NO176357B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-dÅ- azepiner - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-dÅ- azepiner Download PDF

Info

Publication number
NO176357B
NO176357B NO892435A NO892435A NO176357B NO 176357 B NO176357 B NO 176357B NO 892435 A NO892435 A NO 892435A NO 892435 A NO892435 A NO 892435A NO 176357 B NO176357 B NO 176357B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
amino
tetrahydro
residue
thiazolo
Prior art date
Application number
NO892435A
Other languages
English (en)
Other versions
NO176357C (no
NO892435L (no
NO892435D0 (no
Inventor
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Manfred Reiffen
Robert Sauter
Ludwig Pichler
Walter Kobinger
Michael Entzeroth
Gunter Schingnitz
Joachim Mierau
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO892435D0 publication Critical patent/NO892435D0/no
Publication of NO892435L publication Critical patent/NO892435L/no
Publication of NO176357B publication Critical patent/NO176357B/no
Publication of NO176357C publication Critical patent/NO176357C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

I Britisk patentskrift 1.321.509 beskrives bl.a. forbindelser med den generelle formel I
hvor
R' betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkyl-rest med 1 til 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe, en allyl-, cykloalkyl-, heksahydro-benzyl-, fenyl-, fenyletyl- eller benzylrest, hvor benzyl-resten i kjernen kan være substituert med ett eller to halogenatomer, med 1 til 3 metoksygrupper, med en trifluormetyl- eller alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og R" betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkyl-rest med 1 til 5 karbonatomer, en allyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- eller fenyletylrest. Disse forbindelsene oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt har de en blodtrykkssenkende, sederende, hostedempende og/eller anti-flogistisk virkning.
Av forbindelser beskrevet i det britiske patentskrift 1.321.509 ble forbindelsen 2-amino-6-allyl-4 , 5, 7 ,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (Forbindelse A) og 2-amino-6-(4-klor-benzyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5,4-d] azepin
(Forbindelse B) (fra henholdsvis eks. 41 og 11) senere undersøkt nærmere.
For forbindelsen A (= B-HT 920) er således dens affinitet til a2-adrenoseptorer [R. Hammer, W. Kobinger & L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 62., 277 (1980)]; dens anvendelse mot angina pectoris [DE-A-2.820.808, L. Benedikter et al.,]; dens
agonistiske virkning på dopamin-autoreseptorer [N.-E. Anden et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 321 , 100 (1982)
samt J. Neural Transmission 57, 129 (1983)]; dens in vivo hemming av den endogene dopamin-syntese i hjernen [N.-E. Anden et al., Acta Pharmacol. et toxicol. 52., 51 (1983)]; dens nedsettelse av prolaktin-speilet i blodet [V. Brantl et al., EP-A-0.195.888]; dens virkning som post-synaptisk dopamin-agonist i denerverte dopaminreseptorer i striatum og dens anvendelse som middel til behandling av Parkinsonisme [0. Hornykiewicz , DE-A-3 . 503 . 963 ; samt D. Hinzen, 0. Hornykiewicz, et al., Europ. J. Pharmacol. 131, 75 (1986)] og dens affinitet til dopamin-D2-reseptorer [G. Griss, R. Hurnaus et al; EFMC-IXth International Symposium on Medicinal Chemistry, Berlin (West), September 14-18, 1986, Short Communication No. 64, Abstract, side 114] samt
for forbindelsen B (= B-HT 958) dens a2-agonistiske aktivitet med et høyt pre/postsynaptisk aktivitetsforhold [L. Pichler, H. Hortnagl & W. Kobinger, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 320. 110 (1982) ] dens anvendelse til bekjempelse av angina pectoris [DE-A-2.820.808, L. Benedikter et al.]; dens kardiovaskulære effekter [W. Kobinger & L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 97, 67 (1984)]; dens sentrale a2-antagonistiske virkning og dens agonistiske effekt på dopamin-autoreseptorer i hjernen [H. Hortnagl, L. Pichler, U. Holzer-Petsche, 0. Hornykiewicz & W. Kobinger, Europ. J. Pharmacol. 106, 335
(1985); dens blodtrykks- og hjertefrekvenssenkende virkning ved stimulering av (sannsynligvis i CNS-lokaliserte) dopaminreseptorer [M.J. Brown & D. Harland, Brit. J. Pharmacol. 87, 361 (1986) ] og dens affinitet til a2- og D2-reseptorer [G. Griss, R. Hurnaus et al.; EFMC-IXth Intern. Symp. on Medicinal Chemistry, Berlin (West), September 14-18, 1986 Short Communication No. 64, Abstract, side 114] kjent.
Foreliggende oppfinnelse har hatt som formål å frembringe nye dopaminergika med gunstigere egenskaper, som til forskjell fra tidligere kjente forbindelser med den generelle formel I, har en vesentlig lavere affinitet til a2-adrenoseptorer slik at faren for a2-forårsakede bivirkninger (sedasjon, ataksi, hypotoni) nedsettes.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av nye 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepiner med den generelle formel II
deres syreaddisjonssalter, og for den farmasøytiske anvendelse, spesielt deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som egner seg til bruk som legemidler.
De nye forbindelsene oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, idet de har selektive virkninger på det dopaminerge system som formidles ved stimulering av (først og fremst D2) dopaminreseptorer. Dessuten kan det også iakttas analgetiske og antiinflammatoriske virkninger samt serotonin-2-antagonistiske virkninger. Som følge av deres farmakologiske egenskaper er forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen spesielt egnet til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, så som Parkinsonisme, hyperprolaktinemi og schizofreni, samt til behandling av kardiovaskulære sykdommer.
I den ovenfor angitte formel II betyr
A en gruppe med formel
hvor
R3 er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R« er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en fenylgruppe og
R5 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe og hvor karbonatomer merket med <*> er forbundet med resten Rlr og ;R2 betyr en fenylrest som eventuelt er monosubstituert med et halogenatom, med en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en metyl-, trifluormetyl-, fenyl-, nitro-, amino-, dimetylamino-, piperidino-, acetylamino-, metyltio-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, cyano-, aminokarbonyl-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, benzyloksy-, pyridylmetoksy- eller hydroksygruppe, en fenylrest som er disubstituert med metoksy-, benzyloksy-, hydroksy- eller metylgrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, eller en fenylrest som er tri substituert enten med tre metoksygrupper, tre hydroksygrupper eller én hydroksy- eller aminogruppe og to klor- eller bromatomer, ;en pyridylrest som eventuelt er substituert med et kloratom, med en metyl-, metoksy-, benzyloksy- eller hydroksygruppe, ;en naftyl-, kinolyl-, isokinolyl-, indolyl-, furyl-, tienyl-, (2-indolinon)yl-, karbostyril- eller 3,4-dihydrokarbostyrilrest, ;en tiazolylrest som i 2-stilling eventuelt er substituert med en metyl- eller aminogruppe, ;en benzotiofenyl- eller benzofuranylrest, ;en benzotiazolyl-, benzoksazolyl- eller benzimidazolylrest som i 2-stilling eventuelt er substituert med en metyl-, fenyl-eller aminogruppe, eller hvor ;A er en karbon-karbonbinding og ;Ri er en lH-inden-2-yl- eller 1,2-dihydronaftalen-3-yl-gruppe, eller en eventuelt enkelt eller dobbelt metylert 2H-l-benzopyran-3-yl eller 2H-l-benzotiopyran-3-yl-gruppe og R2 er et hydrogenatom eller en acetyl- eller propionylgruppe som eventuelt er substituert i omega-stilling med en fenyl-eller 4-metoksyfenylrest. ;Aktuelle betydninger av de innledningsvis nevnte definisjoner av rester er eksempelvis ;for A vinylen-, 2-metylvinylen-, 1-metylvinylen-, 1-etylv-inylen-, 1-n-propylvinylen-, 1-isopropylvinylen-, 1-fenyl-vinylen-, cyklopropylen-, etynylen-, n-2-propenylen-, 2-hydroksyetylen-, 2-metoksyetylen-, eller 2-etoksyetylen-, og ;for Ri fenyl-, 2-klorfenyl-, 3-klorfenyl-, 4-klorfenyl-, 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 4-itietoksyfenyl-, 2-etoksyfenyl-, 3-etoksyfenyl-, 4-etoksyfenyl-, 2-n-propoksyfenyl-, 3-n-propoksyfenyl-, 4-n-propoksyfenyl-, 2-isopropoksyfenyl-, 3-isopropoksyfenyl-, 4-isopropoksyfenyl-, 2-n-butoksyfenyl-, 3-n-butoksyfenyl-, 4-n-butoksyfenyl-, 2-sek.butoksyfenyl-, 3-sek.butoksyfenyl-, 4-sek.butoksyfenyl-, 2-isobutoksyfenyl-, 3-isobutoksyfenyl-, 4-isobutoksyfenyl-, 2-tert.butoksyfenyl-, 3-tert.butoksyfenyl-, 4-tert.butoksyfenyl-, 2-metylfenyl-, 3-metylfenyl-, 4-metylfenyl-, 2-trifluormetylfenyl-, 3-trifluormetylfenyl-, 4-trifluormetylfenyl-, 2-bifenyl-, 3-bifenyl-, 4-bifenyl-, 2-nitrofenyl-, 3-nitrofenyl-, 4-nitrofenyl-, 2-aminofenyl-, 3-aminofenyl-, 4-aminofenyl-, 2-dimetylaminofenyl-, 3-dimetylaminofenyl-, 4-dimetylaminofenyl-, 2-piperidinofenyl-, 3-piperidinofenyl-, 4-piperidinofenyl-, 2-acetylaminofenyl-, 3-acetylaminofenyl-, 4-acetylaminofenyl-, 2-metyltiofenyl-, 3-metyltiofenyl-, 4-metyltiofenyl-, 2-metylsulfinylfenyl-, 3-metylsulfinylfenyl-, 4-metylsulfinylfenyl-, 2-metylsulfonylfenyl-, 3-metylsulfonylfenyl-, 4-metylsulfonylfenyl-, 2-cyanofenyl-, 3-cyanofenyl-, 4-cyanofenyl-, 2-aminokarbonylfenyl-, 3-aminokarbonylfenyl-, 4-aminokarbonylfenyl-, 2-karboksyfenyl-, 3-karboksyfenyl-, 4-karboksyfenyl-, 2-metoksykarbonylfenyl-, 3-metoksykarbonylfenyl-, 4-metoksykarbonylfenyl-, 2-etoksykarbonylfenyl-, 3-etoksykarbonyl- ;fenyl-, 4-etoksykarbonylfenyl-, 2-benzyloksyfenyl-, 3-benzyloksyfenyl-, 4-benzyloksyfenyl-, 2-(2-pyridylmetoksy)fenyl-, 3-(2-pyridylmetoksy) fenyl-, 4-(2-pyridylmetoksy) f enyl-, 2-(3-pyridylmetoksy) fenyl-, 3-(3-pyr idy Imet oksy) fenyl-, 4-(3-pyridylmetoksy)fenyl-, 2-(4-pyridylmetoksy) fenyl-, 3-(4-pyridylmetoksy) fenyl-, 4-(4-pyridylmetoksy) fenyl-, 2-hydroksyfenyl-, 3-hydroksyfenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2,3-dihydroksyfenyl-, 2,4-dihydroksyfenyl-, 2, 5-dihydroksyfenyl-, 2,6-dihydroksyfenyl-, 3 , 4-dihydroksyfenyl-, 3,5-dihydroksyf enyl-, 2 , 3-dimetoksyfenyl-, 2 , 4-dimetoksyf enyl-, 2 , 5-dimetoksyfenyl-, 2,6-dimetoksyfenyl-, 3,4-dimetoksyf enyl-, 3,5-dimetoksyfenyl-, 2,3-dimetylfenyl-, 2,4-dimetylfenyl-, 2,5-dimetylfenyl-, 2,6-dimetylfenyl-, 3,4-dimetylfenyl-, 3 , 5-dimetylfenyl-, 2,3-di (benzyloksy) fenyl-, 2 ,4-di (benzyloksy) fenyl-, 2, 5-di (benzyloksy) fenyl-, 3,4-di(benzyloksy)fenyl-, 3,5-di(benzyloksy)-fenyl-, 2-hydroksy-3-metoksyfenyl-, 2-hydroksy-4-metoksyfenyl-, 2-hydroksy-5-metoksyfenyl-, 2-hydroksy-6-metoksyfenyl-, 3-hydroksy-2-metoksyfenyl-, 3-hydroksy-4-metoksyfenyl-, 3-hydroksy-5-metoksyfenyl-, 5-hydroksy-2-metoksyfenyl-, 4-hydroksy-2-metoksyfenyl-, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl-, 3-benzyloksy-2-hydroksyfenyl-, 2-benzyloksy-3-metoksyfenyl-, 2-benzyloksy-4-metoksyfenyl-, 2-benzyloksy-5-metoksyfenyl-, 2-benzyloksy-6-metoksyfényl-, 3-benzyloksy-2-metoksyfenyl-, 3-benzyloksy-4-metoksyfenyl-, 3-benzyloksy-5-metoksyfenyl-, 5-benzyloksy-2-metoksyfenyl-, 4-benzyloksy-2-metoksyfenyl-, 4-benzyloksy-3-metoksyfenyl-, 2-hydroksy-3-metylfenyl-, 2-hydroksy-4-metylfenyl-, 2-hydroksy-5-metylfenyl-, 2-hydroksy-6-metylfenyl-, 3-hydroksy-2-metylfenyl-, 3-hydroksy-4-metylfenyl-, 3-hydroksy-5-metylf enyl-, 5-hy dr oksy-2-me tyl-fenyl-, 4-hydroksy-2-metylfenyl-, 4-hydroksy-3-metylfenyl-, 2-benzyloksy-3-metylfenyl-, 2-benzyloksy-4-metylfenyl-, 2-benzyloksy-5-metylfenyl-, 2-benzyloksy-6-metylfenyl-, 3-benzyloksy-2-metylfenyl-, 3-benzyloksy-4-metylfenyl-, 3-benzyloksy-5-metylfenyl-, 5-benzyloksy-2-metylfenyl-, 4-benzyloksy-2-metylfenyl-, 4-benzyloksy-3-metylfenyl-, 2-metoksy-3-metylfenyl-, 2-metoksy-4-metylfenyl-, 2-metoksy-5-metylfenyl-, 2-metoksy-6-metylfenyl-, 3-metoksy-2-metylfenyl-, 3- metoksy-4-metylfenyl-, 3-metoksy-5-metylfenyl-, 5-metoksy-2-metylfenyl-, 4-metoksy-2-metylfenyl-, 4-metoksy-3-metylfenyl-, 2, 3 , 4-trimetoksyfenyl-, 3,4,5-trimetoksyfenyl-, 2,4,5-trimetoksyfenyl-, 2 ,4, 6-trimetoksyfenyl-, 2,3,4-trihydroksyf enyl-, 3,4, 5-trihydroksyf enyl-, 2,4, 5-trihydroksyf enyl-, 2 ,4 , 6-trihydroksyfenyl-, 3,5-diklor-4-hydroksyfenyl-, 3,5-diklor-2-hydroksyfenyl-, 3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl-, 3,5-dibrom-2-hydroksyfenyl-, 2-amino-3,5-dxklorfenyl-, 4-amino-3 , 5-diklorfenyl-, 2-amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-dibromfenyl-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 3-metyl-2-pyridyl-, 4-metyl-2-pyridyl-, 5-metyl-2-pyridyl-, 6-metyl-2-pyridyl-, 3-metoksy-2-pyridyl-, 4-metoksy-2-pyridyl-, 5-metoksy-2-pyridyl-, 6-metoksy-2-pyridyl-, 3-benzyloksy-2-pyridyl-, 4-benzyloksy-2-pyridyl-, 5-benzyloksy-2-pyridyl-, 6-benzyloksy-2-pyridyl-, 3-klor-2-pyridyl-, 4-klor-2-pyridyl-, 5- klor-2-pyridyl-, 6-klor-2-pyridyl-, 3-hydroksy-2-pyridyl-, 4- hydroksy-2-pyridyl-, 5-hydroksy-2-pyridyl-, 6-hydroksy-2-pyridyl-, 2-metyi-3-pyridyl-, 4-metyl-3-pyridyl-, 5-metyl-3-pyridyl-, 6-metyl-3-pyridyl-, 2-metyl-4-pyridyl-, 3-metyl-4-pyridyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, kinolin-2-yl-, kinolin-3-yl-, kinolin-4-yl-, kinolin-5-yl-, kinolin-6-yl-, kinolin-7-yl-, kinolin-8-yl-, isokinolin-l-yl-, isokinolin-3-yl-, isokinolin-4-yl-, isokinolin-5-yl-, isokinolin-6-yl-, isokinolin-7-yl-, isokinolin-8-yl-, 3-indolyl-, 5-indolyl-, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, indolin-2-on-4-yl-/ indolin-2-on-5-yl-, indolin-2-on-6-yl-, indolin-2-on-7-yl-, 5-karbostyril-, 6-karbostyril-, 7-karbostyril-, 8-karbostyril-, 3 ,4-dihydro-5-karbostyril-, 3 , 4-dihydro-6-karbostyril-, 3 ,4-dihydro-7-karbostyril-, 3,4-dihydro-8-karbostyril-, 2-tiazolyl-, 4-tiazolyl-, 5-tiazolyl-, 2-metyl-4-tiazolyl-, 2-metyl-5-tiazolyl-, 2-amino-4-tiazolyl-, 2-amino-5-tiazolyl-, 2-benzotiofenyl-, 3-benzotiofenyl-, 4-benzotiofenyl-, 5-benzotiofenyl-, 6-benzotiofenyl-, 7-benzotiofenyl-, 2-benzofuranyl-, 3-benzofuranyl-, 4-benzofuranyl-, 5-benzofuranyl-, 6- benzofuranyl-, 7-benzofuranyl-, 2-benzotiazolyl-, 4-benzotiazolyl-, 5-benzotiazolyl-, 6-benzotiazolyl-, 7-benzotiazolyl-, 2-metyl-4-benzotiazolyl-, 2-metyl-5-benzotiazolyl-, 2-metyl-6-benzotiazolyl-, 2-metyl-7-benzotiazolyl-, 2-fenyl-4-benzotiazolyl-, 2-fenyl-5-benzotiazolyl-, 2-fenyl-6-benzotiazolyl-, 2-fenyl-7-benzotiazolyl-, 2-amino-4-benzotiazolyl-, 2-amino-5-benzotiazolyl-, 2-amino-6-benzotiazolyl-, 2-amino-7-benzotiazolyl-, 2-benzoksazolyl-, 4-benzoksazolyl-, 5-benzoksazolyl-, 6-benzoksazolyl-, 7-benzoksazolyl-, 2-metyl-4-benzoksazolyl-, 2-metyl-5-benzoksazolyl-, 2-metyl-6-benzoksazolyl-, 2-metyl-7-benzoksazolyl-, 2-fenyl-4-benzoksazolyl-, 2-fenyl-5-benzoksazolyl-, 2-fenyl-6-benzoksazolyl-, 2-fenyl-7-benzoksazolyl-, 2-amino-4-benzoksazolyl-, 2-amino-5-benzoksazolyl-, 2-amino-6-benzoksazolyl-, 2-amino-7-benzoksazolyl-, 2-benzimidazolyl-, 4-benzimidazolyl-, 5-benzimidazolyl-, 2-metyl-4-benzimidazolyl-, 2-metyl-5-benzimidazolyl-, 2-fenyl-4-benzimidazolyl-, 2-fenyl-5-benzimidazolyl-, 2-amino-4-benzimidazolyl- eller 2-amino-5-benzimidazolylgruppe, eller for A en karbon-karbonbinding og ;for Rx lH-inden-2-yl-, 1,2-dihydronaftalen-3-yl-, 2H-l-benzopyran-3-yl-, 2-metyl-2H-l-benzopyran-3-yl-, 2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-yl-, 2H-l-benzotiopyran-3-yl-, 2-metyl-2H-l-benzotiopyran-3-yl- eller 2,2-dimetyl-2H-l-benzotiopyran-3-yl-gruppe ;samt for R2 et hydrogenatom, en acetyl-, fenylacetyl-, (4-metoksyfenyl)acetyl-, propionyl-, 3-fenylpropionyl- eller 3-(4-metoksyfenyl)propionylgruppe. ;Foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel II er imidlertid slike hvor ;R2 er som ovenfor definert, ;A betyr en gruppe med formel ;;hvor ;R3 er et hydrogenatom eller en metylgruppe, ;Ri, er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en fenylgruppe, og ;R5 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, og hvor karbonatomer merket med * er forbundet med resten Rlf og
Rx er en fenylrest som eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom, eller med en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en metyl-, tri f luormetyl-, fenyl-, hydroksy-, benzyloksy-, nitro-, amino-, dimetylamino-, piperidino-, cyano-, aminokarbonyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- eller pyridyl-metoksygruppe, en dimetoksyfenyl-, dihydroksyfenyl-, 4-hydroksy-3 ,5-diklorf enyl-, 4-hydroksy-3 , 5-dibromf enyl-, 4-amino-3,5-diklorfenyl-, 4-amino-3,5-dibromfenyl-, 3,4,5-trimetoksyfenyl-, naftyl-, 6-klor-2-pyridyl-, tienyl-, furyl-, kinolyl-, isokinolyl-, benzotiofenyl-, indolyl- eller indolin-2-on-4-yl-gruppe eller en eventuelt metylsubstituert pyridylgruppe, eller
A er en karbon-karbonbinding og
Rx betyr en lH-inden-2-yl-, 1,2-dihydronaftalen-3-yl- eller 2H-l-benzopyran-3-yl-gruppe, spesielt forbindelser med den generelle formel II, hvor Rx og A er som ovenfor definert og R2 utgjør et hydrogenatom, samt deres syreaddisjonssalter, spesielt deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel II, er slike hvor
A betyr en vinylen-, etynylen-, cyklopropylen- eller etylen-gruppe,
R-l er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et kloratom, eller med en hydroksy-, metoksy-, benzyloksy-, isobutoksy-, fenyl-, nitro-, amino-, cyano- eller piperidino-gruppe, en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en metylgruppe, eller en dimetoksyfenyl-, naftyl-, isokinolyl-, 2-metyltiazolyl-, furyl- eller tienylgruppe og
R2 er et hydrogenatom, samt deres syreaddisj onssalter, spesielt deres fysiologisk akseptable syreaddisj onssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge oppfinnelsen oppnår man de nye forbindelsene etter følgende fremgangsmåte:
a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel III
hvor
A og Rx er som innledningsvis definert og
X er en nukleofil utgående gruppe, så som et klor- eller bromatom, en metansulfonyloksy-, trifluormetansulfonyloksy-eller tosyloksyrest,
med en forbindelse med den generelle formel IV
hvor
R2 er som innledningsvis definert.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som aceton, dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel som kaliumkarbonat, trietylamin, pyridin eller i nærvær av et overskudd av en til tre ekvivalenter av den anvendte forbindelse med formel IV,
ved temperaturer mellom -10 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C. Det kan dessuten være en fordel å foreta omsetningen under en beskyttelsesgass, f.eks. under nitrogen.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor Ri har de betydninger som innledningsvis er nevnt for Rx med unntak av en eventuell klor-, metyl-, metoksy-, benzyloksy- eller hydroksysubstituert 2-pyridylrest, en 2-kinolyl-, 1-isokinolyl-, 3-isokinolyl-, 2-tiazolyl-, 2-benzoksazolyl-eller 2-benzimidazolylrest: reduktiv aminering av et aldehyd med den generelle formel V
hvor
A er som innledningsvis definert og
Rx' har de betydninger som innledningsvis er nevnt for Rx med unntak av en klor-, metyl-, metoksy-, benzyloksy- eller hydroksysubstituert 2-pyridylrest, en 2-kinolyl-, 1-isokinolyl-, 3-isokinolyl-, 2-tiazolyl-, 2-benzoksazolyl-eller 2-benzimidazolylrest,
med en forbindelse med den generelle formel IV
hvor
R2 er som innledningsvis definert.
Den reduktive aminering som går via den tilsvarende intermediære immoniumforbindelse, utføres i et egnet oppløs-ningsmiddel som metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dioksan i nærvær av en syre, fortrinnsvis en ekvivalent av en syre som iseddik, og i nærvær av et egnet; reduksjonsmiddel, så som et komplekst metallhydrid, men fortrinnsvis i nærvær av natriumcyanoborhydrid, ved temperaturer mellom -10 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 20°C.
c) Omsetning av et 5-halogen-azepin-4-on med den generelle formel VI
hvor
A og Rx er som innledningsvis definert og
Y betyr et brom- eller kloratom,
med et tiourea med den generelle formel VII
hvor
R2 er som innledningsvis definert.
Omsetningen foretas i smelte eller i et oppløsningsmiddel som etanol, kloroform, dioksan, pyridin, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som natriumacetat, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II hvor R2 betyr et hydrogenatom: omsetning av et azepin-4-on med den generelle formel VIII hvor
A og Rx er som innledningsvis definert,
med et formamidin-disulfidsalt med den generelle formel IX
hvor
Z utgjør en rest av en uorganisk eller organisk syre.
Omsetningen foretas i smelte eller i et oppløsningsmiddel som glykol, dimetylformamid, iseddik, propionsyre eller i iseddik/glykol, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 70 og 100°C. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor Rj betyr en fenyl-, naftyl-, pyridyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, furyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, (2-indolinon)yl-, karbostyril- eller 3 , 4-dihydrokarbostyrilrest og A en etynylengruppe:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel X
hvor
Rj/' betyr en fenyl-, naftyl-, pyridyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, furyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, (2-indolinon) yl-, karbostyril- eller 3 , 4-dihydrokarbostyrilrest, og
Hal står for et brom- eller jodatom,
med en propargyl forbindelse med den generelle formel XI
hvor
R2 er som innledningsvis definert.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et basisk oppløsnings-middel som dietylamin, trietylamin, trietylamin/acetonitril eller trietylamin/N,N-dimetylacetamid, i nærvær av katalytiske mengder kobber (I) jodid og et nikkel- eller palladium-trifenyl-fosfin-kompleks, fortrinnsvis bis (trif enylf osf in)-palladium-klorid, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 100°C. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en vinylengruppe: reduksjon av en propargylforbindelse med den generelle formel
XII
hvor
Ri °9 R2 er SOTn innledningsvis definert.
Reduksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel som etanol, etylacetat, tetrahydrofuran, iseddik eller dioksan, med et egnet reduksjonsmiddel så som nascerende hydrogen, f. eks. i nærvær av sink/iseddik, tinn/saltsyre eller tinn(II) klorid/saltsyre, eller fortrinnsvis med hydrogen, f.eks. med et hydrogentrykk på 1 til 5 bar, i nærvær av en egnet katalysator som palladium/bariumsulfat, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Ved den katalytiske hydrering oppnår man fortrinnsvis den tilsvarende Z-isomer. g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en cyklopropylengruppe og R2 er et
hydrogenatom:
reduksjon av et amid med den generelle formel XIV
hvor
Rx er som innledningsvis definert, og
A" betyr en cyklopropylengruppe med 2 til 4 karbonatomer.
Reduksjonen foretas i et egnet oppløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, iseddik, trifluoreddiksyre, metanol eller etanol, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel så som et komplekst metallhydrid, eksempelvis litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid/bortrifluorid, natriumborhydrid/aluminiumklorid, diboran eller boran-dime-tylsulf idkompleks, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 40°C. h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en gruppe med formel -CH(OR5)-CH2-:
reduksjon av et keton med den generelle formel XV
hvor
Rx og R2 er som innledningsvis definert.
Reduksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, metanol/vann, etanol, etanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av et egnet komplekst metallhydrid som natriumborhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en vinylengruppe:
dehydratisering av en alkohol med den generelle formel XVI
hvor
Rx og R2 er som innledningsvis definert.
Dehydratiseringen utføres eventuelt i et oppløsnings-middel som etanol, isopropanol, metylenklorid, toluen eller pyridin, i nærvær av et vannt il trekkende middel som fosfor-pentoksyd, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, p-toluensulfonsyre-klorid eller en sur ionebytter, ved temperaturer mellom 2 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 30 og 80°C.
j) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor R2 betyr en acetyl- eller propionylgruppe som eventuelt er substituert i omega-stilling med en fenyl- eller 4-metoksy fenylrest:
acylering av et amin med den generelle formel XVII:
hvor
A og R-l er som innledningsvis definert,
med en karboksylsyre med den generelle formel XVIII
hvor
m betyr tallet 1 eller 2 og
R6 betyr et hydrogenatom, en fenyl- eller 4-metoksyfenylrest, eller med reaktive derivater som eventuelt er fremstillet i reaks j onsblandingen.
Reaktive derivater av en forbindelse med den generelle formel XVIII er eksempelvis estere som metyl-, etyl- eller benzylestere av disse, tioestere som metyltio- eller etyltio-estere, halogenider som syrekloridet, anhydrider eller imidazolider.
Omsetningen utfores fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller i et vanntiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid/N-hydroksysuccinimid, N,N' -karbonyldiimidazol eller N,N'-tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/- tetraklormetan, eller et middel som aktiverer aminogruppen, f.eks. fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base, så som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25°C og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Omsetningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel, og vann som oppstår under omsetningen kan dessuten fjernes ved azeotropisk destillasjon, f.eks. ved oppvarming med toluen med vannavskiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel som magnesiumsulfat eller molekylarsikt.
k) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor R2 betyr et hydrogenatom:
desacylering av en forbindelse med den generelle formel XIX
hvor
A og Rx er som innledningsvis definert, og
R2' utgjør en hydrolytisk avspaltbar rest, så som en acyl-eller karboksylsyrerest, f.eks. en acetyl-, propionyl-, benzoyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller benzyloksy-karbonylgruppe.
Desacyleringen skjer fortrinnsvis hydrolytisk, enten i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trikloreddiksyre, eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kal iumhy dr oksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, metanol, metanol/vann, etanol, etanol/vann, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom
-10°C og 120°C,' f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. 1) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A med unntak av -CH (0R5)-CH2-gruppen, har de betydninger som innledningsvis er nevnt for A, og Rx betyr en hydroksysubstituert fenyl-, metylfenyl-, metoksyfenyl- eller pyridylrest, eller en fenylrest som er substituert med to eller tre hydroksygrupper, og R2 er et hydrogenatom: eterspaltning av en forbindelse med den generelle formel XX
hvor
A'" med unntak av -CH(OR5)-CH2-gruppen, har de betydninger som innledningsvis er nevnt for A, og
Ri'" betyr en fenyl-, metylfenyl-, metoksyfenyl- eller pyridylrest som er substituert med en benzyloksy- eller metoksy-gruppe, eller en fenylrest som er substituert med to eller tre benzyloksy- eller metoksygrupper.
Eterspaltningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, bortribromid, aluminiumtriklorid eller pyridinhydroklorid, og hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, iseddik eller vann, eller i blandinger av disse, ved temperaturer mellom -78 og 250°C. Eterspaltningen utføres herunder med en protonsyre hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 150°C, eller med en Lewis-syre, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som metylenklorid, ved temperaturer mellom -78 og 2 0°C.
Oppnår man i henhold til oppfinnelsen:
en forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en nitrofenylrest, kan denne ved reduksjon overføres i en tilsvarende forbindelse, hvor Rx betyr en aminofenylrest, eller en forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en cyanofenylrest, kan denne ved hydratisering overføres i en tilsvarende forbindelse hvor Rx betyr en aminokarbonyl-fenylrest, eller
en forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en cyanofenylrest, kan denne ved alkoholyse overføres i en forbindelse hvor Rj betyr en metoksykarbonyl fenyl- eller etoksykarbonylfenylrest, eller
en forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en cyanofenylrest, kan denne ved hydrolyse overføres i en forbindelse hvor Rx betyr en karboksyfenylrest, eller en forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en hydr oksy f enyl r est, kan denne ved hjelp av benzylalkohol eller en pyridylmetanol og en azodikarboksylsyre-diester, overføres i en forbindelse hvor Rx betyr en benzyloksyfenyl- eller pyridylmetoksyfenylrest.
Den påfølgende reduksjon av nitroforbindelsen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrerings-katalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller som jern, tinn eller sink, i nærvær av en syre som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, med salter som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 5 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende hydrat i sering til en aminokarbonyl-forbindelse foretas fortrinnsvis ved oppvarming i polyfosforsyre til temperaturer på mellom. 50 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 80 og 100°C.
Den etterfølgende alkoholyse til en esterforbindelse foretas hensiktsmessig i nærvær av halogenhydrogenider, fortrinnsvis hydroklorid, i nærvær av en tilsvarende alkohol som metanol eller etanol, ved høyere temperaturer, f.eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Den etterfølgende hydrolyse til en karboksyforbindelse foretas fortrinnsvis i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, eller i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved høyere temperaturer, f.eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Den etterfølgende overføring i en benzyloksy- eller pyridylmetoksyforbindelse foretas etter den såkalte Mitsunobu-reaksjon, fortrinnsvis i nærvær av azodikarboksylsyredi-metylester eller -dietylester og i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, metylenklorid eller acetonitril, ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Videre kan de oppnådde forbindelser med formel II over-føres i deres syreaddisj onssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter, med uorganiske eller organiske syrer. Aktuelle syrer for formålet er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre.
De forbindelsene med den generelle formel III til XX som benyttes som utgangsmaterialer, er tildels kjent fra litteraturen eller syntetiserbare etter publiserte metoder.
Således oppnår man utgangsforbindelsene III fra de tilsvarende alkoholer, ved for eksempel å omsette med tionylklorid, mesylklorid, f osf ortribromid eller tetrabrommetan/- trifenylfosfin. De tilsvarende alkoholer er selv tilgjengelige fra de tilsvarende aldehyder eller tilsvarende karboksylsyre-estere ved reduksjon.
Allylalkoholer med formel R^Cr^CH-^CI^OH oppnår man fra de tilsvarende aldehyder ved Wittig-olefinering med de tilsvarende derivater av 2-hydroksyetylidentrifenylf osf oran, hvorunder hydroksygruppen er beskyttet ved ketal iser ing, hvorpå den anvendte beskytt el sesgruppe fjernes.
Utgangsforbindelsene V oppnår man fra de tilsvarende alkoholer ved oksydasjon med for eksempel mangandioksyd, fra de tilsvarende syreklorider ved reduksjon, for eksempel med organo-tinnhydrider eller amino-organosilisiumhydrider, fra de tilsvarende karboksylsyrer, for eksempel med amino-organosilisiumhydrider eller, når A betyr en vinylengruppe, ved Wittig-olef inering med formylmetylentrifenylf osf oran, fra de tilsvarende aldehyder med den generelle formel R1-CH=0.
Utgangsf orbindelsene VIII oppnår man eksempelvis fra heksahydro-4H-4-azepinon-hydroklorid ved omsetning med forbindelser med den generelle formel III, fortrinnsvis i dimetylformamid ved romtemperatur i nærvær av kaliumkarbonat, eller ved tilsvarende omsetning av etylenketalet av heksahydro-4H-4-azepinon og påfølgende deketalisering.
Utgangsf orbindelsene VI oppnår man eksempelvis fra forbindelsene VIII ved omsetning med brom i iseddik i nærvær av hydrogenbromid.
Utgangsforbindelsene IV er tildels beskrevet i GB-A-1. 321.509.
Utgangsf orbindelsene med formel XI til XV, XVII, XIX og XX, oppnår man fra forbindelsene IV ved omsetning med de tilsvarende forbindelser under alkylering, resp. reduktiv aminering eller acylering.
Utgangs forbindelsene XVI oppnås ved reduksjon av forbindelsene XV, eksempelvis ved hjelp av natriumborhydrid.
Som allerede nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelsene verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig selektive virkninger på det dopaminerge system som formidles ved stimulering av (først og fremst D2) dopaminreseptorer. De nye forbindelsene egner seg spesielt til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, så som Parkinsonisme, hyperprolaktinemi og schizofreni, og dessuten til behandling av kardiovaskulære sykdommer, ischemier og kardiogene sjokk. Dessuten sees også analgetiske og ant i inf lammatoriske virkninger samt serotonin-2-antagonistiske virkninger og en hemmende virkning på granulocytt-avhengige prosesser, f.eks. dannelsen av oksygenradikaler. Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, hvor R2 betyr en av de innledningsvis definerte acylrester, er sannsynlig promedikamenter av de tilsvarende forbindelser hvor R2 betyr et hydrogenatom.
De biologiske egenskaper av de senere angitte nye forbindelser, ble undersøkt ved hjelp av følgende metoder: 1. Bestemmelse av affiniteten til dopamin D2-reseptorer ved fortrengningseksperimenter med [<3>H]-Spiperon.
[Modifikasjon av metode beskrevet av W. Billard et al., Life Sei. 35, 1885 (1984) samt D. J. de Vries & P. M. Beart, Eur. J. Pharmacol. 109, 417 ( 1985) 1 .
Membranpreparerin<g>
Hannrotter (stamme, Chbb:Thorn, ca. 200 g) ble avlivet ved et slag mot nakken. Hjernene ble tatt ut og preparert på is. Striata ble utpreparert, veiet og homogenisert i 25 volumina Tris-buffer (50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2 og 1 mM ascorbinsyre) 3 0 sekunder i Ultra-Turrax ved maksimal hastighet, etterfulgt av 10 runder i en Potter-Elvehjem ved 1400 rpm. Etter sentrifugering ved 50.000 x g. ved 4°C i 15 minutter, ble den oppnådde pellet tatt opp på nytt i 25 ml Tris-buffer og sentrifugert under de ovenfor angitte betingelser. Den overstående væske ble kassert og den oppnådde pellet inkubert i 25 ml Tris-buffer i 30 minutter ved 37°C og deretter på nytt sentrifugert med 50.000 x g. ved 4°C i 15 minutter. Tilslutt ble den oppnådde pellet tilsatt Tris-buffer til en homogenatfortynning på 1:500 (beregnet på vekten av striata).
Bindinqsassav
Alikvoter på 1 ml av membranpreparatet ble inkubert med
1 ml av en oppløsning av 0,25 nM [<3>H]-Spiperon (0,75 GBq/mMol, DuPont NEN) og økende konsentrasjoner av testforbindelsen (10"n til lO^M) ved romtemperatur i 1 time. Inkuberingen ble avsluttet ved tilsetning av 5 ml iskald Tris-buffer og filtrering gjennom Whatman GF/B-filter. Filteret ble vasket to ganger med 5 ml porsjoner iskald buffer. Radioaktiviteten av filteret ble bestemt ved væskescintillasjonsmåling i Instagel (<R>) (Canberra Packard) .
Den uspesifikke bindingen ble bestemt i nærvær av 10"<5>M haloperidol (Sigma Chemical Co.).
Data- analyse
Fortrengningskurver ble trukket opp på basis av de oppnådde data ved hjelp av TOPFIT-programpakken (G. Heinzel i "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques", G. Bozler & J. M. van Rossum Eds., G. Fischer Verlag, Stuttgart, Vest-Tyskland, 1982, 207).
Substansene fortrenger radioligandene på en bifasisk måte som er typisk for agonister. De angitte D2-Ki-verdier [Ki=IC50: (1 + CL/KL, hvor CL og KL står for henholdsvis konsentrasjonen og dissosiasjonskonstanten av den anvendte radioligand (se Cheng & Prusoff i Biochem. Pharmacol. 22., 3099 (1973))] er relatert til den høy-affine form av dopaminreseptoren.
2 Bestemmelse av affiniteten til alfa2-reseptorer ved fortrengningseksperimenter med [<3>H]-Clonidin [modifisert metode av B. Jarrott, W. J. Louis & R. J. Summers, Biochem. Pharmacol. 27, 141 ( 1979) 1
Membranpreparerinq
En hannrotte (stamm, Chbb:Thorn, ca. 200 g) ble avlivet ved slag mot nakken. Hjernen ble tatt ut og cortex preparert, veiet og homogenisert i 25 volumina Tris-buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,50) i 30 sekunder i Ultra-Turrax ved maksimal hastighet, etterfulgt av 10 runder i en Potter-Elvehjem ved 14.000 rpm. Homogenatet ble tilsatt Tris-buffer til en hoitiogenatfortynning på 1:50 (beregnet på cortex-vekten) .
Bindinqsassav
Alikvoter på 1 ml av membranpreparatet ble inkubert med
1 ml av en oppløsning av 0,25 nM [<3>H]-Clonidin (2,2 TBq/mMol, DuPont NEN) og økende konsentrasjoner av testforbindelsen (IO"<11> til 10"<A>M) ved romtemperatur i 3 timer. Inkuberingen ble avsluttet ved tilsetning av 5 ml iskald Tris-buffer og filtrering gjennom Whatman GF/B-filter. Filteret ble vasket to ganger med 5 ml porsjoner iskald buffer. Radioaktiviteten av filteret ble bestemt ved væskescintillasjonsmåling i Instagel (<R>) (Canberra Packard) .
Den uspesifikke bindingen ble bestemt i nærvær av 10"<5>M Oxymetazolin (Sigma Chemical Co.).
Data- analyse
Fortrengningskurver ble trukket opp på basis av de oppnådde data ved hjelp av TOPFIT-programpakken (G. Heinzel i "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques", G. Bozler & J. M. van Rossum, Eds., G. Fischer Verlag, Stuttgart, Vest-Tyskland, 1982, 207).
I den etterfølgende Tabell 1 er D2-Ki-verdiene og a2-IC50-verdiene angitt for forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen. Kvotienten a2-IC50/D2-Ki utgjør et måltall for den relative affinitet av en substans til dopamin-D2-reseptorer sammenlignet med a2-adrenoseptorer. Jo høyere dette måltall er, dess høyere er D2/a2-selektiviteten.
3. Bestemmelse av affinitet til serotonin-lA(5-HTlA)-reseptorer ved fortrengningseksperimenter med [<3>H]-8-OH-DPAT. [Metode av S. J. Peroutka, J. Neurochem. 47, 529 (1986), modifisert etter H. Gozlan et al., J.
Receptor Research 7. 195 ( 1987) 1
Membranpreparerinq
En hannrotte (stamme, Chbb:Thorn, ca. 2 00 g) ble dekapitert. Hjernen ble tatt ut og anbragt i iskald buffer (50 mMol/liter Tris-HCl pluss saltsyre til pH = 7,4) ved romtemperatur. Den frontale cortex ble utpreparert og våtvekten bestemt. Den ble homogenisert i et 4 0 ganger volum buffer (Polytron, innstilling 6, 10 sekunder), og deretter sentrifugert i 20 minutter ved 45.000 x g. i en kjølesen-trifuge. Den oppnådde pellet ble vasket i 100 x volumet buffer og sentrifugert på nytt som ovenfor. Den oppnådde pellet ble resuspendert i 40 x volumet og inkubert i 10 minutter ved 37°C.
60 ganger volumet buffer ble tilsatt og sentrifugert som ovenfor. Den oppnådde pellet ble vasket med 100 ganger volumet og sentrifugert som ovenfor. Den ble deretter resuspendert i buffer (0,8 ml/10 mg) og Polytron-homogenisert. Det ferdige vevshomogenat ble avkjølt i is inntil inkubering.
Bindingsassay
0,8 ml vevshomogenat (= 10 mg våtvekt) ble inkubert sammen med 0,1 ml av en oppløsning av [<3>H]-8-OH-DPAT (ca.
0,1 nMol/liter sluttkonsentrasjon) samt med 0,1 ml av en oppløsning av testsubstansen (økende konsentrasjon) i 30 minutter ved romtemperatur (trippelbestemmelse) . Inkuberingen ble stanset ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-filter. Filteret ble spylt to ganger med 5 ml porsjoner iskald buffer (Filter Prep, Firma Ismatec) . Radioaktiviteten av filteret ble bestemt ved væskescintillasjonsmåling. Den uspesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10"A mol Serotonin.
Data- analvse
Den spesifikke binding fremkommer ved å subtrahere den uspesifikke binding fra totalbindingen. Middelverdien av trippelbestemmelsene ble inntegnet i et koordinatsystem (Abscisse (log.): testsubstanskonsentrasjon (mol/liter), ordinat (lin.): radioaktivitet av prøvene (x dpm). - IC50-verdien er den konsentrasjon som hemmer den spesifikke binding av [<3>H]-8-OH-DPAT [ = [3H]-8-hydroksy-2-(di-n-propyl-amino) tetralin] med 50%. 4. Bestemmelse av affiniteten til serotonin-2 (5-HT2)-reseptorer ved fortrengningseksperimenter med [<3>H]-Spiperon [modifisert metode av S. J. Peroutka et al., Mol. Pharmacol. 16, 700 ( 1979) 1.
Membranpreparerinq:
En hannrotte (stamme, Chbb:Thom, ca. 200 g) ble dekapitert. Hjernen ble tatt ut, den frontale cortex ble utpreparert og anbragt i iskald 0,32M sakkaroseoppløsning; våtvekten ble bestemt. Den ble homogenisert i 10 ganger volumet (0,32M) sakkaroseoppløsning i 1 minutt ved 800 omp. i en Potter S (firma Braun, Melsungen, Vest-Tyskland) . Homogenatet ble sentrifugert i 10 minutter ved 1000 x g (=3.000 omp. ved rotor 8 x 38 ml) i en kjølesentrifuge. Den overstående væske ble avdekantert og homogenisert (Polytron, innstilling 5, 1 minutt); sedimentet ble kassert.
5 ml (=0,5 g våtvekt) av den således oppnådde vevssuspensjon ble ved romtemperatur fylt opp til 40 ml med buffer (50 mmol Tris-HCl; pH=7,7).
Bindingsassay:
0,8 ml av det buffer-holdige vevshomogenat (=10 mg våtvekt) ble inkubert sammen med 0,1 ml av en oppløsning av [<3>H]-Spiperon (ca. 0,2 nmol/liter sluttkonsentrasjon) , samt med 0,1 ml av en oppløsning av testsubstansen (økende konsentrasjon) 15 minutter ved 37°C (trippelbestemmelse) . Inkuberingen ble stanset ved hurtigfiltrering over Whatman GF/B-filter, som ble vasket tre ganger med 5 ml porsjoner iskald buffer i løpet av maksimalt 10 sekunder (Filter Prep Firma Ismatec). Radioaktiviteten av filteret ble bestemt ved væskescintillasjonsmåling.
Den uspesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10"A mol/liter Ketanserin.
Data- analyse:
Den spesifikke binding fremkommer som totalbinding minus den uspesifikke binding. Middelverdien av trippelbestemmelsen ble overført til et koordinatsystem som ved 1.3. - IC50-verdien er den konsentrasjon som hemmer den spesifikke binding av [<3>H]-Spiperon med 50%.
I den etterfølgende Tabell 2 er 5-HTlA-Ki-verdiene og 5-HT2-Ki-verdiene av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, angitt: 5. Motilitetsutløsning hos mus som 24 timer tidligere var behandlet med Reserpin [metode: D. Hinzen et al., Europ.
J. Pharmacol. 131. 75 ( 1986) 1
I denne undersøkelse ble først og fremst agonistiske virkninger på hypersensitive dopaminreseptorer registrert.
Forsøksbeskrivelse:
Hannmus ble behandlet med 5 mg/kg i.p. Reserpin 2 4 timer før eksperimentet. Dyrene ble holdt ved 25-30°C og behandlet tre ganger, hver gang med 2 ml av en 5% druesukkeroppløsning i Tyrode s.c. (1. ved tidspunktet for Reserpin-tilførselen, 2. på behandlingsdagen, 3. om morgenen på behandlingsdagen).
Grupper å 6 dyr fikk 5 mg/kg testsubstans injisert s.c.
(Injeksjonsvolumet utgjorde i alminnelighet 0,1 ml/10 g KG).
3 0 minutter senere ble dyregruppene anbragt i observasj onsbur (dimensjon: 42 x 24 x 8 cm) som var utrustet med en infrarød-lysskranke, for å foreta en aktivitetsmåling. Hyppigheten av passeringen av infrarød-strålen av en gruppe på 6 mus i løpet av 5 minutter, ble målt ("løpeimpuls/5 min."; middelverdi ved n=3; middelverdi ± s.e.m. ved n=6) . 3 til 6 grupper ble undersøkt for hver substans. Kontrolldyr fikk isoton koksaltoppløsning s.c. og oppviste minimal aktivitet (< 5 løpsimpulser/5 minutt) . Standard-substans A ga ved 3 mg/kg s.c. 50 løpsimpulser/5 min. Substans B har svakere virkning enn forbindelse A og bevirket ved 5 mg/kg s.c. 22 løpsimpulser/5 min. Fremstilles komplette dose-virkningskurver, avleses DLi50 som den dose som for-årsaker 50 løpsimpulser/5 min.
I den etterfølgende Tabell 3 er DLi 50-verd i ene av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, angitt. 6. Bestemmelse av den postsynaptiske dopaminerge virkning på MPTP-aper [modifisert metode av R.S. Burns et al., Proe.
Nati. Acad. Sei., 80. 4546 (1983-)]
Forsøksbeskrivelse;
Gjennom neurotoksinet l-metyl-4-feny.l-l, 2 , 3, 6-tetrahydro-pyridin (MPTP) utløses hos mennesker og aper et irreversibelt sykdomsbilde som i klinisk, patologisk, biokjemisk og farmakologisk form har en vidtgående likhet med den idiopatiske Parkinsons sykdom [Markey et al., Nature, 311. 464
(1984)]. Årsaken til denne likhet er at MPTP selektivt ødelegger de dopaminerge nerveceller i hjernens sorte substans som også går tilgrunne gjennom degenerative prosesser ved Parkinsons sykdom. Det diskuteres sogar om MPTP eller en MPTP-lignende substans oppstår i organismen og kan utløse Parkinsons sykdom [S. H. Snyder, Nature, 311, 514 (1984)]. Den spesifikke MPTP-metabolisme kan kanskje være årsak til at den kliniske utvikling av det MPTP-induserte Parkinson-bilde, i tillegg til hos mennesker, bare er påvisbar hos aper.
Den MPTP-modell som lar seg realisere hos Rhesus-aper, er derfor ypperlig egnet til å prøve virkningen av postsynaptisk angripende dopamin-agonister. Rhesus-aper fikk derfor MPTP i totaldoser opptil ca. 6 mg/kg legemsvekt inntil følgende symptom opptrådte: dyrene var akinetiske og ikke i stand til å innta vann og føde. De oppviste en typisk lutende holdning; iblant inntrådte kataleptiske tilstander. Ekstremitetene oppviste en stivhet som ved passiv bevegelse ble avbrutt av kloniske kramper. Dopamin-agonister, som B-HT 920 (=Forbindelse A) , levodopa eller apomorfin fører til en forbi-gående opphevelse av dette tilstandsbildet.
I den etterfølgende Tabell 4 er de minste doser (MED) for å oppheve Parkinsonsymptomene, virkningstiden samt iakttatte bivirkninger av de nye forbindelsene, angitt. Det fremgår at det ikke opptrer noen sedasjon eller ataksi ved flere ganger høyere dosering enn MED, noe som kan tilbakeføres til at en tilsvarende virkning formidlet via a2-reseptorer mangler.
7. Bestemmelse av affinitet til dopamin D^reseptorer ved fortrengningseksperimenter med [<3>H]-Sch 23390
Membranprepareringen og data-analysen ble foretatt som beskrevet ved bestemmelse av affinitet til dopamin D2-reseptorer.
Bindinasassav:
Alikvoter på 1 ml av membranpreparatet ble inkubert med
1 ml av en oppløsning av 0,25 nM [<3>H]-Sch 23390 (2,44 TBq/mMol, DuPont NEN) og økende konsentrasjon av testforbindelse (10"<11 >til lO^M) i 1 time ved romtemperatur. Inkuberingen ble stanset ved tilsetning av 5 ml iskald Tris-buffer og filtrering gjennom Whatman GF/B-filter. Filterne ble vasket to ganger med 5 ml porsjoner iskald buffer. Radioaktiviteten av filterne ble bestemt ved væskescintillasjonsmåling i Instagel (<R>) (Canberra Packard).
Den uspesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10~<6>M (-)-Butaclamol (Research Biochemicals Inc.).
I den etterfølgende Tabell 5 er Di-Ki-verdiene for forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, angitt:
I de doseringer som hittil er benyttet i undersøkelsene er det ved de undersøkte nye forbindelsene ikke inntrådt toksiske bivirkninger.
De nye forbindelsene med den generelle formel II og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer lar seg, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeide i vanlige galeniske preparat-former som tabletter, drasj.eer, kapsler, pulvere, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Enhetsdosen for voksne utgjør ved oral eller parenteral tilførsel 1 til 150 mg, fortrinnsvis 2,5 til 50 mg, 1 til 3 ganger daglig.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere: Fremstilling av utgangsprodukter med den generelle formel IV hvor R2 utgjør et hydrogenatom eller en acetylgruppe:
Eksempel ( i)
a) 5- brom- heksahydro- 4H- 4- azepinon- hydrobromid
Til en oppløsning av 130 g (0,87 mol) heksahydro-4H-azepin-4-on-hydroklorid (smeltepunkt: 177-178°C) i 975 ml iseddik ble det ved romtemperatur under omrøring tilsatt 2 60 ml av en 3 3% hydrogenbromid/iseddikoppløsning. Til denne ble det under omrøring ved romtemperatur i løpet av 1,5 timer dråpevis tilsatt en oppløsning av 44,6 ml = 139 g (0,87 mol) brom i 260 ml iseddik under omrøring i ytterligere 1,5 timer ved romtemperatur. Etter inndamping til tørrhet i vakuum, ble residuet løst opp i ca. 1 liter aceton, tilsatt ca. 0,2 liter etylacetat og satt til utkrystallisering. Blandingen ble filtrert gjennom en glassfritte og filterkaken vasket med ca. 0,2 liter iskald aceton og deretter tørket ved 80°C i omlufts-tørkeskap.
Utbytte: 214 g (90% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 140-145°C.
b) 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5, 4-d] azepin-dihvdrobromid
Til 59,7 g (0,78 mol) tiourea i 1,6 liter vannfri etanol ble det under omrøring ved romtemperatur tilsatt 214 g
(0,78 mol) 5-brom-heksahydro-4H-azepin-4-on-hydrobromid, som deretter ble oppvarmet i 3,5 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten under iskjøling, og
ble filtrert gjennom en glassfritte. Filterkaken ble vasket med. ca. 0,2 liter iskald etanol og med ca. 0,2 liter eter og så tørket ved 80°C over kalsiumklorid i omluftstørkeskap.
Utbytte: 194 g (75% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 270-280°C (dekomp.).
c) 2- amino- 4 . 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5 , 4- dl azepin
Oppløsningen av 194 g (0,586 mol) av dihydrobromidet
beskrevet under (ii) ble omrørt i 200 ml vann. Blandingen ble tilsatt 240 ml 6N kalilut og umiddelbart deretter 2 liter kloroform. Etter kraftig omrøring i 1 time (etter 15 minutter var oppløsningen farvet mørkerød) , ble fasene adskilt og ekstraksjonen av den vandige alkalisk fase gjentatt 2 ganger til, hver gang med 1 liter kloroform i 1 time. De samlede kloroformekstraktene ble tørket over natriumsulfat og filtrert gjennom en glassfritte dekket med natriumsulfat, hvorpå filtratet ble inndampet i vakuum. Det halvkrystallinske inn-dampingsresiduum ble utgnidd med ca. 300 ml eter. Blandingen ble filtrert og filterkaken tørket ved 80°C i omluf tstørkeskap. Utbytte: 75 g (76% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 150-160°C.
Beregnet: C, 49,70; H, 6,55; N, 24,84
Funnet: C, 49,80; H, 6,50; N, 24,76.
Eksempel ( ii)
a) 2-acetylamino-6-benzyl-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolor 5. 4- d] azepin
Fremstillet fra 2-amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin [se Eksempel 4 i GB-A-1.321.509 , smeltepunkt av hydrokloridet: 232°C] og 1,2 ekvivalenter acetanhydrid i 2 timer under tilbakeløpskjøling.
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 129-13 0°C.
b) 2-acetylamino-6-benzyloksykarbonyl-4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolofS . 4- dl azepin
Fremstillet fra den ovenfor beskrevne forbindelse ved oppløsning i metylenklorid, tilsetning av 0,3 ekvivalenter etyldiisopropylamin, avkjøling til 0°C og dråpevis tilsetning av en oppløsning av 1,1 ekvivalent klormaursyrebenzylester i metylenklorid ved 0°C, omrøring over natten ved romtemperatur, tilsetning av ytterligere 0,55 ekvivalenter klormaursyrebenzylester og videre omøring i 2 timer, utrist ing med vann og rensing av inndampningsresiduet av den tørkede, filtrerte organiske fase ved søylekromatografi på kiselgel (toluen/etylacetat/metanol = 6:3:0,5).
Utbytte: 52% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 126-128°C.
c) 2-acetylamino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5, 4-d] - azepin- dihydrobromid
Fremstillet ved porsjonsvis tilsetning av foregående forbindelse i 4 ekvivalenter av en 33% hydrogenbromid/eddik-syreoppløsning, omrøring ved romtemperatur i 1 time, tilsetning av etylacetat, filtrering og vasking av filterkaken med etylacetat og eter samt tørking ved 80°C/20 torr.
Utbytte: 96% av det teoretiske
Smeltepunkt: 237-242°C.
(Ved oppløsning i mettet kaliumkarbonatoppløsning, ekstraksjon med kloroform og krystallisasjon fra aceton/eter kan den frie base oppnås. Smeltepunkt: 154-156°C) .
Fremstilling av sluttprodukter med den generelle formel II: Eksempel 1
2- amino- 6- cinnamyl- 4 , 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolor 5 . 4- dl azepin
Til en omrørt blanding av 2,50 g (14,8 mmol) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og 2,10 g
(15,2 mmol) kaliumkarbonat i 25 ml vannfri dimetylformamid ble det tilsatt en oppløsning av 2,3 g (15,1 mmol) cinnamylklorid i 10 ml vannfri dimetylf ormamid. Etter oppvarming i 2 timer i vannbad ved 80°C, ble blandingen inndampet i vakuum og residuet
fordelt mellom vann og kloroform. Etter tørking over natrium-sulf at og filtrering av kloroformekstraktet, ble det ved inndampning i vakuum oppnådd 6 g rødbrun, olje, som ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol = 5:1).
Utbytte: 1,90 g (45% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 122-125°C (eter)
Beregnet: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73
Funnet: C, 67,45; H, 6,75; N, 14,89
For overføring til hydrokloridet, ble oppløsningen av 1,88 g (6,6 mmol) av ovennevnte base i 30 ml metanol tilsatt 6,6 ml IN saltsyre og inndampet i vakuum til tørrhet. Det oppnådde skum ble tørket i vakuum over f osf orpentoksyd, innledningsvis ved 60°C og tilslutt 2 timer ved 100°C. Det ble oppnådd 1,80 g 2-amino-6-cinnamyl-4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-hydroklorid-hydrat med smeltepunkt 120-125°C.
Beregnet: C, 58,09; H, 6,70; Cl, 10,72; N, 12,70
Funnet: C, 58,22; H, 6,60; Cl, 11,09; N, 12,66
Analogt med Eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstillet: la) 2-amino-6- (lH-inden-2-ylmetyl) -4,5,7, 8-tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstillet fra 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kaliumkarbonat og 2-klormetyl-lH-inden [fremstillet fra lH-inden, paraformaldehyd og konsentrert saltsyre] i vannfri dimetylf ormamid i 2 timer ved 50°C.
Utbytte: 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 134-138°C
Beregnet: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13
Funnet: C, 68,86; H, 6,40; N, 13,97 lb) 2-amino-6- (1, 2-dihydronaftalen-3-ylmetyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo f 5 , 4- dlazepin
Fremstillet fra 2-amino-4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kaliumkarbonat og 3-klormetyl-l,2-dihydronaftalen [fremstillet fra 1,2-dihydronaftalen, paraformaldehyd og konsentrert saltsyre] i vannfri dimetylf ormamid i 2 timer ved 50°C.
Utbytte: 29% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 158-160°C (etylacetat).
Beregnet: C, 69,43; H, 6,80; N, 13,49
Funnet: C, 69,26; H, 6,86; N, 13,26
Eksempel 2
2-acetylamino-6-cinnamyl-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo-T5, 4- d] azepin
En blanding av 2,60 g (7 mmol) 2-acetylamino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5, 4-d] azepin-dihydrobromid og 2,13 g (15,4 mmol) kaliumkarbonat ble omrørt i 30 ml vannfri dimetylformamid i 30 minutter ved 8 0°C, avkjølt til romtemperatur, tilsatt 1,07 g (7 mmol) cinnamylklorid og oppvarmet i 2 timer ved 80°C. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum og inndampningsresiduet fordelt mell.om vann og kloroform. Den tørkede og filtrerte kloroformoppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble deretter renset ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol = 25:1).
Utbytte: 1,52 g (66% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 133-135°C (eter)
Beregnet: C, 66,04; H, 6,47; N, 12,84
Funnet: C, 65,90; H, 6,43; N, 12,95
Analogt med Eksempel 2 ble følgende forbindelse fremstillet: 2a) 2-acetylamino-6- (3- (4-klorfenyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- d1azepin x 0, 25 H,0
Fremstillet fra 2-acetylamino-4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-dihydrobromid, kaliumkarbonat og 4-klor-cinnamylklorid i vannfri dimetylformamid.
Utbytte: 68% av det teoretiske
Smeltepunkt: 190-195°C (eter)
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 58,96; H, 5,70; N, 11,46 Funnet: C, 59,15; H, 5,54; N, 11,35
Eksempel 3
2- amino- 6- cinnamvl- 4 , 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo \ 5 , 4- dl azepin
1,2 g (3,7 mmol) 2-acetylamino-6-cinnamyl-4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin ble oppvarmet sammen med 24 ml halvkonsentrert saltsyre til 90°C i 3 timer. Deretter ble størstedelen av saltsyren fjernet i vakuum, blandingen gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Det tørkede og filtrerte organiske ekstrakt ble inndampet i vakuum og residuet renset ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol = 5:1).
Utbytte: 0,6 g (60% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 121-124°C (eter)
Beregnet: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73
Funnet: C, 67,37; H, 6,79; N, 14,92
Analogt med Eksempel 3 ble følgende forbindelse fremstillet: 3a) 2-amino-6- (3-(4-klorfenyl) allyl) -4,5,7 , 8-tetrahydro-6H- tiazolor 5, 4- d1azepin
Fremstillet fra 2-acetylamino-6-(3-(4-klorfenyl) allyl) - 4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5, 4-d] azepin med halvkonsentrert saltsyre.
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 145-150°C.
Beregnet: C, 60,08; H, 5,67; N, 13,14
Funnet: C, 60,15; H, 5,48; N, 12,97
Eksempel 4
2-amino-6- (3 - (2-tienyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolor5 . 4- dl azepin
En oppløsning av 1,0 g (6,2 mmol) 3-(2-tienyl)allylklorid [nylig tilberedt fra 3-(2-tienyl)allylalkohol i kloroform ved dråpevis tilsetning av en ekvivalent tionylklorid ved 0°C
og - etter 15 minutter ved 0°C - inndamping i vakuum ved 25°C] i 10 ml kloroform, ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt til en suspensjon av 1,0 g (5,9 mmol) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og 0,86 g (6,2 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml kloroform. Etter omrøring i 1,5 timer, ble blandingen tilsatt 80 ml kloroform og utristet 2 ganger med vann. Den tørkede og filtrerte kloroformoppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol = 10:1).
Utbytte: 0,46 g (26,7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 116-120°C
Beregnet: C, 57,70; H, 5,97; N, 14,42
Funnet: C, 57,70; H, 5,86; N, 14,21
Analogt med Eksempel 4 ble følgende forbindelser fremstillet: 4a) 2-amino-6-(3 - (3-tienyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolo[ 5. 4- d] azepin
Fremstillet fra 3-(3-tienyl) allylklorid og 1 ekvivalent 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform i nærvær av 1 ekvivalent kaliumkarbonat.
Utbytte: 8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 128-132°C (isopropanol)
Beregnet: C, 57,70; H, 5,88; N, 14,42
Funnet: C, 57,93; H, 5,89; N, 14,28 4b) 2-amino-6- (3- (3-furyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo f 5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-(3-furyl)allylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 , 5,7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 3 0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 130-136°C
Beregnet: C, 61,06; H, 6,22; N, 15,26
Funnet: C, 61,18; H, 6,21; N, 14,97
4c) 2-amino-6- (3- (3, 5-diklor-4-hydroksyfenyl) allyl) - 4 . 5 , 7 , 8- tetrahydro- 6H- tiazolor5. 4- d] azepin x 0, 5 H70
Fremstillet fra 3,5-diklor-4-hydroksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin i kloroform i 12 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 197°C
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 50,66; H, 4,78; N, 11,08 Funnet: C, 50,49; H, 5,06; N, 10,98
4d) 2-amino-6- (3-f enyl-2-propyn-l-yl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5, 4- d] azepin x 0. 5 H?0
Fremstillet fra 3-fenyl-propargylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 16% av det teoretiske
Smeltepunkt: 142-146°C (eter)
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 65,74; H, 6,20; N, 14,38 Funnet: C, 65,56; H, 6,01; N, 14,42 4e) 2-amino-6- (3- (2-klorfenyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H- t- iazolor5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 2-klor-cinnamylklorid og 1 ekvivalent 2-amino-4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d] azepin i kloroform i nærvær av 1 ekvivalent kaliumkarbonat.
Utbytte: 20% av det teoretiske
Smeltepunkt: 80°C
Beregnet: C, 60,08; H, 5,67; N, 13,14
Funnet: C, 60,20; H, 5,61; N, 13,12
Av basen ble det ved oppløsning i etanol, tilsetning av et overskudd av eterisk saltsyre og av eter oppnådd 2-amino-6-(3-(2-klorf enyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5, 4-d]azepin-dihydroklorid med smeltepunkt 236-240°C.
Beregnet: C, 48,93; H, 5,18; N, 10,70
Funnet: C, 49,03; H, 5,31; N, 10,55
4f) 2-amino-6-(3- (3-klorfenyl)allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo f 5 , 4- d] azepin
Fremstillet fra 3-klor-cinnamylklorid og 1 ekvivalent 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform i nærvær av 1 ekvivalent kaliumkarbonat.
Utbytte: 20% av det teoretiske
Smeltepunkt: 132-13 6°C
Beregnet: C, 60,08; H, 5,67; N, 13,14
Funnet: C, 60,20; H, 5,60; N, 13,26
4g) 2-amino-6- (3- (2-nitrofenyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolo f 5, 4- d] azepin
Fremstillet fra 2-nitro-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5 , 4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 57% av det teoretiske
Smeltepunkt: 125-128°C (eter)
Beregnet: C, 58,17; H, 5,49; N, 16,96
Funnet: C, 57,99; H, 5,70; N, 16,73 4h) 2-amino-6- (3- (3-nitrofenyl) allyl) -4 , 5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo[ 5. 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-nitro-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5 , 4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 56% av det teoretiske
Smeltepunkt: 165-168°C (eter)
Beregnet: C, 58,17; H, 5,49; N, 16,96
Funnet: C, 57,97; H, 5,34; N, 16,89
4i) 2-amino-6- (3- (4-nitrof enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolor5, 4- d] azepin x 0. 5 H7Q
Fremstillet fra 4-nitro-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 38% av det teoretiske
Smeltepunkt: 186-191°C (eter)
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 56,62; H, 5,64; N, 16,51
Funnet: C, 56,40; H, 5,71; N, 16,63
4k) 2-amino-6- (3 - (4-metoksy f enyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolo r 5. 4- d] azepin
Fremstillet fra 4-metoksy-cinnamylklorid og 1 ekvivalent 2-amino-4, 5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin i nærvær av 1 ekvivalent kaliumkarbonat i kloroform.
Utbytte: 10% av det teoretiske
Smeltepunkt: 155-160°C (eter)
Beregnet: C, 64,73; H, 6,70; N, 13,32
Funnet: C, 64,58; H, 6,55; N, 13,16
41) 2-amino-6- (3- (2-metylfenyl) allyl) -4 , 5, 7, 8-tetrahydro-6H- tiazolor 5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 2-metyl-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5, 4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 52% av det teoretiske
Smeltepunkt: 112-115°C (etylacetat)
Beregnet: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04
Funnet: C, 68,15; H, 7,15; N, 14,24
4m) 2-amino-6- (3-metylf enyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolof5, 4- d1azepin
Fremstillet fra 3-metyl-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 47% av det teoretiske
Smeltepunkt: 116-119°C
Beregnet: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04
Funnet: C, 68,14; H, 7,25; N, 14,34
4n) 2-amino-6- (3- (4-metylfenyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 4-metyl-cinnamylklorid og 1 ekvivalent 2-amino-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i acetonitril i nærvær av 1 ekvivalent kaliumkarbonat i 40 minutter ved 80°C.
Utbytte: 33% av det teoretiske
Smeltepunkt: 126-13 0°C (eter)
Beregnet: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04
Funnet: C, 68,36; H, 7,17; N, 14,02
4o) 2-amino-6- (3 - (2 , 3-dimetoksyf enyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro- 6H- tiazolo r 5, 4- d] azepin
Fremstillet fra 2,3-dimetoksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-
d]azepin i kloroform.
Utbytte: 39% av det teoretiske
Smeltepunkt: 87-91°C (eter)
Beregnet: C, 62,58; H, 6,71; N, 12,16
Funnet: C, 62,70; H, 6,89; N, 12,19 4p) 2-amino-6-(3-(2 , 5-dimetoksyfenyl) allyl) -4 , 5, 7 , 8-tetrahydro- 6H- tiazolof 5 , 4- d] azepin
Fremstillet fra 2 ,5-dimetoksy-cinnamylklorid [fremstillet ved -5°C, 10 minutter] og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5, 4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 112-115°C (eter)
Beregnet: C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17
Funnet: C, 62,46; H, 6,67; N, 11,94
Moltopp (m/z) Beregnet: 345. Funnet: 345.
4q) 2-amino-6-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5. 4- dlazepin
Fremstillet fra 3 , 4-dimetoksy-cinnamylklorid [fremstillet ved -5°C, 10 minutter] og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5, 4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 7,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 122-126°C (eter)
Beregnet: C, 62,58; H, 6,71; N, 12,16
Funnet: C, 62,70; H, 6,84; N, 11,90
4r) 2-amino-6- (3- (3 , 5-dimetoksyfenyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro- 6H- tiazolo[ 5, 4- dlazepin •
Fremstillet fra 3,5-dimetoksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 21% av det teoretiske
Smeltepunkt: 114-119°C (petroleter)
Beregnet: C, 62,58; H, 6,71; N, 12,16
Funnet: C, 62,57; H, 6,57; N, 11,95.
4s) 2-aitiinc—6- (3- (4-dimetylaminofenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5 . 4- d] azepin
Fremstillet fra 4-dimetylamino-cinnamylklorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepin i ren kloroform i 1 time ved 50°C.
Utbytte: 2,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 85-90°C
Moltopp (m/z) Beregnet: 328. Funnet: 328.
4t) 2-amino-6-(3-(1-naftyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolor5, 4- d] azepin
Fremstillet fra 3-(1-naftyl) allyl)klorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5,4-d] - azepin i kloroform i 3 dager ved 2 0°C.
Utbytte: 31% av det teoretiske
Smeltepunkt: 178-180°C (kloroform/metanol = 100:1).
Beregnet: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53
Funnet: C, 71,33; H, 6,28; N, 12,32.
4u) 2-amino-6-(3-(2-naftyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolof5. 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-(2-naftyl) allyl) klorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepin i kloroform i 3 dager ved 20°C.
Utbytte: 20% av det teoretiske
Smeltepunkt: 164-165°C (kloroform)
Beregnet: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53
Funnet: c, 71,49; H, 6,43; N, 12,45
4v) 2-amino-6-(3-(2-bifenyl)allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolof5, 4- d] azepin
Fremstillet fra 3-(2-bifenyl)allyl)klorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform i 5 timer ved 50°C.
Utbytte: 57% av det teoretiske
Smeltepunkt: 154-158°C (eter)
Beregnet: C, 73,11; H, 6,41; N, 11,63
Funnet: C, 73,00; H, 6,44; N, 11,48
4w) 2-amino-6- (3- (4-bif enyl) allyl) -4 , 5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolor5, 4- d] azepin x 0. 25 H, 0
Fremstillet fra 3-(4-bifenyl)allyl)klorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 54% av det teoretiske
Smeltepunkt: 178-180°C (eter)
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 72,19; H, 6,47; N, 11,48 Funnet: C, 72,11; H, 6,12; N, 11,33.
4x) 2-amino-6- (3- (2-benzyloksyfenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahvdro- 6H- tiazolor5. 4- d] azepin
Fremstillet fra 2-benzyloksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepin i kloroform i 5 timer ved 50°C.
Utbytte: 3 6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 103-107°C (eter)
Beregnet: C, 70,57; H, 6,44; N, 10,73
Funnet: C, 70,42; H, 6,63; N, 11,01.
4y) 2-amino-6- (3 - (3-benzyl oksy f enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5 . 4- d] azepin
Fremstillet fra 3-benzyloksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8~tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin i kloroform i 5 timer ved 50°C.
Utbytte: 59% av det teoretiske
Smeltepunkt: 78-80°C (eter)
Beregnet: C, 70,57; H, 6,44; N, 10,73
Funnet: C, 70,45; H, 6,54; N, 10,72.
4z) 2-amino-6- (3- (4-benzyloksyfenyl) allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo r 5 , 4- dl azepin
Fremstillet fra 4-benzyloksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepin i kloroform i 1 time ved 50°C.
Utbytte: 13% av det teoretiske
Smeltepunkt: 135-140°C (eter)
Beregnet: C, 70,56; H, 6,44; N, 10,73
Funnet: C, 70,80; H, 6,42; N, 10,52.
Eksempel 5
2- amino- 6- cinnamyl- 4 , 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolof5 . 4- d] azepin
Til en oppløsning av 0,50 g (2,2 mmol) 1-cinnamyl-heksahydro-4H-azepin-4-on i 3,7 ml iseddik ble det ved romtemperatur tilsatt 1 ml av en 33% hydrogenbromid/iseddikoppløsning og deretter i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,11 ml (2,2 mmol) brom i 0,65 ml iseddik. Etter omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur, ble blandingen inndampet i vakuum ved 50°C. Residuet ble tilsatt 5 ml etanol, inndampet i vakuum og denne prosess gjentatt.
Residuet (det rå 5-brom-l-cinnamyl-heksahydro-4H-azepin-4-on-hydrobromid) ble oppløst i 15 ml vannfri etanol, tilsatt 0,167 g (2,2 mmol) tiourea og blandingen oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Den ble inndampet i vakuum, gjort alkalisk med natronlut og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble etter tørking over natriumsulfat og filtrering, inndampet i vakuum. Inndampningsresiduet ble renset ved søyle-kromatografi på kiselgel (kloroform/metanol/kdns.
ammoniakk = 100:10:1).
Utbytte: 0,13 g (21% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 121-124°C (eter)
Beregnet: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73
Funnet: C, 67,20; H, 6,69; N, 14,50
Analogt med Eksempel 5 ble følgende forbindelse fremstillet: 5a) 2-amino-6-(3-fenyl-2-propyn-l-yl) -4,5,7, 8-tetrahydro- 6H- tiazolof5, 4- dlazepin x 0. 5 H?0
Fremstillet fra 5-brom-l-(3-fenyl-2-propyn-l-yl) heksahydro-4H-azepin-4-on-hydrobromid ved omsetning med tiourea i etanol.
Utbytte: 4% av det teoretiske Smeltepunkt: 145-148°C Beregnet: (x 0,5 H20) C, 65,74; H, 6,20; N, 14,38
Funnet: C, 65,72; H, 5,96; N, 14,50.
Eksempel 6
2- amino- 6- cinnamyl- 4 . 5, 7, 8- tetrahvdro- 6H- tiazolor5 , 4- dlazepin
Til 0,687 g (2,2 mmol) formamidin-dihydrobromid i 3 ml iseddik ble det ved 80°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,50 g (2,2 mol) l-cinnamyl-heksahydro-4H-azepin-4-on i 1,5 ml iseddik, hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer ved 100°C. Den ble inndampet i vakuum, gjort sterkt alkalisk med natronlut og ekstrahert med kloroform. Det tørkede og filtrerte kloroformekstraktet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 100:10:1). Etter eluering av en liten mengde av den isomere forbindelse 2-amino-7-cinnamyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-c]azepin, ble tittelforbindelsen eluert.
Utbytte: 0,045 g (7% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 120-124°C (eter)
Moltopp (m/z): Beregnet: 285. Funnet: 285.
Eksempel 7
2-amino-6- (3 - (2-amino-4-tiazolyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5. 4- d] azepin
Til 0,58 g (3,7 mmol) 3-(2-amino-4-tiazolyl) allylalkohol
i 10 ml kloroform ble det under omrøring ved romtemperatur dråpevis tilsatt 0,81 ml (11,1 mmol) tionylklorid og blandingen omrørt i 1 time. Etter inndamping i vakuum ble det skumaktige residuum [rå 3-(2-amino-4-tiazolyl) allylklorid-hydroklorid] tørket ved 20°C/0,1 torr og deretter oppløst i 10 ml vannfri dimetylf ormamid. Denne oppløsningen ble under
nitrogen jevnt tilsatt en oppløsning av 2,5 g (14,8 mmol) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i 20 ml dimetylf ormamid. Etter omrøring i 1,5 timer ved 50-6 0°C, ble blandingen inndampet i vakuum, hvorpå dimetylformamidrester ble fjernet ved 0,1 torr og residuet renset direkte ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 5:1:0,15).
Utbytte: 0,40 g (35% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 186-190°C (aceton)
Beregnet: C, 50,81; H, 5,58; N, 22,79
Funnet: C, 50,61; H, 5,67; N, 22,60.
Analogt med Eksempel 7 ble følgende forbindelse fremstillet: 7a) 2-amino-6-(3 - (1-isokinolinyl) allyl) -4 , 5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5, 4- dlazepin x 0, 25 H?Q
Fremstillet fra 3-(1-isokinolinyl) -allylklorid-hydroklorid og 3. ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 20% av det teoretiske
Smeltepunkt: 156-157°C (eter)
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 66,93; H, 6,06; N, 16,44
Funnet: C, 66,82; H, 6,02; N, 16,29.
Eksempel 8
2-amino-6- (3- (2-furyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo-[ 5, 4- d] azepin
Til en omrørt oppløsning av 1,25 g (10 mmol) 3-(2-furyl)-allyl) alkohol i 25 ml vannfri eter ble det ved -5°C dråpevis tilsatt 0,73 ml (10 mmol) tionylklorid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -5°C, inndampet i vakuum ved en badtemperatur på 0-5°C, hvorpå residuet [rå 3-(2-furyl) allylklorid] omgående ble oppløst i kald (-5°C) kloroform, tilsatt 3,08 g (10 mmol) 2-amino-4 , 5,7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5 , 4-d] azepin og omrørt i 1 time ved 50°C. Etter utristing med vann, tørking og filtrering av kloroformoppløsningen, ble den inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel (kloroform/metanol = 10:1).
Utbytte: 0,38 g (13,8% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 112-119°C (eter)
Beregnet: C, 61,06; H, 6,22; N, 15,26
Funnet: C, 60,89; H, 6,17; N, 14,92
Analogt med Eksempel 8 ble følgende forbindelser fremstillet: 8a) 2-amino-6- (3 - (4-klorfenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolof 5 , 4- dlazepin
Fremstillet fra 4-klor-cinnamylklorid og 1 ekvivalent 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 2 6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 148-153°C (eter)
Beregnet: C, 60,08; H, 5,67; N, 13,14
Funnet: C, 59,89; H, 5,51; N, 12,93
8b) 2-amino-6- (3- (2-f luorf enyl) allyl) -4, 5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolor5 , 4- dlazepin
Fremstillet fra 2-fluor-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7 ,8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5, 4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 3 6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 96-102°C (eter)
Beregnet: C, 63,34; H, 5,98; N, 13,85
Funnet: C, 63,25; H, 6,03; N, 13,73
8c) 2-amino-6- (3 - (3-f luorf enyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolor5. 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-fluor-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5,4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 44% av det teoretiske
Smeltepunkt: 128-132°C (eter)
Beregnet: C, 63,34; H, 5,98; N, 13,85
Funnet: C, 63,43; H, 6,12; N, 13,60 8d) 2-amino-6- (3- (4-f luorf enyl) allyl) -4, 5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolof 5 . 4- dlazepin
Fremstillet fra 4-f luor-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 13% av det teoretiske
Smeltepunkt: 142-146°C
Beregnet: C, 63,34; H, 5,98; N, 13,85
Funnet: C, 63,25; H, 5,97; N, 13,70
8e) 2-amino-6- (3 - (2-metoksyfenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo [ 5, 4- dl azepin
Fremstillet fra 2-metoksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 13% av det teoretiske
Smeltepunkt: 80-84°C
Beregnet: C, 64,73; H, 6,71; N, 13,32
Funnet: C, 64,57; H, 6,82; N, 13,14.
8 f) 2-amino-6- (3 - (3-metoksy f enyl) allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo [ 5 , 4- d] azepin
Fremstillet fra 3-metoksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5, 4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 21% av det teoretiske
Smeltepunkt: 12 0-124°C
Beregnet: C, 64,73; H, 6,71; N, 13,32
Funnet: C, 64,80; H, 6,48; N, 13,15.
8g) 2-amino-6- (3- (4-metyltiofenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolor5, 4- dlazepin x 0, 25 H70
Fremstillet fra 4-metyltio-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5, 4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 31% av det teoretiske
Smeltepunkt: 152-157°C
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 60,74; H, 6,45; N, 12,51 Funnet: C, 60,53; H, 6,23; N, 12,36
8h) 2-amino-6- (3 - (4 -metylsul f inylfenyl) allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5, 4- di azepin- hydrat
Fremstillet fra 4-metylsulfinyl-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 48% av det teoretiske
Smeltepunkt: 171-176°C (eter)
Beregnet: C, 55,88; H, 6,34; N, 11,50
Funnet: C, 56,07; H, 6,32; N, 11,43
8i) 2-amino-6-(3 - (4-metylsulf onylf enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo f 5, 4- diazepin
Fremstillet fra 4-metylsulfonyl-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 21% av det teoretiske
Smeltepunkt: 157-161°C (eter)
Beregnet: C, 56,17; H, 5,82; N, 11,56
Funnet: C, 56,27; H, 5,73; N, 11,48
8k) 2-amino-6-(4-f enyl-3-buten-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolor5, 4- dlazepin
Fremstillet analogt med Eksempel 8 fra 4-fenyl-3-buten-l-yl-bromid [kokepunkt 93°C/1,5 torr; fremstillet fra 1-cyklo-propyl-l-fenyl-karbinol med fosfortribromid] med 4 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepin i ren kloroform i løpet av 8 timer ved 60°C.
Utbytte: 39% av det teoretiske
Smeltepunkt: 157-158°C (kloroform/toluen)
Beregnet: C, 68,19; H, 7,07; N, 14,03
Funnet: C, 68,06; H, 7,09; N, 14,01
81) 2-amino-6- (3 - (2 , 6-dimetoksyfenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5 . 4- d] azepin x 0, 5 H20
Fremstillet fra 2,6-dimetoksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 10% av det teoretiske
Smeltepunkt: 100-102°C (eter) Beregnet: (x 0,5 H20) C, 60,99; H, 6,82; N, 11,85
Funnet: C, 60,95; H, 6,75; N, 11,91
8m) 2-amino-6- (3- (3 ,4 , 5-trimetoksyfenyl) allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo r 5 , 4- d] azepin- hydrat
Fremstillet fra 3 , 4 ,5-trimetoksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 17% av det teoretiske
Smeltepunkt: 7 0-73°C (dekomp.)
Beregnet: (x 1 H20) C, 57,99; H, 6,99; N, 10,68
Funnet: C, 58,15; H, 6,86; N, 10,49
8n) 2-amino-6- (3- (4-isobutoksyfenyl) allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5 , 4- d] azepin
Fremstillet fra 4-isobutoksy-cinnamylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 6% av det teoretiske
Smeltepunkt: 110-113°C (eter)
Beregnet: C, 67,20; H, 7,61; N, 11,76
Funnet: C,67,01; H, 7,71; N, 11,50
8o) 2-amino-6- (2 , 3-dif enyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo f 5 , 4- dlazepin
Fremstillet fra 2 , 3-difenyl-allyl) klorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]a2epin i kloroform.
Utbytte: 19% av det teoretiske
Smeltepunkt: 112-115°C (petroleter)
Beregnet: C, 73,11; H, 6,41; N, 11,63
Funnet: C, 72,92; H, 6,50; N, 11,57
Eksempel 9
2-amino-6- (3 - (2-metyl-4-tiazolyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo f 5, 4- di azepin- semihydrat
Til en omrørt oppløsning av 3,1 g (20 mmol) 3-(2-metyl-4-tiazolyl) allylalkohol i 120 ml vannfri eter ble det under nitrogen ved 5 til 10°C dråpevis tilsatt 2,9 ml (40 mmol) tionylklorid, hvorved det oppsto et farveløst bunnfall. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter inndampet ved 20°C i vakuum. Residuet [rå 3-(2-metyl-4-tiazolyl) allylklorid-hydroklorid] ble oppløst i 20 ml kloroform og i en jevn strøm tilsatt en oppløsning av 10,1 g (60 mmol) 2-amino-4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i 150 ml kloroform. 2,76 g (20 mmol) kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer ved 80-90°C under svak tilbakeløpskoking. Den ble tilsatt 250 ml kloroform, avkjølt til romtemperatur og utristet 3 ganger med vann. Den tørkede og filtrerte
kloroformoppløsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel
(kloroform/metanol = 5:1).
Utbytte: 2,80 g (45% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 182-185°C
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 53,32; H, 6,07; N, 17,77
Funnet: C, 53,48; H, 5,86; N, 17,79
Analogt med Eksempel 9 ble følgende forbindelser fremstillet: 9a) 2-amino-6- (3-f enyl-2-buten-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5, 4- dlazepin x 0, 25 H?0
Fremstillet fra 3-fenyl-2-buten-l-yl-klorid og 1 ekvivalent 2-amino-4 , 5, 7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5 , 4-d] azepin i vannfri dimetylf ormamid i nærvær av 1 ekvivalent kaliumkarbonat i løpet av 12 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 34% av det teoretiske
Smeltepunkt: 131-135°C (eter)
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 67,18; H, 7,13; N, 13,83 Funnet: C, 67,35; H, 7,12; N, 13,75
9b) 2-amino-6- (2-metyl-3-fenyl-2-propen-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolof5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 2-metyl-3-fenyl-allylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform i løpet av 2 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 112-115°C
Beregnet: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04
Funnet: C, 68,03; H, 7,17; N, 14,27
Eksempel 10
2-amino-6- (3 - (2-pyridyl) -2-propyn-l-yl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolof5, 4- dlazepin
Til en omrørt blanding av 3,0 g (14,5 mmol) 2-amino-6-propargyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin (smp. 157-160°C, fremstillet fra 2-amino-4 , 5 ,7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin med propargylbromid i kloroform), 1,38 ml (14,4 mmol) 2-brompyridin og 100 ml dietylamin, ble det under nitrogen tilsatt 61 mg (0,32 mmol) kobber (I) jodid og 225 mg (0,32 mmol) bis (trif enylf osf in)-palladiumklorid under omrøring i 4 8 timer ved romtemperatur. Etter inndamping i vakuum og fordeling av residuet mellom kloroform og vann, ble det tørkede og filtrerte kloroformekstraktet inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (kloroform/metanol = 10:1).
Utbytte: 2,7 g (65% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 165-168°C (aceton)
Beregnet: C, 63,37; H, 5,67; N, 19,71
Funnet: C, 63,20; H, 5,50; N, 20,00
Analogt med Eksempel 10 ble følgende forbindelse fremstillet: 10a) 2-amino-6- (3-(3-pyridyl) -2-propyn-l-yl) -4 ,5,7,8-tetra- hvdrc— 6H- tiazolo [ 5 , 4- d] azepin- semihydrat
Fremstillet fra 2-amino-6-propargyl-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5, 4-d] azepin og 3-brompyridin. Søylekromatograf isk rensing på kiselgel (toluen/etylacetat/metanol = 4:2:2).
Utbytte: 37% av det teoretiske
Smeltepunkt: 118-121°C (eter) Beregnet: (x 0,5 H20) C: 61,40; H, 5,84; N, 19,10 Funnet: C, 61,51; H, 5,52; N, 19,25
Eksempel 11
2-amino-6- (3- (6-klor-2-pyridyl) allyl) -4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolor5. 4- d] azepin
Til en omrørt oppløsning av 0,90 g (5,3 mmol) 3-(6-klor-2-pyridyl) allylalkohol i 20 ml vannfri eter ble det ved romtemperatur dråpevis langsomt tilsatt en oppløsning av 0,38 ml (5,3 mmol) tionylklorid i 0,5 ml vannfri eter, hvorved det utfeltes et bunnfall. Blandingen ble omrørt i 20 minutter og inndampet ved romtemperatur i vakuum. Residuet [rå 3-klor-(6-klor-2-pyridyl) allylklorid-hydroklorid] ble oppløst i 10 ml kloroform. Denne oppløsningen ble ved 50-60°C tilsatt til en omrørt oppløsning av 2,70 g (15,9 mmol) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i 41 ml kloroform. Etter omrøring i 5 timer ved 50-60°C, ble blandingen fortynnet med 200 ml kloroform og utristet flere ganger med vann. Den tørkede og filtrerte kloroformoppløsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (toluen/etylacetat/metanol = 4:2:1).
Utbytte: 1,1 g (64% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 161-164°C (eter)
Beregnet: C, 56,15; H, 5,34; Cl, 11,05; N, 17,46
Funnet: C, 56,28; H, 5,41; Cl, 10,99; N, 17,43
Analogt med Eksempel 11 ble følgende forbindelser fremstillet: Ila) 2-aminc~6- (3- (2-pyridyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-.
tiazolo r 5. 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-(2-pyridyl) allyl) klorid-hydroklorid og
3 ekvivalenter 2-amino-4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 33% av det teoretiske
Smeltepunkt: 162-165°C
Beregnet: C, 62,92; H, 6,34; N, 19,57
Funnet: C, 63,16; H, 6,35; N, 19,36
2 00 MHz-^-NMR-spektrum (d6-DMSO/CD3OD) :
5 = 3,39 ppm (dublett), 2H (allylisk CH2)
6 = 6,65 ppm (dublett), 1H (olefinisk H)
S = 6,74 ppm (triplett) og
S = 6,82 ppm (triplett), 1H (olefinisk H)
Ved oppløsning av basen i metanol, tilsetning av 1 ekvivalent lN-saltsyre, inndamping i vakuum og tørking over f osf orpentoksyd ved 60°C/20 torr, ble det i 84% utbytte oppnådd 2-amino-6- (3- (2-pyridyl) allyl) -4,5, 7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5 , 4-dl azepin- hvdroklorid x 1. 5 H20 med smelteområdet 100-120°C.
Beregnet: (x 1,5 H20) C, 51,50; H, 6,34; N, 16,02 Funnet: C, 51,60; H, 6,41; N, 16,00
11b) 2-amino-6- (3- (3-pyridyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolofS, 4- d] azepin x 0, 25 H?0
Fremstillet fra 3-(3-pyridyl) allyl) klorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5 , 4-d] azepin i vannfri dimetylf ormamid ved omrøring i to dager ved romtemperatur.
Utbytte: 59% av det teoretiske
Smeltepunkt: 166-169°C (aceton)
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 61,93; H, 6,41; N, 19,26 Funnet: C, 61,97; H, 6,35; N, 19,51
200 MHz^H-NMR-spektrum (d6-DMS0/CD3OD) :
S = 3,38 ppm (dublett), 2H (allylisk CH2)
<5 = 6,43 ppm (triplett) og
S = 6,50 ppm (triplett), 1H (olefinisk H)
6 = 6,62 ppm (dublett), 1H (olefinisk H)
lic) 2-amino-6-(3-(4-pyridyl)allyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5, 4- dlazepin x 0. 4 H20
Fremstillet fra 3-(4-pyridyl)allyl)klorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 28% av det teoretiske
Smeltepunkt: 210-215°C (eter)
Beregnet: (x 0,4 H20) C, 61,36; H, 6,45; N, 19,08 Funnet: C, 61,14; H, 6,28; N, 19,07
lid) 2-amino-6- (3- (4-amino-3, 5-dibromf enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 4-amino-4, 5-dibrom-cinnamylklorid-hydroklorid [fra 4-amino-3,5-dibrom-cinnamylalkohol med 1,2 ekvivalenter tionylklorid i kloroform] og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] i kloroform.
Utbytte: 12% av det teoretiske
Smeltepunkt: 198-199°C
Beregnet: C, 41,94; H, 3,96; N, 12,23
Funnet: C, 41,80; H, 3,99; N, 12,17
lie) 2-amino-6-(3-(4-amino-3,5-diklorfenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5. 4- dlazepin x 0, 5 H20
Fremstillet fra 4-amino-3 , 5-diklor-cinnamylklorid-hydroklorid [fra 4-amino-3,5-diklor-cinnamylalkohol med 1,2 ekvivalenter tionylklorid i kloroform] og 2 ekvivalenter 2-amino-4 , 5,7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepin i kloroform.
Utbytte: 7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 163-165°C
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 50,79; H, 5,06; N, 18,74 Funnet: C, 50,98; H, 5,17; N, 18,80 llf) 2-amino-6- (3- (4-hy dr oksy f enyl) allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolor 5 , 4- dlazepin x 0, 6 H20
Fremstillet fra 3-(4-hydroksyfenyl) allylklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 1% av det teoretiske
Smeltepunkt: 153-161°C (eter) ; sintring 105°C.
Beregnet: (x 0,6 H20) C, 61,55; H, 6,52; N, 13,49 Funnet: C, 61,50; H, 6,40; N, 13,08
llg) 2-amino-6 - (3- (3-metyl-2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahvdro- 6H- tiazolor 5 , 4- d] azepin
Fremstillet fra 3-(3-metyl-2-pyridyl) allylklorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4, 5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 45% av det teoretiske
Smeltepunkt: 188-190°C (eter)
Beregnet: C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,87; H, 6,59; N, 18,62
llh) 2-amino-6- (3-(5-metyl-2-pyridyl) allyl)-4,5,7,8-tetrahvdro- 6H- tiazolo [ 5, 4- dl azepin
Fremstillet fra 3-(5-metyl-2-pyridyl)allylklorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4, 5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 22% av det teoretiske
Smeltepunkt: 172-175°C (isopropanol)
Beregnet: C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,82; H, 6,59; N, 18,61
lii) 2-amino-6-(3-(6-metyl-2-pyridyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahvdro- 6H- tiazolor5 . 4- dlazepin x 0, 5 H?0
Fremstillet fra 3-(6-metyl-2-pyridyl)allylklorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 21% av det teoretiske
Smeltepunkt: 122-125°C (petroleter)
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 62,10; H, 6,84; N, 18,11 Funnet: C, 62,13; H, 6,80; N, 17,98
11 j ) 2-amino-6- (3 - (6-metyl-3-pyridyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-(6-metyl-3-pyridyl)allylklorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4 , 5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 30% av det teoretiske
Smeltepunkt: 180-184°C (eter)
Beregnet: C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,79; H, 6,72; N, 18,44
lik) 2-amino-6-(2-etyl-3-fenyl-2-propen-l-yl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo r 5 , 4- dl azepin
Fremstillet fra 2-etyl-l-klor-3-fenyl-2-propen og 2-ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 22% av det teoretiske
Smeltepunkt: 110-113°C (petroleter)
Beregnet: C, 68,98; H, 7,40; N, 13,41
Funnet: C, 68,68; H, 7,27; N, 13,55
111) 2-amino-6-(3-fenyl-2-n-propyl-2-propen-l-yl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5 , 4- d] azepin
Fremstillet fra l-klor-3-fenyl-2-n-propyl-2-propen og 2-ekvivalenter 2-amino-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin i kloroform.
Utbytte: 15% av det teoretiske
Smeltepunkt: 77-80°C (petroleter)
Beregnet: C, 69,70; H, 7,70; N, 12,83
Funnet: C, 69,64; H, 7,57; N, 12,66 lim) 2-amino-6-(3-(2-(l-piperidino) fenyl) -2-propen-l-yl) -
4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo r 5 . 4- dl azepin
Fremstillet fra 2-(1-piperidino) -cinnamylklorid-hydroklorid og 3 ekvivalenter 2-amino-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i kloroform i løpet av 5 timer ved 50°C. - Ved den søylekromatografiske rensing på kiselgel (toluen/etylacetat/metanol = 4:2:1) ble først den isomere forbindelse 2-amino-6-(l-(2-(1-piperidino) fenyl) -2-propen-l-yl) -4, 5, 7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5,4-d] azepin eluert [7% av det teoretiske; smeltepunkt: 85t95°C (eter)].
Deretter ble tittelforbindelsen eluert.
Utbytte: 6% av .det teoretiske
Smeltepunkt: 113-115°C (eter)
Beregnet: C, 68,45; H, 7,66; N, 15,20
Funnet: C, 68,36; H, 7,96; N, 15,15
Eksempel 12
(Z) -2-amino-6- (3- (2-pyridyl) -2-propen-l-yl)-4,5,7,8-tetrahvdro- 6H- tiazolor5 , 4- dlazepin x 0, 25 H20
1,5 g (5,3 mmol) 2-amino-6-(3-(2-pyridyl) -2-propyn-l-yl) - 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin ble hydrert i 75 ml absolutt etanol ved 1 bar hydrogentrykk over 0,75 g palladium/bariumsulfat (5%) i 2 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel (kloroform/-metanol = 3:1).
Utbytte: 0,47 g (31% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 156-158°C (aceton)
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 61,95; H, 6,41; N, 19,27 Funnet: C, 61,93; H, 6,21; N, 19,16
200 MHz^H-NMR-spektrum (CDC13) :
S = 3,85 ppm (dublett), 2H (allylisk CH2)
S = 6,03 ppm (triplett) og
S = 6,06 ppm (triplett), J = 12 Hz 1H (olefinisk H)
S = 6,58 ppm (dublett), 1H (olefinisk H)
Analogt med Eksempel 12 ble følgende forbindelser fremstillet: 12a) (Z) -2-amino-6- (3-(3-pyridyl) -2-propen-l-yl) -4,5,7,8- tetrahvdro- 6H- tiazolor5, 4- dlazepin
Fremstillet ved katalytisk hydrering av 2-amino-6-(3-(3-pyridyl) -2-propyn-l-yl) -4, 5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin på palladium/bariumsulfat (5%) i etanol.
Utbytte: 42% av det teoretiske
Smeltepunkt: 125-126°C (aceton)
Beregnet: C, 62,92; H, 6,34, N, 19,57
Funnet: C, 62,89; H, 6,53; N, 19,32
2 00 MHz-^H-NMR-spektrum (CDC13) .
S = 3,50 ppm (dublett) 2H (allylisk CH2)
S = 6,00 ppm (triplett) og
S 6,06 ppm (triplett), J=12Hz 1H (olefinisk H)
S 6,60 ppm (dublett), 1H (olefinisk H)
12b) (Z) -2-amino-6- (3-fenyl-2-propen-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolor5, 4- di azepin
Fremstillet ved katalytisk hydrering av 2-amino-6-(3-fenyl-2-propyn-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin på palladium/bariumsulfat (5%) i etanol.
Utbytte: 43% av det teoretiske
Smeltepunkt: 140-142°C (aceton)
Beregnet: C, 67,35; H, 6,75; N, 14,73
Funnet: C, 67,33; H, 6,89; N, 14,89
2 00 MHz-^H-NMR-spektrum (CDC13) :
S 3,50 ppm (dublett), 2H (allylisk CH2)
S 5,81 ppm (triplett) og
S 5,86 ppm (triplett) 1H (olefinisk H)
S 6,60 ppm (dublett), 1H (olefinisk H)
En liten mengde (<2%) av (E)-isomeren kunne påvises ved 6 = 3,40 ppm (dublett; allylisk CH2) .
Eksempel 13
2-amino-6- (3-fenyl-2-propyn-l-yl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolor5, 4- dlazepin
Til en omrørt oppløsning av 5,8 g (34,5 mmol) 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5 , 4-d] azepin og 2,0 ml
(34,5 mmol) iseddik i 50 ml ren metanol ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,5 g (34,5 mmol) 3-fenyl-propargylaldehyd i 180 ml ren metanol. Deretter ble 2,17 g (34,5 mmol) natriumcyanoborhydrid tilsatt ved 0°C og blandingen omrørt i 1,5 timer under iskjøling. Den ble inndampet i vakuum, tilsatt vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Deretter ble den gjort alkalisk ved tilsetning av fast natriumbikarbonat og ekstrahert flere ganger med kloroform. Den tørkede og filtrerte kloroformoppløsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel (kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 100:10:0,5).
Utbytte: 3,4 g (35% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 155-159°C (aceton)
Beregnet: C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83
Funnet: C, 67,69; H, 6,12; N, 14,69
Eksempel 14
Analogt med Eksempel 13 ble følgende forbindelser fremstillet: 14a) 2-amino-6- (3- (3-pyridyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolof 5 , 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-(3-pyridyl) akrolein og 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin ved reduktiv aminering med natriumcyanoborhydrid.
Utbytte: 40% av det teoretiske
Smeltepunkt: 162-165°C
Beregnet: C, 62,92; H, 6,34; N, 19,57
Funnet: C, 63,72; H, 6,32; N, 19,42
Moltopp (m/z): Beregnet: 285. Funnet: 286.
14b) 2-amino-6- (3 - (4-cyanof enyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolo r 5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 3-(4-cyanof enyl) akrolein og 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin ved reduktiv aminering med natriumcyanoborhydrid.
Utbytte: 8% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-205°C (dekomp.)
Beregnet: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05
Funnet: C, 65,59; H, 6,00; N, 17,88
Moltopp (m/z): Beregnet: 286. Funnet: 286
14c) 2-amino-6- (3 - (3-indolyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolo r 5. 4- d>azepin
Fremstillet fra 3-(3-indolyl)akrolein og 1 ekvivalent 2-amino-4 , 5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin ved reduktiv aminering med 0,9 ekvivalenter natriumcyanoborhydrid. - Den søylekromatografiske rensing av råproduktet ble foretatt på nøytral aluminiumoksyd av aktivitetstrinn I
(toluen/etylacetat/etanol = 4:1:0,5).
Utbytte: 11% av det teoretiske
Smeltepunkt: 155-160°C
Beregnet: C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27
Funnet: C, 66,32 ; H, 6,34; N, 17,00
Moltopp (m/z): Beregnet: 324. Funnet: 324
14d) 2-amino-6- (3 - (3-kinolinyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolof5, 4- dlazepin x 0, 3 H?0
Fremstillet fra 3-(3-kinolinyl) akrolein og 2-amino-4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin ved reduktiv aminering med natriumcyanoborhydrid.
Utbytte: 18% av det teoretiske
Smeltepunkt: 172-177°C (aceton)
Beregnet: (x 0,3 H20) C, 66,75; H, 6,07; N, 16,39 Funnet: C, 66,73; H, 5,96; N, 16,52
14e) 2-amino-6-(3- (4-isokinolinyl) -3-metoksy-1-propyl) - 4,5,7,8- tetrahydro-6H-tiazolo[ 5, 4-d] azepin (A) og 2-amino-6- (3 - (4-isokinolinyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolor5 , 4- dlazepin x 0, 25 H20 ( B)
Fremstillet fra 3-(4-isokinolinyl) akrolein og 2-amino-4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5, 4-d] azepin ved reduktiv aminering med natriumcyanoborhydrid (i metanol i nærvær av 1 ekvivalent iseddik) . - Den søylekromatograf iske rensing av råproduktet ble foretatt på kiselgel (aceton/metanol/kons. ammoniakk = 50:12:0,5). Deretter ble tittelforbindelsen (A) eluert.
Utbytte: 4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 205-208°C (eter)
Beregnet: C, 65,20; H, 6,57; N, 15,21
Funnet: C, 65,32 ; H, 6,63; N, 15,00
Moltopp (m/z): Beregnet: 368. Funnet: 368
Deretter ble tittelforbindelsen (B) eluert.
Utbytte: 6,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 210-215°C (aceton) ; sintring ved 205°C
Beregnet: (x 0,25 H20) C, 66,92; H, 6,06; N, 16,43 Funnet: C, 66,79; H, 6,05; N, 16,36 Moltopp (m/z): Beregnet: 336. Funnet: 336
Eksempel 15
2-amino-6- (3- (2-hydroksyf enyl) allyl) -4, 5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo f 5 . 4- di azepin x 0. 5 H,0
0,75 g (1,9 mmol) 2-amino-6-(3-(2-benzyloksyfenyl) allyl) - 4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepin ble omrørt i 30 ml ren metylenklorid ved en innvendig temperatur på -25°C og ved denne temperatur langsomt dråpevis tilsatt 3,8 ml (3,8 mmol) av en IM bortribromidoppløsning i metylenklorid, hvorved et bunnfall utfeltes. Etter 65 minutter kunne det ved passende tynnskiktkromatograf isk analyse ikke påvises mer av utgangsforbindelsen. Blandingen ble tilsatt vann og deretter 10 ml halvkonsentrert saltsyre. Etter separasjon av fasene, ble den sure vandige fase nøytralisert med fast natriumbikarbonat. Den ble deretter ekstrahert flere ganger med kloroform under tilsetning av noe (ca. 1%) metanol. Den tørkede og filtrerte kloroformfase ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel (kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 50:10:0,5).
Utbytte: 0,3 0 g (52% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 50°C (eter) ; skumaktig
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 61,93; H, 6,50; N, 13,54 Funnet: C, 61,98; H, 6,58; N, 13,45
Analogt med Eksempel 15 ble følgende forbindelse fremstillet: 15a) 2-amino-6- (3- (3-hydroksyfenyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro- 6H- tiazolor5, 4- dlazepin
Fremstillet fra 2-amino-6-(3-(3-benzyloksy f enyl) allyl) - 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin med 2 ekvivalenter bortribromid i metylenklorid.
Utbytte: 71% av det teoretiske
Smeltepunkt: 85-95°C (eter); skumaktig
Beregnet: C, 63,77; H, 6,36; N, 13,96
Funnet: C, 63,69; H, 6,59; N, 13,77
Eksempel 16
2-amino-6- (3- (2-aminofenyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo f 5, 4- d] azepin
1,0 g (3 mmol) 2-amino-6-(3-(2-nitrofenyl) allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin ble hydrert ved 1 bar hydrogentrykk over 1 g Raney-nikkel i etanol ved romtemperatur (45 minutter) . Etter f raf iltrering av katalysatoren, ble det foretatt inndamping i vakuum, hvoretter residuet ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel (kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 90:10:0,5).
Utbytte: 0,24 g (26% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 111-116°C (eter)
Beregnet: C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65
Funnet: C, 63,70; H, 6,50; N, 18,43
Analogt med Eksempel 16 ble følgende forbindelser fremstillet: 16a) 2-amino-6- (3- (4-aminof enyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolofS, 4- dlazepin x 0, 5 H?0
Fremstillet ved katalytisk hydrering av 2-amino-6-(3- (4-nitrofenyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepin på Raney-nikkel i etanol.
Utbytte: 71% av det teoretiske
Smeltepunkt: 183-187°C (eter); sintring ved 174°C
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 62,10; H, 6,84; N, 18,11 Funnet: C, 62,24; H, 6,85; N, 17,95 16b) 2-aminc~6- (3- (3-aminof enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolor5, 4- d] azepin- hydroklorid- dihydrat x 0, 33 isopropanol
Fremstillet ved katalytisk hydrering av 2-amino-6-(3-(3-nitrofenyl) allyl) -4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin over Raney-nikkel i vannfri dimetylf ormami<d> (4,5 timer ved romtemperatur) . Etter søylekromatograf isk rensing, ble basen oppløst i isopropanol. Ved tilsetning av eterisk saltsyre, avkjøling, filtrering og tørking ved 100°C/0,1 torr over f osf orpentoksyd, ble tittelforbindelsen oppnådd.
Utbytte: 37% av det teoretiske
Smeltepunkt: 160°C (dekomp.)
Beregnet: (x 2 HCl x 2 H20 x 0,3 3 isopropanol):
C, 45,61; H, 6,54; N, 12,52
Funnet: C, 45,46; H, 6,22; N, 12,92
Eksempel 17
2-amino-6- (2-fenyl-l-cyklopropylmetyl) -4 , 5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo f 5, 4- d1azepin
Til 0,73 g (19,1 mmol) litiumaluminiumhydrid i 40 ml tetrahydrofuran ble det under omrøring og under nitrogen jevnt og dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,0 g (6,4 mmol) 2-amino-6- (2-fenyl-l-cyklopropylkarbonyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d] azepin [smeltepunkt 122-126°C; fremstillet fra 2-fenyl-l-cyklopropyl-karbonsyreklorid og 2 ekvivalenter 2-amino-4 , 5, 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5 , 4-d] azepin i kloroform]
i 40 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 2 timer i bad ved 4 0°C, avkjølt, tilsatt etylacetat for å dekomponere overskuddet av litiumaluminiumhydrid og hydrolysert ved dråpevis tilsetning av mettet ammoniumkloridoppløsning. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatogaf i på kiselgel (kloroform/metanol = 10:1).
Utbytte: 0,65 g (34% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 109-113°C (isopropanol)
Beregnet: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04
Funnet: C, 68,25; H, 7,11; N, 14,10
Eksempel 18
2-amino-6- (3 - (4-aminokarbonyl-f enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo[ 5 . 4- di azepin x 0, 5 H;0
0,50 g (1,6 mmol) 2-amino-6-(3-(4-cyanofenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin ble oppvarmet i 5 g polyfosforsyre (85% difosforpentoksyd) i 30 minutter ved 100°C. Blandingen ble avkjølt og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk under tilsetning av is. Den ble deretter ekstrahert flere ganger med kloroform (under tilsetning av 1% metanol) , hvoretter kloroformoppløsningen ble vasket 1 gang med vann, tørket og filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble utkrystallisert fra metanol.
Utbytte: 0,33 g (63% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 205-210°C (dekomp.)
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 60,55; H, 6,27; N, 16,60 Funnet: C, 60,69; H, 6,18; N, 16,48
Eksempel 19
2-amino-6- (3 - (4-etoksykarbonylf enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo [ 5 . 4- d 1 azepin
Til en oppløsning av 0,50 g (1,6 mmol) 2-amino-6-(3-(4-cyanofenyl)allyl) -4, 5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i 50 ml etanol ble det under omrøring og oppvarming under tilbakeløpskjøling ledet inn tørr hydrogenklorid inntil det ikke lenger kunne påvises utgangsprodukt. Blandingen ble inndampet i vakuum, fordelt mellom 1:4 konsentrert ammoniakk og kloroform, hvorpå det tørkede og filtrerte kloroformekstraktet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel
(toluen/etylacetat/etanol = 4:2:2).
Utbytte: 0,23 g (40% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 111-115°C
Beregnet: C, 63,85; H, 6,48; N, 11,75
Funnet: C, 63,65; H, 6,64; N, 11,61
Eksempel 2 0
2-amino-6- (3 - (2 , 4-dimetoksyf enyl) -1-propyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5, 4-d] azepin (A)
og
2-amino-6- (3-(2,4-dimetoksyf enyl) -3-hydroksy-l-propyl) - 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo f 5 . 4- d] azepin ( D)
Til en oppløsning av 5,0 g (13,8 mmol) 2-amino-6-(3-(2,4-dimetoksyfenyl-3-okso-l-propyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo-[5,4-d]azepin [oljeaktig base (smeltepunkt av dihydrokloridet 125-130°C) ; fremstillet fra 3-klor-l-(2, 4-dimetoksyf enyl)-1-okso-propan med 1 ekvivalent 2-amino-4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5,4-d] azepin i vannfri dimetylf ormamid i nærvær av 1 ekvivalent kaliumkarbonat (40°C, 2 timer) ] i en blanding av 50 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann, ble det under omrøring i bad på 40°C tilsatt 0,26 g (7 mmol) natriumborhydrid og etter mellomrom på 30 minutter ytterligere 2 porsjoner å 0,26 g (7 mmol) natriumborhydrid. Etter henstand i 2 dager ved romtemperatur, ble blandingen surgjort med 2N saltsyre, omrørt i 30 minutter og deretter inndampet i vakuum, ikke helt til tørrhet. Residuet ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Den tørkede og filtrerte kloroformoppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel
(toluen/etylacetat/metanol/kons. ammoniakk = 4:3:1:0,15). Først ble tittelforbindelsen A eluert.
Utbytte: 0,13 g (2,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 105-110°C (eter)
Beregnet: C, 62,21; H, 7,25; N, 12,09
Funnet: C, 62,11; H, 7,38; N, 11,95
Moltopp (m/z): Beregnet: 347. Funnet: 347
Deretter ble tittelforbindelsen B eluert.
Utbytte: 0,46 g (9,2% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 45-50°C (skum)
Moltopp (m/z): Beregnet 363. Funnet: 363.
Eksempel 21
2-amino-6-(3-(2 , 4-dimetoksyf enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolor5. 4- d] azepin
0,45 g (1,2 mmol) 2-amino-6-(3-(2,4-dimetoksyf enyl)-3-hydroksy-l-propyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5,4-d] azepin ble omrørt i 35 ml vannfri toluen med 0,47 g (2,7 mmol) p-toluensulfonsyrehydrat og 7 g molekylærsikt (4Å) i et bad ved 40°C. Etter 1 time ble ytterligere 5 g molekylærsikt og etter totalt 2 timer ytterligere 2,5 g molekylærsikt tilsatt. Etter tilsammen 3 timer ved 40°C,- ble det foretatt filtrering gjennom en glassfritte dekket med Celite, hvoretter filterkaken ble utvasket flere ganger med kloroform. Toluen- og kloroform-oppløsningene ble utristet med halvkonsentrert ammoniakk og med vann, tørket og filtrert og inndampet i vakuum. De samlede inndampningsresiduer ble renset ved søylekromatograf i på kiselgel (toluen/etylacetat/metanol/kons.
ammoniakk = 4:3:1:0,5).
Utbytte: 43 mg (10% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 95-100°C (eter)
Beregnet: C, 62,59; H, 6,71; N, 12,17
Funnet: C, 62,43; H, 6,96; N, 11,97
Moltopp (m/z): Beregnet: 345. Funnet: 345.
Eksempel 22
2-amino-6- (3 - (2, 4-dimetoksyf enyl) -3-hydroksy-l-propyl) - 4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5 , 4-d] azepin (B)
og
2-amino-6- (3- (3-etoksy-3- (2 , 4-dimetoksyf enyl) -1-propyl) - 4, 5, 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5 , 4- d] azepin ( C)
Fremstillet analogt med Eksempel 21 ved reduksjon av 2-amino-6- (3- (2 , 4-dimetoksyf enyl) -3-okso-l-propyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepin med natriumborhydrid i etanol. - Rensing ved søylekromatograf i på kiselgel (toluen/etylacetat/metanol/kons. ammoniakk = 4:3:1:0,15). Først ble tittelforbindelsen C eluert.
Utbytte: 9% av det teoretiske
Smeltepunkt: <2 0°C
Moltopp (m/z) : Beregnet: 391. Funnet: 391
Basen ble omdannet med 2 ekvivalenter fumarsyre i aceton, i bis- fumarsyresaltet av ( C) med smeltepunkt 158-160°C (dekomp.).
Beregnet: C, 53,92; H, 5,98; N, 6,74
Funnet: C, 54,02; H, 6,05; N, 6,92
Deretter ble tittelforbindelsen B eluert.
Utbytte: 17% av det teoretiske
Smeltepunkt: 40-50°C (skum)
Moltopp (m/z): Beregnet: 363. Funnet: 363
Eksempel 23
2-amino-6- (3- (2-kinolinyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo- f 5, 4— dl azepin x 0, 2 H?Q
Til en oppløsning av 3,1 g (16,7 mmol) 3-(2-kinolinyl)-allylalkohol i 20 ml kloroform ble det under omrøring og isavkjøling ved en reaksjonstemperatur på 5°C, dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,2 ml (16,7 mmol) tionylklorid i 10 ml kloroform. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble blandingen inndampet i vakuum ved 20°C. Residuet [rå 3-(2-kinolinyl) allylklorid-hydroklorid] ble oppløst ved romtemperatur i 50 ml vannfri dimetylf ormamid. Blandingen ble tilsatt 8,5 g (50 mmol) fast 2-amino-4, 5, 7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5,4-d] azepin og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Det ble deretter foretatt inndamping i vakuum og fordeling av residuet mellom vann og kloroform. Den tørkede og filtrerte kloroformoppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset på søylekromatograf i på kiselgel
(kloroform/metanol = 10:1).
Utbytte: 2,6 g (46% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 165-170°C (eter)
Beregnet: (x 0,2 H20) C, 67,10; H, 6,04; N, 16,56
Funnet: C, 67,11; H, 6,03; N, 16,45
Eksempel 24
Analogt med Eksempel 23 ble følgende forbindelse fremstillet : 2-amino-6-(3 - (3-isokinolinyl) allyl) -4 , 5, 7 ,8-tetrahydro-6H- tia2olor5, 4- dlazepin x 0, 5 H;0
Fremstillet fra 3-(3-isokinolinyl) allylklorid-hydroklorid [oppnådd fra den tilsvarende allylalkohol med tionylklorid i kloroform ved romtemperatur] og 3 ekvivalenter 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i vannfri dimetylf ormamid i løpet av 4 timer ved 50°C.
Utbytte: 4 5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 196-199°C (eter)
Beregnet: (x 0,5 H20) C, 66,06; H, 6,13; N, 16,22
Funnet: C, 65,98; H, 6,01; N, 16,14
Eksempel 2 5
2- (3- (4-metoksy f enyl) propionylamino) -6- (3- (3-pyridyl) allyl)-4. 5. 7. 8- tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5 . 4- dl azepin
Til en omrørt blanding av 1,0 g (3,5 mmol) 2-amino-6-(3-(3-pyridyl) allyl) -4 , 5, 7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d] azepin og 0,53 ml (3,8 mmol) trietylamin i 40 ml vannfri kloroform ble det dråpevis ved romtemperatur tilsatt en oppløsning av 3-(4-metoksyfenyl)propionylklorid (kp.: 150°C/15 torr) i 7 ml kloroform. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 60-70°C, avkjølt og utristet med vann. Den tørkede og filtrerte kloroform-oppløsningen ble inndampet i vakuum og residuet renset ved søylekromatograf i på kiselgel (kloroform/metanol = 5:1).
Utbytte: 0,74 g (47% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 168-170°C (eter)
Beregnet: C, 66,95; H, 6,29; N, 12,49
Funnet: C, 66,74; H, 6,21; N, 12,51
Analogt med Eksempel 25 ble følgende forbindelse fremstillet : 25a) 2-(3-(4-metoksy f enyl) propionyl) amino)-6-(3-(2-pyridyl) - allyl)- 4 , 5 . 7, 8- tetrahydro- 6H- tiazolor5. 4- dlazepin x 0. 5 HC1
Fremstillet ved omsetning av 2-amino-6-(3-(2-pyridyl) allyl) -4, 5, 7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d]azepin med 3-(4-metoksyfenyl)-propionylklorid.
Utbytte: 42% av det teoretiske
Smeltepunkt: 37-40°C
Beregnet: (x 0,5 HC1) C, 64,33; H, 6,15; N, 12,00; Cl, 6,86
Funnet: C, 64,11; H, 6,03; N, 11,98; Cl, 6,90
Eksempel 2 6
2-amino-6- (3- (4-isokinolinyl) -2-propyn-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo f 5, 4- dl azepin- hvdrat
Til en omrørt oppløsning av 0,50 g (2,4 mmol) 2-amino-6-propargyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og 0,50 g (2,4 mmol) 4-bromisokinolin i 30 ml vannfri trietylamin ble det ved 4 0°C under nitrogen tilsatt 11 mg (0,06 mmol) kobber (I) j odid og 42 mg (0,06 mmol) bis-(trifenylf osf in)-palladiumdiklorid. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C og 2 timer ved 70°C, hvorved det utfeltes et bunnfall. Blandingen ble tilsatt ytterligere 11 mg kobber(I)jodid, 42 mg bis (trifenylf osf in)-palladiumdiklorid og 0,20 g (0,96 mmol) 4-bromisokinolin, samt 30 ml vannfri acetonitril, hvorved det hele gikk i oppløsning. Etter omrøring i 1 time ved 70°C, var utgangsforbindelsen ikke lenger påvisbar ved tynnskiktkromatografi. Det ble foretatt inndamping i vakuum og fordeling av residuet mellom kloroform og vann. Den tørkede og filtrerte kloroformoppløsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (aceton/metanol/kons. ammoniakk = 50:12:0,4).
Utbytte: 0,032 g (4% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 138-142°C (eter)
Beregnet: (x 1 H20) C, 64,76; H, 5,72; N, 15,90 Funnet: C, 64,68; H, 5,72; N, 16,14
Moltopp (m/z) Beregnet: 334. Funnet: 334.
Analogt med Eksempel 26 ble følgende forbindelse oppnådd: 26a) 2-amino-6- (3- (2-okso-indolin-4-yl) -2-propyn-l-yl) - 4 , 5, 7 , 8- tetrahydro- 6H- tiazolo f 5, 4- d] azepin x 0, 7 HoO
Fremstillet fra 2-amino-6-propargyl-4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og 4-brom-2-okso-indolin [smeltepunkt: 216-220°C] i trietylamin/acetonitril (1:1) i nærvær av katalytiske mengder kobber (I) j odid og bis(trifenylfosfin) - palladiumdiklorid i et Parr-apparat som ble ristet i 4 timer ved 95-100°C. Etter søylekromatografisk rensing på kiselgel (kloroform/metanol/iseddik = 10:1:0,03) ble blandingen fordelt mellom kloroform og mettet natriumbikarbonatoppløsning.
Utbytte: 9,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 197-199°C (eter)
Beregnet: (x 0,75 H20) C, 61,42; H, 5,58; N, 15,92 Funnet: C, 61,62; H, 5,44; N, 15,80 Moltopp (m/z) Beregnet: 338. Funnet: 338.
Eksempel 27
2-amino-6- (3 - (5-indolyl) allyl) -4 ,5, 7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo-[ 5r4- d] azepin
Til en omrørt oppløsning av 95 mg (0,55 mmol) 3-(5-indolyl) allylalkohol og 142 mg (1,10 mmol) N-etyl-N,N-diiso-propylamin i 6 ml vannfri metylenklorid ble det ved -15°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 63 mg (0,55 mmol) metan-sulfoklorid i 6 ml kloroform, hvorpå blandingen ble omrørt i 15 timer ved -5°C. Etter inndamping i vakuum ved 2 0°C, ble residuet oppløst i 3 ml vannfri dimetylformklorid, tilsatt 370 mg (2,20 mmol) 2-amino-4 , 5,7 ,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og omrørt i 4 timer ved 50°C og i 3 timer ved 70°C. Det ble foretatt inndamping i vakuum og fordeling mellom kloroform og vann, hvorpå den tørkede og filtrerte kloroform-oppløsning ble inndampet i vakuum. Inndampningsresiduet ble renset ved 3 gangers søylekromatograf i på nøytral aluminiumoksyd (toluen/etylacetat/etanol = 4:1:0,5).
Utbytte: 8 mg (4,5% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 60-65°C (skumaktig)
Moltopp (m/z) Beregnet: 324. Funnet: 324.
Eksempel 2 8
2-amino-6- (3 - (2-bromf enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolor5, 4- d] azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5 , 4-d]azepin, kaliumkarbonat og 2-brom-cinnamylbromid i vannfri dimetylf ormamid i løpet av 2 timer ved 20°C.
Utbytte: 42% av det teoretiske
Smeltepunkt: 103-106°C (diisopropyleter)
Beregnet: C, 52,75; H, 4,98; Br, 21,94; N, 11,54
Funnet: C, 52,84; H, 4,98; Br, 22,14; N, 11,53
Eksempel 29
2-amino-6- (3- (3-trif luormetylfenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo r 5, 4- d] azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5 , 4-d]azepin, kaliumkarbonat og 3-trifluormetyl-cinnamylbromid i vannfri dimetylformamid i løpet av 1 time ved 20°C.
Utbytte: 41% av det teoretiske
Smeltepunkt: 102-105°C (petroleter)
Beregnet: C, 57,77; H, 5,13; N, 11,89; Br, 9,07
Funnet: C, 57,91; H, 5,08; N, 11,97; Br, 9,38
Eksempel 30
2-amino-6- (3- (2-cyanof enyl) allyl) -4 , 5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolof5, 4- d] azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2-amino-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo [ 5 , 4-d] azepin, kaliumkarbonat og 2-cyano-cinnamylbromid (smeltepunkt: 69-71°C) i vannfri dimetylformamid i løpet av 15 timer ved 20°C.
Utbytte: 31% av det teoretiske
Smeltepunkt: 140-144°C (aceton)
Beregnet: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05
Funnet: C, 65,74; H, 5,75; N, 18,10
Eksempel 31
2-amino-6- (3 - (3-cyanofenyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahyd.ro-6H-tiazolof 5, 4- dlazepin
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kaliumkarbonat og 3-cyano-cinnamylbromid (smeltepunkt: 52-55°C) i vannfri dimetylformamid i løpet av 2 timer ved 20°C.
Utbytte: 48% av det teoretiske
Smeltepunkt: 136-140°C (eter)
Beregnet: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05
Funnet: C, 65,54; H, 5,88; N, 18,27
Eksempel 32
(E) -2-amino-6- (3- (4-cyanofenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[" 5, 4- d] azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kaliumkarbonat og 4-cyano-cinnamylbromid (smeltepunkt: 79-82°C) i vannfri dimetylformamid 1 løpet av 1 time ved 20°C. Etter avdestillering av dimetylformamidet i vakuum, ble residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Etter tørking, filtrering og inndamping av den organiske fase, ble residuet utkrystallisert fra aceton og krystallisatet vasket med eter.
Utbytte: 49% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-205°C (dekomp.)
Beregnet: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05
Funnet: C, 65,51; H, 6,02; N, 18,12
2 00 MHz^H-NMR-spektrum (CDC13) :
5 = 3,40 ppm (dublett), 2H (allylisk CH2)
6" = 6,40 ppm (triplett) og
6 = 6,48 ppm (triplett), 1H (olefinisk H)
6 = 6,58 ppm (dublett) 1H (olefinisk H)
Eksempel 3 3
(E) -2-amino-6- (3- (4-cyanof enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo f 5 , 4- d] azepin- hydroklorid
Til 0,70 g (2,25 mmol) (E)-2-amino-6-(3-(4-cyanofenyl) - allyl)-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin i 10 ml etanol ble det tilsatt 2,25 ml IN saltsyre som ble oppvarmet inntil oppløsningen ble klar. Deretter ble det foretatt avkjøling i isbad. Det langsomt utfelte krystallisat ble frafiltrert. Etter vask med etanol og eter og etter tørking ved 100°C/4 torr, ble monohydrokloridet oppnådd.
Utbytte: 0,46 g (59% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 237°C (dekomp..)
Beregnet: C, 58,85; H, 5,52; Cl, 10,22; N, 16,15
Funnet: C, 58,67; H, 5,45; Cl, 10,18; N, 16,05
Eksempel 34
(E) -2-amino-6- (3- (4-cyanof enyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolofS . 4- dlazepin- dihydroklorid x 0, 25 H?0
Til 0,70 g (2,25 mmol) (E)-2-amino-6-(3-(4-cyanofenyl) - allyl) -4, 5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d]azepin i 10 ml etanol ble det tilsatt 4,50 ml IN saltsyre og oppløsningen oppvarmet inntil den var klar. Deretter ble det foretatt inndamping til tørrhet i vakuum, hvorpå det skumaktige residuum ble inndampet på nytt med etanol og denne prosedyre gjentatt nok tre ganger med etanol. Deretter ble residuet oppløst i etanol under oppvarming og avkjølt i is. Krystallisatet ble frafiltrert og tørket ved 100°C/4 torr.
Utbytte:. 0,70 g (81% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 247-250°C (dekomp.)
Beregnet: (x 0,25 HzO) C, 52,65; H, 5,30; Cl, 18,29; N, 14,40
Funnet: C, 52,63; H, 5,12; Cl, 18,39; N, 14 , 55
Eksempel 35
2-amino-6- (3- (4-cyanofenyl) -2-propyn-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo[ 5, 4- d] azepin x 0, 3 H20
Fremstillet analogt med Eksempel 10 fra 2-amino-6-propargyl-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d] azepin, 4-brom-benzonitril og kobber (I) jodid/bis (trifenylfosf in) palladiumdiklorid i dietylamin i løpet av 6 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 46% av det teoretiske
Smeltepunkt: 174-176°C (aceton)
Beregnet: (x 0,3 H20) C, 64,90; H, 5,34; N, 17,83 Funnet: C, 64,86; H, 5,29; N, 17,76
Eksempel 36
(Z) -2-amino-6- (3- (4-cyanofenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolo[ 5, 4- dlazepin
Fremstillet analogt med Eksempel 12 ved katalytisk hydrering av 1,30 g (4,21 mmol) 2-amino-6-(3-(4-cyanofenyl)-2-propyn-l-yl) -4 , 5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,3 H20 i vannfri dimetylformamid under 1 bar hydrogentrykk over Lindiar-katalysator [palladium (5%) på kalsiumkarbonat, forgiftet med bly] ved romtemperatur.
Utbytte: 29,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 186-188°C (eter)
Beregnet: C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05
Funnet: C, 65,68; H, 5,84; N, 18,07
200 MHz^H-NMR-spektrum (d6-DMSO) :
S = 3,42 ppm (dublett), 2H (allylisk CH2)
S = 5,95 ppm (triplett) og
S = 6,01 ppm (triplett), J=ll,7 Hz, 1H (olefinisk H)
S = 6,62 ppm (dublett), 1H (olefinisk H)
Eksempel 3 7
2-amino-6- (3- (2-aminokarbonylfenyl) allyl) -4 ,5,7,8-tetrahydro-6H- tiazolof 5, 4- d] azepin x 0, 25 HC1
Fremstillet analogt med Eksempel 18 fra 2-amino-6-(3-(2-cyanof enyl) allyl) -4,5,7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepin ved oppvarming i 4 timer i polyfosforsyre i et bad ved 100°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske
Smeltepunkt: 185-188°C
Beregnet (x 0,25 HCl): C, 60,55; H, 6,05; Cl, 2,63;
N, 16,61
Funnet: C, 60,30; H, 5,96; Cl, 2,24; N, 16,45
Eksempel 38
2-amino-6- (3 - (3-aminokarbonylfenyl) allyl) -4,5,7, 8-tetrahydro-6H- tiazolo f 5 , 4- dlazepin x 0, 25 H?0
Fremstillet analogt med Eksempel 18 fra 2-amino-6-(3-(3-cyanof enyl) allyl) -4,5,7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-d] azepin ved oppvarming i 1,5 timer i polyfosforsyre ved 100°C.
Utbytte: 69% av det teoretiske
Smeltepunkt: 210-212°C
Beregnet: C, 61,33; H, 6,21; N, 16,83
Funnet: C, 61,54; H, 5,98; N, 16,62
Eksempel 3 9
2-amino-6-(3- (3- (2-pyridylmetoksy) fenyl)allyl)-4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5 . 4- dl azepin
Til 100 mg (0,33 mmol) 2-amino-6-(3-(3-hydroksyfenyl) allyl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og 36 mg (0,33 mmol) 2-(hydroksymetyl)-pyridin og 86 mg (0,33 mmol) trif enylf osf in i 1 ml vannfri tetrahydrofuran ble det under omrøring og avkjøling (innvendig temperatur 0°C) dråpevis tilsatt en oppløsning av 57 mg (0,33 mmol) azodikarboksylsyre-dietylester i 0,15 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter omrøring over natten under oppvarming til romtemperatur, ble det ved 0°C tilsatt ytterligere-
0,33 mmol trif enylf osf in og azodikarboksylsyre-dietylester, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 1 time til ved romtemperatur.
Etter inndamping i vakuum og fordeling mellom etylacetat og vann, ble etylacetatfasen ekstrahert med 2N saltsyre. Den saltsure vandige fase ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatograf i på "kiselgel (kloroform/metanol = 5:1).
Utbytte: 13 mg (10% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 35-4 0°C (skumaktig)
Moltopp (m/z) : Beregnet: 392. Funnet: 392.
Eksempel 4 0
(Z) -2-amino-6 - (3 - (2-okso-indolin-4-yl) -2-propen-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5 f 4- d] azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 12 ved katalytisk hydrering av 2-amino-6-(3-(2-okso-indolin-4-yl)-2-propyn-l-yl) -4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin x 0,75 H20 over Lindlar-katalysator (palladium på kalsiumkarbonat, forgiftet med bly) i etanol i 3 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 51% av det teoretiske
Smeltepunkt: 192-195°C (aceton/eter)
Beregnet: C, 63,52; H, 5,92; N, 16,46
Funnet: C, 63,38; H, 6,01; N, 16,29
Moltopp (m/z): Beregnet: 340. Funnet: 340
200 MHz^H-NMR-spektrum (d6-DMSO/CD3OD) :
5 = 3,38 ppm (dublett), 2H (allylisk CH2)
6" = 5,82 ppm (triplett) og
6 = 5,88 ppm (triplett), J=12 Hz 1H (olefinisk H)
S = 6,49 ppm (dublett) 1H (olefinisk H)
Eksempel 41
2-amino-6- (2H-l-benzopyran-3-yl) metyl-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[ 5, 4- d] azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2-amino-4 , 5, 7 .8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kaliumkarbonat og 3-brommetyl-2H-l-benzopyran i vannfri dimetylformamid i løpet av 7 2 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 13% av det teoretiske
Smeltepunkt: 150-153°C (petroleter/eter)
Moltopp (m/z): Beregnet: 313. Funnet: 313
Eksempel 42
2-amino-6- (3 - (3-benzotiofenyl) allyl-4 ,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolof5, 4- d] azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin, kaliumkarbonat og 3-(3-benzotiofenyl) allylbromid i vannfri dimetylformamid i løpet av 15 timer ved romtemperatur.
Utbytte: 12% av det teoretiske
Smeltepunkt: 148-152°C
Moltopp (m/z) : Beregnet: 341. Funnet: 341
Eksempel 4 3
2-amino-6-(3-(3 (2)-hydroksy-2 (3) -metoksyfenyl)allyl-4,5,7,8-tetrahydro- 6H- tiazolo [ 5, 4- dl azepin
Fremstillet analogt med Eksempel 15 fra 2-amino-6-(3-(2,3-dimetoksyf enyl) allyl-4,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin med 2 ekvivalenter bortribromid i metylenklorid.
Utbytte: 29% av det teoretiske
Smeltepunkt: 50-55°C
Moltopp (m/z) : Beregnet: 331. Funnet: 3 31.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4 , 5 , 7 , 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5, 4-d] azepiner med den generelle formel II hvor A en gruppe med formel hvor R3 er et hydrogenatom eller en metylgruppe, R4 er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en fenylgruppe og R5 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe og hvor karbonatomer merket med <*> er forbundet med resten Rlf og Rx betyr en fenylrest som eventuelt er monosubstituert med et halogenatom, med en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en metyl-, trifluormetyl-, fenyl-, nitro-, amino-, dimetylamino-, piperidino-, acetylamino-, metyltio-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, cyano-, aminokarbonyl-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, benzyloksy-, pyridylmetoksy- eller hydroksygruppe, en fenylrest som er disubstituert med metoksy-, benzyloksy-, hydroksy- eller metylgrupper, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, eller en fenylrest som er trisubstituert enten med tre metoksygrupper, tre hydroksygrupper eller én hydroksy- eller aminogruppe og to klor- eller bromatomer, en pyridylrest som eventuelt er substituert med et kloratom, med en metyl-, metoksy-, benzyloksy- eller hydroksygruppe, en naftyl-, kinolyl-, isokinolyl-, indolyl-, furyl-, tienyl-, (2-indolinon)yl-, karbostyril- eller 3,4-dihydrokarbostyrilrest, en tiazolylrest som i 2-stilling eventuelt er substituert med en metyl- eller aminogruppe, en benzotiofenyl- eller benzofuranylrest, en benzotiazolyl-, benzoksazolyl- eller benzimidazolylrest som i 2-stilling eventuelt er substituert med en metyl-, fenyl-eller aminogruppe, eller hvor A er en karbon-karbonbinding og Rx er en lH-inden-2-yl- eller 1,2-dihydronaftalen-3-yl-gruppe, eller en eventuelt enkelt eller dobbelt metylert 2H-1-benzopyran-3-yl eller 2H-l-benzotiopyran-3-yl-gruppe og R2 er et hydrogenatom eller en acetyl- eller propionylgruppe som eventuelt er substituert i omega-stilling med en fenyl-eller 4-metoksyfenylrest, samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel III hvor A og R-l er som innledningsvis definert og X er en nukleofil utgående gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvor R2 er som innledningsvis definert, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor Rx har de betydninger som innledningsvis er nevnt for Rx med unntak av en eventuell klor-, metyl-, metoksy-, benzyloksy- eller hydroksysubstituert 2-pyridylrest, en 2-kinolyl-, 1-isokinolyl-, 3-isokinolyl-, 2-tiazolyl-, 2-benzoksazolyl-eller 2-benzimidazolylrest, amineres et aldehyd med den generelle formel V hvor A er som innledningsvis definert og R1' har de betydninger som innledningsvis er nevnt for Rx med unntak av en klor-, metyl-, metoksy-, benzyloksy- eller hydroksysubstituert 2-pyridylrest, en 2-kinolyl-, 1-isokinolyl-, 3-isokinolyl-, 2-tiazolyl-, 2-benzoksazolyl- eller 2-benzimidazolylrest, reduktivt med en forbindelse med den generelle formel IV hvor R2 er som innledningsvis definert, eller c) et 5-halogen-azepin-4-on med den generelle formel VI hvor A og Ri er som innledningsvis definert og Y betyr et brom- eller kloratom, omsettes med et tiourea med den generelle formel VII hvor R2 er som innledningsvis definert, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor R2 betyr et hydrogenatom, omsettes et azepin-4-on med den generelle formel VIII hvor A og Ri er som innledningsvis definert, med et formamidin-disulfidsalt med den generelle formel IX hvor Z utgjør en rest av en uorganisk eller organisk syre, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor Ri betyr en fenyl-, naftyl-, pyridyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, furyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, (2-indolinon) yl-, karbostyril- eller 3 ,4-dihydrokarbostyrilrest og A er en etynylengruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel X hvor R-l" betyr en fenyl-, naftyl-, pyridyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, furyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, (2-indolinon) yl-, karbostyril- eller 3 , 4-dihydrokarbostyrilrest, og Hal står for et brom- eller jodatom, med en propargylforbindelse med den generelle formel XI hvor R2 er som innledningsvis definert, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en vinylengruppe, reduseres en propargylforbindelse med den generelle formel XII hvor Ri °<? R2 er som innledningsvis definert, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en cyklopropylengruppe og R2 er et hydrogenatom, reduseres et amid med den generelle formel XIV hvor R: er som innledningsvis definert, og A" betyr en cyklopropylengruppe, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en gruppe med formel -CH (0R5) -CH2-, reduseres et keton med den generelle formel XV hvor Rx og R2 er som innledningsvis definert, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A betyr en vinylengruppe, dehydratiseres en alkohol med den generelle formel XVI hvor Rx og R2 er som innledningsvis definert, eller j) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor R2 betyr en acetyl- eller propionylgruppe som eventuelt er substituert i omega-stilling med en fenyl- eller med en 4-metoksyfenylrest, acyleres et amin med den generelle formel XVII: hvor A og Rx er som innledningsvis definert, med en karboksyl syre med den generelle formel XVIII hvor m betyr tallet 1 eller 2 og R6 betyr et hydrogenatom, en fenyl- eller 4-metoksyfenylrest, eller med reaktive derivater som eventuelt er fremstillet i reaksjonsblandingen, eller k) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor R2 betyr et hydrogenatom, desacyleres en forbindelse med den generelle formel XIX hvor A og R-l er som innledningsvis definert, og R2' utgjør en hydrolytisk avspaltbar rest, så som en acyl-eller karboksyl sy reester-rest, eller 1) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel II, hvor A med unntak av -CH (0R5)-CH2-gruppen, har de betydninger som innledningsvis er nevnt, for A, og Rx betyr en hydroksysubstituert fenyl-, metylfenyl-, metoksyf enyl- eller pyridylrest, eller en fenylrest som er substituert med to eller tre hydroksygrupper, og R2 er et hydrogenatom, spaltes en forbindelse med den generelle formel XX hvor A'" med unntak av -CH (0R5)-CH2-gruppen, har de betydninger som innledningsvis er nevnt for A, og R1' n betyr en fenyl-, metylfenyl-, metoksyf enyl- eller pyridylrest som er substituert med en benzyloksy- eller metoksy-gruppe, eller en fenylrest som er substituert med to eller tre benzyloksy- eller metoksygrupper, og en således oppnådd forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en nitrof enylrest, overføres deretter eventuelt ved reduksjon i en tilsvarende forbindelse hvor R1 betyr en aminofenylrest, eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en cyanof enylrest, overføres ved hydratisering i en tilsvarende forbindelse hvor R1 betyr en aminokarbonylfenyl-rest, eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel II, hvor R1 betyr en cyanof enylrest, overføres ved alkoholyse i en forbindelse hvor Rr betyr en metoksykarbonylfenyl- eller etoksykarbonylfenylrest, eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en cyanof enylrest, overføres ved hydrolyse i en forbindelse hvor Rx betyr en karboksyfenylrest, eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel II, hvor Rx betyr en hydroksyfenylrest, overføres i en forbindelse hvor R1 betyr en benzyloksyfenyl- eller pyridylmetoksyfenylrest, ved hjelp av benzylalkohol eller en pyridylmetanol i nærvær av en azodikarboksylsyrediester, eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel II, overføres i sitt syreaddisjonssalt, og spesielt for farmasøytisk anvendelse, i et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt, med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2-amino-6- (3- (4-cyanof enyl) allyl-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2-amino-6- (3- (3-benzyloksyfenyl) allyl-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin og dens syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2-amino-6- (3- (1-naftyl) allyl-4 ,5,7, 8-tetrahydro-6H-tiazolo-[5,4-d]azepin og dens syreaddisjonssalter, karakterisert' ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
NO892435A 1988-06-20 1989-06-13 Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-dÅ- azepiner NO176357C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3820775A DE3820775A1 (de) 1988-06-20 1988-06-20 Neue 4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo(5,4,-d)azepine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892435D0 NO892435D0 (no) 1989-06-13
NO892435L NO892435L (no) 1989-12-21
NO176357B true NO176357B (no) 1994-12-12
NO176357C NO176357C (no) 1995-03-22

Family

ID=6356840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892435A NO176357C (no) 1988-06-20 1989-06-13 Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4,5,7,8-tetrahydro-6H-tiazolo [5,4-dÅ- azepiner

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5068325A (no)
EP (1) EP0347766B1 (no)
JP (1) JP2776892B2 (no)
KR (1) KR0130202B1 (no)
AT (1) ATE106082T1 (no)
AU (1) AU617188B2 (no)
CA (1) CA1337195C (no)
DD (1) DD284021A5 (no)
DE (2) DE3820775A1 (no)
DK (1) DK301689A (no)
ES (1) ES2057022T3 (no)
FI (1) FI89492C (no)
HU (1) HU201770B (no)
IE (1) IE64661B1 (no)
IL (1) IL90650A (no)
NO (1) NO176357C (no)
NZ (1) NZ229637A (no)
PH (1) PH30664A (no)
PT (1) PT90907B (no)
SU (1) SU1731061A3 (no)
ZA (1) ZA894636B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89351A0 (en) * 1988-03-14 1989-09-10 Lundbeck & Co As H 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo(4,5-c)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5424431A (en) * 1990-10-24 1995-06-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
DE4407141A1 (de) * 1994-03-04 1995-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 6-Stellung substituierten 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[5,4-d] azepinen als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung und deren Herstellung
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
US6369222B1 (en) 2000-07-18 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. mGluR antagonists and a method for their synthesis
DE10127926A1 (de) * 2001-06-08 2002-12-12 Bayer Ag 1,3-disubstituierte Indenkomplexe
WO2009148290A2 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Sk Holdings Co., Ltd. 3-substituted propanamine compounds
CN104031072A (zh) * 2014-06-24 2014-09-10 重庆植恩药业有限公司 一种盐酸他利克索的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG17968A3 (bg) * 1970-08-14 1974-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Метод за получаване на производни на азепина
BE795257A (fr) * 1972-02-10 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux oxazols
GB2173187B (en) * 1985-03-23 1988-05-18 Erba Farmitalia Condensed 2-substituted thiazole derivatives
JP3054738B2 (ja) * 1988-07-22 2000-06-19 武田薬品工業株式会社 チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO176357C (no) 1995-03-22
IE64661B1 (en) 1995-08-23
IL90650A0 (en) 1990-01-18
EP0347766B1 (de) 1994-05-25
HU201770B (en) 1990-12-28
KR910000742A (ko) 1991-01-30
AU617188B2 (en) 1991-11-21
FI892991A7 (fi) 1989-12-21
FI892991A0 (fi) 1989-06-19
NO892435L (no) 1989-12-21
KR0130202B1 (ko) 1998-04-09
IE891981L (en) 1989-12-20
EP0347766A3 (de) 1991-07-10
IL90650A (en) 1993-05-13
DE3820775A1 (de) 1989-12-21
AU3659389A (en) 1989-12-21
FI89492C (fi) 1993-10-11
EP0347766A2 (de) 1989-12-27
DK301689D0 (da) 1989-06-19
DE58907706D1 (de) 1994-06-30
ZA894636B (en) 1991-02-27
FI89492B (fi) 1993-06-30
PT90907A (pt) 1989-12-29
ATE106082T1 (de) 1994-06-15
NZ229637A (en) 1991-01-29
NO892435D0 (no) 1989-06-13
JP2776892B2 (ja) 1998-07-16
JPH0245489A (ja) 1990-02-15
ES2057022T3 (es) 1994-10-16
HUT51630A (en) 1990-05-28
PT90907B (pt) 1994-12-30
US5068325A (en) 1991-11-26
DD284021A5 (de) 1990-10-31
SU1731061A3 (ru) 1992-04-30
DK301689A (da) 1989-12-21
CA1337195C (en) 1995-10-03
PH30664A (en) 1997-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69533589T2 (de) Tetra-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
KR100815772B1 (ko) 신규 고리상 아미드 유도체
JP2002542245A (ja) 置換イミダゾール、それらの製造および使用
CA2333770A1 (en) Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
CZ20032614A3 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
KR20010021538A (ko) 트리아졸 화합물 및 도파민-ｄ₃-리간드로서의 그의 용도
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
CN103237791A (zh) 治疗与gpr35和/或gpr35-herg复合物有关的病理病症的组合物和方法
RS52167B (sr) Nova heterociklična jedinjenja kao mglu5 antagonisti
KR930004843B1 (ko) 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
FI89492C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6h-tiazolo/5,4-d/azepiner
AU2005214376A1 (en) Acetylinic piperazine compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US2958694A (en) 1-(aroylalkyl)-4-(2&#39;-pyridyl) piperazines
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
McQuaid et al. Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
KR101728898B1 (ko) 신규한 하이드라진 유도체 및 이의 용도
MXPA01012443A (es) Compuestos antiinflamatorios inhibidores de adhesion de celula.
NO760614L (no) Thiazinderivater.
MXPA06009022A (en) Acetylinic piperazine compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
NO841217L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler
HK1141788B (en) Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
NO842221L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner
NO811671L (no) Benzazepinderivater.