DK172063B1 - Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf - Google Patents
Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK172063B1 DK172063B1 DK029187A DK29187A DK172063B1 DK 172063 B1 DK172063 B1 DK 172063B1 DK 029187 A DK029187 A DK 029187A DK 29187 A DK29187 A DK 29187A DK 172063 B1 DK172063 B1 DK 172063B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- adamantyl
- benzoic acid
- methoxybenzamido
- group
- methyl ester
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- -1 Benzamido aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- KJZKEPBRBBWPHR-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KJZKEPBRBBWPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- MKYBZZWYBUEQDP-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-tert-butyl-4-methoxybenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MKYBZZWYBUEQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QRQMWKBDFQWIGO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-n-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(C)O)C=C1 QRQMWKBDFQWIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- PTDLJIMZYWOHJK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-methoxy-3-(2-methylundecan-2-yl)benzoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC)=C1 PTDLJIMZYWOHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGBIQMCEWOARTF-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 VGBIQMCEWOARTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VDTTUQPCRYORTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 4-[[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)OCCO)C=C1 VDTTUQPCRYORTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPSMLYXTOAEOKB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-n-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 PPSMLYXTOAEOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- OMPNRLRYUSUBDO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-methoxy-3-(2-methylundecan-2-yl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 OMPNRLRYUSUBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- MDRKJOPPZMFBCL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 MDRKJOPPZMFBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DOOMFLCUCFDDLD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-n-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 DOOMFLCUCFDDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- IUUFCZGCGVTPAT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-(1-adamantyl)-4-decoxybenzoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OCCCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 IUUFCZGCGVTPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LIOJLJVIZXSJQD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-n-[4-(ethylcarbamoyl)phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(OC)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 LIOJLJVIZXSJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVEGWAUSRKRQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-adamantyl)-4-hexoxybenzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NVEGWAUSRKRQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFULABOLKROBPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-methoxy-3-(1-methylcyclohexyl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1C1(C)CCCCC1 XFULABOLKROBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- PUNYLXDHHHQOEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(OC)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 PUNYLXDHHHQOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 4
- NONFSRUBEZMBKH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-adamantyl)-4-decoxybenzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OCCCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NONFSRUBEZMBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMYBGOCKOFOOQV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 XMYBGOCKOFOOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNDJMLFOWYFYSL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(1-methylcyclohexyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C1(C)CCCCC1 YNDJMLFOWYFYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 3
- ZCQVIWQWWTZSMR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-(1-adamantyl)-4-hexoxybenzoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 ZCQVIWQWWTZSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAUJBYKDBWMPQH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 OAUJBYKDBWMPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHENCPSVBPLRAB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzoate Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C JHENCPSVBPLRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFIGHOCRGKAFKV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-n-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HFIGHOCRGKAFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSUOZLNLXIYNCW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-n-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 KSUOZLNLXIYNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VODOAPQHCBNJMG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-n-[4-(benzylcarbamoyl)phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VODOAPQHCBNJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYDOULRBSVMBEN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-(1-methylcyclohexyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C1(C)CCCCC1 ZYDOULRBSVMBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDJPRTLVJUWUJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-(2-methylundecan-2-yl)benzene Chemical compound CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC(Br)=CC=C1OC LDJPRTLVJUWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFWVFVCTWVZOL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(1-methylcyclohexyl)phenol Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(O)C=1C1(C)CCCCC1 SHFWVFVCTWVZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COSZXTIQFMTDDH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(2-methylundecan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC(Br)=CC=C1O COSZXTIQFMTDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUSDXORSMJZMBM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(1-methylcyclohexyl)benzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C1(C)CCCCC1 TUSDXORSMJZMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNUZPPIZFMKDLF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(2-methylundecan-2-yl)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC YNUZPPIZFMKDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFKUVRHJDNKBHT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(2-methylundecan-2-yl)benzoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1OC JFKUVRHJDNKBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- OOJDOSBMACMEFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[4-methoxy-3-(1-methylcyclohexyl)benzoyl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(OC)C(C2(C)CCCCC2)=C1 OOJDOSBMACMEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FQEGZNLIOFLYNI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 FQEGZNLIOFLYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNQOCWBZBGFHU-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 WDNQOCWBZBGFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJXKHIVLGWPCF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 NYJXKHIVLGWPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXGISLEMCPIIE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)adamantane Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C1C(C2)CC3CC2CC1C3 JLXGISLEMCPIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXNWZQEWHRVFC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methoxybenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC(OC)=CC=C1C(O)=O XTXNWZQEWHRVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO BXCRLBBIZJSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVKHZYVCVKEGM-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCC(C)=C SJVKHZYVCVKEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBDMOAXTIEGDG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 PQBDMOAXTIEGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCWVPALGMFUTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-n-[4-(2-hydroxyethylcarbamoyl)phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NCCO)C=C1 ADCWVPALGMFUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRILBCJLLRIJOV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-n-[4-(tert-butylcarbamoyl)phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 QRILBCJLLRIJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDIISATNISKKP-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyl]amino]benzoyl chloride Chemical compound C1=C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NKDIISATNISKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033554 Palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N butyl-[butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCC RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940071160 cocoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1NC1CCCCC1 MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087073 glycol palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- NOMUELNZAGGIDL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzamidobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 NOMUELNZAGGIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical compound C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QQOXBFUTRLDXDP-UHFFFAOYSA-N p-Aminosalicylic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1O QQOXBFUTRLDXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical group OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- ZWDBCMVZIKKOCJ-UHFFFAOYSA-M sodium dodecyl sulfate propane-1,2-diol Chemical compound [Na+].CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ZWDBCMVZIKKOCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N tioxolone Chemical compound OC1=CC=C2SC(=O)OC2=C1 SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003070 tioxolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
- A61K8/445—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof aromatic, i.e. the carboxylic acid directly linked to the aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i DK 172063 B1 o
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzamido-aromatiske forbindelser med formlen I, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af præparater til human- og veterinærmedicinske 5 og kosmetiske formål og præparater deraf.
Disse hidtil ukendte benzamido-aromatiske forbindelser finder anvendelse ved topisk og systemisk behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en keratini-seringsforstyrrelse (differentiation-proliferation) og 10 dermatologiske lidelser og andre lidelser med inflammatoriske og/eller immunoallergiske komponenter og ved behandling af sygdomme med degeneration af bindevæv, og forbindelserne udviser også en antitumor-aktivitet. Desuden kan disse forbindelser anvendes ved behandling af overfølsomhed, 15 hvad enten den er kutan eller respiratorisk, og rheumatoid psoriasis.
De finder ligeledes anvendelse inden for det oftalmo-logiske område, is'ær til behandling af corneopatier.
Teknikkens stade med hensyn til forbindelser af den 20 omhandlede type udgøres i det væsentlige af offentliggjort FR patentansøgning nr. 2.296.407 (ans. nr. 75 40257), hvori der beskrives substituerede benzoesyrer, som har en hypo-glycæmisk virkning.
De benzamido-aromatiske forbindelser ifølge opfindel-25 sen kan gengives ved følgende almene formel: *w*OCT „ hvori R^ betyder -CI^OH, -CHOHCH^ eller -CORg, hvor Rg betyder 35 et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en gruppe -0Rg eller DK 172063 B1 0 2 r' -N ^
\ yH
og Rg betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller 5 en mono- eller polyhydroxyalkylgruppe, og r' og r" betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en mono- eller' polyhydroxyalkylgruppe, en aryl- eller benzy1gruppe, som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller med en hydroxy- eller nitrogruppe, en rest af en aminosyre afledt af 10 lysin eller glycin eller en aminosukkerart afledt af glucos-amin, galactosamin eller mannosamin eller sammen danner en heterocyclisk gruppe valgt blandt piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino og (2-hydroxyethyl)-4-piperazino, R2 betyder en α,α'-disubstitueret alkylgruppe med 4-12 car-15 bonatomer eller en mono- eller polycyclisk cycloalkylgruppe med 5-12 carbonatomer, hvis forbindelses-carbonatom er kvaternært, R^ betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, og 20 R^ betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroxylgruppe, med undtagelse af forbindelsen med formlen I, hvori betyder gruppen -CO2CH3, R2 betyder 1-adamantyl, R3 betyder decyl, og R4 betyder hydroxyl, 25 og salte af de benzamido-aromatiske forbindelser med formlen (I), når Rg betyder et hydrogenatom, med et alkalimetal eller jordalkalimetal, zink eller en organisk amin.
Ved en lavere alkylgruppe bør forstås en gruppe med 1-6 carbonatomer, især methyl, ethyl, isopropyl, butyl og 30 tert.butyl.
Ved en monohydroxyalkylgruppe bør forstås en gruppe med 2 eller 3 carbonatomer, især 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy- propyl eller 3-hydroxypropy1.
Ved en polyhydroxyalkylgruppe bør forstås en gruppe 35 indeholdende 3-6 carbonatomer og 2-5 hydroxylgrupper, såsom 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahy-droxypentyl eller en pentaerythritolgruppe.
0 DK 172063 B1 3
Ved en arylgruppe bør forstås en pheny1gruppe, som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller med en hydroxy- eller nitrogruppe.
Ved en α,α’-disubstitueret gruppe med 4-12 carbonato-5 mer bør især forstås tert,butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ^-methyl-1-ethyl-propyl, 1-methyl-l-ethyl-hexyl eller 1,1-dimethyl-decyl.
Ved en mono- eller polycyclisk cycloalkylgruppe med 5-12 carbonatomer, hvis forbindelses-carbonatom er 10 kvaternært, bør forstås en 1-methyl-cyclohexyl- eller 1-ada-mantylgruppe.
Blandt foretrukne benzamido-aromatiske forbindelser med den ovenfor anførte formel I kan der især nævnes følgende: 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 15 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- methylester, N-ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benz-amid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre, 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre- methylester, 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-25 syre-ethylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre-methylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre, 30 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre- methylester, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-35 methylester, 0 DK 172063 Bl 4 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre, 4- (3-tert .butyl-4-methoxybenzamido) -benzoesyre-methylester N-[4-(3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]-5 -pyrrolidln, N- [4-13-(1-adamantyl) -4-methoxybenzamido] -benzoyl] -piperidin, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-morpholid, 10 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- tert.butylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-ethylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-15 anilid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-benzylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre--2-hydroxyethylester, 20 N-(4-acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxy- benzamid, N-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxy--benzamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre-2-25 -2-hydroxyethylamid, 2-hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamidolbenzoe-syremethylester.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindel-30 sen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del anførte. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således fremstilles ifølge følgende reaktionsskema : 35 5 DK 172063 B1 o • ^Or^a-poV?- R4 (la Rj-COORg) v<vc«
vw ^00-H
° R )i 1) KOH,CH-,OH ^ 2^SS#!,SV^'CvN1K'^^
21 »„AJ1 fM
R^O (Ib) (IC) 20
Det første trin af denne fremstilling består i, at man i vandfrit medium, i et organisk opløsningsmiddel, 25 fortrinsvis tetrahydrofuran, og i nærværelse af en tertiær amin omsætter en aktiveret form af en substitueret benzoesyre, f.eks. et syrechlorid (JL) med en aminforbindelse med formlen (2), idet omsætningen gennemføres ved omgivelsestemperatur og under omrøring.
30 Ud fra esteren (la) fås ved forsæbning den tilsvarende syre (Ib), som derefter kan aktiveres, f.eks. ved hjælp af Ν,Ν'-carbonyldiimidazol (CDI) eller ved omdannelse til syre-chloridet, og omdannes til amidet med formlen (Ic) ved indvirkning af en amin med formlen 35 , r' HN^ (hvori r' og r" har den ovenfor angivne betydning).
> ^ ·* 0 6 DK 172063 B1 Når Rg betyder en monohydroxy- eller polyhydroxyalkyl-gruppe, er det at foretrække at fremstille syren (Ib) ud fra methylesteren (la) (Rg = -CH^) derefter forestre den således fremkomne syre til esteren af den valgte mono-5 eller polyvalente alkohol ifølge kendte metoder.
Forbindelserne, hvori R^ betyder -CH20H og -CHOH-CH^, fremstilles på gængs måde ved reduktion af de tilsvarende estere henholdsvis ketoner.
Disse forbindelser udviser en udmærket aktivitet 10 ved prøven med inhibering af ornithin-decarboxylase efter induktion ved "tape stripping" hos nøgne rotter (M. Bouclier et al., Dermatologica 169, nr. 4, 1984). Denne prøve er anerkendt som mål for den inhiberende virkning af visse forbindelser på celleproliferationsfænomener.
15 Forbindelserne egner sig særlig godt til behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en keratini-seringsforstyrrelse (differentiation-proliferation) samt dermatologiske tilstande eller andre tilstande med inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, især: 20 acne vulgaris, acne punctata eller polymorf acne, senil acne, sollys-acne og medikamentelt eller professionelt betinget acne, udstrakte og/eller svære former af psoriasis og andre keratiniseringsforstyrrelser, især ichtyoser og ichtyosifor-25 me tilstande,
Darier's sygdom, palmo-plantare keratodermier, leukoplasier og leukoplasiforme tilstande, lichen plan, alle godartede eller ondartede, svære eller udstrakte 30 dermatologiske proliferationer.
Forbindelserne er ligeledes aktive ved behandling af tumorer, rheumatoid psoriasis, cutan eller respiratorisk overfølsomhed samt ved behandling af visse oftalmologiske problemer, som vedrører corneopatier.
35 0 7 DK 172063 B1
Den foreliggende opfindelse angår således også et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det i et egnet bærestof til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse indeholder mindst én forbindelse ifølge 5 opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere anvendelsen af en forbindelse ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk præparat beregnet til behandling af dermatologiske, rheumatiske, respiratoriske samt opthalmologiske 10 lidelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en god stabilitet mod lys og oxygen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i almindelighed i en daglig dosis på ca. 0,01-5 mg/kg legemsvægt.
15 Som bærestof i præparaterne kan der anvendes ethvert gængst bærestof, idet den aktive forbindelse foreligger i opløst eller dispergeret tilstand i bærestoffet.
Indgivelsen kan ske énteralt, parenteralt, topisk eller okulært. Til énteral indgivelse kan præparaterne 20 foreligge i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger, pulvere, granulater og emulsioner.
Til parenteral indgivelse kan præparaterne foreligge i form af opløsninger eller suspensioner til infusion eller injektion.
25 Til topisk anvendelse foreligger de farmaceutiske præparater på basis af forbindelserne ifølae opfindelsen i form af salver, tinkturer, cremer, pomader, pulvere, plastre, vædede tamponer, opløsninger, lotioner, geler, sprays eller suspensioner.
30 . Disse præparater til topisk anvendelse kan enten foreligge i vandfri form eller i vandig form afhængigt af den kliniske indikation.
Til okulær anvendelse er præparaterne først og fremmest øjendråber.
w Disse præparater indeholder mindst en forbindelse med formlen I som ovenfor defineret eller et salt deraf i en koncentration på fortrinsvis mellem 0,0001 og 5%, beregnet på præparatets samlede vægt.
8 0 DK 172063 Bl
Forbindelserne med formlen I finder ligeledes anvendelse inden for det kosmetiske område, især til krops- og h&rpleje og især til behandling af hud med tendens til acner til genudvækst af hår, til behandling af hårtab, til behand- _ ling af fedtet udseende af hud eller hår, til beskyttelse 5 mod skadelige solpåvirkninger eller til behandling a-f fysiologisk tør hud.
Den foreliggende opfindelse angår således også et kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, som er ejendommeligt ved, at det i en kosmetisk acceptabel bærer indeholder 10 mindst én forbindelse ifølge opfindelsen. Disse præparater foreligger især i form af lotioner, geler, sæbe eller shampoo.
Koncentrationen af forbindelsen med formlen I i de 15 kosmetiske præparater er mellem 0,0001 og 0,1 vægtprocent, fortrinsvis mellem 0,001 og 0,01 vægtprocent.
De farmaceutiske og kosmetiske præparater ifølge opfindelsen kan indeholde tilsætningsstoffer, som er indifferente eller selv er farmakodynamisk eller kosmetisk aktive, 20 især fugtighedsgivende midler, såsom thiamorpholinon og derivater deraf eller urinstof, midler med seboré eller aene* såsom S-carboxymethylcystein, S-benzyl-cysteamin, salte deraf og derivater deraf, thioxolon eller benzoylper-oxid, antibiotika, såsom erythromycin og estere deraf, neomy-25 cin, tetracycliner eller 4,5-polymethylen-3-isothiazolinoner, midler, som fremmer genudvækst af hår, såsom "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) og derivater deraf, "Diazoxid" (7-chlor-3-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,1--dioxid) og "Phenytoin" (5,5-diphenylimidazolidin-2,4-dion), 30 steroide og ikke-steroide antiinflammatoriske midler, carotenoider og især β-caroten, midler mod psoriasis, såsom anthralin og derivater deraf og 5,8,11,14-eicosatetraynsyre og 5,8,11-eicosatriynsyre, estere og amider deraf.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan ligeledes in-35 deholde midler til forbedring af smagen, konserveringsmidler, stabilisatorer, midler til regulering af fugtigheden, midler
O
9 DK 172063 B1 til regulering af pH-værdien, midler til modifikation af det osmotiske tryk, emulgatorer, UV-A-og UV-B-filtre, antioxi-danter, såsom α-tokoferol, butylhydroxyanisol eller butylhydro-xytoluen.
5 Fremstillingen af de aktive forbindelser med formlen I
ifølge opfindelsen samt præparater indeholdende diss.e forbindelser illustreres i de følgende eksempler· 10 Eksempel 1 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--methylester (a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesyre.
I en kolbe anbringes 5,4 g (225 mmol) magnesium og 15 30 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 48,3 g (150 mmol) 2-adamantyl-4-bromanisol og 6 ml (70 mmol) dibromethan i 300 ml tetrahydrofuran. Der opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer, afkøles til 70°C og gennemledes carbondioxidgas i 1 time... Man lader temperaturen 20 falde til 20°C, udhælder reaktionsblandingen i vand, syrner til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre og ekstrahe-rer med ethylether. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisation fra ethylacetat fås 37 g af den ønskede forbindelse 25 (udbytte 86%) med et smeltepunkt på 238-239°C.
(b) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid.
I en kolbe anbringes 200 ml thionylchlorid, og der tilsættes i små portioner 35 g (122 mmol) af den ovenfor fremstillede syre. Der opvarmes til tilbagesvaling, 30 indtil gasudviklingen ophører. Der inddampes til tørhed, optages med 100 ml vandfri benzen og inddampes på ny til tørhed. Der fås 37 g af den ønskede forbindelse (udbytte 100%) med et smeltepunkt på 153-154°C.
35 o 10 DK 172063 B1 (c) 4- [3- (l-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--methylester.
I en kolbe anbringes 2,5 g (17 xnmol) p-aminobenzoesyre--methylester, 50 ml tetrahydrofuran og 2,6 ml (18,5 mmol) 5 triethylamin. Der tilsættes dråbevis 5,64 g (18,5 mmol) 3-adamantyl-4-methoxy-benzoylchlorid i 50 ml tetrahydrofuran, og der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med methylenchlo-rid, og den organiske fase dekanteres, tørres over magnesium-10 sulfat og inddampes. Efter omkrystallisation fra en blanding af isopropylether og ethylacetat i forholdet 50:50 fås 7,1 g af den ønskede forbindelse (udbytte 92%) med et smeltepunkt på 179-180°C.
15 Eksempel 2 4-[3-(l-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre I en kolbe anbringes 6 g (14 mmol) af den i eksempel 1 fremstillede ester og 200 ml 2 M methanolisk natriumhydroxid. Der opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Der inddampes til 20 tørhed, optages med vand, syrnes med saltsyre til en pH-værdi på 1 og ekstraheres med ether. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisation fra ethylacetat fås 4 g af den ønskede syre (udbytte 69%) med et smeltepunkt på 286-287°C.
25
Eksempel 3 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre--methylester (a) 3-(1-Adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxybenzoe- 30 syre.
I en kolbe anbringes 1,18 g (48,8 mmol) magnesium og 20 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 13,7 g (32,5 mmol) tert.butyldimethylsilylether af 2-(1-adamantyl)--4-bromphenol (beskrevet i EP patentansøgning nr. 86/400785.1) 35 og opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer. Der afkøles til -70°C og gennemledes en carbondioxidstrøm i 1 time. Tempera- u DK 172063 B1 o turen får lov at stige til 20°C, reaktionsblandingen udhældes i vand, gøres sur til en pH-værdi på 1 (med koncentreret saltsyre) og ekstraheres med ethylether. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, 5 og opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen udrives i 200 ml isopropylether under tilbagesvaling. Efter afkøling JEra-filtreres bundfaldet. Der fås på denne måde 8,20 g (65%) 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxybenzoesyre med et smeltepunkt på 245-246°C.
10 (b) 3-(1-Adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxybenzoyl- chlorid.
6,45 g (16,7 mmol) af den under 3(a) fremstillede syre suspenderes i 100 ml methylenchlorid. Der tilsættes 3,3 ml (16,7 mmol) dicyclohexylamin og omrøres i 1 time 15 ved 20°C. Der tilsættes derefter 1,35 ml (18,4 mmol) thio-nylchlorid. Der omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur, inddampes til tørhed og optages med 300 ml ether, det dannede salt frafiltreres, og etherfasen inddampes. Der fås på denne måde 6,9 g (100%) 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyl-20 oxybenzoylchlorid i form af et fast stof, som anvendes som sådant ved den følgende syntese.
(c) 4-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimethylsilyloxy-benzamido]-benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 2,10 g (13,9 mmol) p-aminobenzoe-25 syre-methylester, 2,10 ml (15,3 mmol) triethylamin og 50 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 6,20 g (15,3 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid og omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer.
Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres 30 med methylenchlorid. Der tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra en blanding af diisopropylether og ethylacetat i forholdet 10:1, hvorved der fås 6,5 g (91%) af den ønskede ester, der smelter ved 183-184°C.
35 0 12 DK 172063 B1 (d) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzaroido]-benzoesyre--methylester.
I en kolbe anbringes 6,40 g (12,3 mmol) af den i eksempel 3 (c) fremstillede ester og 75 ml tetrahydrofuran.
5 Der tilsættes dråbevis 13,5 ml (13,5 mmol) tetrabutylammonium-fluorid (1 M opløsning i tetrahydrofuran). Der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer, hvorefter reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase dekanteres og tørres over magnesiumsulfat, og 10 opløsningsmidlerne afdampes.
Det fremkomne faste stof udrives i 200 ml ethylacetat under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles og filtreres.
Der fås på denne måde 4,20 g (84%) 4-[3-(1-adamantyl)--4-hydroxybenzamido]-benzoesyre-methylester, der smelter 15 ved 305-306°C.
Eksempel 4 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre En suspension af 3,3 g (8,1 mmol) af den i eksempel 3 (d) 20 fremstillede ester i 100 ml 2 N methanolisk natriumhydroxidopløsning omrøres i 12 timer ved omgivelsestemperatxr. Der inddampes til tørhed, qptages med vand og syrnes til en pH-værdi på 0 med koncentreret saltsyre. Det faste stof frafiltreres, vaskes med vand og tørres under vakuum i nærværelse af 25 phosphorpentoxid (P2°5^ * Det faste stof udrives derefter 1 200 ml ethylacetat under tilbagesvaling. Blandingen afkøles til omgivelsestemperatur, hvorefter bundfaldet frafiltreres.
Der fås på denne måde 2,8 g (88%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hy-droxybenzamido]-benzoesyre, som smelter ved 348-350°C.
30
Eksempel 5 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre -ethy lester (a) 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-phenol.
35 En blanding af 0,96 g (10 mmol) methylen-cyclohexan, 1,73 g (10 mmol) p-bromphenol og 150 mg sur harpiks ("Dowex o 13 DK 172063 B1 50 x 12") opvarmes til 80°C i 16 timer. Remanensen renses ved chromatografi på en søjle af siliciumdioxid (eluerings-middel: methylenchlorid/hexan i forholdet 50:50). Ved afdampning af opløsningsmidlerne fås 0,50 g (19%) 4-brom-5 -2-(1-methylcyclohexyl)-phenol i form af en gullig olie.
(b) 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-anisol.
9,26 g (34,4 mmol) 4-brom-2-(1-methylcyclohexyl)-phenol opløses i 50 ml tetrahydrofuran. Der afkøles til 0°C og tilsættes i små portioner 1,14 g (37,8 mmol) natriumhydrid (80% 10 i olie). Der omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsættes dråbevis 5,37 g (37,8 mmol) methyliodid.
Omrøringen fortsættes i 16 timer, hvorefter der tilsættes 300 ml vand og ekstraheres med 3 x 300 ml ether. Den organiske fase vaskes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning 15 og derefter med en mættet natriumchloridopløsning. Der tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen renses ved chromatografi på en søjle af siliciumdioxid idet der elueres med en blanding af dichlormethan og hexan i forholdet 20:80. Der fås på denne 20 måde 9 g (92%) 4-brom-2-(1-methylcyclohexyl)-anisol i form af en farveløs olie.
(c) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesyre.
9,0 g (31,8 mmol) af forbindelsen fremstillet i eksempel 5 (b) opløses i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Den fremkomne 25 opløsning sættes dråbevis til 850 mg (35 mmol) magnesium og en iodkrystal. Der opvarmes til tilbagesvaling efter tilsætning af de første 5 ml af opløsningen. Tilbagesvalingen opretholdes i 15 minutter efter endt tilsætning. Der afkøles derefter til 40°C og gennemledes en carbondioxidstrøm i 1 time, 30 hvorefter blandingen udhældes i 6 N saltsyre og ekstraheres med 3 x 300 ml ether. Den organiske fase vaskes med vand indtil neutralitet, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens udrives i hexan, hvorefter der filtreres og tørres. Der fås på denne måde 6,50 g (82%)’ 3- (1-methyl-35 cyclohexyl)-4-methoxybenzoesyre, som smelter ved 199°C.
o 14 DK 172063 B1 (d) 3-(l-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylchlorid.
I en kolbe anbringes 4,96 g (20 mmol) 3-(1-methylcyclohexyl)-4 rmethoxybenzoesyre og 75 ml dlchlormethan, og der tilsættes 4 ml (20 mmol) dicyclohexylamln. Der omrøres 5 11 time. Til den således fremkomne opløsning sættes 1,45 ml (20 mmol) thionylchlorid (SOC^)t og der omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Der inddampes til tørhed, optages med 200 ml ether, dicyclohexylammoniumchloridet frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes. Der fås på denne måde 5,30 g 10 (100%) råt 3- (1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzo-ylchlorid, der anvendes som sådant ved den efterfølgende syntese.
(e) 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-methylester.
I en kolbe anbringes 3,3 g (20 mmol) p-aminobenzoe-r 15 syre-ethylester, 3,1 ml (20 mmol) triethylamin og 75 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 5,3 g (20 mmol) af syrechloridet fremstillet i eksempel 5 (d) opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og der omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres 20 med methylenchlorid, den organiske fase dekanteres og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Der fås på denne måde 6,30 g (80%) 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-metho-xybenzamido]-benzoesyre-ethylester i form af en olie.
25 Eksempel 6 4-[3-(l-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre I en kolbe anbringes 5,20 g (13,1 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 5 (e) og 150 ml 2 N methanolisk natriumhydroxidopløsning. Der omrøres ved omgivelsestemperatur 30 i 24 timer, inddampes til tørhed, optages med vand, syrnes til en pH-værdi på 0 med koncentreret saltsyre, ekstraheres med ether, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropylether og ethylacetat i forholdet 8:2. Der fås på den måde 3,9 g 35 (82%) 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe syre, som smelter ved 230-231°C.
is DK 172063 B1 o
Eksempel 7 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre--methylester 2,00 g (5 iranol) af esteren fremstillet i eksempel 3 (d) 5 opløses i 70 ml dimethylformamid og sættes dråbevis til en suspension af 150 mg (5 mmol) natriumhydrid (80% i olie) i 20 ml dimethylformamid. Der omrøres ved omgivelsestemperatur indtil endt gasudvikling, hvorefter der tilsættes 1,1 ml (5 mmol) 1-ioddecan og omrøres i 4 timer ved omgivelsestempe-10 ratur. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres med ether, den organiske fase dekanteres, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med methylenchlorid som elueringsmiddel. Der fås på denne 15 måde 2,5 g (92%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester, som smelter ved 106-107°C.
Eksempel 8 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre 20 På samme måde som i eksempel 4 giver 2,00 g (3,67 mmol) af den i eksempel 7 fremstillede ester ved behandling i 48 timer med 100 ml 2 N methanolisk natriumhydroxidopløsning 1,8 g (95%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyl-oxybenzamido]-benzoesyre, som smelter ved 247-248°C.
25
Eksempel 9 4-[3-(1-Ådamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre--methylester På samme måde som i eksempel 7 fås der ud fra 30 2,50 g (6,2 mmol) af den i eksempel 3 (d) fremstillede ester behandlet med 187 mg (6,2 mmol) natriumhydrid (80% i olie) og 0,9 ml (6,2 mmol) 1-iodhexan 2,9 g (96%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre-methyl-ester, som smelter ved 154-155°C.
35 le DK 172063 B1 o
Eksempel 10 4- [ 3- (1-Adamantyl) -4-hexyloxybenzamido] -benzoesyre På samme måde som i eksempel 8 fås der ud fra 2,27 g (4,6 mmol) af den 1 eksempel 9 fremstillede ester 5 2,10 g (96%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoe syre, som smelter ved 256-257°C.
Eksempel 11 4—[3—(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-10 syre-methylester (a) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol.
En blanding af 25,85 g (149 mmol) p-bromphenol og 25,15 g (149 mmol) 2-methyl-l-undecen omrøres ved 110°C i 48 timer i nærværelse af 3 g sur harpiks ("Dowex 50x12").
15 Den fremkomne blanding renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en blanding af dichlormethan og hexan i forholdet 50:50. Der fås på denne måde 25,04 g (49%) 4-brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol i form af en lysegul olie.
20 (b) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-anisol.
Til en opløsning af 24,88 g (72,9 mmol) af phenolen fremstillet i eksempel 11 (a) i 200 ml tetrahydrofuran sættes i små portioner 2,19 g (72,9 mmol) natriumhydrid (80% i olie). Efter endt tilsætning omrøres der i 1 time ved omgivelses-25 temperatur, hvorefter der dråbevis tilsættes 10,35 g (72,9 mmol) methyliodid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur, opløsningsmidlet afdampes, og derefter tilsættes der 300 ml vand og ekstraheres med 3 x 200 ml ether. Den organiske fase vaskes med en mættet natriumchlorid-30 opløsning og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes. Der fås på denne måde 22,2 g (86%) 4-brom--2-(1,1-dimethyldecyl)-anisol i form af en gul olie.
35 0 17 DK 172063 B1 (c) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesyre.
15,72 g (44,2 mmol) 4-brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-ani-sol opløses i 50 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning sættes dråbevis til 1,18 g (48,7 iranol) magnesium og en iodkrystal, 5 idet der opretholdes tilbagesvaling ved opvarmning. Efter endt tilsætning bibeholdes tilbagesvalingen i 30 minutter, hvorefter der afkøles til -40°C. Der tilsættes derefter 300 ml tetrahydrofuran og gennemledes en carbondioxidstrøm i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes derefter i 300 ml 10 4 N saltsyre, og produktet ekstraheres med 3 x 300 ml ether. Den organiske fase vaskes med vand indtil neutralitet og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen udrives i isooctan, hvorved der fås 7,25 g (51%) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesyre, 15 som smelter ved 112°C.
(d) 3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoylchlorid.
7,18 g (22,4 mmol) af syren fremstillet i eksempel 11 (c) suspenderes i 200 ml dichlormethan. Der tilsættes dråbevis 4,06 g (22,4 mmol) dicyclohexylamin, hvorefter blandingen 20 afkøles til 0°C. Der tilsættes derefter 2,66 g (22,4 mmol) thionylchlorid og omrøres i 16 timer ved omgiveIsestemperatur. Det dannede bundfald frafiltreres, og opløsningsmidlet afdam- pes. På denne måde fås det rå 3-(1,1-dimethyldecyl)-4--methoxybenzoylchlorid kvantitativt i form af et hvidt fast 25 stof, der anvendes som sådant til den følgende syntese.
(e) 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-methylester.
Alt syrechloridet fremstillet i eksempel 11 (d) opløses i 50 ml tetrahydrofuran. Den således fremkomne opløsning 30 sættes til en opløsning af 3,39 g (22,4 mmol) p-aminobenzoesyre--methylester og 2,27 g (22,4 mmol) triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur, hvorefter bundfaldet frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes, og produktet renses ved søjlechromatografi (elueringsmiddel: 35 dichlormethan). Opløsningsmidlerne afdampes, og det fremkomne o 18 DK 172063 B1 faste stof udrives i hexan, hvorefter der filtreres og tørres. Der fås på denne måde 7,72 g (76%) 4-(3-(1,1-di-methyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-methylester, som smelter ved 120°C.
5
Eksempel 12 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamldo3-benzoesyre
2,5 g (5,51 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 11 10 (e) blandes med 110 ml methanol. Der tilsættes 11 ml 5 N
natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen omrøres i 3 dage. Methanolen afdampes, der tilsættes 200 ml 4 N saltsyre, og produktet ekstraheres med 3 x 300 ml dichlor-methan. Den organiske fase vaskes med en mættet natriumhydro-15 gencarbonatopløsning og derefter med natriumchlorid. Der tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Det fremkomne faste stof udrives i hexan, hvorefter der filtreres og tørres. Der fås på denne måde 1,57 g (65%) 4-(3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 20 som smelter ved 177°C.
Eksempel 13 4-(3-Tert.butyl-4-methoxybenzamldo)-benzoesyre --methylester 25 Det rå 3-(tert.butyl)-4-methoxybenzoylchlorid frem stillet ud fra 10,41 g (50 mmol) 3-tert.butyl-4-methoxy-benzoesyre som beskrevet i FR patentansøgning nr. 85/13747 (2.570.377) opløses i 60 ml tetrahydrofuran. Opløsningen sættes dråbevis til en blanding af 7,14 g (47,2 mmol) 4-amino-30 benzoesyre-methylester og 4,78 g (47,2 mmol) triethylamin opløst i 50 ml tetrahydrofuran. Der omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur, det dannede bundfald frafiltreres, og opløsningsmidlerne afdampes. Der tilsættes 300 ml vand, og produktet ekstraheres med 3 x 200 ml ether.
35 o 19 DK 172063 B1
Den organiske fase vaskes med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og derefter natriumchlorid. Der tørres over magnesiumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlerne af-dampes. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra hexan 5 indeholdende ca. 5% methanol. Der fås på denne måde 14,02 g (87%) 4- (3-tert.butyl-4-methoxybenzamido) -benzoesyré'-methyl-ester.
Eksempel 14 10 4-(3-Tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre På samme måde som i eksempel 4 fås der ud fra 5 g (14,65 mmol) af esteren fremstillet i eksempel 13 4,27 g (89%) 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre, som smelter ved 250°C.
15
Eksempel 15 N- [4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido]-benzoyl]--pyrrolidin 1,7 g (9 mmol) N-(p-aminobenzoyl)-pyrrolidin og 20 1 g (10 mmol) triethylamin opløses i 30 ml dichlormethan. Under omrøring tilsættes 2,8 g (9 mmol) 3-(1-adamantyl)--4-methoxybenzoylchlorid opløst i 60 ml dichlormethan.
Der omrøres i 16 timer, tilsættes vand og ekstraheres med dichlormethan. Der vaskes med vand, ekstraheres med methylen-25 chlorid og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlerne afdampes. Remanensen (et gult skum) krystalliseres i ethylacetat, hvorved der fås 3,0 g (73%) N-[4-[3-(1-adamantyl) -4-methoxybenzamido]-benzoyl]-pyrrolidin, som smelter ved 239-242°C.
30
Eksempel 16 N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]--piperidin På samme måde som i eksempel 15 fås der ud fra 0,7 g (3,6 mmol) N-[4-aminobenzoyl]-piperidin 1,0 g (63%) 35 o 20 DK 172063 B1 N- [4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido] -benzoyl] -piperidin, som smelter ved 219-222°C.
Eksempel 17 5 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- -morpholid På samme måde som 1 eksempel 15 fås der ud fra 3,0 g (15 mmol) N-[4-aminobenzoyl]-morpholin 5,6 g (81%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyben2amido]-benzoesyre-morpholid, 10 som smelter ved 238-241°C.
Eksempel 18 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--tert.butylamld 15 Ud fra 1,0 g (5 mmol) N-tert.butyl-4-aminobenzamid fås 1,5 g (63%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-tert.butylamid, som smelter ved 270-273°C.
Eksempel 19 20 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido3-benzoesyre- -ethylamid (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl-chlorid.
2,0 g (5 mmol) 4-[3-(1-adamantyl)-4-roethoxybenzamido]- 25 -benzoesyre opløses i 60 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dråbevis 1,1 g (6 mmol) dicyclohexylamin. Der dannes omgå- o ende et hvidt bundfald. Der afkøles derefter til 0 C og tilsættes dråbevis 0,7 g (6 mmol) thionylchlorid. Der omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur, det dannede 30 faste stof frafiltreres, og filtratet inddampes. Den fremkomne remanens anvendes som sådan til den følgende syntese.
35 0 21 DK 172063 B1 b) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-syre-ethylamid
Det fremstillede rå syrechlorid opløses i 80 ml tetrahydrofuran og sættes derefter dråbevis til en opløs-5 ning af 0,5 g (11 mmol) ethylamin i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Der omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur og filtreres, og filtratet inddampes. Den således fremkomne rødlige remanens omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 0,5 g (24%) 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-10 -benzoesyre-ethylamid, som smelter ved 274-277°C.
Eksempel 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-syre-anilid.
15 Denne forbindelse fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 19. Der fås 0,7 g (30%) af den ønskede forbindelse, som smelter ved 265-268°C.
Eksempel 21 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe- syre-benzylamid
Denne forbindelse fremstilles ved, at der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 19. Der fås 0,2 g (9%) af den ønskede forbindelse, som smelter ved 25 279-280°C.
Eksempel 22 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre- 2-hydroxyethy lester 30 Det rå syrechlorid fremstillet i eksempel 19(a) ud fra 2 g 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre opløses i en opløsning af 1,4 g (22 mmol) ethylen-glycol og 0,8 g (10 mmol) pyridin i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Der omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur.
35 Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvorved der fås en gullig remanens, som renses ved 22 DK 172063 B1 o søjlechromatografi, idet der som elueringsmiddel anvendes en blanding af dichlormethan og ethylacetat i forholdet 1:1. Opløsningsmidlet afdampes, og der fås på denne måde 1,2 g (55%) af den ønskede ester, som smelter ved 5 201-203°C.
Eksempel 23 N-(4-acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid En opløsning af 5,7 g 3-(1-adamantyl)-4-methoxy-10 benzoylchlorid fremstillet i eksempel 1(b) i 60 ml dichlormethan sættes dråbevis til en blanding af 2,6 g (19 mmol) 4-aminoacetophenon og 2,1 g (21 mmol) triethylamin i 30 ml dichlormethan. Blandingen omrøres i 16 timer, hvorefter den udhældes i vand og ekstraheres med dichlormethan.
15 Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den fremkomne remanens--omkry-stalliseres fra ethylacetat, og der fås på denne måde 3,0 g (39%) N-(4-acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 200-201°C.
20
Eksempel 24 N-[4-(1-hydroxyethyl)-phenyl]-3-(1-adamantyl)-4--methoxybenzamid
Amidet fremstillet i eksempel 23 (0,9 g, 2 mmol) 25 opløses i 25 ml methanol og behandles med 0,12 g (3 mmol) natriumborhydrid. Blandingen omrøres ved omgivelsestempe-ratur i 2 timer, udhældes i vand og ekstraheres med ether. Ekstrakterne tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Den således fremkomne remanens omkry-30 stalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 0,5 g (66%) N-[4-(1-hydroxyethyl)-phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxy-benzamid med et smeltepunkt på 207-209°C.
35 23 0 DK 172063 B1
Eksempel 25 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre--2-hydroxyethylamid
Analogt med eksempel 19 fås 4-[3-(1-adamantyl)-5 -4-methoxybenzamido]-benzoesyre-2-hydroxyethylamid i #<► et udbytte på 1,1 g (50%) med et smeltepunkt på 265-268°C (krystalliseret fra en blanding af ethanol og ether).
Eksempel 26 10 2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyben2amido]- -benzoesyre-methylester a) 4-Amino-2-tert.butyldimethylsilyloxybenzoesyre--methylester.
2,0 g (12 mmol) 4-amino-2-hydroxybenzoesyre-methyl-15 ester opløses i 30 ml dimethylformamid indeholdende 2,8 g (28 mmol) triethylamin og 70 mg (0,6 mmol) 4-N,N-dimethylami-nopyridin. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 4,2 g (28 mmol) tert.butyldimethylsilylchlorid i 40 ml dimethyl-formamid. Der omrøres i 2 dage ved omgivelsestemperatur og 20 opvarmes til 100°C i 8 timer. Dimethylformamidet afdampes under vakuum, og der tilsættes vand og ekstraheres med ether. Den organiske fase opsamles og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. På denne måde fås 4-amino-2-tert.butyldimethylsilyl-oxybenzoesyre-methylester i rå form og anvendes som sådan til 25 den følgende syntese.
b) 2-Tert.butyldimethylsilyloxy-4-(3-(1-adamantyl)--4-methoxybenzamido]-benzoesyre-methylester.
Den rå 4-amino-2-tert.butyldimethylsilyloxybenzoesyre--methylester (3,0 g, 10 mmol) opløses i 20 ml tørt tetrahydro-30 furan indeholdende 1,1 g (10 mmol) triethylamin. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 4-methoxy-3-(1-adamantyl)-benzoyl-chlorid i 80 ml tørt tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved 20°C. Der inddampes til tørhed, optages med 100 ml dichlormethan, vaskes med vand, tørres over 35 magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Den således fremkomne remanens omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og 24 DK 172063 B1 0 ethylether. Der fås på denne måde 2,7 g (48%) 2-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre-methylester, som smelter ved 225-227°C.
c) 2-hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzami-5 do]-benzoesyre-methylester.
2,7 g (5 mmol) af den ovenfor under b) fremstillede ester opløses i 80 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes 6 ml af en 1 M opløsning af tetrabutylammmoniumfluorid i tetrahydrofuran. Der omrøres i 16 timer ved 20°C (der 10 observeres dannelse af et hvidt bundfald). Der inddampes til tørhed, tilsættes vand og ekstraheres med 3 x 100 ml ether. Der tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed (2,0 g, 95%). Remanensen krystalliseres ved tilsætning af en lille mængde ether. På denne måde fås 1,6 g 15 (75%) 2-hydroxy-4-T3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]- -benzoesyre-methylester, som smelter ved 207-209°C.
Formulerlngseksempler A. Oral indgivelse (a) Tablet på 0,2 g 20 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]- -benzoesyre-methylester 0,001 g
Stivelse 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g 25 Lactose 0,030 g
Talkum 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g (b) Drikkelig suspension i 5 ml's ampuller 4 — C 3—(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]- 30 -benzoesyre 0,001 g
Glycerol 0,500 g
Sorbitol, 70%'s 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g 35 Aromastof q.s.
Renset vand, op til 5 ml o 25 DK 172063 B1 B. Topisk anvendelse (a) Salve 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]--benzoesyre 0,020 g 5 Isopropylmyristat 81,700 g
Flydende vaselineolie " 9,100 g
Siliciumdioxid ("Aérosil 200", DEGUSSA) 9,180 g (b) Vandfri hydrofob salve 4-13-(1,1-dimethyldecy1)-4-methoxybenzami-10 do]-benzoesyre 0,10 g
Hvid vaseline 49,95 g
Triglycerider af caprinsyre og caprylsy-re forhandlet under navnet "Miglyol 812" af firmaet DYNAMIT NOBEL 49,95 g 15 Denne salve fremstilles ved blanding af vaseline og "Miglyol 812" ved 70°C. Den aktive forbindelse tilsættes derefter under meget omhyggelig dispergering ved hjælp af et ultralydbad under opvarmning til 40-50°C. Der afkøles derefter under omrøring.
20 I dette eksempel kan den aktive forbindelse (0,10 g) erstattes med 0,5 g 4-[3- (1-adamantyl) -4-hexyloxyben2amido]'--benzoesyre.
(c) Lotion 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxy-25 benzamido]-benzoesyre 0,01 g
Absolut ethanol 30,00 g
Polyethylenglycol 400 69,99 g
Denne lotion fremstilles ved blanding af polyethylenglycol 400 og ethanol med efterfølgende tilsætning af den 30 aktive forbindelse og solubilisering af denne i et ultralydbad.
(d) Anionisk olle-i-vand-emulsion
Natriumlaurylsulfat 0,784 g 1,2-propandiol 1,570 g 35 Hvid vaseline 19,502 g
Cetylalkohol 19,504 g 0 40 DK 172063 B1
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,076 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,074 g 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenz-amido]-benzoesyre-morpholid 0,500 g 5 Sterilt vand, op til 100,00 g
Denne emulsion fås ved fremstilling af følgende blandinger A og B:
Blanding A Natriumlaurylsulfat 10 1,2 propandiol
Methyl-p-hydroxybenzoat Sterilt vand
Efter opløsning af methyl-p-hydroxybenzoat under omrøring og ultralydbehandling opvarmes blandingen til 15 75°C.
Blanding B Hvid vaseline Cetylalkohol Propyl-p-hydroxybenzoat 20 Efter opløsning af propyl-p-hydroxybenzoat under omrøring og ultralydbehandling opvarmes denne blanding ligeledes til 75°C.
Derefter gennemføres dannelsen af emulsionen ved at hælde blanding A i blanding B. Efter afkøling til om-25 givelsestemperatur tilsættes den aktive forbindelse, og der omrøres omhyggeligt til god homogenisering. Før emulsionen konditioneres, føres den gennem et trevalset valseværk .
30 35 0 „ DK 172063 B1 27 C. Kosmetiske præparater (a) Flydende, ikke fed creme 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester 1,00 g 5 Ethylenglycol- og polyoxyethylenglycol- -palmitostearat *-20,00 g
Polyoxyethylerede glycoliserede C^q-C^q mættede glycerider 3,00 g
Flydende vaselineolie 3,00 g 10 Konserveringsmidler 0,05 g
Vand, op til 100,00 g
Denne creme fås ved opvarmning til 70°C af en blanding af ethylenglycol- og polyoxyethylenglycol-palmitoste-arat, polyoxyethylerede glycoliserede ciq"C18 mætte<^e glyce-15 rider og vaselineolie. Derefter tilsættes den aktive forbindelse, og den dispergeres omhyggeligt. Vandet og konserveringsmidlerne, der ligeledes er opvarmet til 70°C, hældes derpå i fedtstoffasen. Omrøringen fortsættes indtil blandingen har omgivelsestemperatur, og der fås en sihulsion.
20 I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes med den samme mængde af 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenz-amido]-benzoesyre-morpholid.
(b) Fast, lidt fed creme 25 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre 1,00 g
Blanding af mono- og diglycerider af palmitinsyre og stearinsyre 15,00 g
Sorbitanmonostearat 4,00 g 30 Sorbitanmonostearat polyoxyethyleret med 20 mol ethylenoxid 1,20 g
Flydende vaselineolie 10,00 g
Konserveringsmidler 0,04 g
Vand, op til 100,00 g 35 Denne creme fremstilles på samme måde som den oven for beskrevne creme.
28 DK 172063 B1 0 I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes med den samme mængde 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy-benzamido]-benzoesyre-ethylamid.
5 (c) Olie til solbeskyttelse 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester 0,50 g 2-0ctyl-dodecanol 42,00 g
Triglycerider af caprinsyre og capryl-10 syre 40,00 g
Blanding af estere af caprinsyre, capryl-syre og mættede C^2“C^g-fedtalkoholer 17,50 g (d) Alkoholisk lotion til hårdækket hud 15 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)- -benzoesyre 0,80 g
Ethanol, 95%'s 83,00 g
Vand, op til 100,00 g 20 (e) Shampoo i to dele til blanding umiddelbart før anvendelsen (i) Behandlingsdel 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]--benzoesyre-methylester 0,50 g 25 2-octyl-dodecanol 50,00 g
Triglycerider af caprinsyre og caprylsyre 49,50 g (ii) Vaskedel
Natriumlaurylethersulfat 50,00 g 30 Glycerol-cocoat, polyoxyethyleret med 7 mol ethylenoxid 5,00 g
Konserveringsmidler 0,05 g
Vand, op til 100,00 g
Ved anvendelsen blandes 10 g af behandlingsdelen 35 med 90 g af vaskedelen.
Claims (10)
1. Benzamido-aromatiske forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) .;χιΛ^ί 10 hvori betyder -CH2OH, -CHOHCH^ eller-COR,., hvor R^ betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en gruppe -ORg eller -N og R, betyder et hydrogenatom, en lavere alkyl- O 15 gruppe eller en mono- eller polyhydroxyalkylgruppe, og r' og r" betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en mono- eller polyhydroxyalkylgruppe, e.n aryl- eller benzyl-gruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom 20 eller med en hydroxy- eller nitrogruppe, en rest af en aminosyre afledt af lysin eller glycin eller en aminosukkerart afledt af glucosamin, galactosamin eller mannosamin eller sammen danner en heterocyclisk gruppe valgt blandt piper-idino, piperazino, morpholino, pyrrolidino og (2-hydroxy-25 ethyl)-4-piperazino, R2 betyder en a,a'-disubstitueret alkylgruppe med 4-12 car-bonatomer eller en mono- eller polycyclisk cycloalkylgruppe med 5-12 carbonatomer, hvis forbindelses-carbonatom er kva-ternært,
30 R^ betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, og R^ betyder et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroxylgruppe, med undtagelse af forbindelsen med formlen I, hvori R^ be-35 tyder gruppen -C02CH3, R2 betyder 1-adamantyl, R3 betyder decyl, og R4 betyder hydroxyl, 30 DK 172063 B1 0 og salte af de benzamido-aromatiske forbindelser med formlen (I), når R6 betyder et hydrogenatom, med et alkalimetal eller jordalkalimetal, zink eller en organisk amin.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at de er valgt blandt: 4-13-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre, 4- [3- (1-adamantyl)-4-methoxybenzaroido]-benzoesyre-methylester, N-ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benz-10 amid, 4-(3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxybenzamido]-benzoesyre-methylester, 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-15 syre, 4-[3-(l-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-syre-ethylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamido]-benzoesyre-20 methylester, 4-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre, 4-(3-(1-adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]-benzoesyre-me thylester, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoe-25 syre, 4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-methylester, 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre, 4-(3-tert.butyl-4-methoxybenzamido)-benzoesyre-30 methylester N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]--pyrrolidin, N-[4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]- piperidin, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-morpholid, 35 DK 172063 B1 31 0 4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido] -benzoesyre-tert.butylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-ethylamid, 5 4- [3- (1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyjre- anilid, 4-(3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoesyre-benzylamid, 4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre- 10 -2-hydroxyethylester# N- (4-acetylphenyl) -3- (1-adamantyl) -4-methoxy-benzamid, N-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxy--benzamid, 15 4-[3- (1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesyre-2- -2-hydroxyethylamid, 2-hydroxy-4- [3- (1-adamantyl) -4-methoxybenzamido]ben-zoesyremethylester.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser 20 ifølge et af kravene 1-2, kendetegnet ved, at den består i, i et organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en tertiær amin, at omsætte en aktiveret form af en substitueret benzoesyre, især et syrechlorid med formlen
25 Q 30 med en aminforbindelse med formlen ,-Qf R4 DK 172063 B1 0 32 hvori R^, Rj/ R^ R^ har den i krav 1 angivne betydning, idet omsætningen gennemføres ved omgivelsestemperatur under omrøring.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg-5 net ved, at R^ betyder gruppen -COORg, hvor Rg er en lavere alkylgruppe, og at den fremstillede ester underkastes en hydrolyse til dannelse af den tilsvarende syre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den fremstillede syre aktiveres og derefter 10 omdannes til det tilsvarende amid ved indvirkning af en amin med formlen HiT' 15 hvori r' og r" har den i krav 1 angivne betydning.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det i et egnet bærestof til enteral, parenteral, topisk eller okulær indgivelse indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge et af kravene 1-2.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet. ved, at det foreligger i en egnet form til topisk anvendelse og indeholder 0,0001 til ca. 5 vægtprocent af en forbindelse med formlen (I).
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 25 1-2 til fremstilling af et farmaceutisk præparat beregnet til behandling af dermatologiske, rheumatiske, respiratoriske samt oftalmologiske lidelser.
9. Kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, kendetegnet ved, at det i en kosmetisk acceptabel 30 bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge et af kravene 1-2.
10. Kosmetisk præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det indeholder forbindelsen med formlen (I) i en koncentration mellem 0,0001 og 0,1 vægtprocent, fortrins-vis mellem 0,001 og 0,01 vægtprocent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU86258 | 1986-01-21 | ||
| LU86258A LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK29187D0 DK29187D0 (da) | 1987-01-20 |
| DK29187A DK29187A (da) | 1987-07-22 |
| DK172063B1 true DK172063B1 (da) | 1997-10-06 |
Family
ID=19730618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK029187A DK172063B1 (da) | 1986-01-21 | 1987-01-20 | Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927928A (da) |
| EP (1) | EP0232199B1 (da) |
| JP (1) | JP2520120B2 (da) |
| AU (1) | AU597329B2 (da) |
| CA (2) | CA1337344C (da) |
| DE (2) | DE3783922T2 (da) |
| DK (1) | DK172063B1 (da) |
| IE (1) | IE870121L (da) |
| LU (1) | LU86258A1 (da) |
| NZ (1) | NZ218991A (da) |
| ZA (1) | ZA87435B (da) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742083A (en) * | 1983-08-24 | 1988-05-03 | Lever Brothers Company | Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides |
| US4939133A (en) * | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Warner-Lambert Company | N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
| LU86258A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| US5212203A (en) * | 1986-01-21 | 1993-05-18 | Centre International De Recherches Dermatogologiques (C.I.R.D.) | Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations |
| LU87039A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| JPH0742259B2 (ja) * | 1988-12-23 | 1995-05-10 | 保土谷化学工業株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
| IT1232252B (it) * | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
| FR2649977B1 (fr) * | 1989-07-18 | 1991-10-04 | Cird | Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| CA2020887A1 (en) * | 1989-07-28 | 1991-01-29 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic amides |
| GB8921792D0 (en) * | 1989-09-27 | 1989-11-08 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US6331318B1 (en) * | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5714167A (en) * | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| GB9017710D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| US5698711A (en) * | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| CH685875A5 (fr) * | 1991-04-26 | 1995-10-31 | Pierre Baudet | Les N-phényl-benzamides protecteurs contre les effets nocifs de la lumière ultra-violette |
| US5753239A (en) * | 1991-05-15 | 1998-05-19 | Centre International De Recherches Dematologiques Galderma (Cird Galderma) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| FR2676440B1 (fr) * | 1991-05-15 | 1993-07-30 | Cird Galderma | Nouveaux composes aromatiques derives d'imine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique. |
| US5869067A (en) * | 1991-05-15 | 1999-02-09 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
| DE4307976A1 (de) * | 1993-03-15 | 1994-09-22 | Beiersdorf Ag | Neue Verwendung von Aknemitteln |
| EP0619116A3 (en) * | 1993-04-05 | 1994-11-23 | Hoechst Japan | Use of synthetic retinoids for osteopathy. |
| US6461643B2 (en) | 1993-04-22 | 2002-10-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
| US6133326A (en) | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5965121A (en) * | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6090958A (en) * | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| CN1151836C (zh) * | 1995-03-31 | 2004-06-02 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用作传送活性剂的化合物和组合物 |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5756548A (en) * | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| US6051258A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
| GB2320248B (en) * | 1995-09-11 | 1999-04-14 | Emisphere Tech Inc | Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones |
| FR2741878B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1998-01-09 | Cird Galderma | Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
| IL126318A (en) * | 1996-03-29 | 2004-09-27 | Emisphere Tech Inc | Compounds and compositions for delivering active agents and some novel carrier compounds |
| US5955506A (en) * | 1996-04-03 | 1999-09-21 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides for neurodegenerative disorder treatment |
| CA2258264A1 (en) | 1996-06-14 | 1997-12-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Microencapsulated fragrances and method for preparation |
| US6060513A (en) * | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
| US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5962710A (en) * | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
| US6369091B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-09 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE |
| US6303645B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| BR9910642A (pt) * | 1998-05-22 | 2001-10-09 | Avanir Pharmaceuticals | Análogos de benzimidazol como reguladores descendentes de ige |
| US6911462B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| US6919366B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| US6991798B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| IL140930A0 (en) * | 1998-08-07 | 2002-02-10 | Emisphere Tech Inc | Compounds and compositions for delivering active agents |
| ES2235854T3 (es) * | 1999-04-05 | 2005-07-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos. |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6759425B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-07-06 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| US7129274B1 (en) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| US7279597B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| ES2298168T3 (es) * | 1999-12-16 | 2008-05-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos. |
| US7151191B2 (en) * | 2000-01-13 | 2006-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| ES2306719T3 (es) * | 2000-06-29 | 2008-11-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Compuestos y composiciones para la administracion de principios activos. |
| KR100407640B1 (ko) * | 2000-12-19 | 2003-12-01 | 주식회사 태평양 | 신규한 디페닐 아미드 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 약학 및 화장료 조성물 |
| CZ20032691A3 (en) | 2001-03-12 | 2004-04-14 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| US7361785B2 (en) * | 2002-11-05 | 2008-04-22 | Lead Chemical Co., Ltd. | Compound protecting against ultraviolet rays |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| KR100680584B1 (ko) * | 2005-08-19 | 2007-02-08 | (주)아모레퍼시픽 | 히드록시벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법, 및 이를유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| IN2015DN00888A (da) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| KR101349187B1 (ko) | 2006-12-05 | 2014-01-10 | (주)아모레퍼시픽 | 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물 |
| FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| CN104721825B (zh) | 2009-06-12 | 2019-04-12 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| KR101604053B1 (ko) * | 2011-08-05 | 2016-03-16 | (주)아모레퍼시픽 | 신규 벤조산아미드 화합물 |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX375448B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| WO2017050870A1 (en) * | 2015-09-22 | 2017-03-30 | Sabic Global Technologies B.V. | Synthesis of substituted amidobenzoate compounds, the compounds obtained and the use thereof as phthalate free internal electron donor for polymerization of olefins |
| CN106905184B (zh) * | 2017-03-05 | 2019-03-29 | 北京化工大学 | 含有苯甲酰胺基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5247453B2 (da) * | 1973-04-23 | 1977-12-02 | ||
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| LU85544A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
| DE3686733T2 (de) * | 1985-03-16 | 1993-02-11 | Wellcome Found | Aryl-derivate. |
| LU86258A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
-
1986
- 1986-01-21 LU LU86258A patent/LU86258A1/fr unknown
-
1987
- 1987-01-20 DE DE8787400134T patent/DE3783922T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-20 IE IE870121A patent/IE870121L/xx unknown
- 1987-01-20 CA CA000527732A patent/CA1337344C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-20 DK DK029187A patent/DK172063B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 EP EP87400134A patent/EP0232199B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 AU AU67806/87A patent/AU597329B2/en not_active Ceased
- 1987-01-20 JP JP62013274A patent/JP2520120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-20 DE DE198787400134T patent/DE232199T1/de active Pending
- 1987-01-20 NZ NZ218991A patent/NZ218991A/en unknown
- 1987-01-20 CA CA000527731A patent/CA1315201C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 US US07/005,727 patent/US4927928A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 ZA ZA87435A patent/ZA87435B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU86258A1 (fr) | 1987-09-03 |
| ZA87435B (en) | 1987-09-30 |
| EP0232199B1 (fr) | 1993-02-03 |
| DK29187A (da) | 1987-07-22 |
| DE3783922T2 (de) | 1993-09-02 |
| AU6780687A (en) | 1987-07-23 |
| EP0232199A3 (en) | 1989-12-27 |
| CA1315201C (fr) | 1993-03-30 |
| IE870121L (en) | 1987-07-21 |
| NZ218991A (en) | 1990-01-29 |
| JP2520120B2 (ja) | 1996-07-31 |
| DE3783922D1 (de) | 1993-03-18 |
| CA1337344C (fr) | 1995-10-17 |
| AU597329B2 (en) | 1990-05-31 |
| DK29187D0 (da) | 1987-01-20 |
| JPS62190154A (ja) | 1987-08-20 |
| DE232199T1 (de) | 1988-11-03 |
| EP0232199A2 (fr) | 1987-08-12 |
| US4927928A (en) | 1990-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172063B1 (da) | Benzamido-forbindelser, deres fremstilling, anvendelse deraf til fremstilling af præparat og præparater deraf | |
| DE3708060C2 (de) | Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen | |
| DE3533308C2 (de) | Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet | |
| US4925658A (en) | Aromatic esters and thioesters and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions | |
| DE69205725T2 (de) | Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Tiermedizin und in der Kosmetik. | |
| DK172070B1 (da) | Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf | |
| US5597839A (en) | Di(aromatic) compounds and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics | |
| USRE33533E (en) | Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine | |
| RU2125554C1 (ru) | Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе | |
| US5476860A (en) | Diaromatic compounds derived from a salicylic unit and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics | |
| DE3711546C2 (de) | Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen | |
| DE69402047T2 (de) | Neue von Amiden abgeleitete biaromatische Verbinungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendungen | |
| US5702710A (en) | Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| US5332856A (en) | Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions | |
| JP2957123B2 (ja) | アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用 | |
| US5212203A (en) | Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations | |
| EP0658553A1 (fr) | Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations | |
| US4892940A (en) | Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions | |
| GB2188634A (en) | New chroman and thiochroman derivatives | |
| DE3605309C2 (de) | Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen | |
| US5173289A (en) | Aromatic esters and thioesters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions | |
| JPS6256459A (ja) | Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ｐ−ヒドロキシシンナムアミド及びこれを含有するメラニン抑制剤 | |
| US5753239A (en) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions | |
| US5869067A (en) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions | |
| FR2650824A1 (fr) | Thioesters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |