NO178190B - 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propenal - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal.

De naturlige fermenteringsprodukter cmpacin (R=H) beskrevet av A. Endo et al., i Journal of Antibiotics, Vol 29, 1976, p. 1346-1348, og mevinolin (R=CH3) beskrevet av A.W. Alberts et al., i J. Proe. Nati. Acad. Sei., U.S.A., Vol 77, 1980, p. 3957, er meget aktive antihyperkolesterolemiske midler, som begrenser kolesterolbiosyntese ved inhibering av enzymet HMG-CoA-reduktase, som er det hastighetsbegrensende enzym og naturlige punkt for kolesterogenese-regulering hos pattedyr, også mennesker. Compactin (R=H) og mevinolin (R=CH3, også kjent som lovastatin) har følgende struktur

Et antall strukturelt beslektede, syntetiske forbindelser som er nyttige ved behandling av hyperkolesterolemi, er også blitt beskrevet i forskjellige patentskrifter og andre publika-sjoner. De tidligere kjente, nærmest beslektede syntetisk fremstilte forbindelser er følgende: I US-patentskrift 4.19 8.425 beskrives hittil ukjente meva-lonolaktonderivater, som er nyttige ved behandling av hyperlipi-derai og som har følgende generelle formel

hvor A er en direkte binding, en metylen-, etylen-, trimetylen-eller vinylengruope, og

R , R og R er forsjellige substltuenter.

I EP-patentsøknad 24 .348 beskrives hittil ukjente hypokol-esterolemiske og hypoiipemiske forbindelser med formelen

hvor A er H eller metyl,

E er en direkte binding -CH2~, -(CH2)9-, -(CH2)3- eller

-CE=CH-,

i 2 3

R<*>, R og R er hver for seg forskjellige substituenter,

samt de tilsvarende dihydroksysyrer som stammer fra den hydrolytiske åpning av laktonringen.

I US-patentskrift 4.375.475 beskrives stort sett åé' s& uiitP^ strukturer og stemmer overens med ovennevnte EP-patentsøknad 24.348.

I EP-patentsøknac 68.03 8 beskrives den oppspaltede trans-enantiomer, en fremgangsmåte til fremstilling derav, samt farma-

og den tilsvarende dihydroksysyre, eller et farmascytisk aksep-tabelt salt derav. I PCT-soknad V70 84/02131 beskrives analoger av mevalonolakton med strukturen n hvor enten R eller R<w> er

mens den andre er primært eller sekundært C-, _ g.- alk. vl, C, ^-cyklo-aikyl eller fenyl -(CH2) -,

X er -(CK_) - eller -CH=CH-,

a n

n er 0, 1, 2 eller 3,

R4, R<5>, R<5a> og R^ er forskjellige substituenter.

I PCT-søknad WO 84/02903 beskrives mevalonolacetonanaloger med strukturene

hvor X er -( CE.)- eller

2 n

n er 0, 1, 2 eller 3, og

begge q er 0, eller den ene er 0 og den andre er 1, og

I EP-patentsøknad 14 2.14 6 beskrives okso-analoger av mevinolin-lignende antihyperkolesterolemiske midler med strukturen hvor de stiplede linjer representerer mulige dobbeltbindinger, idet der kan være 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger.

G.E. Stokker et al. beskriver i J. Med. Chem., Vol 28, 1985, p. 347-358 fremstilling og utprøving av en rekke 5-substituerte 3,5-dihydroksypentansyrer og deres derivater.

W.F. Hoffman et al. beskriver i J. Med. Chem, Vol 29, 1986, p. 159-169 fremstilling og utprøving av en rekke 7-(substituert aryl)-3,5-dihydroksy-6-hepten-(heptan)syrer og deres laktonderi-vater. Én av de foretrukne forbindelser blant de ovenfor beskrevne har strukturen

G.E. Stokker et al. beskriver i J. Med. Chem., Vol 29, 1986, p. 170-181 syntese av en rekke 7-[3,5-disubstituert-(1,1'-difenyl)-2-yl]-3,5-dihydroksy-6-heptensyrer og deres laktoner. To av de foretrukne forbindelser beskrevet i ovennevnte artikkel har strukturene I US-patentskrift 4.613.601 beskrives pyrazolanaloger av mevalonolakton og derivater derav, som er nyttige til behandling av hyperlipoproteinemi og aterosklerose. Disse pyrazolanaloger har den generelle formel

hvor X er -(CHJ -CH=CH-, -CH=CH-CH_- eller -CH_-CH=CH-,

2 n 2 2

n er 0, 1, 2 eller 3, og

R<1>, R<2>, R3, R4, R<5>, R6, R<7> og Z er forskjellige substituenter.

Ikke i noen av de ovenfor angitte patentskrifter eller artikler beskrives eller foreslås av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Det enestående strukturmessige trekk, som består i at en tetrazoldel inkorporeres i forbindelsene, avviker i vesentlig grad fra teknikkens stilling.

Propenalen ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den har formelen (III)

hvor

R<1> og R<4> hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^.^-alkyl, C^.^-alkoksy eller trifluormetyl, og

R^, r<3>, r<5> og R^ hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C-j^-alkyl eller C^_4-alkoksy.

Forbindelsen med formelen (III) kan anvendes til fremstilling av antihyperkolesterolemiske midler med formlene

hvor R<*> og R<4> hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, Cj__4-alkylf <C>1_4~alkoksy eller trifluormetyl,

R^, r<3>, r<5> og R^ hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C^.^-alkyl eller C-j^-alkoksy,

n er 0, 1 eller 2, og

R<7> er hydrogen, en hydrolyserbar estergruppe eller et kation til dannelse av et ikke-toksisk, farmasøytisk aksep-tabelt salt.

Uttrykkene "C-^-alkyl" og "C-^-alkoksy" betegner dersom ikke noe annet er anført uforgrenete eller forgrenete alkyl- eller alkoksygrupper, såsom metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl eller tert-butyl. Disse grupper inne-holder fortrinnsvis 1 eller 2 karbonater. Dersom ikke noe annet er anført omfatter uttrykket "halogen" klor, fluor, brom eller jod.

De antihyperkolesterolemiske forbindelser med formlene (Ila) og (Ilb) kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, fortrinnsvis ved anvendelse av mellomprodukter med formelen (III) .

Forbindelsene med formelen III kan fremstilles ved

(a) at en forbindelse med formelen

hvor R1, R<2>, R3, R<4>, r<5>, r<6> og B har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et anion av en forbindelse med formelen til fremstilling av en forbindelse med formelen (VII), hvor R<8 >er hydrogen, C1_g-alkoksykarbonyl eller metyl, (b) at produktet fra trinn (a) dehydratiseres til fremstilling av en forbindelse med formelen (IV), og (c) enten at anionet av forbindelsene med formelen (IV), hvor R<8> er hydrogen, som fremstilles in situ i et inert organisk oppløsningsmiddel, behandles med en sterk base, eller

(c') at forbindelsene med formelen (V), hvor R<8> er metyl, behandles med et N-halogenidsuccinimid i nærvær av en katalysator, og at produktet deretter omsettes med 2-nitropropan til fremstilling av en forbindelse med formelen (III) .

Forbindelsene med formelen (IV) kan fremstilles ut fra eventuelt substituerte benzofenoner med formelen (V) ved alkylering med en passende 5-substituert 1-metyltetrazol med formelen (VII), etterfulgt av dehydrogenering av den resulterende tertiære alkohol med formelen (VII), slik som vist i reaksjonsskjerna 1.

I reaksjonsskjerna 1 har R 1 , R <2> R <3> R^, R <5> , R <6> og R <8>den ovenfor angitte betydning. De eventuelt substituerte benzofenoner med formelen (V) kan fremstilles ved hjelp av den generelle og velkjente Friedel-Crafts-reaksjon under anvendelse av en substituert fenyl katalysert med Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid i karbontetraklorid ved ca. 0°C. Det er kjent et stort antall substituerte benzofenoner, og deres fremstilling er tidligere beskrevet, mens mange andre er kommersielt tilgjengelige. Mange har utgangsmaterialene med formelen (V) er f.eks. beskrevet av G. Olah i "Friedel Crafts and Related Reactions", bind 3, del 1 og 2, Interscience Publishers, New York, 1964, og i referanser som er angitt der. Friedel-Crafts-reaksjonen kan frembringe en blanding av benzofenoner, og i dette tilfelle kan blandingen sepa-reres på konvensjonell måte.

Utgangsmaterialene med formelen (VI), hvor R Q er hydrogen, er kommersielt tilgjengelige, mens utgangsmaterialene hvor R ger C^_g-alkoksykarbonyl eller metyl, kan fremstilles ved omsetning av 1,5-dimetyltetrazol med en sterk base, såsom butyllitium, ved en temperatur på fra -70°C til 0°C, og det resulterende anion derav tilsettes til eller behandles fortrinnsvis med henholdsvis etylklorformiat eller metyljodid, slik som beskrevet her.

Den passende 5-substituerte 1-metyltetrazol med formelen (VI) kan behandles med en sterk base, såsom n-butyllitium, ved lav temperatur fra -20°C til -78°C, fortrinnsvis ved fra -40°C til -78°C, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan eller lignende. Det resulterende anion med formelen (VI) kan deretter behandles med det ønskede benzofenon med formelen (V) til fremstilling av de tilsvarende tertiære alkoholer med formelen (VII).

Forbindelsene med formelen (IV) kan fremstilles ut fra forbindelsene med formelen (VII) ved hjelp av konvensjonelle de-hydrogeneringsmetoder. Dehydrogeneringen kan utføres ved oppvarming av alkoholen med formelen (VII) i et egnet inert organisk løsningsmiddel, f.eks. toluen, benzen eller xylen, med en liten mengde av en organisk syre eller en mineralsyre, såsom p-toluensulfonsyre eller svovelsyre, i nærvær av et tørkestoff, f.eks. Na2S0^, MgSO^, molekylsikter eller lignende, og det vann som dannes fjernes fortrinnsvis azeotropt med en Dean-Stark-felle eller et lignende apparat. Alternativt kan alkoholen med formelen (VII) ganske enkelt oppvarmes med kaliumhydrogensulfat ved en temperatur på ca. 190°C.

I det spesifikke eksempel hvor R g er etoksykarbonyl kan omsetningen av etyl-l-metyl-5-tetrazolylacetat med et benzofenon med formelen (V) utføres i nærvær av titantetraklorid og karbontetraklorid til direkte fremstilling, i ett trinn, av den tilsvarende olefin med formelen (IV).

De foretrukne aldehyder med formelen (III) kan fremstilles ved forskjellige metoder ut fra forbindelsene med formelen (IV), avhengig av den R 8 -substituent som anvendes ved fremgangsmåoten. Det er således åpenbart for en fagmann at forbindelsene med formelen (IV), hvor R ger etoksykarbonyl (Ia), hydrogen (Ic) eller metyl (Id), kan omdannes til aldehyder med formelen (III) som vist i reaksjonsskjerna 2.

I reaksjonsskjerna 2 har R 1 , R <2> R <3> , R <5> og R <6>den ovenfor angitte betydning. Alkoholene med formelen (Ib) kan fortrinnsvis fremstilles i ett trinn ved reduksjon av tetrazolesteren med formelen (Ia) med reduksjonsmidler, såsom diisobutylalumini-umhydrid, i et ikke-reduserbart inert løsningsmiddel, såsom metylenklorid eller tetrahydrofuran, ved lave temperaturer og fortrinnsvis ved ca. -78°C. De resulterende allylalkoholer med formelen (Ib) kan deretter ved omgivelsestemperatur lettvint oksi-deres ved hjelp av konvensjonelle oksidasjonsmidler, såsom pyridinklorkromat, i et ikke-reaktivt løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid til fremstilling av det ønskede aldehyd med formelen (III) .

Forbindelsene med formelen (Ic) kan omdannes direkte til aldehydene med formelen (III) ved behandling av anionet med formelen (Ic), som fremstilles in situ i et inert organisk løsnings-middel f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, i en sterk base, såsom n-butyllitium, med etylformiat.

Forbindelsene med formelen (III) kan også fremstilles ut fra forbindelsene med formelen (Id) ved først å behandle forbindelsene med formelen (Id) med N-bromsuccinimid i nærvær av en katalysator, såsom azobis-isobutyronitril eller benzoylperoksid, i karbontetraklorid, og deretter behandle det resulterende allyl-bromid med formelen (le) med 2-nitropropan ved den generelle me-tode som er beskrevet her og i Org. Syn. Coll., bind IV, p. 932. Alternativt kan allylbromidet med formelen (le) fremstilles ut fra alkoholen med formelen (Ib) ved behandling med karbontetra-bromid og trifenylfosfin.

De foretrukne forbindelser med formelen (III) kan omdannes til de foretrukne forbindelser med formelen (Ila) og (Ilb) ved generelle fremgangsmåter som er beskrevet her og i amerikansk patentsøknad 18.542 samt i dansk patentsøknad 972/88. Anvendelsen av aldehydene med formelen' (III) er vist i reaksjonsskjerna 3.

1 2 3 5 6

I reaksjonsskjerna 3 ha9 r R , R , R , R4. , R og R den ovenfor angitte betydning, og R er en hydrolyserbar estergruppe. Aldehydene med formelen (III) kan generelt omdannes til dienalde-hydene med formelen (VIII), hvor n er 1, ved omsetning med ca. 1 ekvivalent trifenylfosforanyliden-acetaldehyd i et inert organisk løsningsmiddel, såsom benzen, toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dime-toksyoksyetan eller lignende. Det er hensiktsmessig å utføre omsetningen ved tilbakeløpstemperatur. Om ønsket kan dienaldehydet med formelen (VIII), hvor n er 1, omsettes med en ytterligere ekvivalent trifenylfosforanyliden-acetaldehyd til fremstilling av trienaldehydet med formelen (VIII), hvor n er 2.

Det nestsiste mellomprodukt, med formelen (IX), hvor R q er en hydrolyserbar estergruppe, kan fremstilles ut fra det tilsvarende aldehyd med formelen (VIII) ved omsetning med det ovenfor beskrevne, in situ fremstilte, acetoacetatester-dianion. Omsetningen kan utføres i et inert organisk løsningsmidddel, såsom tetrahydrofuran, ved lave temperaturer på fra -78°C til 0°C, fortrinnsvis fra -78°C til -40°C, inntil omsetningen praktisk talt er fullstendig.

Ketonesteren med formelen (IX) kan reduseres til dihydrok-syesteren med formelen (Ila) med reduksjonsmidler som er kjent på området, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, sinkbor-hydrid, disiamylboran, diboran, ammoniakkboran, tert-butylamin-boran, pyridinboran, litium-tri-s-butylborhydrid eller andre lignende reduksjonsmidler, som hverken reduserer eller hydrolyserer karboksylestergruppen. Reduksjonen utføres fortrinnsvis på stereospesifikk måte ved en totrinns stereospesifikk reduksjon for å oppnå maksimal dannelse av den foretrukne erytro-isomer av forbindelsen med formelen (Ila). Den stereospesifikke reduksjon av en forbindelse med formelen (IX) utføres med trisubstituerte alkylboraner, fortrinnsvis trietylboran, eller alkoksydialkyl-boraner, fortrinnsvis metoksydietylboran eller etoksydietylboran (Tetrahedron Letters, Vol 28, 1987, p. 155) ved en temperatur på fra -70°C til omgivelsestemperatur. Det kompleks som dannes reduseres deretter med natriumborhydrid ved en temperatur på fra -50°C til minst -78°C i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reduksjonen avsluttes ved tilsetning av metanol. Den resulterende forbindelse med formelen (X) kan deretter omdannes til forbindelsene med de generelle formler (Ila) og (Ilb) på en konvensjonell måte som er kjent for fagfolk.

Ved en alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formlene (Ila) og (Ilb) fremstilles også mellomprodukter med formlene (If) og (lg) som er vist i reaksjonsskjerna 4.

I reaksjonsskjerna 4 har R"*", R2, R^, R^, R<5> og R<6> den ovenfor angitte betydning. Allylbromidet med formelen (le) kan omsettes på konvensjonell måte med fosfiner, såsom trifenylfosfin, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom cykloheksan, til fremstilling av f osf oniumsaltet med formelen (If), hvor R^""<*>" er fenyl, som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt blant C-^-alkyl og klor, og X er brom, klor eller jod. Allylbromidet med formelen (le) kan alternativt omsettes på konvensjonell måte med fosfitter, såsom trimetylfosfitt og tri-etylfosfitt, uten løsningsmiddel eller i et inert organisk løs-ningsmiddel, fortrinnsvis uten løsningsmiddel til fremstilling av et fosfonat med formelen (lg), hvor R^ er C^_^-alkyl.

Mellomproduktene med formlene (If) eller (lg) kan deretter omdannes til de antihyperkolesterolemiske forbindelser med formlene (Ila) og (Ilb) ved en rekke reaksjoner som vist i reaksjons-sk jerna 5.

12 3 4 5 6 I reaksjonsskjema 5 har R , R , R , R", R og R den oven-9 12 for angitte betydning. R er en hydrolyserbar estergruppe, R er tert-butyldifenylsilyl, og Z er

hvor R"1"0 er C^_^-alkyl, R1"1" er fenyl som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 C^_^-alkyl- eller klorsubstituenter, og X er brom, klor eller jod. Fosfoniumsaltet med formelen (If) eller fosfonatet med formelen (lg), kan omsettes med et silylbe-skyttet aldehyd med formelen (IX), som i seg selv fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol 25, 1984, p. 2435 og i US-patentskrift 4.571.428 til fremstilling av den silylbeskyttede forbindelse med formelen (XII). Omsetningen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av en sterk base, f.eks. litiumdiisopropylamid, kalium-tert-butoksid eller n-butyllitium, ved en temperatur på fra -78°C til 0°C. Forbindelsen med formelen (XII) kan deretter desilyleres på velkjent måte, såsom ved 48 prosentig flussyre eller fortrinnsvis med tetrabutylammo-niumflorid i et inert organisk løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller acetonitril, i nærvær av en liten mengde organisk syre, til fremstilling av erytroforbindelsene med formelen (X). Den resulterende forbindelse med formelen (X) kan deretter omdannes til forbindelsene med de generelle formler (Ila) og (Ilb) på en for fagfolk velkjent, konvensjonell måte.

I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse har forbindelsene med formelen (I) strukturen

12 3 5 6

hvor R , R , R , R4, R og R hver uavhengig av hverandre er hydrogen, fluor, metyl eller metoksy, og B er hydrogen eller C-^_g-alkoksykarbonyl.

Forbindelsene med formlene (Ila) og (Ilb) er konkurrerende inhibitorer for enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym (A)

(HMG-CoA)-reduktase, som er det hastighetsbegrensende enzym ved kolesterolbiosynteser, og er derfor selektive undertrykkere av kolesterolbiosynteser hos pattedyr, herunder mennesker. De er derfor nyttige ved behandling av hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi samt aterosklerose. Den biologiske aktivitet av forbindelsene med formlene (Ila) og (Ilb) kan vises ved inhibering av kolesterolbiosynteser i rotter.

I de etterfølgende eksempler ble smeltepunkt registrert i et Thomas-Hoover kapillar-smeltepunktsapparat, og kokepunkt ble målt ved spesifikke trykk (mm Hg), og begge temperaturangivelser er ukorrigerte. Protonmagnetiske resonansspektra (NMR) ble registrert med et Bruker "AM 300", Bruker "WM 360" eller Varian "T-60 CW"-spektrometer. Alle spektre ble bestemt i CDC13, DMSO-dg eller D2O, dersom ikke noe annet er anført, og kjemisk forskyv-ning notert i 5-enheter nedfelts for den interne standard tetrametylsilan (TMS), og internproton koplingskonstanter er registrert i Hertz (Hz). Oppspaltningsmønstre benevnes som følger: s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multi-plett, br. = bred topp og dd = dublett av dublett. Karbon-13 kjernemagnetiske resonansspektre (NMR) ble registrert i et Bruker "AM 3 00" eller Bruker "WM 3 60" spektrometer og var bred-bånds-protondekoplet. Alle spektre ble bestemt i CDC13, DMSO-dg eller D2O med mindre annet er anført, med intern deuteriumlås, og kjemiske forskyvninger ble registrert i 5-enheter nedenfelts fra tetrametylsilan. IR-spektre ble bestemt med et Nicolet "MX-1 FT" spektrometer fra 4000 cm<-1> til 400 cm<-1>, kalibrert til 1601 cm<-1 >absorpsjon under anvendelse av en polystyrenfilm og registrert i resiproke centimeter (cm "*") . Relative intensiteter angitt som følger: s (kraftig), m (medium) og w (svak).

Gasskromatografiske massespektre (GC-MS) ble bestemt i et Finnigan "4500" gasskromatografisk kvadruplo-massespektrometer ved et ioniseringspotensial på 70 eV. Massespektre ble så regi-2strert med et Kratos "Ms-50" instrument under anvendelse av en teknikk med hurtig atombombardement (FAB). Massedata er uttrykt i formatet: stamion (M<+>) eller protonert ion (M+H)<+>.

Analytisk tynnsjiktskromatografi ble utført på forhånds-overtrukne silikagelplater (60F-254), som ble gjort synlige under anvendelse av UV-lys, joddamper og/eller farging med et av følg-ende reagenser: (a) metanolisk fosformolidensyre (2%) og oppvarming, (b) reagens (a) etterfulgt av 2% koboltsulfat i 5 M H2S<0>4 og oppvarming. Søylekromatografi, også benevnt flashsøyle-kromatografi, ble utført i en glassøyle under anvendelse av findelt silikagel (32-63 um på silikagel-H) og trykk som lå noe over atmosfærestrykk med de anførte løsningsmidler. Alle avdampninger av løsningsmidlet ble utført under senket trykk. Med uttrykket "heksaner" menes her en blanding av isomere C^-hydrokarboner som spesifisert av American Chemical Society, og uttrykket "inert" atmosfære betyr en argon- eller nitrogenatmosfære dersom ikke noe annet er angitt.

Eksempel 1

3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyllH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenal

a) Etyl- 2- cyano- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2- propenoat

En blanding av 20,0 g (92 mmol) 4,4<1->difluorbenzofenon og

11,0 g (97 mmol) etylcyanoacetat i en løsningsmiddelsblanding be-stående av 100 ml tørr benzen og 20 ml iseddiksyre inneholdende en katalytisk mengde g-alanin (0,9 g) ble kokt med tilbakeløp under fraskillelse av vann ved anvendelse av en Dean-Stark vann-felle. Vannfraskillingen foregikk hurtig i de første 2 timer (0,4 ml vandig sjikt ble oppsamlet), men deretter langsomt. Azeotrop destillasjon fortsatte i 14 dager. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering med 10 volum! EtOAc i heksaner (Merck-plate, 0,25 mm silikagel-F) to flekker ved Rf = 0,2 (ønsket produkt) og Rf = 0,45 (4,4<1->difluorbenzofenon-utgangsmaterialet). Den rå reaksjonsblanding ble vasket med vann (2 x 40 ml), og de kombinerte organiske vaskevæsker ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml). De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert for senket trykk, hvorved produktet utkrystalliserte som lyse, kubiske krystaller. Råproduktet ble oppsamlet, vasket med 1:1 EtOAc i heksaner (volum/volum) og deretter krystallisert

fra 8:1 heksaner:etylacetat (volum/volum), hvorved det ble oppnådd 16,2 g (56,3%) av en analytisk ren forbindelse, smp. 114-116°C.

IR (KBr) v , : 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513

mei j\ s -.

(s), 1250 (s), 844 (s) cm<-1>.

<1>H NMR (CDC13) 6: 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m).

<13>C NMR (CDClg) 6: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, <2>JC_F=22,7 Hz), 115,88 (d, <2>JC_F=22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC_F=9,1 Hz), 132,66 (d, <3>J^ „=9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, 1 C_F 1

<J>C_F=252,9 Hz), 164,52 (d, Jc__=254,0 Hz), 166,5 ppm.

Analyse for Clg<H>13N02F2:

Beregnet: C: 69,01%; H: 4,15%; N: 4,47%.

Funnet: C: 68,91%; H: 4,15%; N: 4,62%.

b) Etyl- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenoat

En tørr 50 ml rundkolbe ble tilført 5,0 g (16,0 mmol) etyl-2-cyano-3,3-bis-(4-fluorfenyl)-2-propenoat, etterfulgt av 8,0 g (24,1 mmol) azidotributylstannan (fremstilt som beskrevet i Rev. Trav. Chim., Vol 81, 1962, p. 202-205) samt 2,0 ml toluen av rea-genskvalitet. Den heterogene blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (110°C) på et oljebad bak en sikkerhets-skjerm. Det faste utgangsmateriale ble løst gradvis under anvendelse av en blekgul, tykk sirup, og den homogene blanding ble omrørt og kokt med tilbakeløp i 20 timer. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering med 20 volum% MeOH i CHC13 produktet ved Rf = 0,26 (stripe). Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med et tilsvarende volum dietyleter og helt i en kraftig omrørt, mettet vandig løsning av KF (200 ml inneholdende 2 ml 48 prosentig HBF^). Et voluminøst bunnfall (Bu3SnF) ble iakttatt hurtig etter blanding, og hydrolysen fortsatte i 16 timer. Sus-pensjonen ble filtrert, og filtratet ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert under senket trykk. Tittelforbindelsen ble krystallisert fra konsentratet, hvorved det ble oppnådd 4,54 g (77%) av et hvitt, analytisk rent materiale, smp. 159-161°C.

IR (KBr) vmaks: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm<-1>.

<1>H NMR (CDClg) 6 : 0,92 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, v.br.).

<13>C NMR (CDC13) 6 : 166,52, 163,54 (d, <1>JC_F<=2>50,7 Hz), 163,46 (d, <1>JC_F=262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, <2>Jc_p=62,7 Hz), 131,59 (d, 2JC_F=66,4 Hz), 115,75 (d, 3JC_F=18,9 Hz), 115,45 (d, 3JC_F=18,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.

Analyse for ci8H14<F>2<N>4°2<:>

Beregnet: C: 60,27%; H: 4,06%; N: 15,50%.

Funnet: C: 60,67%; H: 3,96%; N: 15,72%.

c) Etyl- 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenoat

Til en løsning av 0,5 g (1,40 mmol) etyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat fra trinn b) i 100 ml tørr benzen ble det ved 45°C under argon tilsatt 100 mg (60% i mineralolje, 2,5 mmol) natriumhydrid i én porsjon. Den gråaktige suspensjon ble omrørt ved 45°C i 30 minutter, og deretter ble det tilsatt 1 ml (16,1 mmol) metyljodid, hvoretter kolben ble lukket med en gummipropp. Alkyleringsblandingen ble hensatt ved 40-45°C i totalt 4 dager. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering 2 ganger med 20% EtOAc i heksaner bare to isomere produkter ved R^ = 0,16 (hovedisomer) og R^ = 0,22 (biisomer). Den rå reaksjonsblanding ble vasket med et tilsvarende volum vann, og den vandige fase ble ekstrahert én gang med 50 ml dietyleter. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et råprodukt.

Den rå produktblanding (5,0 g), som ble fremstilt slik som beskrevet ovenfor, ble opptatt i 20 ml varm etylacetat, hvortil det ble tilsatt 40 ml varm heksanblanding. Den klare løsning ble langsomt avkjølt til romtemperatur, hvorved det ble oppnådd 2,16 g (52%) av tittelforbindelsen som fargeløse, store nåler, smp. 144-145°C.

IR (KBr) vmaks: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm-1.

<13>C NMR (CDC13) 6: 165,44, 163,6 (d, <1>JC_F<=2>50,7 Hz), 163,4 (d, <1>J-w=252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3Jn ^ =8, 3

C-t C-F

Hz), 115,94 (d, <*>JC_F=21,9 Hz), 115,64 (d, JC_F=22,7 Hz), 61,84, 33,76 13,59 ppm.

Analyse for ci9Hi6F2<N>4°2<:>

Beregnet: C: 61,62; H: 4,35%; N: 15,13%.

Funnet: C: 61,63; H: 4,45%; N: 15,21%.

d) 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-2-propen-syre

Til en løsning av 4,0 g (10,8 mmol) etyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenoat fra trinn c) i en blanding som inneholdt 20 ml metanol og 20 ml tetrahydrofuran ble det ved 0°C (is-vannbad) tilsatt en 3 molar løsning av litium-hydroksid i vann (9 ml). Forsåpningsreaksjonen ble gjennomført over natten (ca. 16 timer) hvorved det ble dannet en klar, homo-gen løsning. Ved analytisk tynnsjiktskromatografi viste eluering 2 ganger med 30 vol% i heksaner den ønskede forbindelse ved ut-gangspunktet. Den rå reaksjonsblanding ble surgjort ved tilsetning av 10 ml av en 3 molar HCl-løsning, og det organiske materiale ble ekstrahert 2 ganger med 2 x 20 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert under senket trykk, hvorved produktet ble oppnådd som et blekgult faststoff. Rekrystallisasjon fra en EtOAc-heksanblanding (1:9, volum/volum) ga 3,8 g (100%) av tittelforbindelsen, smp. 205-206°C.

IR (KBr) v . : 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm" .

<1>H NMR (CDC13) «: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).

<13>C NMR (CDC13) 6: 166,57, 163,3 (d, <1>JC_F=249,9 Hz), 163,03 (d, <1>J-^=250Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3 JC_F=8,3 Hz), 131,28 (d, 3JJC_F=9,1 Hz), 117, 115,7 (d, <2>Jc_p=22,6 Hz), 115,4 (d, <2>JC_F=22,6 Hz), 33,6 ppm.

Analyse for ci7Hi2F2N4°2:

Beregnet: C: 59,05%; H: 3,53%; N: 16,37%.

Funnet: C: 59,54%; H: 3,58%; N: 16,27%.

e) 3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenylklorid

Til en løsning av 3,8 g (11,0 mmol) tørr (0,1 mm Hg ved SO^C) av den i trinn b) fremstilte 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propensyre i 20 ml tørt metylenklorid ble det tilsatt 4 ml (46,0 mmol) renset oksalylklorid (redestil-lert over CaH2) i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet under senket trykk for å fjerne flyktig løsningsmiddel. Deretter ble overskytende oksalylklorid fjernet under vakuum (20 mm Hg) ved omgivelsestemperatur i 2 timer og under høyvakuum (0,1 mm Hg) ved 50°C i 16 timer for oppnåelse av tittelforbindelsen.

f) 3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenol

Acylkloridet som ble fremstilt i trinn C ble løst i 150 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -78°C under argon. Til denne lyst brunlige løsning ble det ved -78°C tilsatt 8,0 ml litiumalumini-umhydrid i tetrahydrofuranløsning (1,0 molar). Analytisk tynnsjiktskromatografi viste etter 15 minutter bare én mobil flekk med R^ = 0,23 (50 vol% EtOAc i heksaner). Den rå reaksjonsblanding ble tynnet med 2 M H2S04> Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 40 ml etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSO^ og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 3,64 g (100%) av tittelforbindelsen. Den rå allyl-alkoholforbindelse ble umiddelbart anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

MS (CI): m/e = 328 for (M+H)<+>.

IR (KB<r>) <v>maks: 3388 (v.br.), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm"<1>.

■"•R NMR (CDC13) & : 7,5-6,9 (8H, m) , 4,52 (2H, br), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D^ O omskiftbar).

<1>H NMR (DMS0-d6) s : 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.

g) 3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

Til 3,64 g av en kraftig omrørt løsning av den rå allyl-alkoholforbindelse fremstilt i trinn f i 40 ml metylenklorid ble det ved romtemperatur tilsatt 2,6 g (12,0 mmol) pyridinklorkromat 1 en porsjon. Analytisk tynnsjiktskromatografi umiddelbart etter-på viste R^ = 0,34 for ca 50% av produktet sammen med R^ = 0,14 for utgangsmaterialet (eluering med 50 vol% EtOAc i heksaner). Oksidasjonen foregikk ved romtemperatur i totalt 16 timer. I løpet av dette tidsrom ble alt utgangsmateriale oppbrukt, og bare forbindelsen ble påvist ved tynnsjiktskromatografi. Den rå reak-sjonssupensjon ble filtrert gjennom et lag av silikagel, vasket med 1 1 10 vol% etylacetat i heksaner og 1 1 20 vol% etylacetat i heksaner. Den ønskede forbindelse ble krystallisert ved konsen-trasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2,7 g (74%) av tittelforbindelsen, smp. 141-142°C.

MS (CI): m/e = 326 for (M+H)<+>.

IR (KBr) vmaks: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm"1.

<1>H NMR (CDC13) «5 : 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m) , 3,74 (3H, s).

<13>C NMR (CDC13) 6 : 188,92, 165,44, 164,68 (d, <1>JC_F=254,4 Hz), 164,10 (d, 1Jn =255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3J^ „=8,3 Hz), 132,69, 132,33 (d, ^Jn =7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, 2 JL _ —r =21,9 Hz), 116,18 (d, C2J„ v_—r=22,7 Hz), 34,10 ppm.

Analyse for ci7Hi2<F>2<N4:>

Beregnet: C: 62,58%; H: 3,71%; N: 17,17%.

Funnet: C: 62,41%; H: 3,85%; N: 16,98%.

Eksempel 2

3, 3- bis( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

a) 4, 4'- difluor- 3, 3'- dimetylbenzofenon

8 ml (73 mmol) 2-fluortoluen ble tilsatt til en kraftig om-rørt blanding av 61,43 g (460 mmol) aluminiumklorid og 135 ml

karbontetraklorid ved 0°C. Etter 10 minutter ble 92 ml (837 mmol) 2-fluortoluen i 75 ml karbontetraklorid tilsatt dråpevis i løpet av 4 timer, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Det skal som advarsel bemerkes at en spontan, kraftig reaksjon opptrådte etter tilsetning av 2-fluortoluen. Blandingen ble avkjølt til -20°C, og reaksjonen ble stoppet med 250 ml 2 N HC1. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med saltvann og tørket med MgSOA. Løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og resten ble løst i 200 ml benzen og behandlet med 200 ml vann og 50 ml eddiksyre. Etter omrøring i 15 timer ble det organiske sjikt fraseparert, tørket med MgSO^ og inndampet. Krystallisasjon fra etanol ga 50 g (49%) av tittelforbindelsen, smp. 128-130°C.

IR (KBr) <v>maks: 1650om"1.

<1>H NMR (CDC13) s: 7,66 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).

Analyse for ci5Hi2<F>2<0:>

Beregnet: C: 73,16%; H: 4,91%.

Funnet: C: 72,96%; H: 4,80%.

b) 1, 1- bis( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-etanol

En løsning av 2,55 g (26 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 15 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -78°C behandlet med 12,5 ml av en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksan (31,2 mmol), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. 5 g (20,3 mmol) 4,4'-difluor-3,3<1->dimetylbenzofenon fra trinn a) i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 1 time, og reaksjonen ble deretter stoppet med 250 ml (2 N HC1). Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSOd og inndampet. Resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi under anvendelse av 20 vol% EtOAcrheksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,7 g (52%) av forbindelsen. Rekrystallisasjon fra EtOAc-heksaner ga tittelforbindelsen, smp. 41-42°C.

IR (KBr) vmaks: 3400 (br) cm<-1>.

<1>H NMR (CDC13) 6: 7,20 (d, J=7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H) .

Analyse for ci<gH1>8<F>2<N>40:

Beregnet: C: 62,79%; H: 5,27%; N: 16,27%.

Funnet: C: 62,73%; N: 5,32%; N: 16,16%.

c) 1, 1- bis( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten

En blanding av 3,58 g (10,9 mmol) 1,1-bis(4-fluor-3-metyl-fenyl)2-(l-metyl-lK-tetrazol-5-yl)etanol fra trinn b) og 530 mg

kaliumhydrogensulfat ble oppvarmet ved 195°C i 1,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 70°C, og 50 ml kloroform ble tilsatt. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering, og filtratet inndampet. Resten ble krystallisert fra EtOAc-heksan, hvorved det ble oppnådd 3,38 g (100%) av tittelforbindelsen, smp. 138-139°C.

<1>H NMR (CDC13) 6: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H),

Analyse for ci8H18<F>2N40:

Beregnet: C: 66,25%; H: 4,95%; N: 17,17%.

Funnet: C: 66,15%; H: 5,05%; N: 17,24%.

d) 3, 3- bis( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

En løsning av 3,78 g (11,0 mmol) 1,1-bis(4-fluor-3-metyl-fenyl)-2-(l-metyltetrazol-5-yl)eten fra trinn c) i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -78°C behandlet med 5,3 ml av en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksan (13,25 mmol), og blandingen ble omrørt ved -78°C i en % time. 1,33 ml (1,22 g, 16,5 mmol) etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 23°C i løpet av 1 time, hvoretter reaksjonen ble stanset med 250 ml 2 N HC1. Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 20% EtOAc-heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,2 g (57%) av tittelforbindelsen som et skum.

MS (CI): m/e = 355 for (M+H)<+>.

IR (KBr) v mak, s: 2660 cm"<1,>

<1>H NMR (CDC13) 6 : 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Analyse for <c>i9<H>]_<gF>2<N>4<0:>

Beregnet: C: 64,41%; H: 4,56%; N: 15,82%.

Funnet: C: 64,60%; H: 4,70%; N: 15,62%.

Eksempel 3

3, 3- bis( 2, 4- dimetylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetraol- 5- yl)- 2- propenal

a) 1, l- bis-( 2, 4- dimetylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) etanol

En løsning av 8,9 g (91,0 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 100

ml tørr tetrahydrofuran ble ved -60°C behandlet med 48 ml av en 1,89 M løsning av n-butyllitium (91 mmol). Etter omrøring i 20 minutter ble det tilsatt 18 g (76 mmol) 2,2',4,4'-tetrametyl-benzofenon (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc., Vol 81, 1959, p. 4858) i 50 ml tørr tetrahydrofuran, og løsningen ble omrørt i 1 time, mens den ble oppvarmet til -20°C. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1, og deretter ble

løsningen ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgS04 og inndampet, hvorved det ble oppnådd 22 g av tittelforbindelsen, smp. 175-177°C.

IR (KBr) v • 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s)

2^ ulaA S

cm

<1>H NMR (CDC13) « : 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.

<13>C NMR (CDC13) « : 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm.

Analyse for C^H^^O:

Beregnet: C: 71,41%; H: 7,20%, N: 16,67%.

Funnet: C: 70,82%; H: 7,26%; N: 16,45%.

b) 1, 1- bis( 2, 4- dimetylfenyl)- 2-( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten

En blanding av 1,8 g (5,4 mmol) 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol fra trinn a) og 100 mg kaliumhydrogensulfat ble anbrakt i et oljebad som var forvarmet til 190°C. Etter 15 minutter ble smeiten avkjølt, og metylenklorid ble tilsatt til resten. De uløselige materialer ble fjernet, og løsningen ble inndampet. Resten ble krystallisert fra isopropyleter, hvorved det ble oppnådd 1,2 g av tittelforbindelsen, smp. 143-143,5°C.

IR (KBr) vmaks: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm-1.

<1>H NMR (CDC13) 6 : 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm.

<13>C NMR (CDC13) « : 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm.

Analyse for C2<qH2>2<N>4<:>

Beregnet: C: 75,45%; H: 6,97%; N: 17,60%.

Funnet: C: 75,04%; H: 7,03%; N: 17,63%.

c) 3, 3- bis( 2, 4- dimetylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

En løsning av 1,0 g (3,1 mmol) 1,1-bis(2,4-dimetylfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)eten fra trinn b) i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 1,64 ml av en 1,89 M løsning (3,1 mmol) n-butyllitium ved -78°C. Etter omrøring med kjøling i 30 minutter ble det tilsatt 0,3 g (4,0 mmol) etylformiat, og blandingen ble omrørt med kjøling i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1, og løsningen ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med 10 vol% etylacetat i heksan, hvorved det ble oppnådd 0,9 g produkt som en olje. Behandling av oljen med isopropyleter ga tittelforbindelsen som et faststoff, smp. 117-120°C.

MS (CI): m/e = 347 for (M+H)<+>.

<1>E NMR (CDC13) S: 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm.

<13>C NMR (CDC13)5 : 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm.

Analyse for C22<H>22<N>4<0:>

Beregnet: C: 72,81%; H: 6,41%; N: 16,18%.

Funnet: C: 72,99%; H: 6,43%; N: 16,09%.

Eksempel 4

3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal

a) 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) etanol

Til en løsning av 0,98 g (10,0 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i

20 ml tetrahydrofuran ved -30°C ble det tilsatt 4,7 ml av en 2,14 M løsning (10,0 mmol) n-butyllitium. Etter omrøring i 1/4 time ble løsningen avkjølt til -50°C, og 1,74 g (8,0 mmol) 4,4'-difluorbenzofenon ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved -50°C og 1 time ved -10°C ble reaksjonen stoppet med 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, tørket og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med 40 vol% etylacetat i heksan, hvorved det ble oppnådd 2,0 g av tittelforbindelsen, smp. 116-118°C.

Analyse for C]_6<Hi>4F2<N>4°<:>

Beregnet: C: 60,75%; H: 4,47%; N: 17,72%.

Funnet: C: 60,62%; H: 4,52%; H: 17,63%.

b) 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten

En blanding av 4,2 g (12,7 mmol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol (fremstilt i trinn a) og kaliumhydrogensulfat ble oppvarmet ved 195°C i h time. Etter av-kjøling ble blandingen løst i kloroform og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 3,9 g av tittelforbindelsen, smp. 169-171°C.

Analyse for ci7<H>]_2<F>2<N>4°<:>

Beregnet: C: 62,58%; H: 3,71%; N: 17,18%.

Funnet: C: 62,15%; H: 3,82%; N: 16,75%.

c) 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal

Til en findelt suspensjon av 1,0 g (3,3 mmol) l,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)eten (fremstilt i trinn

b) i 10 ml tetrahydrofuran ble det ved -80°C tilsatt 1,54 ml av en 2,14 M løsning (3,3 mmol) n-butyllitium, noe som resulterte i

dannelse av en mørklilla farge. Etter omrøring i 40 minutter ved -80°C ble det tilsatt 0,32 g (4,3 mmol) etylformiat, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved -80°C. Blandingen ble hydrolysert med 1 N HC1 og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket med MgSO^ og inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,77 g av et gult faststoff, smp. 128-131°C. Faststoffet ble krystallisert fra isopropylacetat:heksan, hvorved det ble oppnådd 0,55 g av tittelforbindelsen, smp. 130-132°C.

Analyse for ci7<H>i2<F>2<N>4<0:>

Beregnet: C: 62,58%; H: 3,71%; N: 17,18%.

Funnet: C: 62,15%; H: 3,82%; N: 16,75%.

Eksempel 5

3, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenal

a) 5- etyl- l- metyl- lH- tetrazol

Til en oppslemming av 4,9 g (0,05 mol) 1,5-dimetyltetrazol

i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble det i løpet av 15 minutter ved

-78°C under en inert atmosfære tilsatt 20 ml 2,5 M n-butyllitium (0,05 mmol) i heksaner. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og et gulaktig bunnfall ble dannet i dette tidsrom. 3,7 ml (0,06 mmol) metyljodid ble deretter tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble den klare reaksjonsblanding tynnet med vann og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Det vandige sjikt ble vasket med 2 x 25 ml kloroform, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble renset ved destillasjon, hvorved det ble oppnådd 5,2 g (92%) av tittelforbindelsen, kokepunkt: 89-90°C ved 0,05 mm Hg. <1>H NMR (CDC13) 6: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). <13>C NMR (CDC13) S : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20. b) 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propanol Til en løsning av 5,6 g (0,05 mmol) 5-etyl-l-metyl-lH-tetrazol (fremstilt i trinn a) i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble det i løpet av 5 minutter ved -78°C (badetemperatur) under en inert atmosfære tilsatt 20 ml 2,5 M n-butyllitium (0,05 mmol) i heksan. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og en løsning av 10,8 g (0,5 mol) 4,4'-difluorbenzofenon i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, mens badetemperaturen langsomt steg til -20°C. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1 og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat og 3 x 50 ml kloroform. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under senket

trykk, hvorved det ble oppnådd et hvitt faststoff. Faststoffet ble renset ved krystallisasjon fra etanol-heksan, hvorved det ble oppnådd 10,8 g (65%) av tittelforbindelsen, smp. 160-161°C.

IR (KBr) * maK, s: 3400 cm"<1>.

<1>H NMR (CDC13) 6: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

<13>C NMR (CDC13) s : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 144,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Analyse for C]_7<H>]_6<F>2<N>4<0:>

Beregnet: C: 61,81%; H: 4,88%; N: 16,96%.

Funnet: C: 61,79%; H: 4,90%; N: 17,09%.

c) 1, 1- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propen

En oppslemming av 8,25 g (0,025 mmol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)propanol (fremstilt i trinn b) og 100 mg p-toluensulfonsyremonohydrat i 60 ml xylen ble kokt med tilbakeløp i 12 timer under anvendelse av et Dean-Stark-vannopp-samlingsapparat. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10 ml 1 N NaOH mens den var varm, og med 100 ml vann. Konsentrering av det organiske sjikt ga off-white krystaller av produktet. Dette ble renset ved rekrystallisasjon fra etanol-heksan, hvorved det ble oppnådd 7,1 g (91%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 146-147°C.

IR (KBr) vmakg: 1575, 1500 cm"<1.>

<X>H NMR (CDC13)6 : 7,42-6,85 (m, 8H9, 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

<13>C NMR (CDC13)6 : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.

Analyse for ci7<Hi4F>2<N4:>

Beregnet: C: 65,37%; H: 4,51%; N: 17,94%.

Funnet: C: 65,64%; H: 4,61%; N: 18,09%.

d) 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- l- brom- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-2- propen

En oppslemming av 61,46 g (0,198 mol) 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-1-propen (fremstilt i trinn c), 35,06 g (0,197 mol) N-bromsuccinimid og en katalytisk mengde azobis-isobutyronitril eller benzoylperoksid i 1,2 liter karbontetraklorid ble kokt med tilbakeløp i en inert atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og faststoffet fra reaksjonsblandingen ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under senket trykk, og det oppnådde faststoff ble rekrystallisert fra toluen-heksan, hvorved det ble oppnådd 72 g (93%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 159-160°C.

IR (KBr) v mak, s: 1600 cm"<1>,

<1>H NMR (CDC13) 6 : 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

<13>C NMR (CDC13) S : 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analyse for C^7H13<F>2BrN4:

Beregnet: C: 52,19%; H: 3,34%; N: 14,32%.

Funnet: C: 52,58%; H: 3,47%; N: 14,49%.

e) 3, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2- propenal

Til en løsning av natriumetoksid (3,93 g natriummetall,

0,17 mol) i 50 0 ml absolutt etanol ble det langsomt i løpet av 5 minutter tilsatt 16,66 g (0,187 mol) 2-nitropropan. Bromforbin-delsen, som ble fremstilt i trinn d ovenfor (67,1 g, 0,17 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, og etanolen ble fjernet i vakuum. Resten ble løst i 500 ml CE^C^, vasket med 250 ml vann og tørket over natriumsulfat. Det organiske sjikt ble konsentrert under

senket trykk, hvorved det ble oppnådd en olje. Oljen ble løst i 3 50 ml varm toluen,' og behandling med 3 50 ml heksan ga 50,6 g (91%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 135-137°C.

Eksempel 6

3, 3- bis( 4- fluor- 2- metyLf enyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

a) 4, 4'- difluor- 2, 2'- dimetylbenzofenon

Til en grundig omrørt blanding av 6,1 g (46,0 mmol) aluminiumklorid i 14 ml karbontetraklorid ble det ved 0°C tilsatt 3-fluortoluen (1 g av totalt 10 g, 90,0 mmol), den resterende mengde 3-fluortoluen i 9 ml karbontetraklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til -20°C og hydrolysert ved tilsetning av 25 ml 1 N HC1. Det organiske sjikt ble fraseparert og konsentrert i vakuum. Resten ble omrørt i 16 timer ved en blanding av 20 ml benzen, 20 ml vann og 5 ml eddiksyre. Det vandige sjikt ble fraskilt og ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Analytisk tynnsjiktskromatografi av resten viste 3 flekker, Rf = 0,67, 0,59 og 0,56 (5 vol% etylacetat i heksan på silikagel). Søylekromatografi på silikagel med 0,5 vol% etylacetat i heksan og oppsamlig av fraksjonene som inneholdt materiale med R^ = 0,67 (5 vol% etylacetat i heksan) ga 1,3 g av tittelforbindelsen, smp. 50-52°C.

MS (CI): m/e = 247 for (M+H)<+>.

<1>H NMR (CDC13) 6 : 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).

Analyse for cj5<H>]_2<F>2<0:>

Beregnet: C: 73,17%; H: 4,92%.

Funnet: C: 73,34%; H: 5,02%.

b) 1, 1- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-etanol

Til en suspensjon av 3,8 g (39,0 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 40 ml tetrahydrofuran ble det ved -40°C tilsatt 17,7 ml av en 2,2 M løsning (39,0 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt 8 g (32,5 mmol) 4,4<1->difluor-2,2<1->dimetylbenzofenon fra trinn a), og løsningen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1. Det vandige sjikt ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket med MgSO^ og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 7,5 g av tittelforbindelsen, smp. 186-188°C.

Analyse for ci8H18F2N40:

Beregnet: C: 62,99%; H: 5,27%; N: 16,27%.

Funnet: C: 63,01%; H: 5,34%; N: 16,18%.

c) 1, 1- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten

En blanding av 0,5 g (1,5 mmol) 1,1-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol fra trinn b) og 0,2 g p-toluensulfonsyre ble kokt med tilbakeløp i 30 ml toluen i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, tynnet med 50 ml dietyleter og ekstrahert med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Det organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,3 g av tittelforbindelsen, smp. 120-125°C.

Analyse for C]_<g>Hi6F2N4:

Beregnet: C: 66,25%; H: 4,95%; N: 17,17%.

Funnet: C: 66,55%; H: 4,92%; N: 16,84%.

d) 3, 3- bis( 4- fluor- 2- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

Til en løsning av 1,6 g (5,0 mmol) 1,1-bis(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)eten fra trinn c) i tetra-hydrof uran ble det ved -70°C tilsatt 2,3 ml av en 2,2 M løsning (5,0 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 0,25 timer ble det tilsatt 0,44 g (6,0 mmol) etylformiat, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,0 g av tittelforbindelsen, smp. 135-136°C.

Analyse for ci9<Hi>6F2<N>4°<:>

Beregnet: C: 64,41%; H: 4,56%; N: 15,82%.

Funnet: C: 64,22%; H: 4,59%; N: 15,50%.

Eksempel 7

3, 3- bis( 2- fluor- 4- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

a) 2, 2'- difluor- 4, 4'- dimetylbenzofenon

Konsentrering av de fraksjoner med materialet med R f = 0,56

fra silikagelsøylekromatografi eksempel 6a) og behandling av resten med heksan ga 1,2 g av tittelforbindelsen, smp. 84-85,5°C.

"""H NMR (CDC13) 6: 7,57 (2H, t, JH_H=8 Hz, JFH=8 Hz), 7,02 (2H, d, JR_H=8 Hz), 6,89 (2H, d, JFH=8 Hz), 2,39 (6H, s).

Analyse for ci5<Hi>2<F>2<0:>

Beregnet: C: 73,17%; H: 4,92%.

Funnet: C: 73,19%; H: 4,88%.

b) 1, 1- bis( 2- fluor- 4- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-etanol

Til en løsning av 4,6 g (4,7 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i 40 ml tetrahydrofuran ble det ved -50°C tilsatt 21,4 ml av en 2,2 M løsning (4,7 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt en løsning av 2,2<1->difluor-4,4'-dimetylbenzofenon fra trinn a) i tetrahydrofuran (15 ml). Løsningen ble omrørt i 2,5 timer mens den ble oppvarmet til -10°C. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 1 N HC1. Sjiktene ble adskilt, og det vandige sjikt ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket med MgSOd og inndampet. Resten ble behandlet med dietyleter og krystallisert fra isopropylacetat, hvorved det ble oppnådd 8,0 g av tittelforbindelsen, smp. 150-151°C.

MS: M+ = 344.

Analyse for ci8<H>18<F>2<N>4<0:>

Beregnet: C: 62,79%; H: 5,27%; N: 16,27%.

Funnet: C: 62,84%; H: 5,23%; N: 16,28%.

c) 1, 1- bis( 2- fluor- 4- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-eten

En suspensjon av 7,3 g (21,0 mmol) 1,1-bis(2-fluor-4-metylfenyl)-2(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)etanol fra trinn b) i 200 ml toluen ble blandet med 3 g p-toluensulfonsyre, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling ble blandingen tynnet med dietyleter og ekstrahert med en mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og vann. Det organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble behandlet med isopropyleter, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 58-60°C.

Analyse for cig<H>16<F>2<N>4<:>

Beregnet: C: 66,25%; H: 4,95%; N: 17,17%.

Funnet: C: 66,27%; H: 4,945; N: 16,93%.

d) 3, 3- bis( 2- fluor- 4- metylfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 2-propenal

Til en løsning av 1,6 g (5,0 mmol) 1,1-bis(2-fluor-4-metyl-fenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)eten fra trinn c) i 20 ml tetrahydrofuran ble det ved -78°C tilsatt 2,3 ml av en 2,2 M løsning (5 mmol) butyllitium. Etter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt 0,44 g (6,0 mmol) etylformiat, og løsningen ble omrørt med kjøling i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktene ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble krystallisert fra isopropylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,66 g av tittelforbindelsen, smp. 154-155°C.

Analyse for <c>i9<H>i6<F>2<N>4<0:>

Beregnet: C: 64,41%; H: 4,56%; N: 15,82%.

Funnet: C: 64,44%; H: 4,63%; N: 15,58%.

Eksempel 8

( E)- 3-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 3- fenylpropenal og ( Z)- 3-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 3- fenylpropenal

a) 1-( 4- fluorfenyl- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1- fenyletanol

En løsning av 29,25 g (0,298 mmol) 1,5-dimetyltetrazol i

400 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet i 30 minutter med 133 ml av en 2,5 M løsning i heksan (0,3325 mol) n-butyllitium. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og behandlet med 50 g (0,25 mol) 4-fluorbenzofenon. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og oppvarmet til 23°C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 N HC1, og det organiske løs-ningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 2 x 100 ml CHCl^, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med Na2SO^ og inndampet, hvorved det ble oppnådd en brun olje.

Rensing ved kromatografi under eluering med 20% EtOAc i heksan ga 46,3 g (62%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 113-114°C (krystallisert fra StOAc-heksan).

MS (CI): m/e = 299 for (M+H)<+>.

IR (KBr) vmaks: 3300 (br), 1605, 1510 cm<-1>.

<1>H NMR s: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,6 7 (s, 3H) ppm.

<13>C NMR s- 163,57, 160 ,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08,

128,043, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,38, 33,45 ppm.

Analyse for C16H15FN40:

Beregnet: C: 64,42%; H: 5,07%; N: 18,79%.

Funnet: C: 64,32%; H: 5,05%; N: 18,84%.

b) ( E)- 1-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1- fenyleten og ( Z)- 1-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 1- fenyleten

En blanding av 3,2 g (10,74 mmol) tetrazolyletanol (fremstilt i trinn a) og 800 mg kaliumhydrogensulfat ble oppvarmet ved 195°C i 30 minutter. Etter avkjøling til 100°C ble 30 ml kloroform tilsatt, og blandingen ble behandlet inntil nesten alt faststoff var oppløst. Det uløselige og uorganiske materiale ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble avdampet, hvorved det ble oppnådd 2,8 g (93%) av en blanding av tittelforbindelsene som et lysebrunt faststoff. Produktet ble krystallisert fra EtOAc-heksan.

MS (CI): m/e = 281 for (M+H)<+>.

IR (KBr) vmaks: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm"<1>.

<1>H NMR S : 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43

(s, 1,3H).

<13>C NMR 6 : 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22,

152,13, 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 127,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 155,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm.

Analyse for C]_6H]_3FN4 :

Beregnet C: 68,56%; H: 4,68%; N: 19,99%.

Funnet: C: 68,63%; H: 4,77%; N: 20,37%.

c) ( E)- 3-( 4- fluorfenyl)- 2-( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 3- fenylpropenal og ( Z)- 3-( 4- fluorfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)- 3- fenylpropenal

En suspensjon av 20 g (71,43 mmol) av den i trinn b) fremstilte olefin i 200 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 31,5 ml av en 2,5 M løsning i heksan (78,75 mmol) butyllitium, og den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 6,9 g (93 mmol) etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer og oppvarmet til 23°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 N HC1, det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning, og resten ble ekstrahert med 3 x 75 ml EtOAc. De kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet, og resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 35% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvorved 7,75 g (35%) av tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av aldehyder.

MS (CI): m/e = 309 for (M+H)<+>.

<1>H NMR fi: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm.

Eksempel 9

3, 3- difenyl- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal

a) 2-( l- metyltetrazol- 5- yl)- 1, 1- difenyletanol

En løsning av 20 g (0,204 mol) 1,5-dimetyltetrazol i 200 ml

tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 91 ml av en 2,5 M løsning i heksan (0,227 mol) n-butyllitium, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 31,1 g (0,171 mol)

benzofenon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og oppvarmet til 23°C og omrørt i 15 timer. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml 2 N HC1, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 150 ml EtOAc. De kombinerte sjikt ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble krystallisert fra EtOAc-heksan, hvorved det ble oppnådd like over 5 g (22%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 175-176°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).

MS (CI): m/e = 281 for (M+H)<+>.

IR (KBr) vmaks: 3300 (br), 1530, 1500 cm<-1>.

1tH NMR 5 : 7,50-7,20 (m, 10H) , 5,45 (s, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) ppm.

<13>C NMR 6: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm.

Analyse for ci6<Hi>6<N>4<0:>

Beregnet: C: 68,56%; H: 5,76%; N: 20,00%.

Funnet: C: 68,62%; H: 5,81%; N: 20,10%.

b) 2, 2- difenyl- 1-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten

En blanding av 2,15 g (7,68 mmol) 2-(l-metyltetrazol-5-yl)-1,1-difenyletanol og 300 mg KHS04 ble oppvarmet ved 200°C i 20 minutter- Etter avkjøling til 50°C ble blandingen behandlet med 50 ml CHCl^, og det organiske løsningsmiddel ble dekantert fra den uorganiske rest. Inndampning ga 1,7 g (85%) av tittelforbindelsen som et kremfarget faststoff, smp. 147-148°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).

MS (CI): m/e = 263 for (M+H)<+>.

IR (KBr) vmaks: 1640, 1500, 1445 cm"<1.>

<1>H NMR 6 : 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm.

<13>C NMR S : 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm.

Analyse for C^g<H>^4<N>4<:>

Beregnet: C: 73,27%; H: 5,38%; N: 21,36%.

Funnet: C: 73,25%; H: 5,43%; N: 21,43%.

c) 3, 3- difenyl- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal

En løsning av 3,75 g (14,29 mmol) 2,2-difenyl-1-(1-metyl-IH-tetrazol-5-yl)eten i 40 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 6,3 ml av en 2,5 M løsning i heksan (15,75 mmol) n-butyllitium, og den resulterende blanding ble om-rørt ved -78°C i 30 minutter. 1,5 ml (18,58 mmol) etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 2 N HC1, og løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi under anvendelse av 25-35% EtOAz-heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,35 g (36%) av utgangsmaterialet og 1,65 g (39%) av den ønskede tittelforbindelse, smp. 185-186°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).

MS (EI): m/e = 290 for M<+>.

IR (KBr) v maks: 1675, 1600, 1445 cm"<1>,

<1>H NMR « : 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm.

<13>C NMR 6: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.

Analyse for ci7Hi4<N>4<0:>

Beregnet: C: 70,34%; H: 4,87%; N: 19,30%.

Funnet: C: 70,63%; H: 4,99%; N: 19,33%.

Eksempel 10

3, 3- bis( 4- metoksyfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal

a) 2, 2- bis( 4- metoksyfenyl)- 1-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) eten

En løsning av 20 g (0,204 mol) 1,5-dimetyltetrazol i 200 ml

tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 91 ml 2,5 M løsning i heksan (0,227 mol) n-butyllitium, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 41,3 g (0,171 mol) 4,4'-di-metoksybenzofenon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og deretter oppvarmet til 23°C i løpet av 2 timer.

Blandingen ble surgjort ved 100 ml 2 N HC1, og det organiske løs-ningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 3 x 300 ml EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgS04 og inndampet. Resten ble krystallisert fra EtOAc-heksan, hvorved det ble oppnådd 48 g av et lysebrunt faststoff, som viste seg å være en blanding av den ønskede forbindelse og utgangs-aldoladduktet (1,1-bis(4-metoksyfenyl)-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yDetanol) . Blandingen ble løst i 180 ml xylen og kokt ved til-bakeløp i 1 time med p-toluensulfonsyre i et Dean-Stark-apparat. Den avkjølte blanding ble tynnet med 100 ml eter, og det resulterende faststoff ble fjernet ved filtrering, hvorved 40 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som et kremfarget faststoff, smp. 146-147°C (omkrystallisert fra EtOAc-heksan).

MS (CI): m/e = 323 for (M+H) .

IR (KBr) vmaks= 1605, 1520, 1250 cm<-1.>

<1>H NMR «: 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm.

<13>C NMR «: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.

Analyse for C]_gHigN4°2:

Beregnet: C: 67,07%; H: 5,63%; N: 17,38%.

Funnet: C: 66,93%; H: 5,63%; N: 17,05%.

b) 3 , 3- bis( 4- metoksyfenyl)- 2-( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) propenal

En løsning av 4,6 g (14,29 mmol) av den i trinn a) fremstilte olefin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C og behandlet med 6,3 ml av en 2 M løsning i heksan (15,75 mmol) n-butyllitium, og den resulterende løsning ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. 1,5 ml etylformiat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 2 N HCl, og det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved avdampning. Resten ble ekstrahert med 3 x 30 ml EtOAc, og de kombinerte organiske sjikt ble tørket med MgSO^ og inndampet. Resten ble renset ved søylekromatografi under anvendelse av 25-35% EtOAc-heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,84 g (18%) av utgangsmaterialet. Ytterligere eluering ga 1,78 g (36%) av den ønskede tittelforbindelse, spm. 130-131°C (krystallisert fra EtOAc-heksan).

MS (CI): m/e = 351 for (M+H)<+>.

IR (KBr) vm k : 1675, 1605, 1515, 1260 cm"<1>.

■""H NMR 6 : 9,59 (s, lH), 7,30 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm.

<13>C NMR 6: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.

Analyse for C]_gHi9N403:

Beregnet: C: 65,14%; H: 5,18%; N: 15,99%.

Funnet: C: 64,96%; H: 5,22%; N: 15,75%.

Claims (1)

1. 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-propenal, karakterisert ved at den har formelen (III)

   hvorR<1> og R<4> hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C-j^-alkyl, C1_4~alkoksy eller trif luormetyl, ogR^, r<3>, r<5> og R^ hver for seg uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1_4-alkyl eller C^^-alkoksy.