NO174708B - Substituerte arylureaforbindelser som soetningsmidler med hoey styrke - Google Patents

Substituerte arylureaforbindelser som soetningsmidler med hoey styrke Download PDF

Info

Publication number
NO174708B
NO174708B NO901760A NO901760A NO174708B NO 174708 B NO174708 B NO 174708B NO 901760 A NO901760 A NO 901760A NO 901760 A NO901760 A NO 901760A NO 174708 B NO174708 B NO 174708B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
nmr
solution
water
added
Prior art date
Application number
NO901760A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901760L (no
NO174708C (no
NO901760D0 (no
Inventor
Darold L Madigan
George W Muller
D Erik Walters
John C Culberson
Grant E Dubois
Jeffery S Carter
Srivivasan Nagarajan
Russell C Klix
David J Ager
Carrie A Klade
Original Assignee
Nutrasweet Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nutrasweet Co filed Critical Nutrasweet Co
Publication of NO901760L publication Critical patent/NO901760L/no
Publication of NO901760D0 publication Critical patent/NO901760D0/no
Publication of NO174708B publication Critical patent/NO174708B/no
Publication of NO174708C publication Critical patent/NO174708C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye, substituerte arylurea-forbindelser og tioureaforbindelser som er nyttige som søtningsmidler samt søtningspreparater inneholdende nevnte ureaforbindelser som søtningsmidler.
Visse urea- og tioureaderivater er kjente innen teknikken som søtningsmidler. Det vanlig kjente søtningsmidlet suosan, for eksempel har strukturen:
Suosan ble rapportert av Petersen og Muller (Chem. Ber. 1948, 81, 31 og Angew. Chem. 1948, 60A, 58). Andre eksempler på urea- og tioureaforbindelser finnes i Z. Lebensm Unters. Forsch. 1982, 175, 266; JP patent 61-260052; Ree. Trav. Chim. 1883, 2, 121; Ree. Trav. Chim. 1884, 3, 223; og J. American Chemical Society 1926, 48, 1069; Naturwissenschaften 1980, 67, 193; og Naturwissenschaf ten 1981, 68, 143; og US patent 4.645.678.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er substituerte ureaforbindelser nyttige som søtningsmidler. (I foreliggende sammenheng innbefatter betegnelsen "urea" nye forbindelser som er urea-og tioureaforbindelser.) Foreliggende ureaforbindelser kan tilsettes til matvareprodukter i mengder som er tilstrekkelig til å søtgjøre matvaren til et ønsket søtningsnivå.
Foreliggende ureaforbindelser kan fremstilles ved omsetning av et isocyanat eller isotiocyanat med et amin eller anilin. En rekke forskjellige ureaforbindelser kan fremstilles ved denne fremgangsmåten.
Særlig ønskede ureaforbindelser innbefatter: N-(4-karbamoylfenyl)-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea, N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea, N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre)]urea, N-(4-etoksykarbonylfenyl)-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea, N-(4-etoksykarbonylfenyl)-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre)]-urea,
N-(4-nitrofenyl)-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea, N-(4-nitrofenyl)-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre)]urea og N-(4-formylfenyl)-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre)]urea, N-(4-karbamoylfenyl)-N'-[3-(3-(3-pyr idy1)propionsyre)]urea, N-[5-(2-cyanopyridyl)]-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea, N-[5-(2-cyanopyridyl)]-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre)]urea, N-[5-(2-karbamoylpyridyl)]-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea, N-[5-(2-karbamoylpyridyl)]-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre)]-urea, N-[5-(2-formylpyridyl)]-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea, N-[5-(2-formylpyridyl )] -N ' - [3- ( 3- (3-pyridyl )propionsyre )]-urea.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel: hvor X er 0 eller S, R^er
hvor X2, X3, X4, X5og X5er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av:
H,
CF3,
C1-C4-alkyl,
CHO,
CN,
C0C1-C3-alkyl,
CONH2,
C00C1-C3-alkyl,
COOH,
Cl, forutsatt at X3og X5ikke begge kan være Cl,
Br,
I,
F,
N02,
OH,
S02NH2,
S03H,
og hvor substituentene ved hvilke som helst to av X2, X3, X4, X5eller X5sammen med benzenringen danner en indazolylring;
X7er cyano eller karbamoyl; og
hvor R2er valgt fra gruppen bestående av eventuelt med en eller flere lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, hydroksy eller nitro substituert fenyl-, lavere alkylfenyl-, naftyl-, lavere alkylcykloalkyl-, cyklalkyl-, pyridyl-eller kinolylgruppe,
og fysiologisk akseptable salter derav.
Videre er det ifølge oppfinnelsen tilveiebragt søtningspre-parater som er kjennetegnet ved at de innbefatter en effektiv søtnende mengde av en forbindelse som definert ovenfor og en fysiologisk akseptabel bærer for denne.
Foreliggende ureaforbindelser kan anvedes i preparater i kombinasjon med andre søtningsmidler og/eller fysiologisk akseptable bærere som kan være volumøkende midler. Egnede bærere innbefatter vann, polymerdekstrose slik som polydekstrose, stivelse og modifiserte stivelser, maltodekstriner, cellulose, metylcellulose, maltitol, cellobiitol, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hemicelluloser, mikrokrystallinsk cellulose, andre cellulosederivater, natriumalginat, pektiner og andre gummier, laktose, maltose, glukose, leucin, glycerol, mannitol, sorbitol, natriumbikarbonat og fosforsyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, benzosyre, sorbinsyre, propionsyre og deres natrium-, kalium-og kalsiumsalter og blandinger av alle av de ovennevnte.
Egnede søtningsmidler som kan benyttes i kombinasjon med foreliggende ureaforbindelser kan være sukkere eller søtningsmidler av høy styrke slik som sukrose, maissiruper, fruktose, maissirup med høyt fruktoseinnhold, aspartam, alitam, neohesperidindihydrochalcon, hydrogenert isomaltulose (palatinitt), søtningsmidler av steviosidtypen, L-sukkere, glycyrrizin, xylitol, lactitol, neosukker, acesulfam-K, sakkarin (natrium-, kalium- eller kalsiumsalt), cyklaminsyre (natrium-, kalium- eller kalsiumsalt), sukralose, monellin og thaumatin og blandinger derav.
Fremstilling av foreliggende ureaforbindelser kan foretas ved at et isocyanat med formelen
med R-l og X valgt etter ønske fra de ovenfor angitte substituenter, omsettes med en substituert p-aminosyre, slik som p-alanin, med formelen:
hvor R2er valgt etter ønske fra de ovenfor angitte substituenter. Esteren av p<->aminosyrene kan også benyttes. Den substituerte p<->aminosyren kan fremstilles ved hjelp, av fremgangsmåter beskrevet i:
US patent 4.127.570 til Fosker,
Journal of the Chemical Society (1936), V. 59, p. 299, Journal of the Chemical Society (1929), V. 51, p. 41, Liebigs Ann. Chemistry (1981), V.12, p.2258,
Synthetic Communication (1981), V. 11, p. 95,
Synthesis (1982), p.967
Chem. Pharm. Bull. (1978), 26, 260-263.
Isocyanatet og den substituerte p<->aminosyren kan omsettes i nærvær eller fravær av en base. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som acetonitril, en blanding av acetonitril og vann, metanol, aceton, eller en blanding av etylacetat og vann.
Aniliner kan også omsettes med isocyanater eller isotio-cyanater av en substituert p-aminosyreester fulgt av esterhydrolyse.
I noen av de ønskede forbindelsene er det foretrukket å isolere en av to enantiomere former. Et aldehyd og et chiralt amin omsettes for fremstilling av en Schiff-base. Schiff-basen omsettes med et metylhalogenacetat i THF med et metall slik som sink for fremstilling av en diastereomerblanding av en p-laktam. Den ønskede diastereomeren separeres etter at p—laktamforbindelsen er hydrolysert og forestret for dannelse av en ester av en første p-aminosyre. Etter hydrogenolyse oppnås den ønskede stereoisomeren av en annen p-aminosyre.
For noen anvendelser er forestring ikke nødvendig. I disse anvendelsene blir den ønskede diastereomeren av p-laktam-forbindelsen isolert og deretter hydrolysert for dannelse av en diastereomerblanding av en første p-aminosyre. Den første p-aminosyren blir deretter hydrogenolysert for dannelse av den ønskede stereoisomeren av en annen P-aminosyre.
Ved søtning av matvarer eller spiselige produkter blir foreliggende ureaforbindelser tilsatt til et hvilket som helst spiselig produkt i hvilket det er ønskelig å ha en søt smak. Foreliggende ureaforbindelser tilsettes til slike produkter i mengder som er effektive til å gi det ønskede søthetsnivå. Den optimale mengde av urea-søtningsmidlet vil variere avhengig av en rekke forskjellige faktorer inkludert søthétsstyrken til et spesielt ureasøtningsmiddel, lagrings-og bruksbetingelser for produktet, de spesielle komponentene i produktet, smaksprofilen til det spiselige produktet, og det ønskede søthetsnivået. En fagmann på området kan lett bestemme den optimale mengden av søtningsmiddel som skal benyttes i en spesiell formulering av et matvareprodukt ved å utføre rutinemessige søthets (sensoriske)-forsøk. Vanligvis tilsettes foreliggende søtningsmidler til de spiselige produktene i mengder fra 0,00001 til 0,1 vekt-# av det spiselige produktet, fortrinnsvis fra 0,00005 til 0,05 vekt-# og fortrinnsvis fra 0,001 til 0,02 vekt-#. Konsentrater vil naturligvis inneholde høyere prosentandeler av søtningsmiddel (-midler), og fortynnes for sluttanvendelsesformål.
Egnede produkter som søtes ved hjelp av foreliggende søtningsmidler innbefatter hvilke som helst produkter for hvilke en søt smakskomponent er ønsket slik som matvareprodukter (for føde til mennesker eller dyr), drikker (alkoholiske drikker, alkoholfrie drikker, safter, karbon-dioksydtilsatte drikker), konfekt eller konditorvarer (sukkertøy, tyggegummi, bakervarer, kakedeig, brød, osv.), hygieneprodukter, kosmetika, farmasøytiske produkter og veterinaerprodukter. Ved søtning av gummi kan foreliggende ureaforbindelser tilsettes i mengder i overkant av en sukroseekvivalent som normalt finnes i gummi. Overskudds-mengden av urea-søtningsmiddel kan gi en lengervarende søt smak på grunn av dets lavere oppløselighet sammenlignet med sukrose og forbedring av smak (smaksforbedrende middel).
Foreliggende ureaforbindelser kan tilsettes i ren form til matvarer for å gi en søt smak. På grunn av den høye søthets-styrken til foreliggende søtningsmidler blir de imidlertid typisk blandet med en bærer eller volumøkende middel. Slike bærere eller volumøkende midler innbefatter vann, polymerdekstrose slik som polydekstrose, stivelse og modifiserte stivelser, maltodekstriner, cellulose, hemicellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, cellobiitol, hydroksypropylcellulose, hemicelluloser, mikrokrystallinsk cellulose, cellulosederivater, natriumalginat, pektiner og andre gummier, laktose, maltose, maltitol, glukose, leucin, glycerol, mannitol, sorbitol, natriumbikarbonat og fosforsyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, benzosyre, sorbinsyre og propionsyre og deres natrium-, kalium- og kalsiumsalter og blandinger av alle de ovennevnte.
Foreliggende ureaforbindelser kan benyttes alene som det eneste søtningsmidlet i et spiselig produkt. Blandinger av fler enn en av de foreliggende ureaforbindelsene kan også benyttes. Videre kan ureaforbindelsene benyttes i kombinasjon med andre søtningsmidler slik som sukkere (slik som fruktose og sukrose), maissiruper, søtningsmidler av høy styrke slik som aspartam og al itam, og andre søtningsmidler slik som glycyrrizin, aminoacylsukkere, xylitol, sorbitol, mannitol, acesulfam K, taumatin, monellin, cyklamater, sakkarin, neohesperidindihydrochalcon, hydrogenert isomaltulose (palatinitt), søtningsmidler av steviosidtypen, laktitol, neosukker, L-sukkere, sukralose og blandinger derav.
De syntetiserte forbindelsene ble smakt som vandige oppløs-ninger ved 1 mg/ml og 10-gangers fortynninger derav og sammenlignet i smakskvalitet og -intensitet med en sukrose-standardoppløsning. Alle forbindelsene ble funnet å være søte.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
Fremstilling av
N-( 4- etoksykarbonylfenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre11urea
Til en omrørt oppløsning av 4-etoksykarbonylfenylisocyanat (2,16 g, 11,3 mmol) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-4-fenylpropionsyre (1,90 g, 11,5 mmol) og natriumhydroksyd (0,458 g, 11,5 mmol) i en blanding av 6 ml vann og 6 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og deretter konsentrert. Resten ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med metylenklorid (25 ml) og etylacetat (25 ml). Det vandige laget ble surgjort med 11,5 ml av IN HC1 og omrørt i 30 minutter. Den resulterende oppslemmingen ble filtrert og det faste stoffet vasket med rikelige mengder vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum for å gi 3,61 g (90$) av ureaf orbindelsen som et hvitt pulver.
PMR (DMS0-d6) S 12,3 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,82, 7,50
(abq, 4H), 7,45-7,2 (m, 5E), 6,96 (d, 1E, J=8,4Hz), 5,14 (overlappende dt, 1H), 4,24 (q, 2H, J=7Hz),
2,78 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J= Hz).
CMR (DMS0-d6) S 172,0, 165,5, 153,9, 144,9, 142,6, 130,3,
128,3, 127,0, 126,3, 122,1 116,7, 60,2, 50,0, 40,9,
14 ,2
IR (KBr) cm-<1>3400, 3340, 3200, 2980, 1710, 1650, 1595,
1553, 1512, 1409.
Analyse for C1g<H>20<N>205•0,17H20:
EKSEMPEL 2
Fremstilling av
N-( 4- acetylfenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre ) lurea
Til en omrørt oppløsning av 4-acetylfenylisocyanat (1,87 g, 11,6 mmol) i 356 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,95 g, 11,8 mmol) og natriumhydroksyd (0,472 g, 11,8 mmol) i en blanding av 6 ml vann og 6 ml acetonitril. Fast stoff ble umiddelbart dannet i reaksjonsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer og deretter konsentrert. Resten ble fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml ea. ). Det vandige laget ble konsentrert for å fjerne spor av etylacetat. Det vandige laget ble deretter surgjort med 14 ml av IN HC1 og produktet skilte seg som en gummi. Den resulterende suspensjonen ble omrørt og gummien stivnet. Oppslemmingen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med rikelige mengder vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum til oppnåelse av 3,30 g (87$) av ureaforbindelsen som et gulbrunt pulver. Råproduktet ble omkrystallisert fra acetonitril til oppnåelse av 1,67 g (44$) av ureaforbindelsen.
PMR (DMS0-d6) S 12,3 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,81 (d, 2H,
J=8,8Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,4-7,15 (m, 5E), 6,95 (d, 1H, J=8,4Hz), 5,11 (tilsynelatende q, 1H),
2,85-1,6 (m, 2E), 2,45 (s, 3H).
CMR (DMS0-d6) § 196,2, 172,0, 165,5, 153,9, 144,9, 142,6,
129,6, 128,3, 127,0, 126,3, 116,7, 49,9, 40,9, 26,3.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av
N-( 4- bromfenyl l- N^ fS- O- fenylpropionsyre llurea
Til en omrørt oppløsning av 4-bromfenylisocyanat (2,69 g, 13,6 mmol) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (2,29 g, 13,9 mmol) og natriumhydroksyd (0,555 g, 13,9 mmol) i en blanding av 6 ml vann og 6 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og deretter konsentrert. Resten ble fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det vandige laget ble konsentrert for å fjerne spor av etylacetat og deretter surgjort med 20 ml av IN HC1. Den resulterende tykke oppslemmingen ble fortynnet med vann og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med rikelige mengder vann og tørket i vakuum til oppnåelse av 3,61 g (90$) av ureaforbindelsen som et hvitt pulver.
PMR (DMS0-d6) S 12,3 (bs, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,45-7,2 (m,
9H), 6,84 (d, 1H, J=8,4Hz), 5,11 (tilsynelatende q,
1H), 2,85-2,65 (m, 2H).
CMR (DMS0-d6) S 172,0, 154,1, 142,7, 139,7, 131,4, 128,3,
126,9, 126,3, 119,5 112,4, 49,9, 40,9.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av
N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre) 1urea
Til en oppløsning av 1,652 g (11,5 mmol) av 4-cyanofenylisocyanat i 50 ml acetonitril ble det tilsatt 1,893 g (11,5 mmol) av 3-amino-3-fenylpropionsyre oppslemmet i 50 ml acetonitril. Etter en time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp hvorved, etter tilsetning av ytterligere 50 ml acetonitril, det ble dannet en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under omrøring natten over. De faste stoffene ble frafiltrert og tørket ved 40°C/1 mm Hg til en konstant vekt på 3,01 g (84,6$) av den ønskede ureaforbindelsen, smp. 190-192°C.
IR (KBr) 3380, 3320, 2230, 1680, 1600, 1540, 1320, 1240 cm-<1>. %-NMR (Me2S0-d6, 300 MHz) S 2,6-2,7 (d, 2H), 4,9-5,1 (m,
1H), 6,9 (d, 1H), 7,0-7,6 (m, 9H), 9,0 (s, 1H);<13>C-NMR (Me2S0-d6, 75,5 MHz) S 172,8, 154,6, 145,6, 143,3,
134,0, 127,8, 127,1 120,2, 118,3, 103,4, 50,8, 41,6. Analyse for C-L7<H>15<N>3O3:
EKSEMPEL 5
Fremstilling av N-( 4- cyanofenyl)- N>- r3-( 3-( 3- pyridvl) propion-svre )" lurea. natriumsalt
Til en oppløsning av 1,66 g (10 mmol) av 3-amino-3-(3-pyridyl )propionsyre, 0,4 g NaOH og 50 ml H2O ble det tilsatt 2,88 g (20 mmol) 4-cyanofenylisocyanat i 50 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Tofase-blandingen ble filtrert for å fjerne spor av urenheter og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Vannet ble fjernet ved redusert trykk for dannelse av en gummiaktig masse. TLC og<1>H-NMR indikerte at materialet var en blanding av den ønskede ureaforbindelsen og p-aminosyre-utgangsmaterialet. Den ønskede ureaforbindelsen ble isolert ved reversfase-kromatografi ved bruk av acetonitril/vann som den mobile fasen.
IR (KBr) 3400, 2330, 1700, 1600, 1560, 1400 cm-<1>.
<1>-H-NMR (Me2S0-d6, 300 MHz) S 2,5 (d, 2H), 5,1 (s, 1H), 7,3
(m, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,3 (d, 1H);
<13>C-NMR (Me2S0-d6, 75,5 MHz) S 174,8, 154,7, 147,8, 147,0,
146,1, 140,7, 133,5, 132,6, 123,0, 119,6, 117,2, 101,0, 49,7, 45,0.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av
N-( 4- nitrofenyl)- N'- F3-( 3- fenylpropionsyre) 1urea
Til en oppslemming av 1,652 g (10 mmol) av 3-amino-3-fenylpropionsyre I 50 ml aceton ble det tilsatt 1,641 g (10 mmol) 4-nitrofenylisocyanat oppløst i 5 ml aceton. Etter 4 timer med omrøring ved romtemperatur ble spor av uoppløselige urenheter fjernet ved filtrering. Etter fjerning av oppløs-ningsmidlet ble et stérkt gulfarget fast produkt isolert i et kvantitativt utbytte. Råproduktet ble renset på en silisium-dioksydkolonne ved bruk av et kloroformrmetanol:eddiksyre-oppløsningsmiddel.
IR (KBr) 3400, 1700, 1560, 1500, 1350 cm-<1>.
<1>H-NMR (Me2SO-d6, 300 MHz) S 2,75 (Ids, 2H), 5,2 (d, 1H),
7,2-7,4 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,1
(d, 2H), 10,1 (s, 1H);
<13>C-NMR (Me2SO-d6, 75,5 MHz) 5 153,9, 147,4, 143,3, 140,2,
128,1, 126,6, 126,3, 124,9, 116,7, 50,5
Analyse for C16<H>15N305(2H20):
EKSEMPEL 7
Fremstilling av
N- 4- karbamoylfenyl- N'-( 3-( 3- fenylpropionsyre) urea
Metyl-3-isocyanato-3-fenylpropionat ble først fremstilt. Reaksjonsanordningen var som følger: en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe ble utstyrt med et termometer, tilbakeløps-kjøler, og gassinnløpsboblerør. Kjøleren ble forbundet med en felle og deretter med et vandig NaOH-bad (fosgenvasker). Gassinnløpsledningen bestod av et T-rør med nitrogen- og fosgeninnløp ved to av åpningene. Utløpet passerte gjennom en felle og inn i gassboblerøret.
Apparatet ble spylt med nitrogen, toluen (20 ml) ble tilsatt og oppløsningen avkjølt i et is-salt-bad til 0°C. Gassformig fosgen (10 ml, 14 g, 140 mmol; faktisk måling basert på volumøkning av toluenoppløsningen) ble tilsatt og en langsom tilsetning av fosgen ble fortsatt gjennom hele resten av reaksjonen. Metyl-3-fenyl-3-aminopropionat ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 2 min. til fosgenoppløsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min., fikk oppvarmes til . romtemperatur i løpet av 30 min. og ble deretter forsiktig oppvarmet og holdt ved 110°C i 4 timer (langsom fosgentilsetning ble fortsatt). Den resulterende klare oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, ble spylt med nitrogen natten over og deretter konsentrert (sugevakuum) hvilket ga en olje. Vakuumdestillasjon ved bruk av et Kugelrohr-apparat (70°C, 1 mm) ga det rene isocyanatet (8,95 g, 94$):<i>H-NMR (CDC13) & 7,42 (m, 5H), 5,12 (q, J=4,7 Hz, 1H), 3,71
(s, 3H), 2,79 (m, 2H);
IR (tynn film) cm-<1>2251, 1745, 1438, 1269, 1199, 1170, 987,
760, 700.
Analyse for C^^HnN^Os:
N-(4-karbamoylfenyl)-N'-[(3-(metyl-3-fenylpropionat)] ble
deretter fremstilt ved følgende metode.
Til en oppløsning av metyl-3-isocyanato-3-fenylpropionat (1,97 g, 9,59 mmol) i CH3CN (35 ml) ble det tilsatt 4-amino-benzamid (1,31 g, 9,59 mmol) under omrøring ved romtemperatur. Den resulterende klare oppløsningen ble hensatt i 3 uker og i løpet av denne tiden dannet det seg et hvitt bunnfall. Vakuumfiltrering ga den ønskede ureaforbindelsen (3,06 g, 94$) som et hvitt fast stoff; smp. 198-200°C;
<1->H-NMR (DMS0-d6) S 8,78 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,3Hz, 2H),
7,37 (d, J=9,3Hz, 2H), 7,36-7,18 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,12 (q, J=7,8Hz, 1H),
3,54 (s, 3H), 2,82 (m, 2H);
IR (KBr) cm-<1>3354, 1730, 1669, 1659, 1528, 701.
Analyse for C^gH^^C^:
LiOH (0,31 g, 7,3 mmol) i H20 (5 ml) ble tilsatt via en sprøytepumpe i løpet av 4 timer til en oppløsning av N-(4-karbamoylfenyl)-N'-[3-(metyl-3-fenylpropionat)] (2,50 g, 7,32 mmol) i CH30H/H20 (2:1, 75 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 36 timer og filtrert. Det vandige filtratet ble vasket med metylenklorid (3 x 25 ml) og deretter surgjort til pH 3 med IN HC1, hvilket ga den ønskede syren, N-(4-karbamoylfenyl)-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea (1,75 g, 73$) som et hvitt fast stoff; smp. 201-212°C med dekomp.;
1-H-NMR (CD30D) S 8,82 (s, 1H), 7,76 (s) og 7,71 (d,
J=8,6Hz, 3H), 7,37 (d, J=8,6Hz, 2E), 7,34-7,17 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,13-5,05 (m, 1H), 2,73 (d, J=7,0Hz, 2H);
<13>C-NMR (DMS0-d6) S 172,5, 168,0, 154,5, 143,6, 143,1,
129,0, 128,8, 127,4, 127„1, 126,8, 116,9, 50,4, 41,4. IR (KBr) 3343, 1693, 1661, 1649, 1604, 1543, 1414, 1239,
852, 762, 699.
Analyse for C17<H>17<N>304(0,84H20):
EKSEMPEL 8
Fremstilling av
N-( 4- sulfonamidofenyl)- N' - f3-( 3- fenylpropionsyre) lurea Metyl-3-isocyanato-3-fenylpropionat ble fremstilt ved metoden i eksempel 7. Til en oppløsning av metyl-3-isocyanato-3-fenylpropionat (1,59 g, 7,75 mmol) i acetonitril (50 ml) ble det tilsatt sulfanilamid (1,33 g, 7,75 mmol) i en porsjon under omrøring. Den resulterende homogene oppløsningen ble hensatt i 3 uker og i løpet av denne tiden dannet det seg et hvitt bunnfall. Vakuumfiltrering ga N-(4-sulfonamidofenyl)-N'-[3-(metyl-3-fenylpropionat)]urea som et hvitt fast stoff (2,35 g, 80,5$), smp. 221-222°C;
<i>H-NMR (DMSO) S 8,93 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,49
(d, J=8,6Hz, 2H), 7,38-7,18 (m, 5H), 7,13 (s, 2H), 6,93 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,11 (q, J=7,5Hz, 1H), 35,2
(s, 3H), 2,93-2,76 (m, 2H).
IR (KBr) cm-<1>3800-2800 (br), 1723, 1688, 1682, 1594, 1392,
1493, 1333, 1239, 1157, 1015, 837, 702, 607.
Analyse for C17<H>19<N>3O5S1<:>
Til en omrørt oppløsning av metylesteren oppnådd ovenfor (2,00 g, 5,30 mmol) i metanol/vann (3:2, 50 ml) ble det tilsatt LiOH (0,22 g, 5,30 mmol) i vann (5 ml) i løpet av 4 timer. Den resulterende suspensjonen ble filtrert. Filtratet ble vasket med metylenklorid (3 x 15 ml) og deretter surgjort (IN HC1) til pH 2 hvilket ga N-(4-sulfonamidofenyl )-N'-[3-(3-fenylpropionsyre)]urea som et hvitt fast stoff (1,08 g, 56$); smp. 165-167°C med dekomponering;
<i>H-NMR (DMS0-d6) S 8,96 (s, 1E) , 7,62 (d, J=87Hz, 2H);
7,47 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,39-7,18 (m, 5H), 7,13 (s, 2H), 6,93 (d, J=8,3, 1H), 5,08 (q, J=7,8Hz, 1H) ,
2,73 (d, J=7,3Hz, 2H);
<13>C-NMR (DMS0-d6) S 40,87, 49,97, 116,83, 126,31, 126,75,
127,00, 128,32, 136,14, 142,54, 143,41, 154,00,
172,04;
IR (KBr) cm-<1>3650-2800 (br), 1883, 1840, 1592, 1541, 1326,
1155.
Analyse for C^H-LyNsOsS!(1H20):
EKSEMPEL 9
Fremstilling av
N-( 4- karbometoksyf enyl )- N'- F3-( 3- fenylpropionsyre )~ lurea
En oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (3,19 g, 19,3 mmol) og NaOH (0,77 g, 19,3 mmol) i vann/acetonitril (1:1, 20 ml) ble tilsatt i tre porsjoner i løpet av 15 min. til en sterkt omrørt oppløsning av 4-metoksykarbonylfenylisocyanat (3,00 g, 19,3 mmol) i acetonitril (20 ml). Acetonitrilen ble fjernet ved rotasjonsinndampning og den resulterende vandige oppløsningen ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml). Etter surgjøring av den vandige fasen (pH 2) med IN HC1, utfelte den ønskede ureaforbindelsen (3,61 g, 55$) seg som et hvitt fast stoff; smp. 111-112<<>,C med dekomponering;
<i>H-NMR (DMS0-d6) S 9,01 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,7Hz, 2H),
7,47 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,40-7,17 (m, 5H), 6,95 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,10 (q, J=7,2Hz, 1H), 3,76 (s, 3H),
2,75 (m, 2H);
<13>C-NMR (DMS0-d6) S 172,48, 166,41, 154,39, 145,40, 142,99,
130,79, 128,74, 127,41, 126,76, 122,28, 117,16,
52,08, 50,41, 41,31;
IR (KBr) cm-<1>3600-2400 (hr), 1712, 1657, 1594, 1548, 1436,
1411, 1285, 1245, 1176, 1113, 765, 700.
Analyse for C^gE^g^C^:
EKSEMPEL 10
Fremstilling av
N- 4-( karboetoksyfenyl)- N'- r3-( 3-( 3- pyridyl) propionsyrellurea Til en oppløsning av NaHC03(2,13 g, 25,3 mmol) i vann (5 ml) ble det tilsatt 3-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre (4,21 g, 25,3 mmol). Den resulterende oppløsningen ble konsentrert (5 mm vakuum) til tørrhet og etanol ble tilsatt (20 ml). Denne suspensjonen ble konsentrert (5 mm vakuum) og etanol-behandlingen og konsentrasjonen ble gjentatt en gang til. Det hvite faste stoffet som således ble dannet ble suspendert i metanol (50 ml) og karboetoksyfenylisocyanat (4,84 g, 25,3 mmol) ble tilsatt i en porsjon, hvilket resulterte i dannelsen av en klar oppløsning. Etter 4 timer ble oppløs-ningen konsentrert til 15 ml og ytterligere karboetoksyfenylisocyanat (1,2 g, 6,3 mmol) ble tilsatt. Konsentrasjon av denne oppløsningen (5 mm vakuum) ga et hvitt fast stoff. Vann (10 ml) ble tilsatt til det faste stoffet og etter sterk omrøring ble suspensjonen filtrert. Filtratet ble vasket med metylenklorid (2 x 5 ml) og konsentrert (5 mm vakuum), hvilket ga et hvitt skum. Dette materialet ble renset ved reversfase-høytrykksvæskekromatografi (100$ vann) og ga det ønskede produkt som natriumsalt (hvitt fast stoff); smp. 190-195°C med dekomponering;
<1->H-NMR (DMS0-d6) § 10,92 (s, 1H), 8,91 (d, J=6, 0Hz, 1H),
8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J=4,4Hz, 1H) , 7,79 (d, J=8,8Ez, 3H), 7,63 (d, J=8,8Ez, 2H), 7,31 (d av d, J=4,8og 7,7Ez, 1E), 5,19 (q, J=6,4Ez, 1E), 4,26 (q, J=7,lEz, 2E), 2,60 (m, 2E), 1,30 (t, J=7,2Ez,
3E);
<13>C-NMR (DMS0-d6) S 175,66, 165,98, 155,25, 148,51, 147,57,
146,43, 141,05, 134,22, 130,36, 123,51, 121,47,
116,98, 60,35, 50,02, 45,10, 14,55;
IR (KBr) cm-<1>3700-2600 (br), 1693, 1597, 1547, 1411, 1285,
1176.
Analyse for Cig<E>ig<N>sC^Na!(1,3E20):
EKSEMPEL 11
Fremstilling av
N-( 4- karbamoylf enyl )- N' - f 3-( 3-( 3- pyridyl Ipropionsyre )~ lurea
Fremgangsmåte A:
En oppløsning av 3-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre (4,21 g,25,3 mmol) i vann (10 ml) ble behandlet med NaOE (1,01 g, 25,3 mmol) under dannelse av natriumsaltet. Denne oppløs-ningen ble tilsatt til en oppløsning av 4-karboetoksyfenylisocyanat (7,62 g, 39,9 mmol) i acetonitril (60 ml). Etter omrøring i to dager var mindre enn 5$ av utgangsaminosyren tilbake ureagert som bestemt ved EPLC. Den resulterende suspensjonen ble filtrert. Den resterende acetonitril ble fjernet ved vakuumf ordampning og vann (20 ml) tilsatt til oppløsningen. Den resulterende vandige oppløsningen ble vasket med etylacetat (3 x 10 ml) og konsentrert (5 mm) hvilket ga råproduktet som en gummiaktig olje.
<i>H-NMR (DMSO-d6) 5 10,78 (s, ca. 1H), 8,73 (d, J=5,7Hz, ca.
1H), 8,58-8,52 (m, 1H), 8,43-8,32 (m, 1H), 7,75-7,65 (d, J=8,6Hz, 3H), 7,53 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,35-7,20 (m, 1H), 5,00 (q, J=6,7Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,6Ez, 2H), 1,52-2,40 (m, 2E), 1,24 (t, J=7,6Hz, 3H) .
Til det ovenfor oppnådde råprodukt (2,5 g, 7,0 mmol) i en høytrykksreaktor av Parr-typen ble NH4OE (150 ml, 14,8 M) tillatt og oppløsningen oppvarmet til 80° C i 4,5 timer. Den resulterende oppløsning ble konsentrert hvilket ga en sirup. Sirupen ble kromatografert på et HPLC-system ved bruk av Whatman Partisil 20, C^g-pakning ved bruk av 100$ EtøO. Da det ønskede produktet begynte å elueres, ble oppløsningsmiddel-styrken øket til acetonitril:vann (2,5:97,5). Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert (5 mm) inntil bare 25 ml oppløsning var tilbake. Denne oppløsningen ble lyofilisert, hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt fast stoff (0,610 g, 25$), oppnådd som en blanding av natrium- og ammoniumsalter;
1-H-NMR (DMS0-d6) S 9,52 (s, 1E), 8,53 (s, 1E), 8,36 (d,
J=5,7Ez, 1E), 8,17 (d, J=5,7Ez, 1E), 7,78-7,62 (m, 4E), 7,43 (d, J=8,6Ez, 2E), 7,29-7,21 (m, 1E),
7,05 (s, 1E), 4,97 (q, J=6,7Ez, 1E), 2,43 (m, 2E);
IR (KBr) cm-<1>3600-2800 (br), 1663, 1585, 1539, 1412, 1396,
1328, 1316, 1242,1185, 1115, 851, 769, 711.
Fremgangsmåte B:
Omdannelse av N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3-( 3- pyridyl) propion-s<y>rellurea til natriumsalt av
N- 4- karbamoylfenyl- N'- f3-( 3-( 3- pyridyl) propionsyre11urea
Eydrogenperoksyd (30$, 3,45 ml, 9,60 mmol) ble tilsatt en omrørt suspensjon av N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(3-(3-pyridyl)-propionsyre)]urea fremstilt som angitt i eksempel 5 og 2,90 g, 9,60 mmol ble anbragt i etanol (6,9 ml), vann (6,9 ml) og natriumhydroksyd (6N, 2,07 ml, 12,42 mmol). Reaksjons blandingen ble omrørt i 15 min. ved romtemperatur inntil innholdet i kolben ble klart og utviklingen av gass (oksygen) stoppet. Natriumbisulfitt (2 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å ødelegge overskudd hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved romtemperatur og deretter kromatografert (reversfase-HPLC, vann som elueringsmiddel). Rene fraksjoner ble kombinert og lyofilisert til oppnåelse av 1,90 g (62$) av det ønskede produktet som et hvitt krystallinsk pulver.
ifl-NMR (D20) § 2,70 (d, 2H, J=7,3Hz), 5,10 (t, 1H, J=7,lHz), 7,33 og 7,68 (AB-kvartett, 4H, J=7,6Hz) 7,38-7,43 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J=8,0Hz), 8,39 (d, 1H, J=4,4Hz), 8,51 (s, 1H).
Analyse for C16H15<N>4Na04(1,5H20):
EKSEMPEL 12
Fremstilling av
N-( 4- karboksyfenyl)-N'-f3-(3-( 3- pyridyl) propionsyre11urea
Til en omrørt oppløsning av etylesteren fremstilt i eksempel 10 (3,00 g, 7,91 mmol) i vann ble NaOH (8,7 ml, 8,7 mmol, IN) tilsatt. Etter 20 timer var ingen utgangsmaterialer tilbake som bestemt ved HPLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert (5 mm vakuum), oppløst i vann (5 ml), filtrert (Acrodisc-HPLC-filter), og renset ved høytrykks-væskekromatografi (Whatman partisil-20, ODS-3). Konsentrasjon (5 mm vakuum) til 50 ml fulgt av lyofilisering ga den ønskede disyren som et hvitt fast stoff, som dinatriumsaltet;
<1>H-NMR (D20 med 5$ DMS0-d6) S 8,40 (s, 1H), 8,19 (s, 1E),
7,80-7,55 (m, 3H), 7,28-7,07 (m, 3H) , 5,15-4,95 (m,
1H), 2,73-2,48 (m, 2H);
<13>C-NMR (D20 med 5$ DMS0-d6) S 178,50, 175,05, 156,35,
147,45, 146,82, 141,31, 138,78, 135,18, 130,43, 130,17, 124,33, 118,66, 50,08, 43,97;
IR (KBr) cm-<1>3700-2400 (br), 1688, 1603, 1387, 1311, 1239,
792, 702.
Analyse for C16<E>13<N>305Na2(3,51E20):
EKSEMPEL 13
Fremstilling av
N-( 4-. iodfenyl )- N*- f3-( 3- fenylpropionsyre )~ lurea ;Til en oppløsning av 4-jodfenylisocyanat (2,45 g, 10,0 mmol) i 30 ml acetonitril ble en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,67 g, 10,1 mmol) og natriumhydroksyd (0,404 g,10,1 mmol) i 10 ml av 1:1 acetonitril-vann tilsatt. Utfelling av et hvitt fast stoff gjorde at reaksjonssuspensjonen ble vanskelig å omrøre, og den ble fortynnet med 10 ml acetonitril og 10 ml vann. Den melkehvite oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16,5 timer og deretter ble acetonitrilen fjernet ved redusert trykk. Den vandige resten ble fortynnet til 150 ml med vann og deretter ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. Den vandige oppløsningen ble gjort basisk med IN natriumhydroksyd og deretter filtrert for å fjerne et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med vann og deretter tørket i vakuum ved 60°C. Dette materialet, 1,74 g (40$), ble identifisert som natriumsaltet av det ønskede produktet. Filtratet ble surgjort til pE 1 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og eter, deretter tørket i vakuum ved 60° C til oppnåelse av 1,15 g (28$) av et hvitt fast stoff; smp. 208-209°C; ;1-H-NMR (300 MEz; DMS0-d6) S 8,70 (s, 1E), 7,52-7,20 (AB, ;4E, JAB=8,8Ez), 7,33-7,28 (m, 5E), 6,83 (d, 1E, ;J=8,4Ez), 5,12-5,08 (m, 1E) og 2,76-2,73 (m, 2E);<13>C-NMR (75,5 MEz; DMS0-d6) S 172,2, 154,3, 142,8, 140,3, ;137,3, 128,4, 127,1, 126,4, 120,1, 83,9, 50,0 og ;41,1; ;IR (KBr); 3338, 3304, 3064, 3032, 2928, 1705, 1651, 1592, ;1547, 1486, 1398, 1314, 1240 og 712 cm-<1>. ;Analyse for C16<E>15IN203(E20)Qj3<y:> ; EKSEMPEL 14 ;Fremstilling av ;N-( 4- klorfenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre) 1urea ;Til en oppløsning av 4-klorfenylisocyanat (1,54 g, 10,0 mmol) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,67 g, 10,1 mmol) og natriumhydroksyd (0,406 g, 10,2 mmol) i 10 ml av 1:1 acetonitril-vann. Den homogene oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter ble acetonitrilen fjernet ved redusert trykk. Den vandige oppløsningen ble fortynnet til 150 ml med vann, ekstrahert med to porsjoner etylacetat og deretter surgjort til pE 1 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og deretter tørket i vakuum til oppnåelse av 2,82 g (88$) av et hvitt fast stoff; smp. 185-186°C; ;<1>E-NMR (300 MEz, DMS0-d6) § 8,74 (s, 1E), 7,41-7,22 (AB, ;4E, JAb=8,8Ez), 7,37-7,29 (m, 5E), 6,84 (d, 1E, ;J=8,4Ez), 5,16-5,08 (m, 1E) og 2,77-2,74 (m, 1E);<13>C-NMR (75,5 MEz, DMS0-d6) 172,2 154,4, 142,8, 139,4, ;128,6, 128,5, 127,1, 126,4, 124,8, 119,2, 50,1 og ;41,1; ;IR (KBr): 3336, 3304, 3064, 3032, 2928, 1706, 1652, 1595, ;1553, 1493, 1398, 1312, 1240 og 704 cm-<1>. ;Analyse for C16<E>15C1N203(E20): ; ; EKSEMPEL 15 ;Fremstilling av ;N-( 3- klorfenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre)~ lurea ;Til en oppløsning av 3-klorfenylisocyanat (1,54 g, 10,0 mmol) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,67 g, 10,1 mmol) og natriumhydroksyd (0,436 g, 10,9 mmol) i 10 ml av 1:1 acetonitril-vann. Den homogene oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter konsentrert ved redusert trykk til oppnåelse av en gul olje. Dette materialet ble oppløst i 100 ml vann, ekstrahert med to porsjoner metylenklorid og deretter surgjort til pE 0-1 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann'og tørket i vakuum ved 60°C til oppnåelse av 2,86 g (90$) av et hvitt fast stoff; smp. 172-173°C; ;<1>E-NME (300 MEz, DMS0-d6) S 8,84 (s, 1E) , 7,67 (s, 1E) , ;7,37-7,29 (m, 4E), 7,24-7,15 (m, 3E), 6,91 (d, 2E, ;J=7,8Ez), 5,18-5,11 (m, 1E) og 2,79-7,76 (m, 2E);<13>C-NMR (75,5 MEz, DMS0-d6) § 172,3, 154,4, 142,8, 142,0, ;133,4, 130,4, 128,5, 127,2, 126,5, 121,0, 117,1, ;116,2, 50,2 og 41,1; ;IR (KBr): 3392, 3064, 3032, 2928, 1717, 1653, 1592, 1552, ;1483, 1424 og 700 cm-<1>. ;Analyse for C16E15CIN2<O>3<:>; ; EKSEMPEL 16 ;Fremstilling av ;N-( 4- metylfenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre) 1 urea ;Til en oppløsning av 4-metylfenylisocyanat (1,33 g, 10,0 mmol) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,67 g, 10,1 mmol) og natriumhydroksyd (0,434 g, 10,9 mmol) i 10 ml av 1:1 acetonitril-vann. Den homogene oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, deretter delvis konsentrert ved redusert trykk. Den vandige oppløsningen ble fortynnet med 200 ml vann, ekstrahert med to porsjoner etylacetat og deretter surgjort til pH 0-1 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60"C ved oppnåelse av 2,86 g (96$) av et hvitt fast stoff; smp. 169-170°C; ;<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 8,49 (s, 1H), 7,38-7,20 (m, ;5H), 7,29-7,00 (AB, 4H, JÅB=8,<3>Hz), 6,75 (d, 1H, J=8,5Hz), 5,19-5,12 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 2H) og ;2,19 (s, 3H); ;<13>C-NMR (75,5 MHz; DMS0-d6) S 172,3, 154,7, 143,1, 137,9, ;130,2, 129,3, 128,5, 127,1, 126,5, 117,9, 50,1, 41,3 ;og 20,5; ;IR (KBr); 3392, 3032, 2928, 1718, 1646, 1601, 1555, 1514, ;1408, 1312, 1240, 1195, 816 og 712 cm-<1>. ;Analyse for C17Hig<N>2°3: ; ; EKSEMPEL 17 ;Fremstilling av ;N-( 4- trif luorme tyl fenyl )- N' - f 3-( 3- f enylpropionsyre )~ lurea ;Til en oppløsning av 4-trifluormetylfenylisocyanat (1,87 g, 10,0 mmol) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,67 g, 10,1 mmol) og natriumhydroksyd (0,414 g, 10,3 mmol) i 10 ml av 1:1 acetonitril-vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer, deretter delvis konsentrert ved redusert trykk. Den vandige oppløsningen ble fortynnet med 150 ml vann og deretter surgjort til pH 0-1 med kons. saltsyre. Det gule faste stoffet som ble utfelt ble filtrert og vasket med vann. Det ble deretter oppløst i 150 ml eter og ekstrahert med tre porsjoner vandig natriumhydroksyd. Den vandige oppløsningen ble surgjort til pH 0-1 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60°C til oppnåelse av 3,18 g (90$) av et hvitt fast stoff; smp. 172-173°C; -^H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 9,12 (s, 1H), 7,59-7,52 (AB, 4H, JAB=9,2Hz), 7,38-7,20 (m, 5H), 7,04 (d, 1H, ;J=8,5Hz), 5,18-5,11 (m, 1H) og 2,79-2,76 (m, 2H);<13>C-NMR (75,5 MHz, DMS0-d6) S 172,2, 154,3, 144,2, 142,8, ;128,5, 127,2, 126,5, 126,1, 123,0, 121,4, 117,4, 50,2 ;og 41,1; ;IR (KBr): 3360, 3064, 3032, 2928, 1720, 1654, 1602, 1555, ;1327, 1248, 1168, 1115, 1072 og 710 cm-<1>. ;Analyse for C17H15<F>3<N>203(H20)Q 36': ; ; EKSEMPEL 18 ;Fremstilling av ;N-( 4- cyanofenyl)- N'- r3-( 3-( 4'- metoksyfenvl) propionsyre) 1urea Til en oppløsning av p-anisaldehyd (40,8 g, 300 mmol) i 100 ml av 95:5 etanol-vann ble ammoniumacetat (46,2 g, 600 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C og deretter behandlet med malonsyre (31,2 g, 300 mmol) i en porsjon. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter filtrert. Bunnfallet ble omkrystallisert fra 3:1 etanol-vann til oppnåelse av 30,9 g (53$) av et hvitt fast stoff 3-amino-3-(4'-metoksyfenyl)propionsyre; smp. 234-235°C; -'-H-NMR (300 MHz, H0Ac-d4) § 7,45-6,95 (AB, 4H, JAB=8,6Hz), 4,76 (dd, 1H J=9,l, 5,2Hz), 3,79 (s, 3H), 3,24 (dd, ;1H, J=17,3, 9,1Hz) og 2,97 (dd, 1H, J=17,3, 5,2Hz); ;<13>C-NMR (75,5 MHz; H0Ac-d4) S 176,2, 161,2, 129,7, 128,4, ;115,1, 55,1, 52,8 og 38,9; ;IR (KBr); 3424, 2937, 2616, 1613, 1535, 1518, 1407, 1251, ;1184, 1027 og 838 cm-<1>. ;Analyse for C10Hi3N03: ; ; Til. en oppløsning av 4-cyanofenylisocyanat (1,44 g, 10,0 mmol ) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3—amino-3-(4'-metoksyfenyl)propionsyre (1,97 g, 10,1 mmol) og natriumhydroksyd (0,430 g, 10,8 mmol) i 10 ml av 1:1 acetonitril-vann. Den resulterende melkehvite oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter delvis konsentrert for å fjerne acetonitrilen. Den vandige oppløs-ningen ble fortynnet med 200 ml vann og surgjort til pH 1,5 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og eter, og deretter tørket i vakuum for oppnåelse av 2,60 g (77$) av et gråhvitt fast stoff; smp. 105-107°C; ;3-H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 9,09 (s, 1H), 7,66-7,52 (AB, ;4H, JAB=8,8Hz), 7,28-6,87 (AB, 4H, A=7,24, B=6,90, JAB=8,7Hz), 6,95 (d, 1H, J=8,4Hz), 5,09-5,02 (m, ;1H), 3,71 (s, 3H) og 2,81-2,67 (m, 2H); ;<13>C-NMR (75,5 MHz; DMS0-d6) S 172,2, 158,3, 153,8, 144,8, ;133,2, 127,6, 119,5, 117,5, 113,7, 102,6, 55,1, 49,5 ;og 40,9; ;IR (KBr); 3360, 2225, 1716, 1675, 1593, 1537, 1514, 1319, ;1250, 1233, 1176, 838 og 548 cm-<1>. ;Analyse for C18H17N304(H20) Q gg: ; ; EKSEMPEL 19 ;N-( 4- cyanofenyl)-N'-f3-(3-(2'- naftyl) propionsyrellurea ;Til en oppløsning av 2-naftaldehyd (15,6 g, 100 mmol) i 50 ml av 9:1 etanol-vann ble ammoniumacetat (15,4 g, 200 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C og deretter behandlet med malonsyre (10,4 g, 100 mmol) i en porsjon. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer, deretter avkjølt og filtrert. Bunnfallet ble omkrystallisert fra 4:1 etanol-vann til oppnåelse av 14,6 g (68$) av et hvitt fast stoff, 3-amino-3-(2'-naftyl)propionsyre: smp. 225-227°C; ;<i>H-NMR (300 MHz, TFA-dj) 5 7,59-7,43 (m, 4H), 7,1-7,14 (m, ;2H), 7,07-7,05 (d, 1H, J=7,8Hz), 4,69 (dd, 1H, J=10,0, 4,0Hz), 3,18 (dd, 1H, J=18,4, 10,0Hz) og 2,88 (dd, 1H, J=18,4, 4,0Hz), 3,18 (dd, 1H, J-18,4, ;10,0Hz) og 2,88 (dd, 1H, J-18,4, 4,OHz); ;<13>C-NME (75,5 MHz, TFA-dj) S 179,2, 136,6, 135,6, 132,5 ;131,9, 130,2, 130,0, 129,8, 129,5, 124,6, 56,2 og ;38,5 ; ;IR (KBr): 3424, 2936, 2616, 1626, 1585, 1515, 1388, 1327, ;1274, 823 og 745 cm-<1>. ;Analyse for C13<H>13N02(H20)Q^Q5<:>; ; Til en oppløsning av 4-cyanofenylisocyanat (1,44 g, 10,0 mmol) i 35 ml acetonitril ble det tilsatt en oppslemming av 3-amino-3-(2'-naftyl)propionsyre (2,17 g, 10,1 mmol) og natriumhydroksyd (0,447 g, 11,2 mmol) i 20 ml av 1:1 acetonitril-vann. Den resulterende hvite suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble delvis konsentrert ved redusert trykk til oppnåelse av en vandig suspensjon som ble surgjort til pH 1,5 med kons. saltsyre. Suspensjonen ble filtrert til oppnåelse av 3,1 g av et blekgult fast stoff. Dette materialet ble omkrystallisert fra 1:1 metanol-vann til oppnåelse av 1,46 g (41$) av et hvitt fast stoff: smp. 203-204°C; ;<1>-H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 12,39 (br s, 1H), 9,21 (s, 1H), ;7,90-7,86 (m, 4H), 7,67-7,56 (AB, 4H, JAB=8,8Hz), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J=8,4Hz), 5,36-5,29 ;(m, 1H) og 2,93-2,89 (m, 2H); ;<13>C-NMR (75,5 MHz, DMS0-d6): 172,1, 153,9, 144,8, 140,0, ;133,2, 132,8, 132,2, 128,0, 127,7, 127,5, 126,3, 125,8, 125,0, 124,7, 119,5, 117,5, 102,6, 50,2 og 40,7; ;IR (KBr): 3376, 3312, 2948, 2224, 1698, 1656, 1589, 1547, ;1409, 1318, 1229 og 1175 cm-<1>. ;Analyse for C21H17N303(H20)Q ±1: ; ; EKSEMPEL 20 ;N-( 4 - cyanofenyl)- N'- r3-( 3-( 3', 4'- dimetoksyfenyl) proplon-svrellurea ;Til en oppløsning av 3,4-dimetoksybenzaldehyd (16,6 g, 100 mmol) i 50 ml av 9:1 etanol-vann "ble ammoniumacetat (15,4 g, 200 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C og deretter behandlet med malonsyre (10,4 g, 100 mol) i en porsjon. Suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16,5 timer, deretter avkjølt og filtrert. Bunnfallet ble vasket med flere porsjoner eter og deretter tørket i vakuum ved 60°C til oppnåelse av 12,1 g (54$) av et hvitt fast stoff, 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenyl)propionsyre; smp. 216-217°C; ;<1->H-NMR (300 MHz, D20) S 6,93 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,44 ;(dd, 1H, J=8,0, 6,6Hz), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J=16,2, 6, 6Hz) og 2,64 (dd, 1H, ;J=16,2, 8,0 Hz); ;<13>C-NMR (75,5 MHz, AcOH-d4) S 176,1, 150,6, 150,2, 128,9, ;120,9, 112,5, 111,6, 56,0, 53,2 og 39,0; ;IR (KBr): 3424, 2935, 2836, 1604, 1574, 1552, 1523, 1465, ;1396, 1273, 1148 og 1025 cm-<1>. ;Analyse for CHH15NO4: ; ; Til en oppløsning av 4-cyanofenylisocyanat (1,08 g, 7,50 mmol) i 40 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-(3',4'-dimetoksyfenyl)propionsyre (1,71 g, 7,58 mol) og natriumhydroksyd (0,309 g, 7,72 mmol) i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur og deretter delvis konsentrert ved redusert trykk- Den vandige oppløsningen ble fortynnet med 100 ml vann og deretter surgjort til pH 2 med kons. saltsyre, hvilket resulterte i dannelsen av en gummi. Væsken ble dekantert og den gummiaktige resten ble oppløst med vandig natriumhydroksyd. Den basiske oppløsningen ble vasket med porsjoner av eter og metylenklorid, deretter surgjort til pH 2 med kons. saltsyre, og dette resulterte i dannelsen av en gummi. Den vandige oppløsningen ble fortynnet med 15 ml metanol og deretter oppvarmet forsiktig, inntil gummien stivnet. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60° C til oppnåelse av 2,00 g (72$) av et hvitt fast stoff: smp. 148-150°C; ;<1->E-NMR (300 MEz, DMS0-d6) 5 12,30 (br s, 1E), 9,11 (s, 1E), ;7,66-7,53 (AB, 4H, JAB=8,8Hz), 6,99-6,83 (m, 4E); ;5,09-5,02 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3E) og ;2,76-2,73 (m, 2E); ;<13>C-NMR (75,5 MEz, DMS0-d6) § 172,2, 153,8, 148,6, 147,9, ;144,9, 135,0, 133,2, 119,5, 118,3, 117,5, 111,7, ;110,5, 102,6, 55,6, 49,9 og 41,1; ;IR (KBr): 3360, 2224, 1704, 1594, 1518, 1411, 1319, 1233, ;1145, 1024, 848 og 552 cm-<1>. ;Analyse for C1gE1gN305(E20 ): ; ; EKSEMPEL 21 ;Fremstilling av N-( 4- cyanofenyl)- N,- r3-( 3-( 3'. 4'- metylen-dioksyfenvl ) propionsyre )~ lurea ;Til en oppløsning av p.iperonal (15,0 g, 100 mmol) i 50 ml av 9:1 etanol-vann ble ammoniumacetat (15,4 g, 200 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C, og deretter behandlet med malonsyre (10,4 g, 100 mmol) i en porsjon. Suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer, avkjølt til 0°C, og filtrert. Bunnfallet ble vasket med etanol og eter, og deretter tørket i vakuum ved 60°C til oppnåelse av 7,32 g (ca. 35$) av et gult fast stoff. Dette materialet bestod av en 91:9-blanding av den ønskede p-aminosyren [3-amino-3-(3',4'-metylendioksyfenyl)propionsyre] og en a,<p->umettet syre; det ble benyttet i neste reaksjon uten ytterligere rensing. ;<1->H-NMR (300 MHz, AcOH-d4): 7,01 (s, 1H), 6,99-6,82 (AB, 2H, ;JÅB=8,0Hz), 5,97 (s, 2H), 4,75 (dd, 1H, J=9,l, 5,4Hz), 3,23 (dd, 1H, J=17,3, 9, 1Hz) og 2,97 (dd, 1H, J=17,3, 5,4Hz). ;Til en oppløsning av 4-cyanofenylisocyanat 1,08 g, 7,50 mmol) i 40 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-(3',4'-metylendioksyfenyl)propionsyre (1,81 g, 7,88 mmol) og natriumhydroksyd (0,360 g, 9,00 mmol) i 5 ml vann. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 timer og deretter filtrert. Det faste stoffet ble suspendert i 50 ml vann og oppløsningen surgjort til pH 2 med kons. saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60° C til oppnåelse av 1,73 g (65$) av et hvitt fast stoff; smp. 189-191°C; ;-'•H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) $ 12,3 (br s, 1H) , 9,14 (s, 1H), 7,66-7,52 (AB, 4H, J=8,7Hz), 7,00 (d, 1H, J=8,4Hz), 6,93 (s, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H) , 5,97 (s, 2H), 5,06-4,98 (m, 1H) og 2,80-2,65 (m, 2H); <13>C-NMR (75,5 MHz, DMS0-d6) S 172,1, 153,8, 147,3, 146,2, 144,8, 136,6, 133,2, 119,6, 119,5, 117,5, 108,0, 107,0, 102,6, 101,0, 49,9 og 41,0; IR (KBr): 3060, 2225, 1714, 1675, 1593, 1537, 1505, 1444, 1412, 1317, 1238, 1176, 1040, 840 og 552 cm-<1>. Analyse for C18H15N305(H20)Q 8Q: ; EKSEMPEL 22 ;Fremstilling av ;N-( 4- cyanof enyl )- N' - f3-( 3- cyklooktylpropionsyre ) lurea ;En suspensjon av 3-amino-3-cyklooktylpropionsyre (1,99 g, 10,0 mmol) og 4-cyanofenylisocyanat (1,44 g, 10,0 mmol) i 100 ml acetonitril ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp inntil en klar oppløsning ble dannet. Oppløsningen fikk avkjøles og ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert til oppnåelse av et råprodukt som ble oppslemmet i eter, filtrert og tørket til en konstant vekt på 3,1 g (90$) av et hvitt fast stoff: IR (KBr) cm-<1>3360, 3100, 2920, 2380, 2240, 1760, 1680, ;1600, 1540; ;-'•H-NMR (DMS0-d6) S 8,9 (s, 1E), 7,5 (dd, 4E, J=9,7Ez, J=28,6Ez), 6,0 (d, 1E, J=9,2Ez), 3,9 (m, 1E), 2,4 ;(dd, 2E, J=4,6, J=14,6Ez), 1,2-1,8 (m, 15E);<13>C-NMR (DMS0-d6) S 176,5, 157,7, 148,5, 136,7, 123,0, 120,8, ;105,9, 55,4, 40,7, 33,0, 31,5, 30,0, 29,6, 29,4, ;28,7. ;Analyse for C19<E>25<N>3O3: ; ; EKSEMPEL 23 ;Fremstilling av ;N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre) 1 tiourea ;Til en omrørt suspensjon av 4-cyanofenylisotiocyanat (1,60 g, 10,0 mmol) og 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,65 g, 10,0 mmol) i 50 ml acetonitril ble 10 ml av IN NaOE tilsatt. Den klare gule oppløsningen som umiddelbart ble dannet, ble omrørt natten over og oppløsningsmidlet deretter fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml av 1:1 etylacetat/vann og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 50 ml etylacetat. Produktet ble utfelt fra det vandige laget som en gummi etter justering av pE-verdien til 2,5 med 4N HC1. Det gummiaktige produktet ble omrørt natten over i vann for dannelse av et fnuggaktig hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket til oppnåelse av 2,65 g (82$) av det ønskede produkt som et gråhvitt pulver: IR (KBr) cm-<1>3320, 3150, 2235, 1733, 1604, 1542, 1519, 1509, 1169;<1>H-NMR (DMS0-d6) S 10,2 (s, 1H), 8,7 (d, 1H, J=8,3Hz), 7,7 (dd, 4H, J=8,3, J=24Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 5,8 (q, 1H, J=7,3Hz), 2,9 (dd, 2H, J=7,3, J=16Hz);<13>C-NMR (DMS0-d6) 5 184,6, 177,0, 149,3, 146,3, 137,8, 133,4, 132,3, 131,9, 126,3, 124,2, 109,9, 59,1. Analyse for C17E15N3SO2: ; EKSEMPEL 24 ;Fremstilling av ;N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3-( 3- kinolyl) propionsyre )" lurea ;Til en omrørt suspensjon av 4-cyanofenylisocyanat (1,0 g, 7,0 mmol) og 3-amino-3-(3-kinolyl)propionsyre (1,0 g, 4,6 mmol) i 50 ml acetonitril ble 5 ml av IN NaOH tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt før oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 100 ml av like deler etylacetat og vann. Det vandige laget ble vasket med 50 ml etylacetat og strippet under vakuum for å fjerne spor av etylacetat. Oppløsningens pH-verdi ble justert til 4 med fortynnet HC1 da en olje skilte seg ut. Oljen ble omrørt natten over i 25 ml ferskvann. Den tykke oljen ble anbragt i en vakuumovn og tørket grundig til et glassaktig fast stoff (525 mg, 31$): IR (KBr) cm-<1>3360, 3060, 2222, 1703, 1594, 1583, 1317, ;1226; ;1-H-NMR (DMS0-d6) S 9,3 (m, 1H), 9 ,0 (s , 1E), 8,4 (s, 1H), ;7,9 (t, 2H, J=7,8Ez), 7,7 (t, 1H, J=7,8Ez), 7,6 (m, ;3H), 7,5 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,3 (d, 1H, J=8,7Hz), ;5,4 (q, 1H), 3,0 (d, 2H, J=6,8Hz); ;<13>C-NMR (DMSO-d6) S 173,0, 155,2, 150,3, 146,0, 145,9, ;137,0, 136,1, 134,4, 132,2, 129,4, 128,7, 128,4, ;120,8, 118,7, 103,9, 49,5. ;Analyse for C2o<H>16<N>403(1,25H20): ; ; EKSEMPEL 25 ;Fremstilling av ;N-( 4- metoksykarbonylfenyl)- N'- T3-( 3- fenylpropionsyre)~ 11 iourea Til en omrørt suspensjon av 4-metoksykarbonylfenylisotio-cyanat (1,93 g, 10,0 mmol) og 3-amino-3-fenylpropionsyre (1,65 g, 10,0 mmol) i 60 ml acetonitril ble 10 ml av IN NaOH tilsatt. Den gule oppløsningen ble omrørt i en time før oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml av 50/50 etylacetat:vann og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Produktet ble separert fra det vandige laget som en gummi, etter justering av pE-verdien til 2 med IN EC1. Gummien ble omrørt i vann over weekenden og produktet (2,0 g, 55$) isolert ved filtrering som et fint, hvitt pulver; smp. 144-6°C; ;<!>e-NMR (DMS0-d6) S 10,0 (s, 1E), 8,6 (s, 1E), 7,9 (d,2E, ;J=8,7Ez), 7,4 (m, 5E), 5,9 (q, 1E, J=6,8Ez), 3,8 ;(s, 1E), 2,9 (dd, 2E, J=6,8, J=16,5Ez); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 184,2, 176,6, 170,5, 148,9, 145,9, ;134,5, 132,9, 131,7, 131,4, 128,6, 125,4, 58,6, 56,6, ;44,6. ;Analyse for C18E18N2<0>4S(0,25E20): ; ; EKSEMPEL 26 ;Fremstilling av ;N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3- cykloheksylpropionsyre) 1urea ;En suspensjon av 3-amino-3-cykloheksanpropionsyre (2,27 g, 13,2 mmol) og 4-cyanofenylisocyanat (1,90 g, 13,2 mmol) i 100 ml acetonitril ble omrørt i en time. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp inntil en klar oppløsning var dannet. Oppløsningen fikk avkjøles og ble omrørt natten over ved romtemperatur. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert til oppnåelse av et hvitt fast stoff som ble tørket til konstant vekt under vakuum. Råproduktet ble omrørt i IN NaOH, filtrert og filtratet ekstrahert med CHC13(3 x 50 ml). Filtratets pH-verdi ble justert til 2 med konsentrert HC1 og det resulterende hvite faste stoffet isolert ved filtrering. Etter tørking ble det faste stoffet omkrystallisert fra 125 ml acetonitril til oppnåelse av 2,1 g (50$) av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff: IR (KBr) cm-<1>3320, 2940, 2860, 2240, 1720, 1680, 1600, ;1540; ;%-NMR (DMS0-d6) S 8,6 (s, 1H), 7,1-7,3 (dd, 4H, J=8,3Hz, ;J=30,5Hz), 6,0 (d, 1E, J=9,2Ez), 3,5 (m, 1H), 1,9-2,2 (m, 2H), 0,5-1,4 (m, 11E); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) § 173,5, 154,7, 145,5, 133,7, 120,0, ;117,8, 102,8, 51,2, 41,8, 37,6, 29,8, 28,7, 26,5, ;26,3, 26,3. ;Analyse for C17<E>21<N>3O3: ; ; EKSEMPEL 27 ;Fremstilling av ;N-( 4- cyanofenyl)- N'- r3-( 3-( 3'- nitrofenyl) propionsyre) lurea ;Til en oppløsning av 4-cyanofenylisocyanat (2,16 g, 15,0 mmol) i 50 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-(3'-nitrofenyl)propionsyre (2,10 g, 15,0 mmol) i 25 ml vann og 10,0 ml IN NaOE. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur før oppløsningsmidlene ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 75 ml etylacetat og 75 ml vann og etylacetatfasen ekstrahert med0,1N NaOH (2 x 100 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort med 4N EC1 og det ønskede produktet isolert ved filtrering (0,83 g, 23$) som et hvitt fnuggaktig pulver: smp. 173-6°C; ;IR (KBr) cm-<1>3380, 3100, 2225, 1722, 1683, 1662, 1594, ;1532, 1411, 1351, 1320, 1238; ;<I>fl-NMR (DMS0-d6) S 9,3 (s, 1H), (,3(s, 1H), 8,1 (d, 1H, ;J=7,5Hz), 7,8 (d, 1H, J=7,3Ez), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,3 (d, 1H, J=7,3Ez), 5,2 (q, 1E, J=7,3Ez), 2,9 (d, ;2E, J=6,lEz); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 171,8, 154,1, 148,1, 145,3, 144,7, ;133,6, 133,3, 133,0, 122,2, 121,1, 119,4, 117,8, ;112,5, 49,4. ;Analyse for C^E^N^s: ; ; EKSEMPEL 28 ;Fremstilling av N-( 4- cyanofenyl)- N'- r3-( 3-( 4- pyridylpropion-svre )~ lurea. natriumsalt ;Til en omrørt suspensjon av 3-amino-3-(4-pyridyl)propionsyre (0,17 g, 1,0 mmol) og 4-cyanofenylisocyanat (0,45 g, 3,0 mmol) i 25 ml acetonitril ble 1,0 ml IN NaOH og 5 ml vann tilsatt. Den klare oppløsningen ble omrørt i en time før oppløsningsmidlene ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 75 ml av 50/50 etylacetat:vann og den vandige fasen vasket med etylacetat (2 x 50 ml). Råproduktet (0,32 g) ble isolert ved lyofilisering av den vandige fasen og renset ved reversfase-kromatografi til oppnåelse av 0,12 g (36$) av et hvitt pulver:<1>H-NMR (DMSO-d6) S 9,25 (bs, 1H), 8,4 (d, 2H, 5,8Hz), 7,7 ;(d, 2H, J=8,7Hz), 7,5 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,3 (d, 2H, ;J=5,8Hz), 5,0 (q, 1H, J=5,8Hz), 2,4 (m, 2H);<13>C-NMR (DMS0-d6) § 174,2, 155,0, 154,6, 149,2, 146,5, ;132,7, 121,5, 119,6, 117,3, 101,2, 51,5, 44,6. ;EKSEMPEL 29 ;Fremstilling av ;N-( 4- karboksyfenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre)" lurea ;En omrørt oppløsning av NaOH (0,224 g, 5,60 mmol) i 20 ml av 1/1 MeOH/vann ble tilsatt til ureaforbindelsen fremstilt i eksempel 1 (0,500 g, 1,40 mmol). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert for å fjerne MeOH. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til et volum på 50 ml med vann og surgjort med 6 ml IN HC1. Bunnfallet ble isolert ved filtrering og lufttørket til oppnåelse av 0,44 g (96$) av ureaforbindelsen som et hvitt pulver: smp. 190-195°C; ;1-H-NMR (DMS0-d6) S 12,43 (br s, 2H) , 9,0 (s, 1H), 7,9-7,74 ;(m, 2H), 7,55-7,2 (m, 7H), 6,96 (d, J=8,4Hz, 2H), ;5,2-5,05 (m, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 172,0, 167,0, 153,9, 144,6, 142,6, ;130,5, 128,3, 127,0, 126,3, 122,9, 116,6, 49,9, 40,8; IR (KBr) cm-<1>3460, 3080, 3040, 1700, 1590, 1500, 1390, ;1310, 1280, 1240, 1175. ;Analyse for C17<E>15<N>205-(0,13 H20): ; ; EKSEMPEL 30 ;Fremstilling av N-( fenyl l- N^ fS- O- fenylpropionsyre )~ lurea Ureaforbindelsen ble fremstilt analogt med N-(4-bromfenyl )-N'-(2-karboksy-l-fenyletyl)urea med unntagelse av at fenylisocyanat ble benyttet istedenfor 4-bromfenylisocyanat for å oppnå 2,69 g (91$) av ureaf orbindelsen som et pulver; smp. 179-180°C; ;<3->H-NMR (DMSO-d6) å 12,30 (br s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H), ;7,6-7,1 (m, 8H), 7,0-6,75 (m, 2H), 5,17-5,10 ;(overlappende dt, 1H), 2,9-2,7 (m, 2E); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 172,1, 154,4, 142,9, 140,3, 128,7, 128,4 ;126,9, 126,3, 121,2, 117,6, 49,9, 41,1; ;IR (KBr) cm-<1>3360, 3060, 3020, 1718, 1640, 1600, 1560, ;1500, 1460, 1400, 1310, 1240. ;Analyse for C-j^E^^C^: ; ; EKSEMPEL 31 ;Fremstilling av ;N-( 4- f ormyl fenyl )- N>- f3-( 3- f enylpropionsyre )~ lurea ;Til en omrørt oppløsning (noe uklar) av 1,1'-karbonyldiimidazol (5,27 g, 32,5 mmol) og imidazol (3,32 g,48,7 mmol) i 50 ml tørr TEF avkjølt i et isbad ble det tilsatt en oppløsning av metyl-3-amino-3-fenylpropionat (5,82 g, 32,5 mmol) i 10 TEF i løpet av 15 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i ytterligere 15 minutter og deretter ble en oppløsning av 4-aminobehzylalkohol (4,00 g, 32,5 mmol) i 25 ml TEF hurtig tilsatt. Etter ytterligere 30 minutter ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, resten oppløst i 100 ml CH2CI2og vasket med vann (100 ml). Den vandige vaskeoppløsningen ble ekstrahert med CE2CI2(50 ml) og de organiske lagene kombinert, tørket (MgS04) og konsentrert til oppnåelse av 9,27 g råprodukt. Råproduktet ble renset ved flammekromatografi (silisiumdioksydgel, 4-6$ MeOE/C^C^) til oppnåelse av 3,5 g (33$) N-(4-hydroksymetylfenyl)-N'-[3-(metyl-3-fenyl-propionat)]urea som et meget blekgult fast stoff; smp. 108-118°C; ;TLC (1/9 CH3OE/CE2CI2, UV) Rf = 0,44; ;^H-NMR (DMS0-d6) å 7,69 (s, 1E, NE), 7,03, 7,98 (AB-kvartett, J=8,6Hz, 4E), 7,3-7,1 (m, 5E), 6,48 (d, ;J=8,3Hz, 1H, NH), 5,35-5,2 (m, 1H), 4,38 (s, 2H, ;CH20), 3,5 (s, 3H, C02CH3), 2,85-26 (m, 2H, CH2);<13>C-NMR (DMSO-d6) § 171,7, 155,5, 141,3, 138,1, 135,2, ;128,6, 127,7, 127,4, 126,1, 119,8, 64,4, 51,8, 50,6, ;41,0; ;IR (KBr) cm-<1>3340 (br), 1735, 1690, 1660, 1600, 1550, 1513, ;1440, 1418. ;Analyse for C^g<E>2Q<N>204: ; ; Til en omrørt oppløsning av N-(4-hydroksymetylfenyl)-N'-[3-(metyl-3-fenylpropionat)]urea (2,30 g, 7,01 mmol) i 230 ml CH2C12ble Mn02(3,00 g, 34,5 mmol) som et fast stoff tilsatt i en porsjon. Reaksjonssuspensjonen ble omrørt i 44 timer og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert og resten renset ved flammekromatografi (3/7 EtOAc/heksan, silisiumdioksydgel) til oppnåelse av 1,14 g (50$) av den ønskede N-(4-formylfenyl)-N'-[3-(metyl-3-fenylpropionat)]-urea. Ytterligere 0,518 g (23$) materiale ble oppnådd fra rikelig vasking av celittkaken med CE2C12, CE3CN og EtOE fulgt av rensing ved hjelp av flammekromatografi: TLC (0,5/9,5 CE30E/CE2C12, UV) Rf = 0,38; ;iE-NMR (DMS0-d6) å 9,79 (s, 1E, CEO), 9,11 (s, 1E), 7,76 ;(d, 2E, J=8,6Ez), 7,57 (d, 2E, J=8,6Ez), 7,4-7,2 (m, 5E), 7,02 (d, 1E, J=8,4Ez, CENH), 5,18-5,10 (m, ;1E, CE), 3,54 (s, 3E, C02CE3), 2,95-2,82 (m, 2E); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) § 191,3, .170,9, 153,8, 146,2, 142,1, ;131,1, 129,6, 128,4, 127,2, 126,3, 117,0, 51,5, 50,0, ;40,6; ;IR (KBr) cm-<1>3370, 3320, 1727, 1687, 1669, 1595, 1560, ;1544, 1435, 1365, 122, 1165; ;TLC (3/7 EtOAc/heksan) Rf = 0,48. ;Analyse for C^gE^gN204: ; ; Til en omrørt suspensjon av N-(4-formylfenyl)-N-[3-(metyl-3-fenylpropionat)]urea (1,14 g, 3,49 mmol) i 230 ml MeOH og 50 ml vann ble 14 ml av IN NaOH (14 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble homogen etter en time. Etter 3,5 timer ble reaksjonsoppløsningen konsentrert for å fjerne MeOH og fortynnet til et totalt volum på 250 ml vann. Denne oppløs-ningen ble vasket med EtOAc (100 ml). Det vandige laget ble delvis konsentrert for å fjerne spor av EtOAc og pH-verdien justert til 1 med 17 ml av IN HC1. En gummi ble dannet og suspensjonen ble omrørt natten over. Gummien hadde stivnet og det resulterende faste stoffet ble isolert ved filtrering. Det hvite pulveret ble tørket i vakuum (<0,2 mm, 40°C) til oppnåelse av 1,06 g (97$) av den ønskede ureaforbindelsen; smp. 145-148'C; ;<!>h-NMR (DMS0-d6) § 12,35 (br s, 1H) , 9,79 (s, 1H, CHO) , ;9,15 (s, 1H, NH), 7,76 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,45-7,2 (m, 5H, Ph), 7,04 (d, 1H, ;J=8,4Hz), 5,2-5,05 (m, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 191,5, 191,0, 172,0, 153,8, 146,2, 142,5, ;131,1, 129,6, 128,4, 126,4, 117,0, 50,0, 40,8; ;IR (KBr) cm-<1>3400, 3360, 1720, 1690, 1673, 1660, 1560, ;1540, 1166. ;Analyse for C17H16N204•(0,11H20 ): ; ; EKSEMPEL 32 ;Fremstilling av ;N-( 4- hydroksymetylfenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre) 1urea ;Til en omrørt oppløsning av N-(4-hydroksymetylfenyl)-N'-[3-(metyl-3-fenylpropionat)]urea fremstilt som i eksempel 31, (0,500 g, 1,52 mmol) i 25 ml CH30H ble det tilsatt 5 ml IN NaOH og 5 ml vann. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved HPLC. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert for å fjerne CH3OH. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 20 ml vann og surgjort med 5 ml IN HC1. En gummi ble dannet ved surgjøring. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5 ml CH3OH og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Den resulterende oppslemming ble filtrert til oppnåelse etter lufttørking av 0,35 g (73$) av ureaforbindelsen som et fnuggaktig hvitt pulver; smp. 138-140°C; ;%-NMR (DMS0-d6) S 12,3 (br s, 1H, COOH), 8,54 (s, 1H, NH), ;7,45-7,1 (m, 9H, Ar og Ph); 6,75 (d, J=8,5Hz, 1H), 5,11 (tilsynelatende q, 1H), 5,01 (br s, 1H), 4,38 ;(s, 2H); 2,85-2,65 (m, 2H); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 172,1, 154,4, 142,9, 139,0, 135,2, ;128,4, 127,2, 127,0, 126,4, 117,4, 62,8, 50,0, 41,1; IR (KBr) cm-<1>3400, 3340, 1710, 1660, 1550, 1420, 1320, ;1240. ;Analyse for C]_7^<3>^<0>4<:>; ; EKSEMPEL 33 ;Fremstilling av N-( 4- cyanofenyl)- N,- r3-( 3-( 3'- hydroksy- 4'-metoksyfenyl) propionsyre) 1urea ;En omrørt suspensjon av 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (15,2 g, 100 mmol) og NE40Ac (15,4 g, 100 mmol) i en blanding av 45 ml EtOH og 5 ml vann ble oppvarmet til 45°C. Malonsyre (10,4 g, 100 mmol) ble tilsatt som et fast stoff og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 19 timer. Den avkjølte reaksjonssuspensjonen ble filtrert og det faste stoffet vasket med rikelige mengder EtOH til oppnåelse av 12,59 g (59$) råprodukt som et elfenbensfarget pulver. Råproduktet (10,0 g) ble oppslemmet i varm EtOH og filtrert. Det faste stoffet ble lufttørket til oppnåelse av 8,5 g (40$) av 3-amino-3-(3'-hydroksy-4'-metoksyfenyl)propionsyre som et hvitt pulver: smp. 215-217°C; ;<1->H-NMR (D20) S 7,1-6,9 (m, 3H), 4,6-4,5 (m, 1H) , 3,85 (s, ;3H), 2,95-2,7 (m, 2H); ;<13>C-NMR (D20) S 178,6, 149,3, 146,4, 130,4, 120,9, 115,4, ;114,0, 57,2, 53,6, 41,7. ;Analyse for C10<H>13<N>1O4<:>; ; Til en omrørt suspensjon av 4-cyanofenylisocyanat (1,44 g,10,0 mmol) i 25 ml CH3CN ble det hurtig tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-(3'-hydroksy-4'-metoksyfenyl)propionsyre (2,11 g, 10,0 mmol) og NaOH (0,40 ,g, 10 mmol) i 20 ml 1/1 CHsCN/vann. Etter 17 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert for å fjerne CH3CN. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 75 ml vann og vasket med EtOAc (2 x 50 ml ea.). pH-verdien til reaksjonsblandingen ble justert til 0-1 med 11 ml IN HC1. En gummi ble dannet ved surgjøring og det vandige laget ble dekantert fra gummien og gummien vasket med vann. Gummien ble oppslemmet i CHCI3(100 ml) og omrørt natten over. Det resulterende pulveret ble isolert ved filtrering. Dette faste stoffet ble oppløst i EtOH (100 ml) og konsentrert til en tykk olje. Oljen ble oppslemmet i 100 ml av tilbakeløpskokende CHCI3. Den avkjølte suspensjonen ble filtrert og det faste stoffet lufttørket til oppnåelse av 2,6 g (73$) av ureaforbindelsen som et gråhvitt fast stoff:<i>H-NMR (DMS0-d6) S 12,3 (br s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,94 (s, ;1H), 7,64 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,0-6,7 (m, 4H), 5,02-4,95 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H), ;2,8-2,6 (m, 2H); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 172,1, 153,8, 146,7, 146,3, 144,8, ;135,0, 133,3 119,5, 117,5, 117,0, 113,9, 112,4, ;102,5, 55,7 495, 41,0; ;IR (KBr) cm-<1>3370, 2225, 1720, 1700, 1680, 1600, 1540, ;1510. ;Analyse for C18<H>17<N>3<0>5•(<0,>11H20): ; ; EKSEMPEL 34 ;Fremstilling av N-( 4- cyanofenyl)- N'-( 3- nonansvre) urea ;En oppløsning av metyl-trans-2-nonenoat (3,40 g, 20,0 mmol) og benzylamin (2,2 ml, 2,1 g, 20 mmol) i 50 ml MeOH ble omrørt i 12 dager ved romtemperatur. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC (1/1 EtOAc/heksan, UV). Reaksjonsoppløs-ningen ble deretter tilbakeløpskokt i en time uten noen observerbar forandring ved TLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det urene adduktet ble renset ved flammekromatografi (2,5/7,5 EtOAc/heksan) til oppnåelse av 4,00 g (72$) metyl-N-benzyl-3-aminononanoat som en olje; ;TLC (2,5/7,5 EtOAc/heksan) Rf = 0,35; ;%-NMR (CDC13) § 7,4-7,2 (m, 5E), 3,78 (s, 2H), 3,67 (s, ;3H), 3,03 (p, 1H, J=6,2Hz), 2,46 (d, 2H, J=6,2Hz), ;1,65-1,2 (m, 10H), 0,88 (br t, 3H); ;<13>C-NMR (CDCI3) S 173,0, 140,5, 128,3, 128,1, 126,8, 54,2, ;51.5, 51,4, 51,0, 50,9, 50,8, 39,1, 34,3, 31,7, 29,3, 25.6, 22,6, 14,0. ;Til en oppløsning av metyl-N-benzyl-3-aminononanoat (3,50 g, 12,6 mmol) i 35 ml etanol ble det tilsatt 100 mg 5$ Pd/C og den resulterende suspensjon ble behandlet med 344,8 kPa Hg i en rysteanordning av Parr-typen. Etter 3 timer ble 100 mg 20$ Pd(0H)2/C tilsatt og hydrogenolysen ble fortsatt i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom celitt for å fjerne katalysatorene og konsentrert til oppnåelse av 2,43 g (100$) av en blekgul olje som var en 79/21-blanding av metyl og etyl-3-aminononanoat, respektivt. ;Metylester: ;<1>H-NMR (CDCI3) 3,69 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,47 ;(dd, J=4,0Hz, 15,6Hz, 1H), 2,26 (dd, 1H, J = 9,0Hz, 15,6Hz), 1,6-1,2 (m, 12H), 0,9-0,8 (m, 3H). ;Denne blandingen ble benyttet direkte i den neste reaksjonen. ;Til en omrørt oppløsning av metyl-3-aminononanoat og etyl-3-aminononanoat (80/20, 2,00 g, 10,4 mmol) i 35 ml etylacetat ble 4-cyanofenylisocyanat (1,50 g, 10,4 mmol) tilsatt i en porsjon som et fast stoff. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste stoffet vasket med eter (50 ml) og lufttørket til oppnåelse av 2,91 g (84$) av en 79/21-blanding av de ønskede forbindelsene, N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(metylnononoat)]urea og N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(etylnonanoat)]urea som et hvitt pulver. ;Metylester: ;<i>H-NMR (DMS0-d6) § 9,01 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,8Ez, 2H, Ar), ;7,58 (d, J=8,8Hz, 2E, Ar), 6,36 (d, J=8,7Hz, 1H), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,61 (s, 3H, C02CH3), 2,53-2,47 (m, 2H, CH0C02), 1,55-1,15 (m, 10H), 0,87 (tilsynelatende t, 3H); ;<13>C-NMR (DMS0-d6) S 171,5, 154,1, 144,9, 133,2, 119,4, ;117,4, 102,3, 51,3, 46,3, 39,3, 34,1, 31,2, 28,5, 25,4, 22,0, 14,0. ;Til en omrørt suspensjon av en 79/21-blanding av N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(metylnonanoat)]urea og N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(etylnonanoat)]urea (2,50 g, 7,52 mmol) i en blanding av metanol (100 ml) og vann (25 ml) ble 30 ml IN NaOH tilsatt. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved HPLC. Reaksjonen var fullstendig etter 21 timer, metanolen ble fjernet i vakuum og den resulterende oppslemming fortynnet med 150 ml vann. Denne oppslemmingen ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum til oppnåelse av 2,07 g (81$) av ureaf orbindelsen som et hvitt pulver; smp. >230°C; ;-*-H-NMR (DMS0-d6) § 10,82 (s, 1H), 7,9-7,6 (m, 1H), 7,70 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8Hz), 3,9-3,7
(m, 1H), 2,3-2,05 (m, 2E), 1,6-1,45 (m, 2H), 1,8
(br s, 8H), 0,8 (tilsynelatende t, 3H);
<13>C-NMR (DMSO-d6) S 176,1, 154,8, 146,4, 132,8, 119,8,
117,3, 100,9, 34,8, 31,4, 28,9, 26,0, 22,1, 13,9,. Analyse for C17H22N303Na-( 0 , 9 H20):
EKSEMPEL 35
Fremstilling av
N-( 4- formylfenyl)- N'- f3-( 3-( 3- pyridyl) propionsyre11urea
Til en avkjølt (4"C) omrørt oppløsning av 1,1'-karbonyldiimidazol (3,24 g, 20,0 mmol) og imidazol (2,04 g, 30,0 mmol) i 65 ml THF ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-(3-pyridyl )propionat (3,60 g, 20,0 mmol) i 25 ml THF i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble kjølebadet fjernet. Etter 45 minutter ble 4-aminobenzaldehyd (2,42 g, 20,0 mmol) i 100 ml THF tilsatt hurtig til reak-sjonsoppløsningen. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset ved flammekromatografi (silisiumdioksydgel, 6,5/93,5 CH30H/CH2C12) til oppnåelse av 5,01 g råprodukt. Råproduktet ble renset ved flammekromatografi (silisiumdioksydgel, 0,5/9,5 CH30H/CH2C12) til oppnåelse av 3,41 g (52$) av N-(4-formylfenyl)-N-[3-(metyl-3-(3-pyridyl)-propionat)]urea som gult skum. En liten prøve ble omkrystallisert fra EtOAc for analyse, og resten ble benyttet direkte i den neste reaksjonen.
<i>H-NMR (DMS0-d6) S 9,79 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,59 (s,
1H), 8,46 (d, J=3,lHz, 1H), 7,9-7,7 (m, 3H), 7,65-7,5 (m, 2H), 7,37 (dd, J=4,8, 7,9Hz, 1H), 7,12 (s, J=8,2Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 3,56 (s, 3H),
3,35-2,90 (m, 2H);
<1>C-NMR (DMS0-d6) S 191,4, 171,3, 154,4, 148,6, 147,5,
245,5, 137,3, 135,0, 1314, 130,7, 123,9, 118,0, 52,0, 48,4, 39,8.
Analyse for C-L7H17N3O4:
Til en omrørt suspensjon av N-(4-formylfenyl)-N'-[3-(metyl-3-(3-pyridyl)propionat)]urea i 90 ml av en 5/4-blanding av MeOH og vann ble 7,60 ml IN HC1 fulgt av 15,2 ml IN NaOH tilsatt. Etter 26 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert for å fjerne MeOH og fortynnet med 50 ml vann. Reaksjonsoppløs-ningen ble deretter vasket med CH2C12(3 x 50 ml ea. ). Det vandige laget ble avfarget med Norit A og filtrert gjennom celitt og lyofilisert. Resten ble oppløst i 100 ml etanol og filtrert for å fjerne det uoppløselige NaCl. Filtratet ble konsentrert, resten oppløst i 25 ml vann og lyofilisert. Resten ble renset ved reversfase-kromatografi og lyofilisert til oppnåelse av 1,92 g (76$) av ureaf orbindelsen som et hvitt pulver; smp. 200-205°C dekomp.; ^H-NMR (D20) S 9,71 (s, 1H, CHO), 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,9Hz, 1H), 7,9-7,7 (m, 3H), 7,6-7,4 (m, 3H), 5,14 (t, J=7Hz, 1H), 2,8-2,65 (m, 2H);<13>C-NMR (D20) S 194,7, 178,3, 155,8, 147,5, 146,7, 145,4, 138,5, 135,1, 131,6, 129,9, 124,2, 118,3, 50,1, 43,7. Analyse for C16<H>14<N>304Na1•(0,16 H20):
EKSEMPEL 36
Fremstilling av
N-( 4- cyanofenyl)- N'- T3-( 4- fenylbutansyrellurea. natriumsalt En omrørt suspensjon av fenylacetaldehyd (6,08 g, 50,6 mmol) og metyl-(trifenylfosforanyliden)-acetat i 150 ml CH3CN ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,75 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC (1/9 EtOAc/heksan). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten oppslemmet i 100 ml 0,8/9,2 EtOAc/heksan. Oppslemmingen ble filtrert for å fjerne overskudd Wittig-reagens og trifenylfosfinoksyd. Filtratet ble konsentrert og renset ved flammekromatografi (kolonne med indre diameter på 80 mm, silisiumdioksydgel, 8/92 EtOAc/heksan) til oppnåelse av 7,17 g (80$) av en 0,39/0,61 cis-til-trans-blanding av metyl-4-fenylbut-2-enoat.
Trans-isomer:
<1>H-NMR (CDC13) § 7,4-7,05 (m, 6H), 5,81 (dt, J=l,5, 15,5Hz,
1H), 3,69 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 2H);
Cis-isomer:
<1>H-NMR (CDCI3) S 7,4-7,13 (m, 5H), 6,48 (d, J=15,9Hz, 1H),
6,29 (dt, J=7,0, 15,9Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 2H);
Trans- og cis-isomerer:
<13>C-N1VIR (CDCI3) S 171,9, 166,8, 147,6, 137,6, 136,8, 133,5,
128,8, 128,7, 128,5, 127,5, 126,7, 126,3, 121,9, 121,6, 51,9, 51,4, 38,4, 38,2.
En oppløsning av benzylamin (2,14 g, 20 mmol) og cis- og trans- (39/61)-metyl-4-fenylbut-2-enoat (3,52 g, 20,0 mmol) i 50 ml MeOH ble omrørt i 11 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset ved flammekromatografi (60 mm kolonne, silisiumdioksydgel, 4/6 EtOAc/heksan) til oppnåelse av 2,00 g (35$) metyl-N-benzyl-3-amino-4-fenylbutanoat som en olje;
%-NMR (CDCI3) S 7,35 (m, 10H), 3,80 (s, 2H, NCH2), 3,63
(s, 3H, C02CH3), 3,35-3,22 (m, 1H), 2,87 (dd, J-6,4, 13,5Hz, 1H), 2,74 (dd, J=7,0, 13,5Hz, 1H), 2,42 (d, J=6,4Hz, 1H), 1,63 (br s, 1H, NH).
Til en oppløsning av den ovenfor oppnådde aminforbindelse (1,80 g, 6,35 mmol) i 50 ml MeOH ble 0,18 g av 20$ Pd(0H)2/C tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 344,8 kPa hydrogen i et rysteapparat av Parr-typen i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet konsentrert til oppnåelse av 1,18 g (96$) metyl-3-amino-4-fenylbutanoat som en uklar olje;
1-H-NMR (CDCI3) S 7,38-7,17 (m, 5H), 3,68 (s, 3H, C02CH3),
3,55-3,42 (m, 1H), 2,76 (dd, J-5,7, 13,3Hz, 1H), 2,61 (dd, J=8,l, 13,3Hz, 1H) , 2,50 (dd, J=4,l, 15,9Hz, 1H), 2,32 (dd, J=8,8, 15,9Hz, 1H), 1,46 (br
s, 2H);
<13>C-NMR (CDCI3) § 172,9, 138,5, 129,3, 128,6, 126,5, 51,6,
49,6, 44,0, 41,7.
Til en omrørt oppløsning av jnetyl-3-amino-4-fenylbutanoat (1,16 g, 6,00 mmol) i 25 ml EtOAc ble 4-cyanofenylisocyanat (0,858 g, 5,95 mmol) tilsatt. Fast stoff begynte å danne seg i reaksjonsblandingen etter 30 minutter. Etter omrøring i 16 timer ble reaksjonsoppslemmingen filtrert til oppnåelse av 0,858 g (43$) av ureaforbindelsen som et hvitt pulver. Filtratet ble konsentrert og resten oppslemmet i eter. Denne oppslemming ble filtrert til oppnåelse av ytterligere 0,770 g (38$) av N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(metyl-4-fenylbutanoat)]urea som et meget blekgult faststoff: smp. 142-143,5°C;
<1->H-NMR (DMS0-d6) S 9,03 (s, 1H, NH), 7,64 (d, J=8,8Hz, 2H),
7,53 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,35-7,15 (m, 5H), 6,42 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,29-4,13 (m, 1H), 3,58 (s, 3H,
C02CH3), 2,9-2,73 (m, 2H), 2,6-2,41 (m, 2H);
<13>C-NMR (DMS0-d6) S 171,4, 153,9, 144,8, 138,2, 133,1,
129,1, 128,3, 126,3, 119,4, 117,4, 102,4, 51,4, 48,0,
39,9;
IR (KBr) cm-<1>3340, 3320, 2220, 1740, 1673, 1596, 1537,
1508, 1322, 1239, 1175.
Analyse for C19<H>19<N>3O3:
Til en omrørt suspensjon av N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(metyl-4-fenylbutanoat)]urea (1,52 g, 4,51 mmol) i 65 ml av en 4,5/2-blanding av metanol/vann ble 4,51 ml IN NaOH tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 19 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten oppslemmet i CH3CN/H2O (50 ml/5 ml). Den resulterende oppslemming ble filtrert. Det faste stoffet ble tørket i vakuum til oppnåelse av 1,19 g (76$) av den ønskede ureaforbindelsen som et hvitt pulver;
%-NMR (DMS0-d6) § 11,12 (br s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,9-7,45 (m, 4H), 7,4-7,1 (m, 5H) , 4,1-3,9 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 1H) , 2,72 (dd, J=8,2,
12,7Hz, 1H), 2,2-2,0 (m, 2H);
<13>C-NMR (DMS0-d6) § 175,5, 154,7, 146,3, 139,9, 132,7, 129,2,
127,9, 125,6, 119,8, 117,3, 100,8, 49,4, 40,6;
IR (KBr) cm-<1>3440, 2226, 1687, 1592, 1573, 1536, 1511,
1410, 1320, 1242, 1175.
Analyse for C1gH1gN303•(1,05 H20):
EKSEMPEL 37
Fremstilling av
N-( 4- cyanofenyl)- N'- T3-( 5- fenylpentansyre) lurea. natriumsalt En omrørt suspensjon av 3-fenylpropionaldehyd (6,71 g, 50,0 mmol) og metyl(trifenylfosforanyliden)-acetat (25,1 g, 75,0 mmol) i 150 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i en time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble oppslemmet i 1/9 EtOAc/heksan (100 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved flammekromatografi (1/9 EtOAc/heksan, silisiumdioksydgel) til oppnåelse av 8,41 g (88$) metyl-5-fenylpent-2-enoat som en olje;
<i>H-NMR (CDCI3) S 7,35-7,13 (m, 5H), 7,00 (dt, 1H, J=6,8,
15,7Hz), 5,84 (dt, 1H, J=l,5, 15,7Hz), 3,70 (s,
3H), 2,76 (t, 2H, J=7,5Hz), 2,58-2,45 (m, 2H);<13>C-NMR (CDCI3) S 166,9, 148,3, 140,6, 128,4, 128,2, 126,1,
121,3, 51,3, 34,2, 33,8.
En oppløsning av metyl-trans-5-fenylpent-2-enoat (5,71 g, 30,0 mmol) og benzylamin (3,28 ml, 30,0 mmol) i 80 ml metanol ble omrørt i 51 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og resten renset til oppnåelse av 2,64 g (46$) av utgangs-olefinet og 4,56 g (51$) av metyl-N-benzyl-3-amino-5-fenylpentanoat som en klar olje;
<1->H-NMR (CDC13) S 7,4-7,13 (m, 10H), 3,78 (overlappende dd,
2H, NCE2), 3,66 (s, 3H, C02CH3), 3,06 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,51 (d, 2E, J=6,lHz), 1,9-1,7 (m,
2H), 1,53 (br s, 1H);
<13>C-NMR (CDCI3) S 172,7, 142,0, 140,4, 128,3, 128,1, 126,9,
125,9, 53,7, 51,5, 50,8, 38,8, 36,1, 32,0.
IR (KBr) cm-<1>3080, 3040, 2950, 2860, 1730, 1500, 1460,
1440.
Analyse for C^g<H>23N^02:
Til en oppløsning av metyl-N-benzyl-3-amino-5-fenylpentanoat i 50 ml metanol ble 100 mg 20$ Pd(0H)2tilsatt. Denne suspensjonen ble behandlet med 344,8 kPa hydrogen i et rysteapparat av Parr-typen. Etter 15 timer og 39 timer ble 100 mg 20$ Pd(0H)2tilsatt. Etter 63 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt for å fjerne katalysatoren og filtratet konsentrert til oppnåelse av 2,71 g (97$) metyl-3-amino-5-fenylpentanoat som en klar olje;
ifl-NMR (CDCI3) S 7,35-7,14 (m, 5E, Ph), 3,68 (s, 3H,
C02CH3), 3,28-3,15 (m, 1H, CHN), 2,82-2,48 (m, 2E, CH2Ar), 2,50 (dd, 1H, J=4Ez, 15,7 Ez), 2,31 (dd, 1E, J=8,8Hz, 15,7Ez), 1,78-1,6 (m, 2H), 1,47 (s,
2E, NH2);
<13>C-NMR (CDCI3) S 172,8, 141,6 128,4, 128,3, 125,8, 51,5,
47,9, 42,5, 39,5, 32,4;
IR (KBr) cm-<1>3390, 3300, 3040, 2960, 2940, 2860, 1730,
1660, 1500, 1454, 1437.
Analyse for C^g<H>iy<N>i<O>g:
Til en omrørt oppløsning av metyl-3-amino-5-fenylpentanoat (2,07 g, 9,99 mmol) i 35 ml etylacetat ble 4-cyanofenylisocyanat (1,44 g, 9,99 mmol) tilsatt. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert. Resten ble oppslemmet i 50 ml eter og oppslemmingen ble filtrert til oppnåelse etter tørking av 3,01 g (86$) av ureaforbindelsen som et gråhvitt pulver;<i>H-NMR (DMS0-d6) § 9,0 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,57 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,22 (m, 5H, Ph), 6,47 (d, 1H, J=8,7Hz, NH), 4,0 (m, 1H), 3,57 (s, 3H, CH3), 2,7-2,5 (m, 4H), 1,77 (m, 2H) forurenset med etylacetat; IR (KBr) cm-<1>3340, 2240, 1730, 1680, 1600, 1550, 1520, 1320, 1240. Til en omrørt suspensjon av den ovenfor oppnådde ureaforbindelsen (2,50 g, 7,11 mmol) i en blanding av 150 ml metanol og 30 ml vann ble 28 ml IN NaOH tilsatt. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved HPLC. Etter 44 timer ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert for å fjerne metanolen og resten ble oppslemmet i 100 ml vann. Den resulterende oppslemming ble filtrert til oppnåelse etter tørking i vakuum av 2,11 g (83$) av produktet som et hvitt fast stoff; l-H-NMR (DMS0-d6) § 10,93 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,54 (d, 2E, J=8,4Hz), 7,14 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,23 (d, 2H,
J=4,4Hz), 1,7 (m, 2H);
IR (KBr) cm-<1>3420, 3160, 3080, 3020, 2920, 2228, 1698,
1690, 1594, 1572, 1542, 15412, 1408, 1320, 1240, 1176.
Analyse for C1gH18<N>303Na-(1,32 H20):
EKSEMPEL 38
Fremstilling av N-( 4- cyanofenyl)- N,- f3-( 3-( 4'- nitrofenyl)-propionsyre ) lurea. natriumsalt
En omrørt suspensjon av ammoniumacetat (30,8 g, 400 mmol) og 4-nitrobenzaldehyd (30,2 g, 200 mmol) i 50 ml 95$ etanol ble oppvarmet til 45°C. Til den resulterende tykke oppslemming ble det tilsatt 75 ml 95$ etanol og malonsyre (20,8 g, 200 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og det faste stoffet vasket med rikelige mengder etanol. Det faste stoffer ble lufttørket til oppnåelse av 42,55 g råprodukt som et blekt oransjefarget pulver. Råproduktet (35 g) ble oppslemmet i 300 ml vann, oppvarmet til 55°C og pH-verdien justert til 1 med konsentrert HC1. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppslemmingen filtrert og det faste stoffet vasket med vann. Filtratet ble konsentrert til ca. 250 ml og pH-verdien justert til 7 med IN NaOH. Den resulterende suspensjon ble omrørt natten over og deretter filtrert. Det faste stoffet ble tørket i vakuum til oppnåelse av 4,95 g (14$) av 3-amino-3-(4'-nitrofenyl)propionsyre som et~hvitt pulver; l-H-NMR (D20/NaOD/TSP) S 8,15 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,56 (d,
J=8,7Hz, 2H), 4,38 (t, J=7,3Hz, 1H), 2,72-2,52 (m,
2H);
<13>C-NMR (D20/NaOD/TSP) § 182,2, 155,3, 149,3, 130,1, 126,6,
55,5, 49,5
Til en omrørt suspensjon av 4-cyanofenylisocyanat (2,74 g, 19,0 mmol) i 100 ml CH3CN ble det tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-(4'-nitrofenyl)propionsyre (4,00 g, 19,0 mmol) og NaOH (0,76 g, 19 mmol) i 30 ml vann. Reaksjonssuspensjonen ble homogen etter tilsetningen var fullført. Reaksjons blandingen ble omrørt i 6 timer, og deretter delvis konsentrert for å fjerne CH3CN. En liten mengde fast stoff som hadde blitt dannet, ble fjernet ved filtrering. Filtratet, ble konsentrert til en tykk olje og deretter fortynnet med 50 ml EtOH. Den resulterende oppslemming ble filtrert og det faste stoffet vasket med EtOH. Det faste stoffet ble tørket i vakuum til oppnåelse av 2,98 g (42$) av ureaforbindelsen som et gråhvitt pulver;
%-NMR (D20/TSP) S 8,04 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,5Hz,
2H), 7,42 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,5Hz, 2H),
5,17 (t, J=6,9Hz, 1H), 2,85-2,65 (m, 2H);
<13>C-NMR (D20/TSP) S 181,2, 158,6, 153,4, 149,3, 146,2,
136,2, 129,9, 126,7, 122,9, 121,4, 106,4, 54,7, 46,7; IR (KBr) cm-<1>3320, 2227, 1700, 1600, 1580, 1540, 1520,
1400, 1350, 1320, 1236, 1180.
Analyse for C17<H>13<N>405Na-(1,13 H20 ):
EKSEMPEL 39
Fremstilling av
( S )- N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3-( 3- pyridyl) propionsyre11
Til en omrørt oppløsning av 3-pyridinkarboksaldehyd (21,4 g, 0,20 mol) i benzen (250. ml) ble (S )-l-f enyletylamin (24,2 g, 0,20 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer ved bruk av en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble konsentrert. Rensing av resten ved destillasjon ga 40,8 g (97$) av N-[(S)-l-fenyetyl)]pyridin-3-karboksaldimin (1);
Kp. 123°C/0,25 torr;
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) § 1,59 (d, J=6,6Hz, 3H), 4,55 (q,
J=6,6Hz, 1H), 7,21-7,43 (m, 6H), 8,14 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,62 (d, J=3,4Hz, 1H), 8,7 (s, 1H).
<13>C-NMR (75,5 MHz, CDC13) S 156,3, 151,3, 150,2, 144,6,
134,5, 131,7, 125,4, 126,9, 126,4, 123,4, 69,9, 24,7.
En omrørt suspensjon av 32,7 g (5 ekviv.) av aktivert sinkstøv i 300 ml THF ble oppvarmet til tilbakeløp under N2. Flere 0,1 ml porsjoner av metylbromacetat ble tilsatt under kraftig omrøring for å initiere reaksjonen. Da en grønn farge viste seg, ble 21,0 g (0,100 mol) av N-[(S)-l-fenyetyl)]-pyridin-3-karboksaldimin i 100 ml THF tilsatt. Deretter ble 37,9 ml (4 ekviv.) metylbromacetat tilsatt dråpevis i løpet av 45 min. til den tilbakeløpskokende blanding. Blandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 10 min., avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 500 ml THF og reaksjonsblandingen bråkjølt med 140 ml 50$ vandig K2CO3. Hurtig omrøring i 45 min. ga en suspensjon. THF-laget ble dekantert og resten ble skylt med THF. De kombinerte THF-lagene ble konsentrert og den resulterende urene oljen oppløst i etylacetat. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann og salt-oppløsning, tørket (MgSO^ og konsentrert til oppnåelse av 23,2 g (92$) av en blanding av diastereomerer (1:1) av p-laktamet (4S) og (4R)[(S)-N-fenyetyl]-3-amino-3-(3-pyridyl)-propionat og p<->(fenyletylamin)-(3-pyridyl)metylpropionat.
Produktet oppnådd fra den ovenfor omtalte reaksjon ble oppløst i 200 ml 6N HC1. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-kokt i 15 min., avkjølt til romtemperatur, delvis konsentrert og pH-verdien justert til 4-5 med basisk harpiks. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til oppnåelse av en olje bestående av en blanding av diastereomerer , N-(S)-fenyetyl-3-(R,S)-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre.
Til resten (24,8 g) oppnådd ved den ovenfor angitte fremgangsmåte ble det tilsatt 19,8 g (0,24 mol) benzylalkohol i 200 ml metylenklorid og 1,0 g DMAP. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og 37,7 g (0,18 mol) av DCC i 100 ml metylenklorid ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert for å fjerne DCU og vasket med vann, saltoppløsning og tørket (MgSC^). Etter silisiumdioksyd-kromatografi (eluering med 1:1 heksan-etylacetat) ble 3,91 g (12$) benzyl-N-[(S)-fenyetyl]-3-(S)-amino-3-(3-pyridyl)propionat isolert fra blandingen av diastereomerer som en olje.
Rf=0,32 (etylacetat);
1-H-NMR (300 MHz, CDC13) å 1,25 (d, J=6,7Hz, 3H), 2,20 (bs,
1H), 2,65 (ddd, J=15,4, 9,0, 5, 1Hz, 2H), 3,40 (q, J=6,7Hz, 1H), 3,80 (dd, J=8,9, 5, 1Hz, 1H), 5,10 (dd, J=27,0, 12,2Hz, 2H), 7,10 (d, J=6,4Hz, 2H), 7,23-7,47 (m, 9H), 7,56 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,40 (s,
1H), 8,52 (d, J=4,8Hz, 1H),
<13>C-NMR (75,5 MHz, CDCI3) S 170,9, 149,2, 149,0, 144,5,
137,7, 135,5, 134,7, 128,5, 125,3, 127,0, 126,5, 123,5, 66,4, 55,0, 54,2, 42,9, 24,9
Til en omrørt suspensjon av 3,0 g av den samme aminoesteren og en lik vekt av 10$ Pd/C i tørr metanol (50 ml) ble vannfri ammoniumformiat (5,2 g, 83 mmol) tilsatt i en enkelt porsjon under nitrogen. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 6 timer og deretter ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celittpute. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og tilbakeløpskokt i metanol (30 ml), mens 30 ml etylacetat langsomt ble tilsatt i løpet av 15 min. Oppslemmingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble filtrert til oppnåelse av 457 mg av g-aminosyren, (S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre. Resten fra filtratet ble underkastet de ovenfor angitte betingelser på nytt til oppnåelse av ytterligere 210 mg av 3-aminosyren, (S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre. Det totale utbyttet var 667 mg (48$) av aminosyren.
<1>H-NMR (300 MHz, D20) 5 2,98 (dq, J=18,2, 6,9Hz, 2H), 4,73
(t, J=7,3Hz, 1H), 7,52 (dd, J=17,5, 5, 0Hz, 1H),
7,95 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,55 (d, J=20Hz, 1H), 8,59
(s, 1H);
<13>C-NMR (75,5 MHz, CDC13) § 176,6, 149,5, 147,7, 136,3,
132,6, 124,9, 50,5 40,0.
Til en oppløsning av natriumhydroksyd (120 mg, 3 mmol) og 498 mg (3,4 mmol) av (S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre i metanol (45 ml) ble det hurtig tilsatt en oppløsning av p-cyanofenylisocyanat i metylacetat (65 ml). Reaksjonsblan-dingens temperatur falt 2-5°C etter tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 15 min. og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (5 ml) og etylacetat (5 ml) og tilbakeløpskokt inntil oppløsningen ble uklar (2-5 min.). Til denne blandingen ble det langsomt tilsatt etylacetat (45 ml) og oppvarmingen ble stoppet halvveis gjennom tilsetningen. Blandingen fikk avkjøles langsomt til 45° C og på dette tidspunkt ble det faste stoffet frafiltrert. Det faste stoffet ble vasket med etylacetat (2 x 2,5 ml) og tørket til oppnåelse av 900 mg (90$) av produktet som et hvitt fast stoff.
[a]<2>6 = 59,5° (c 5,12, H20).
<1>H-NMR (300 MHz, D20) S 2,69 (dd, J=7,2, 1,8Hz, 2H), 5,09
(t, J=6,4Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,39 (dd, J=7,9, 4,9Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,81 (dt, J=8,0, 1,5Hz, 1H), 8,36 (dd, J=4,9, 1, 2Hz, 1H),
8,49 (d, J=l,8Hz, 1H).
<13>C-NMR (75,5 MHz, D20) S 178,5, 156,0, 147,6, 146,8, 143,3,
138,6, 135,2, 133,4, 124,3, 120,1, 118,8, 103,8,
50,2, 43,8.
Analyse for C16H13N4Na03•6H20 (343,10) S
EKSEMPEL 4 0
Omdannelse av ( S)- N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3-( 3- pyridyl)-propionsyre )~| urea til ( S )- N-( 4- karbamoylfenyl)- N'~ r3-( 3-( 3-pyridyl) propionsyrellurea. natriumsalt
Hydrogenperoksyd (30$, 0,3 ml, 2,64 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av (S)-N-(4-cyanofenyl)-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre)]urea (0,250 g, 0,753 mmol) i etanol (1 ml), vann (1 ml) og natriumhydroksyd (6N, 0,2 ml, 1,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 25 min. ved romtemperatur inntil innholdet i kolben ble klart og utviklingen av gass (oksygen) stoppet. Natriumbisulfitt (0,2 g) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å ødelegge overskudd hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum ved romtemperatur og deretter kromatografert (PRP-1 kolonne HPLC, 2$ acetonitril i vann som elueringsmiddel). Rene fraksjoner ble kombinert og lyofilisert til oppnåelse av 0,20 g (76$) av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk pulver.
<1->H-NMR (D20) § 2,72 (d, 2H, J=7,0Ez), 5,13 (t, 1H, J=7,0Hz), 7,37 og 7,73 (AB-kvartett, 4H, J=7 , 1Hz) , 7,42-7,48 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J=7,7Hz), 8,43 (m, 1H), 8,53 (m, 1H).
EKSEMPEL 41
Fremstilling av
( S)- N-( 4- cyanofenyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre) 1urea (S)-3-amino-3-fenylpropionsyre.hydroklorid ble separert fra kommersielt tilgjengelig 3-amino-3-fenylpropionsyre.hydro-klorid (Aldrich) ved metoden ifølge Fisher, Scheibler og Groh som angitt i "Chem. Ber.", vol. 43, sidene 2020-3 (1910). Forbindelsen, 1,08 g, var en enkelt topp ved HPLC (chiral);
[a]D2o + 2,36, 3,0$ i MeOH; lit.
[a]24D + 3,30, 2,95$ i MeOH.
Analyse for CgH11N02-HCl(H20)0fn:
Til en omrørt suspensjon av (S )-3-amino-3-fenylpropionsyre.-hydroklorid (1,00 g, 6,05 mmol) og 4-cyanofenylisocyanat (1,0 g, 6,9 mmol) i 50 ml acetonitril ble 13 mmol IN NaOH tilsatt. Den klare oppløsningen som umiddelbart ble dannet, ble omrørt natten over før oppløsningsmidlene ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i 100 ml vann og vasket med etylacetat (2 x 50 ml). Det vandige laget ble surgjort til pH 2 med konsentrert HC1 til dannelse av et gummiaktig fast stoff. Gummien ga etter grundig tørking i en vakuumovn 1,20 g (64$) av det ønskede produkt som et sprøtt, hvitt fast stoff. Produktet viste en topp ved HPLC ved bruk av en Daicel Chiral pak WH-kolonne; IR (KBr) cm-<1>3360, 2220, 1710, 1670, 1590, 1540, 1410, 1320, 1240, 1180; -^H-NMR (DMS0-d6) S 9,2 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,6 (d, 2H, J=8,7Hz), 7,3 (m, 5H), 7,1 (d, 1H,
J=8,7Hz), 5,2 (q, 1H), 2,8 (m, 2H);
[a]D2i -3,45°, 5,0$ i MeOH.
Analyse for C17H15N303•(<H>2<0>)0(5<:>
EKSEMPEL 42
Fremstilling av N- f5-( 2- cyanopyridyl) 1- N'- f3-( 3-( 3- pyridyl)-propionsyre<H>urea. natriumsalt
En oppløsning av 2-cyano-5-pyridylkarbonylazid (4,05 g, 23,3 mmol)i 100 ml tørket toluen ble oppvarmet ved 80oC i 3 timer. Til denne avkjølte oppløsning ble det tilsatt 4,23 g (22,4 mmol) av 3-amino-3-fenylpropionsyre.natriumsalt og oppslemmingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved redusert trykk og resten kromatografert ved bruk av en vannmobilfase på en PRP-l-preparativ kolonne. De ønskede fraksjonene ble kombinert og lyofilisert til oppnåelse av 1,4 g (18$) av et hvitt fnuggaktig pulver; IR (KBr) cm-<1>3400, 2230, 1700, 1580, 1560, 1400, 1240;<i>H-NMR (D20) S 8,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 7,7 (d, 1H,
J-8,7Hz), 7,45 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 2,8 (m, 2H),<13>C-NMR (D20) S 181,2, 158,5, 150,5, 149,6, 143,9, 142,6,
141,2, 138,0, 132,8, 128,6, 127,1, 127,0, 120,4, 53,1, 46,5.
EKSEMPEL 43
Fremstilling av
N- f5-( 2- cvanopyridyl ) 1 - N' - f 3 - ( 3- f enylpropionsyre 11 urea
Til en oppløsning av 3-amino-3-fenylpropionsyre (2,00 g, 12,0 mmol) i 24 ml 0, 5N NaOH ble det tilsatt en oppløsning av 2-cyano-5-pyridylisocyanat (2,03 g, 13,9 mmol) i 20 ml acetonitril:aceton. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter ble oppløsningsmidlene fjernet ved redusert trykk på et RotoVac-apparat. Resten ble oppløst i 150 ml like deler vann og diklormetan. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml) og surgjort til en pH på 2-3 med fortynnet HC1. Det gummiaktige bunnfallet ble omrørt natten over og det ønskede produktet isolert ved filtrering til oppnåelse av 1,4 g (37$) av et hvitt pulver; smp. 103-107°C;
IR (KBr) cm-<1>3350, 2233, 1700, 1680, 1540, 1235;
1-H-NMR (DMS0-d6) S 9,4 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,1 (m, 1H),
7,9 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 5,2 (q, 1H), 2,8 (m,
2H);
<13>C-NMR (DMS0-d6) § 172,3, 154,3, 143,5, 142,3, 142,0,
131,2, 130,1, 128,9, 127,9, 125,4, 119,6, 53,2, 51,8.
EKSEMPEL 44
Fremstilling av
N-( 6- indazolyl)- N'- f3-( 3- fenylpropionsyre)] urea
Til en omrørt oppløsning av 1,1'-karbonyldiimidazol (1,82 g, 11,2 mmol) og imidazol (1,14 g, 16,8 mmol) i 30 ml THF ved romtemperatur ble det tilsatt en oppløsning av metyl-3-fenylpropionat (2,00 g, 11,2 mmol) i 10 ml THF i løpet av 20 minutter. Deretter ble en suspensjon av 6-aminoindazol (1,49 g, 11,2 mmol) i 20 ml THF hurtig tilsatt. Etter en time ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert. Resten ble renset ved flammekromatografi (silisiumdioksydgel, 4/96 metanol/diklormetan) til oppnåelse av en litt uren prøve av N-(6-inda-zolyl)-N'-[3-(metyl-3-fenylpropionat)]urea. Denne prøven ble renset ved flammekromatografi (silisiumdioksydgel, 16/84 etylacetat/diklormetan) til oppnåelse av 0,86 g (23$) av den ønskede esteren som ble benyttet i den neste reaksjonen.
Til en omrørt oppløsning av N-(6-indazolyl)-N'-[3-(metyl-3-fenylpropionat)]urea (0,800 g, 2,36 mmol) i 8 ml metanol ble 2,36 ml IN NaOH (vandig) tilsatt. Etter 71 timer ble reaksjonsoppløsningen delvis konsentrert for å fjerne metanolen og fortynnet til et volum på 25 ml med vann. Den resulterende oppslemming ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml ea. ). Det vandige laget ble delvis konsentrert for å fjerne spor av etylacetat og deretter surgjort med 3,0 ml IN HC1 fulgt av tilsetning av 0,5 g NaOH. En gummi ble dannet som stivnet ved omrøring. Oppslemmingen ble filtrert og det faste stoffet tørket til oppnåelse av 0,56 g (73$) av ureaforbindelsen;
%-NMR (DMS0-d6) S 12,35 (br s, 1H) , 8,68 (d, 1H, J=8,9 Hz),
2,68 (dd, 1H);
<13>C-NMR (DMS0-d6) S 172,1, 151,9, 150,4, 142,4, 141,1,
137,7, 128,3, 121,5, 116,6, 113,4, 95,3, 50,4.
EKSEMPEL 4 5
N- f5-( 2- karbamovlpvridvl) 1- N'- T3-( 3-( 3- pyridylpropionsyre) 1-urea. natriumsalt
Til en omrørt oppløsning av N-[5-(2-cyanopyridyl)]-N'-[3-(3-(3-pyridyl)propionsyre )]urea.natriumsalt (108 mg, 0,32 mmol) i 3 ml 1:1 etanol /vann ble det tilsatt 0,1 ml 6N NaOH (0,6 mmol) og 0,15 ml 30$ hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur, hvorved 0,3 g natriumbisulfitt ble tilsatt for å bråkjøle reaksjonen. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved redusert trykk og resten kromatografert på en PRP-1 preparativ kromatograferingskolonne. De ønskede fraksjonene ble kombinert og lyofilisert til oppnåelse av 30 mg av den ønskede ureaforbindelsen som et hvitt fast stoff;
IR (KBr) cm-<1>3400, 1680, 1580, 1550,1400, 1240;
<1->H-NMR (D20) S 8,4 (s, 1E), 8,3 (s, 2H), 7,8-7,6 (m, 3H) ,
7,3 (m, 1H), 5,6 (t, 1H, J=7,3Hz), 2,6 (d, 2H,
J=7,3Hz);
<13>C-NMR (D20) § 182,2, 173,0, 159,8, 151,3, 150,5, 145,9,
143,2, 142,7, 142,3, 139,0, 130,2, 128,1, 127,1, 54,0, 47,6.
EKSEMPEL 46
N - f 5 - ( 2 - karbamoylpyridyl)] - N' - f 3- ( 3- f enylpropionsyre )~ lurea. - natriumsalt
Til en omrørt suspensjon av N-[5-(2-cyanopyridyl)]-N' - [metyl-3-(3-fenylpropionat)]urea (108, mg, 0,33 mmol) i 3 ml 1:1 etanol/vann ble det tilsatt 0,15 ml 6N NaOH (0,90 mmol) og 0,15 ml 30$ hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur, hvorved 0,3 g natriumbisulfitt ble tilsatt for å bråkjøle reaksjonsblandingen. Oppløsnings-midlene ble fjernet ved redusert trykk og resten kromatografert på en PRP-1 preparativ kromatograferingskolonne. De ønskede fraksjonene ble kombinert og lyofilisert til oppnåelse av 90 mg (78$) av den ønskede ureaf orbindelsen som et fnuggaktig hvitt pulver;
IR (KBr) cm-<1>3320, 1680, 1580, 1560, 1560, 1410, 1240; 1-H-NMR (DMS0-d6) S 11,6 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,75 (s,
1H), 8,1 (d, 1H, J=9Hz), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H,
J=9Hz), 7,4-7,1 (m, 6H), 5,1 (m, 1H), 2,4 (m, 2H);<13>C-NMR (DMS0-d6) § 175,5, 166,4, 155,2, 146,1, 141,7,
141,1, 137,9, 128,0, 126,1, 123,6, 122,1, 52,24, 46,0.

Claims (2)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
hvor X er 0 eller S, er
hvor X2, X3, X4, X5og Xfc er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av: H, CF3, C1-C4-alkyl, CHO, CN, COCi-Cs-alkyl, C0NE2, COOC^L-Cs-alkyl, COOH, Cl, forutsatt at X3og X5ikke begge kan være Cl, Br, I, F, N02, OH, S02NH2, SO3H, og hvor substituentene ved hvilke som helst to av X2, X3, X4, X5eller X5sammen med benzenringen danner en indazolylring; X7er cyano eller karbamoyl; og hvor R2er valgt fra gruppen bestående av eventuelt med en eller flere lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, hydroksy eller nitro substituert fenyl-, lavere alkylfenyl-, naftyl-, lavere alkylcykloalkyl-, cyklalkyl-, pyridyl-eller kinolylgruppe, og fysiologisk akseptable salter derav.
2. Søtningspreparater,karakterisert vedat preparatene innbefatter en effektiv søtnende mengde av en forbindelse som angitt i krav 1 og en fysiologisk akseptabel bærer for denne.
NO901760A 1988-08-23 1990-04-20 Substituerte arylureaforbindelser som sötningsmidler med höy styrke. NO174708C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23539688A 1988-08-23 1988-08-23
US39524289A 1989-08-21 1989-08-21
PCT/US1989/003616 WO1990002112A1 (en) 1988-08-23 1989-08-22 Substituted aryl ureas as high potency sweeteners

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901760L NO901760L (no) 1990-04-20
NO901760D0 NO901760D0 (no) 1990-04-20
NO174708B true NO174708B (no) 1994-03-14
NO174708C NO174708C (no) 1994-06-22

Family

ID=26928865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901760A NO174708C (no) 1988-08-23 1990-04-20 Substituerte arylureaforbindelser som sötningsmidler med höy styrke.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0355819B1 (no)
JP (1) JP2791156B2 (no)
KR (1) KR900701743A (no)
CN (1) CN1043125A (no)
AT (1) ATE99674T1 (no)
AU (1) AU636853B2 (no)
CA (1) CA1338669C (no)
DE (1) DE68912026T2 (no)
DK (1) DK77490A (no)
ES (1) ES2018388A6 (no)
FI (1) FI902021A7 (no)
IE (1) IE63737B1 (no)
NO (1) NO174708C (no)
PT (1) PT91532B (no)
WO (1) WO1990002112A1 (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958023A (en) * 1958-04-21 1960-10-25 Gen Electric Electrical capacitor and terminal arrangement therefor
FR2624699B1 (fr) * 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants
US5455271A (en) * 1992-06-18 1995-10-03 The Scripps Research Institute Tight-binding inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
FR2729950B1 (fr) * 1995-01-26 1997-04-18 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux agents edulcorants derivant des acides n-(4- cyanophenylcarbamoyl ou 2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl)-l- aspartique ou l-glutamique alpha-benzenamides
FR2744122B1 (fr) * 1996-01-25 1998-04-30 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux agents edulcorants derivant de l'acide n-(4-cyanophenylcarbamoyl ou 2-cyanopyrid-5-ylcarbamoyl)-l- aspartique alpha-benzenamide 3-monosubstitue
US6673784B1 (en) 1996-03-19 2004-01-06 G. D. Searle & Co. Electrophilic ketones for the treatment of herpesvirus infections
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
WO1999037604A2 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
EP1663978B1 (en) 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
SMT202100565T1 (it) 2016-09-21 2021-11-12 Celanese Int Corp Composizioni di acesulfame potassico e processi per la loro preparazione
HRP20192165T4 (hr) 2016-09-21 2025-07-18 Celanese International Corporation Acesulfam-kalij-pripravci i postupci njihove proizvodnje
EP3753930A1 (en) 2016-09-21 2020-12-23 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
EP3744716A1 (en) 2016-09-21 2020-12-02 Celanese International Corporation Acesulfame potassium compositions and processes for producing same
JP2020055751A (ja) * 2017-02-13 2020-04-09 味の素株式会社 新規化合物及び該化合物を含有する呈味改善剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB707590A (en) * 1950-08-08 1954-04-21 Bayer Ag 4-thioureido-2-hydroxybenzoic acids
US3121111A (en) * 1960-06-20 1964-02-11 Baxter Laboratories Inc Novel 4-thiohydantoic acids
IL55774A (en) * 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
DE3236626A1 (de) * 1982-10-04 1984-04-05 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue harnstoffderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2624699B1 (fr) * 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants
FR2624698A1 (fr) * 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants

Also Published As

Publication number Publication date
DK77490D0 (da) 1990-03-26
AU4213389A (en) 1990-03-23
AU636853B2 (en) 1993-05-13
DE68912026T2 (de) 1994-05-11
CN1043125A (zh) 1990-06-20
WO1990002112A1 (en) 1990-03-08
ES2018388A6 (es) 1991-04-01
KR900701743A (ko) 1990-12-04
EP0355819A1 (en) 1990-02-28
JPH03501854A (ja) 1991-04-25
IE63737B1 (en) 1995-06-14
DK77490A (da) 1990-03-26
NO901760L (no) 1990-04-20
DE68912026D1 (de) 1994-02-17
FI902021A0 (fi) 1990-04-23
EP0355819B1 (en) 1994-01-05
FI902021A7 (fi) 1990-04-23
NO174708C (no) 1994-06-22
JP2791156B2 (ja) 1998-08-27
CA1338669C (en) 1996-10-22
IE892715L (en) 1990-02-23
PT91532B (pt) 1995-05-04
ATE99674T1 (de) 1994-01-15
PT91532A (pt) 1990-03-08
NO901760D0 (no) 1990-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174708B (no) Substituerte arylureaforbindelser som soetningsmidler med hoey styrke
US4997667A (en) Pyridinyl compounds of N-carbamoyl-N-thiocarbamoyl- or N-amidino-glycine or beta-alanine useful as sweetening agents
RU2107071C1 (ru) Производные аспартама или их физиологически приемлемые соли, способ их получения, подслащивающее средство
US4797298A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
NO158418B (no) Soetningsmidler.
NO172389B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazoler
US4921939A (en) Sweetening agents
US4877895A (en) Glycine and β alanine derivatives as sweetening agents
EP0417256B1 (en) Novel n-(sulfomethyl)-n&#39;-arylureas
US5430182A (en) Sweetening agent derived from L-aspartic or L-glutamic acid
US4935409A (en) Aminophenylethylamine yield promoters
EP0069811B1 (en) Branched amides of l-aspartyl-d-amino acid dipeptides and compositions thereof
US4900740A (en) N,N&#39;-disubstituted guanidines containing a carboxyl or a tetrazolyl moiety
AU647260B2 (en) Sweetening agents derived from L-glutamic acid and their method of preparation
SU1594170A1 (ru) Способ получени производных 3-аминопирокатехина
US5266717A (en) N-(sulfomethyl)-N&#39;arylureas
PL150332B1 (en) Method of obtaining novel alamine derivatives
EP0805799A1 (fr) NOUVEAUX AGENTS EDULCORANTS DERIVANT DES ACIDES N-(4-CYANOPHENYLCARBAMOYL OU 2-CYANOPYRID-5-YLCARBAMOYL)-L-ASPARTIQUE OU L-GLUTAMIQUE $g(a)-BENZENAMIDES 3,4-DISUBSTITUES
CA1191839A (en) Branched amides of l-aspartyl-d-amino acid dipeptides
JPS62132847A (ja) 新規アミノ酸誘導体および甘味剤組成物
IE52197B1 (en) Branched amides of l-aspartyl-d-amino acid dipeptides and compositions thereof
JPS5826851A (ja) Ｌ−アスパルチル−ｄ−アミノ酸ジペプチドの分枝鎖を有するアミド類
NO153891B (no) Nye l-aspartyl-d-aminosyre-dipeptid-amider og anvendelse derav som soetningsmidler.
JPS63183567A (ja) ヒダントイン誘導体
HK1196129B (en) Sweet flavor modifier