NO177423B - Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese - Google Patents
Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese Download PDFInfo
- Publication number
- NO177423B NO177423B NO943057A NO943057A NO177423B NO 177423 B NO177423 B NO 177423B NO 943057 A NO943057 A NO 943057A NO 943057 A NO943057 A NO 943057A NO 177423 B NO177423 B NO 177423B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- catalyst
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 10
- -1 Substituted-Pyrrol-Yl Chemical class 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 9
- ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound CC(C)C(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDNOYVMHHMSZJV-UHFFFAOYSA-M 2-(3,4-dimethyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;iodide Chemical compound [I-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1C GDNOYVMHHMSZJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- IWSVLBKHBJGMAA-UHFFFAOYSA-M 2-(3-benzyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CC=CC=C1 IWSVLBKHBJGMAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 claims description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CC1=CC=CC=C1 SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BNGGGQKEDABCQY-HTQZYQBOSA-N 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound CC1(C)O[C@H](CCN)C[C@H](CC(O)=O)O1 BNGGGQKEDABCQY-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(C)C HNNFDXWDCFCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCXUPBHTYWSFV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diethoxypropyl)-5-(4-fluorophenyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(OCC)OCC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RXCXUPBHTYWSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GODYJJJBRGLOET-HTQZYQBOSA-N 2-[(4r,6r)-6-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound CC1(C)O[C@H](CC#N)C[C@H](CC(O)=O)O1 GODYJJJBRGLOET-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOC(CCN)OCC PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFAMHWIQKTZMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-Fluorophenyl)-2-(1-methylethyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VHFAMHWIQKTZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
US patentskrift nr. 4.647.576, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(substituert-pyrrol-l-y1)alkyl]-pyran-2-oner.
US patentskrift nr. 4.681.893, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert pyrrol-1- yl)alkyl]-4-hydroksy-pyran-2-oner.
De i ovennevnte US patentskrifter beskrevne forbindelser
er nyttige som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-coenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase) og er således nyttige hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler.
Særlig verdifulle som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler er trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)-etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2- (1-metylety1)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. Ovennevnte forbindelser er blitt fremstilt ved en lineær syntetisk rute, som gjorde bruk av to reaksjoner utført ved lave temperaturer (-78°C) under omhyggelig kontrollerte betingelser. De to reaksjoner omfattet addisjon av dianionet av etylacetoacetat til et aldehyd og reduksjon av hydroksyketonet fremstilt ved denne reaksjon med natriumborhydrid og et trialkylboran. Selv om disse reaksjoner tilveiebringer de ønskede målforbindelser i høyt diastereomert overskudd, er de vanskelige å utføre i stor skala, og de anvender kostbare reagenser som er vanskelige å håndtere. De frembringer heller ikke enantiomert rene produkter. De ved de tidligere fremgangsmåter fremstilte materialer kan separeres til enantiomert rene produkter, men prosessen ér meget dyr og tidkrevende, og den resulterer i tap av mer enn 50% av utgangsmaterialet.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av ovennevnte forbindelser ved anvendelse av en hittil ukjent syntese.
Ytterligere har man uventet funnet at de særlig
verdifulle hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-
(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H—pyran-2-yl) etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid kan fremstilles fra et hittil ukjent mellomprodukt ved hjelp av færre trinn og med høyere utbytter enn ved de tidligere fremgangsmåter. Hertil kommer at den foreliggende fremgangsmåte går ut fra billige utgangsmaterialer og er anvendelig til syntese i stor skala.
Følgelig er et første aspekt av den foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I
a
og hydroksysyren og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpnede laktonring av forbindelsen med formel I . hvilken fremgangsmåte omfatter at man (a) omsetter 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid med benzaldehyd i nærvær av en katalysator og et inert oppløsningsmiddel for å oppnå forbindelsene med formel XVIII (b) omsetter forbindelsene med formel XVIII med 4-fluorbenzaldehyd i nærvær av en katalysator, en base og et inert oppløsningsmiddel til opnåelse av forbindelsen med formel XVII (c) omsetter forbindelsen med formel XVII med en forbindelse med formel hvor R1Q og R er alkyl med ett til åtte karbonatomer, eller R1Q og R^ sammen er -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2~ i nærvær av en katalysator og et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse ned formel XVI
hvor R1Q og R er alkyl med ett til åtte karbonatomer, eller R og R sammen er -CH2-CH2-CH2- eller
-CH2-CH2-CH2-,
(d) og endelig omsetter en forbindelse med formel XVI på
konvensjonell måte (se nedenstående skjema I) for å oppnå en forbindelse med formel I ,
(e) og eventuelt omsetter den resulterende forbindelse med formel I til en hydroksysyre svarende til den åpne laktonring av strukturformel I £1ved hjelp av konvensjonell hydrolyse og ytterligere om ønsket omsetter hydroksysyren til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte og om ønsket omsetter hydroksysyren til en forbindelse med formel I ved oppløsning og/eller oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel med samtidig fjernelse av vann. Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et
hittil ukjent mellomprodukt med formel XVI
hvor R og R., er alkyl med ett til åtte karbonatomer, eller R,„ og R,, sammen er -CH„ 10 ^ 11 /
eller -CH2Cff2CH2-,
hvilket er nyttig ved fremstillingen av cholesterolbiosyntese— inhibitoren med formel I .
a
I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket •,alkylw en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe, som har fra ett til åtte karbonatomer, og som for eksempel omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl, n-pentyl, tertiær-amyl, n- heksyl, n-heptyl, n-oktyl og lignende.
Særlig foretrukne forbindelser med formel Ia fremstilt ved hjelp av den forbedrede fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse er følgende: trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid,
(2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid, og
en dihydroksysyre og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpne laktonring av forbindelser med strukturformel Ia.
Som beskrevet ovenfor er forbindelsene med formel Ia nyttige som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A reduktase (HMG CoA reduktase) og er således nyttige som hypolipidemiske eller hypocholesterolemiske midler.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er i sitt første aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommersielt gjennomførbar fremgangsmåte for fremstilling av HMG CoA reduktaseinhibitorer med formel Ia. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse i dens første aspekt er skissert i skjema I:
4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid (XIX) oppnås ved oppvarmning av en blanding av metyl-4-metyl-3-oksopentanoat (XX), anilin og etylendiamin i toluen. 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid (XIX) omsettes derefter med benzaldehyd i nærvær av en katalysator så som for eksempel piperidin og iseddiksyre, etylendiamin og iseddiksyre, /J-alanin og iseddiksyre og lignende i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel toluen, heptan, heksan og lignende i ca. 24 til ca. 36 timer ved ca. 60°C til ca. 120°C med fjernelse av vann for å oppnå 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid (XVIII). Reaksjonen utføres fortrinnsvis med Ø-alanin og iseddiksyre under tilbakeløpskjøling i ca. 24 timer i heksan. 4-mety1-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)-pentanamidet (XVIII) omsettes med 4-fluorbenzaldehyd i nærvær av en katalysator så som for eksempel 3-benzyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumklorid, 3,4-dimetyl-5-(2-hydroksy-etyl) tiazoliumjodid, 3-ety1-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid, tiamin,hydroklorid og lignende og en base så som for eksempel N,N-diisopropyletylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, trietylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 4-dimetylaminopyridin (DMAP), N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (TMEDA) og lignende enten rent eller i nærvær av et oppløsningsmiddel så som for eksempel tetrahydrofuran, tertiær-butylmetyleter, etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, acetonitril, metylisobutylketon, etylacetat, isopropanol, pyridin og lignende i ca. 20 til ca. 30 timer under vannfri betingelser ved ca. romtemperatur til ca. oppløsningsmidlets tilbakeløps-kjølingstemperatur for å oppnå forbindelsen med formel XVII. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid og trietylamin i etanol ved ca. 75-80°C i ca. 24 timer. Forbindelsen med formel XVII omsettes med en forbindelse med formel hvor RI0 og R^ er alkyl med ett til åtte karbonatomer, eller R10 og R1;L sammen er -CH2-CH2CH2- eller -CH2CH2CH2~ i nærvær av en katalysator med formel
hvor R12 er CH3, CF3, C1CH2-, C6H5CH2CH2-, C^CH^, H02CCH2-, H02CCH2CH2-, C6H5-, para-Cl-C6H5-, C1CH2CH2-, meta-HLjC-CgHg-, para-H3C-CgH5-, tertiær-C4H9- eller trietylamin,hydroklorid og et oppløsningsmiddel eller blandinger derav så som for eksempel tetrahydrofuran, heksan, toluen, etanol, tertiær-butylacetat, etylacetat, 1,2-dikloretan, isopropanol, dimetylsulfoksyd og lignende i ca. 24 til ca. 48 timer ved ca. 5°C til ca. oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur med fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel XVI. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av pivalinsyre og en blanding av toluen og heptan under tilbakeløpskjøling i ca. 48 timer med fjernelse av vann. En forbindelse med formel XVI omdannes på konvensjonell måte under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4.681.893 til forbindelsen med formel I .
cl
Den ringåpnede dihydroksysyre med formel XII kan fremstilles fra laktonforbindelsen med formel I di ved hjelp av konvensjonell hydrolyse av laktonforbindelsen med formel I £1.
I den ringåpnede dihydroksysyreform reagerer forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse for å danne salter med farmasøytisk akseptable metall- og aminkationer dannet fra organiske og uorganiske baser. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt metallsalt" dekker salter dannet med natrium-, kalium-, kalsium, magnesium-, aluminium-, jern- og sinkioner. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt aminsalt" dekker salter med ammoniakk og organiske nitrogenholdige baser som er sterke nok til å danne salter med karboksylsyrer. Baser som er nyttige til dannelsen av farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baseaddisjonssalter av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, utgjør en klasse, hvis grenser er lettforståelige for fagmannen.
Den frie dihydroksysyreform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan regenereres fra saltformen, om ønsket ved å bringe saltet i kontakt med en fortynnet vandig oppløsning av en syre så som saltsyre.
Den ringlukkede laktonform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan regenereres ved oppløsning av
dihydroksysyreformen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel toluen, benzen, etylacetat og lignende ved ca. 0°C til ca. oppløsningsmidlets kokepunkt, vanligvis, men ikke nødvendigvis, med samtidig fjernelse av det resulterende vann og vanligvis, men ikke nødvendigvis, med sterk syrekatalysator som for eksempel konsentrert saltsyre og lignende.
Baseaddisjonssaltene kan avvike fra de frie syreformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i slike fysiske karakteristika som oppløselighet og smeltepunkt, men betraktes ellers som ekvivalente med den frie syreform, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i solvat-eller ikke-solvatform, og slike former er ekvivalente med ikke-solvatformene, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Forbindelsene med strukturformel I aog XII ovenfor har to asymmetriske karbonsentre, ett ved 4-hydroksyposisjonen av pyran-2-on-ringen, og det annet ved 6-posisjonen av pyran-2-on-ringen, hvor alkylpyrrolgruppen er bundet. Denne asymmetri gir anledning til fire mulige isomerer, hvorav de to er 4R,6S-og 4S,6R-isomerene, og hvorav de to andre er 4R,6R- og 4S,6S-isomerene. Den foretrukne isomer ifølge den foreliggende oppfinnelse er 4R,6R-isomeren av forbindelsene med formel I£1 og XII ovenfor.
De følgende eksempler belyser den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Trans-( ± )- 5- r4- fluorfenyl)- 2- fl- metvletvl)- N. 4- difenvl- l- r2-( tetrahydro- 4- hvdroksv- 6- okso- 2H- pvran- 2- vl) etvll- lH- pyrrol- 3-karboksamid.
FREMGANGSMÅTE A
Trinn A; Fremstillin<g> av 4- metyl- 3- okso- N- fenvl- 2-( fenylmetylen) pentanamid.
En suspensjon av 100 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid (eksempel B) i 660 kg heksan behandles under omrystning under nitrogen med 8 kg /3-alanin, 47 kg benzaldehyd og 13 kg iseddiksyre. Den resulterende suspensjon oppvarmes til tilbake-løpskjøling med fjernelse av vann i 20 timer, <y>tterligere 396 kg heksan og 3 kg iseddiksyre tilsettes, og tilbakeløpskjøling fortsettes med fjernelse av vann i én time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20-25°C, og produktet isoleres ved filtrering. Produktet renses ved oppslemning i heksan ved 50-60°C, avkjøling og filtrering. Produktet oppslemmes to ganger med vann ved 20-25°C, filtreres og tørres i vakuum for å oppnå 110 kg 4-mety1-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid, smp. 143,7-154,4°C.
Dampfasekromatografi (VPC): 30 meter DB 5 kapiIlarkolonne 50-270°C ved 15°C/min. 19,33 min, 99,7% (område).
Gasskromatografi/massespektrometri (GC/MC): M/Z 293 [M]<+>.
Nuklear magnetisk resonans (NMR): (CDC13) 6 1,16 (6H, d), 3,30 (1H, kin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).
Trinn B: Fremstilling av ( ±) 4- fluor- a-[ 2- metyl- l-oksopropyl") - T- okso- N, if- difenylbenzenbutan-amidblanding av rR-( R*, R* n. fR-( R*. S* n. TS- fR*. R* n og rs-( R*. S* n isomerer.
En oppløsning av 17,5 kg 3-ety1-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid i 300 1 vannfri etanol konsentreres ved destillasjon av 275 1 etanol. Under argonatmosfære tilsettes 100 kg (340 mol) 4-mety1-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid, 47,5 1 (340 mol) trietylamin og 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehyd. Den resulterende oppløsning omrøres og oppvarmes ved 75-80°C i 23 timer. Produktet begynner å dannes som et fast stoff efter ca. 1,5 timer, men ca. 24 timer er nødvendig for en i det vesentlige fullstendig omsetning. Oppslemningen oppløses i 600 1 isopropanol ved 80°C. Den resulterende oppløsning avkjøles langsomt, og (±)4-f luor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-T-okso-N,/3-difenyl-benzenbutanamid-blandingen av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R<*>,R<*>)] og [S-(R<*>,S*)] isomerer isoleres ved filtrering. Vaskning av utfellningsproduktet med isopropanol og tørring i vakuum ga 99 kg (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-T-okso-N,/5-difenylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S<*>)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer;
smp. 206,8-207,6°C.
NMR: (CDC13) S 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, kin.), 4,91 (1H, d, J = 11 HZ), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98-7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs).
Høytrykksvæskekromatografi (HPLC): (acetonitril:tetrahydro-furantvann) (40:25:55) Econosil C^ Q5n 25 cm 1,0 ml/min. 254 nm 16,77 min. 99,2% (område).
Trinn C: Fremstilling av l-( 3. 3- dietoksypropyl)-5-( 4- fluorfenyl)- 2- fl- metvletvlI- N. 4-d i f eny1- lH- pyrro1- 3- karboksamid.
Til en nitrogenrenset kolbe utstyrt med en mekanisk omrører settes 130 kg (311 mol) (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-T-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer, 540 1 heptan og 60 1 toluen, 59 kg (400 mol) 3-amino-l,l-dietoksypropan og 22,3 kg (218 mol) pivalinsyre. Blandingen omrøres og oppvarmes til tilbakeløpskjøling under fjernelse av vann med én Dean-Stark-felle. Blandingen tilbakeløpskjøles i 32 timer og avkjøles langsomt til 60-65°C, fortynnes med 500 1 2-propanol-vann (3:2), podes og avkjøles til 20-25°C. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med 300 1 2-propanol og tørres i vakuum for å oppnå 133,5 kg 1-(3,3-dietoksy-propy1)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid,
smp. 125,1-127,7°C efter omkrystallisasjon fra etanol.
HPLC: (acetonitril:tetrahydrofuran:vann) (40:25:55) 1,5 ml/min 254 nm Econosil Clg 5fi 25 cm R.T. = 37,70 min 99,4% (område)
NMR: ((CD3)2CO) S 1,04 (6H, m, t), 1,47 (6H, d), 1,82 (2H, m), 3,40 (5H, m), 3,99 (2H, m), 4,43 (1H, brt), 6,90-7,50 (14H, m), 8,26 (1H, brs)
Ved en med trinn C analog fremgangsmåte under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser med formel XVI: 1-( 3. 3- dimetoksypropyl)- 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyl-etyl) - N. 4- difenyl- lH- pyrrol- 3- karboksamid.
smp. 167-168,2°C.
5- f4- fluorfenvl)- l- r2- f4- metvl- 1. 3- dioksolan- 2- vl)-etyl]- 2- f1- metyletyl)- N. 4- difenvl- lH- pyrrol- 3- karboksamid.
kp. 141,5-145,9°C.
Trinn D: Fremstilling av 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1-metyletvl)- 1-( 3- oksopropyl)- N. 4- difenyl-lH- pvrrol- 3- karboksamid.
Til en nitrogenskyllet kolbe utstyret med en "overhead"-omrører, et termometer og en kondensator settes 20 kg (37,8 mol) 1-(3,3-dietoksypropyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid sammen med 200 1 aceton. Oppløsningen omrøres, og 100 1 2N saltsyreoppløsning tilsettes. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpskjøling i fire timer, avkjøles derefter til 50°C ± 5°C, podes og avkjøles til 0°C ± 5°C. Produktet oppsamles ved filtrering, vaskes med 100 1 2-propanol-vann (1:1) og tørres i vakuum ved 50°C i 64 timer for å oppnå 16,2 kg 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid som et off-white faststoff.
Trinn E: Fremstilling av 2- f4- fluorofenyl)- S- hydroksy-5-( l- metvletyl)-fl-okso-3-fenyl-4-r( fenyl-amino) karbonyl]- lH- pyrrol- l- heptansyre. metylester.
En 22 1 trehalset kolbe utstyrt med en "overhead"-omrører, et lavtemperaturtermometer og en 2 1 kalibrert skilletrakt tørres ved nitrogenrensning, og 78 g (1,95 mol) 60% natriumhydrid i mineralolje tilsettes efterfulgt av 248 ml (1,76 mol) diisopropylamin og 8 1 tetrahydrofuran. Reaksjonen avkjøles til -10° til 0°C, en signifikant nitrogenrensning av kolben utføres, og 212 ml (1,92 mol) metylacetoacetat tilsettes via en langsom strøm over en periode på 10 til 30 minutter. Omrøring fortsettes ved -10° til 10°C i ytterligere 10 til 30 minutter. Efter avkjøling til -15 til -5°C tilsettes 2,2 1 1,6 M n-butyllitium i heksan i løpet av en 30 til 60 minutters periode, mens temperaturen holdes under 0°C. Omrøring fortsettes ytterligere i 1 til 1,5 timer ved
-15° til 0°C og blandingen avkjøles til -35° til -15°C.
I en separat 5 1 kolbe oppløses 0,7 kg (1,54 mol) 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid med 2,0 1 tørr tetrahydrofuran, avkjølt til 0° til -5°C og settes til anionoppløsningen over en 30 til
45 minutters periode. Reaksjonen omrøres ved -20° til -15°C i 30 til 45 minutter, stanses derefter ved tilsetning av 4 1 vandig 2 N saltsyreoppløsning over 5 til 15 sekunder under hurtig omrøring. Efter opphør av rystning separeres det lavere lag, og det gjenværende organiske lag vaskes med 4 1 mettet vandig natriumklorid. Trinn F: Fremstilling av cis-( 4- fluorfenyl)- 6 . 6 -
dihydroksy- 5-( 1- metyletyl)- 3- fenyl- 4- r( fenylamino)-karbonyl]- lH- pyrrol- l- heptansyremetylester. Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning, som oppbevares i et 50 1 glassdestillasjonsapparat forsynt med varmekappe konsentreres ved vakuumdestillasjon til en tykk olje, oppløses derefter med 19 1 tetrahydrofuran og avkjøles til 0°C under en atmosfære av luft. Trietylboran, en 1 molar oppløsning i heksan, (3,20 1, 1,4 ekvivalenter basert på trinn E) tilsettes over en 10 minutters periode, atmosfæren i kolben utskiftes med nitrogen, og kolben kjøles til -105°C i løpet av 3,5 timer. I løpet av denne periode tilsettes to liter metanol, når temperaturen når -67°C. Pulverisert natriumborhydrid (184 g, 4,8 mol) tilsettes i 20 til 50 g porsjoner i løpet av 1,5 timer, og reaksjonen holdes mellom - 95° og -106°C i 13 timer, derefter mellom -60° pg -100°C i 10 timer. Ureagert natriumborhydrid nøytraliseres ved tilsetning av 750 ml (12,7 mol) eddiksyre i 50 ml porsjoner over en 45 minutters periode under gassavgivelse i vesentlige mengder og med temperaturstigning fra -60° til -40°C. Ytterligere nøytralisering fullføres ved tilsetning av en oppløsning av 1,0 1 30% hydrogenperoksyd (9,7 mol), 3,0 1 vann og 100 g dihydrogennatriumfosfat over en 15 minutters periode, hvilket ledsages av en temperaturstigning fra -40° til 0°C. Reaksjonsblandingen står til oppvarmning til romtemperatur natten over, hvorefter det nedre lag fra-separeres, og det øvre lag vaskes med 4,0 1 mettet vandig natriumkloridoppløsning.
Variasjon av trinn F:
Fremstilling av cis- 2-( 4- f luorfenyl) - B . <?- dihvdroksy- 5- ( 1-metyletvl)- 3- fenyl- 4-( fenvlamino) karbonvl- lH- Pvrrol- 1-heptansvremetylester.
Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning konsentreres under vakuum til et volum på 5 til 8 1, oppløses derefter i 20 1 tetrahydrofuran og 4 1 metanol under nitrogenatmosfære. Denne oppløsning avkjøles til -85°C, og 2,1 1 15% oppløsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran (2,1 mol, 1,0 ekvivalent basert på trinn E) tilsettes. Reaksjonen avkjøles til - 97°C i løpet av én time, og 144 g (3,78 mol) natriumborhydrid tilsettes i 20 til 50 g porsjoner i løpet av 1,5 timer. Reaksjonen holdes mellom - 93° og -97°C i 13 timer og står til oppvarmning til romtemperatur og står i 60 timer under
nitrogenatmosfære.
Reaksjonen stanses ved tilsetning av 460 ml (7,9 mol) eddiksyre og konsentreres ved vakuumdestillasjon til en olje. Residuet oppløses med 8 1 metanol, konsentreres ved vakuumdestillasjon, oppløses påny med 8 1 metanol og konsentreres igjen ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1. Oppløsningen fortynnes med 8 1 tetrahydrofuran, 4 1 heksan og bringes til neste trinn.
Trinn G: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- fl- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- r 2- ftetrahvdro-4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl-) - lH- pyrro1- 3- karboksamid.
Den rå reaksjonsblanding fra trinn F avkjøles til 8°C, 8,0 1 2,0 N vandig natriumhydroksyd tilsettes, og reaksjonen omrøres i 2 timer ved 15° til 18°C. Reaksjonen fortynnes med 12 1 vann, og det øvre lag fjernes. Det gjenværende vandige lag vaskes med 8 1 heksan, derefter tilsettes 8 1 etylacetat efterfulgt av 1 1 konsentrert vandig saltsyreoppløsning. Den velomrørte blanding står til separasjon, det nedre lag kas-seres, og det øvre lag vaskes fire ganger med hver 4 1 2 N vandig saltsyreoppløsning.
Etylacetatlaget konsentreres til en skummende sirup ved vakuumdestillasjon, og residuet oppløses i 8 1 toluen. Toluenet konsentreres ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1 og står derefter ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende tykke oppslemning filtreres gjennom en Biichnertragt, vaskes med 1 1 kald toluen og 2 1 heksan og tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur for å oppnå 686 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-y1)ety1]-lH-pyrrol-3-karboksamid. Filtratene vaskes med 2 N vandig saltsyre-oppløsning og konsentreres i vakuum til et volum på 2 1 og står derefter ved romtemperatur i tre dager. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes og tørres som før, hvilket gir 157 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid. HPLC av de faste stoffer viser 95% trans med 1,3% cis lakton for det første utbytte og 95% trans med 2,3% cis lakton for det annet utbytte. De to utbytter av fast stoff oppløses i 8 1 etylacetat ved oppvarmning til 50 til 60°C og filtreres derefter gjennom en Btichnertragt sammen med 8 1 heksan som er oppvarmet til 50°C. Oppløsningen står til avkjøling til romtemperatur i løpet av 16 timer, den resulterende oppslemning filtreres gjennom en Btichnertragt, og faststoffet vaskes med 2 1 heksan. Det resulterende faststoff tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur, hvilket gir 720 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid med en 98%:0,9% transtcis HPLC analyse. Det annet utbytte oppnådd ved konsentrasjon som før er ca. 100 g.
FREMGANGSMÅTE B
Trinn A: Fremstilling av ( ± )- cis- 6-( 2- aminoetvl)- 2f2-dimetvl- 1. 3- dioksan- 4- eddiksyre.
En oppløsning av 1,04 g (4,88 mmol) (±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr-rysteflaske inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 psig hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres gjennom filterhjelp for å fjerne Raney-nikkel, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses
i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farve-fjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inn-dampes for å oppnå 0,56 g (±)-cis-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre, smp. 165° med dekomponering ved 169°C.
Fourier Transformert Infrarød (FTIR) (KBr): 1201,1, 1399,2, 1561,2, 2924,4, 3569,9 cm"<1>.
^"H-NMR (D20, 200 MHz) S 0,84 (m, 1H) , 0,96 (s, 3H) , 1,11 (s, 3H) ,
1,2-1,5 (m, 3H), 1,84 (dd, 1H, J = 14,0 Hz, J = 6,6 Hz), 1,99 (dd,
1H, J = 14,0 Hz, J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,6-3,85
(m, 1H), 3,85-4,15 (m, 1H).
<13>C-NMR (D20, 50 MHZ) S 19,64, 29,32, 32,94, 35,86, 36,95, 44,73,
68,16, 68,25, 100,18, 178,56.
Massespektrum (GC/MS), m/z 202, 198, 173, 142, 138, 120, 97, 82,
59, 43.
Trinn B: Fremstilling av trans- f±)- 5- f4- fluorfenyl)- 2-( 1-metyletyl)- N. 4- difenyl- 1- f2-( tetrahydro- 4- hydroksy— 6- okso- 2H- pyran- 2- vl) etyl]- lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,26 g (1,21 mmol) (±)-cis-6-(2-aminoetyl)2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±) -4-f luor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-T-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R<*>,R<*>)] og [S-(R*,S*)]isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml til ekstraksjon av mellomproduktet fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALE
4- roetvl- 3- okso- N- fenylpentanamid
I en trehalset, 12 1 rundbundet kolbe utstyrt med en mekanisk omrører, et termometer og installasjon til destillasjon fylles 2,6 1 toluen, 1,73 kg (12 mol) metyl-4-metyl-3-oksopentanoat og 72 g (1,18 mol) etylendiamin. Blandingen oppvarmes til 80°C, og det påfylles 0,49 kg anilin. Blandingen bringes til tilbakeløpskjøling, og destillasjon påbegynnes. Efter 40 minutter påfylles ytterligere 0,245 kg anilin, og med 40 minutters intervaller påfylles ytterligere to porsjoner anilin (0,245 og 0,25 kg). Destillasjon fortsettes i ytterligere én til fem timer, inntil en total på 985 ml oppløsningsmiddel er fjernet. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 16 timer, og ytterligere 550 ml oppløsningsmiddel fjernes ved destillasjon i vakuum (under anvendelse av ca. 85 mm Hg). Blandingen avkjøles, og 2 1 vann påfylles for å oppnå en olje. Blandingen oppvarmes til 40°C, og ytterligere 1,0 1 vann påfylles. Syvhundrede milliliter toluen-vann-blanding fjernes ved destillasjon i vakuum (ca. 20 mm Hg). To liter vann påfylles, og blandingen står i 10 dager. Produktet isoleres ved filtrering og vaskes med tre porsjoner heksan. Tørring i vakuum gir 1,7 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid som et hydrat,
smp. 46,5-58,8°C.
HPLC: 98,8% - retensjonstid 3,56 min. 65/35 acetonitril/vann på tørr basis.
VPC: 87,6% - retensjonstid 12,43 min. også 10,8% anilin (dek.).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med
formel I 3.
og hydroksysyren og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpnede laktonring av forbindelsen med formel I3., karakterisert ved at man (a) omsetter 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid med benzaldehyd i nærvær av en katalysator og et inert oppløsningsmiddel
for å oppnå forbindelsen med formel XVIII (b) omsetter forbindelsen med formel XVIII med 4-fluor— benzaldehyd i nærvær av en katalysator, en base og et inert oppløsningsmiddel for å oppnå forbindelsen med formel XVII (c) omsetter forbindelsen med formel XVII med en forbin
delse med formel
hvor R10 og R^ er alkyl med ett til åtte karbonatomer, eller
R1Q og R1;L sammen er -CH2-CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-
i nærvær av en katalysator og et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel XVI,
hvor <R>1Q og R^ er alkyl med ett til åtte karbonatomer eller
<R>10 og R., sammen er -CH2-CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2- (d) og endelig omsetter en forbindelse med formel XVI på konvensjonell måte for å oppnå forbindelsen med formel I cl ved de nedenfor angitte reaksjoner (e) og, såfremt det ønskes, omdanner den resulterende forbindelse med formel I cltil en hydroksysyre svarende til den åpnede laktonring av strukturformel I ELved hjelp av konvensjonell hydrolyse og ytterligere, såfremt det ønskes, omdanner hydroksysyren til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte og, såfremt det ønskes, omdanner hydroksysyren til en forbindelse med formel I clved oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at a) katalysatoren i trinn (a) er valgt fra gruppen bestående av piperidin og iseddik, etylendiamin og iseddik samt særlig Ø-alanin og iseddik, og/eller b) katalysatoren i trinn (b) er valgt fra gruppen bestående av 3-benzyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazolium-klorid, 3,4-dimetyl-5-(2-hydroksyetyl)tiazoliumjodid, 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-tiazoliumbromid og tiamin-hydroklorid, og/eller c) katalysatoren i trinn (c) er valgt fra gruppen bestående av R4C02H, hvor R4 er CH3, CF3, C1CH2-, CgH^CH^CH^, CgH5CH2-, H02CCH2-, H02CCH2CH2-r CgH5-, para-Cl-CgH5-r C1CH2CH2-, meta-H3C-CgH5-, para-H3C-CgH5- eller tertiær-^H^-og trietylamin,hydroklorid, og/eller d) basen i trinn (b) er valgt fra gruppen bestående av N,N-diisopropyletylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, trietylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7- en, 1,4-diazabicyklo— [2.2.2]oktan, 4-dimetylaminopyridin og N,N,N<r>,N<r->tetrametyl— etylendiamin.
3. Forbindelse,
karakterisert ved formel XVI der R1Q og R11 er alkyl med ett til åtte karbonatomer,
eller R1Q og R1]L sammen er
eller -CH2-CH2-CH2-.
4. Forbindelse ifølge krav 3,
karakterisert ved at <R>1Q og R1;L er metyl eller etyl, eller R1Q og R^ sammen er
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15843988A | 1988-02-22 | 1988-02-22 | |
| US07/303,733 US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1989-02-01 | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) | 1988-02-22 | 1989-02-22 | Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| NO903667A NO177566C (no) | 1988-02-22 | 1990-08-21 | Nye 1,3-dioksan-derivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO943057L NO943057L (no) | 1990-09-27 |
| NO943057D0 NO943057D0 (no) | 1994-08-18 |
| NO177423B true NO177423B (no) | 1995-06-06 |
| NO177423C NO177423C (no) | 1995-09-13 |
Family
ID=27353146
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO943057A NO177423C (no) | 1988-02-22 | 1994-08-18 | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
| NO951075A NO180119C (no) | 1988-02-22 | 1995-03-21 | Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-£2-(substituert-pyrrol-yl)alkyl|pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO951075A NO180119C (no) | 1988-02-22 | 1995-03-21 | Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-£2-(substituert-pyrrol-yl)alkyl|pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (2) | NO177423C (no) |
-
1994
- 1994-08-18 NO NO943057A patent/NO177423C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-21 NO NO951075A patent/NO180119C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO951075D0 (no) | 1995-03-21 |
| NO177423C (no) | 1995-09-13 |
| NO943057L (no) | 1990-09-27 |
| NO943057D0 (no) | 1994-08-18 |
| NO180119C (no) | 1997-02-19 |
| NO951075L (no) | 1990-09-27 |
| NO180119B (no) | 1996-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5149837A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5280126A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5097045A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5124482A (en) | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5003080A (en) | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5216174A (en) | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5155251A (en) | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate | |
| US5103024A (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| US5489690A (en) | Process for trans-6[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| EP1351963B1 (en) | A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds | |
| US5248793A (en) | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| NO177423B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
| KR0137884B1 (ko) | 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법 | |
| NO177566B (no) | Nye 1,3-dioksan-derivater | |
| NO177706B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
| NZ238843A (en) | N-phenyl-4-methyl-3-oxo-2-substituted-pentanamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |