NO177566B - Nye 1,3-dioksan-derivater - Google Patents

Nye 1,3-dioksan-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO177566B
NO177566B NO903667A NO903667A NO177566B NO 177566 B NO177566 B NO 177566B NO 903667 A NO903667 A NO 903667A NO 903667 A NO903667 A NO 903667A NO 177566 B NO177566 B NO 177566B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
formula
hours
cis
dioxane
Prior art date
Application number
NO903667A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177566C (no
NO903667L (no
NO903667D0 (no
Inventor
Donald Eugene Butler
Carl Francis Deering
Alan Millar
Thomas Norman Nanninga
Bruce David Roth
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27376115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO177566(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US07/303,733 external-priority patent/US5003080A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO903667D0 publication Critical patent/NO903667D0/no
Publication of NO903667L publication Critical patent/NO903667L/no
Priority to NO941725A priority Critical patent/NO177706C/no
Priority to NO943057A priority patent/NO177423C/no
Priority to NO951075A priority patent/NO180119C/no
Publication of NO177566B publication Critical patent/NO177566B/no
Publication of NO177566C publication Critical patent/NO177566C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge avdelt patentansøkning nr. 94.1725.
US patentskrift nr. 4.647.576, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(substituert-pyrrol-l-yl)alkyl]-pyran-2-oner.
US patentskrift nr. 4.681.893, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert pyrrol-1- yl)alkyl]-4-hydroksy-pyran-2-oner.
De i ovennevnte US patentskrifter beskrevne forbindelser er nyttige som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-coenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase) og er således nyttige hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler. Særlig verdifulle som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler er trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)-etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2- (1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. Ovennevnte forbindelser er blitt fremstilt ved en lineær syntetisk rute, som gjorde bruk av to reaksjoner utført ved lave temperaturer (-78°C) under omhyggelig kontrollerte betingelser. De to reaksjoner omfattet addisjon av dianionet av etylacetoacetat til et aldehyd og reduksjon av hydroksyketonet fremstilt ved denne reaksjon med natriumborhydrid og et trialkylboran. Selv om disse reaksjoner tilveiebringer de ønskede målforbindeIser i høyt diastereomert overskudd, er de vanskelige å utføre i stor skala, og de anvender kostbare reagenser som er vanskelige å håndtere. De frembringer heller ikke enantiomert rene produkter. De ved de tidligere fremgangsmåter fremstilte materialer kan separeres til enantiomert rene produkter, men prosessen er meget dyr og tidkrevende, og den resulterer i tap av mer enn 50% av utgangsmaterialet.
Man har uventet funnet at de særlig verdifulle hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid kan fremstilles fra et hittil ukjent mellomprodukt ved hjelp av færre trinn og med høyere utbytter enn ved de tidligere fremgangsmåter. Hertil kommer at fremgangsmåten ifølge ansøkning 94.1725 går ut fra billige utgangsmaterialer og er anvendelig til syntese i stor skala.
Følgelig er et første aspekt av ansøkning 94.1725 en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med
formel I
og en dihydroksysyre og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpne laktonring av en forbindelse med formel I,
hvor R1 er
1- naftyl,
2- naftyl,
fenyl, eller
fenyl substituert med
fluor,
klor, eller
brom,
R2 eller R3 er uavhengig av hverandre
hydrogen,
fenyl, eller
-CONhV hVOr R6 er fenv1'
R4 er alkyl med ett til seks karbonatomer,
hvilken fremgangsmåte omfatter at man:
(a) omsetter 1,6-heptadien-4-ol med
(1) alkyllitium
(2) efterfulgt av jod og karbondioksyd og (3) behandler det resulterende jodkarbonatmellom-produkt in situ med en base i en vandig alkohol ved ca. 0°C til ca. 40°C for å oppnå en forbindelse med formel IX,
(b) behandler forbindelsen med formel IX med (1) et alkalimetallcyanid ved ca. 0°C til ca. 40°C og
(2) omsetter det resulterende diolmellomprodukt in situ med et ketaldannende reagens i nærvær av en syre for å oppnå en forbindelse med formel
VIII
hvor R? og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl eller <R>_ og <R>_ danner sammen -(CH_) -, lo 2 n hvor n er 4 eller 5, (c) behandler forbindelsen med formel VIII med (1) ozon i et inert oppløsningsmiddel og (2) omsetter det resulterende mellomprodukt in situ med oksygen og trifenylfosfin ved ca. -20°C til ca. -78°C for å oppnå en forbindelse med formel VII
hvor R? og RQ er som ovenfor definert,
(d) behandler forbindelsen med formel VII med et oksy-deringsreagens ved ca. 0°C for å oppnå en forbindelse med formel VI
hvor R7 og Rg er som ovenfor definert,
(e) behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
Hal-R9a
hvor Hal er halogen og RQa er alkyl med ett til åtte karbonatomer eller en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe, i nærvær av en base for å oppnå en
forbindelse med formel
hvor R_, RQ og Rn er som ovenfor definert,
7 8 9a
eller behandler forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
hvor Rgb er tertiær butyl, tertiær amyl eller a, a-dimetylbenzyl, i nærvær av et aktiveringsmiddel, en katalytisk mengde av en base og et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel V, b
hvor R?, Rg og Rgb er som ovenfor definert,
(f) behandler forbindelsen med formel V 3.med hydrogen i nærvær av en katalysator og en syre ved ca. 0°C til ca. 70°C for å oppnå en forbindelse med formel IVa
hvor R?, Rg og Rga er som ovenfor definert,
eller behandler forbindelsen med formel V. b med hydrogen i nærvær av en katalysator og en syre eller en katalysator og en base ved ca. 0°C til ca. 70°C for å oppnå en forbindelse med formel IV^
hvor R7, Rg og Rgfa er som ovenfor definert,
(g) behandler forbindelsen med formel IV clmed en forbindelse med formel III
hvor R^, R2, R3 og R4 er som ovenfor definert i et inert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel II
cl
hvor Rlf R2, <R>3,<R>4, R?, <R>8 og Rga er som ovenfor definert,
eller behandler forbindelsen med formel IV, b med en forbindelse med formel III i et inert opplosningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel II,
b
hvor R1, R2, R3, R4, R?, Rg og Rgfa er som ovenfor definert,
(h) og endelig behandler en forbindelse med formel IIa med (1) en syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel
(2) efterfulgt av hydrolyse med en base
(3) efterfulgt av nøytralisering med en syre og (4) oppløsning og/eller oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel med samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, eller behandler en forbindelse med formel II med (1) en syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel
(2) efterfulgt av tilsetning av en base
(3) efterfulgt av nøytralisering med en syre og (4) oppløsning og/eller oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel med samtidig fjernelse av
vann for å oppnå en forbindelse med formel I, (i) og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til en dihydroksysyre svarende til den åpnede laktonring av strukturformel I ved hjelp av konvensjonell hydrolyse og ytterligere om ønsket omdanner dihydroksysyren til et tilsvarende farma-søytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner det farmasøytisk akseptable salt til en dihydroksysyre på konvensjonell måte og om ønsket omdanner dihydroksysyren til en forbindels .
med formel I ved oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel.
Et annet aspekt av ansøkning 94.1725 er et hittil ukjent mellomprodukt med formel II
hvor Rg er alkyl med ett til åtte karbonatomer, en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe eller a,a-dimetylbenzyl, og R2, R3, R4, R7 og Rg er som ovenfor definert, hvilket er nyttig ved fremstillingen av cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel I. Et første aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et hittil ukjent mellomprodukt med formel IV
hvor R7, Rg og Rg er som ovenfor definert, hvilket er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av
cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel I.
Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et hittil ukjent mellomprodukt med formel V
hvor R_, RQ og RQ er som ovenfor definert, som er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel IV, som på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel I.
Et tredje aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et hittil ukjent mellomprodukt med formel VI
hvor R7 og Rg er som ovenfor definert, som er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel V, som på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel IV, som på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel II, som på sin side er nyttig ved fremstillingen av cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel I. Et fjerde aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et hittil ukjent mellomprodukt med formel VII
hvor R7 og Rg er som ovenfor definert, som er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel VI, som på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel V, som på sin side er nyttig ved fremstilling av en forbindelse med formel IV, som på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel I.
Et femte aspekt av den foreliggende oppfinnelse er et hittil ukjent mellomprodukt med formel VIII hvor R? og Rg er som ovenfor definert, hvilket er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel VII, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel VI, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel V, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel IV, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel II, hvilken på sin side er nyttig ved fremstillingen av
cholesterolbiosynteseinhibitorer med formel I.
I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe, som har fra ett til åtte karbonatomer, og som for eksempel omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-buty1, n-pentyl, tertiær-amyl, n- heksyl, n-heptyl, n-oktyl og lignende.
"Cykloalkyl" refererer til en tre- eller seksleddet mettet hydrokarbonring og omfatter for eksempel cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
"Alkoksy" er O-alkyl, hvor alkyl er som ovenfor definert.
"Alkanoyloksy" er en alkylgruppe som ovenfor definert, bundet til en karbonylgruppe og derfra gjennom et oksygenatom til den molekylære stamrest.
"Karboalkoksy" er en alkylgruppe som ovenfor definert, bundet til et oksygenatom og derfra gjennom en karbonylgruppe til den molekylære stamrest.
"Norbornenyl" er en gruppe avledet ved fjernelsen av et hydrogenatom (dog ikke fra et brohodekarbonatom) fra bicyklo-[2.2.l]hept-2-en.
"Halogen" er jod, brom og klor.
"Alkalimeta11" er et metall i gruppe IA i det periodiske
system og omfatter for eksempel litium, natrium, kalium og lignende.
"Jordalkalimetall" er et metall i gruppe IIA i det periodiske system og omfatter for eksempel kalsium, barium, strontium og lignende.
"Edelmetall" er platina, palladium, rhodium, ruthenium og lignende.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I fremstilt ved hjelp av den forbedrede fremgangsmåte ifølge ansøkning 94.1725 er følgende: trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormetyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-lH-pyrrol-l-y1]etyl]-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-[2-(4-fluorfenyl)-5-(l-metyletyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-[2-cyk1opropy1-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrro1-1-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-[2-(1,1-dimetyletyl)-5-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-l-yl]etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-(2-metoksyfeny1)-5-metyl-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2H-2-on,
trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-(2-metoksyfenyl)-5-(1-metylety1)-lH-pyrro1-1-y1]etyl]-2H-pyran-2-on,
trans-tetrahydro-4-hydroksy-6-[2-[2-metyl-5-(1-naftaleny1)-lH-pyrro1-l-y1]ety1]-2H-pyran-2-on,
trans-6-[2-(2-bicyklo[2,2,l]hept-5-en-2-yl-5-metyl-lH-pyrrol-l-yl)etyl]tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid,
(2R)-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid,
trans-2-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-5-trifluormetyl-lH-pyrrol-3-karboksamid,
trans-5-(4-fluorfenyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-2-trifluormetyl-lH-pyrrol-3-karboksamid og
en dihydroksysyre og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpne laktonring av forbindelser med strukturformel I.
Som beskrevet ovenfor er forbindelsene med formel I nyttige som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A reduktase (HMG CoA reduktase) og er således nyttige som hypolipidemiske eller hypocholesterolemiske midler.
Fremgangsmåten ifølge ansøkning 94.1725 er i sitt første aspekt en ny, forbedret, økonomisk og kommersielt gjennomførbar fremgangsmåte for fremstilling av HMG CoA reduktaseinhibitorer med formel I. Fremgangsmåten ifølge ansøkning 94.1725 i dens første aspekt er skissert i skjema I:
En forbindelse med formel IX fremstilles fra den kjente 1,6-heptadien-4-ol (XI) under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Bongini, A., et al, Journal of Oraanic Chemistrv. 47, side 4626-4633 (1982) og Majewski, M., et al, Tetrahedron Letters, 25, side 2101-2104 (1984). således reageres den homoallyliske alkohol (XI) med et alkyllitium som for eksempel n-butyllitium efterfulgt av jod og karbondioksyd for å oppnå jodkarbonat (X) ved -35°C til -20°C, hvilket ikke isoleres, men behandles in situ med en base, så som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende i en vandig alkohol med ett til tre karbonatomer som for eksempel metanol, etanol, isopropanol og lignende ved ca. 0°C til ca. 40°C for å oppnå epoksydet med formel IX. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med kaliumkarbonat i vandig metanol ved ca. 0°C til ca. 40°C, fortrinnsvis 0°C. Epoksydringen med formel IX åpnes med enten kalium- eller natriumcyanid i en vandig alkohol, som for eksempel metanol, etanol, tertiær butanol, isopropanol og lignende ved ca. 0°C til ca. 40°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med kaliumcyanid i vandig isopropanol ved ca. 25°C. Det resulterende diolmellomprodukt isoleres ikke, men behandles in situ med et ketaldannende reagens som for eksempel aceton, dimetoksypropan, 2-metoksypropen, benzaldehyd, cyklopentan, cykloheksanon, 1,1-dimetoksycyklopentan, 1,l-dimetoksycykloheksan og lignende i nærvær av en syre som for eksempel kamfersulfonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende i nærvær av overskudd av reagens eller i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende ved ca. 0°C til reagensets eller oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur for å oppnå en forbindelse med formel VIII, hvor R_ og R_ uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer,
fenyl eller R_ og R_ sammen er -(CH_) -, hvor n er 4 eller 5.
/ o zn
En forbindelse med formel VIII behandles med ozon i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende, og det resulterende mellomprodukt ozonid som ikke isoleres, skylles in situ med oksygen for å fjerne ozonet og behandles derefter med trifenylfosfin eller dimetylsulfid ved ca. -20°C til ca. -78°C, fortrinnsvis ca. -78°C for å oppnå en forbindelse med formel VII, hvor R_ / og Ro_ er som ovenfor definert. En forbindelse med formel VII behandles med et oksyderingsmiddel som for eksempel kromtrioksyd-svovelsyre-vann og lignende ved ca. 0°C for å oppnå en forbindelse med formel VI, hvor R7 og RQ er som ovenfor definert. En forbindelse med formel VI behandles med en forbindelse med formel
hvor Hal er halogen som for eksempel jod, klor, brom, og R9 _cl er alkyl med ett til åtte karbonatomer eller en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe, fortrinnsvis isopropyl, isobutyl og lignende i nærvær av en base som for eksempel 1,8-diazabi-cyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) og lignende for å oppnå en forbindelse med formel V , hvor R_, R_ og R_ er som ovenfor
a lo ya
definert. Videre behandles forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel
hvor Rgk er tertiær butyl, tertiær amyl eller a,ce-dimetylbenzyl i nærvær av et aktiveringsiniddel som for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, l,l'-karbonyldiimidazol og lignende i nærvær av en base som for eksempel 4-dimetylaminopyridin og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran og lignende for å oppnå en forbindelse med formel Vfa, hvor R7, Rg og R^ er som ovenfor definert. En forbindelse med formel V abehandles med hydrogen i nærvær av en katalysator så som et edelmetall, for eksempel platina, palladium, rhodium, ruthenium, derivater derav og lignende, eller Raney-nikkel, fortrinnsvis platinadioksyd, og en syre som for eksempel eddiksyre, ved ca. 0°C til ca. 70°C og et trykk på ca. 14 til 100 pund pr. kvadrattomme for å oppnå en forbindelse med formel IV , hvor R?/ Rg og RQa er som ovenfor definert. Videre behandles en forbindelse med formel V^ med hydrogen i nærvær av en katalysator så som et edelmetall, for eksempel platina, palladium, rhodium, ruthenium, derivater derav og lignende, og en syre som for eksempel eddiksyre, propansyre og lignende eller en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, Raney-kobolt og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende, mettet med vannfri ammoniakk eller mettet med vandig ammoniumhydroksyd eller vandig natriumhydroksyd, fortrinnsvis utføres reaksjonen med Raney-nikkel i metanol mettet med vannfri ammoniakk ved ca. 0°C til ca. 70°C og et trykk på ca. 14 til ca. 100 pund pr. kvadrattomme for å oppnå en forbindelse med formel IV^, hvor R?, Rg og Rgb er som ovenfor definert. Raney-nikkel og Raney-kobolt som ovenfor beskrevet er findelte former av nikkel og kobolt. En forbindelse med formel XXI fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel VI hvor R7 og Rg er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel Raney-nikkel, Raney-kobolt og lignende i findelt form i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende, mettet med vannfri ammoniakk eller mettet med vandig ammoniumhydroksydoppløsning eller en katalysator som for eksempel platina, palladium eller lignende i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran og lignende i nærvær av en syre som for eksempel eddiksyre, propansyre og lignende ved ca. 0°C til ca. 70°C og et trykk på ca. 14 til ca. 100 pund pr. kvadrattomme for å oppnå en forbindelse med formel XXI. En forbindelse med formel XXIII fremstilles fra en for bindelse med formel XXV hvor R7 og Rg er som ovenfor definert, under anvendelse av den tidligere beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XXI fra en forbindelse med formel VI. En forbindelse med formel XXV fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel VI
hvor R_ og RQ er som ovenfor definert, og tertiær butylalkohol med et koblingsreagens som for eksempel
dicykloheksylkarbodiimid og lignende i nærvær av en base som for eksempel 4-dimetylaminopyridin og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende for å oppnå en forbindelse med formel XXV.
En optisk aktiv (R) forbindelse med formel XXIII a fremstilles som skissert i skjema II. Utgangsmaterialet (R)-4-cyano-3-[[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]butansyre med formel XXIX syntetiseres med utgangspunkt i isoaskorbinsyre under anvendelse av synteser som er velkjente for fagmannen. Denne kjemi er identisk med den som er beskrevet i US patentskrift nr. 4.611.067 (Merck & Co. Inc.), som anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, under anvendelse av askorbinsyre for fremstilling av (S)-4-cyano-3-[[(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-butansyre.
"'"US patentskrift nr. 4.611.067 tilla åpenbart ukorrekt konfigurasjonen R til produktet av denne reaksjonssekvens som startet med askorbinsyre.
Således fremstilles de optisk aktive forbindelser fra den kjente isoaskorbinsyre under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Volante R. P. et al, i US patentskrift nr. 4.611.067, men i det tilfelle ved å starte med askorbinsyre. Dette etablerer de i formel XXV a og formel XXIIIa, som R ønskede optisk aktive sentre. Således behandles (R)-4-cyano-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]butansyre med formel XXIX med karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran ved 0°C til - 40°C, fortrinnsvis -20°C, oppvarmes til 25°C, og det aktiverte syrederivat isoleres ikke, men oppløsningen settes til en suspensjon av et salt av 1,1-dimetyletylmalonsyre som for eksempel kaliumsaltet av 1,1-dimetyletylmalonsyre (halvt ester, halvt salt), vannfri magnesiumklorid og et amin så som for eksempel diisopropyletylamin i acetonitril ved -10°C til 20<?>C, fortrinnsvis ved 5°C. Blandingen helles i en blanding av IN saltsyre og etylacetat for å oppnå (R)-1,1-dimetyletyl-6-cyano-5-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy-3-oksoheksanoat med formel XXVIII. Ketonet med formel XXVIII behandles med fluoridion ved 0°C til 65°C, fortrinnsvis 25°C for å oppnå (R)-1,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoatet med formel XXVII. Ketonet med formel XXVII behandles med trietylboran og luft (eller metoksydietylboran uten luft) efterfulgt av natriumborhydrid og metanol i tetrahydrofuran ved - 78°C til -110°C, fortrinnsvis -100°C for å oppnå [R-(R*,R*)]-l,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-hydroksyheksanoat med formel XXVI. Diolen med formel XXVI behandles med et ketaldannende reagens som for eksempel aceton, dimetoksypropan, 2-metoksypropen, benzaldehyd, cyk1opentanon, cykloheksanon, 1,1-dimetoksycyklopentan, 1,1-dimetoksycykloheksan og lignende i nærvær av en syre som for eksempel kamfersulfonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende i nærvær av overskudd av reagens eller i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel diklormetan og lignende ved 0°C til reagensets eller oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur for å oppnå en forbindelse med formel XXVa, hvor R_ / og R8_ uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer,
fenyl eller R_ og RQ tatt sammen som -(CH_) -, hvor n er 4
lo zn
eller 5.
En forbindelse med formel XXVa behandles med hydrogengass i en alkohol så som metanol mettet med vannfri ammoniakk eller vandig ammoniumhydroksyd i nærvær av en katalysator så som Raney-nikkel eller Raney-kobolt eller med en edelmetallkatalysator så som platinaoksyd i nærvær av en alkansyre så som eddiksyre for å oppnå en forbindelse med formel XXIII cl , hvor R_ / og Ro_ er som ovenfor definert.
Ytterligere kan en optisk aktiv forbindelse med formel IV eller formel IV^ fremstilles med utgangspunkt i det optisk aktive epoksyd med formel IX. Fremstillingen av det optisk aktive epoksyd med formel IX beskrives av Kocienski, P. J., et al, Journal of the Chemical Society Perkin Transaction I. side 2183-2187 (1987).
Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel I skisseres i skjema III:
En forbindelse med formel IV eller formel IV, omsettes
a b
med en forbindelse med formel III,
hvor er
1- naftyl,
2- naftyl,
fenyl, eller
fenyl substituert med
fluor,
klor, eller
brom,
P*2 eller R3 uavhengig av hverandre er
hydrogen,
fenyl, eller
-CONH hvQr er fenyl
o o
R4 er alkyl med ett til seks karbonatomer,
i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel toluen og lignende ved oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur for å oppnå en forbindelse med formel II eller formel II, ,
ab hvor Rx, R2, R3, R4, R?, <R>g, <Rg>a og Rgb er som ovenfor definert. Endelig behandles en forbindelse med formel II £1med en syre som for eksempel vandig saltsyre og lignende i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran efterfulgt av hydrolyse med en base som for eksempel natriumhydroksyd. Reaksjonen nøytraliseres med en syre som for eksempel vandig saltsyre og oppløses og/eller oppvarmes i et inert oppløsningsmiddel som for eksempel toluen og lignende med samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R^ R2, R3 og R4 er som ovenfor definert.
Videre behandles en forbindelse med formel II. b med en syre så som for eksempel vandig saltsyre og lignende i et
inert oppløsningsmiddel så som for eksempel tetrahydrofuran og lignende i ca. 15 timer efterfulgt av tilsetning av en base så som for eksempel natriumhydroksyd og lignende og omrøres i ca. 30 timer. Reaksjonen gjøres atter sur med en syre så som for eksempel vandig saltsyre og oppløses og/eller oppvarmes i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel toluen og lignende med samtidig fjernelse av vann for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R^, R^, R^ og R4 er som ovenfor definert.
I den ringåpnede dihydroksysyreform reagerer forbindelsene ifølge ansøkning 94.1725 for å danne salter med farmasøytisk akseptable metall- og aminkationer dannet fra organiske og uorganiske baser. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt metallsalt" dekker salter dannet med natrium-, kalium-, kalsium, magnesium-, aluminium-, jern- og sinkioner. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt aminsalt" dekker salter med ammoniakk og organiske nitrogenholdige baser som er sterke nok til å danne salter med karboksylsyrer. Baser som er nyttige til dannelsen av farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baseaddisjonssalter av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, utgjør en klasse, hvis grenser er lettforståelige for fagmannen.
Den frie dihydroksysyreform av forbindelsene ifølge ansøkning 94.1725 kan regenereres fra saltformen, om ønsket ved å bringe saltet i kontakt med en fortynnet vandig oppløsning av en syre så som saltsyre.
Den ringlukkede laktonform av forbindelsene ifølge ansøkning 94.1725 kan regenereres ved oppløsning av dihydroksysyreformen av forbindelsene ifølge ansøkning 94.1725 i et inert oppløsningsmiddel så som for eksempel toluen, benzen, etylacetat og lignende ved ca. 0°C til ca. oppløsningsmidlets kokepunkt, vanligvis, men ikke nødvendigvis, med samtidig fjernelse av det resulterende vann og vanligvis, men ikke nødvendigvis, med sterk syrekatalysator som for eksempel konsentrert saltsyre og lignende.
Baseaddisjonssaltene kan avvike fra de frie syreformer av forbindelsene ifølge ansøkning 94.1725 i slike fysiske karakteristika som oppløselighet og smeltepunkt, men betraktes ellers som ekvivalente med den frie syreform, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Forbindelsene ifølge ansøkning 94.1725 kan eksistere i solvat- eller ikke-solvatform, og slike former er ekvivalente med ikke-solvatformene, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Forbindelsene med strukturformel I, ovenfor har to asym-metriske karbonsentre, ett ved 4-hydroksyposisjonen av pyran-2-on-ringen, og det annet ved 6-posisjonen av pyran-2-on-ringen, hvor alkylpyrrolgruppen er bundet. Denne asymmetri gir anledning til fire mulige isomerer, hvorav de to er 4R,6S-og 4S,6R-isomerene, og hvorav de to andre er 4R,6R- og 4S,6S-isomerene. Den foretrukne isomer ifølge den foreliggende oppfinnelse er 4R,6R-isomeren av forbindelsene med formel I, I og XII ovenfor,
a
De følgende eksempler belyser den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende ansøkning 94.1725.
EKSEMPEL 1
Trans- 6- r 2- f 2- etyl- 5- f 4- fluorfenyl)- lH- pyrrol- l- yll- etvll - tetrahvdrQ- 4- hvdroksy- 2H- pyran- 2- on
Trinn A: Fremstilling av ( R*. R*)- g- 2- propenyloksyranetanol
n-Butyllitium, 129 ml (200 mmol) settes dråpevis til en 0°C oppløsning av 1,6-heptadien-4-ol, 22,4 g (0,2 mol), i 200 ml vannfri tetrahydrofuran, inntil trifenylmetanindikatoren blir rød. Derefter tilsettes karbondioksyd under gjennombobling i 30 minutter ("lecture" kolbe karbondioksyd passert gjennom tørremiddel), og den lysegule oppløsning omrø-res i 30 minutter under en ballong med karbondioksyd. Til denne oppløsning settes jod, 101,4 g (0,4 mol), oppløst i "200 ml vannfri tetrahydrofuran i løpet av 60 minutter. Blandingen står til oppvarmning til romtemperatur natten over, fortynnes med etylacetat, vaskes med 10% natriumbisulfittoppløsning, mettet oppløsning av natriumbikarbonat, saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 200 ml metanol og 20 ml vann, avkjøles til 0°C, og 0,5 g fast kaliumkarbonat tilsettes. Blandingen omrøres kraftig i seks timer,
filtreres, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Efter ekstraksjon av det vandige lag 2x med etylacetat, vaskes de samlede organiske faser med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Lynkromatografi (4:1 heksan-etylacetat) gir efter konsentrasjon i vakuum 18 g (R*,R*)-a-2-propenyloksyranetanol.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,5-1,65 (m, 1H), 1,90 (dt, 1H, J = 15, 4 Hz), 2,2 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,94 (m, 1H) , 5,19 (m, 2H) , 5,80 (m, 1H) .
IR (film) 3400, 3077, 2980, 2925, 1643, 1412, 1260, 918, 827 cm 1.
Trinn B: Fremstilling av ( ±)- cis- 2, 2- dimetyl- 6-( 2-propenyl)- 1. 3- dioksan- 4- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol) settes til en oppløsning av (R*R*)-cr-2-propeny 1 oksyranetano 1, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol-vann ved romtemperatur. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de kombinerte etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml 2,2-dimetoksypropan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi gir 1,30 g (±)-cis-2,2-dimetyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,35 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H).
IR (film) 2995, 2944, 2255, 1644, 1334 cm"<1>.
Trinn C: Fremstillincr av f ±) - cis- 6-( 2- oksoetvl) - 2, 2-dimetyl- 1. 3- dioksan- 4- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-2,2-dimetyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 3 g (15,36 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbach generator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Det slukkes for strømmen, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er fjernet. Trifenylfosfin, 4,2 g (16 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lyn
kromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 2,5 g rent (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,30 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) , 1,78 (m, 1H), 2,46-2,75 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 4,40 (m, 1H) , 9,79 (t, 1H, J = 1,6 Hz).
IR (film) 2250, 1720 cm"<1>.
Trinn D: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- 6-( cyanometyl)- 2. 2-dimetvl- l. 3- dioksan- 4- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (7,6 mmol), tilsettes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetonitril, 1,50 g (7,6 mmol), oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke avgis. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil vaskevannet er farveløst. Dietyleterlaget tørres (magnesium-sulf at) , filtreres og konsentreres for å oppnå 1,2 g av syren som størkner ved henstand. Triturering med isopropyleter gir (±) -cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre som et farveløst faststoff,
smp. 92-95°C.
En ytterligere triturering/omkrystallisasjon fra isopropyleter gir materiale med smp. 98-103°C.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,35 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) , 1,82 (m, 1H) , 2,4-2,7 (m, 4H), 4,18 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) .
<13>C-NMR(d6-aceton, 50 MHz) <S 19,95, 24,91, 30,17, 35,88, 41,34, 65,79, 66,35, 99,70, 117,77, 171,83.
IR (KBr) bred OH 3500-2400, 2254, 1711, 940 cm"<1>.
Trinn E: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- l- metyletyl- 6-( cyanometyl) - 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
Til en oppløsning av (±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre, 0,6 g (3 mmol), i acetonitril, 2 ml, settes l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), 0,45 ml (3 mmol) og 2-jodpropan, 0,33 ml (3,3 mmol). Oppløsningen omrøres natten over ved romtemperatur, fortynnes med dietyleter, vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Lynkromatografi gir 0,55 g (±)-cis-l-metyletyl-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat. 90 MHZ NMR (CDC12) S 1,22 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,3 (m, 1H), 1,35 (S, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 4H), 3,9-4,4 (m, 2H), 4,95 (septet, 1H, J = 7 Hz).
Trinn F: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- l- metvletyl- 6-( 2-aminoetyl)- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
En blanding av (±)-cis-l-metyletyl-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat, 0,55 g, i iseddiksyre hydrogeneres med platinadioksyd ved 50 pund pr. kvadrattomme (PSI). Konsentrasjon, fortynning med etylacetat og vask med bikarbonat efterfulgt av vask med saltvann og tørring gir 250 mg (±)-cis-l-metyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2- dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat. MS 260,1, 244,1
200 MHZ NMR (CDC12) S 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 2,33 (dd, 1H, J = 15, 6 HZ), 2,49 (dd, 1H, J = 15, 6 Hz), 2,85 (br t, 2H, J = 6
Hz), 3,40 (br s, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 12,03 (septet, 1H, J = 7 Hz).
IR (film) 1734, 1387 cm"<1>.
Trinn G; Fremstilling av ( ±)- cis- l- metyletyl- 6- f2-T 2- etvl- 5-( 4- fluorfenvl)- lH- pvrrol- l- vl1-etyl]- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av (±)-cis-l-metyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat, 0,15 g (0,58 mmol), og l-(4-fluorfenyl)-1,4-heksandion (eksempel A), 0,125 g (0,6 mmol), i 5 ml toluen omrøres og oppvarmes ved tilbakeløpskjøling natten over. Den avkjølte oppløsning konsentreres, og den sterkt UV-aktive pyrrol separeres fra utgangsmaterialet ved preparativ tynnskiktskromatografi, eluering 2x med 4:1 heksan-etylacetat. Dette gir 130 mg rent (±)-cis-l-metyletyl-6-[2-[2-etyl-5-(4-fluorfeny1)-lH-pyrrol-1-y1]etyl]-2,2-dimety1-1,3-dioksan-4-acetat.
200 MHz NMR (CDC13) 6 1,51 (m, 1H), 1,23 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,33 (m, 9H), 1,5-1,6 (m, 3H), 2,27 (dd, 1H, J = 15,3, 6 Hz), 2,44 (dd, 1H, J = 15,3, 6 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,62 (m, 1H) , 3,8-4,2 (m, 3H), 5,03 (septet, 1H, J = 6 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 3,5 HZ), 6,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,0-7,4 (m, 4H) .
En oppløsning av (±)-cis-l-metyletyl-6-[2-[2-etyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 0,13 g (0,3 mmol), i 12 ml 1:2 2M saltsyre-tetrahydrofuran omrøres natten over ved romtemperatur. Dertil settes tilstrekkelig 2M natriumhydroksyd til å bringe pH til 10. Omrøring fortsettes i 30 minutter, vann, 30 ml, tilsettes, og blandingen ekstraheres med dietyleter. Det vandige lag gjøres surt med iskald 6N saltsyre og ekstraheres med etylacetat (2x). Den organiske fase vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Residuet efter filtrering og konsentrasjon oppløses i toluen (50 ml) og oppvarmes ved tilbakeløpskjøling med azeotrop fjernelse av vann (6 timer). Den avkjølte oppløsning konsentreres og flashkromatograferes for å oppnå 60 mg trans-6-[2-[2-ety1-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]etyl]-tetrahydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (eluering med 2:1 heksan-etylacetat). 90 MHZ NMR (CDC13) S 1,25 (d, 6H, J = 7 Hz) 1,3-1,8 (m, 4H), 2,3 (br s, 1H, -0H), 2,55 (m, 2H), 2,65 (q, 2H, J = 7Hz), 3,9-4,5 (m, 4H), 5,90 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz) , 6,9-7,4 (m, 4H).
EKSEMPEL 2
Trans-( ±)- 5-( 4- f luorf envl)- 2-( 1- metvletvl)- N^- difenvl- l-^-^ etrahydro^- hydroksy- e- okso^ H- pyran^- vl) etyll- lH- pyrrol- 3-karboksamid.
FREMGANGSMÅTE A
Trinn A: Fremstilling av 4- metyl- 3- okso- N- fenvl- 2-( fenyImetylen) pentanamid.
En suspensjon av 100 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid (eksempel B) i 660 kg heksan behandles under omrystning under nitrogen med 8 kg Ø-alanin, 47 kg benzaldehyd og 13 kg iseddiksyre. Den resulterende suspensjon oppvarmes til tilbakeløpskjøling med fjernelse av vann i 20 timer, <y>tterligere 396 kg heksan og 3 kg iseddiksyre tilsettes, og tilbakeløpskjøling fortsettes med fjernelse av vann i én time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20-25°C, og produktet isoleres ved filtrering. Produktet renses ved oppslemning i heksan ved 50-60°C, avkjøling og filtrering. Produktet oppslemmes to ganger med vann ved 20-25°C, filtreres og tørres i vakuum for å oppnå 110 kg 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid,
smp. 143,7-154,4°C.
Dampfasekromatografi (VPC): 30 meter DB 5 kapillarkolonne 50-270°C ved 15°C/min. 19,33 min, 99,7% (område).
Gasskromatografi/massespektrometri (GC/MC): M/Z 293 [M]<+>.
Nuklear magnetisk resonans (NMR): (CDC13) S 1,16 (6H, d) , 3,30 (1H, kin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs).
Trinn B: Fremstillin<g> av ( ±) 4- fluor- a- f2- metyl- l-oksopropyl]- t- okso- N. lf- difenylbenzenbutan-amidblanding av TR-( R*. R*) 1 . fR-( R*. S* n. rs-( R*, R* n og rS-( R*. S* n isomerer.
En oppløsning av 17,5 kg 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid i 300 1 vannfri etanol konsentreres ved destillasjon av 275 1 etanol. Under argonatmosfære tilsettes 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid, 47,5 1 (340 mol) trietylamin og 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehyd. Den resulterende oppløsning omrøres og oppvarmes ved 75-80°C i 23 timer. Produktet begynner å dannes som et fast stoff efter ca. 1,5 timer, men ca. 24 timer er nødvendig for en i det vesentlige fullstendig omsetning. Oppslemningen oppløses i 600 1 isopropanol ved 80°C. Den resulterende oppløsning avkjøles langsomt, og (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-r-okso-N,Ø-difenyl-benzenbutanamid-blandingen av [R-(R*,R<*>)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S<*>)] isomerer isoleres ved filtrering. Vaskning av utfellningsproduktet med isopropanol og tørring i vakuum ga 99 kg (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-T-okso-N,/J-difenylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R*,R*) ], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R<*>,S<*>)] isomerer;
smp. 206,8-207,6°C.
NMR: (CDC13) S 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, kin.), 4,91 (1H, d, J = 11 HZ), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98-7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs).
Høytrykksvæskekromatografi (HPLC): (acetonitril:tetrahydrofuran:vann) (40:25:55) Econosil C._5m 25 cm 1,0 ml/min. 254 nm
lo
16,77 min. 99,2% (område).
Trinn C: Fremstilling av 1-( 3, 3- dietoksypropyl)-5-( 4- fluorfenvl)- 2- l 1- metvletvl)-N.4-d i f envl- lH- pyrro1- 3- karboksamid.
Til en nitrogenrenset kolbe utstyrt med en mekanisk omrører settes 130 kg (311 mol) (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl] -T-okso-N,0-difenylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R*,R*)], [R-(R<*>,S<*>)], [S-(R*,R*)] og [S-(R<*>,S*)] isomerer, 540 1 heptan og 60 1 toluen, 59 kg (400 mol) 3-amino-l,l-dietoksypropan og 22,3 kg (218 mol) pivalinsyre. Blandingen omrøres og oppvarmes til tilbakeløpskjøling under fjernelse av vann med en Dean-Stark-felle. Blandingen tilbakeløpskjøles i 32 timer og avkjøles langsomt til 60-65°C, fortynnes med 500 1 2-propanol-vann (3:2), podes og avkjøles til 20-25°C. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med 300 1 2-propanol og tørres i vakuum for å oppnå 133,5 kg 1-(3,3-dietoksy-propyl) -5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid,
smp. 125,1-127,7°C efter omkrystallisasjon fra etanol.
HPLC: (acetonitril:tetrahydrofuran:vann) (40:25:55) 1,5 ml/min 254 nm Econosil Clg 5/x 25 cm R.T. = 37,70 min 99,4% (område)
NMR: ((CD3)2CO) S 1,04 (6H, m, t), 1,47 (6H, d), 1,82 (2H, m), 3,40 (5H, m), 3,99 (2H, m), 4,43 (1H, brt), 6,90-7,50 (14H, m), 8,26 (1H, brs)
Ved en med trinn C analog fremgangsmåte under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser med formel XVI: 1-( 3. 3- dimetoksypropyl)- 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyletyl) - N. 4- difenyl- lH- Pvrrol- 3- karboksamid.
smp. 167-168,2°C.
5- f 4- fluorfenyl)- 1- r 2-( 4- metvl- l, 3- dioksolan- 2- vl)-ety11- 2-( 1- mety1etv1)- N. 4- difeny1- lH- pvrro1- 3- karboksamid.
kp. 141,5-145,9°C.
Trinn D: Fremstilling av 5- f4- fluorfenyl)- 2-( 1 -
metyletyl)- 1- f3- oksopropvl)- N. 4- difenvl-lH- pyrro1- 3- karboksamid.
Til en nitrogenskyllet kolbe utstyret med en "overhead"-omrører, et termometer og en kondensator settes 20 kg (37,8 mol) 1-(3,3-dietoksypropyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid sammen med 200 1 aceton. Oppløsningen omrøres, og 100 1 2N saltsyreoppløsning tilsettes. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpskjøling i fire timer, avkjøles derefter til 50°C ± 5°C, podes og avkjøles til 0°C ± 5°C. Produktet oppsamles ved filtrering, vaskes med 100 1 2-propanol-vann (1:1) og tørres i vakuum ved 50°C i 64 timer for å oppnå 16,2 kg 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid som et off-white faststoff.
Trinn E: Fremstillin<g> av 2-( 4- fluorofenyl)- 6- hydroksy-5-( l- metyletyl)- fl- okso- 3- fenvl- 4- f( fenylamino) karbonyl1- lH- pyrrol- l- heptansyre. metvlester.
En 22 1 trehalset kolbe utstyrt med en "overhead"-omrører, et lavtemperaturtermometer og en 2 1 kalibrert skilletrakt tørres ved nitrogenrensning, og 78 g (1,95 mol) 60% natriumhydrid i mineralolje tilsettes efterfulgt av 248 ml (1,76 mol) diisopropylamin og 8 1 tetrahydrofuran. Reaksjonen avkjøles til -10° til 0°C, en signifikant nitrogenrensning av kolben utføres, og 212 ml (1,92 mol) metylacetoacetat tilsettes via en langsom strøm over en periode på 10 til 30 minutter. Omrøring fortsettes ved -10° til 10°C i ytterligere 10 til 30 minutter. Efter avkjøling til -15 til -5°C tilsettes 2,2 1 1,6 M n-butyllitium i heksan i løpet av en 30 til 60 minutters periode, mens temperaturen holdes under 0°C. Omrøring fortsettes ytterligere i 1 til 1,5 timer ved
-15° til 0°C og blandingen avkjøles til -35° til -15°C.
I en separat 5 1 kolbe oppløses 0,7 kg (1,54 mol) 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid med 2,0 1 tørr tetrahydrofuran, avkjølt til 0° til -5°C og settes til anionoppløsningen over en 30 til 45 minutters periode. Reaksjonen omrøres ved -20° til -15°C i
30 til 45 minutter, stanses derefter ved tilsetning av 4 1 vandig 2 N saltsyreoppløsning over 5 til 15 sekunder under hurtig omrøring. Efter opphør av rystning separeres det lavere lag, og det gjenværende organiske lag vaskes med 4 1 mettet vandig natriumklorid. Trinn F: Fremstillin<g> av cis-( 4- fluorfenyl)- B . 6 - dihydroksv- 5-( l- metyletyl)-3-fenvl-4-f( fenylamino)-karbonyl1- lH- pyrrol- l- heptansyremetylester. Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning, som oppbevares i et 50 1 glassdestillasjonsapparat forsynt med varmekappe konsentreres ved vakuumdestillasjon til en tykk olje, oppløses derefter med 19 1 tetrahydrofuran og avkjøles til 0°C under en atmosfære av luft. Trietylboran, en 1 molar oppløsning i heksan, (3,20 1, 1,4 ekvivalenter basert på trinn E) tilsettes over en 10 minutters periode, atmosfæren i kolben utskiftes med nitrogen, og kolben kjøles til -105^0 i løpet av 3,5 timer. I løpet av denne periode tilsettes to liter metanol, når temperaturen når -67°C. Pulverisert natr iumborhydr id (184 g, 4,8 mol) tilsettes i 20 til 50 g porsjoner i løpet av 1,5 timer, og reaksjonen holdes mellom - 95° og -106°C i 13 timer, derefter mellom -60° pg -100°C i 10 timer. Ureagert natriumborhydrid nøytraliseres ved tilsetning av 750 ml (12,7 mol) eddiksyre i 50 ml porsjoner over en 45 minutters periode under gassavgivelse i vesentlige mengder og med temperaturstigning fra -60° til -40°C. Ytterligere nøytralisering fullføres ved tilsetning av en oppløsning av 1,0 1 30% hydrogenperoksyd (9,7 mol), 3,0 1 vann og 100 g dihydrogennatriumfosfat over en 15 minutters periode, hvilket ledsages av en temperaturstigning fra -40° til 0°C. Reaksjonsblandingen står til oppvarmning til
romtemperatur natten over, hvorefter det nedre lag fra-separeres, og det øvre lag vaskes med 4,0 1 mettet vandig natriumkloridoppløsning.
Variasjon av trinn F:
Fremstilling av cis- 2-( 4- fluorfenyl)- lf. 6- dihvdroksy- 5-( 1-metyletvl)- 3- fenvl- 4-( fenylamino) karbonyl- lH- pvrrol- l-heptansyremetvlester.
Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning konsentreres under vakuum til et volum på 5 til 8 1, oppløses derefter i 20 1 tetrahydrofuran og 4 1 metanol under nitrogenatmosfære. Denne oppløsning avkjøles til -85°C, og 2,1 1 15% oppløsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran (2,1 mol, 1,0 ekvivalent basert på trinn E) tilsettes. Reaksjonen avkjøles til - 97°C i løpet av én time, og 144 g (3,78 mol) natriumborhydrid tilsettes i 20 til 50 g porsjoner i løpet av 1,5 timer. Reaksjonen holdes mellom - 93° og -97°C i 13 timer og står til oppvarmning til romtemperatur og står i 60 timer under
n itrogenatmo s fære.
Reaksjonen stanses ved tilsetning av 460 ml (7,9 mol) eddiksyre og konsentreres ved vakuumdestillasjon til en olje. Residuet oppløses med 8 1 metanol, konsentreres ved vakuumdestillasjon, oppløses påny med 8 1 metanol og konsentreres igjen ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1. Oppløsningen fortynnes med 8 1 tetrahydrofuran, 4 1 heksan og bringes til neste trinn.
Trinn G: Fremstillin<g> av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2-( l- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- f 2-( tetrahvdro-4- hydroksv- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl1-lH- pyrro1- 3- karboksamid.
Den rå reaksjonsblanding fra trinn F avkjøles til 8°C, 8,0 1 2,0 N vandig natriumhydroksyd tilsettes, og reaksjonen omrøres i 2 timer ved 15° til 18°C. Reaksjonen fortynnes med 12 1 vann, og det øvre lag fjernes. Det gjenværende vandige lag vaskes med 8 1 heksan, derefter tilsettes 8 1 etylacetat efterfulgt av 1 1 konsentrert vandig saltsyreoppløsning. Den velomrørte blanding står til separasjon, det nedre lag kas-seres, og det øvre lag vaskes fire ganger med hver 4 1 2 N vandig saltsyreoppløsning.
Etylacetatlaget konsentreres til en skummende sirup ved vakuumdestillasjon, og residuet oppløses i 8 1 toluen. Toluenet konsentreres ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1 og står derefter ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende tykke oppslemning filtreres gjennom en Buchnertragt, vaskes med 1 1 kald toluen og 2 1 heksan og tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur for å oppnå 686 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. Filtratene vaskes med 2 N vandig saltsyreoppløsning og konsentreres i vakuum til et volum på 2 1 og står derefter ved romtemperatur i tre dager. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes og tørres som før, hvilket gir 157 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. HPLC av de faste stoffer viser 95% trans med 1,3% cis lakton for det første utbytte og 95% trans med 2,3% cis lakton for det annet utbytte. De to utbytter av fast stoff oppløses i 8 1 etylacetat ved oppvarmning til 50 til 60°C og filtreres derefter gjennom en Buchnertragt sammen med 8 1 heksan som er oppvarmet til 50°C. Oppløsningen står til avkjøling til romtemperatur i løpet av 16 timer, den resulterende oppslemning filtreres gjennom en Buchnertragt, og faststoffet vaskes med 2 1 heksan. Det resulterende faststoff tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur, hvilket gir 720 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid med en 98%:0,9% trans:cis HPLC analyse. Det annet utbytte oppnådd ved konsentrasjon som før er ca. 100 g.
FREMGANGSMÅTE B
Trinn A: Fremstilling av ( ± )- cis- 6-( 2- aminoetyl)- 2. 2-dimetvl- 1. 3- dioksan- 4- eddiksyre.
En oppløsning av 1,04 g (4,88 mmol) (±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr-rysteflaske inneholdende 0,53 g vann-fliktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 psig hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres gjennom filterhjelp for å fjerne Raney-nikkel, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,56 g (±)-cis-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimety1-1,3-dioksan-4-eddiksyre,
smp. 165° med dekomponering ved 169°C.
Fourier Transformert Infrarød (FTIR) (KBr): 1201,1, 1399,2, 1561,2, 2924,4, 3569,9 cm"<1>.
<1>H-NMR (D20, 200 MHz) S 0,84 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 1,11 (s, 3H) ,
1,2-1,5 (m, 3H), 1,84 (dd, 1H, J = 14,0 Hz, J = 6,6 Hz), 1,99 (dd,
1H, J = 14,0 Hz, J = 6,8 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,6-3,85
(m, 1H), 3,85-4,15 (m, 1H).
<13>C-NMR (D20, 50 MHZ) S 19,64, 29,32, 32,94, 35,86, 36,95, 44,73,
68,16, 68,25, 100,18, 178,56.
Massespektrum (GC/MS), m/z 202, 198, 173, 142, 138, 120, 97, 82,
59, 43.
Trinn B: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1-metv1ety1)- N. 4- di feny1- 1- r 2-( tetrahydro- 4- hydroksy-6- okso- 2H- pvran- 2- yl) etyll- lH- pvrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,26 g (1,21 mmol) (±)-cis-6-(2-aminoetyl)2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-mety1-1-oksopropyl]-r-okso-N, B-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R<*>)], [R-(R<*>,S<*>)], [S-(R<*>,R<*>)] og [S-(R*,S*)]isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml til ekstraksjon av mellomproduktet fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE C
Trinn A: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a . 46 . 60)- eller ( ±)-( 2a. 4a. 60)- 2- fenyl- 6-( 2- propenyl)- 1. 3- dioksan- 4-acetonitril.
Kaliumcyanid 1,3 g (20 mmol) settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksyranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de forenede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml benzaldehyddimetylacetal, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,30 g av enten (±) - (2a, 4/3,60) - eller (±)-(2a,4a,60)-2-fenyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,48 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,58
(m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,1 5,2 (m, 2H), 5,53 (s, 1H) , 5,87 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H)
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHZ) S 24,23, 35,07, 39,79, 71,57, 75,48, 100,44, 116,37, 117,53, 125,89, 127,91, 128,61, 133,05, 137,71.
GC/MS m/e 243 (M<+>), 242, 203, 202, 120, 107, 105, 79, 75, 41.
FTIR (rent) 699,6, 758,7, 920,8, 1028,8, 1051,9, 1121,4, 1345,2, 1383,7, 1401,7, 2253,1, 2916,6 cm""<1>.
Trinn B: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- eller f±)-( 2a. 40. 6/ 3) - 6- ( 2- oksoetyl) - 2- f enyl- 1. 3- dioksan- 4-acetonitril.
En oppløsning av enten (±)-(2a,40,60)- eller (±)-(2a,4a,6a)-2-fenyl-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 4,11 g (16,89 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Det slukkes for strømmen, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er fjernet. Trifenylfosfin, 4,87 g (18,58 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 3,75 g rent enten (±)-(2a,4a,6a)-eller (±) - (2a, 4/3, 60) -6- (2-oksoetyl) -2-fenyl-1,3-dioksan-4-acetonitril.
GC/MS m/e 245 (M<+>), 244, 123, 105, 95, 94, 77, 51, 41.
Trinn C: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a, 4a. 6a)- eller ( ±)-( 2a. 40 . 60 )- 6-( cyanometyl)- 2- fenyl- 1. 3- dioksan- 4-eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (97,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a, 40, 60)-6-(2-oksoetyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-acetonitril, 1,86 g (7,6 mmol), oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve forblir. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,84 g av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a-(2a, 40, 60)-6-(cyanometyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre som en gul gummi.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,61 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 3H) 2,82 (dd, 1H, J = 15,9 Hz, J = 7,1 Hz), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,60 (S, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H).
Trinn D: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a . 6a)- eller (±) -
( 2a . 40 . 60 )- 6- f 2- aminoetyl)- 2- fenyl- 1. 3- dioksan- 4-eddiksyre.
En oppløsning av 0,16 g (0,61 mmol) av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a, 40, 60)-6-(cyanometyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre i 50 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,2 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 40°C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 6 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,11 g av enten (±)-(2a,4a,6a) eller (±) - (2a, 40,6/3) -6- (2 -aminoety 1) -2 -f eny 1-1,3 -dioksan-4 - eddiksyre,
smp. 215,9 -217,9°C med dekomponering.
200 MHz NMR (D20) S 1,4 - 1,9 (m, 4H), 2,39 (dd, 1H, J = 14,8 HZ, J = 6,7 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 14,8 Hz, J = 7,4 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7,2 HZ) 4,11 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H).
<13>C-NMR (D20, 50 MHz) S 39,20, 39,78, 40,83, 47,11, 78,34, 78,73, 104,06, 129,15, 131,56, 132,38, 140,51, 181,89.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1-metyletyl)- N. 4- difenyl- 1- f2-( tetrahydro- 4-hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]-lH- pyrro1- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,31 g (1,21 mmol) av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a, 40, 60)-6-(2-aminoetyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl] -T-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R<*>)], [R-(R<*>,S<*>)], [S-(R<*>,R*)] og [S-(R*,S*)]-isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml for å ekstrahere mellomproduktet fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyre, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, oppløsningen omrøres og står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)-5- (4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE D
Trinn A: Fremstilling av ( ±)- cis- 9-( 2- propenyl)- 6. 10-dioksaspiro [ 4. 5 "| dekan- 7- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol), settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksyranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml l,1-dimetoksycyklopentan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,40 g (±)-cis-9-(2-propenyl)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-7-acetonitril.
Trinn B: Fremstilling av ( ±)- cis- 9-( 2- oksoetvl)- 6. 10-dioksaspiro[ 4. 51dekan- 7- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-9-(2-propenyl)-6,10-dioksa-spiro[4.5]dekan-7-acetonitril, 3,4 g (15,36 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon
(Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V)
passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Strømmen slås fra, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er fjernet. Trifenylfosfin, 4,2 g (16 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 2,5 g rent (±)-cis-9-(2-oksoetyl)-6,10-dioksa-spiro[4.5]dekan-7-acetonitril.
Trinn C: Fremstilling av ( ±)- cis- 9-( cyanometyl)- 6. 10-dioksaspiro f 4. 5] dekan- 7- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (97,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-9-(2-oksoetyl)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-2-acetonitril 1,70 g (7,6 mmol), oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,20 g (±)-cis-9-(cyanometyl)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-7-eddiksyre som et farveløst faststoff.
Trinn D: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- 9-( 2- aminoetyl)-6. 10- dioksaspiro [ 4. 5") dekan- 7- eddiksyre.
En oppløsning av 1,17 g (4,88 mmol) (±)-cis-9-(cyanometyl)-6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-7-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raneynikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,56 g (±)-cis-9-(2-aminoetyl)-6,10-dioksaspiro-[4.5]dekan-7-eddiksyre.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenvl)-2- fl- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- r 2-( tetrahydro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pvran- 2- yl) etvll-lH- pvrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,295 g (1,21 mmol) (±)-cis-9-(2-aminoetyl) -6,10-dioksaspiro[4.5]dekan-7-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±) -4-f luor-a-[2-metyl-l-oksopropyl] -T-okso-N,/3-difenyl-benzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S<*>)], [S-(R<*>,R<*>)] og [S-(R*,S*)]-isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere den mellomliggende beskyttede syre fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyre-oppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre tilsettes til etyl-acetatoppløsningen som står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-y1)ety1]-lH-pyrro1-3-karboksamid utkrystaliiserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,16 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1—[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE E
Trinn A: Fremstilling av ( ±)- cis- 4-( 2- propenyl)- 1. 5-dioksaspiro f 5. 51undekan- 2- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol) settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksyranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat og de forenede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml 2,2-dimetoksycykloheksan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,50 g (±)-cis-4-(2-propenyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,26 (m, 1H), 1,4 - 1,7 (m, 8H), 1,87 (m, 2H),
2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,51 (d, 2H, J = 6,05 Hz), 3,95 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,0 - 5,2 (m, 2H), 5,83 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 22,16, 24,71, 25,42, 28,20, 35,47, 38,33, 40,30, 64,08, 66,87, 98,84, 116,53, 116,83, 113,46.
GC/MS m/e 235 (m<+>), 206, 192, 120, 99, 93, 79, 69, 55, 41.
FTIR (film) 964,5, 1121,4, 1160,0, 2253,1, 2937,2 cm"<1>.
Trinn B: Fremstilling av ( ±)- cis- 4-( 2- oksoetvl)- l. 5-dioksaspiro[ 5. 51undekan- 2- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-4-(2-propenyl)-1,5-dioksaspiro-[5.5]undekan-2-acetonitril 4,26 g (19,42 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon
(Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V)
passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg.
Strømmen slukkes, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er forsvunnet. Trifenylfosfin, 5,6 g (21,36 mmol) tilsettes og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 4,04 g rent (±)-cis-4-(2-oksoetyl)-1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan-2-acetonitril.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,3 - 2,0 (m, 12H), 2,5 - 2,7 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 9,81 (t, 1H, J = 1,74 Hz).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 22,39, 22,44, 24,97, 25,59, 28,44, 35,82, 38,48, 49,54, 63,25, 64,17, 99,66, 116,57, 199,82.
GC/MS m/e 237 (m<+>), 208, 194, 122, 94, 81, 55, 42, 41.
FTIR (film) 969,6, 1069,9, 1126,5, 1160,0, 1368,3, 1386,3, 1728,4, 2934,6 cm"<1>.
Trinn C: Fremstilling av ( ±)- cis- 4-( cyanometyl)- 1. 5-dioksaspirof 5. 5"| undekan- 2- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 4,4 ml (8,85 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-4-(2-oksoetyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-acetonitril, 3,62 g (12,6 mmol) oppløst i 30 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 3,65 g (±)-cis-4-(cyanometyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-eddiksyre som et gult faststoff.
200 MHz NMR (Pyridin) S 1,2 - 2,0 (m, 12H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 4,19 (m, 1H), 4,50 (m, 1H).
Trinn D: Fremstilling av ( ± )- cis- 4-( 2- aminoetyl)- 1. 5-dioksaspiro\ 5. 51undekan- 2- eddiksyre.
En oppløsning av 0,13 g (±)-cis-4-(cyanometyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-eddiksyre i 20 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,2 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 40°C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,13 g (±)-cis-4-(2-aminoetyl)-1,5-dioksaspiro-[5.5]undekan-2-eddiksyre.
200 MHz NMR (D20) S 1,1 - 1,7 (m, 10H), 1,75 - 2,1 (m, 4H), 2,19 (dd, 1H, J = 14,6 Hz, J = 6,7 Hz), 2,31 (dd, 1H, J = 14,6 Hz, J = 7,3 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H).
<13>C-NMR (D20, 50 MHZ) S 24,50, 24,73, 27,55, 30,80, 38,91, 39,39, 39,63, 40,48, 47,03, 69,37, 69,54, 102,74, 181,33.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- ( l- metvletvl)- N. 4- difeny1- 1-[ 2-( tetrahydro-4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]- lH- pyrrol-3- karboksamid.
En oppløsning av 0,31 g (1,21 mmol) (±)-cis-4-(2-aminoetyl)-1,5-dioksaspiro[5.5]undekan-2-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±) -4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-r-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere mellomproduktsyren fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat for å fjerne den beskyttende gruppe før laktonisering. Ekstrakten konsentreres og oppløses i 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluor-fenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboks amid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,155 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE F
Trinn A: Fremstilling av ( ±)- cis- 6-( 2- propenyl)- 1. 3-dioksan- 4- acetonitril
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol), settes til en oppløsning ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksyranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml dimetoksymetan, kamfersulfonsyre tilsettes, og opp-løsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,20 g (±)-cis-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
Trinn B: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- 6-( 2- oksoetyl)- 1. 3-dioksan- 4- acetonitril.
En oppløsning av (±)-cis-6-(2-propenyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 2,57 g (15,36 mmol), i 100 ml diklormetan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Strømmen slukkes, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er forsvunnet. Trifenylfosfin, 4,87 g (28,58 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtemperatur. Lynkromatografi gir efter konsentrasjon i vakuum 2,3 g rent (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril.
Trinn C: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- 6-( cyanometyl)- 1. 3-dioksan- 4- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (97,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av (±)-cis-6-(2-oksoetyl)-1,3-dioksan-4-acetonitril, 1,29 g (7,6 mmol) oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen .i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,2 g (±)-cis-6-(cyanometyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre som et farvløst faststoff.
Trinn D; Fremstilling av ( ±)- cis- 6-( 2- aminoetyl)- 1. 3-dioksan- 4- eddiksyre.
En oppløsning av 1,04 g (4,88 mmol) (±)-cis-6-(cyanometyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og avdampes for å oppnå av 0,56 g (±) -cis-6-(2-aminoetyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre.
Trinn E: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- ( l- metvletyl)- N. 4- difenvl- l- r2-( tetrahvdro- 4-hvdroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]- lH- pyrrol-3- karboksamid.
En oppløsning av 0,26 g (1,21 mmol) (±)-cis-6-(2-aminoetyl)-1,3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) 4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-T-okso-N, B-difenylbenzenbutanamid i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere mellomprodukt syren fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,15 g trans-(±)-5-(4- fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE G
Trinn A: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4fl. 6fl)- eller ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- 2- metyl- 6-( 2- propenyl)- 1. 3-dioksan- 4- acetonitril.
Kaliumcyanid, 1,3 g (20 mmol), settes til en oppløsning
ved romtemperatur av (R*,R*)-a-2-propenyloksyranetanol, 2,56 g (20 mmol), i 25 ml 4:1 isopropanol:vann. Oppløsningen omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres og lagdeles mellom etylacetat og saltvann. Det vandige lag ekstraheres 2x
med etylacetat, og de samlede etylacetatekstrakter vaskes med saltvann og tørres (magnesiumsulfat). Det rå produkt oppløses i 20 ml 1,1-dimetoksyetan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 1,30 g enten (±) -(2a, 40,6/3) - eller (±)-(2a,4a,6a)-2-metyl-6-(2-propeny1)-1,3-dioksan-4-acetonitri1.
Trinn B: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- eller ( ±)-( 2a. 4fl. 6fl)- 2- metvl- 6- t2- oksoetvl)- 1. 3-dibksan- 4- acetonitril.
En oppløsning av enten (±)-(2a,40, 60)- eller
(2a,4a,6a)-2-metyl-6-(2-propenyl)-l,3-dioksan-4-acetonitril, 2,78 g (15,36 mmol), i 100 ml diklorometan avkjøles til -78°C under nitrogen. Ozon (Welsbachgenerator, strømningshastighet 0,1, spenning = 90V) passeres derefter gjennom et frittet gassinngangsrør inn i oppløsningen, inntil den blå farve av ozon viser seg. Strømmen slås fra, og oksygen bobles igjennom, inntil den blå farve er forsvunnet. Trifenylfosfin, 4,2 g (16 mmol), tilsettes, og den farveløse oppløsning står til oppvarmning til romtempertur. Lynkromatograf i gir efter konsentrasjon i vakuum 2,5 g rent enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±) - (2a, 4/3, 60) -2-metyl-6-(2-okso-etyl) -1,3-dioksan-4-acetonitril.
Trinn C: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a . 4a. 6a)- eller ( ±)-( 2a. 40 . 60 )- 6-( cyanometyl)-2-metyl-1. 3- dioksan- 4- eddiksyre.
Jones reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-vann), 3,8 ml (7,6 mmol), settes dråpevis til en 0°C oppløsning av enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±) - (2a, 40, 6/3) -2-metyl-6- (2-oksoetyl) -1, 3-dioksan-4-acetonitril, 1,40 g (7,6 mmol) oppløst i 50 ml aceton, inntil den orange farve ikke forsvinner. Efter omrøring i ytterligere 15 minutter helles blandingen i 300 ml dietyleter og vaskes med saltvann, inntil de vandige skylninger er farveløse. Dietyleterlaget tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 1,01 g enten (±)-
(2a, 4a, 6a)- eller (±) - (2a, 4/3, 6/3) -6-(cyanometyl) -2-metyl-l, 3-dioksan-4-eddiksyre som et farveløst faststoff.
Trinn D: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- eller ( ±) - ( 2a. 4) 3. 6B ) - 6- ( 2- aminoetyl) -2-metyl-1. 3- dioksan- 4- eddiksyre.
En oppløsning av 0,97 g (4,88 mmol) enten (±)-(2a,4a,6a)-eller (±) - (2a, 4/3,65) -6- (cyanometyl) -2-metyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre i 100 ml metanol mettet med vannfri ammoniakk settes til en Parr rystekolbe inneholdende 0,53 g vann-fuktet Raney-nikkel #30. Oppløsningen oppvarmes ved 45°C og 50 psig hydrogentrykk i 17 timer. Suspensjonen avkjøles og filtreres for å fjerne Raney-nikkel gjennom filterhjelp, og bunnfallet vaskes med metanol. Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Residuet oppløses i metanol mettet med vannfri ammoniakk, behandles med farvefjernende aktivt kull, filtreres gjennom filterhjelp og inndampes for å oppnå 0,50 g enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (+)-(2a,4/3, 6/3)-6-(2-aminoetyl)-2-metyl-l, 3-dioksan-4-eddiksyre.
Trinn E; Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- f1- metvletvl)- N. 4- difenvl- 1- r 2- ftetra-hydro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,31 g enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a,4/3, 6B) -6- (2-aminoetyl) -2-metyl-l, 3-dioksan-4-eddiksyre og 0,504 g (1,20 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-r-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamid i 5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes ved 105°C i 15 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml dietyleter og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med vann (2 x 50 ml) og 5% natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml - for å ekstrahere mellomprodukt syren fra ureagert diketon). Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 30 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og den står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 30 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 6 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid utkrystalliserer og isoleres ved filtrering. En total på 0,14 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)-etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE H
Trinn A: Fremstilling av ( ±)- cis- 1. l- dimetvletvl- 6-( cyanometyl)- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
(±)-cis-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre (3,72 g, 17,44 mmol) oppløses i 20 ml diklormetan, avkjøles til 0°C, og 0,2 g 4-dimetylaminopyridin (DMAP) tilsettes efterfulgt av t-butylalkohol og efterfulgt av 4,32 g dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Denne oppløsning står til langsom oppvarmning til romtemperatur over en 76,5 timers periode. Tynnskiktskromatografi (TLC) viser hovedsakelig produkt og noen svake lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml diklormetan tilsettes, og omrøring fortsetter i fem timer, ytterligere 100 ml dietyleter tilsettes, og blandingen filtreres. Bunnfallet vaskes med dietyleter. Filtratet konsentreres til en olje. Det rå produkt kromatograferes på silikagel under eluering med 4:1 heksan:etylacetat. Eluatet konsentreres for å oppnå (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(cyanometyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,36 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (S, 9H), 1,50
(s, 3H), 1,79 (dt, 1H, J = 2,5 Hz, J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 HZ), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 HZ) 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) 6 19,80, 25,16, 28,30, 29,94, 35,66,,42,56, 65,27, 65,87, 80,96, 99,57, 116,72, 169,83.
GCMS m/e 254, 199, 198, 154, 138, 59, 57, 43, 41.
FTIR (rent) 954,2, 987,6, 1152,3, 1201,1, 1257,7, 1316,9, 1368,3, 1383,7, 1728,4, 2253,1, 2942,4, 2983,5 cm"<*1>.
Trinn B: Fremstilling av ( ±)- cis- 1. 1- dimetyletyl-6-( 2- aminoetyl)- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av 6,75 g (±)-cis-l,l-dimetyletyl-6-(cyanometyl) -2 , 2-dimetyl-l, 3-dioksan-4-acetat i 80 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,7 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og 40°C. Efter 10 timer viser tynnskiktskromatografi ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved lynkromatografi på silikagel med 30:20:1 (etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) som elueringsmiddel for å oppnå 5,48 g (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olje som størkner efter en tid.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,0 - 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,35 - 1,45 (m, 1H), 1,77 (brS, 2H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 HZ, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,56, 27,92, 29,96, 36,43, 38,18, 39,65, 42,55, 66,03, 67,16, 80,19, 98,32, 169,80.
GC/MS m/e 258, 216, 215, 202, 200, 142, 113, 100, 99, 72, 57, 43.
FTIR (rent) 951,6, 1157,4, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381,2, 1728,4, 2361,1, 2939,8, 2980,9 cm"<1>.
Trinn C: Fremstillin<g> av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- f1- metvletvl)-N. 4- difenvl- 1- r 2- ftetra-hvdro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- vl) etyl]-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
En oppløsning av 0,79 g (2,89 mmol) (±)-cis-1,1-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat og 1,00 g (2,41 mmol) (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-t-okso-N,/8-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R<*>,R<*>)] og [S-(R<*>,S*)]isomerer i 15 ml heptan:toluen (9:1) oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag vaskes med saltvann. Til det organiske lag settes 5 ml 10% saltsyreoppløsning, og oppløsningen omrøres i 15 timer. Til denne oppløsning settes 1,2 g natriumhydroksyd, og blandingen omrøres i 30 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 50 ml vann, 30 ml heksan og separasjon av lagene. Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 50 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og oppløsningen står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 50 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 10 ml toluen. Trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE I
Trinn A: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- eller ( ± )-( 2a. 4lf. 6B )- 1. l- dimetvletvl- 6-( 2 - cyanometyl) - 2- fenyl- 1. 3- dioksan- 4- acetat.
Enten (±) - (2a, 4a, 6a) eller (±) -(2a,4/3,6/3)-6-(cyanometyl) - 2-fenyl-l,3-dioksan-4-eddiksyre (3,07 g, 11,75 mmol) oppløses i 15 ml diklormetan, avkjøles til 0°C, og 0,1 g 4-dimetylaminopyridin (DMAP) tilsettes efterfulgt av t-butylalkohol, efterfulgt av 2,91 g dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Dennne oppløsning står til langsom oppvarmning til romtemperatur og omrøres over en 16,5 timers periode. Tynnskiktskromatografi (TLC) viser hovedsakelig produkt og noen svake lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml diklormetan tilsettes, og omrøring fortsettes i fem timer. Ytterligere 100 ml dietyleter tilsettes og derefter filtreres. Bunnfallet vaskes med dietyleter. Filtratet konsentreres til en olje. Det rå produkt kromatograferes på silikagel under eluering med heksan:etylacetat 4:1. Eluatet kon sentreres for å oppnå enten (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a,40,60)-1,l-dimetyletyl-6-(2-cyanometyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-acetat.
GC/MS m/e 260, 244, 202, 138, 107, 105, 77, 57, 41.
Trinn B: Fremstilling av enten ( ±)-( 2a. 4a. 6a)- eller
( ± )-( 2a . 40. 60)- l. l- dimetvletvl- 6-( 2-aminoetyl)- 2- fenvl- 1. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av 1,72 g av enten (±)-(2a,4a,6a) eller (±)-(2a, 40, 60)-1,l-dimetyletyl-6-(cyanometyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-acetat i 30 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,3 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og 40°C. Efter 10 timer viser tynnskiktskromatografi ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved lynkromatografi på silikagel med 30:20:1 (etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) som elueringsmiddel for å oppnå 1,56 g av enten (±)-(2a,4a,6a)-eller (±)-(2a,40,60)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2-fenyl-1,3-dioksan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olje som størkner efter en tid.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,2 - 1,9 (m, 4H) 1,44 (s, 9H), 2,03, (br.s, 2H), 2,42 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,63 (dd,
1H, J = 15,3 HZ, J = 7,0 HZ), 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,97 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 5,56 (s, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).
<13>C NMR (CDC13, 50 MHz) S 28,07, 36,57, 38,23, 39,25, 42,17, 73,47, 74,87, 80,60, 100,36, 125,82, 127,88, 128,34, 138,45, 169,73.
GC/MS, m/e 321, 320, 248, 215, 174, 142, 105, 57.
FTIR (film) 699,6, 756,2, 1026,2, 1116,2, 1149,7, 1368,3, 1394,0, 1718,1, 1733,5, 2872,9, 2932,1 cm"<1.>
Trinn C: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- f1- metvletvl)- N. 4- difenvl- l- f2-( tetrahYdro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
Ved en fremgangsmåte analog med fremgangsmåte H oppnås tittelforbindelsen ved å anvende (±)-(2a,4a,6a)- eller (±)-(2a, 40,6)8) -1, l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl) -2-f enyl-1,3-dioksan-4-acetat i stedet for (±)-cis-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat.
FREMGANGSMÅTE J
Trinn A: Fremstilling av ( ± )- cis- 1. l- dimetvletvl- 4-( cyanometyl)- 1. 5- dioksaspiro f 5. 51undekan- 2- acetat.
(±)-cis-4-(cyanometyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]-undekan-2-eddiksyre 3,32 g (13,12 mmol) oppløses i 15 ml diklormetan, avkjøles til 0°C, og 0,1 g 4-dimetylaminopyridin (DMAP) tilsettes efterfulgt av t-butylalkohol og efterfulgt av 3,25 g dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Denne oppløsning omrøres og står til langsom oppvarmning til romtemperatur over en 16,5 timers periode. TLG viser hovedsakelig produkt og noen svake lavereliggende Rf-biprodukter. Blandingen omrøres i én time, og 50 ml diklormetan tilsettes, og omrøring fortsettes i fire timer. 100 ml dietyleter tilsettes og derefter filtreres.
Filtratet konsentreres ved redusert trykk. Dette rå konsentrat kromatograferes på silikagel og elueres med 4:1 heksan:etylacetat for å oppnå (±)-cis-1,l-dimetyletyl-4-(cyanometyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat.
200 MHz NMR (CDC13) S 1,1 2,0 (m, 12H) 1,43 (s, 9H), 2,36 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 4,1 - 4,4 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) 22,37, 22,45, 25,08, 28,15, 28,55, 35,80, 38,57, 42,59, 64,31, 64,92, 80,76, 99,56, 116,65, 169,82.
GC/MS m/e 309 (m<+>), 266, 224, 210, 138, 120, 99, 57, 55.
FTIR (KBr) 964,5, 1149,7, 1157,4, 1332,3, 1368,3, 1712,9, 2939,8 cm"<1>.
Trinn B: Fremstillin<g> av ( ±)- cis- 1. 1- dimetyletyl-4-( 2- aminoetyl)- 1. 5- dioksaspiro[ 5. 51- undekan- 2-acetat.
En oppløsning av 1,19 g (±)-cis-1,1-dimetyletyl-4-(cyanometyl) -1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat i 30 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,3 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og 40°C. Efter 22 timer viser tynnskikts-kromatograf i ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved silikagel lynkromatografi (30:20:1; etylacetat :metanol:ammoniumhydroksyd) for å oppnå 1,18 g (±)-cis-1,1-dimetyletyl-4-(2-aminoetyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat som en klar olje som blir til faststoff ved henstand.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,2 - 2,0 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 2,34, (m, 2H), 2,50 (br.s, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,99 (m, 1H) , 4,28 (m, 1H) .
GC/MS, m/e 313, 270, 214, 185, 144, 142, 99.
FTIR (film) 961,9, 1098,2, 1154,8, 1368,3, 1725,8, 2934,6 cm"<1>.
Trinn C: Fremstilling av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- fl- metvletvl)- N. 4- difenvl- l- r2- ftetra-hvdro- 4- hydroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]-lH- pyrrol- 3- karboksamid.
Ved en fremgangsmåte analog med fremgangsmåte H oppnås tittelforbindelsen ved å anvende (±)-cis-1,l-dimetyletyl-4-(2-aminoetyl)-1,5-dioksaspiro[5,5]undekan-2-acetat i stedet for (±) -cis-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat.
EKSEMPEL 3
f2R- trans)- 5- f4- fluorfenyl)- 2- f1- metvletv11- N. 4- difenvl- l- r2-( tetrahydro- 4- hydroksv- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyll- lH- pvrrol- 3-karboksamid.
FREMGANGSMÅTE A
Trinn A: Fremstilling av ( R)- 1. l- dimetvletyl- 6- cyano-5- f f ( 1 . 1- dimetyletyl) dimetylsilyl-) oksyl- 3- oksoheksanoat.
(R)-4-cyano-3-[[(l,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]butan-syre, 32 g (0,132 mol), oppløses i 300 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen avkjøles til -20°C, og karbonyldiimidazol, 27 g (0,165 mol), tilsettes. Oppløsningen omrøres og står til oppvarmning til 25°C over to timer. Oppløsningen settes til en oppslemning av kalium-1,1-dimetyletylmalonat (halvt ester, halvt salt), 60 g (0,3 mol), vannfritt magnesiumklorid, 27,2 g (0,246 mol), diisopropyletylamin, 53 ml (0,3 mol) i 700 ml tørr acetonitril. Blandingen omrøres ved 5°C i 18 timer og ved 15°C i 108 timer. Blandingen helles i en blanding av 1 1 IN saltsyre og 1 1 etylacetat, og det resulterende to-fase system omrøres i 15 minutter. Lagene separeres. Det
organiske lag vaskes med 500 ml mettet saltoppløsning og konsentreres for å oppnå en olje. Oljen består av (R)-l,l-dimetyletyl-6-cyano-5-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]-3-oksoheksanoat og noe 1,1-dimetyletylmalonat (halvt ester, halvt syre) som anvendes direkte i trinn B. Oljen har akseptable NMR spektre efter fradrag av de oppnådde rnalonatspektre.
Trinn B; Fremstillin<g> av ( R)- 1. l- dimetvletyl- 6- cyano-5- hydroksv- 3- okso- heksanoat.
En oppløsning av rå (R)-1,l-dimetyletyl-6-cyano-5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-3-oksoheksanoat, 43 g (0,126 mol) i 350 ml tetrahydrofuran behandles med 213 ml tetrabutyl-ammoniumfluoridoppløsning (1,0 M i heksan). Den resulterende blanding omrøres i fem timer ved 25°C. Blandingen behandles med 500 ml vann, 300 ml dietyleter tilsettes, og lagene separeres. Det organiske lag tørres (magnesiumsulfat) og filtreres derefter gjennom en silikagelpropp ved hjelp av vannfri dietyleter. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum for å oppnå 21 g rå (R)-1,l-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat med akseptable NMR, MS og IR spektre.
200 MHZ NMR (CDC13) S 1,48 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (d, 2H, J = 6,1), 3,43 (s, 2H), 4,41 (pentet, 2H, J = 6,1 Hz)
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 25,05, 27,86, 48,03, 50,81, 63,39, 82,43, 117,03, 165,84, 202,03.
MS (Kjemisk ionisering) m/e 228, 200, 172, 154.
FTIR (KBr) 1144,5, 1327,2, 1370,9, 1715,5, 1733,5, 2253,1, 2934,6, 2980,9, 3459,3 cm"<1>.
Trinn C: Fremstillin<g> av fR-( R*. R*) 1- l. l- dimetyletyl-6- cyano- 3, 5- dihydroksyheksanoat.
Rå (R)-1,1-dimetyletyl-6-cyano-5-hydroksy-3-oksoheksanoat, 21 g (0,0924 mol), oppløses i 940 ml tetrahydrofuran og 190 ml metanol under nitrogenatmosfære. Denne oppløsning avkjøles til -85°C, og 95 ml 15% oppløsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran tilsettes. Reaksjonen avkjøles til -97°C og 6,5 g (0,172 mol) natriumborhydrid tilsettes i 0,5 g porsjoner over 1,5 timer. Reaksjonen holdes mellom -93°C og -97°C i 13 timer og står til oppvarmning til romtemperatur og står under nitrogenatmosfære i 60 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 25 ml (0,395 mol) eddiksyre og konsentreres ved vakuumdestillasjon til en olje. Residuet oppløses med 500 ml metanol, konsentreres ved hjelp av vakuumdestillasjon, oppløses påny med 500 ml metanol og konsentreres påny ved hjelp av vakuumdestillasjon for å oppnå en mørk, brun olje. Denne olje tas opp i 500 ml etylacetat og filtreres gjennom en propp av silikagel ved hjelp av 250 ml etylacetat. Oppløsningen inndampes for å oppnå 15 g rå [R-(R*,R*)]-1,1-dimetyletyl-6-cyano-3,5-dihydroksyheksanoat som anvendes uten ytterligere rensning.
Trinn D: Fremstillin<g> av ( 4R- cis)- l. l- dimetyletyl- 6-cyanometyl- 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
Rå o [R-(R * ,R *)]-l,l-dimetyletyl-6-cyano-3,5-dihydroksy-heksanoat, 15 g (61 mol), oppløses i 150 ml 2,2-dimetoksypropan, kamfersulfonsyre tilsettes, og oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Konsentrasjon og lynkromatografi efter konsentrasjon i vakuum gir 11,8 g (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat som et off-white fast stoff,
smp. 64,7-68°C med akseptable IR, NMR, C-NMR og analyse.
200 MHZ NMR (CDCl3) S 1,36 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) , 1,50 (S, 3H) , 1,79 (dt, 1H, J = 2,5 Hz, J = 12,1 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 2,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,32 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,74, 25,09, 28,24, 29,88, 35,58, 42,50, 65,20, 65,81, 80,87, 99,48, 116,68, 169,75.
GC/MS m/e 254, 198, 154, 138, 120, 59, 57, 43, 41.
FTIR (KBr) 941,4, 1116,2, 1154,8, 1188,3, 1257,7, 1293,7, 1309.1, 1368,3, 1725,8, 2361,1, 2983,5, 2996,4 cm"<1.>
Trinn E: Fremstilling av ( 4R- cis)- 1. 1- dimetyletvl- 6-( 2- aminoetyl)- 2, 2- dimetvl- l. 3- dioksan- 4- acetat.
En oppløsning av (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-cyanometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 5,63 g (0,048 mol), i 100 ml metanol mettet med gassformig ammoniakk behandles med 0,5 g Raney-nikkel #30 og hydrogengass i en rystekolbe ved 50 psi og 40°C. Efter 16 timer viser tynnskiktskromatografi ingen tilstedeværelse av utgangsnitril. Suspensjonen avkjøles, filtreres gjennom filterhjelp og konsentreres til en olje. Denne rå olje renses ved lynkromatografi på silikagel med 30:20:1 (etylacetat:metanol:ammoniumhydroksyd) som elueringsmiddel for å oppnå 4,93 g (4R-cis)-1,1-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat (98,2 areal %) som en klar olje med akseptable IR, NMR, C-NMR og MS spektre.
200 MHZ NMR (CDC13) 1,0 - 1,2 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,31 (s, 12 H), 1,35 - 1,45 (m, 3H), 2,15 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 6,2 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 15,1 Hz, J = 7,0 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6 HZ), 3,82 (m, 1H), 4,12 (m, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) S 19,60, 27,96, 30,00, 36,50, 38,25, 39,79, 42,61, 66,08, 67,18, 80,21, 98,35, 169,82.
GC/MS m/e 202, 200, 173, 158, 142, 140, 114, 113, 100, 99, 97, 72, 57.
FTIR (rent) 951,6, 1159,9, 1201,1, 1260,3, 1314,3, 1368,3, 1381.2, 1731,0, 2870,3, 2939,8, 2980,9, 3382,2 cm"<1>.
Trinn F: Fremstillin<g> av ( 4R- cis)- 1, l- dimetyletyl- 6-f2 f 2- f4- fluorfenvl)- 5-( 1- metvletvl)- 3- fenvl- 4-[ ( fenylamino) karbonvll- lH- pvrrol- l- yl] etyl]- 2. 2-dimetyl- 1. 3- dioksan- 4- acetat»
En oppløsning av (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 1,36 g (4,97 mol), og (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]—r-okso-N,Æ-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R<*>,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R<*>,R*)] og [S-(R<*>,S<*>)]isomerer, 1,60 g (3,83 mol), i 50 ml heptan:toluen (9:1) oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen avkjøles lett, og 15 ml 2-propanol tilsettes. Blandingen står til avkjøling til 25°C og filtreres for å oppnå 1,86 g (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-[2[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[ (fenylamino)karbonyl]-lH-pyrroi-1-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat som et gult fast stoff med akseptable PNMR & C-NMR spektre.
^H-NMR (CDC13, 200 MHz) Sl- 1,7 (m, 5H), 1,30 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) , 1,53 (d, 6H, J = 7,1 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 15,3 Hz, J = 6,3 Hz), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,0 -4,2 (m, 2H), 6,8 -7,3 (m, 14H) .
<13>C-NMR (CDC13, 50 MHz) 5 19,69, 21,60, 21,74, 26,12, 27,04, 28,12, 29,95, 36,05, 38,10, 40,89, 42,54, 65,92, 66,46, 80,59, 98,61, 115,00, 115,34, 115,42, 119,52, 121,78, 123,36, 126,44, 128,21, 128,31, 128,52, 128,75, 130,43, 133,01, 133,17, 134,69, 138,38, 141,47, 159,72, 164,64, 169,96.
Trinn G: Fremstilling av ( 2R- trans)- 5-( 4- fluorfenyl) -
2-( 1- metyletvl)- N. 4- difenyl- 1- r 2-( tetrahvdro-4- hydroksv- 6- okso- 2H- pyran- 2- vl) etyl]- lH- pyrrol- 3-karboksamid.
(4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-[2[2-(4-fluorfenyl)-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-1-yl]etyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 4,37 g (6,68 mol),
oppløses i 200 ml tetrahydrofuran, og 15 ml 10% saltsyreoppløsning tilsettes, og oppløsningen omrøres i 15 timer. Til denne oppløsning settes natriumhydroksyd (3,6 g) , og blandingen omrøres i 30 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 150 ml vann, 90 ml heksan, og lagene separeres. Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 150 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og oppløsningen står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 50 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 3,0 ml toluen. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (3,01 g) isoleres i to utbytter.
FREMGANGSMÅTE B
En oppløsning av (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4-acetat, 2,56 g (9,36 mol), og (±)-4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]—r-okso-N,/J-difenylbenzenbutanamidblanding av [R-(R<*>,R<*>)], [R-(R<*>,S<*>)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)]-isomerer, 3,00 g (7,20 mol), i 60 ml heptan:toluen (9:1) oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningen avkjøles og helles i 300 ml tetrahydrofuran og 150 ml mettet ammoniumklorid i vann. Lagene separeres, og det organiske lag settes til 15 ml 10% saltsyreoppløsning, og oppløsningen omrøres i 15 timer. Til denne oppløsning settes natriumhydroksyd (3,6 g), og blandingen omrøres i 30 timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 150 ml vann, 90 ml heksan, og lagene separeres. Det vandige lag gjøres surt med fortynnet saltsyreoppløsning, omrøres i tre timer og ekstraheres med 150 ml etylacetat. En dråpe konsentrert saltsyre settes til etylacetatoppløsningen, og oppløsningen står i 18 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum, og konsentratet oppløses påny i 50 ml etylacetat og behandles med én dråpe konsentrert saltsyre. Oppløsningen omrøres i to timer, konsentreres i vakuum og oppløses i 3,0 ml toluen. (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)-etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid (2,92 g) isoleres i to utbytter.
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
EKSEMPEL A
1-( 4- fluorfenyl)- 1, 4- heksandion.
En blanding av 36,61 g (295 mmol) 4-fluorbenzaldehyd, 25 g (297,2 mmol) etylvinylketon, 29 ml (206,9 mmol) trietylamin og 11,94 g (44,25 mmol) 3-benzyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-tiazoliumklorid omrøres og oppvarmes ved 70°C i seks timer. Den avkjølte oppløsning fortynnes med 2 liter dietyleter og vaskes med 2 x 300 ml vann, 2 x 100 ml 2M saltsyre, 100 ml vann, 200 ml mettet oppløsning av natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske lag separeres, tørres (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres for å oppnå 55 g 1-(4-fluorfenyl)-1,4-heksandion efter omkrystallisasjon fra metanol,
smp. 56-57°C.
EKSEMPEL B
4- metyl- 3- okso- N- fenylpentanamid
I en trehalset, 12 1 rundbundet kolbe utstyrt med en mekanisk omrører, et termometer og installasjon til destillasjon fylles 2,6 1 toluen, 1,73 kg (12 mol) metyl-4-metyl-3-oksopentanoat og 72 g (1,18 mol) etylendiamin. Blandingen oppvarmes til 80°C, og det påfylles 0,49 kg anilin. Blandingen bringes til tilbakeløpskjøling, og destillasjon påbegynnes. Efter 40 minutter påfylles ytterligere 0,245 kg anilin, og med 40 minutters intervaller påfylles ytterligere to porsjoner anilin (0,245 og 0,25 kg). Destillasjon fortsettes i ytterligere én til fem timer, inntil en total på 985 ml oppløsningsmiddel er fjernet. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 16 timer, og ytterligere 550 ml oppløsningsmiddel fjernes ved destillasjon i vakuum (under anvendelse av ca. 85 mm Hg). Blandingen avkjøles, og 2 1 vann påfylles for å oppnå en olje. Blandingen oppvarmes til 40°C, og ytterligere 1,0 1 vann påfylles. Syvhundrede milliliter toluen-vann-blanding fjernes ved destillasjon i vakuum (ca. 20 mm Hg). To liter vann påfylles, og blandingen står i 10 dager. Produktet isoleres ved filtrering og vaskes med tre porsjoner heksan. Tørring i vakuum gir 1,7 kg 4-metyl-3-okso-
N-fenylpentanamid som et hydrat,
smp. 46,5-58,8°C.
HPLC: 98,8% - retensjonstid 3,56 min. 65/35 acetonitril/vann på tørr basis.
VPC: 87,6% - retensjonstid 12,43 min. også 10,8% anilin (dek.).

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel IV hvor R? og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl, eller R_ / og RoQ sammen er -(CH £ ) n -, hvor n er 4 eller 5, og Ry_ er alkyl med ett til åtte karbonatomer, en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe eller a,a-dimetylbenzyl.
2. En forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a) Rg er b) R? og Rg er metyl, og Rg er isopropyl, eller c) R? og Rg er metyl, og Rg er tertiær butyl, eller d) den er (4R-cis)-1,l-dimetyletyl-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-4-acetat.
3. Forbindelse, karakterisert ved formel V hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl, eller R_ / og RoQ sammen er - (CH2)n~, hvor n er 4 eller 5, og Rg er alkyl med ett til åtte karbonatomer, en tre- til seksleddet cykloalkylgruppe eller a,a-dimetylbenzyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at a) R7 og Rg er metyl, og Rg er isopropyl, eller b) R7 og Rg er metyl, Rg er tertiær butyl, og de to optisk aktive sentre er R.
5. Forbindelse, karakterisert ved formel VI hvor R_ / og R o uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl, eller R_ / og R o sammen er - (CH2)n~, hvor n er 4 eller 5.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R_ og R_ er metyl, og de to optisk aktive sentre er R.
7. Forbindelse, karakterisert ved formel VII hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl, eller R„ / og Ro0 sammen er - (CH2)n~, hvor n er 4 eller 5.
8 . Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R„ og R er metyl, og de to optisk aktive sentre er R.
9 . Forbindelse, karakterisert ved formel VIII hvor R-, og R_ uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl, eller R? og Rg sammen er - (CH2)n-, hvor n er 4 eller 5.
10. Forbindelse ifølge krav 9 , karakterisert ved at R_ / og R o er metyl, og de to optisk aktive sentre er R.
NO903667A 1988-02-22 1990-08-21 Nye 1,3-dioksan-derivater NO177566C (no)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO941725A NO177706C (no) 1988-02-22 1994-05-09 Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
NO943057A NO177423C (no) 1988-02-22 1994-08-18 Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
NO951075A NO180119C (no) 1988-02-22 1995-03-21 Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-£2-(substituert-pyrrol-yl)alkyl|pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15843988A 1988-02-22 1988-02-22
US07/303,733 US5003080A (en) 1988-02-22 1989-02-01 Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) 1988-02-22 1989-02-22 Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903667D0 NO903667D0 (no) 1990-08-21
NO903667L NO903667L (no) 1990-09-27
NO177566B true NO177566B (no) 1995-07-03
NO177566C NO177566C (no) 1995-10-11

Family

ID=27376115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903667A NO177566C (no) 1988-02-22 1990-08-21 Nye 1,3-dioksan-derivater

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU621874B2 (no)
NO (1) NO177566C (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO881411L (no) * 1987-04-14 1988-10-17 Bayer Ag Substituerte pyrroler.
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
AU621874B2 (en) 1992-03-26
NO177566C (no) 1995-10-11
AU3349689A (en) 1989-09-06
NO903667L (no) 1990-09-27
NO903667D0 (no) 1990-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0330172B1 (en) Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5280126A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5155251A (en) Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
FI108539B (fi) Parannettu menetelmä (4R-cis)-1,1-dimetyylietyyli-6-syanometyyli-2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4-asetaatin syntetisoimiseksi
CZ285554B6 (cs) Způsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-onu
SK282909B6 (sk) Amidy kyseliny dihydroxyheptánovej a spôsob ich prípravy
PH26148A (en) 3-5-dihydroxy carboxylic acids
NO177566B (no) Nye 1,3-dioksan-derivater
NO177706B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
KR970011462B1 (ko) 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환 피롤-1-일)알킬]피란-2-온의 개량된 제조 방법
HK1000732B (en) Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
NZ238845A (en) 4,6-substituted-1,3-dioxane derivatives
Nagarapu et al. Tin (II) chloride catalyzed synthesis of pyranoquinolines, phenanthridinone and phenanthridine derivatives
Liepa et al. Preparation of Some 1-Alkyl-4-[1-(ethoxyimino) butyl]-3-hydroxy-5-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylic Acid Ester and Amide Herbicides by Reductive Alkylation of 3, 5-Dimethoxybenzoic Acid
NO177423B (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese
CA1273352A (en) Intermediates useful in the preparation of hmg-coa reductase inhibitors
JPH0288575A (ja) 置換融合ピロール
JPH04283530A (ja) ４−置換−２−メチル−１，２−ブタンジオール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired