NO174667B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater Download PDF

Info

Publication number
NO174667B
NO174667B NO893853A NO893853A NO174667B NO 174667 B NO174667 B NO 174667B NO 893853 A NO893853 A NO 893853A NO 893853 A NO893853 A NO 893853A NO 174667 B NO174667 B NO 174667B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
compounds
lower alkyl
pyridyl
starting materials
Prior art date
Application number
NO893853A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893853L (no
NO174667C (no
NO893853D0 (no
Inventor
Knut Gunnar Olsson
Aina Lisbeth Abramo
Erik Torbjoern Lundstedt
Curt Nordvi
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of NO893853D0 publication Critical patent/NO893853D0/no
Publication of NO893853L publication Critical patent/NO893853L/no
Publication of NO174667B publication Critical patent/NO174667B/no
Publication of NO174667C publication Critical patent/NO174667C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye pyridyl- og pyrimidylderivater av den art som er angitt i krav l's ingress.
Det er et betydelig behov for effektive medikamenter for behandling av mentale lidelser, medikamenter som er mer effektive og har færre bivirkninger enn de medikamenter som er i klinisk bruk idag. Antipsykotiske medikamenter som er i bruk, medfører en rekke brysomme ekstrapyramidale beve-gelsesforstyrrelser (dvs. akutte dystoniske reaksjoner og tardiv dyskinesia), og de har liten innvirkning på de nega-tive symptomer (dvs. begrenset eller sløvede emosjonelle følelser) ved schizofreni. Den største ulempe med anti-depressiva er at de ikke lindrer depresjonene hos 30 til 40 % av pasientene. Anxiolytika er vanligvis assosiert med avhengighet.
Det er kjent forskjellige pyridyl- og pyrimidylpiperazin-derivater som er farmakologisk aktive i sentralnervesystemet. Det kan nevnes noen representative eksempler. Azaperone, et neuroleptisk medikament i butyrfenon-serien, er et sedativ for griser. Buspirone er et anxiolytisk middel. Den anxiolytiske effekt er antatt å formidles via innvirkning
på 5HT-reseptorene.
Forskjellige andre pyridyl- og pyrimidinylpiperazinderiva-ter med aktivitet i sentralnervesystemet er kjent, f.eks. fra:
(1) FR 2 533 (særlig eks. 4)
(2) DK uti.skr. 158 515
(3) EP publ.pat.søknad 21 368
(4) EP publ.pat..søknad 175 541
(5) EP publ.pat.søknad 279 598
(6) US pat. 4 748 240
(7) DE off.skr. 3 507 983
Av disse må (1), særlig eks. 4, anses å representere den nærmest beslektede teknikkens stand.
Pyridyl- og pyrimidyl-piperaziner substituert i 4-posisjon på piperazin-ringen med en fenyl-butyl eller en fenoksy-propyl-gruppe har uventet vist seg å ha farmakologiske egenskaper som er overlegne i forhold til kjente forbindelser. 5-HT2-reseptoraffinitets-tester ble anvendt for å vise overlegenheten hos foreliggende oppfinnelses forbindelser sammenlignet med forbindelsen beskrevet i eks. 4 i (1) samt med Buspirone. De representative forbindelser fra foreliggende oppfinnelse var: 2:4 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[2-pyridyl]piperazin, 1:1 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-l-(2-pyridyl)piperazin, 2:19 4-[3-(p-fluortiofenoksy)propyl]-1-[3-karbamyl-2-pyridyl]piperazin,
2:20 4-[3-(p-fluortiofenoksy)propyl]-1-[2-pyridyl]piperazin,
2:9 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-1-[6-klor-2-pyridyl]piperazin,
2:12 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-2-[3-etoksy-2-pyridyl]piperazin,
2:17 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[3-hydroksy-2-pyridyl]-piperazin,
2:22 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-l-[3-piperidinokarbonyl-2-pyridyl]piperazin.
Forbindelsen fra eks. 4 i (1) er: N-(fenyl-l-butyl-4)N'-(pyridyl-2)piperazin.
Azaperone er sterkt sedativt, mens forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ikke viser noen sedativ virkning i trappetrinn-testen.
Som det fremgår av Tabell 1, har forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse vesentlig høyere affinitet for 5HT2-reseptoren enn forbindelsen fra eks. 4 i (1), idet de fleste har minst ti ganger bedre verdier.
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) hvor Ri er fluor eller hydrogen, og R2 er fluor, X er enten oksygen, svovel eller metylen, R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og lavere alkyl, n er 2 eller 3, A er valgt fra følgende pyrimidyl eller pyridyl-grupper :
hvor R5 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R6 og R7 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, cyano, nitro, trifluormetyl, CONR9R10 eller CO-B, R9 og R10 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og lavere alkyl;
B er valgt fra
hvor m er 1, 2, 3 eller 4, R1X er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl,
og de farmakologisk aktive salter derav.
Begrepet "lavere alkyl" er ment å inkludere rettkjedede og forgrenede, mettede hydrokarbongrupper med 1-5 karbonatomer, begrepet "cykloalkyl" er ment å inkludere cykliske hydrokarbon-grupper med 3-8 karbonatomer, begrepet "lavere alkoksy" er ment å inkludere rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbon-grupper med 1-5 karbonatomer, begrepet "halogen" er ment å inkludere fluor, klor og brom.
Det er foretrukket at Ra er hydrogen og R2 er halogen, hvorav fluor er foretrukket.
Med hensyn til R3 og R4 er hydrogen eller metyl foretrukket, spesielt hydrogen.
Med hensyn til R5 er hydrogen, alkyl eller halogen, spesielt fluor, foretrukket.
Med hensyn til R6 er hydrogen, alkyl, alkoksy, amid, nitro, karboksy, trifluormetyl, halogen, hydroksy eller cyano foretrukket^
Det er foretrukket at R7 er hydrogen, alkyl, alkoksy, nitro, karboksy, halogen, hydroksy, cyano eller an amid-gruppe.
Forbindelser hvor A er 2-substituert pyridyl er av spesiell interesse, spesielt de som har en alkoksy-, hydroksy-, alkyl-, amid-, cyano- eller hydrogensubstituent i 3-posi-sj onen.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og de kan derfor omdannes til sine terapeutisk aktive syre-addi-sjonssalter ved behandling med syre eller organiske syrer som eddiksyre, propansyre, glykolsyre, melkesyre, malon-syre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre eller embonsyre.
I motsatt fall kan saltformen omdannes til den frie base-form ved behandling med et alkali.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmakologisk akseptable salter har verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør dem anvendelige ved behandling av mentale forstyrrelser som f.eks. psykoser, depresjoner og nervøsitet. Stress og nervøsitet hos dyr kan også behandles. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelsen utviser psykotropiske egenskaper. De viser for eksempel affinitet for 5-HT2 og D2 bindingssteder i hjernen. I atferdsmodellforsøk utviser forbindelsene en limbisk virkningsprofil, dvs. de har kraftig virkning i forsøk med undersøkende atferd, dvs. trappe-testen.
Forbindelser med en kombinert 5-HT2/D2 affinitet, f.eks. clozapin, har anti-psykotisk effekt med en lav grad av ekstrapyramidale bivirkninger. Videre har forbindelsene med affinitet for 5-HT2-bindingsseter vist seg å påvirke de-pressive lidelser og også nervøse tilstander.
Effektive mengder av de tidligere nevnte farmakologisk aktive forbindelsene med formel (I) kan administreres til
mennesker eller dyr for terapeutiske formål i henhold til - vanlige administreringsmåter og i vanlige former, såsom oralt i løsninger, emulsjoner, suspensjoner, piller, ta-bletter og kapsler, i farmasøytisk akseptable bærere og parentalt i form av sterile løsninger. Ved parental administrering av den aktive substans må bæreren av eksipienset være en steril, parentalt akseptabel væske, f.eks. vann, eller en parentalt akseptabel olje f.eks. arachidinolje.
Selv om meget små mengder av de aktive materialene fremstilt i foreliggende oppfinnelse er effektiv når mindre terapi er involvert eller i tilfeller med administrering til individer med forholdsvis lav kroppsvekt, er enhets-dosene vanligvis fra 2 mg og oppover, fortrinnsvis 19, 25 eller 50 mg og til og med høyere, avhengig av forholdet som skal behandles, pasientens alder og vekt samt respons på medisineringen.
Enhetsdosen kan være fra 0.1 til 100 mg, fortrinnsvis fra 10 til 50 mg. Daglig dose bør fortrinnsvis være i området
10 til 200 mg. Den eksakte individuelle dose vil selvføl-gelig bli bestemt i henhold til vanlige medisinske prin-sipper under veiledning av lege eller veterinær. Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved at (i) en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor Rx og R2 er som definert ovenfor, og Y er en
avspaltbar gruppe,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III)
hvor R3, R4, n og A er som definert ovenfor, eller (ii) en forbindelse med den generelle formel (IV)
hvor Rlr R2, R3, R4 og n er som tidligere definert,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel (V), (VI) eller (VII):
hvor R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avspaltbar gruppe.
I det følgende illustreres oppfinnelsen ved noen eksempler. Disse forbindelser er betegnet med~kodenummer, a:b, hvor a betyr eksempelets nummer, hvori fremstillingen av forbindelsen det gjelder er beskrevet, og b refererer til de fremstilte forbindelsenes orden i henhold til det eksem-pelet. Forbindelse 1:2 betyr den andre forbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 1.
Forbindelsenes struktur er bekreftet ved hjelp av NMR, massespektra og elementanalyse. Når smeltepunktene er angitt, er disse ukorrigert.
Eksempel 1
4- [4-(p-fluorfenyl)butyl]-l-(2-pyridyl)piperazinfumarat.
6.0 g (0.0323 mol) 4(p-fluorfenyl)butylklorid, 5.3 g (0.-0323 mol) pyridyl-piperazin, 5.2 g natriumkarbonat og 0.1 g jod ble oppvarmet sammen med 25 ml xylen til 150 °C (tempe-ratur på oljebad) i 20 timer.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til ca. 100 °C, ble 50 ml toluen tilsatt og blandingen ble filtrert. 25 ml eter ble tilsatt til filtratet. Den organiske løsningen ble vasket tre ganger med 25 ml vann og til slutt en gang med 25 ml mettet natriumkloridløsning.
Fordamping av løsningsmidler ga et råprodukt som ble krys-tallisert fra cykloheksan. Smeltepunktet for den frie base var 57 - 58 °C.
Den frie basen ble oppløst i etanol/eter og fumaratet ble utfelt med overskudd av fumarsyre i etanol.
Omkrystallisasjon fra etanol ga 4.8 g av tittelforbindelsen (1:1), smp. 160 - 161 °C.
Eksempel 2
4- [4-(p-f luorfenyl )butyl] -1- [2-( 3-karbamyl-pyridyl)] piperazin dihydroklorid.
5.9 g (0.025 mol) l-[4-(p-fluorfenyl)butyl-piperazin, 3.9 g (0.025 mol) 2-klor-icotonsyre amid og 3.1 g natriumkarbonat ble refluksert sammen med 20 ml toluen i 20 timer.
Etter kjøling ble det erholdt en fast blanding som ble løst i etylacetat og vann. Toluen/etylacetat-fasen ble separert og vasket med vann og natriumklorid-løsning og deretter tørket med natriumsulfat.
Fordamping av løsningsmidlene ga en fri base som råprodukt, som ble omkrystallisert fra toluen. Den frie base hadde et smeltepunkt på 135 - 136 °C. 5 g av den frie base ble løst i etanol og dihydrokloridet ble utfelt med et overskudd av saltsyre i etanol. Omkrystallisasjon ga 3.0 g av tittelforbindelsen (2:1), smp.
210 - 213 °C.
Ved å bruke en lignende prosedyre ble følgende forbindelser fremstilt (isolert og renset ved flash-kromatografi som den rene base eller tilsvarende salter) fra de tilsvarende utgangsmaterialer: 2:2 4-[3-(p-Fluorfenoksy)propyl]-1-[6-klor-2-pyridyl]-piperazin hydroklorid, smp. 185 - 186 °C. 2:3 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[2-pyrimidyl]piper-azinhydroklorid hemihydrat. smp. 208 - 210 °C. 2:4 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[2-pyridyl]piperazin-dihydroklorid, smp. 233 - 235 °C. 2:5 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[3-karbamyl-2-pyridyl]-piperazin dihydroklorid, smp.240 - 242 °C. 2:6 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-1-[2-pyrimidyl]piperazin-hydroklorid, smp. 197 - 198 °C. 2:7 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-1-[2-pyridyl]piperazin-fumarat, smp. 160 - 161 °C. 2:8 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[3-nitro-2-pyridyl]-piperazin hydroklorid, smp. 182 - 182 °C. 2:9 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-1-[6-klor-2-pyridyl]pipera-zinhydroklorid, smp. 150 - 151 °C. 2:10 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[6-metoksy-2-pyridyl]-piperazinfumarat, smp. 185 - 186 °C. 2:11 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[3-karbamyl-2-pyridyl]-[1,4-diazacykloheptan]oksalat, smp. 148 - 150 °C (Base smp. 140 - 141 °C). 2:12 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-1-[3-etoksy-2-pyridyl]piper-azindihydroklorid, hemiisopropanolhemihydrat, smp. 168 - 169 °C.
2:13 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-(3-karbamyl-2-pyridyl)
2,5-trans-dimetylpiperazin- 1,5-fumarat, smp. 172 - 172 °C (Base smp. 115 - 116 °C).
2:14 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-1-[6-metyl-2-pyridyl]piper-azinfumarat, smp. 172 - 173 °C.
2:15 4-[3-(3,4-difluorfenoksy)propyl]-1-[6-metyl-2-pyridyl ]piperazin-dihydroklor id, d. 230 °C.
2:16 4-[3-(3,4-difluorfenoksy)propyl]-1-[3-(N-metyl-karbamyl)-2-pyridyl]piperazin-1,5-hydroklorid, smp. 211 - 213°C.
2:17 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[3-hydroksy-2-pyridyl]-piperazin-dihydroklorid, smp. 240 °C (Base smp 105°C).
2:18 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-1-[3-tri fluormetyl-6-klor-2-pyridyl]piperazin hydroklorid, smp. 190 °C.
2:19 4-[3-(p-fluortiofenoksy)propyl]-1-[3-karbamyl-2-pyridyl] piperazin-dihydroklorid, smp. 205 °C.
2:20 4-[3-(p-fluortiofenoksy)propyl]-1-[2-pyridyl]piper-azindihydroklorid, smp. 150 °C.
2:21 4-[3-(p-fluorfenoksy)propyl]-l-[5-morfolinokarbonyl-2-pyridyl]piperazin.
2:22 4-[4-(p-fluorfenyl)butyl]-1-[3-piperidinokarbonyl-2-pyridyl]piperazin.
Eksempel 3
Affinitet til 5- HT: reseptorer
Bindingsforsøket er i hovedsak utført som beskrevet av Leysen et al. (Mol. Pharmacol. 21, 301-14, 1982) ved å bruke 3H-ketanserin som ligand.

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) hvor Rx er fluor eller hydrogen, og R2 er fluor, X er enten oksygen, svovel eller metylen, R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og lavere alkyl, n er 2 eller 3, A er valgt fra følgende pyrimidyl eller pyridyl-grupper : hvor R5 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R6 og R7 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, cyano, nitro, trifluormetyl, CONR9R10 eller CO-B, R9 og R10 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og lavere alkyl; B er valgt fra hvor m er 1, 2, 3 eller 4, Rn er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl, og de farmakologisk aktive salter derav, karakterisert ved at (i) en forbindelse med den generelle formel (II) hvor Rx og R2 er som definert ovenfor, og Y er en avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III) hvor R3, R4, n og A er som definert ovenfor, eller (ii) en forbindelse med den generelle formel (IV) hvor Rlr R2, R3, R4 og n er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (V), (VI) eller (VII): hvor R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avspaltbar gruppe.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor Rx er hydrogen, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 og 2 ved fremstilling av forbindelser hvor n = 2, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 og 2 ved fremstilling av forbindelser hvor R3 og R4 er hydrogen eller metyl, fortrinnsvis hydrogen, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 eller 3 ved fremstilling av forbindelser hvor A er karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 4 ved fremstilling av forbindelser hvor R6 er hydrogen, lavere alkyl, trifluormetyl, lavere alkoksy, CONRgR10 eller CO-B, R9 og R10 er som angitt i krav 1, hydroksy, nitro eller cyano og R7 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, nitro, halogen, cyano eller CONR9R10 eller CO-B, hvor B, R9 og R10 er som angitt i krav 1, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1-6 ved fremstilling av forbindelser hvor X er oksygen eller metylen, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 5 ved fremstilling av forbindelser hvor R6 er hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl, og R7 er lavere alkoksy, hydrogen, hydroksy, nitro, halogen, cyano eller CONRgR^ eller CO-B, hvor B, R9 og R10 er som angitt i krav 1, og R7 er plassert i 3-posisjon, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1-8 ved fremstilling av forbindelser hvor X er oksygen, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvor R6 er hydrogen og R7 er hydrogen, cyano, nitro, lavere alkoksy, lavere alkyl, hydroksy eller CONR9R10 eller CO-B, hvor B, R9 og R10 er som angitt i krav 1, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte i henhold til krav 7 ved fremstilling av forbindelser hvor R7 er CONR9R10 eller CO-B, hvor B, R9 og R10 er som angitt i krav 1, hydroksy, metyl, cyano eller metoksy, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO893853A 1988-09-28 1989-09-27 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater NO174667C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8803429A SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
HU895103A HU203232B (en) 1988-09-28 1989-09-28 Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893853D0 NO893853D0 (no) 1989-09-27
NO893853L NO893853L (no) 1990-03-29
NO174667B true NO174667B (no) 1994-03-07
NO174667C NO174667C (no) 1994-06-15

Family

ID=26317811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893853A NO174667C (no) 1988-09-28 1989-09-27 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5034390A (no)
EP (1) EP0361271B1 (no)
JP (1) JP2857693B2 (no)
KR (1) KR930007413B1 (no)
CN (1) CN1028756C (no)
AT (1) ATE97665T1 (no)
AU (1) AU616307B2 (no)
CA (1) CA1337417C (no)
DD (1) DD290884A5 (no)
DE (1) DE68910922T2 (no)
DK (1) DK171133B1 (no)
ES (1) ES2060709T3 (no)
FI (1) FI94629C (no)
HU (1) HU203232B (no)
IE (1) IE62790B1 (no)
IL (1) IL91701A (no)
LT (1) LT3549B (no)
LV (1) LV10265B (no)
NO (1) NO174667C (no)
NZ (1) NZ230743A (no)
PH (1) PH27039A (no)
PT (1) PT91826B (no)
RU (1) RU2021269C1 (no)
SE (1) SE8803429D0 (no)
ZA (1) ZA897404B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
PL180899B1 (pl) * 1994-09-30 2001-04-30 Pfizer Nowe pochodne 2,7-podstawionej oktahydro-1H-pirydo[1,2-a]pirazyny i środek farmaceutyczny je zawierający
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
SE9601708D0 (sv) * 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AU744539B2 (en) 1997-10-27 2002-02-28 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
TR200103214T2 (tr) * 1999-05-04 2002-03-21 Schering Corporation CCR5 antagonistleri olarak yararlì piperazin trevleri.
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2004221812B2 (en) * 2003-03-19 2010-02-18 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
RU2436772C2 (ru) * 2010-01-28 2011-12-20 Закрытое акционерное общество "НПК ЭХО" 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения
WO2018148529A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Florida A&M University Identification of agents displaying functional activation of dopamine d2 and d4 receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
GB966493A (en) * 1961-11-13 1964-08-12 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Novel n,n-disubstituted piperazine compounds and their preparation
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
US4339580A (en) * 1979-06-26 1982-07-13 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof
CH659069A5 (en) * 1983-11-02 1986-12-31 Sandoz Ag 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
HU206109B (en) * 1987-10-26 1992-08-28 Pfizer Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
US4873331A (en) * 1988-12-09 1989-10-10 American Home Products Corporation Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
DK477189D0 (da) 1989-09-27
KR900004720A (ko) 1990-04-14
LT3549B (en) 1995-11-27
CN1041360A (zh) 1990-04-18
JPH02134368A (ja) 1990-05-23
JP2857693B2 (ja) 1999-02-17
EP0361271B1 (en) 1993-11-24
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28
NO893853L (no) 1990-03-29
NZ230743A (en) 1991-08-27
FI94629B (fi) 1995-06-30
RU2021269C1 (ru) 1994-10-15
ATE97665T1 (de) 1993-12-15
LV10265B (en) 1995-08-20
NO174667C (no) 1994-06-15
ES2060709T3 (es) 1994-12-01
DK477189A (da) 1990-03-29
DE68910922D1 (de) 1994-01-05
FI94629C (fi) 1995-10-10
NO893853D0 (no) 1989-09-27
HU203232B (en) 1991-06-28
IE892994L (en) 1990-03-28
IL91701A0 (en) 1990-06-10
PT91826B (pt) 1995-05-31
AU616307B2 (en) 1991-10-24
AU4173789A (en) 1990-04-05
DK171133B1 (da) 1996-06-24
LV10265A (lv) 1994-10-20
CN1028756C (zh) 1995-06-07
IE62790B1 (en) 1995-03-08
CA1337417C (en) 1995-10-24
US5034390A (en) 1991-07-23
PT91826A (pt) 1990-03-30
FI894604L (fi) 1990-03-29
LTIP604A (en) 1995-01-31
IL91701A (en) 1993-05-13
FI894604A0 (fi) 1989-09-28
EP0361271A1 (en) 1990-04-04
KR930007413B1 (ko) 1993-08-10
ZA897404B (en) 1990-07-25
DE68910922T2 (de) 1994-03-17
PH27039A (en) 1993-02-01
HUT51611A (en) 1990-05-28
DD290884A5 (de) 1991-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0361271B1 (en) Pyridyl- and pyrimidyl derivatives
CA1321997C (en) Pyridyl and pyrimidyl derivatives
AU681346B2 (en) Novel nicotinic acid esters
EP0652867B1 (en) Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives