NO171412B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-oksatiolan- eller 1,3-ditiolanderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 1,3-oksatiolan- eller 1,3-ditiolanderivater som virker som leukotrien D4 (LTD4)-antagonister.

Den tidligere teknikk beskriver generelt LTD4~antagonister som antiallergiforbindelser, og LTB4-antagonister som antiinflammatoriske midler.

Leukotrien D4 og C4 (LTD4/LT<C>42 og leukotrien B4 (LTB4) er produkter i arachidonsyremetabolismen. LTD4 og LTC4 er forbundet med sammentrekning av glatt muskulatur, og sammen-trekker marsvin!leum, human- og marsvin-bronkier og human lungearterie og -vene. LTB4 er forbundet med nøytrofil stimulering, og er kjennetegnet ved kjemotaksis, aggregering og degranulering. LTB4 antas å være en viktig formidler av inflammasjon. Høye nivåer av LTB4 er påvist i rheumatoid artritt, podagra, psoriasis og inflammatorisk tarmsykdom. Antagonister til LTB4 er således nyttige i terapien av slike sykdommer.

Dioksolan-2-karboksylsyrer med formelen:

hvor Ri og R2 er like eller forskjellige H, halogen, alkyl eller alkoksy;

R3 er H, alkyl, aryl eller alkyl, eventuelt substituert med halogen, laverealkyl eller laverealkoksy;

X er -CH2-, -OCH2-, hvor 0 er forbundet med fenylgruppen;

n er 0-3,

angis som sedativer eller koleretiske midler i FR patent 1.448.340.

Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av nye forbindelser med den i det nedenstående angitte formel I. Oppfinnelsen omfatter videre fremstilling av forbindelser med formel II som er LTD4~antagonister, og også fremstilling av forbindelser med formel III som er LTB4-antagonister.

De nye terapeutisk aktive 1,3-oksatiolan- eller 1,3-ditiolan-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har formelen:

og de farmasøytisk akseptable saltene og geometriske og optiske isomerene derav, hvor

X og Y hver uavhengig er 0 eller S og Z er S som eventuelt kan være oksydert til S = 0;

Alk er rett eller forgrenet alkylen eller hydroksyalkylen inneholdende 1-6 karbonatomer;

R^ er hydrogen eller C±- C$ alkyl;

n er fra 0 til 5;

R2 er hydrogen, C^- C^ alkyl, cykloheksyl, -(CH2)n-C02El> eller fenyl;

Ar er 5,6 ,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl, fenyl, eller fenyl substituert med C1-C4 alkyl, hydroksy, C1-C4 alkoksy, eller C1-C4 alkanoyl.

Forbindelsen med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen: hvor Ar, X, Y, Z, n, Alk, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket, utfører en eller flere av følgende handlinger: (i) spalting av et racemat med formel (I) for oppnåelse av isomerer derav; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (iii) forestring av en forbindelse med formel (I) inneholdende en eller flere frie karboksylgrupper; (iv) hydrolyse av en forbindelse med formel (I) inneholdende en eller flere forestrede karboksylgrupper for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse med frie karboksylgrupper.

Særlig foretrukne forbindelser med formel I på grunn av deres gunstige terapeutiske aktivitet er forbindelsene:

4-[[[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl]tlo]-metyl]-2-etyl-l,3-oksatiolan-2-propansyre og isomerer derav; 4 -[[[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl]t io] - metyl]-2-metyl-l,3-oksatiolan-2-butansyre og isomerer derav; samt 4-[[[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl]t io]-metyl]-2-metyl-l,3-ditiolan-2-butansyre og isomerer derav. En foretrukken gruppe av de ovenfor angitte forbindelser I er forbindelser med formelen

hvor Alk, Z, X, Y, Rg, n og Ri har de ovenfor angitte betydninger. Disse forbindelsene er kjennetegnet ved at de har LTD4-antagonistaktivitet. En særlig foretrukken utførelse er forbindelser med formel II hvor R2 er C^-C4alkyl, og R^ er hydrogen som representert ved eksemplene 61, 84 og 128 (c). Disse forbindelsene er spesielt foretrukne p.g.a. deres sterke virkning og orale tilgjengelighet.

En annen foretrukket gruppe forbindelser som omfattes av formelen:

hvor R3 er C1-C4alkyl, og Alk, Z, X, Y, n, R]^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger. Disse forbindelsene er LTB4-antagonister, og er nyttige som antiinflammatoriske midler. Dioksolanforbindelsene kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema A. Utgangsfforbindelsen kan fremstilles ved bruk av metoden beskrevet i C. R. Acad. Sc. Paris, t.271 (July 20, 1970), sidene 218-220 eller R. Bohm, Pharmazie, 36:329 (1981).

ArO, Alk, Rj, R2 og n er definert som i formel I.

Med betegnelsen "C^-C4alkyl" menes rett eller forgrenet alkyl med 1-4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og de forgrenede isomerene derav.

Med betegnelsen "C^-C4alkoksy" menes rett eller forgrenet alkoksy med 1-4 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, og de forgrenede isomerene derav.

Med betegnelsen "C^-C4alkanoyl" menes rett eller forgrenet alkanoyl med 2-4 karbonatomer slik som acetyl, propanoyl, butanoyl, og de forgrenede isomerene derav.

Med betegnelsen "halogen" menes fluor, klor, brom eller iod. Med betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" menes ikke-toksiske salter av syrene av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen hvor kationet er natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium, sink, ferro, aluminium, ammonium, tetraalkylammonium, o.l.

Forbindelsene med formel I fremstilles generelt i overens-stemmelse med følgende reaksjonsskjerna:

hvor Ar, X, Y, Z, N, Alk, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger.

Optiske isomerer spaltes til enantiomerer ved konvensjonelle teknikker.

Forbindelsene md LTD4~antagonistvirkning illustreres ved aktivitet i en eller flere av følgende tester:

LTDfl- antagonisme i marsvinileum_

Friske segmenter av marsvinileum ble suspendert i 2 ml vevbad inneholdende oksygenert, modifisert Tyrodes-oppløsning. Etter en likevektsinnstillingsperiode ble det utviklet en agonist-dose-responskurve ved eksponering av hvert vev for fire forskjellige LTD4~doser og måling av de påfølgende kontrak-tilhøydene. Ileumsegmentene ble vasket og fikk hvile mellom eksponeringer for agonist. Etter dette ble vevene inkubert med en enkelt konsentrasjon av testforbindelse, og agonist-dose-responsmetoden ble gjentatt. Doseforholdet er et mål for antagonistens evne til å forskyve agonistdose-respons-kurven mot høyre. Det utledes som konsentrasjonen av agonist som skal til for å nå et gitt responsnivå i nærværet av (A') mot fraværet (A) av antagonist. Dersom f.eks. testkonsentra-sjonen av forbindelse ikke hadde noen effekt på agonist-indusert respons (A' = A) ville doseforholdet være i nærheten av 1. Doseforholdene øker dersom forbindelsen inhiberer den agonistinduserte respons. En doseforholdsverdi bestemmes for hver strimmel av ileum benyttet for å teste antagonist. Dersom doseforholdene øker som en funksjon av økende antagonistkonsentrasjon, kan disse data bedømmes ved Schild-analyse for å bestemme om inhiberingen er konkurrerende og i så fall hva pA£-verdien er for denne forbindelsen. Schild-analyse undersøker lineariteten av funksjonen beskrevet av doseforholdene skrevet som log [(A'/A)-l] mot antagonistkonsentrasjon. Dersom lineariteten er begrenset, og hellingen er nær 1, anses inhibering for å være konkurrerende. pA2-verdien er den negative logaritme av den antagonistkonsentrasjon som skal til for å gi et doseforhold på 2. Denne verdi anses for å være et mål for affiniteten til den konkurrerende antagonisten.

In vivo- analvse

Forbindelsene testes in vivo som følger: Voksne, fastede Hartly-marsvin av hannkjønn med en vekt på 300-350 g for-behandles med pyrilamin og indometacin for å blokkere bronkokonstriktureffektene av endogent histamin og syntesen av tomboksan Å2, respektivt. Forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres IV og IG ved omtrentlige tider forut for IV-administråsjonen av 2.000 enheter av LT4. Intratrachial-trykk overvåkes før og etter LTD4 i dyr bedøvet med pento-barbital og festet til en respirator for gragere. Forbindelser som antagoniserer den direkte komponenten av LTD4-virkning på glatt åndedrettsmuskulatur, inhiberer intra-trachilale insulfflasjonstrykkøkninger ( P < eller = 0,05) forårsaket av LTD4. FPL 55712 anvendes som en kontroll.

Leukoytrien- resptorbindinganalayse ( 12c01)

In vitro LTD reseptorbindingsanalysen utføres som følger: Spesifikk binding av titrert LTD4 til et bestemt antall-marsvinlungereseptorer, isolert fra marsvinlungemembran, måles i nærvær og fravær av testforbindelse. Den innledende analysedosen (1 x 10~<5>M) anses som aktiv dersom den spesi-fikke binding av LTD4 reduseres med 45 % eller mer. Aktive forbindelser testes på en dose-respons-måte for å bestemme I<C>5Q-verdier.

LTB4~aktivitet for forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er angitt ved følgende tester:

Fremstilling av humane neutrofiler

Neutrofiler ble renset fra veneblod fra normale humane donorer ved bruk av standard teknikker med dekstransedimente-ring, sentrifugering på Histopaque-steriloppløsning (Sigma) og hypotonisk lysering av erytrocytter (Boyum, A. , Isolation og Leukocytes From Human Blood: Further Observations. Scand. J. Lab. Clin,. Invest. 21 (Suppl. 97): 31, 1968). Renheten av isolerte neutrofiler var > 95

TLBfl- reseptorbindingsanalyse

Neutrofiler (4 x 6xl0<6>) i 1 ml Hans's balanserte saltoppløs-ning inneholdende 10 mM HEPES-buffer (HBSS), pH 7,4 og 30 mM nordihydroguaiaretinsyre ble inkubert ved 0,6 nano M (<3>H) LTB4 i nærvær eller fravær av testforbindelser. Inkubasjonen ble utført ved 0°C i 45 min. og stoppet ved tilsetning av 5 ml iskald HBSS fulgt av hurtig filtrering av in-kubasjonblanding under vakuum gjennom GF/C glassfiberfiltere. Filterne ble ytterligere vasket med 10 ml HBSS, og radio-aktivitet ble bestemt. Spesifikk binding ble definert som forskjellen mellom total binding og ikke-spesifikk binding som ikke ble fortrengt av IO"<7> umerket LTB4. Alle dataer refererer til spesifikk binding.

Human neutrof il- degranuleringsanalyse

Neutrofil-degranulering ble bestemt ved måling av frigjørin-gen av myeloperoksydaseaktivitet i inkubasjonsmediet. Neutrofiler (3 x IO<6>) i 1 ml HBSS-oppløsning ble preinkubert med cytokalasin B (5 jjg) ved 37°C i 5 min., fulgt av preinkuba-sjon med testforbindelser i 7 min. Nøytrofiler ble deretter inkubert i 2-20 min. med enten LTB4 (5 x 10~<8> M) eller det kjemotaktiske peptid f-met-leu-phe (5 x IO-<6> M) for å indu-sere degranulerring. Etter inkubasjonble prøver sentrifu-gert, og myeloperoksydase ble ekstrahert fra cellepelletene ved sonikering i fosfatbuffer inneholdende 0,4 % triton X-100. Triton X-100 ble også tilsatt til supernatantene til en konsentrasjon på 0,4 56. Supernatantene og pelletekstraktene ble deretter analysert spektrofotometrisk med henblikk på myeloperoksydaseaktivitet ved å bestemme dekomponerings-hastigheten for H2O2 med o-dianisidin som hydrogendonor som beskrevet av Renlund, et al. (Renlund. D.G., MacFarlane, J. L. , Christensen, R.D.,m Lynch, R. E. , and Rothstein, G. , A Quantitative And Sensitive Method for Measurement of Myelo-peroxidase, Clinical Research 28:75A, 1980). Myeloperoksydaseaktivitet frigjort i supernatanten ble uttrykt som prosenten av den gjennomsnittligre totale aktivitet (pellet pluss supernatant).

Marsvin LTB^- indusert dermal k. iemotaksis

Testforbindelsen ble administrert intravenøst eller intra-gastrisk ved varierende tider før injeksjonen av leukotrien B4 (LTB4). LTB4 ble fortynnet i fosfatbufret saltoppløsning (PBS) og 35 ng i 0,2 ml ble injisert intradermalt i de bar-berte ryggene til bedøvede marsvin. PBS ble injisert som kontroll. 4 timer senere ble dyrene avlivet, huden fjernet og lagret i frosset tilstand (-70°C). Injeksjonssteder ble fjernet med en hudtang og homogenisert med mekanisk (Poly-tron, Brinkmann Instruments). Myeloperoksydase (MPO), et markørenzym for neutrofiler, ble ekstrahert med 0,5 % heksa-decyltrimetylammoniumbromid i 50 mM kaliumfosfatbuffer, (pH 6,0) ved anvendelse av sonikerings- og frysetiningsmetoder. Etter sentrifugering (40.000 x g, 30 min.) ble enzym-aktiviteter i supernatantene analysert spektrofotometrisk (A460) ved måling av dekomponeringen av hydrogenperoksyd med orto-dianisidin etter 15 min. MPO-aktivitet ble funnet å være proporsjonal med antallet av neutrofiler. I marsvin økte nivået av MPO-akivitet med mengden av injisert LTB4.

Modifisert Boyden- kjemotaksis

Humane neutrofiler ble isolert fra citratbehandlet perifert blod sedimentert i 5 % dekstran fulgt av sentrifugering på Histopaque-steril oppløsning (Sigma) og h<y>potonisk lysering av erytrocytter. En sluttlig cellesuspensjon av 3-4 x IO<6 >nøytrofiler/ml av HEPES-bufret Hanks' balansert saltoppløs-ning (HBSS, pH 7,3) ble tilsatt til den øvre brønnen (0,8 ml) i et modifisert Boyden-kammer (blindbrønn). Den andre brønnen (0,2 ml), separert ved hjelp av en polykarbonat-membran (Nucleopore Corp.), inneholdt HBSS eller 3 x 10~<8>M LTB4 i nærvær eller fravær av testforbindelse. Etter en 90 minutters inkubasjon ved 37°C i 5 % C02-95 % luft ble cellene fra den nedre brønnen lysert og kjerner telt i en modell S-plus-IV Coulter-teller. Prosent inhibering ble beregnet fra celletellinger korrigert for vilkårlig migrering ved å sub-trahere gjennomsnittet for HBSS-kontrollen.

Tabell 1 illustrerer LTD4- og LTB4-aktiviteten for represen-tative ifølge oppfinnelsen. LTBfl- antagonisme

De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Av disse eksemplene representerer eksemplene 1, 7, 12, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 36, 43, 47, 58, 59, 62, 63, 64, 67, 68, 73, 79, 82, 85-94 og 132 fremstilling av mellomprodukter mens resten viser fremstilling av sluttprodukter med formel I.

Eksempel 1

Dietyl- 4-( merkaptometyl)- l. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Dietyl-4-oksopimelat (37 g, 0,16 mol) og 2,3-dimerkapto-l-propanol (20 g, 0,16 mol) ble oppløst i metylenklorid (600 ml). Destillert bor trifluorideterat (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 5 # vandig kaliumbikarbonatoppløsning (200 ml). Lagene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert, og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper. Den resterende oljen ble kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av 3 % etylacetat/toluen som elueringsmiddel til oppnåelse av 27,5 g (51 %) av den ovenfor angitte tittel-forbindelse som en olje.

Analyse beregnet for C14H24O5S2<:>

Beregnet: C: 49,99; H: 7,19; S: 19,03

Funnet: C: 49,92; E: 7,23; S: 19,11.

Eksempel 2

Dletvl- 4- rrr3-( 4 - ace tyl - 3- hydroksy- 2- pr opylf enoksy ) propyl1 - tloimetyl1- 1, 3- oksatlolan- 2. 2- dipropanoat

3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (2,0 g, 0,006), fremstilt ved metoden beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 14, ble oppløst i metyletylketon (20 ml). Til denne oppløsningen ble tilsatt tiolforbindelsen i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g), og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring under en nitrogenatomosfære i 25 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt tilromtemperatur, filtrert og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydel ved bruk av 25 % etylacetat/- heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 3,3 g (95 %) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C2gH42<0gS>2<:>

Beregnet: C: 58,73; H: 7,41; S: 11,21

Funnet: C: 58,55; H: 7,40; S: 11,51

Eksempel 3

4 - f f r3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy ) propyl" ltio~ l-metyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dlpropansyre

Produktet i eksempel 2 (3 g, 0,0052 mol) ble oppløst i etanol (50 ml). Vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 9,2 ml) ble tilsatt, og reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Metanol ble fjernet ved bruk av rotasjonsfordamperen, og den vandige resten ble surgjort til pH 2 ved bruk av vandig 0,5 N natriumbisulfatoppløsning. Oljen som separerte, ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert, og filtratet konsentrert i rotasjonsfordamperen til oppnåelse av 2,53 g av en fargeløs olje som ble tørket ved 70°C (0,1 mm Hg) i 5 timer til oppnåelse av tittelforbindelsen.

Analyse beregnet for C24H34O8S2<:>

Beregnet: C: 56,02; H: 6,67; S, 12,43

Funnet: C: 56,27; H: 6,85; S, 12,79

Eksempel 4

Dietyl- 4- rrr5-( 4- acetyl - 3- hydroksy- 2- propylf enoksy ) pentyl~ l - tiolmetyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Omsetningen av merkaptanforbindelsen fra eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol) og 5-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompentan (beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 1) (2,1 g, 0,06 mol) i metyletylketon (20 ml) ble utført og opparbeidet på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Etter kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av 25 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel, ble 3,3 g (93 %) av tittelforbindelsen oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C3Q<H>4£,<0>gS2:

Beregnet: C: 60,18; C: 7,75; S, 10,59

Funnet: C: 60,01; H: 7,80; S, 10,79

Eksempel 5

4- rrf5-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) pentyl11iol - metyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge metoden i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 4 (1,0 g, 0,0016 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 3,0ml). Etter opparbeidelsesmetoden ifølge eksempel 3 ble 0,99 g (96 %) av produktet oppnådd som en fargeløs olje.

Analyse beregnet for C2É>E3g0gS2:

Beregnet: C: 57,55; E: 7,09; S: 11,79

Funnet: C: 57,33; E: 7,35; S: 11,68

Eksempel 6

Dietyl- 4- rr ( 3- f enoksypropyl Hi ol me tyll - 1. 3- oksatiolan- 2 . 2-dipropanoat

Produktet fra eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol) og 3-fenoksy-l-brompropan (1,3 g, 0,006 mol)ble oppløst i metyletylketon (20 ml). Vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g) ble tilsatt, og reaksjonen ble kjørt og opparbeidet som beskrevet i fremgangsmåten i eksempel 2. Kromatografi av den resulterende oljen på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 % etylacetat/- heksan som elueringsmiddel ga 2,70 g (96 %) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C23H34O6S2<:>

Beregnet: C: 58,70; H: 7,28; S: 13,60

Funnet: C: 58,20; H: 7,33; S: 13,24.

Eksempel 7

5 ( 4- brombutoksy)- l. 2. 3. 4- tetrahydronaftalen

En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ol (4,2 g, 0,028 mol) i metylenklorid (50 ml) ble blandet med en opp-løsning av natriumhydroksyd (2,3 g, 0,0575 mol) i vann (50 ml). Etter tilsetning av tetra-n-butylammoniumbisulfat (9,6 g, 0,028 mol) og 1,4-dibrombutan (31 g, 0,14 mol), ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt med kraftig omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, lagene separert og den organiske fasen vasket med mettet natriumkloridoppløsning. Etter tørking over natriumsulfatble den organiske fasen konsentrert i en rotasjonsfordamper, og den resulterende oljen oppvarmet under vakuum (0,1 mm Hg) for å fjerne gjenværende 1,4-dibrombutan. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 100 % heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 8,1 g (71 56) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C^HigOBr:

Beregnet: C, 59,35; H: 6,70; Br: 28,23

Funnet: C: 59,11; H: 6,60; Br: 28,71

Eksempel 8

Dietvl- 4- rr f 5 - ( 2- propylf enoksy ) pentvll tiolmetvll - 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Kaliumkarbonat (2,5 g) ble blandet med en oppløsning av 5-(2-n-propylfenoksy)-l-brompentan (1,7 g, 0,006 mol) og produktet i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol) i metyletylketon (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og tilbakeløpskokt under en nitrogenatmosfære i 4 timer, og deretter opparbeidet ifølge metoden beskrevet i eksempel 2. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved anvendelse av 4 # aceton/benzen som elueringsmiddel til dannelse av 1,8 g (80 %) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C28H44O5S2

Beregnet: C: 62,20; H: 8,20; S: 11,84

Funnet: C: 62,10; H: 8,35; S: 11,56

Eksempel 9

4- f f r5-( 2- propylfenoksy) pentyl" l tiol metyl 1- 1. 3- oksatiolan- 2. 2-dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge metoden i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 8 (0,80 g, 0,0015 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 3,0 ml). Produktet, 0,78 (89 %) ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C24<H>35<O>5S2

Beregnet: C: 59,28; H: 7,48; S: 13,20

Funnet: C: 59,00; H: 7,60; S: 12,90

Eksempel 10

Dletvl- 4- rr f4- Æ( 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- l- naftalenvl) oksvlbutvl1-tiolmetvll- 1. 3- oksatiolan- 2 . 2- dipropanoat

Tlttelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol), og bromidet fremstilt i eksempel 7 (1,7 g, 0,006 mol). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 2,5g (77 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C28<E>42<0>6S2:

Beregnet: C: 61,43; E: 7,86; S: 11,88

Funnet: C: 61,31; E: 7,81; S: 11,73

Eksempel 11

4-[[[4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)oksy]butyl]tio]-metyl]-1,3-oksatiolan-2,2-dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 3 under anvendelse av esteren fremstilt i eksempel 10 (2,0 g, 0,0037 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 6,5 ml). Produktet, l,78g (91 i) ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C24<H>34<O>5S2

Beregnet: C: 59,73; H: 7,10; S: 13,26

Funnet: C: 59,89; H: 7,35; S: 13,49

Eksempel 12

l-( 3- brompropoksv)- 2- propylbenzen

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ved bruk av 2-n-propylfenol (30 g, 0,22 mol) i metylenklorid (400ml), natriumhydroksyd (18,8 g, 0,44 mol) i vann (400ml), 1,3-dibrompropan (100 g, 1 mol) og tetra-n-butylammoniumbisulfat (80 g, 0,22 mol). Destillasjon av råproduktet ga 55 g (75 56) rent materiale, k.p. 85-87°C (0,1 mm Hg).

Analyse beregnet for C^HiyBrO

Beregnet: C: 56,02; H: 6,66; Br: 31,10

Funnet: C: 56,00; H: 6,79; Br: 32,52

Eksempel 13

Dietvl- 4- rr f3-( 2- propylf enoksy ) propyll tlolmetvll - 1, 3- oksatlolan- 2. 2- dipropanoat

Tlttelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol), bromidet fremstilt i eksempel 12 (1,54 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 2,96 g (96 #) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C26<H>40°6S2:

Beregnet: C: 60,91, H: 7,86; S, 12,48

Funnet: C: 60,88; H: 7,86; S, 12,86.

Eksempel 14

4- f r f3-( 2- propylfenoksy) propyl1tiolmetyl1- 1, 3- oksatiolan- 2. 2-dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 13 (2,58 g, 0,005 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning. Produktet, 2,3 g (92 %) ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C22<H>32<O>6S2:

Beregnet: C: 57,88; H,7,07; S, 14,02

Funnet: C, 57,47; H: 7,20; S, 13,91

Eksempel 15 _

4- f f ( 3- f enoksvpropylHiolmetyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropan-syre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 6 (2,44 g, 0,0052 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 9 ml). Produktet, 1,86 g (82 %) ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C^gH26°6<s>2:

Beregnet: C: 55,06; H: 6,32; S: 15,44

Funnet: C: 54,78; H, 6,43; S: 15,30

Eksempel 16

l- r4-( 4- brombutoksv)- 2- hvdroksy- 3- propvlfenvl1etandion

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ved bruk av 2,4-dihydroksy-3-n-propylacetofenon (10 g, 0,051 mol) i metylenklorid (100 ml), natriumhydroksyd (4,1 g, 0,102 mol) i vann (100 ml), 1,4-dibrombutan (38 g, 0,18 mol) og tetra-n-butylammoniumbisulfat (17,6 g, 0,051 mol). Kromatografi av råproduktet på silisiumddioksydgel ved bruk av 15 # etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 13,5 g (79 %) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C^<E>^iBrOs:

Beregnet: C: 54,70; H, 6,43; Br: 24,29

Funnet: C: 54,50; H: 6,29; Br, 24,60

Eksempel 17

Dietyl- 4- l" IT4-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy ) butyll-tiolmetyl"!- 1. 3- oksatiolan- 2 . 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol), bromidet fremstilt i eksempel 16 (2,35 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 3,51 g (98 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C2gH440gS2:

Beregnet: C: 59,57; H: 7,58; S: 10,94

Funnet: C: 59,37; E: 7,56; S: 10,57

Eksempel 18

4- f f f4-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) butyl1tiolmetyl1-1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 17 (3,23 g, 0,0055 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 10 ml). Råproduktet ble omkrystallisert fra cykloheksan til dannelse av 2,5 g (91 #) av tittelforbindelsen, smp. 108-109°C.

Analyse beregnet for C25H35O8S2<:>

Beregnet: C: 56,80; H: 8,67; S: 12,10

Funnet: C: 56,78; H: 7,09; S: 11,80

Eksempel 19

5- f( 5- brompentyl) oksy1- 1. 2, 3. 4- tetrahydronaftalen

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ved bruk av 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ol (8 g, 0,054 mol) i metylen (100 ml), 1,5-dibrompentan (37 g, 0,19 mol) og tetra-n-butylammoniumbisulfat (18,3 g, 0,054 mol). Kromatografi av råproduktet på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 12 g (69 av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for Cis^iBrO

Beregnet: C: 60,59; H: 7,12; Br: 26,90

Funnet: C: 60,12; E: 7,06; Br: 26,42

Eksempel 20

Dietvl- 4- rrr5-( 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- l- naftalenvl) oksy] - pentvlltiolmetvll- 1, 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol), bromidet fremstilt i eksempel 19 (1,78 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 3,1 g (88 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C29<H>44<O>6O2:

Bergnet: C: 63,02; H: 8,02; S: 11,58

Funnet: C: 62,80; H: 8,08; S: 11,61

Eksempel 21

4- riT5- r( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- l- naftalenyl ) oksy1pentyl1 ti ol - metyl1- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 20 (2,8 g, 0,005 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 9 ml). Råprroduktet krystalliserte langsomt, og ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan til dannelse av 2,01 g (92 %) av tittelforbindelsen, smp. 87-89°C.

Analyse beregnet for C25H35O5<S>2<:>

Beregnet: C: 60,46; E: 7,30; S: 12,89

Funnet: C: 60,08; E: 7,21; S: 12,70

Eksempel 22

1-( 4- brombutoksy)- 2- propylbenzen

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ved bruk av 2-n-propylfenol (10 g, 0,073 mol) i metylenklorid (100 ml), natriumhydroksyd (6,0 g, 0,146 mol) i vann (100 ml), 1,4-dibrombutan (55 g, 0,255 mol) og tetra-n-butylammoniumbisulfat (26 g, 0,073 mol). Råproduktet ble destillert (k.p. 110-112°C/0,25 mm Hg) til dannelse av 20 g (80 56) av tittelforbindelsen.

Analyse beregnet for C-^HigBrO:

Beregnet: C: 57,55; H: 7,06; Br: 29,49

Funnet: C: 57,58; H: 7,06; Br: 29,47

Eksempel 23

Dietvi- 4- f f f4-( 2- propvifenoksy) butyll tiolmetyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol), bromidet fremstilt i eksempel 22 (1,63 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 56 etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 2,78 g (87 56) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for <C>27<H>42O5S2:

Beregnet: C: 61,57; H: 8,03; S: 12,15

Funnet: C: 61,39; H: 8,00; S: 11,93

Eksempel 24

4- f f f4 - ( 2- propylfenoksy) butylltiolmetyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2-

dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 23 (2,0 g, 0,0038 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 6,7 ml). Produktet, 1,8 g (90 <&), ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C23<H>34<O>6<S>2:

Beregnet: C: 58,70; H: 7,28; S: 13,60

Funnet: C: 58,43; H: 7,36; S: 13,58

Eksempel 25

1- f4-( 2- brometoksy)- 2- hydroksy- 3- propylfenylletanon

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ved bruk av 2,4-dihydroksy-3-n-propylacetofenon (5 g, 0,025 mol) i metylenklorid (50 ml), natriumhydroksyd (2 g, 0,05 mol) i vann (50 ml), 1,2-dibrometan (17 g, 0,088 mol) og tetra-n-butylammoniumbisulfat (8,7 g, 0,025 mol). Kromatografi av råproduktet på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 13,5 g (79 #) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C-^HiyBrC^:

Beregnet: C: 51,82; H: 5,69; Br: 26,55

Funnet: C: 51,86; H: 5,81; Br: 26,44

Eksempel 26

Dletyl- 4- f f r2-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) etyl] tiol - metyll- 1. 3- oksatlolan- 2- 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,0 g, 0,006 mol), bromidet fremstilt i eksempel 25 (1,80 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 # etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 3,25 g (91 #) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C27<H>40<O>8S2:

Beregnet: C: 58,26; H: 7,24: S: 11,49

Funnet: C: 57,91; H: 7,28; S: 11,49

Eksempel 27

4- f f [ 2 -( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) etyl1tiolmetyll-1. 3- oksatlolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 26 (2,75 g, 0,005 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 8,5 ml). Råproduktet hie omkrystallisert fra etylacetat/heksan til dannelse av 2,3 g (92 #) av tittelforbindelsen, smp. 109-lll'C.

Analyse beregnet for C23H32O8<S>2<:>

Beregnet: C: 55,13; H: 6,44; S: 12,77

Funnet: C: 54,99; H: 6,73; S: 12,31

Eksempel 28

5-( 3- brompropoks. y )- l . 2 . 3. 4- tetrahvdronaf talen

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 7 ved bruk av 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ol (10 g, 0,067 mol) i metylenklorid (100 ml), natriumhydroksyd (5,5 g, 0,134 mol) i vann (100 ml), 1,3-dibrompropan (47 g, 0,23 mol) og tetra-n-butylammoniumbisulfat (23 g, 0,067 mol). Kromatografi av råproduktet på silisiumdioksydgel ved bruk av 1 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 12 g (60 %) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C^3H^7BrO:

Beregnet: C: 57,98; H: 6,36; Br: 29,70

Funnet: C: 58,22; H: 6,47; Br: 29,83

Eksempel 29

Dietyl- 4- rfT- l"( 5. 6. 7 . 8- tetrahydro- l- naf talenvl ) oksy"| propyl1 - tlolmetvll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,1 g, 0,006 mol), bromidet fremstilt i eksempel 28 (1,89 g, 0,0065 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 3,1 g (91 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C27H40O5S2<:>

Beregnet: C: 61,81; E: 7,69; S: 12,20

Funnet: C: 61,52; H: 7,77; S: 11,88

Eksempel 30

4- rrr3- l"( 5. 6. 7 . 8- tetrahydro- l- naf talenvl ) oksy~ lpropyll tiol - metyl!- 1, 3- oksatiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 29 (2,6 g, 0,005 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 8,5 ml). Produktet, 2,45 g (94 <&) ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C23H32<O>5<S>2<:>

Beregnet: C: 57,96; H: 6,88; S: 13,62

Funnet: C: 57,99; E: 7,15; S: 13,62

Eksempel 31 _

Dietyl- 4-( merkaptometvl)- l, 3- ditiolan- 2. 2- dipropanoat

En omrørt oppløsning av 1,2,3-trimerkaptopropan (10,0 g, 0,071 mol) og dietyl-4-oksopimelat (16,43 g, 0,071 mol) i metylenklorid (300 ml) under nitrogenatmosfære ble behandlet med bortrifluorideterat (2 ml). Etter omrøring i 3 dager ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 200 ml 5 % natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat. T.ørkemidl.et. ble filtrert, og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 5 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 10 g (40 %) av titelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C14<E>24<O>4S3:

Beregnet: C: 47,72; E: 6,87; S: 27,25

Funnet: C: 47,89; E: 6,92; S: 27,69

Eksempel 32

Dietyl- 4- fTr5-( 4 - acetyl - 3- hydroksy- 2- pr opyl f enoksy ) pentyll - tiolmetyl1- 1. 3- dltlolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 31 (0,5 g, 0,0014 mol), 5-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompentan (beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 1) (0,484 g, 0,0014 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (0,70 g) i metyletylketon (5 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 30 56 etylacetat/- heksan som elueringsmiddel til dannelse av 0,52 g (75 56) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C30<H>45<O>7S3:

Beregnet: C: 58,61; E: 7,54; S: 15,62

Funnet: C: 58,22; E: 7,66; S: 15,90

Eksempel 33

4 - f f r5-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) pentylltiol - metyll- 1, 3- ditiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 32 (0,48 g, 0,00078 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 1,5 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 3 56 etylacetat/toluen (inneholdende 0,5 56 eddiksyre). Produktet, 0,40 g, ble oppnådd som en viskøs olje inneholdende to molarekvivalenter eddiksyre.

Analyse beregnet for C26H38°7S3 «_2H0Ac :

Beregnet: C: 53,08; H: 6,83; S: 14,14

Funnet: C: 52,87; H: 6,98; S: 14,33

Eksempel 34

Dietyl- 4- IT f 3 - ( 4- acetyl - 3- hydroksy- 2- propylf enoksy ) propy 11 - tiolmetyl11. 3- ditiolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 31 (2,0 g, 0,0056 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (fremstilt som beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 14) (2,0 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (3,5 g) i metyletylketon (25 ml) ved tilbakeløpskoking natten over. Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 56 etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 2,1 g (70 av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C2s<H>42°7s3:

Beregnet: C: 57,32; E: 7,21; S: 16,43

Funnet: C: 57,18; H: 7,30; S: 16,68

Eksempel 35

4 - f f f 3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksv) propyl 11loi - metyll- 1. 3- ditiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 34 (1,5 g, 0,0025 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 5 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 40 # etylacetat/heksan/0,5 % eddiksyre som elueringsmiddel til dannelse av 1,1 g produkt som en olje. Det oljeaktige produktet ble azeotropbehandlet to ganger med toluen til oppnåelse av tittelforbindelsen inneholdende 0,5 mol toluen. Toluenet ble fjernet ved oppvarming ved 100°C under vakuum (0,1 mm Hg) i 4 timer.

Analyse beregnet for C24<H>34<O>7S3:

Beregnet: C: 54,33; E: 6,46; S: 18,09

Funnet: C: 54,64; H: 6,51; S: 18,01

Eksempel 36

Etyl- 4-( merkaptometyl)- 2- metyl- l. 3- oksatiolan- 2- propanoat

En omrørt oppløsning av 2,3-dimerkapto-l-propanol (20,0 g, 0,061 mol) og etyllevulinat (22 g, 0,161 mol) i metylenklorid

(600 ml) under en nitrogenatmosfære ble behandlet med bor-trlfluorideterat (5 ml). Etter omrøring i 3 dager ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 250 ml 5 % kaliumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 6 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 17 g (43 %) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C10<E>18<S>2°3<:>

Beregnet: C: 47,99; H: 7,25; S: 25,57

Funnet: C: 48,01; H: 7,40; S: 25,89

Eksempel 37

Etvl- 4- rrf3-( 4- acetyl- 3- hydroksv- 2- propvifenoksy) propyl1 - tiolmetyll- 2- metyl- l, 3- oksatiolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 36 (1,5 g, 0,006 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (1,9 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 2,7 g (93 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C24H35O5S2:

Beregnet: C: 59,48; H: 7,49; S: 13,20

Funnet: C: 59,26; H: 7,61; S: 13,03

Eksempel 38

4 - f f f 3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) propyl11loi - metyll- 2- metyl- l. 3- oksatiolan- 2- propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 37 (2,2 g, 0,0043 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 6 ml). Produktet, 2,05 g (90 56), ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C22<E>32°6^2<:>

Beregnet: C: 57,88; H: 7,07; S: 14,02

Funnet: C: 57,62; H: 7,20; S: 13,92

Eksempel 39

Dietyl- 4- r f r3-( 4- acetyl- 3- hydrok sy- 2- propylf enoksy )- 2-hydroksypropylltiolmetyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (2,0 g, 0,0066 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l,2-epoksypropan (beskrevet i US patent 4.565.882) (1,5 g, 0,006) og vannfritt kaliumkarbonat (3,0 g). Råproduktet "ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 40 56 etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 3,22 g (92 56) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C2gH420gS2<:>

Beregnet: C: 57,32; H: 7,21; S: 10,90

Funnet: C: 57,25; H: 7,28; S: 10,53

Eksempel 40

4 - f f f3-( 4- acetyl- 3- hydroksv- 2- propylfenoksy)- 2- hydroksy-propylltiolmetyll- 1. 3- oksotiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 39 (2,67 g, 0,0045 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 8,5 ml). Produktet, 2,2 g (91 56), ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C24<H>34<S>2<:>

Beregnet: C: 54,33; H: 6,46; S: 12,06

Funnet: C: 54,61; H: 8,68; S: 11,62

Eksempel 41

Etyl- 4- f f f4 - ( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) butylltiolmetyll- 2- metyl- l. 3- oksatiolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt ieksempel 36 (1,5 g, 0,006 mol), bromidet fremstilt i eksempel 16 (2,0 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert påsilisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 2,73 g (91 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C25<E>3S<O>6S2:

Beregnet: C: 60,22; E: 7,68; S: 12,84

Funnet: C: 60,19; E: 7,83; S: 13,04

Eksempel 42

4- f f f4-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) butylltiolmetyll-2- metyl- l. 3- oksatiolan- 2- propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 41 (2,7 g, 0,0052 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 8,5 ml). Produktet, 2,23 g (91 %) ble oppnådd som en olje.

Analyse for C23<H>34<O>6S2:

Beregnet: C: 58,70; H: 7,28; S: 13,60

Funnet: C: 58,44; H: 7,30; S: 13,40

Eksempel 43

Dietyl- 5-( hydroksymetyl)- l. 3- oksatlolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 ved bruk av 3-merkapto-l,2-propandiol (10,8 g, 0,1 mol), dietyl-4-oksopimelat (23 g, 0,1 mol) og bortrifluoreterat (2,5 ml) i metylenklorid (300ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioklsydgel ved bruk av 40 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 14,5 g (45 %) produkt.

Analyse beregnet for C14<H>24O6S:

Beregnet: C: 52.49; H: 7,55; S: 9,99

Funnet: C: 52,61; H: 7,71; S: 10,10

Eksempel 44

Dletyl- 4-|" r f 4- ( 4- acetyl - 3- hydroksy- 2- propylfenoksy ) butyll - tiolmetyll- 1, 3- dltlolan- 2. 2- dlpropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 31 (2,0 g. 0,0056 mol), bromidet fremstilt i eksempel 16 (2,0 g, 0,0065 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 56 etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 1,56 g (60 56) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C29<H>44<O>7S3:

Beregnet: C: 57,98; H: 7,38; S: 15,98

Funnet: C: 57,95; H: 7,48; S: 15,59

Eksempel 45

4- r f f4-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksyIbutylltiolmetyll-- 1. 3- ditiolan- 2. 2- dipropansyre. etylacetatsalt

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 44 (1,0 g, 0,0067 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 3,5 ml). Produktet, 0,90 g (85 %) ble oppnådd som en viskøs olje inneholdende en molarekvivalent etylacetat.

Analyse beregnet for C25<H>36O7S3.C4E8O2:

Beregnet: C: 53,67; H: 6,84; S: 16,32

Funnet: C: 53,67; H: 6,72; S: 16,14

Eksempel 46

4 - f r T3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksyIpropyll - sul f invl " I metyll - 1. 3- ditiolan- 2 . 2- dipropansvre

Til en kald (0°C) omrørt oppløsning av sulfidet fra eksempel 35 (0,25 g, 0,00047 mol) i metylenklorid (5 ml) ble det tilsatt 85 % m-klorperbenzoesyre (0,081 g, 0,00047 mol). Etter omrøring i 2 timer ved 0°C ble oppløsningsmidlet inndampet ved bruk av en nitrogenstrøm, og resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat inneholdende 0,5 # eddiksyre som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C24H34O8S3:

Beregnet: C: 51,57; H: 6,27; S: 17,16

Funnet: C: 51,24; H: 6,35; S: 16,83

Ekempel 47

Etyl- 4-( merkaptometyl)- 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 ved bruk av 1,2,3-trimerkaptopropan (5,6 g, 0,04 mol), etyllevulinat (5,8 g, 0,04 mol) og bortrifluoreterat (1,25 ml) i metylenklorid (150 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisumdioksydgel ved bruk av 5 ^ etylacetat/- heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 3,35 g (31 produkt.

Analyse beregnet for C10<E>18<O>2S3:

Beregnet: C: 45,11; E: 6,81; S: 36,06

Funnet: C: 45,56; E: 6,82; S: 36,42

Eksempel 48

Etyl- 4- f f f3-( 4- acetvl- 3- hvdroksv- 2- propylfenoksy) propyl1tiolmetyll- 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 47 (1,5 g, 0,0056 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 14) (1,8 g, 0,006 mol) og vanfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 1,85 g (60 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C24<H>35<O>5S3:

Beregnet: C: 56,54; H: 7,42; S: 19,65

Funnet;: C: 56,94: H: 7,41: S: 19,39

Eksempel 49

Etvl- 4- f f f3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy)- 2- hydroksy-propylltiolmetyll- 2- metyl- l. 3- ditiolah- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 22 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 47 (1,5 g, 0,006 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l,2-epoksypropan (beskrevet i US patent 4.565.881) (1,4 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 35 # etylacetat/heksan som elueringsmiddel til dannelse av 1,7 g (65 #) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C24H3£,0(,S3:

Beregnet: C: 54,75; H: 7,19; S: 19,01

Funnet: C: 55,07; H: 7,29; S: 18,98

Eksempel 50

4- f f f 3-( 4- acetyl - 3- hydroksy- 2- pr opyl f enoks v ) pr opyl 11 i ol - metyll- 2- metyl- l. 3- dltlolan- 2- propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 48 (1,5 g, 0,003 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 3,5 ml). Produktet, 1,4 g (90 %), ble oppnådd som en viskøs olje inneholdende 0,33 molarekvivalent etylacetat.

Analyse beregnet for C22H32°5S3•0»33 C4H8°2<:>

Beregnet: C: 55,83; H: 6,96; S: 19,12

Funnet: C: 55,55; H: 6,88; S: 18,99

Eksempel 51

4 - f f f 3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy)- 2- hydroksy-propyll tiolmetyll- 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 49 (1,3 g, 0,0025 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 10 ml). Produktet, 1,27 g (97 56), ble oppnådd som en viskøs olje.

Analyse beregnet for C22H32O6<S>3<:>

Beregnet: C: 54,00; E: 6,60; S: 19,65

Funnet: C: 53,68; H: 6,90; S: 19,89

Eksempel 52

4- l" IT3-( 4 - acetyl - 33- hydroksy- 2 - pr op yl f enoksy ) propyl] sulf i-nyllmetyll- 2- metyl- l. 3- oksatlolan- 2- propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 46 ved bruk av sulfidet oppnådd i eksempel 38 (0,30 g, 0,00066 mol) og m-klorperbenzoesyre (0,113 g, 0,00066 mol). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat inneholdende 0,5 # eddiksyre til dannelse av 0,157 g (50 %) av det ønskede produkt som en olje.

Analyse beregnet for C22H32C"7S2:

Beregnet: C: 55,88; E: 6,82; S: 13,53

Funnet: C: 55,52; H: 6,87; S: 13,07

Eksempel 53

Separering av racemater fra eksempel 37

Racematene i eksempel 37 ble separert på HPLC ved bruk av en 500 x 9 mm kolonne av Cyklobond B og 55/45 metanol/vann som elueringsmiddel. Gjentatte injeksjoner ga 68 mg racemat A og 84 mg racemat B.

Eksempel 54

Forsåpning av racemat A til racemisk syre

Racemisk syre ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av racemat A fremstilt i eksempel 53 (0,068 g, 0,00014 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 0,2 ml). Produkltet (0,054 g, 85 56), et av de to racematene oppnådd i eksempel 38, ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C22<H>32<0>6^2:

Beregnet: C: 57,88; H: 7,07; S: 14,02

Funnet: C: 57,71; E: 7,05; S: 13,99.

Eksempel 55

Forsåpning av racemat B til racemisk syre

Racemisk syre ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av racemat B fremstilt i eksempel 53 (0,084 g, 0,0003 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 0,3 ml). Produktet (0,072 g. , 90 56), et av de to racematene oppnådd i eksempel 38, ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C22<H>32°6<S>2<:>

Beregnet: C: 57.88; E: 7,07; S: 14,02

Funnet: C: 57,81; E: 7,03; S: 13,89

Eksempel 56

Dletyl- 4- l" rr3-( 4 - acet vi - 3- hyd r oksy- 2- propylf enoksy )- 2-hydroksypropyllttiolmetyll- 1. 3- ditiolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 31 (1,5 g, 0,004 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l,2-epoksypropan (beskrevet i US patent 4.565.882) (1,1 g, 0,004 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (1,75 g) i metyletylketon (15 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 30 % etylacetat/- heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 1,9 g (60 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C28H42O8S3:

Beregnet: C: 55,80; H: 7,02; S: 15,93

Funnet: C: 55,42; H: 6,87; S: 16,63.

Eksempel 57

4- f f f 3-( 4- acetvl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy)- 2- hydroksv-propyll tiolmetyll- 1 . 3- ditiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 56 (1,9 g, 0,0031 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 7,8 ml). Produktet, 1,4 g (85 56), ble oppnådd som en olje inneholdende 0,33 molarekvivalent etylacetat.

Analyse beregnet for C24<H>34<0>8S3.0,033 C4H802:

Beregnet: C: 52,74; H: 6,41; S: 16,67

Funnet: C: 52,53; H: 6_,60; S: 16,39

Eksempel 58

Metvl- 4- acetvlbutvrat

Til en hurtig omrørt oppslemming av natriumbikarbonat (25 g) i en oppløsning av 4-acetylsmøresyre (13 g, 0,1 mol) i dimetylformamid (150 ml) ble det tilsatt metyliodid (47 g). Etter omrøring natten over ved romtemperatur under nitrogen ble reaksjonsblandingen fortynnet ved vann (300 ml) og ekstrahert med etyleter (250 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert, og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper til oppnåelse av 12 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje. Produktet kan renses ved destillasjon: k.p. 59-60°C (0,1 mm Hg).

Eksempel 59

Metvl- 4-( merkaptometyl)- 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- butanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 ved bruk av 1,2,3-trimerkaptopropan (5 g, 0,0355 mol), metyl-4-acetylbutyrat (5,1 g, 0,0355 mol) og bortrifluorideterat (1 ml) i metylenklorid (125 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 5 % etylacetgat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 6,5 g (69 %) produkt.

Analsye beregnet for C^oH18°2<s>3<:>

Beregnet: C: 45,11; H: 6,81; S: 36,05

Funnet: C: 45,01; H: 7,03; S: 36,38

Eksempel 60

Metvl- 4- rrfT3-( 4- acetyl - 3- hydroksy- 2- propylf enoksy ) propyll - tiolmetyll- 2- metyl- l, 3- ditlolan- 2- butanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 59 (1,2 g, 0,0045 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylhydroksy)-l-brompentan (beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 14) (1,4 g, 0,006 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 # etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 2,15 g (96 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C24H35O5<S>3<:>

Beregnet: C: 57,58; H: 7,25; S: 19,18

Funnet: C: 57,56; E: 7,38; S: 19,54

Eksempel 61

4- rrf3~( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy) propylltiol - metyll- 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- butansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 60 (2,0 g, 0,004 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 5 ml). Produktet, 1,87 g (96 %), ble oppnådd som en olje inneholdende 0,33 molarekvivalent etylacetat. Etylacetatet ble fjernet ved tørking ved 100°C i 4 timer under vakuum (0,1 mm Hg).

Analyse beregnet for C23H34O5S3<:>

Beregnet: C: 56,77; H: 7,04; S: 19,73

Funnet: C: 56,64; H: 7,14; S: 19,88

Eksempel 62

Dletvl- 5- rr( 4- metvifenyl) sulfonylloksyl- 11. 3- oksatiolan- 2. 2-dipropanoat

Til en kald (CC) omrørt oppløsning av alkoholen fremstilt i eksempel 43 (3,0 g, 0,0093 mol) i pyridin (30 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonylklorid (2,5 g) i porsjoner i løpet av 15 min. Da tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og vasket med vann (0,5 N vandig natriumbisulfatoppløsning, 5 % vandig natrium-bikarbonatoppløsning og vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert, og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper til oppnåelse av 4,4 g (97 %) av tittelforbindelsen som en lysegul olje.

Analyse beregnet for C2iH3g<0>g<S>2<:>

Beregnet: C: 53,16; H: 6,37; S: 13,49

Funnet: C: 53,41; H: 6,11; S: 13,69

Eksempel 63

Dietvl- 5- r( acetyltio) metyl1- 1. 3- oksatiolan- 22. 2- dipropanoat

En omrørt oppslemming av kaliumtioacetat (0,50 g) i en opp-løsning av tosylatet fremstilt i eksempel 62 (2,0 g, 0,0042 mol) i aceton (20 ml), ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper. RFesten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert, oppløsningsmidlet fjernet ved bruk av rotasjonsfordamperen og resten kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 10 5é etylavcetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 1,1 g (72 $6) av tittelforbindelsen som en lysegul olje.

Analyse beregnet for C15H26O5S2<:>

Beregnet: C: 50,78; H: 6,92; S: 16,91

Funnet: C: 50,71; E: 7,05; S: 17,10

Eksempel 64

Dietvl- 5-( merkaptometvl)- l. 3- oksotiolat- 2. 2- dipropanoat

En oppløsning av natriumetoksyd i etanol (20 ml) (fremstilt fra 0,16 g (0,006 g/atom) av natriummetall) og tioacetatet fremstilt i eksempel 63 (2,1 g, 0,0055 mol) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Metanol ble fjernet i vakuum pår otasjonsfordamperen og resten oppløst i etylacetat. Denne organiske fasen ble vasket med 0,5 N natriumbisulfatopp-løsning og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert på rotasjonsfordamperen til oppnåelse av 1,97 g (95 %) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C-L4<H>24<O>5S2:

Beregnet: C: 48,99; H: 7,19; S: 19,03

Funnet: C: 48,99; E: 7,12; S: 19,52

Eksempel 65

Dietvl- 5- rr f 3 - ( 4- acetyl - 3- hydroksy- 2- propylfenoksy ) propyll-tiolmetyll- 1, 3- oksatiolan- 2. 2- dipropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 64 (1,0 g, 0,003 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 14) (1,1 g, 0,0033 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (1,6 g) i metyletylkeotn (15 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 i etylacetat/- heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 1,54 g (90 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C28H42°8<S>2<:>

Beregnet: C: 58,93; H: 7,42; S: 10,21

Funnet: C: 58,68; H: 7,49; S: 9,94

Eksempel 66

5 - f f f 3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propyl f enoksy ) propyl 11 i ol - metyll- 1. 3- oksatiolan- 2. 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 65 (1,3 g, 0,0023 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 4 ml). Produktet, 0,923 g (78 56), ble oppnådd som en olje inneholdende 0,33 molarekvivalent etylacetat.

Analyse beregnet for C24H34O8S2.1/3 EtOAc:

Beregnet: C: 55,93; H: 6,80; S: 11,76

Funnet: C: 55,59; H: 6,87; S: 11,88

Eksempel 67

Metyl- 3- benzoylpropanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 58 ved bruk av 3-benzoylpropionsyre (20,0 g, 0,112 mol), metyliodid (47,0 g) og natriumbikarbonat (33 g) i dimetylformamid (150 ml). Produktet, 19,6 g (91 56), ble oppnådd som en olje.

Analyse beregnet for C11H12<O>3<:>

Beregnet: C: 68,73; H: 6,30

Funnet: C: 68,57; H: 6,49

Eksempel 68

Metyl- 4-( merkaptometyl)- 2- fenyl- l. 3- oksatlolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksmepel 1 ved bruk av 2,3-dimerkapto-l-propanol (2,3 g, 0,019 mol), metyl-3-benzoylpropionat fra eksempel 67 (3,7 g, 0,019 mol) og bortrifluorideterat (0,5 ml) i metylenklorid (50 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 1 ^ aceton/toluen som elueringsmiddel til dannelse av 1,0 g (31 % >) produkt.

Analyse beregnet for C^4H^g03<S>2<:>

Beregnet: C: 56,37; E: 6,08; S: 21,45

Funnet: C: 56,71; E: 6,21; S: 21,85

Eksempel 69

Metyl- 4- f f f3-( 4- acetvl- 3- hvdroksv- 2- propylfenoksv) propvll - tiolmetyll- 2- fenvl- l. 3- oksatiolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 68 (0,586 g, 0,002 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (beskrevet i US patent 4,565.882, eksempel 14) (0,70 g, 0,0025 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (0,95 g) i metyletylketon (10 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/- heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 0,896 g (84 %) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C28<H>36<O>5S2:

Beregnet: C: 63,14; H: 6,81; S: 12,01

Funnet: C: 63,01; H: 6,75; S: 11,89

Eksempel 70

4- f f f 3-( 4- acetvl- 3- hvdroksy- 2- propylfenoksylipropylltiol-metyll - 2- fenyl- l. 3- oksatiolan- 2- propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 69 (0,75 g, 0,0014 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 1,75 ml). Produktet, 0,686 g (90 %) ble oppnådd som en olje inneholdende 0,5 molarekvivalent etylacetat.

Analyse beregnet for C27H34<O>6S2•0,5 EtOAc:

Beregnet: C: 61,91; E: 6,80; S: 11,38

Funnet: C: 61,96; E: 6,88; S: 11,18

Eksempel 71

4- rrr3-( 4- acetyl- 3- hvdroksy- 2- propvlfenoksv) propvl1-sulfinyllmetyll- 2- metyl- l, 3- ditiolan- 2- butansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 48 ved bruk av sulfidet oppnådd i eksempel 61 (0,15 g, 0,003 mol) og m-klorperbenzoesyre (0,063 g, 0,0003 mol) i metylenklorid (3 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat inneholdende 1 56 eddiksyre til oppnåelse av 0,063 g (45 56) av det ønskede produkt som en olje inneholdende en molarekvivalent eddiksyre .

Analyse beregnet for C23<H>34O5S3.CH3CO2H:

Beregnet: C: 53,37; H: 6,80; S: 16,33

Funnet: C: 53,31; H: 6,81; S: 16,16

Eksempel 72

4- rrr3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksylpropyll-sulfinyllmetyll- 1. 3- oksatiolan- 2, 2- dipropansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 46 ved bruk av sulfidet oppnådd i eksempel 3 (0,15 g, 0,0003 mol) og m-klorperbenzoesyre (0,062 g, 0,003 mol) i metylenklorid (3 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat inneholde 0,5 % eddiksyre til oppnåelse av 0,070 g (45 %) av det ønskede produkt som en olje.

Analyse beregnet for C24H34O9S2<:>

Beregnet: C: 54,33; H: 6,46; S: 12,06

Funnet: C: 54,58; H: 6,41; S: 11,70

Eksempel 73

Mety- 4- oksobutanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hydrogenering av 3-karbometoksypropionylklorid (25,0 g, 0,166 mol) i tetra-hydrofuran (250 ml) inneholdende 2,6-dimetylpyridin (1 ekv.) ved bruk av 10 % Pd/C (2,5 g) som katalysator ved 34,5 kPa. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved bruk av rotasjonsfordamperen. Den resterende olje ble destillert til oppnåelse av 14,5 g (79 %), k.p. 63-65°C (10 mm Hg).

Analyse beregnet for C5H8O3:

Beregnet: C: 51,72; E: 6,89

Funnet: C: 51,89; H: 7,15

Eksempel 74

Metvl- 4-( merkaptometvl)- ll. 3- ditiolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 ved bruk av 1,2,3-trimerkaptopropan (4,21 g, 0,03 mol), metyl-4-oksobutanoat fra eksempel 73 (3,5 g, 0,03 mol) og bortrifluorideterat (1 ml) i metylenklorid (75 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 5 i etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 2,5 g (35 %) produkt.

Analyse beregnet for CgH-L202^3: _

Beregnet: C: 40,34; H: 5,92; S: 40,30

Funnet: C: 40,01; H: 6,10; S: 40,61

Eksempel 75

Metyl- 4- l" l" r3-( 4 - acetyl - 3- hy dr ok sy- 2- pr opyl f enoksy ) propyl~ l - tiolmetyll- 1, 3- ditiolan- 2- propanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 74 (1,0 g, 0,004 mol), 3-(2-n-propyl-2-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 14) (1,4 g, 0,004 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (2,0 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 15 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 1,60 g (81 $ >) av produktet som en olje.

Analyse beregnet for C22<H>32<O>5S3:

Beregnet: C: 55,92; H: 6,82; S: 20,31

Funnet: C: 55,87; H: 6,78; S: 20,02

Eksempel 76

4 - f f f 3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 22- propylfenoksy) propyllti ol - metyll- 1. 3- ditiolan- 2- propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksmepel 75 (1,30 g, 0,00275 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 3,5 ml). Produktet, 1,06 g (85 56) ble oppnådd som en olje inneholdende 0,33 molarekvivalent etylacetat.

Analyse bertegnet for C21H30O5<S>3.0,33 EtOAc:

Beregnet: C: 54,98; H: 6,75; S: 19,69

Funnet: C: 55,30; H: 6,58; S: 19,26

Eksempel 77

Metyl- 4- f f r3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy)- 2-hydroksypropylltiolmetyll- 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- butanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 59 (1,12 g, 0,00425 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l,2-epoksypropan (beskrevet i US patent 4,565,882, eksempel 18) (1,05 g, 0,00425 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (1,5 g). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 25 1» etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 2,10 g (96 56) av produktet som en olje.

Analyse bertegnet for C24<H>35<O>6S3:

beregnet: C: 55,80; H: 7,02; S: 18,73

Funnet: C: 55,73; H: 7,15; S: 18,64

Eksempel 78

4 - f f f 3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy)- 2- hydroksy-propylltiolmetyll- 2- metyl- 1, 3- ditiolan- 2- butansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 77 (1,75 g, 0,0034 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning. Produktet, 1,55 g (91 56), ble oppnådd som en olje inneholdende 0,33 molarekvivalent etyleter.

Analyse beregnet for C23<H>34<O>5S3.0,33 C4H10<O:>

Beregnet: C: 55,43; H: 7,13; S: 18,21

Funnet: C: 55,55; H: 7,05; S: 17,86

Eksempel 79

3-( 2- n- propyl- 3- metoksy- 4- acetylfenoksy)- l- brompropan

3,15 g (0,01 mol) av 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetyl-fenoksy)-l-brompropan ble oppløst i 50 ml tørr aceton. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 2,75 g (0,02 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 3 g (0,02 mol) metyliodid. Etter tilbakeløpskoking i 4 dager under en argonatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet konsentrert i rotasjonsfordamperen. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved eluering med 2 % etylacetat/toluen til oppnåelse av 3,1 (94 5é) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C^B^iOsBr:

Beregnet: C: 54,70; H: 6,43; Br: 24,29

Funnet: C: 54,65; E: 6,57; Br: 24,03

Eksempel 80

Metyl- 4- fr f 3-( 4- acetyl- 3- metoksy- 2- propylfenoksy) propylltio-metyl- 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- butanoat

1,24 g (0,0037 mol) bromid beskrevet i eksempel 79 ble opp-løst i 15 ml metyletylketon inneholdende 1 g (0,0037 mol) av materialet som beskrevet i eksempel 59. Til denne opp-løsningen ble det tilsatt 1 g (7,24 mmol) vannfritt kaliumkarbonat, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 14 timer under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble innddampet. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 4 ^ etylacetat/- toluen som elueringsmiddel ti 1_ oppnåelse av 1,8 g (95 %) produkt som en olje.

Analyse beregnet for C25<H>38<O>5S3:

Beregnet: C: 58,35; H: 7,44; S: 18,65

Funnet: C: 58,28; H: 7,56; S: 18,51

Eksempel 81

4- f f f3-( 4- acetyl- 3- metoksv- 2- propylfenoksy) propylltiolmetyll-2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- butansyre

1,8 g (0,035 mol) av forbindelsen beskrevet i eksempel 80 ble oppløst i 30 ml metanol. Til denne blandingen ble det tilsatt 5 ml vandig 2 M litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og oppvarmet til 40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i rotasjonsfordamperen og resten oppløst i vann. Dette ble surgjort til pH 3,5 ved bruk av 0,5 N KHSO4 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert, og filtratet konsentrert i rotasjonsfordamperen

til oppnåelse av en viskøs olje. Oljen ble ytterligere tørket ved 100°C (0,05 mm Hs) i 3 timer til oppnåelse av 1,56 g (89 $ >) av tittelforbindelsen som en olje.

Analyse beregnet for C24H36<O>5<S>3<:>

Beregnet: C: 57,58; H: 7,25; S: 19,17

Funnet: C: 57,20; E: 7,38; S: 19,14

Eksempel 82

Metyl- 4-( merkaptometyl)- 2- metyl- l. 3- oksatiolan- 2- butanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 ved bruk av 2,3-dimerkaptopropanol (2,8 g, 0,022 mol), metyl-4-acetylbutyrat (3,2 g, 0,022 mol) og bortrifluorideterat (0,62 ml) i metylenklorid (70ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 10 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 0,91 g (16,5 %) produkt.

Analyse beregnet for Cio<H>i8°3<s>2:

Beregnet: C: 47,99; H: 7,25; S: 25,57

Funnet: C: 48,07; H: 7,31; S: 25,74

Eksempel 83

Metyl- 4- rrf3 - ( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylf enoksy Ipropyll - tiolmetyll- 2- metyl- l. 3- oksatiolan- 2- butanoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av merkaptanforbindelsen fremstilt i eksempel 82 (0,90 g, 0,0036 mol), 3-(2-n-propyl-3-hydroksy-4-acetylfenoksy)-l-brompropan (beskrevet i US patent 4.565.882, eksempel 14) (1,2 g, 0,0036 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (1,5 g) i metyletylketon (15 ml). Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 5 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel til oppnåelse av 1,3 g (75 5é) av produktet som en olje._

Analyse beregnet for C24H36O6<S>2<:>

Beregnet: C: 59,49; H: 7,49; S: 13,230 Funnet: C: 58,98; H: 7,30; S: 12,90 Eksempel 84 4 - f f f 3-( 4- acetvi- 3- hydroksv- 2- propvi fenoksy1propylltiol - metyll- 2- metyl- l, 3- oksatiolan- 2- butansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 ved bruk av esteren fremstilt i eksempel 83 (1,05 g, 0,002 mol) og vandig litiumhydroksydoppløsning (2 M, 2,5 ml). Produktet, 0,90 g (96 %), ble oppnådd som en olje.

Analysde beregnet for C23<H>34<O>6S2:

Beregnet: C: 58,70; H: 7,28; S: 13,60

Funnet: C: 58,38; H: 7,37; S: 13,71

Eksempler 85- 94

Forbindelser 1 (a-d) og 2 (a-d) fremstilles ifølge nedenstående reaksjonsskjema:

Oksa- og ditiolanforbindelsene i eksemplene 85-94 ble fremstilt ifølge den nedenfor angitte fremgangsmåte.

Generell fremgangsmåte for syntese av oksa- og ditiolan-rlngsystemer 1 og 2

En ekvimolart forhold av den passende ketoesteren og 2,3-dimerkapto-l-propanol ble oppløst 1 benzen (0,68-1,3 mmol/ml av kons. saltsyre (85-300 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3-4 dager. I tilfelle for lc ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i ytterligere 2 dager. Reaksjonsblandingen ble Jielt i 5 % I^CC^-oppløsning, lagene ble separert, og det organiske laget vasket en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking av det organiske laget over natriumsulfat ble tørkemidlet filtrert, og filtratet strippet i rotasjonsfordamperen. Den resterende oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan. Oksa- og ditiolanforbindelsene ble isolert i ren tilstand.

la: 37 % utbytte

2a: 25 % utbytte

Forsiktig kromatografi av 6,4 g av ld på preparativ HPLC ved bruk av 2 kolonner silisiumdioksydgel i serie og 5 % etylacetat/heksan som elueringsmiddel ga 1,5 g av det litt mindre polare racematet (le) og 3,8 g av det litt mer polare racematet (lf) som oljer. Racemat le er enten strukturen vist for eksempel 89 eller eksempel 90. Racemat lf har den andre av disse to strukturene.

Eksempler 95- 126

Forbindelser 3a-f og 4a-f fremstilles ifølge nedenstående reaksj onsskjerna:

3e og 3f er stereoisomerer.

4e og 4f er stereoisomerer.

Forbindelser 5 (a-d), 6 (a-d), 7 (a-d), 8 (a-d) og 9 (a-d) ble fremstilt ifølge nedenstående reaksjonsskjema.

7c og 7d er stereoisomerer.

8c og 8d er stereoisomerer.

Forbindelsene i eksempler 95-100 (3a-3f) og 119-122 (8a-8d) ble fremstilt ifølge den nedenfor angitte fremgangsmåte.

Generell fremgangsmåte for festing av sidek. jede til 1 og 7 for oppnåelse av forbindelser 3a- f og 8a- d

Til en ekvimolar oppløsning av merkaptanforbindelsen (la-f og 7a-d) og det samme bromidet som benyttet i eksempel 2 i metyletylketon (0,16-0,40 mmol/ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (2,5 molarekvivalenter), og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring under en nitrogenatmosfære i 6-15 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet strippet i rotasjonsfordamperen. Den resterende oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler.

3a: 89 % utbytte; Analyse beregnet for C25E. 38°bs2: C: 60,02; E: 7,68; S: 12,83.

Funnet: C: 59,84; H: 7,75; S: 12,39

3b: 92 % utbytte: Analyse beregnet for C29<E>44<O>6S2: C: 63,02; H: 8,02; S: 11,58.

Funnet: C: 62,61; E: 8,06; S: 11,12.

3c: 92 # utbytte

3d: 60 5é utbytte; Analyse beregnet for C24<H>36<O>6S2: C: 59,49; E: 7,48; S: 13,20.

Funnet: C: 59,21; H: 7,63; S: 13,21

3e: 80 % utbytte

3f: 65 % utbytte

8a: 95 io utbytte; Analyse beregnet for C25<H>3g<0>5S3: C: 58,35; H: 7,44; S: 18,65.

Funnet: C:57,80; H: 7,64; S: 18,21

8b: 60 io utbytte; Analyse beregnet for 02311340583: C: 56,78; H: 7,04; S: 19,73.

Funnet: C: 56,60; H: 7,21; S: 19,67

8c: 92 i utbytte

8d: 95 5é utbytte

Forbindelsene i eksemplene 101-106 (4a-4f) og 123-126 (9a-9d) ble fremstilt ifølge nedenstående fremgangsmåte.

Generell fremgangsmåte for forsåpning til målsvrer 4a- 4f og 9a- 9d

Til en oppløsning av ren ester 3 eller 8 i alkoholen i esterradikalet (etanol eller metanol) (0,07-0,19 mmol/ml) ble det tilsatt vandig 2 M litiumhydroksydoppløsning (2,5 ekv.). Etter omrøring ved romtemperatur under N2 i 15-24 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i rotasjonsfordamperen, fortynnet med vann og surgjort til pH 2,5 med 0,5 N KHSO4. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget tørket over MgS04. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert i rotasjonsfordamperen til oppnåelse av en olje. Oljen ble tørket i en oljepumpe ved 65-75°C i 4-6 timer til oppnåelse av målsyren.

Forbindelsene 4e og 4f ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av 30 io etylacetat/heksan inneholdende 0,5 i HOAc som elueringsmiddel. Det kromatograferte materialet ble fordampet to ganger med metanol og tørket i 4 timer ved 70°C under vakuum (0,1^ mm Hg).

4a: 88 io utbytte; NMR (ppm i CDCl3-oppløsning): 1,0, multiplett, 6H (2 C-CH3); 2,56, s, 3H (acetyl); 3,56-3,68, multiplett, 1H (ringhydrogen); 7,60, d, J=10 Hz (aromatisk H); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (aromatisk H).

Analyse beregnet for C24H36<0>6S2; C: 59,50; H: 7,49; S: 13,12.

Funnet: C: 59,28; H: 7,58; S: 12,76.

4b: 89 i utbytte; NMR (ppm i CDC13 oppløsning): 0,94, t, J=7 Hz, 3H (CH3); 2,56, s, 3H (acetyl); 3,50-3,60, mult., 1H (ringhydr ogen); 3,92-4 ,0 , mult., 1H (ringhydrogen); 4,18— 4,22, mult., 1H (ringhydrogen); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (aromatisk H); 7,60, 1H, d, J=10 Hz (aromatisk H); 12,74, 1H, s (fenol H).

Analyse beregnet for C28H420(,S2: C: 62,43; H: 7,86; S: 11,88.

Funnet: C: 62,81; H: 7,93; S: 12,06

4c: 89 i utbytte; NMR (ppm i CDC13 oppløsning): 0,94, t, J=7 Hz, 3H (CH3); 1,62, 3H, s (ringmetyl i et diastereometrisk racemat); 1,72, 3H, s (ringmetyl i andre diastereometriske racemat); 2,56, 3H, s (acetyl; 3,62-3,72, 1H, mult. (H på C-2); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (aromatisk H); 7,60, 1H, d, J=10 Hz (aromatisk H); 12,74, 1H, s (fenol H).

Analyse beregnet for C2i<H>3q<0>6S2: C: 57,00; H: 6,83; S: 14,46.

Funnet: C: 56,90; H: 6,88; S: 14,76.

4d; 91 56 utbytte; NMR (ppm 1 CDCI3 oppløsning): 0,90-1,00, 6H, mult. (to C-CH3'er); 2,56, 3H, s (acetyl); 3,56-3,70, 1H, mult. (ring H); 4,03, 1E, d av d, J=4 og Hz (ring H); 4,20, 2H, d av d, J=4 og 5 Hz (ring H); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (aromatisk H); 7,60 (1H, d, J=10 Hz (aromatisk H)); 12,74, 1H, s (fenol H).

Analyse beregnet for C23<H>34<0>6S2: C: 58,71; H: 8,27; S: 13,60

Funnet: C: 58,72; H: 7_,40; S: 13,79

4e: 93 56 utbytte; NMR (ppm i CDC13 oppløsning): 0,90-1,00, 6H, mult. (overlappende signaler for C-CH3er); 4,06-4,18, 4H. , mult. (to ring-H og —0CH2-); resterende signaler er identiske med 4d.

Analyse beregnet for C23<H>34<0>6S2: C: 58,71; H: 7,28; S: 13,60.

Funnet: C: 58,46; H: 7,27; S: 13,51.

4f: 94 % utbytte; NMR (ppm i CDC13 oppløsning): 0,95, 3H, t, J=7 Hz (C-Ch3); 0,99, 3H, t, J=7Hz (C-CH3); rsterende signaler er identiske med 4d.

Analyse beregnet for C23<H>34<0>6S2: C: 58,71; H: 7,28; S: 3,60.

Funnet: C: 58,48; H: 7,36; S: 13,71

9a: 97 % utbytte; NMR (ppm i CDC13 oppløsning): 0,94, 3H, t, J=7 Hz (C-CH3); 1,04, 3H, t, J=7 Hz (CH3 på etylgruppe); 2,56, 3H, t, 7Hz (acetyl); 3,20-3,38, 2H, mult. (ring H); 3,82-3,91, 1H. mult. (ring H); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (aromatisk H); 7,60, 1H, d, J=10 H); 12,74, 1H, singlet (fenol).

Analyse beregnet for C24H36C>5S3: C: 57,58; H: 7,25; S: 19,17.

Funnet: C: 57,24; H: 7,25; S: 19,17

9b: 89 % utbytte; NMR (ppm i CDC13 oppløsning): 0,94, 3H, t, J=Hz (C-CH3); 1,90, 3H, s (ring CH3 fra en diastereisomer);

1,95, 3H, s (ring CH3 fra andre diastereomerer); 2,56, 3E, s (acetyl); 3,88-4,20, 1H mult. (ring E); 6,44, 1H, d, J=10Ez (aromatisk E); 7,60, 1E, d, J=10 Ez (aromatisk E); 12,74, 1E, s (fenol E).

Analyse beregnet for <C>21E30O5S3: C: 55,01; H: 6,60; S: 20,94.

Funnet: C: 54,96; E: 6,65; S: 20,96

9c: 91 % utbytte; NMR (ppm i CDCI3 oppløsning): 0,94, 3E, t, J=7 Ez (C-CH3); 1.06, 3E, t, J=7 Ez (CE3 av etylgruppe); 2,54, 3E, s (acetyl); 3,84-3,92, 1E, mult. (ring E); 6,44, 1E, d, J=10Ez (aromatisk H); 7,58, 1E, d, J=10Ez (aromatisk-E); 12,74, 1E, s (fenol E).

Analyse beregnet for C23E3405<S>3<:> C: 56,77; H: 7,04; S: 19,73;

Funnet: C: 56,58; E: 7,14; S: 19,48.

9d: 82 $ utbytte; NMR (ppm i CDC13 oppløsning): 0,94, 3E, t, J=7 Hz (C-CE3); l,+6, 3E, t, J=7 Ez (CH3 i etylgruppe); 2,54, 3H, s (acetyl); 3,84-3,92, 1H, mult. (ring E); 6,44, 1E, d, J=10 Ez (aromatisk E); 7,58, 1E, d, J=10 Ez (aromatisk E); 12,74, 1E, s (fenol E).

Analyse beregnet for <C>23<E>34O5S3: C: 56,77; E: 7,04; S: 19,73.

Funnet: C: 56,67; E: 7,04; S: 19,85

Generell fremgangsmåte for omdannelsen av alkoholer 2a- d til klorider 5a- d

Tilen oppløsning av alkoholen i benzen (0,6-0,7 mmol/ml) ble det tilsatt en molarekvivalent av tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved enten opparbeidelse A eller opparbeidelse B.

Opparbeidelse A: Reaksjonsblandingen ble helt på fortynnet NaHC02-oppløsning og lagene separert. Det organiske laget ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na£S04.

Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert i rotasjonsfordamperen. Den resterende oljen ble kromatografert på silisiumdioksydgel ved anvendelse av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler. Det rene produktet ble oppnådd som en olje.

Opparbeidelse B: Reaksjonsblandingen ble strippet i rotasjonsfordamperen og resten kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler. Det rene produktet ble oppnådd som en olje.

5a: Opparbeidelse B: 97 56 utbytte

5b: Opparbeidelse A: 76 56 utbytte

Produktet fra reaksjonen av ditiolan 2d (8,9 g, 35,5 mmol) med tionylklorid (4,7 g) oppnådd ifølge opparbeidelse A ble forsiktig kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av 5 56 etylacetat/heksan til dannelse av 1,7 g (19,7 56) av et litt mindre, polart racemat (5c) og 1,4 g (14,7 56) av et litt mer polart racemat (5d). Det ble også oppnådd 4,5 g av en over-lappingsf raks jon (totalt utbytte 80 56).

Forbindelsene i eksemplene 111-114 (6a-6d) ble fremstilt ifølge den nedenfor angitte fremgangsmåte.

Generell fremgangsmåte for syntese av tioacetater 6a- d fra klorider 5a- d

Til en omrørt oppløsning av klorid 5 i dimetylformamid (0,3-0,5 mmol/ml) ble det tilsatt 3-3,5 molarekvivalenter av kaliumtioacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2-3 dager ved romtemperatur under en nitrogenatmosfaere. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble mettet med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet strippet på rotasjonsfordamperen til dannelse av det oljeaktige råproduktet. Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioklsydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler til oppnåelse av det rene produkt som en olje.

6a: 75 Sé utbytte

6b: 63 56 utbytte

6c: 87 56 utbytte

6d: 75 56 utbytte

Forbindelsene i eksempel 115-118 (7a-7b) ble fremstilt ifølge nedenstående fremgangsmåte.

Generell fremgangsmåte for syntese av merkaptaner 7a- d fra tioacetater 6a- d

Natriumalkoksyoppløsningen ble fremstilt fra 1,2 molarekvivalenter natriummetall (basert på mengden av tioacetat) og alkoholen tilsvarende esterradikalet i 6 (etanol eller metanol). Tioacetat 6 ble tilsatt (sluttkonsentrasjon av 6 var 0,20-0,37 mmol/ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 1-2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 0,5 N KHSO4, ekstrahert med etylacetat og tørket over Na2S04. Tørkemidlet ble filtrert, filtratet konsentrert i vakuum, og resten kromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler, til dannelse av den rene merkaptanforbindelsen 7 som en olje.

7a: 92 56 utbytte

7b: 63 Sé utbytte

7c: 89 56 utbytte

7d: 84 56 utbytte

Eksempel 127

4 - f f f 3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenoksy ) propylltiol-metyll - 2- metyl- l. 3- ditiolan- 2- butansyre. natriumsalt

Til en omrørt oppløsning av produktet i eksempel 61 (458,mg, 0,94 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 1,00 ml av 0,996 N NaOE-oppløsning. Etter omrøring av reaksjonsblandingen av romtemperatur i 1 time ble oppløsningsmiddel fjernet ved bruk av rotasjonsfordamperen, og resten ble inndampet 3 ganger med metanol og en gang med benzen. Det resulterende produkt var et glassaktig materiale.

Analyse beregnet for 023113305<8>3^<:>

Beregnet: C: 54,32; H: 6,54; S: 18,88

Funnet: C: 53,87; H:. 6,46; S: 19,32

Eksempel 128

(a) Metyl- 4- ( me r kap tome tyl )- 2- etyl- 1. 3- oksatiolan- 2-propanoat

Til en oppløsning av metyl-4-oksoheksanoat (10 g, 0,079 mol) og 2,33-dimerkapto-l-propanol (9 g, 0,072 mol) i benzen (120 ml) ble det tilsatt kons. saltsyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket med 5 # vandig K2CO3 (to ganger med 100 ml porsjoner). Etter vasking med mettet vandig NaCl ble det organiske laget tørket over Na2S04.

Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Den resterende oljen ble kromatografert på silisiumdioksydgel (Waters PrepPak-500/silisiumdioksydgel) ved bruk av 15 % etylacetat/heksan til oppnåelse av 6,4 g (37 #) av tittelforbindelsen og 4,0 g (23 56) av metyl-4-(hydroksymetyl )-2-etyl-1,3-ditiolan-2-propanoat.

Oksatiolan NMR å (ppm): 0,9-1,05, t, J = 6 Hz (CH2CH3); 1,60, t, J = 9,8 Hz og 1,62, t, J = 9,8 Hz, 1H (SH); 1,80-1,90, 2H, mult. (CH2CH3); 3,68, 3H, s (0CH3).

(b ) Metyl- 4- f f f 3 - ( 4- acetyl - 3- hydroksy- 2- pr opyl f enoksy 1-propyll tiolmetyll -2-etyl-1, 3- oksatlolan- 2- propanoat

( forbindelse 3d)

En blanding av K2CO3 (10 g) og en oppløsning av merkaptanforbindelsen fremstilt i del (a) (6,4 g, 0,0255 mol) og det samme bromidet som benyttet i eksempel 2 (8,0 g, 0,255 mol) i metyletylketon (100 ml) ble tilbakeløpskokt under omrøring under N2 i 12 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og den oljeaktige resten kromatografert på silisiumdioksydgel (Waters PrepPak 500) ved bruk av 20 io etylacetat/heksan til oppnåelse av 12 g (97 io utbytte) av tittelforbindelsen. NMR S (ppm): 152, 2H, sekstett, J = 6 Hz (CH2CH2CH3); 1,80-1,92, 2H, mult. (metylen i etylgruppe); 3,68, 3H, singlet (0CH3); 6,46, 1H, d og 7,60, 1H, d (aromatisk H); 12,75, 1H, singlett (fenol).

Analyse beregnet for C24<H>36<0>6S2: C: 59,49; H, 7,48; S, 13,20

Funnet: C: 59,41; H: 7,63; S: 13,21.

(c) 4- rrf3-( 4 - acetvl- 3- hydroksv- 2- propylfenoksy) propyl1-tiolmetyll- 2- etvl- l. 3- oksatiolan- 2- propansyre

( forbindelse 4d)

Esteren fremstilt i del (b) (7,0 g, 0,0144 mol) ble omrørt natten over ved romtemperaturunder N2 med vandig LiOH-oppløs-ning (2 M, 20 ml) i metanol (100 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert på rotasjonsfordamperen og resten fortynnet med vann. Den resulterende oppløsning ble vasket en gang med etyleter og deretter surgjort til pH 2,5 med 0,5 N KHSO4-oppløsning. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget tørket over MgS04.

Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert på rotasjonsfordamperen til oppnåelse av en oljeaktig rest som ble renset ved komatografi på silisiumdioksydgel (Waters PrepPak 500) ved bruk av 30 % etylacetat/heksan inneholdende 0,5 # eddiksyre. Det isolerte produktet ble azeotropbehandlet tre ganger med metanol og en gang med benzen for å fjerne eddiksyre. Etter tørking under vakuum i en oljepumpe ved 60" C i 3 timer ble det oppnådd 6,27 g (92 1» utbytte) av tittelproduktet som en olje. NMR S (ppm): 1,51, 2H, dublett, J = 7 Hz (midtre metylen i propylgruppe); 2,58, 3H, singlett (acetylmetyl); 2,63, 2H, triplett, J = 7 Hz (ArCH2CH2-); 6,44, 1H, d og 7,60, 1H, d (aromatisk H); 12,72, 1H, singlett (fenol).

Analyse beregnet for C23H340£,S2: C: 58,71; H: 7,28, S: 13,60

Funnet: C: 58,62; H: 7,40; S: 13,61.

Eksempel 129

Metyl- 4- f" l" r3-( 4 - acetyl - 3- hydroksy- 2- propylf enoksy ) propyll-tiolmetyll- 2- etyl- l. 2- oksatiolan- 2- propanoat

(a) Syntese av 3e

Til en oppløsning av den mindre polare racemiske merkaptanforbindelse le (0,80 g, 0,0032 M) og det samme bromidet som benyttet i eksempel 2 (1,0 g, 0,0032 M) i metyletylketon (20 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,1 g), og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet strippet på rotasjonsfordamperen. Den resterende oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdioksylgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmidler, til oppnåelse av 1,2 g (80 H>) av forbindelse 3e.

(b) Syntese av 3f

Til en oppløsning av den mer polare racemiske merkaptanf orbindelsen lf (1,0 g, 0,004 M) og det samme bromidet som benyttet i eksempel 2 (1,25 g, 0,004 M) i metyletylketon (20 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,4 g), og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet strippet på rotasjonsfordamperen. Den resterende oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av 20 % etylacetat/heksan som elueringsmidler til dannelse av 1,2 g (65 %) av forbindelse 3f.

Eksempel 130

trans/ cis- 4- f f r3-( 4- acetvl- 3- hvdroksv- 2- propvlfenoksy)-propylltiolmetyll- 2- etyl- l. 3- oksatiolan- 2- propansyre

(a) Syntese av 4e

Til en oppløsning av forbindelse 3e (eksempel 129a)

(0.71 g, 0,00146 M) i metanol (10 ml) ble det tilsatt vandig 2 M litiumhydroksydoppløsning (2 ml).

Etter omrøring natten over ved romtemperatur under N23 ble reaksjonsblandingen konsentrert på rotasjonsfordamperen, fortynnet med vann og surgjort til pH 2,5 med 0,5 N KHSO4. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget tørket over MgSC>4. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert på rotasjonsfordamperen til oppnåelse av en olje.

Oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av 30 # etylacetat/heksan inneholdende 0,5 56 HOAc som elueringsmiddel til dannelse av 0,64 g (93 #) av forbindelse 4e. Eddiksyren ble fjernet ved fordampning to ganger med metanol og tørking i 4 timer ved 70°C under våkum (0,1 mm Hg).

NMR (ppm i CDCl3-oppløsning): 0,90-1,00, 6H, mult., (overlappende signaler for to C-CH3'er); 4,06-4,18, 4H, mult. (to ring-H og -CH2-); resterende signaler er identiske med 4d.

Analyse beregnet for C23<H>34O6S2: C: 58,71; H: 7,28; S: 13,60

Funnet: C: 58,46; H: 7,27; S: 13,51.

(b) Syntese av 4 f

Til en oppløsning av forbindelse 3f (eksempel 129b)

(0,68 g, 0,0014 mol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 2 M litiumhydroksydoppløsning (2 ml). Etter om-røring natten over ved romtemperatur under N2 ble reaksjonsblandingen konsentrert på rotasjonsfordamperen, fortynnet med vann og surgjort til pE 2,5 med 0,5 N KHSO4. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget tørket over MgS04. Tørkemidlet ble filtrert og filtratet konsentrert til rotasjonsfordamperen til oppnåelse av en olje.

Oljen ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av 30 # etylacetat/heksan inneholdende 0,5 % EOAc som elueringsmiddel. Eddiksyre ble fjernet fra det oljeaktige produktet ved inndampning to ganger med metanol og tørking i 4 timer ved 70° C under vakuum (0,1 mm Hg) til oppnåelse av 0,62 g (63 #) av forbindelse 4f.

NMR (ppm i CDCl3-oppløsning): 0,95, 3H, t, J = 7 Hz (C-CH3); 0,99, 3H, t, J = 7 Hz (C-CH3; resterende signaler er identiske med forbindelse 4d.

Analyse beregnet for C23<H>3406S2: C: 58,71; H: 7,28; S: 13,60.

Funnet: C: 58,48; H: 7,36; S: 13,71.

Eksempel 131

(a) Syntese av natriumsalt av 4d

4 - f f f3-( 4- acetyl- 3- hydroksv- 2- propvi fenoksy) propylltiol - metyll- 2- etyl- l. 3- oksatiolan- 2- propansyre. natriumsalt

Til en omrørt oppløsning av forbindelse 4d (511 g, 1,1 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt 1,12 ml av 0,996 N NaOH-oppløsning. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur ved oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten inndampet med metanol (tre ganger) og toluen (to ganger). Det resulterende glassaktige materialet ble tørket ved 90°C i 4 timer under vakuum (0,1 mm Hg).

Analyse "beregnet for C23E33<0>6S2Na: C: 56,08; H: 6,75; S: 12,99

Funnet: C: 56.00; H: 6,65; S: 12,93

(b) Syntese av dlnatriumsaltet av 4d

4- rrf3-( 4- acetyl- 3- hydroksv- 2- propvi fenoksy) propyl11iol - metyll- 2- etyl- l. 3- oksatiolan- 2- propansyre. dinatriumsalt

Til en omrørt forbindelse av forbindelse 4 d (470 mg, 1,0 mmol) i absolutt etanol (5 ml) ble det tilsatt 2 ml av 0,96 N NaOH-oppløsning. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten tørket ved azeotrop behandling tre ganger med benzen. Resten, som størknet ved triturering med eter, ble filtrert, og hadde et smeltepunkt på 125-128°C.

Analyse beregnet for C23<E>3206S2Na2: C: 53,69; E: 6,27; Na: 8,93; S: 12,43

Funnet: C: 53,22; E, 6,34; Na: 8,71; S: 12,79

Eksempel 132

(a) Metyl- 4-( hyd roks yrne tyl )- 2- etyl- l. 3- di ok sal an- 2-propanoat

Metyl-4-oksoheksanoat (14,42 g, 0,1 mol), glycerol (9,21 g, 0,1 mol) og p-toluensulfonsyre (100 mg) kombineres i benzen (150 ml) og tilbakeløpskokes under omrøring i 110 timer ved bruk av en vannseparator for å fjerne vann dannet under ketaliseringen. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes suk-sessivt med 5 % NaOH-oppløsning og vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Tørkemidlet filtreres og filtratet strippes på rotasjonsfordamperen til oppnåelse av råproduktet. Råproduktet renses ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler.

(b) Metyl- 4-( klormetyl)- 2- etyl- l. 3- dioksalan- 2- propanoat

En oppløsning av alkoholen fremstilt i del (a) (2,18 g, 10 mmol) og tionyl (1,19 g, 10 mmol) i benzen (17 ml) tilbake-løpskokes under omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen strippes på rotasjonsfordamperes og resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler til oppnåelse av kloridproduktet.

(c ) Metyl - 4 - f ( acetyltio ) metyl1 - 2- etyl- 1. 3- dioksolan- 2-propanoat

Til en omrørt oppløsning av kloridet fremstilt i del (b) (2,37 g. 10 mmol) i dimetylformamid (DMF) (20ml) tilsettes kaliumtioacetat (3,42 g, 30 mmol). Reaksjonsblandingen omsettes i 2-3 dager ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen helles på vann og ekstraheres med etylacetat. Det organiske laget vaskes med mettet natriumkloidoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Tørke-midlet filtreres og filtratet strippes på rotasjonsfordamperen til oppnåelse av det_ oljeaktige råproduktet. Råproduktet kromatograferes på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler til oppnåelse av tioacetatproduktet. (d) Metyl- 4-( merkaptometyl)- 2- etvl- l. 3- dioksan- 2-propanoat Natriummetoksyd fremstilles i metanol (27 ml) ved bruk av Tiflt.ri iimirifit.al 1 (230 mg). Tioacetatet fremstilt i del (c) (2,52 g, 10 mmol) tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i to timer. Reaksjonsblandingen helles i 0,5 N KHSO4, ekstraheres med etylacetat og tørkes over Na2S04« Tørkemidlet filtreres, filtratet konsentreres i vakuum, og resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler til oppnåelse av merkaptan-produktet. (e) Metyl- 4- f f f3-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylf enoksy) propyli tiol metyl1- 2- ety1- 1. 3- dioksalan- 2-propanoat

En blanding av K2CO3 (3,45 g) i en oppløsning av merkaptanforbindelsen fremstilt i del (d) (2,34 g, 10 mmol) og bromidet i eksempel 79 (3,15 g, 10 mmol) i metyletylketon (50+ ml) tilbakeløpskokes under omrøring under Ng i 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet kon-senteres i vakuum, og den oljeaktige resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan som elueringsmidler til oppnåelse av produktet.

(f) 4- 1" 1" f 3- ( 4 - acetyl- 3- hydroksy- 2- propylf enoksy ) propyll -

tiol- metyll- 2- etyl- l. 3- dioksalan- 2- propansyre

Esteren fremstilt i del (e) (4,69 g, 10 mmol) ble omrørt natten over ved romtemperatur under N2 med vandig LiOH-oppløsning (2 M, 13 ml) i metanol (60 ml). Reaksjonsblandingen konsentrers på rotasjonsfordamperen, og resten fortynnes med vann. Den resulterende oppløsning vaskes en gang med etyleter, og surgjøres deretter til pH 2,5 med 0,5 KHSC^-oppløsning. Den vandige blandingen ekstraheres med etylacetat, og det organiske laget tørkes over MgS04. Tørkemidlet filtreres og filtratet konsentreres på rotasjonsfordamperen til oppnåelse av en oljeaktig rest som renses ved kromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av blandinger av etylacetat og heksan inneholdende 0,5 % eddiksyre som elueringsmidler. Det rensede produktet inndampes med metanol og benzen for å fjerne eddiksyre. Det resulterende produkt tørkes i en oljepumpe (0,1 mm Hg) ved 60°C til oppnåelse av syreproduktet.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-oksatiolan- eller 1,3-ditiolanderivater med formelen: og de farmasøytisk akseptable saltene og geometriske og optiske isomerene derav, hvor X og Y hver uavhengig er 0 eller S og Z er S som eventuelt kan være oksydert til S = 0; Alk er rett eller forgrenet alkylen eller hydroksyalkylen inneholdende 1-6 karbonatomer; Ri er hydrogen eller C^- C^ alkyl; n er fra 0 til 5; Rg er hydrogen, C±- C$ alkyl, cykloheksyl, -(CHg)n-C02Rl» eller fenyl; Ar er 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl, fenyl, eller fenyl substituert med C1-C4 alkyl, hydroksy, C1-C4 alkoksy, eller C1-C4 alkanoyl, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen: hvor Ar, X, Y, Z, n, Alk, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og, om ønsket, utfører en eller flere av følgende handlinger: (i) spalting av et racemat med formel (I) for oppnåelse av isomerer derav; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (iii) forestring av en forbindelse med formel (I) inneholdende en eller flere frie karboksylgrupper; (iv) hydrolyse av en forbindelse med formel (I) inneholdende en eller flere forestrede karboksylgrupper for oppnåelse av den tilsvarende forbindelse med frie karboksylgrupper.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-[[[3 - ( 4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl]tio]metyl]-2-etyl-l,3-oksatiolan-2-propansyre og isomerer derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-[[[3 - ( 4 -ace tyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl]tio]metyl]-2-metyl-l,3-oksatiolan-2-butansyre og isomerer derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-[[[3- (4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propyl]tio]metyl]-2-metyl-l,3-ditiolan-2-butansyre og isomerer derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.