyl)benzylalkohol (1,24 g - 3,7 mmol) blir løst i diklormetan (30 ml). Deretter blir det tilsatt pyridlnium-klorkromat (1,20 g - 5,54 mmol) som er løst i 8 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur, og løsningsmidlet blir deretter dampet av.
Produktet blir renset ved kolonnekromatografi og eluert med en blanding av 80 % eter og 20 % heksan. Løsningsmidlene blir deretter dampet av, og det dannede stoff blir helt over i heksan, filtrert og tørket. Det erholdes 92 0 mg (75 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]-oksazolyl)benzoaldehyd, som smelter ved 179°C.
Eksempel 13
Fremstillin<g> av etylamidet til p-( 5. 6. 7. 8- tetrahvdro-5, 5. 8, 8- tetrametvl- 2- naftr 2, 3- d] oksazolyl) benzosyre
(a) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft-[2,3-d]oksazolyl)benzosyreklorid
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]-oksazolyl)benzosyre (4,57 g - 13,1 mmol) blir oppslemmet i diklormetan (200 ml). Deretter blir det sakte tilsatt dicykloheksylamin (2,37 g - 13,1 mmol), og diklormetanet blir dampet av.
Det dannede stoff blir tilsatt i eter (500 ml), filtert og deretter tørket for å gi et utbytte av dicykloheksylamin-saltet til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre (6,94 g - 100 %).
Det ovennevnte salt blir løst i diklormetan (100 ml). Den dannede løsning blir avkjølt til 0°C, og deretter blir det sakte tilsatt tionylklorid (1,55 g - 13,1 mmol).
Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur. Det dannede dicykloheksylamid-hydroklorid blir filtrert,-og diklormetan blir dampet av.
Dette urene syreklorid blir brukt i de følgende synteser.
(b) etylamid av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre
Etylamin (216 mg - 4,8 mmol) blir løst i tørr tetrahydrofuran (25 ml). Etter dette blir det tilsatt trietylamin (485 mg - 4,8 mmol) og deretter sakte syrekloridet erholdt i eksempel 13(a) (1,6 g - 4,4 mmol) løst i tørr tetrahydrofuran (25 ml).
Reaksjonsblandingen blir rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter helt over i 2 N HC1 (200 ml). Produktet blir ekstrahert med eter (3 x 100 ml) , og deretter blir den organiske fase vasket med vann (tre ganger), deretter med en mettet løsning av natriumklorid og tørket med magnesium-sulf at.
Løsningen blir filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av. Det dannede stoff blir tilsatt i heksan (300 ml), filtrert og tørket. Etylamidet til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre (1,07 g - 65 %), som smelter ved 174°C, blir dannet.
Eksempel 14
Fremstilling av morfolidet til p- f5, 6. 7. 8- tetrahydro-5. 5. 8. 8- tetrametvl- 2- naftr 2. 3- dloksazolyl) benzosyre
Morfolin (417 mg - 4,8 mmol) blir løst i tørr tetrahydrofuran (25 ml). Deretter blir det tilsatt trietylamin
(485 mg - 4,8 mmol) og deretter sakte tilsatt p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzo-syreklorid (1,6 g - 4,4 mmol) løst i tørr tetrahydrofuran (25 ml).
Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter helt over i 4 N HC1 (200 ml).
Produktet blir ekstrahert med eter (3 x 200 ml), den organiske fase blir vasket med vann (tre ganger), deretter med en mettet løsning av natriumklorid og til slutt tørket med magnesiumsulfat.
Løsningen blir filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av. Produktet blir renset ved kromatografi på silika, eluert med en blanding av 50 % diklormetan, 20 % eter og 30 % heksan.
Løsningsmidlene blir dampet av, og det dannede stoff blir løst i heksan (300 ml).
Morfolidet av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre (1,13 g - 62 %), som smelter ved 193"C, blir erholdt.
Eksempel 15
Fremstillin<g> av 2- hvdroksyetylesteren av p-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 5, 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naft\ 2 , 3- dloksazolyl) benzosyre
Etylenglykol (298 mg - 4,8 mmol) blir løst i tørr diklormetan (25 ml). Deretter blir det tilsatt pyridin (380 mg - 4,8 mmol) og deretter sakte tilsatt p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyreklorid (1,6 g - 4,4 mmol) løst i tørr diklormetan (25 ml).
Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter overført til 200 ml 4 N HC1.
Produktet blir ekstrahert med eter (3 x 200 ml). Den organiske fase blir vasket med vann (tre ganger) og deretter med en mettet løsning av natriumklorid og til slutt tørket med magnesiumsulfat.
Løsningen blir filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av. Produktet blir renset ved kromatografi på silika, eluert med en blanding av 70 % diklormetan og 30 % eter.
Det blir erholdt 875 mg (51 %) av 2-hydroksyetylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]-oksazolyl)benzosyre, som smelter ved 144 °C.
Eksempel 16
Fremstilling av metylesteren til p-( 5 r6. 7. 8- tetrahydro-5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftr 2. 3- d] imidazolyl) benzosyre
(a) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen
91,5 g (490 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-naftalen blir løst i konsentrert svovelsyre (365 ml). Løsningen blir avkjølt til 0°C, og det blir deretter tilsatt, under mekanisk røring, rykende salpetersyre (365 ml).
Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter helt over is.
Produktet blir ekstrahert med etyleter (3 x 1 1). Den organiske fase blir nøytralisert ved å tilsette fast natriumbikarbonat (pluss 300 ml vann), deretter dekantert og tørket på magnesiumsulfat.
Den organiske fase blir filtrert, løsningsmidlet blir dampet av, og det dannede stoff blir rekrystallisert i cykloheksan.
Det blir erholdt 80,19 g (59 %) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen, som smelter ved 200<*>C.
(b) 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen
36,12 g (130 mmol) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalen blir løst ill metanol. Deretter blir det tilsatt ca. to fulle spatier med Raney-nikkel, og blandingen blir vasket med metanol og hydrogenert helt til absorpsjonen er avsluttet. Katalysatoren blir filtrert, løsningsmidlene blir dampet av, og det dannede stoff blir vasket med 300 ml heksan.
Det blir erholdt 14,49 g (51 %) 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen, som smelter ved 185°C.
(c) metylester av p-[(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-na fty1)karbamoyl]benz osyre
2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen ■
(6,55 g - 3 0 mmol) blir blandet med metyleter (17 0 ml); til blandingen blir det deretter tilsatt trietylamin (4,2 ml - 30 mmol) og deretter sakte metyl-p-kloroformylbenzoat (5,96 g - 30 mmol) løst i eter (70 ml).
Reaksjonsblandingen blir rørt i 2 timer ved romtemperatur, og den blir deretter helt over i en blanding av vann (400 ml) og diklormetan (400 ml).
Den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat, deretter med en mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsnings-midlene blir dampet av.
Det dannede stoff blir renset ved kolonnekromatografi, eluert med en blanding av 10 % etyleter og 90 % diklormetan.
3,73 g av metylesteren til p-[3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre på formen som et hvitt fas: stoff blir erholdt.
(d) metylester til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]imidazolyl)benzosyre
3,65 g (9,6 mmol) av metylesteren til p-[(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)karbamoyl]benzosyre blir løst i xylen (200 ml). Til løsningen blir det tilsatt p-toluensulfonsyremonohydrat (1,82 g - 9,6 mmol), og løs-ningen blir varmet på refluks med røring i 1 time. Xylenet blir dampet av, og det blir tilsatt 300 ml vann og 300 ml av en mettet løsning av natriumbikarbonat. Vannfasen blir ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml), og den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av. Det dannede stoff blir renset ved kolonnekromatografi ved å benytte en blanding av 95 % diklormetan og 5 % etyleter som elueringsmiddel.
Det blir erholdt 2,7 g (78 %) av metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]imid-azolyl)benzosyre, som smelter ved 270-275<*>0 (spaltning).
Eksempel 17
Fremstilling av p-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 5. 5. 8, 8- tetrametvl- 2-naftf2. 3- dlimidazolyl) benzosyre
1,52 g (4,2 mmol) av metylesteren til p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]imidazolyl)benzosyre blir blandet med 300 ml metanol. Det blir deretter blandet inn en 5 N sodaløsning (8,4 ml), og reaksjonsblandingen blir varmet: på refluks i 24 timer.
Metanolen blir dampet av, og pH blir justert til 5 ved tilsats av 1 N HC1.
Produktet blir ekstrahert med eter (5 x 400 ml), og den organiske fase blir vasket med vann (2 x 500 ml) og deretter med en mettet løsning av natriumklorid (2 x 300 ml).
Den organiske fase blir tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av. Det dannede stoff blir overført i 300 ml heksan, filtrert og ovnstørket.
Det blir erholdt 920 mg (63 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-naft[2,3-d]imidazolyl)benzosyre, som smelter ved 250°C (spaltning).
Eksempel 18
Fremstilling av 2-(4-metyl)fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naft[2,3-d]imidazol
(a) N-(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-naftyl)-4-metylbenzamid
4 g (18 mmol) 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metylnaf talen blir slemmet opp i 100 ml eter. Til suspen-sjonen blir det deretter tilsatt trietylamin (2,55 ml - 18,3 mmol) og deretter 2,83 g (18,3 mmol) 4-metylbenzoyl-
klorid løst i 50 ml eter.
Reaksjonsblandingen blir rørt i 1 time, og det blir deretter tilsatt 300 ml diklormetan. Vannfasen blir ekstrahert med diklormetan (2 x 3 00 ml), og den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumklorid.
Den organiske fase blir tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av.
Produktet blir renset ved kolonnekromatografi og eluert med en blanding av 10 % eter og 90 % diklormetan.
Det blir erholdt 2,75 g (45 %) N-(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-4-metylbenzamid, som smelter ved 180°C.
(b) 2-(4-metyl)fenyl-p-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naft[2,3-d]imidazol
2,72 g (8,1 mmol) N-(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftyl)-4-metylbenzamid blir blandet med 150 ml xylen. Til blandingen blir det deretter tilsatt 1,54 g (8,1 mmol) p-toluensulfonsyre, og blandingen blir varmet-på refluks i 2 timer. Xylenet blir dampet av, og det blir tilsatt 3 00 ml vann og 300 ml diklormetan.
Vannfasen blir ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase blir vasket med en mettet løsning av natriumklorid, tørket på magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlene blir dampet av. Produktet blir renset ved kolonnekromatografi og eluert med en blanding av 10 % eter og 90 % heksan.
Det blir erholdt 1,78 g (69 %) 2-(4-metyl)fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naft[2,3-d]imidazol.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv polycyklisk heterocyklisk forbindelse med formel (I) hvor n er 1 eller 2, Ri betyr (i) lavere alkyl, (ii) -CH2OH eller R2 betyr (a) hydrogen, eller (c) -OR3 hvor R3 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, monohydroksy-C^-Cg-alkyl, og r<1> og r" betyr hydrogen, lavere alkyl, monohydroksyalkyl, eller r<*> og r" sammen med nitrogenatomet danner en morfolincyklus, X betyr oksygen, svovel, SO, S02 eller -NR4, Y betyr CR4 eller et nitrogenatom, R4 betyr hydrogen eller lavere alkyl, og saltene av nevnte polycykliske heterocykliske forbindelse med formel I, karakterisert ved at en aromatisk karboksylsyre med formel (1): hvor Q betyr OH eller Cl, og R3 er som definert ovenfor bare ikke hydrogen, omsettes enten: (1) med en aromatisk diamino-, hydroksyamino- eller tioaminoforbindelse med formel (2): hvor n er 1 eller 2, og X betyr NH, 0 eller S, valgfritt via et mellomprodukt med formel (3<1>) etterfulgt av en dehydrerende cykliseringsreaksjon i nærvær av en syrekatalysator; eller (2) med et derivat med formel (4): hvor n er 1 eller 2, R4 er hydrogen eller lavere alkyl, og X betyr NH, 0 eller S, for å gi en forbindelse med formel (5) som bromeres for å gi en forbindelse med formel (6) som omsettes med et fosfinderivat med formel P(V)3 hvor V er alkyl eller aryl, eller med et fosfinoksyd-derivat med formel P0(W)2 hvor W er aryl, alkoksy eller aryloksy, for å gi en forbindelse med formel (7) hvor A er -P<+>V3Br~ eller og deretter cykliserer forbindelsen med formel (7) under de herskende betingelser; og eventuelt, når R^ er en estergruppe, å forsåpe nevnte ester for å fremstille den tilsvarende syre som kan omdannes via syrekloridet til det tilsvarende amid, eller amidet kan fremstilles direkte ved omsetning av et amin med nevnte ester, idet nevnte estere og amider eventuelt reduseres med et egnet reduksjonsmiddel for å oppnå de tilsvarende alkoholer hvor Rj^ er -CH2OH.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafto[2,3-b]furyl)benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-lH-benz[f]-indolyl)benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av metylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzosyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzylalkohol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naft[2,3-d]oksazolyl)benzaldehyd, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO881896A 1987-04-30 1988-04-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske heterocyklusderivater NO171159C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8706152A FR2614618B1 (fr) 1987-04-30 1987-04-30 Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881896D0 NO881896D0 (no) 1988-04-29
NO881896L NO881896L (no) 1988-10-31
NO171159B true NO171159B (no) 1992-10-26
NO171159C NO171159C (no) 1993-02-03

Family

ID=9350670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881896A NO171159C (no) 1987-04-30 1988-04-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske heterocyklusderivater

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4874747A (no)
EP (1) EP0292348B1 (no)
JP (1) JP2579339B2 (no)
AT (1) ATE56714T1 (no)
AU (1) AU613618B2 (no)
CA (1) CA1313372C (no)
DE (2) DE292348T1 (no)
DK (1) DK175098B1 (no)
ES (1) ES2009747T3 (no)
FI (1) FI92930C (no)
FR (1) FR2614618B1 (no)
GR (2) GR890300124T1 (no)
IE (1) IE61903B1 (no)
NO (1) NO171159C (no)
NZ (1) NZ224428A (no)
PT (1) PT87358B (no)
ZA (1) ZA883079B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
EP0638071B1 (en) * 1992-12-28 1997-04-09 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar)
US5770382A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US5770383A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US5770378A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
WO1997012853A1 (en) 1995-10-06 1997-04-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
FR2750426B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Cird Galderma Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
WO1999063980A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
JP2003508397A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
KR20020038741A (ko) 1999-08-27 2002-05-23 윌리암 엘. 레스페스 안드로겐 수용체 조절 화합물 및 방법
AU7586600A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
FR2804323B1 (fr) 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545880A1 (de) * 1965-12-27 1969-12-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-[Benzoxazolyl-(2')]-naphthoesaeure-(1)
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3047043A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2-amino-benzimidazolen
US4368201A (en) * 1981-07-20 1983-01-11 Usv Pharmaceutical Corporation Tetrahydronaphthoxazoles
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
US4659360A (en) * 1984-11-30 1987-04-21 Fmc Corporation Plant growth and development modification using benzoxazole derivatives
LU87040A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
GR890300124T1 (en) 1990-01-31
DK232688D0 (da) 1988-04-28
ES2009747T3 (es) 1993-05-16
JP2579339B2 (ja) 1997-02-05
PT87358B (pt) 1992-08-31
FR2614618A1 (fr) 1988-11-04
DE3860640D1 (de) 1990-10-25
DE292348T1 (de) 1990-02-08
FR2614618B1 (fr) 1989-07-07
FI92930B (fi) 1994-10-14
JPS63295556A (ja) 1988-12-01
GR3001088T3 (en) 1992-04-17
FI882030A7 (fi) 1988-10-31
USRE33533E (en) 1991-02-05
US4874747A (en) 1989-10-17
ATE56714T1 (de) 1990-10-15
IE61903B1 (en) 1994-11-30
PT87358A (pt) 1988-05-01
CA1313372C (fr) 1993-02-02
NO881896L (no) 1988-10-31
NZ224428A (en) 1990-05-28
ZA883079B (en) 1989-01-25
ES2009747A4 (es) 1989-10-16
EP0292348B1 (fr) 1990-09-19
AU613618B2 (en) 1991-08-08
NO881896D0 (no) 1988-04-29
AU1535088A (en) 1988-11-03
NO171159C (no) 1993-02-03
IE881279L (en) 1988-10-30
FI92930C (fi) 1995-01-25
DK232688A (da) 1988-10-31
DK175098B1 (da) 2004-06-01
EP0292348A1 (fr) 1988-11-23
FI882030A0 (fi) 1988-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171159B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske heterocyklusderivater
DE3533308C2 (de) Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
DK172063B1 (da) Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
JP3233451B2 (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物
NL193855C (nl) Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
NO170627B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzonaftalen-derivater
NO170009B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere
EP0952974B1 (fr) Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
DK172328B1 (da) Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf
JP3244271B2 (ja) サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用
US4775663A (en) Benzofuran derivatives and medicinal and cosmetic compositions containing them
JP3830723B2 (ja) （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
IE67283B1 (en) Bi-aromatic ester a process for their preparation and their use in human in veterinary medicine and in cosmetic compositions
US5151534A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
US4892940A (en) Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
US5268494A (en) Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
EP0409729A1 (fr) Thioesters bi-aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2003