DK157543B - Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse - Google Patents

Description

DK 157543B

Den foreliggende opfindelse angår pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse som farmaka, især som hypolipoprotein-æmiske og antiatherosclerotiske midler.

5 Det er kendt, at visse mevalonatderivater inhiberer biosyntesen af cholesterol, jfr. F. M. Singer et al, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 270 (1959) og F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146, 422 (1971). Imidlertid har det vist sig, at virkningen af disse kendte forbindelser Ikke altid er tilfredsstillende, dvs. at de ikke altid 10 er praktisk anvendelige.

For nylig har Endo et al. (US P 4.049.495, US P 4.137.322 og US P 3.9S3.140) omtalt fremstillingen af et fermenteringsprodukt, der var ret aktivt i inhiberingen af cholesterol-biosyntese. Dette naturprodukt, Compactin, er af Brown et al. (J. Chem. Soc. Perkin I, 1165 15 (1976)) omtalt som havende en kompleks mevalonolacton-struktur.

Opfindelsen angår især forbindelser med den almene formel I

2 1 ", 20 hvor R^ betegner g-alkyl, hvert af symbolerne R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, C^.^-al-kyl, Cj^-alkoxy (bortset fra tert.butoxy), trifluormeth-25 yl, fluor, chlor, phenyl, phenoxy eller benzyloxy, hvert af symbolerne R3 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, C_3- alkyl, C]__3-alkoxy, tr if luorme thyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy,

DK 157543 B

2 hvert af symbolerne R4 og R7 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, Cj__2-alkyl, C^_2-alkoxy, fluor eller chlor, med det forbehold, at der kun kan være én substituent trifluormethyl, 5 phenoxy eller benzyloxy på hver af ringene A og B,

X betegner - (CH2)2 ~ eller -CH-CH-, og Z betegner en gruppe med formlen II

5 3-10 -CH-CH2-C-CH2C00H 11

OH OH

10 hvor R^q betegner hydrogen eller (^.3-alkyl, med det generelle forbehold, at gruppen -X-Z sidder i 4- eller 5-stilling i pyrazolringen og i ortho-stilling i forhold til R^; 15 i fri syreform eller i form af en Cj^-alkyl- eller benzylester eller δ-lacton deraf eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt.

Ved udtrykket "fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk tolerabel ester" forstås en ester af en forbindelse ifølge opfindelsen, i hvilken en eventuelt tilstedeværende carboxyldel er esterificeret med 20 C4-alkyl- eller benzylalkohol, og som kan hydrolyseres under fysiologiske betingelser til dannelse af en alkohol, som på sin side er fysiologisk tolerabel, fx ikke-toxlsk på de ønskede dosisniveauer. Fortrinsvis kan sådanne estere som Z illustreres med den almene formel Ila sammen med den frie syre 25 r ',0 -CH-CH^-C-CH^COORjj Ila

6h OH

i hvilken almen formel 3

DK 157543 B

R betegner hydr°g®n> Ci_4-alkyl eller benzyl, fortrinsvis hydrogen, C^.3-alkyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl eller benzyl, og R^0 har den ovenfor anførte betydning.

5 Når Ila er i saltform, betegner en kation.

Når Z er i lactonform, danner den en 5-lacton med den almene formel Ilb s/Voh -CH C</ o IIb ' nå 0 10 og ved omtale af "lacton" menes der i nærværende beskrivelse og krav 5-lactoner.

Salte af forbindelserne ifølge opfindelsen, fx af forbindelserne med formlen I, omfatter især de farmaceutisk tolerable salte. Sådanne 15 farmaceutisk tolerable salte omfatter fx alkalimetalsalte såsom natrium- og kaliumsaltene og salte med ammonium.

Henvisninger til forbindelser med formlerne I, II, Ila og IIb og underrepræsentanter derfor skal forstås således, at de dækker alle former, såfremt intet andet er angivet.

20 Alt afhængigt af stillingen af de forskellige substituenter i pyra-zolringen kan forbindelser med formlen I inddeles i fire grupper på følgende måde:

DK 157543B

4

Stilling i pyrazolringen

Gruppe af _ forbindelser 134 5 5 _-

Formel IA R^ ring A ring B -X-Z

Formel IB ring B ring A -X-Z

Formel IC ring A ring B -X-Z R^

Formel ID ring A R^ -X-Z ring B

10 _

Disse fire grupper kan yderligere hver inddeles i to undergrupper efter betydningen af Z som enten en gruppe med formlen II i andet end lactonform (undergruppe "a") eller en gruppe med formlen Ilb (undergruppe "b"). De resulterende otte undergrupper betegnes henholdsvis 15 som formel lAa, IAb, IBa, IBb, ICa, ICb, IDa og IDb.

Det er klart for fagmanden, at hver forbindelse med formlen I (og hver undergruppe og eksempler derpå) har mindst to asymmetriske centre (fx de to carbonatomer, der bærer hydroxygruppeme i gruppen med formlen Ila, og det carbonatom, der bærer hydroxygruppen, og det 20 carbonatom, der har den fri valens i gruppen med formlen Ilb), og disse fører (fx med to centre) til fire stereoisomere former (enan-tiomerer) af hver forbindelse (to racemater eller diastereoisomer-par). I de foretrukne forbindelser med kun to sådanne asymmetricentre kan disse fire stereoisornerer betegnes R,R-, R,S-, S,R-og S,S-enan-25 tiomerer, hvorhos alle fire stereoisomerer ligger inden for opfindelsens omfang. Alt afhængig af substituentemes natur kan der forekomme yderligere asymmetriske carbonatomer, og de resulterende isomerer og blandinger deraf udgør også eri del af opfindelsen. Forbindelser indeholdende kun to asymmetricentre (fire nævnte stereoisomerer) 30 foretrækkes.

indeholder fortrinsvis ikke et asymmetrisk carbonatom og betegner fortrinsvis R^', hvor R^' betegner C-^. 3-alkyl, n-butyl eller isobu-tyl, navnlig R^", hvor R^n betegner 0^.3-alkyl og særlig foretrukket isopropyl.

5

DK 157543 B

R-2 er fortrinsvis hydrogen, C^.j-alkyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, Cj^.j-alkoxy, n-butoxy, isobutoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenyl, phenoxy eller benzyloxy og især ', hvor ' betegner hydrogen, C^. 3-alkyl, 0^.3-alkoxy, trif luormethyl, fluor eller chlor, 5 navnlig R2", hvor R2" betegner hydrogen eller fluor og særlig foretrukket hydrogen.

R3 er fortrinsvis R3', hvor R3' betegner hydrogen, C^_2-alkyl, C^_2-alkoxy, fluor eller chlor og særlig foretrukket hydrogen.

er fortrinsvis R^', hvor R^' betegner hydrogen eller methyl og 10 særlig foretrukket hydrogen.

Den R2-bærende phenylgruppe (ring A) er fortrinsvis usubstitueret.

Rg er fortrinsvis hydrogen, 3-alkyl, n-butyl, isobutyl, tert.- butyl, C _ 3 - alkoxy, n-butoxy, isobutoxy, trif luormethyl, fluor, chlor, phenyl, phenoxy eller benzyloxy og især R5', hvor Rg' betegner 15 hydrogen, Cj^. 3-alkyl, Cl-3-alkoxy, trif luormethyl, fluor eller chlor, mere foretrukket R5", hvor R5" betegner hydrogen eller fluor og særlig foretrukket fluor.

Rg er fortrinsvis Rg', hvor Rg' betegner hydrogen, Cj^-alkyl, alkoxy, fluor eller chlor, navnlig Rg", hvor Rg" betegner hydrogen 20 eller methyl og særlig foretrukket hydrogen.

R7 er fortrinsvis R7', hvor R7' betegner hydrogen eller methyl og særlig foretrukket hydrogen.

Når to af symbolerne Rg (Rg', etc.), Rg (Rg', etc.) og R7 (R7', etc.) har en anden betydning end hydrogen, og ét betegner hydrogen, sidder 25 mindst ét af de to, som er forskelligt fra hydrogen, fortrinsvis i meta- eller para-stilling, og højst ét af dem er valgt fra den gruppe, der består af tert.butyl, trifluormethyl, phenyl, phenoxy og benzyloxy; det foretrækkes især, at de to, som har en anden betydning end hydrogen, ikke sidder i ortho-stilling i forhold til hinanden, 30 når ingen af dem er valgt fra den gruppe, der består af methyl, methoxy, fluor og chlor.

DK 157543 B

6 Når hvert af symbolerne R5 (R5', etc .), Rg (R6' > etc ·) °S R7 (R7' > etc.) har en anden betydning end hydrogen, sidder mindst to af dem fortrinsvis i meta- eller para-stilling, og højst ét af dem er valgt fra den gruppe, der består af tert.butyl, trifluormethyl, phenyl, 5 phenoxy og benzyloxy; det foretrækkes især, at ikke to af dem sidder i ortho-stilling i forhold til hinanden, medmindre mindst den ene i hvert substituentpar, som sidder i ortho-stilling i forhold til hinanden, er valgt fra den gruppe, der består af methyl, methoxy, fluor og chlor.

10 Den R5-bærende phenylgruppe (ring B) er fortrinsvis 4-fluorphenyl eller 3,5-dimethylphenyl, fortrinsvis den første.

R^q er fortrinsvis R^q'. hvor R^q' betegner hydrogen eller methyl og navnlig hydrogen.

er fortrinsvis R^', hvor R^' betegner hydrogen eller C^.3-15 alkyl, navnlig R^", som betegner hydrogen eller CjL_2_alkyl·

Forbindelser med formlen I, hvor Z har formlen II eller Ila, er særlig foretrukket i saltform. Foretrukne saltdannende kationer er sådanne, der er fri for asymmetricentre, især fx natrium, kalium eller ammonium, navnlig natrium. Sådanne kationer kan også være di-20 eller trivalente og afbalanceres af 2 eller 3 carboxylatholdige anioner.

En eventuelt tilstedeværende -CH=CH-holdig bro X er fortrinsvis trans, dvs. (E).

X betegner fortrinsvis X', som er CH2CH2 eller -CH=CH-, navnlig 25 -CH=CH- og fortrinsvis

K

30 (dvs. (E)-CH=CH-).

DK 157543 B

7 Z er fortrinsvis en gruppe med formlen Ila, hvor betegner R^q' (især hydrogen), eller en gruppe med formlen Ilb, navnlig en gruppe med formlen Ila, hvor betegner hydrogen, og R^ betegner R^' eller en kation, eller en gruppe med formlen Ilb, endnu mere fore-5 trukket en gruppe med formlen Ila, hvor R^q betegner hydrogen, og R^ betegner R^" eHer en kation; eller en gruppe med formlen Ilb og navnlig en gruppe med formlen Ila, hvor R^^ betegner hydrogen, og R^ betegner en kation, især natrium.

Som mellem i øvrigt identiske forbindelser med formlen I foretrækkes 10 sådanne forbindelser, hvor Z har en anden form end lactonformen, generelt i forhold til sådanne, hvor Z betegner en gruppe med formlen Ilb.

Hvad angår forbindelserne i grupperne IAa, IBa, ICa og IDa og hver af disses undergrupper, foretrækkes erythro-isomererne fremfor threo-15 isomererne, hvorhos erythro og threo angiver de relative stillinger for hydroxygrupperne i 3- og 5-stillingen i gruppen med formlen II.

Hvad angår forbindelserne i grupperne IAb, IBb, ICb og IDb og hver af disses undergrupper, foretrækkes trans-lactonerne generelt fremfor cis-lactonerne, hvorhos cis og trans angiver de relative stillinger 20 for R^q og hydrogenatomet i 6-stillingen i gruppen med formlen Ilb.

De foretrukne stereoisomerer af forbindelserne med formlen I med kun to asymmetricentre, hvor X er -CH=CH-, og Z er en gruppe med formlen II, er 3R,5S-isomeren og racematet, hvoraf det er en bestanddel, dvs.

3R,5S-3S,5R-(erythro)-racematet.

25 De foretrukne stereoisomerer af forbindelserne med formlen I med kun to asymmetricentre, hvor X betegner -CH2CH2-, og Z er en gruppe med formlen II, er 3R,5R-isomeren og racematet, hvoraf det er en bestanddel, dvs. 3R,5R-3S,5S-(erythro)-racematet.

De præferencer, der er angivet i de to foregående afsnit, gælder også 30 for forbindelser med formlen I med mere end to asymmetricentre og repræsenterer de foretrukne konfigurationer i de angivne stillinger.

DK 157543B

8

De foretrukne stereoisomerer af forbindelserne med formlen I, hvor X betegner -CH=CH-, og Z betegner en gruppe med formlen Ilb, er 4R,6S-og 4R,6R-isomererne og racematet, hvoraf hver af disse er en bestanddel, dvs. 4R,6S-4S,6R-(trans-lacton)- og 4R,6R-4S,6S-(cis-lacton)-5 racematet, idet 4R,6S-isomeren og racematet, hvoraf den er en bestanddel, er mere foretrukket, og 4R,6S-isomeren er særlig foretrukket.

De foretrukne stereoisomerer af de forbindelser med formlen I, hvor X betegner -CH2CH2-, og Z betegner en gruppe med formlen Ilb, er 4R,6R-10 og 4R,6S-isomererne og racematet, hvoraf hver af disse er en bestanddel, dvs. 4R,6R-4S,6S-(trans-lacton)- og 4R,6S-4S,6R-(cis-lacton)-racematet, idet 4R,6R-isomeren og racematet, hvoraf den er en bestanddel, er mere foretrukket, og 4R,6R-isomeren er særlig foretrukket.

15 Hver af de ovenfor angivne præferencer angår ikke kun forbindelserne med formlen I, men også forbindelserne i gruppe IA, IB, IC og ID og i gruppe IAa, IAb, IBa, IBb, ICa, ICb, IDa og IDb samt enhver anden undergruppe deraf, som er angivet i beskrivelsen, fx gruppe (i) og følgende, såfremt intet andet er angivet. Når en eventuel præference 20 eller gruppe indeholder en variabel, gælder de foretrukne betydninger af den variable den pågældende præference, såfremt intet andet er angivet.

Foretrukne grupper af forbindelser med formlerne IAa og IAb omfatter de forbindelser 25 (i) i gruppe IAa, hvor R^ betegner R^', R2 betegner R2', R3 betegner R3', R4 betegner R4', R5 betegner R5', Rg betegner Rg', Ry betegner R7', R10 betegner R^q', og X betegner X', (ii) i (i), hvor R2 betegner R2", R3 betegner hydrogen, R4 betegner hydrogen, R5 betegner R5", Rg betegner Rg", R^q betegner hydrogen, 30 R^ betegner R^' eller en kation, og X betegner (E)-CH=CH-, (iii) i (ii), hvor R^ betegner R^",

DK 157543 B

9 (iv)-(vi) i (i)-(iii), hvor betegner en kation, især natrium, (vii)-(xii) i (i)-(vi), hvor hydroxygrupperne i 3- og 5-stillingen i gruppen med formlen Ila har erythro-konfiguration; (xiii)-(xviii) 3R,5S-enatiomererne af forbindelserne i (vii)-(xii), 5 hvor X betegner CH=CH, og 3R,5R-enantiomererne af dem, hvor X betegner CH2CH2; (xiii)-(xviii) 3R,5S-enantiomererne af forbindelserne i (vii)-(xii), (xix) i gruppe IAb, hvor R^ betegner R^', R2 betegner R2', R3 betegner R3', R4 betegner R4', R5 betegner R5', Rg betegner Rg', R7 10 betegner Ry', R^^ betegner R^^', og X betegner X'; (xx) i (xix), hvor R2 betegner R2", R3 betegner hydrogen, R4 betegner hydrogen, R5 betegner R5", Rg betegner Rg", R^q betegner hydrogen, og X betegner (E)-CH=CH-, (xxi) i (xx), hvor R^ betegner R^", 15 (xxii)-(xxiv) i (xix)-(xxi), hvor R^q og hydrogenatomet i 6-stil- lingen i gruppen med formlen Ilb sidder trans i forhold til hinanden (dvs. trans-lactonerne), og (xxv)-(xxvii) 4R,6S-enantiomererne af forbindelserne i (xxii)-(xxiv), hvor X betegner -CH=CH-, og 4R,6R-enatiomererne af dem, hvor X be-20 tegner CH2CH2.

Grupperne (viii)-(xii) omfatter 3R,5S-3S,5R-racematet og 3R,5S- og 3S,5R-enantiomererne, hvorhos 3S,5R-enantiomeren er mindst foretrukket.

Grupperne (xxiii) og (xxiv) omfatter 4R,6S-4S,6R-racematet og 25 4R,6S-og 4S,6R-enantiomererne, hvorhos 4S,6R-enantiomeren er mindst foretrukket.

Hvad angår grupperne IBa, IBb, ICa, ICb, IDa og IDb, er foretrukne undergrupper sådanne, som svarer til gruppe (i)-(xxvii). Det turde

DK 157543B

10 være indlysende, at foretrukne grupper af forbindelser i grupperne IBa, ICa og IDa er sådanne, som svarer til gruppe (i)-(xviii), dvs. henholdsvis gruppe (xxviii)-(xlv), (lv) -(lxxii) og (lxxxii)-(xcix), og at de foretrukne grupper af forbindelser i grupperne IBb, ICb og 5 IDb er sådanne, som svarer til gruppe (xix)-(xxvii), dvs. henholdsvis gruppe (xlvi)-(lvi), (lxxiii)-(lxxxi) og (c)-(cviii).

En særlig gruppe af forbindelser omfatter de forbindelser med formlen I, hvor 10 Rj_ betegner C-^. g-alkyl, som ikke indeholder et asymmetrisk carbon-atom, hvert af symbolerne R-2 og E-5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, C^_galkyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, C-j^-alkoxy, n-butoxy, isobutoxy, 15 trifluormethyl, fluor, chlor, phenyl, phenoxy eller benzyloxy, hvert af symbolerne B-3 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, C-^. 3-alkyl, Cj__3-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy, 20 hvert af symbolerne R4 og Ry uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, C^_2-alkyl, Ci_2-alkoxy, fluor eller chlor, med de forbehold, at højst ét af symbolerne R2 og R3 betegner trifluormethyl, højst ét af symbolerne R2 og R3 betegner phen-25 oxy, højst ét af symbolerne R2 og R3 betegner benzyloxy, højst ét af symbolerne R5 og Rg betegner trifluormethyl, højst ét af symbolerne R5 og Rg betegner phenoxy, og højst ét af symbolerne R5 og Rg betegner benzyloxy, X betegner -CH2CH2- eller -CH=CH-, og 30 Z betegner

t l \ 2 TI

OH OH

eller

DK 157543 B

11

Av® -CH Cv„

I I H

\/CH*

II

O

hvor

Rll'"' betegner hydrogen, eller M, 5 hvor R^2 betegner en fysiologisk tolerabel og hydrolyserbar estergruppe, og M betegner en farmaceutisk tolerabel kation, med de forbehold, at (i) -X-Z-gruppen sidder i 4- eller 5-stilling i pyrazolringen, og (ii) gruppen Rjl og -X-Z-gruppen sidder i 10 ortho-stilling i forhold til hinanden.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved nedenstående reaktioner, i hvilke "Py" betegner R5^}~R7 T2 1 1 R, 15 hvor R1-R7 har den ovenfor anførte betydning med de ovenfor angivne forbehold:

a) Når R10 betegner hydrogen, reduceres en forbindelse med den almene formel XX

Py-X-CH-CH -C-CH,-COOR,, 2° <5h 2 β 2 13 301 hvor R^2 betegner et esterdannende radikal, og X har den ovenfor anførte betydning,

DK 157543 B

12

b) når betegner C^_3-alkyl, hydrolyseres en forbindelse med den almene formel XVIIE

?10a

Py-X-CH-CH,—C-CH--CGQR,, } 2 i Z 13

o OH XVIIE

C=0 *14 5 hvor Rløa betegner C^_3-alkyl, R^ betegner en del af en esterdannende gruppe, og X og R^ har den ovenfor anførte betydning,

c) når X betegner -CH2CH2- eller -CH=CH-, afbeskyttes en forbindelse med den almene formel V

10 H^^QPro &·

Py-X"*^ hvor X" betegner -CH2-CH2 eller -CH=CH-, og Pro betegner en beskyttelsesgruppe, 15 d) når X betegner - . -CH=CH-, afbeskyttes en forbindelse med

den almene formel XI

jio

Py-Γ "*CH-CH,-C-CH,C00R,,

2 2 13 XI

OPro OPro 20 hvor X"' betegner -(0¾^ eller -CH=CH-, og R R^2 og Pro har den ovenfor anførte betydning,

DK 157543 B

13 e) en forbindelse med formlen I i form af en ester eller en lacton hydrolyseres, eller f) en forbindelse med formlen I i fri syreform esterificeres eller lactoniseres, 5 og når der forekommer en fri carboxygruppe, isoleres den vundne forbindelse i fri syreform eller i form af et salt.

I fremgangsmådevariant a), b) og d) betegner fortrinsvis C^_ 3-alkyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl eller benzyl, navnlig C^.3-alkyl og især 0^.3-alkyl, og betegner fortrinsvis 0^.3-alkyl, 10 navnlig n-Cj^-alkyl, især C]_„2-alkyl.

Fremgangsmådevariant a) er særlig velegnet til forbindelser, hvor X betegner -(^3)2- ©Her (E)-CH=CH, og forbindelser i esterform.

Fremgangsmådevariant b) er særlig velegnet til forbindelser, hvor X betegner (CH2)2“ eHer (E)-CH=CH, i saltform.

15 Fremgangsmådevariant c) er særlig velegnet til forbindelser, hvor X betegner -CH=CH-, og lactonen er i 4R,6S-konfiguration, og sådanne, hvor X betegner -CH2-CH2-, og lactonen er i 4R,6R-konfiguration.

Fremgangsmådevariant d) er særlig velegnet til forbindelser i esterform.

20 Det er klart, at de forskellige former for forbindelser med formlen I indbyrdes kan omdannes som angivet under e) og f) ovenfor.

På samme måde kan forbindelser, der er fremstillet ifølge fremgangsmådevariant a), b), c) og d), hydrolyseres til frie syreformer, og frie syreformer kan esterificeres eller lactoniseres til dannelse af 25 et ønsket slutprodukt. Endvidere kan forbindelser med formlen I fremstilles ved, at en forbindelse med formlen I i ester- eller lactonform hydrolyseres, eller en forbindelse med formlen I i fri syreform esterificeres eller lactoniseres, og hvis der forekommer en

DK 157543B

14 fri carboxygruppe, den vundne forbindelse isoleres i fri syreform eller i form af et salt.

Såfremt intet andet er angivet, foretages reaktioner på en måde, der er sædvanlig for den pågældende reaktionstype. Molforhold og reakti-5 onstider er som regel konventionelle og ikke-kritiske og vælges efter veletablerede principper inden for området på basis af de valgte reaktioner og betingelser.

Der vælges generelt opløsningsmidler, alene eller som blandinger, som forbliver inerte og flydende tinder den pågældende reaktion.

10 Eksempler på inerte atmosfærer er carbondioxid og navnlig nitrogen eller en ædelgas, hvorhos nitrogen foretrækkes. De fleste reaktioner, herunder sådanne, i hvilke brug af inert atmosfære ikke er nævnt, udføres tinder en inert gas af bekvemmelighedsgrunde.

EP 114027 og 117228, herunder eksemplerne, beskriver analoge frem-15 gangsmåder og yderligere egnede reaktionsbetingelser.

Reduktionen ifølge fremgangsmådevariant a) foretages fortrinsvis under anvendelse af et mildt reduktionsmiddel, fx natriumborhydrid eller et complex af tert.butylamin og boran i et inert organisk opløsningsmiddel, fx en lavere alkanol, fortrinsvis ethanol, bekvemt 20 ved en temperatur på mellem -10°C og +30°C, under en inert atmosfære.

Anvendelse af et optisk rent udgangsmateriale fører til kun to optiske isomerer (diastereoisomerer) af det resulterende slutprodukt.

Hvis der imidlertid ønskes stereospecificitet, foretrækkes det at anvende stereoselektiv reduktion for at få maksimal produktion af en 25 blanding af erythro-s tereoisomererne (racemat), hvoraf den foretrukne stereoisomer (som angivet ovenfor) er en bestanddel. Stereoselektiv reduktion foretages fortrinsvis i tre trin. Fx behandles i første trin en ketoester med formlen XX med en tri-(primær eller sekundær C2„4-alkyl)boran, fortrinsvis triethylboran eller tri-n-butylboran, 30 og eventuelt luft til dannelse af et complex. Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt på 0-50°C, fortrinsvis på 0-25°C. Det første trin udføres i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrins-

DK 157543 B

15 vis i et etheropløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan eller 1,2-diethoxyethan, hvorhos tetrahydrofuran er et særligt foretrukket opløsningsmiddel. I det andet trin reduceres complexet med natriumborhydrid, fortrinsvis i det samme op-5 løsningsmiddel, som blev anvendt til første trin, ved en temperatur på mellem -100°C og -40°C, fortrinsvis ved mellem -90° C og -70eC. I tredje trin behandles produktet fra andet trin fx fortrinsvis med vandfrit methanol ved 20-60°C, fortrinsvis 20-30°C. Methanolmængden er ikke kritisk. Der anvendes imidlertid typisk et stort overskud, fx 10 50-500 mol pr. mol ketoester med formlen XX.

Hydrolysen ifølge b) eller e) udføres på til sådanne reaktioner sædvanlig måde, fx under anvendelse af et uorganisk hydroxid såsom NaOH eller KOH og, hvis det ønskes, påfølgende syrning til dannelse af den frie syreform. Egnede opløsningsmidler er blandinger af vand og med 15 vand blandbare opløsningsmidler, fx lavere alkanoler såsom methanol eller ethanol, og reaktionen foretages bekvemt ved temperaturer på mellem 0°C og tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved 0-75eC, fx 20-70°C. Hvis det ønskes at isolere forbindelsen i en saltform svarende til kationen af det anvendte hydroxid, kan der anvendes lidt 20 mindre end ækvivalente mængder af det sidste. I b) vil bekvemt være den samme som . fx C^.j-alkyl, navnlig n-Cj^-alkyl, især Cl.2-alkyl.

Lactoniseringen ifølge f) udføres på sædvanlig måde, fx ved opvarmning af den tilsvarende syre i et vandfrit inert organisk opløsnings-25 middel, fx et carbonhydrid såsom benzen, toluen eller xylen eller blandinger deraf, fortrinsvis ved en temperatur på mellem 75°C og tilbagesvalingstemperatur, omend den fortrinsvis ikke er på over 150°C. Der anvendes imidlertid fortrinsvis et lactoniseringsmiddel, fx et carbodiimid, fortrinsvis et vandopløseligt carbodiimid, fx N-30 cyclohexyl-N' - [2' - (N"-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid-p-toluen-sulfonat, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fx en halo-generet lavere alkan, fortrinsvis methylenchlorid. Reaktionstemperaturen ligger da typisk på mellem 10°C og 35°C, især på 20-25°C.

Det er klart for fagmanden, at en racemisk threo-3,5-dihydroxy-car-35 boxylsyre giver en racemisk cis-lacton (to stereoisomerer), og at en

DK 157543 B

16 racemisk erythro-3,5-dihydroxycarboxylsyre giver en racemisk translation (to stereoisomerer). Hvis der på lignende måde anvendes en enkelt enantiomer af 3,5-dihydroxycarboxylsyren, fås en enkelt enantiomer af lactonen. Fx giver lactonisering af en 3R,5S-erythro-dihy-5 droxycarboxylsyre en 4R,6S-lacton.

Esterificeringen ifølge fremgangsmådevariant f) er sædvanlig, hvorhos der fx anvendes et stort overskud af en forbindelse R^OH, hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, ved 0-70°C, fx ved 20-40°C, i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre såsom p-toluensulfon-10 syre. Når der skal fremstilles methylestere, kan disse fx også fås ved anvendelse af diazomethan i et vandfrit inert etheropløsnings-middel såsom tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller 1,2-diethoxy-ethan og især diethylether ved fx 0-30°G, fortrinsvis ved 20-30°C.

Esterificeringen foretages imidlertid fortrinsvis ved først at danne -J-e i t 15 den tilsvarende lacton og omsætte denne med M2 OR^ (M2 *=Na eller K+) ved 0-70°C, fortrinsvis ved 20-25eC, i et inert organisk opløsningsmiddel, fx en ether såsom tetrahydrofuran eller en alkohol med formlen R^OH, hvis den er en væske.

Eksempler på beskyttelsesgrupper til reaktionerne c) og d) er di-20 phenyl-tert.butylsilyl, tri-isopropylsilyl og dimethyl-tert.butylsi- lyl, benzyl, triphenylmethyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrofuran-4-yl og C2_6-n-alkanoyl. Der foretrækkes især trisubstituerede silylradikaler, især diphenyl-tert.-butylsilyl (=Pro').

25 Afbeskyttelsen udføres på sædvanlig måde, fx ved spaltning under milde betingelser, hvorhos der fx til fjernelse af en diphenyl-tert.-butylsilylgruppe anvendes et fluoridreagens, fx tetra-n-butylammo-noiumfluorid, i et vandfrit inert organisk medium, fortrinsvis tetra-hydrofuranholdig iseddike, ved temperaturer på 20-60°C, især 20-25°C.

30 Der anvendes fortrinsvis 1-4 molfluorid med 1,2-1,5 mol iseddike pr. mol fluorid.

De nødvendige udgangsmaterialer kan fx fremstilles som illustreret i nedenstående reaktionsskemaer eller i de nedenfor angivne eksempler.

17

DK 157543 B

Yderligere egnede reaktionsbetingelser er beskrevet i fx EP 114027 og EP 117228, herunder i eksemplerne.

FORKORTELSER: 5 AIO - vandfrit inert organisk opløsningsmiddel ES - etheropløsningsmiddel, fx diethylether, 1,2-diethoxy- ethan, 1,2-dimethoxyethan, THF eller blandinger deraf HC - carbonhydridopløsningsmiddel, fx benzen, toluen, xylen eller blandinger deraf 10 HIA - halogeneret lavere alkanopløsningsmiddel, fx CCI4, CHCI3, 1,1-dichlorethan, 1,2-dichlorethan, methylenchlorid eller 1,1,2-trichlorethan 10 - inert organisk opløsningsmiddel THF - tetrahydrofuran 15 DMSO - dimethylsulfoxid LDA - lithiumdiisopropylamid nBuLi - n-butyllithium DMF - dimethylformamid DIBAH - diisobutylaluminiumhydrid 20 Ikke tidligere definerede variable: hvert symbol R15 betegner uafhængigt Cj^-alkyl, fortrinsvis n-Ci_3-alkyl, især Ci-2‘alkyl, betegner - (CH2) 2 -, X2 betegner en direkte binding eller -CH2-, 25 X3 betegner -GH=CH-, fortrinsvis (E)-CH=CH-, X4 betegner -((^2)2-.

X5 betegner -(0^)2- eller (E)-CH=CH-, Y betegner Cl, Br eller I, Y' betegner Cl eller Br, 30 A betegner ^ V"

DK 157543 B

18

R iZ

B betegner

X

Vs

Lac betegner O - Si - t - W U on-O^aac,) ^ ΐχΗ § 5 OH (Ueg)

% 0 * (UcJ

οη J

CfiHg

Pro' betegner I® ® - st - t - c,Hq i

Vs R ' betegner Cj__3-alkyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl eller ben- i·) 5 zyl.

Reaktionsskema I

19

DK 15754SB

0 » 0=0

_CSJ

o *-»

I X

O x o o

r— O

o Lft — 0=0 — ~ I X ec _ ~ ™ 'S' 5 ~ ^ + /"V /“S. hm x S „ (< 5 (g) g ~

—' -1 cc 0=0^ _J

o 1 — O U *- 1 /¾ >ki ^ = ø ® se S >1 /-S X Ό + o o '0 5» (eo) x o o o x /-v, W _i 7“

>> >> o o (G\ 2 1 V

°" ^ — -^-Λ· «0=0 CVJ 0=0 — Λ « "* o » x ^ ix

Γ—^ o x x — fco /-s -J

l'Sf I i "' ] 0=0 I O V

[Uj\ ΙΛ ' λθ V r— «— (c£) — cc cc ν' jr\ — I » .o + i— => r < o in ^ =- X > ω ~ -r· (gV · -i.

xx w i g Q VS' 5 x X O o o. - i =* §51 Le- S Θ

_ 8 s - . © . I

> O O >i ^- 4 1 X >> O O O.

—JO- o — ' ~ ~ f s @ cm cm s» >i x 030.

X Mx —I O. O

v v? (D© ----- «£ ηίο < ro >> (H >i — X /0\ o. (J)Q. — o ^7* (5) A —x < ro >> ©/** x >> x <Q- ^ 1 X o. O »-»*-* I ^ g I © οΓ “cm o cn

Μ Φ i / X II X

/3\ , <DD o=z-2 5» o 0-0 (S) »ri rH -P Π) I V X I s > ^ S S3 e x~ °=- s v=z-^ 3 7 1 *M\* I ® s ° m co © ® o , o ΛιΛλαΛ o o cjM cm V^s/Uoycccj u=o ø x m x y-' s~/ o,.o t*; _

^3% s'Sjs' V /K S

£ - = i æ>. ^ ^ le- O CM X — d S 1 S Λ X ·-*

_ » /-v ωχ 4<N x -J

S Ξ — ,-s (==} > ^ VS/ s

3 — 3» zx 0 ^ CJSZ-X Ai-ώ. I

X I X I — . 0 0 (g) ®$rs® :- V ......-"» n CVJ «

5-1 X -J

OJ S~\ f"f g (s O s © ©I ©

Reaktionsskema II

DK 157543 B

20

© O

CH-=CH-CH-CHo-C-CH.,-C00R,,5 CH-C-CH.COOR,-’ 2 OH 2 δ 2 13 3 χι2 13 W / xciv\ +

/ \ CH2=CH-CHO

* R10aM^Y XCIII

XCIX

R10a CH2=CH-C-CH2-C-CH2COOR13 CH-2=CH-CH-CH2-CH-CH2COOR13'

°H 0H XCV

c . r\ ®/ ^ ?10 7 CHo=CH-CH-CHo-C-CHo-C00R,o 1 2 i 2,2 13 OPro' OPro1 XCVI © 0 Rm * ti 11° HC-CH-CHo-C-CHoC00Rn 0' , 2 i 2 13 OPro1 OPro'

XCVI I

© ° ,10 HC-CH2-CH-CH2"C-CH2COOR13' OPro1 OPro1 XCVIII (= IX når X2 = CH2)

DK 157543B

21

Reaktionsskema III

Ek / CHO (®) @

yz = Cx PyCHO PyCH2OH

Y cciv CCI

H\ _ /C00R15

PyCH2CHO Py-C “ C\H

CCVI CC- ©

PyCH2CH2CHO ^ PyCH2CH2OH Ηχ i ™ OH

c = c CCVI I CCXIII Py""

|@ @ CCXII

* ^ (R)

PyCH2CH2CH2CHO PyCR^H^' ^

Hv ^ CHO

CCVI 11 CCXIV ^.C = cx

© Py H

CCIV

ΨΘ Θ

PyCH2CH2P(C6H5)3Y' ccxv

De ifølge dette skema fremstillede aldehyder og analoge deraf kan anvendes til fremstilling af udgangsmaterialer med formlerne XX og XVIIE (jfr. fx EP 117228).

DK 157543B

22

Reaktionsskema IV

0 R10 II I ±}J

HC-X2-CH-CH2-C-CH2COOR13' OPro' OPro'

X

© Q

ΡγΧχΡ(06Η5)3}Τ IX

J®?io

PyX3-CH-CH2-C-CH2COOR13' OPro' OPro' XLA (= XI hvor X"' = I® CH=CH) ^ ?10

Py-X.-CH-CHo-CH-CHoC00R, XIII (= hvor X'" = 4 ,2 ' ,2 13 (CH-), ) OPro OPro 22

Reaktionsskema V

PyCH2Y —®-> PyCH2-?-(CgH5)3^ —^-»

II III

PyCH=CH-Lac3 —^— PyCH2CH2'^~’*Lac3 VA (= V hvor X" =-CH=CH-) VII (= V hvor X” = ch2ch2)

Reaktionsskema VI

@ © ©

Lac^CHO -> LaCjCH = CH2 -> Lac2CH = CH2 ——>

LXXXIX XC XCI

©

-> Lac-jCH = CH2 —— » Lac3CHO

XCII IV

På de følgende sider 23-29 vises eksempler på reaktionsbetingelser.

DK 157543 B

23 -------- ——— É td (d id , nj g I ·π ·π ·π I ·π

Li v h -s 1¾ dl s 9& . S." θί> -H 3 _j wM:d + Q W > h * π 8¾ § å isa = i da 1« 1 I ή .. JL s ® ► .

g 8 S SU 3¾. goN ti- 1 Ψ - Si -Ϊ1 38 6 S -- -1¾

$ ¥ Hl T

o- k s? s l»lf

n? g vi · ® i tn S 5» o £V8 S

pM“ 'd 'd in ΓΓ^ 1 &τ>? §s gi? 7 -HHd^on I Hip a.o a.i å αϊαΠ? g il) ‘li 31? _____~ - I li

t S. I

Pj d kJ ___^ ? /4j tr>

_? ål i Ίο \ H

> 8 d 5 ” a > e 8 3° aJ S ~ fi|| Sn k « 1 δ. * s ! Xjc p I - xo°9 fr d1 & “7* P« a ® ^ g ^ j3 m m £.0)¾ §5 d m o S/i 0) M-) (d C\J g δ Ή II 1 å ^ yC § g n J 5 gaf* i g S J 4 dc h 8 4J § « £ >»

ήκ ^ , i i ^ O tfl .ώ H -H Q. τ -H -S

0 > ,., tid ° iiri 3 jj 0) tr> . id tø *

Si I I +> ^ qN!!?i g h g g * 1 3ti 1 8I1I& / Hss& 1 d d i aT1 ^ Hfiri u ^ Li tP ^

0 tP 0 S UJ

g m -Η m p + 1 f if |f Jl 8 ^ g m g q§1 S|o i ^ » s i® &ϊ g g* g g5 ---— “ " ”

DK 157543B

24 !--- S ί nj Π3 I I I I -r> -n -S #£ h tt S iSn ibL.r?

• «Bis” S §5 5 S 'Hæ «Sjj’K

fej o g g o ^ β^ρΉη &1& B +fcUo\o liawN u O nj u Cd -η h

S ; ® §a 83·35 I 0.8 + υ”1 S'S'K'S

i 1¾ gpl » |g°^ h^'^s gid"* tHf i ρλ"λ fif9^1 1 1^1¾ 10 31¾ 1 s + p s ss^o" i §ø|3 λ 53¾¾ al«·^ tn

CM

§ ό o ' CM CO o 0U ^ d ° ¥ g fi I u ° 5 O c 5-1 3 i « i β v

Gj O 4-1 *» „ _ S

SO CO o O o jy

0 Η σ> op in H

p i tn i i i d o i o o o oj vo o in__cm cm__g__

C

^ ! §

8 I S

(s iii 8

«8 ” „ .S

a χβ «ι p g + m -3 S 8 »H 3 & « S K w >t p ^ o 1 s n as ^ ja ί å+j +-hæs „ dn s il e3 se 3 9 n §3 §8 _-8 s« >·-> T -P men (+) i-c dT B & k, *r-iro Cd °<d iK <-i Λ o Q >j, pijå OcnOQ) Ph w Λ 1? Λ Η1 “ω -[j y I t ΐ f 8® I 3 3 ! Its I tå ® m 1 g__^___§__§__§j__^ 8*8_

DK 157543 B

25 1 ?

Ja , a a a a a , i I___I______ to » •H . H . I § .

j . m . ' Η ^ Η ω ο α) · ø

§H «8 ® «« H S H

θ κ μ Μ J{j a a| {« ^ I = I®, a ^ !| "i j|s%,e " s §8 i I §11 §1 ilu11 $ — + o' un O in n in in i cQ <m f + <n 0U " oi s å 8*8*8 1¾ o5 r &|3 fi9 I - I ΐω £ ^ § J § jj$ is a S 1¾ » a lil ϊ31 _i__I__l_H__s__k_11¾ ιΛ

§ >4 J (H

in m >i h I d ‘3 H _? id s tc ^'ύί δ .1 s 8« to I 9 β k I 9 Λ ^ *h

>1 +* + β ^ XH

s i g -a ^ x m h a d g g s ή ·§ -a 1 4| £ ~ as a |“ 1 s8i g B I 1 I? 5)¾ g g λ a ^ V id a? £, .8 Jj H ^ jj m ωέ J cqpT1 ll^s θ" I i 3 ii" I__^_

/-N

_J ‘^*S“ pp a g* 8

5 § -3 -H

I I 5 I

II j I 1 1 g_g É g 8_ B J8 S_ 26

DK 15 7 5 4 3 B

--

S

i s·

g g -π Θ Ci -π ·π I I

H a__ω__§___.__ . μ .μ d JH S-l oflaas 1ϋ 0 cmco 5 Q ω η 1 æd-g 28 h 1 ^ ® g Q i^gpri.· -3 4¾

Ih a s i ^ “S s I i wå«· I J H1 4J 4j Og 4} I 5 || g d α a μ μ 3 · <d ι μ ·η ro _η d grrt υ Q44 «Η d μ d +> Ο |Η Μ is ^d « ί§ ^ *3 d $ ·Ρ ίί Η ^ 'Ρ Q 9 °Jn £ II g gi i ssiSx ad Λωΐί

Bh ra § > > h $ g co <w > o O u S ® in m + + cQ - S' =- S'm 1 m 0 cm 0

ou 8 ?T ϊΐά T

Ημ O ^ 5 JJ <) i—l 1—) *r4 _ MH O H OH+) O 00 3 o o> co ω p ω opr^ S fi o 1 s 1 s® 11

Sk q as· g · c s · go υ ρδμ ®H3>° ΰ I Η Ξτρ H -P · H II O' > ΓΊ fi HI Ej € t—I ί-Η rH Η ·μ I I 3r o D 0 ® 0 ®0-po o ro c\j m in g m_g 4i in 10__n__g u-t_

^ ' L A

5 S .¾ H Qj .

4J H+ Φ (U C) ixj Φ

«Η S

5 0 0 1—f H (¾ w 25 ϋ « cq m .. . -pi I -¾1 · g

8 1¾ j^H 1 § -P

1 «J& 0 II m a i e ^ g -si ΐ η I s Χΰ8 a as 15 al II! Η Η I Ό d 3 S O' ^ t>iH· -JJ -H d M 0) Μ O in ,q <D ffl æ O g)

æ B i» O L i> W

Q a 32 d -H .-1 , e 0 C'a U PUg-dj-H -¾ 3 , ^ « g 3ti -R -Ή ro

g e jip ¢11 h c K

Ο π · Lj Li I · ·Η ·γ-| ro υ ω in η ιμ ,ο d oj__SO O w O' r* -—- a — s ω

Η μ (DOW

g δ ω τΙ S' d: >i +J d

η -H tn d P

Η -Η O d 5 a ο ο +> μ -H g

0 >1 Q 4J *3 X N

HO -H >1 O 0 1 _ g» s s - H ffl O H -H io K S_Q P ja_ H___

27 DK 157543 B

--.- * j K - d

g" cd f« & II

P ^ -π -ri ·π ·η tn tn Λ $ i 1 d 2 rij <] m y (r3

gap A jg o EH

S ω 1 ;> to to tn

o o oh S

HH * Η Φ /\ tn + 1 ° ' g il ? in 0U 81! ° ?

iOHOHtnOl · SF S

« Κ1Ϊ CO $Hno H °_5 I 1B 1 e .« i o3 3 S · o g · o &> h ,0 Q} _ S i ^H S MM 0·Η MH i r ° I 3 S VÅ 8 D>cn QJ o I H 8* £ $ ggn-tosM-toi'a <r> πιο g g

^1.. o flJOin 0 O

H cm __<n__g Η I__t n__t n jr. A ^ S+j a

s«» Η . <U

<j o OM tn S S X -n ft d

Η Ή H P _, P

H W Μ Η M

1-H ft 0 § iJ M N b} cd p o *-> h rS H1—! gQPQH ni Ω d d d ά 11 la? i 4i* « p h it I s&Sm -a scn

® i! & S lj -jj H > O !* g> ^ rj J

i iw J H S’ g* ft !§\ 'g ^ ^ d oo η h 5a« g g H CM 1¾ CM g g Pi 1fi $ tfl tn

i I I I

i S i I

I 1 s s _l_j__e β e hu 28

DK 1S7545B

H to cd (O «J .

ej Η ·η ·η I ·π ·η I

11_______________ ra+ bt £ u ί; ^ φ s § ϋ y $ H & I s “I $31? s g § 3 & g H S’* § °™

i S g XHB.xJå <; B

« idXS m +> E ‘t-t g , «· ><H EH . _ _ »di + ~.

3 r\j t3 (d * to g r„ O

S · J-HMWOi O RwT* g Η Μ S ^ΉΗ O CO W® LD 10 ° ° V o f 0u g1! Β·| s ? s B- §as si h -B·s η

R I E I I E O -μ H 4-J

P 'κι ir ^ oho M

S S · & g · tp O ooQjvo O

1 S^s^o 44 'g· 1 gis gss? o i η s1 o i ^io ? ^iSo t ^ * 1 * o (U O oo o H CM ΟΊ CN § 4-J I ™ dl· i + -ί-l -i g al +> i fri . ^ >H M S3 i. f'3 ^ .

ϋ>ι «Η to 0) (D g Q Η Λ3 . B

O ff nJM H > E H L CQ Φ O

^ m 0 +)H-H H CLOW

Π) æ 'd h 1 tD 4J-π q „ i a .

vW_i tL g - rj SrM ϋ in td -H Tj (D

- Is Λ ^«ιΐΰ&ιξ.

i Bsa 11¾¾ b b £§.

g SnI3 3 H . 0 ,¾ r-1 «8 \ / ^|H g |H

5 ω χ ι η o hocd q -ti « fri s d H

1 ?«c 3¾¾¾ 5 Æ3S®gS

I ©«V,®is «iys 3M I’ll %° ® 3¾ a Jill 1 I if 4-81

s-ag ij&l· aailfl s ii-d-s &tJS

Jg^· mn h ^

I „ I

eg» +j

vZ Ή JS

z -H 'S

8 -B -a y g s

Is é θ <1 » ......— —----———————

DK 157543 B

29 g O nj td td cd cd g ξρ Pn ·η ·π ·η ·π ·η

Il Μ_______ κ m & I ^ « ? 8 I Β f! a a g il Øm <! -8 ml m cd Λ L ° !» H Π m -H o O) 4-> ·> bi d m o o r\ td Q) cm cm in h 0 £3 +IZ ° g ns S'!S' · S bi ή H ”

g -hS-RcmQcm p idQ

S p m h i S i o sD

o ‘H £ 4-1 £ B

1 S co ». to 8 P 8 *· 00 g b> Φ h -P η in mm

S Es d β & H fe H CM

^ o β ή id up® i ob? m h r-ι gPS!__o__cd 43 få Ή H x o u O 'S* u u g in · tn

r—I . i—I -H

cd ιτω Η ·=ί< n Hid m go o e s cd dra

U O > CM

SI o >4 P Id ffi OHO) dø

r, n'cM»^ M g P

1 ^ g il lul I “Id hv; ^ ° 8 i ~

Θ O ^ 10 Cd Q

S „a „°Jh gp g »s •“pT’ø 3 Sil 18 · m . ^ + O P w 0) m m

S-P rH -P

r—1 *H r-H · · · · ^ m ΓΰΕππίΗίΝ h cm πί Λ w ? s' B ^ 5 5

S tn P P

Ί p ål i s ·§ I i 1 8 _6__8 8

DK 157543 B

30

De ovenfor anførte betingelser er stort set sædvanlige til sådanne reaktioner og kan varieres på sædvanlig måde alt afhængigt af de pågældende mellemprodukter/slutprodukter. Dette gør sig fx gældende med hensyn til molforhold, temperatur, reaktionstider, etc., som 5 vælges efter velkendte principper inden for området på basis af de anvendte reaktanter og betingelser.

Mellemprodukter, hvis fremstilling ikke er beskrevet ovenfor, er enten kendte eller kan fremstilles ifølge eller analogt med kendte metoder, fx som beskrevet i EP 114027 og EP 117228, herunder eksemp-10 lerne.

Reaktionsprodukterne, både mellemprodukter og slutprodukter, kan isoleres (fx fra forbindelsesblandinger eller reaktionsblandinger) og renses på sædvanlig måde, hvorhos mellemprodukter, hvis det er hensigtsmæssigt, kan anvendes direkte ved en påfølgende reaktion.

15 Blandinger af stereoisomerer (cis, trans og optiske) kan skilles på sædvanlig måde på et hvilket som helst syntesetrin efter ønske.

Sådanne metoder omfatter omkrystallisation, chromatografi, dannelse af estere med optisk rene syrer og alkoholer eller af amider og salte og påfølgende genomdannelse under bibeholdelse af optisk renhed. Fx 20 kan diastereoisomere (-)-a-naphthylphenylmethylsilylderivater af et slutprodukt af lactontypen med formlen I skilles på sædvanlig måde.

Salte kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra frie syrer, lactoner og estere og vice versa. Omend alle salte er omfattet af opfindelsen, foretrækkes farmaceutisk tolerable salte, især natrium-, kalium- og 25 ammoniumsalte, især natriumsalte.

De forskellige former af forbindelserne med formlen I er på grund af deres indbyrdes omdannelighed nyttige som mellemprodukter ud over den ovenfor angivne anvendelse.

Inden for opfindelsens omfang ligger også mellemprodukter med form-30 lerne V, VII, XI, XIII, XVII, XVIIC, XVIIE, XX, XCVIII, C, CCIV,

CCXI, CCXII og XGVI og XCVII, hvor betegner R

DK 157543 B

31

De foretrukne af hver variabel er de samme som angivet i forbindelse med formlen I, og foretrukne grupper af forbindelser svarer til de grupper, der er angivet for formlen I.

Forbindelserne med formlen I har farmakologisk virkning, især som 5 konkurrerende inhibitorer for 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-reduktase, og er derfor inhibitorer for cholesterol-bio-syntese, hvilket er påvist ved nedenstående tests:

TEST A

10 Mikrosomal in vitro-analyse af HMG-CoA-reduktaseinhibering: 200 μΐ alikvote (1,08-1,50 mg/ml) af mikrosomale suspensioner fra rottelever, hvilke alikvote er frisk fremstillede ud fra Sprague-Dawley hanrotter (150-225 g legemsvægt), i buffer A med 10 mmol dithiothreitol inkuberes med 10 μΐ teststof, der er opløst i dimeth-15 ylaeetamid, og underkastes assay for HMG-CoA-reduktaseaktivitet som beskrevet af Ackerman et al., J. Lipid Res., 18, 408-413 (1977). I assayet er mikrosomerne kilden til HMG-CoA-reduktaseenzymerne, der katalyserer reduktionen af HMG-CoA til mevalonat. Assayet anvender ekstraktion med chloroform til at adskille produktet, []mevalono-20 lacton, der er dannet ud fra substratet, [^C]HMG-CoA, ved HMG-CoA-

O

reduktasereaktionen. [Hjmevalonolacton tilsættes som en indre reference. Irihibering af HMG-CoA-reduktase beregnes ud fra formindskelsen af specifik aktivitet [^C/%]mevalonat hos testgrupper i sammenligning med kontroller.

25 TEST B

In vivo-cholesterol-biosynteseinhibering:

In νίνσ-undersøgelser anvender Wistar Royal Hart hanrotter med en vægt på 150 ± 20 g, hvilke rotter i 7-10 dage er blevet holdt ved en 30 skiftende lyscyklus (mørke kl. 6.30-18.30) med to rotter per bur og fodret med pulveriseret Purina Rat Chow og vand ad libitum. Tre timer

DK 157543B

32 før det daglige maksimum for cholesterol-syntese midt i mørkeperioden administreres teststoffet til rotterne, hvilket teststof er opløst eller som en suspension i 0,5% carboxymethylcellulose, i et volumen på 1 ml/100 g legemsvægt. Kontrollerne modtager udelukkende vehikel.

5 En time efter at have modtaget teststoffet injiceres rotterne intra-peritonealt med ca. 25 /jCi/100 g legemsvægt natrium[ 1 --^C ] acetat 1-3 mCi/mmol. To timer efter midten af mørkeperioden tages blodprøver under natriumhexobarbitolanæstesi, og serum adskilles ved centrifugering.

10 Serumprøverne forsæbes og neutraliseres, og 3β-hydroxysterolerne udfældes med digitonin, grundliggende som beskrevet af Sperry et al., J. Blol. Chem., 187, 97 (1950). [^C]digitoniderne tælles derefter ved flydende scintillationsspektrometri. Efter korrektion for effektiviteter beregnes resultaterne i nCi (nanocurie) sterol, der er 15 dannet per 100 ml serum. Irihibering af sterolsyntese beregnes ud fra reduktionen i nCi af dannet sterol hos testgrupper i sammenligning med kontroller.

Forbindelserne er således indiceret til anvendelse som hypolipoprote-inæmiske og anti-atherosclerotiske midler.

20 En indiceret egnet daglig dosis til anvendelse til behandling af hyperlipoproteinæmi og atherosclerose ligger på mellem ca. 0,1 og 2000 mg, fortrinsvis mellem 0,1 og 150 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser 1-4 gange dagligt eller som retardform. En typisk dosisehhed til oral administration kan indeholde 0,025-500 mg.

25 Forbindelserne med formlen I kan administreres på lignende måde som kendte forbindelser, der er foreslået til anvendelse ved sådanne indikationer, fx Compactin eller Mevinolin. Den egnede daglige dosis af en bestemt forbindelse afhænger af en række faktorer, såsom forbindelsens relative aktivitetsstyrke. Det er fx blevet bestemt, at 30 de foretrukne forbindelser (forbindelser ifølge eksempel 3 og 14) havde en ED^q-værdi på henholdsvis 0,05 og 0,013 mg/kg i test B i sammenligning med 3,5 mg/kg for Compactin og 0,41 mg/kg for Mevinolin. Det er derfor indiceret, at forbindelserne kan administreres i

DK 157543 B

33 doser, der ligner eller er signifikant lavere end sædvanligvis foreslået for Compactin eller Mevinolin.

De kan administreres i fri syreform eller i form en fysiologisk tolerabel ester, fx en ester, som også er fysiologisk hydrolyserbar, 5 eller en lacton deraf eller i farmaceutisk tolerabel saltform.

Opfindelsen angår endvidere en metode til behandling af hyperlipo-proteinæmi eller atherosclerose, ved hvilken metode der administreres en forbindelse med formlen I i fri syreform eller i form af en fysiologisk hydrolyserbar og fysiologisk tolerabel ester eller en lacton 10 deraf eller i farmaceutisk tolerabel saltform, samt sådanne forbindelser til anvendelse som farmaka, fx som hypolipoproteinæmiske og anti-atherosclerotiske midler.

Forbindelserne kan administreres alene eller i blanding med et farmaceutisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bærestof og eventuelt 15 andre excipienser og administreres oralt i sådanne former som tabletter, eliksirer, kapsler eller suspensioner eller parenteralt i sådanne former som injicerbare opløsninger eller suspensioner.

De foretrukne farmaceutiske præparater er af fremstillings- og administrationsmæssige lethedsgrunde faste præparater, især tabletter 20 og faststoffyldte eller væskefyldte kapsler.

Sådanne præparater udgør også et aspekt af opfindelsen.

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 (E)-Trans-6S-(2'-[4"-(4"'-fluorpheny1)-1"-(1"'-methylethyl)-3"-phen-25 yl-lH-pyrazol-5"-yl]ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on (forbindelse nr. 1 med formlen IAb, transisomer: 4R,6S-form) (¾ = i-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6 og Ry = H, R1Q = Η, X - (E)-CH=CH).

Trin 1 (Reaktion AA)

DK 157543B

34 a-(4-Fluorphenyl)acetophenon (forbindelse XXXIIIa) (type XXXIII; R5 -p-F, R2-R4, R6 °g R7 = H).

5 5,27 ml (42 millimol) 4-fluorbenzylbromid sættes langsomt til 928 mg (38 millimol) magnesiumspåner omrørt i 38 ml vandfri diethylether under nitrogenatomosfære i løbet af 45 minutter med en sådan hastighed, at reaktionsblandingen koger stille under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen lades afkøle til 20-25°C, 2,96 ml (29 millimol) 10 benzonitril i 5 ml vandfri diethylether tilsættes i løbet af 5 minutter, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C i 3 timer, medens reaktionsblandingen holdes under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen hældes langsomt ud i iskold 10%'s saltsyre, og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase ekstraheres fem gange med diethylether 15 og to gange med ethylacetat, og de organiske faser sammenhældes, vaskes en gang med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og en gang med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 450 ml varmt petroleumsether, og opløsningen filtreres og afkøles, hvorved 20 produktet fås i form af et off-white fast stof, smeltepunkt 109-100°C.

Trin 2 (Reaktion AB) 1-[2'-(4"-Fluorphenyl)-1'-phenylethyliden]-2-(1'-methylethyl)hydrazin 25 (forbindelse XXXVa) (type XXXV: R5 = p-F, R2-R4, Rg og R7 - H, R^ = i-C3H7).

En blanding af 3 g (14,0 millimol) forbindelse XXXIIIa, 2,45 ml (28 millimol) isopropylhydrazin og 0,5 ml eddikesyre i 23 ml 95%'s ethanol omrøres ved 80°C i 1,4 timer. Reaktionsblandingen afkøles, stør-30 stedelen af opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og der tilsættes methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Der sættes toluen til

DK 157543 B

35 remanensen, og blandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved produktet fås som en noget tåget gul væske.

Isopropylhydrazin syntetiseres på følgende måde: 9,39 ml (0,1 mol) 2-brompropan sættes langsomt i løbet af 2 timer til 48,4 ml (1 mol) 5 hydrazinhydrat, der omrøres under nitrogen ved 20-25°C. Under tilsætningen stiger temperaturen helt op til 40eC. Reaktionsblandingen omrøres under nitrogenatmosfære ved 60°C i 3,25 timer, afkøles til 20-25°C og ekstraheres kontinuerligt med diethylether i 20 timer. Diethyletheren afdampes under reduceret tryk, hvorved der fås et 10 råprodukt, der anvendes i denne form. Kogepunkt 106-107°C (742 mm Hg).

Trin 3 (Reaktion AC) l-Acetyl-2-[2'-(4"-fluorphenyl)-l'-phenylethyliden]-1-(1'-methyleth-15 yl)hydrazin (forbindelse XXXVIa) (type XXXVI: R5 «= p-F, R2-R4. Κ·6 °S Ry - H, Rj_ = i-C3Hy).

3,9 ml (28 millimol) triethylamin sættes til en opløsning af 3,97 g (<14 millimol) rå forbindelse XXXVa i 140 ml toluen, blandingen afkøles til 0-5°C, 1,24 ml (17,5 millimol) acetylchlorid tilsættes, 20 og reaktionsblandingen omrøres i 1,5 timer under gradvis opvarmning til 20-25°C. 500 ml diethylether tilsættes, og opløsningen filtreres gennem vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Der tilsættes toluen, og blandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på 160 g silicagel under 25 anvendelse af 75%'s diethylether/n-hexan som eluant. De fraktioner, der indeholder produktet (bestemt ved tyndtlagschromatografi) sammenhældes og inddampes under reduceret tryk, hvorved produktet fås som en gul olie.

Trin 4 (Reaktion AD) 36

DK 157543 B

4- (4' -Fluorphenyl) -5-methyl-l- (1' -methylethyl) -3-phenyl-lH-pyrazol (forbindelse XXXVIIa) (type XXXVII: R5 - p-F, R2-R4, Rg og Ry - H, Rj^ 5 = i-C3H7).

En blanding af 1,6 g (5,1 millimol) forbindelse XXXVIa og 0,656 g (10,2 millimol) kaliumhydroxid i 51 ml bis-(2-methoxyethyl)ether omrøres ved 80°C Tinder nitrogenatmosfære i 2 timer, der tilsættes yderligere 0,75 g kaliumhydroxid, og reaktionsblandingen omrøres 10 under nitrogenatmosfære ved 80eC i 2 timer og ved 20-25°C i 16 timer og hældes ud i 300 ml destilleret vand. Blandingen ekstraheres tre gange med hver gang 150 ml diethylether og én gang med 200 ml ethyl-acetat. De organiske ekstrakter sammenhældes, vaskes med 500 ml iskold 3%'s saltsyre og to gange med mættet natriumchloridopløsning, 15 tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres, koncentreres under reduceret tryk og opvarmes til 90-100°C i et par minutter. En lille smule chloroform og n-hexan tilsættes, og opløsningen afkøles i en lukket beholder ved -78°C til dannelse af det krystallinske produkt, smeltepunkt 139-140eC.

20 Trin 5 (Reaktion AH) 5- Brommethyl-4-(4'-fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-3-phenyl-lH-pyra-zol (forbindelse XLIVa) (type XLIV: R5 = p-F, R2-R4, Rg og Ry = H,

Rx = i-C3Hy, Y = Br).

25 En blanding af 0,9 g (3,06 millimol) forbindelse XXXVIIa, 654 mg (3,67 millimol) N-bromsuccinimid og 37 mg 5 molprocent dibenzoyl-peroxid i 61,2 ml carbontetrachlorid omrøres ved 80°C under nitrogenatmosfære i 45 minutter. Reaktionsblandingen afkøles til 20-25°C, filtreres og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved det 30 rå produkt fås i form af en bleggul olie. Der tilsættes petroleums-ether for delvis at krystallisere produktet. En analyseprøve omkrystalliseres af petroleumsether, smeltepunkt 93-95°G.

Trin 6 (Reaktion A) 37

DK 157543 B

4-(4'-Fluorphenyl)-1-(1'-methylethyl)-3-phenyl-5-triphenylphosphoni-ummethyl-lH-pyrazolbromid (forbindelse Ilia) (type III: Py = PyA, 5 = 1-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6 og R7 = Η, Y = Br).

En blanding af 0,6 g (1,77 millimol) forbindelse XLIVa (det olie-agtige produkt fra det foregående trin) og 0,58 g (2,21 millimol) triphenylphosphin i 42 ml toluen omrøres ved 80°C under nitrogenatmosfære i 45 minutter. Reaktionsblandingen lades afkøle til 10 20-25°C, og det faste hvide produkt isoleres ved filtrering og vaskes med diethylether.

Trin 7 (Reaktion EL og B) (E)-Trans-4R-(1',1'-dimethylethyl-diphenylsilyloxy)-6S-(2'-[4" -15 (4"'-fluorphenyl)-1"-(1"'-methylethyl)-3"-phenyl-lH-pyrazol-5"-yl]- ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse Va) og dens (Z)-isomer (forbindelse Vb) (type V: Py - PyA, R^ = 1-03^, R5 - p-F, R2-R4, R5 og R6 = H, Pro = Pro', X" = (E)-CH=CH- eller (Z)-CH=CH-transisomer; 4R,6S-form).

20 a) Trans-4R-(1',1'-dimethylethyl-diphenylsilyloxy)-6S-formyl-2H-py-ran-2-on (forbindelse IVa: type IV, transisomer; 4R,6S-form): Ozon bobles gennem en opløsning af 200 mg (0,526 millimol) trans-4R-(1',-1'-dimethylethyl-diphenyls ilyloxy-6S-vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse XCIIa; type XCII, transisomer; 4R,6S-form) i 25 26 ml methylenchlorid, som omrøres ved -78°C, indtil opløsningen har en blålig tone (ca. 5 minutter), og 0,5 ml dimethylsulfid tilsættes ved hjælp af en sprøjte for at standse reaktionen. Blandingen opvarmes til 20-25°C, opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og eventuelt tilbageværende opløsningsmiddel afdampes under højva-30 kuum, hvorved produktet fås i form af en olie.

b) 501 mg (0,789 millimol) forbindelse Illa tørres under højvakuum i 2 timer (for at fjerne eventuelle spor af opløsningsmiddel) og op-

„ DK 157543 B

38 løses i 7,89 ml tørt tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved -30°C under nitrogenatmosfære, og 570 μΐ 1,7M n-butyllithium/n-hexan (0,969 millimol) tilsættes ved hjælp af en sprøjte, hvorved der fås en opløsning af ylidet (forbindelse med formlen Illa med en gruppe 5 -CH=P(CgH5)3 i stedet for gruppen -CH2P+(CgH5)3Br ).

c) Y1 idopløsningen fra afsnit b) sættes ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af forbindelse IVa (fra afsnit a)) i 5,26 ml tørt tetrahydrofuran, som omrøres ved -30°C under nitrogenatmosfære, reaktionsblandingen omrøres under de samme betingelser i 1 time, og reaktionen 10 standses med 5 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Blandingen eks- traheres med 150 ml diethylether, og diethyletherekstrakten vaskes to gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorved der fås et råprodukt i form af et brunt skum.

15 d) Det brune skum fra afsnit c) tritureres tre gange med 50%'s di- ethylether/n-hexan, og diethylether/n-hexanopløsningerne sammenhældes og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås en olie. Olien chromatograferes på 40 g silicagel under anvendelse af 50%'s diethyl-ether/n-hexan som eluant, og de fraktioner, som indeholder hvert 20 produkt, sammenhældes og inddampes under reduceret tryk, hvorved man får (E)-olefinen (forbindelse Va) og (Z)-olefinen (forbindelse Vb) som olier. (E)-Olefinen elueres før (Z)-olefinen.

Trin 8 (Reaktion c)) 25 (E)-Trans-6S-(2'-[4"-(4"'-fluorphenyl)-1"-(1"-(1”'-methylethyl)- 3"-phenyl-lH-pyrazol-5"-yl]ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse nr. 1).

16,2 μΐ (0,28 millimol) iseddike dryppes ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af 36,6 mg (0,056 millimol) forbindelse Va i 2,8 ml 30 tetrahydrofuran, som omrøres ved 20-25eC under nitrogenatmosfære.

224 μΐ 1M tetra-n-butylammoniumfluorid/tetrahydrofuran (0,224 millimol) tilsættes ved hjælp af en sprøjte, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C under nitrogenatmosfære i 3,75 timer og hældes ud

DK 157543 B

39 i 20 ml iskoldt vand. Blandingen ekstraheres fire gange med diethyl-ether, og diethyletherekstrakteme sammerihældes, vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med mættet natriumchloridopløs-ning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes 5 til tørhed under reduceret tryk. Remanensen vaskes med 50¾'s diethyl-ether/petroleumsether, hvorved produktet fås i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 216°C (bliver gult og skrumper ind ved 214°C).

C«]25D = -6,86° (c = 0,35 i CH3COCH3).

EKSEMPEL 2 10 (Z)-Trans-6S-(2'-[4"-(4"'-fluorphenyl)-l"-(l"'-methylethyl)-3"-phen yl -lH-pyrazol-5"-yl]ethenyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse nr. 2 med formlen IAb) (substituenter som i forbindelse nr. 1, bortset fra, at X = (Z)-CH=CH).

Produktet fås ud fra 34 mg (0,052 millimol) forbindelse Vb ved den i 15 trin 8 i eksempel 1 beskrevne proces under anvendelse af 15,0 μΐ (0,26 millimol) iseddike, 208 μΐ 1M tetra-n-butylammoniumfluorid/-tetrahydrofuran (0,208 millimol) og som opløsningsmiddel 26 ml tetra-hydrofuran, bortset fra, at reaktionstiden er 24-28 timer, smeltepunkt 190°C.

20 [a]2\ = +171,37° (c = 0,51 i CH2C12).

EKSEMPEL 3

Natrium-erythro-(E)-3R,5S-dihydroxy-7-[4'-(4"-fluorphenyl)-1'- (1"-methylethyl)-3'-phenyl-lH-pyrazol-5'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 3 med formlen IAa i natriumsaltform; erythro-isomer; 3R,5S-form) 25 (substituenter som i forbindelse nr. 1). (Reaktion e)).

50,16 μΐ 0,5N natriumhydroxidopløsning (0,0251 millimol) sættes ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af 11,1 mg (0,0264 millimol) forbindelse nr. 1 i 2 ml methanol, som omrøres ved 20-25°C, og reak-

DK 157543B

40 tionsblandingen omrøres under nitrogenatmosfære ved denne temperatur i 3 timer. Methanolet afdampes under reduceret tryk, og remanensen opløses i 2 ml vand. Den vandige opløsning ekstraheres forsigtigt med diethylether, og de sidste spor af diethylether fjernes under reduce-5 ret tryk. Den vandige opløsning afkøles til -78°G og frysetørres under høj vakuum, hvorved produktet fås som et fritf lydende lysegult skum, som begynder at blive mørkt ved 166°C; det er næsten helt forkullet ved 215°C.

NMR-Spektrum (CDCI3+CD3OD): S (ppm) =1,53 (d (J=6,5Hz), 6H), 1,5 (m, 10 2H), 2,3 (m, 2H), 4,1 (bm, IH), 4,3 (bm, IH), 4,65 (m (J=6,5Hz), IH), 5,62 (dd (Jj=16Hz, J2-5Hz), IH), 6,48 (d (J=16Hz), IH), 6,9-7,4 (m, 9H).

EKSEMPEL 4

Natrium-erythro-(Z)-3R,5S-dihydroxy-7-[4'-(4"-fluorphenyl)-1'-15 (l"-methylethyl)-3'-phenyl-lH-pyrazol-5'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 4 med formlen IAa i natriumsaltform; erythro-isomer; 3R,5S-form) (substituenter som i forbindelse nr. 2) (reaktion e)).

Forbindelsen fås analogt med eksempel 3 ud fra forbindelse nr. 2.

EKSEMPEL 5 og 6 20 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4"-fluorphenyl)-1'-(l"-meth- ylethyl)-3'-phenyl-lH-pyrazol-5'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 5 med formlen IAa i methylesterform; erythro-isomer).

(E)-Trans-6-(2'-[4"-(4"'-fluorphenyl)-1"-(1"'-methylethyl)-3"-phen-yl-lH-pyrazol-5"-yl]ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-on 25 (forbindelse nr. 6 med formlen IAb; trans-isomer) (R^ = 1-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6 og Ry = H, R1() - Η, X = (E)-CH=CH).

Trin 1 (Reaktion F) 41

DK 157543 B

Me thyl-erythro-(E)-3,5-[di-(1',1'-dimethylethyl-diphenylsilyloxy) ] -7-[4'-(4"-fluorphenyl)-l'-(l"-methylethyl)-3'-phenyl-lH-pyrazol-5'-yl]-5 hept-6-enoat (forbindelse Xla; erythro-isomer) (Py = PyA, X"' = (E)-CH=CH, Rij = p-F, R2-R4, Rg og Ry = H, R^q = H, Rj_ = i-C3Hy, Pro =

Pro', R13 = CH3).

Produktet fås ud fra 0,7 g (1,1 millimol) forbindelse Illa, 0,7 g (1,1 millimol) methyl-erythro-3,5-di-(l',l'-dimethylethyl-diphenyl-10 silyloxy)-6-oxohexanoat, 1,4 ml 1,6M n-butyllithium/n-hexan (2,2 millimol) og 25 ml tørt tetrahydrofuran som opløsningsmiddel, i det væsentlige i overensstemmelse med afsnit b) og c) fra trin 7 i eksempel 1.

Trin 2 (Reaktion d)) 15__

Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4"-fluorphenyl)-1'-(l"-meth-ylethyl)-3'-phenyl-lH-pyrazol-5'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 5) og (E)-trans-6-(21 -[4"-(4"'-fluorphenyl)-1"-(1"' -methylethyl)-3"-phe-nyl-lH-pyrazol-5"-yl]ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-20 2-on (forbindelse nr. 6).

a) 3,6 ml 1M tetra-n-butylammoniumfluorid/tetrahydrofuran (3,6 millimol) sættes til en blanding af 0,83 g (0,9 millimol) rå forbindelse Xla, 0,42 ml (7,2 millimol) iseddike og 20 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C i 24 timer og hældes ud i 25 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Blandingen ekstraheres med diethylether, diethyletherekstrakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og diethyletheren afdampes under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på en silicagelkolonne (2,5 cm x 20,3 cm) under anvendelse af 7:2:1 methyl-tert.butylether/n-hexan/acetone som elu-30 ant. De fraktioner, som indeholder den første komponent af hovedproduktet (bestemt ved tyndtlagschromatografi), sammenhældes og inddampes under reduceret tryk, hvorved forbindelse nr. 5 fås i form af en olie.

DK 157543 B

42 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,46-1,58 (m, 2H), 1,58 (d, 6H), 2,46 (d, 2H), 3,10-3,70 (bm, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (m, IH), 4,42 (m, IH), 4,65 (m, IH), 5,60 (dd, IH), 6,52 (d, IH), 7,00 (t, 2H), 7,12-7,25 (m, 5H), 7,35-7,40 (m, 2H).

5 Produktet er et racemat, som kan opspaltes til dannelse af 3R,5S- og 3 S, 5R-enantiomer en.

b) De fraktioner, som indeholder den anden komponent af hovedproduktet (jfr. afsnit a)), sammehhældes og inddampes under reduceret tryk, hvorved forbindelse nr. 6 fås i form af krystallinske nåle.

10 Produktet er et racemat, som kan opspaltes til dannelse af 4R,6S- og 4S, 6R-enantiomeren.

EKSEMPEL 7

Natrium-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1"-meth-ylethyl)-3'-phenyl-lH-pyrazol-5'-yl]hept-6-enoat (reaktion e)) (for-15 bindelse nr. 7; som forbindelse nr. 5, men i natriumsaltform i stedet for i methylesterform).

En blanding af 11 mg (0,026 millimol) forbindelse nr. 6, 0,05 ml 0,5N natriumhydroxid (0,25 millimol) og 5 ml 95%'s ethanol omrøres ved 20-25°C i 2 timer og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanen-20 sen opløses i ca. 3 ml vand, og opløsningen vaskes to gange med diethylether og frysetørres, hvorved produktet fås i form af et fast skum.

NMR-Spektrum (CDCI3+CD3OD): S (ppm) — 1,4-1,5 (m, 2H), 1,58 (d, 6H), 2,18-2,5 (m, 2H), 4,1 (m, IH), 4,36 (m, IH), 4,68 (m, IH), 5,65 (dd, 25 IH), 6,51 (d, IH), 6,92-7,05 (m, 2H), 7,10-7,40 (m, 7H).

Produktet er et racemat, som kan opspaltes til dannelse af 3R.5S- og 3 S, 5R-enantiomeren.

DK 157543 B

43 EKSEMPEL 8

Ethyl-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-5'-(l"-methylethyl)l'-phenyl-lH-pyrazol-4'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 8 med formlen ICa i ethylesterform) (¾ = 1-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, Rg og Ry » H, 5 R1q = Η, X = (E)-CH-CH).

Trin 1 (Reaktion CA) 4-Fluorbenzoesyre-N'-phenylhydrazid (forbindelse LXIIIa) (type LXIII; R5 = p-F, R2-R4, R5 og Rg = H).

10 30 ml (0,25 mol) 4-fluorbenzoylchlorid dryppes i løbet af en 30 minutters periode til en blanding af 25 ml (0,25 mol) phenylhydrazin og 35 ml (0,25 mol) triethylamin i 500 ml vandfrit diethylether, som omrøres ved -10°G under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen lades opvarme til 20-25°C og omrøres under nitrogenatmosfære i 3 timer. De 15 vundne faste stoffer isoleres ved filtrering, vaskes med diethylether og opløses i ca. 600 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen filtreres og inddampes til næsten tørhed under reduceret tryk, og der sættes n-hexan til for at danne det rå faste produkt. Råproduktet opløses i tetrahydrofuran og filtreres til fjernelse af triethylamin-20 hydrochlorid, tetrahydrofuranet afdampes under reduceret tryk, og det vundne produkt omkrystalliseres af acetone, smeltepunkt 181-186°C.

Trin 2 (Reaktion CB) 4-Fluor-N-phenylbenzencarbohydrazonoylchlorid (forbindelse LXIVa) 25 (type LXIV; R5 = p-F, R2-R41 Rg °g R7 = H).

En blanding af 8,6 g (41 millimol) phosphorpentachlorid, 8,0 g (35 millimol) forbindelse LXIIIa og 60 ml vandfri diethylether koges under tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 16 timer og afkøles til 20-25°C, en opløsning af 15 g phenol i 20 ml diethylether til-30 sættes, blandingen omrøres i 5 minutter, 15 ml methanol tilsættes

DK 157543 B

44 meget langsomt (exoterm reaktion), og blandingen koncentreres ved 70-75°C og afkøles i 16 timer i køleskab, hvorved man får det krystallinske produkt, som vaskes med koldt 5%'s vand/acetone, smeltepunkt 118-121°C.

5 Trin 3 (Reaktion CC)

Ethyl-3-(4'-fluorphenyl)-5-(1'-methylethyl)-1-phenyl-lH-pyrazol-4-carboxylat (forbindelse LXVIa) (type LXVI; Py = PyC; R·^ = 1-C3H7, R5 " P-F, R2"r4» r6 °S r7 “ H» R15 = C2H5^· 10 0,28 g (12,0 millimol) natrium opløses i 40 ml absolut ethanol, der omrøres ved 20-25eC, 2,0 ml (12,0 millimol) ethylisobutyrylacetat tildryppes under omrøring ved 20-25°C, blandingen omrøres ved 20-25°C i 15 minutter, 3,0 g (12,0 millimol) forbindelse LXIVa tilsættes portionsvis i form af et fast stof (temperaturen stiger til 35°C), og 15 reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C i 4 timer, medens reaktions-blandingen hele tiden holdes under nitrogenatmosfære. Til reaktionsblandingen sættes 10 ml 10%'s saltsyre, og blandingen koncentreres under reduceret tryk (hvilket fører til dehydratisering af et mellemprodukt) . Remanensen ekstraheres med diethylether, og diethylether-20 ekstrakten vaskes to gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk.

Remanensen flash-chromatograferes på en silicagelkolonne (2,5 cm x 20,3 cm) under anvendelse af chloroform som eluant, og chloroformet afdampes under reduceret tryk, hvorved råproduktet fås i form af en 25 rød olie.

Trin 4 (Reaktion CD) 3-(4'-Fluorphenyl)-5-(1'-methylethyl)-l-phenyl-lH-pyrazol-4-methanol (forbindelse LXVIIIa) (type LXVIII; Py = PyC, RL - i-C3H7, R2-R4, 30 og Ry =* H, R15 “ p-F) .

En opløsning af 3,0 g (8,5 millimol) forbindelse LXVIa i 20 ml vandfrit diethylether sættes til en suspension af 0,65 g (17,1 millimol)

DK 157543 B

45 lithiumaluminiumhydrid i 30 ml vandfrit diethylether, som omrøres ved 0-5eC under nitrogenatmosfære, og reaktionsblandingen omrøres under de samme betingelser i 3 timer. Reaktionen standses med ca. 5 ml ethylacetat, og der tilsættes 10 ml 10%'s saltsyre. Den organiske 5 fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med diethylether. De organiske faser sammenhældes, vaskes to gange med mættet natrium-chloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den faste remanens omkrystalliseres af 5:1 n-hexan/chloroform, hvorved det krystallinske produkt fås, smeltepunkt 10 144-147°G.

Trin 5 (Reaktion CE) 4-Chlormethyl-3-(4'-fluorphenyl)-5-(1'-methylethyl)-1-phenyl-lH-pyra-zol (forbindelse LXXa) (type LXX; Py = PyC, R^ = 1-C3H7, R5 = p-F, 15 R2-R4, R6 og Ry = Η, Y' = Cl).

En blanding af 2,0 g (6,5 millimol) forbindelse LXVIIIa, 0,6 ml (8,2 millimol) thionylchlorid og 20 ml benzen (reagensrenhed) koges under tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 4 timer og omrøres ved 20-25°C under nitrogenatmosfære i 16 timer. Overskydende thionylchlorid 20 og benzenet afdampes under reduceret tryk, der tilsættes yderligere benzen, blandingen inddampes under reduceret tryk to gange, og remanensen tørres under højvakuum. Der tilsættes petroleumsether for at krystallisere produktet, smeltepunkt 124-128°C.

Trin 6 (Reaktion A) 25 _ 3-(4'-Fluorphenyl)-5-(1'-methylethyl)-l-phenyl-4-triphenylphosphoni-ummethyl-lH-pyrazolchlorid (forbindelse Hib) (type III; Py = PyC, Rj_ - i-C3Hy, R5 = p-F, R2-R4, R6 og Ry = Η, Y = Cl).

Analogt med eksempel 1, trin 6.

Trin 7 (Reaktion F) 46

DK 157543 B

Ethyl-3,5-di-(lf, 1' -dimethylethyl-diphenylsilyloxy)-7- [3' -(4"-fluor-phenyl) -5'-(1"-methylethyl)-1'-phenyl-lH-pyrazol-4'-yl]hept-6-enoat 5 (forbindelse Xlb).

Analogt med fremgangsmåden ifølge trin 1 i eksempel 5 og 6. Udgangsmaterialet , 3,5-di-(1',1'-dimethylethyl-diphenyls ilyloxy)-6-oxohexa-noat er en erythro:threo-blanding i forholdet ca. 4:1. Produktet fås i form af et fast skum.

10 Produktet er en blanding af (E)-erythro-, (E)-threo-, (Z)-erythro- og (Z)-threo-racematerne, hvori forholdet mellem (E)-isomererne og (Z)-isomererne er ca. 2:1, og forholdet mellem erythro-isomererne og threo-isomererne er ca. 4:1. De fire isomerer kan skilles på sædvanlig måde. Hvert erythro-racemat kan opspaltes til dannelse af 3R,5S-15 og 3S,5R-enantiomeren, og hvert threo-racemat kan opspaltes til dannelse af 3R,5R- og 3S,5S-enantiomeren.

Trin 8 (Reaktion d))

Ethyl-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-5'-(l"-methylethyl)l'-20 phenyl-lH-pyrazol-4'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 8).

Analogt med trin 2 i eksempel 5 og 6 (20-25°C i 72 timer, 40°C i 24 timer). Produktet er en ca. 4:l-blanding af (E)-erythro- og (E)-threo-racematet, som kan skilles på sædvanlig måde. Det første kan opspaltes til dannelse af 3R,5S- og 3S,5R-enantiomeren, og det sidste 25 kan opspaltes til dannelse af 3R,5R- og 3S,5S-enantiomeren.

EKSEMPEL 9-11 (E)-Trans-6-(2'-[3"-(4"'-fluorphenyl)-5"-(l"'-methylethyl)-1"-phenyl -lH-pyrazol-4"-yl]ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on. (reaktion e) og f)) (forbindelse nr. 11 med formlen ICb; trans-

„ DK 157543 B

47 isomer) (¾ = 1-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, Rg og R7 = H, R^q = Η, X = (E)-CH=CH).

a) En blanding af 65 mg (0,14 millimol) forbindelse nr. 8, 0,32 ml 0,5N natriumhydroxidopløsning (0,16 millimol) og 10 ml ethanol om- 5 røres ved 20-25°C i 2 timer og inddampes til næsten tørhed under reduceret tryk. Der fås en ca. 4:l-blanding af erythro- og threo-ra-cematet af forbindelse nr. 9 (= forbindelse nr. 8 i natriumsaltform i stedet for i ethylesterform).

b) Produktet fra afsnit a) opløses i vand og syrnes med 10%'s salt-10 syre, opløsningen ekstraheres med diethylether, og diethylethereks- trakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk til en olie, som er en ca. 4:l-blanding af erythro- og threo-racematet af forbindelse nr. 10 (= forbindelse nr.

9 i fri syreform i stedet for i natriumsaltform).

15 c) Produktet fra afsnit b) opløses i 10 ml methylenchlorid (reagens-renhed), 100 mg N-cyclohexyl-N' - [2' -N"-me thylmorpholinium) ethyl] -carbodiimid-p-toluensulfonat tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C i 3 timer og hældes ud i natriumchloridopløsning.

Blandingen ekstraheres med en l:l-blanding af diethylether og tetra-20 hydrofuran, og ekstrakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk til dannelse af en gul olie. Olien flash-chromatograferes på en silicagelkolonne (1,25 cm x 20,3 cm) under anvendelse af en 7:2:l-blanding af methyl-tert.butylether/n-hexan/acetone som eluant, hvorved der fås forbindelse nr. 11.

25 NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) =1,23 (d, 6H), 1,50-2,0 (m, 2H), 2,21 (s, IH), 2,42-2,74 (m, 2H), 3,08 (m, IH), 4,28 (m, IH), 5,15 (m, IH), 5,50 (dd, IH), 6,68 (d, IH), 7,00 (t, 2H), 7,31-7,58 (m, 7H).

Produktet er et racemat, som kan opspaltes til dannelse af 4R,6S- og 4S,6R-enantiomeren.

EKSEMPEL 12

48 DK 157543 B

Natrium-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-5'-(ln-meth-ylethyl)-l'-phenyl-lH-pyrazol-4'-yl]hept-6-enoat (reaktion e)) (forbindelse nr. 12 = forbindelse nr. 9, men som erythro-isomer).

5 Produktet kan fremstilles analogt med eksempel 7. Det er et racemat, som kan opspaltes til dannelse af 3R,5S- og 3S,5R-enantiomeren.

EKSEMPEL 13

Ethyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5'-(4"-fluorphenyl)-3'-(1"-methylethyl)-1'-phenyl-lH-pyrazol-4'-oyl]hept-6-enoat (forbindelse 10 nr. 13 med formlen IDa i ethylesterform, erythro-isomer) (R^ = i-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6 og Ry - H, R1q = Η, X - (E)-CH-CH).

Trin 1 (Reaktion DA)

Ethyl-2-(4'-fluorbenzoxyl)-4-methyl-3-oxopentanoat (forbindelse 15 LXXIIIa) (type LXXIII; Rj^ = i-C3Hy, R5 = p-F, Rg og Ry - H, R15 -C2H5).

21,0 g (524 millimol) 60%'s natriumhydrid/mineralolie vaskes to gange med hexan, hexanet fradekanteres, natriumhydridet tørres i nitrogenstrøm og suspenderes i 500 ml tørt tetrahydrofuran, suspensionen 20 afkøles til 0°C, 50,0 g (238 millimol) ethyl-3-(4'-fluorphenyl)-3- oxopropanoat tildryppes i løbet af 20 minutter ved 0°C, og reaktions-blandingen lades opvarme til 20-25°C, omrøres ved denne temperatur i 30 minutter og afkøles til 0QC. 38,0 g (357 millimol) isobutyryl-chlorid tildryppes under omrøring ved 0°C, og reaktionsblandingen 25 lades opvarme til 20-25°C, omrøres ved 20-25°C i 3 timer og afkøles til 0eC, idet reaktionsblandingen hele tiden omrøres under nitrogenatmosfære. Reaktionen standses ved 0°C med vand, der tilsættes en tilstrækkelig mængde vand til at danne en homogen blanding, tetrahy-drofuranet afdampes under reduceret tryk, og den vandige opløsning 30 syrnes til pH 1 med 10%'s saltsyre og ekstraheres to gange med hver

DK 157543 B

49 gang 200 ml diethylether. Diethyletherekstrakterne sammenhældes, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk, hvorved råproduktet fås i form af en orangefarvet olie.

5 Trin 2 (Reaktion DB)

Ethyl-5-(4'-fluorphenyl)-3-(1'-methylethyl)-1-phenyl-lH-pyrazol-4-carboxylat (forbindelse LXXIVa) (type LXXIV; Py = PyD, Rj_ = ί-ΟβΗ^, R5 = p-F, R2-R4, K-6 og r7 = H, r15 = C2H5).

10 38,6 g (357 millimol) phenylhydrazin sættes portionsvis til en opløs ning af 72,99 g (<238 millimol) af den rå forbindelse LXXIIIa i 300 ml iseddike, der omrøres ved 20-25eC under nitrogenatmosfære (tilsætningen er let exoterm), og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C under nitrogenatmosfære i 16 timer og hældes ud i 700 ml vand. Bland-15 ingen ekstraheres to gange med hver gang 200 ml diethylether, og diethyletherekstrakterne sammenhældes, ekstraheres med mættet natri-umhydrogencarbonatopløsning (indtil den vandige fase forbliver basisk) , vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk, 20 hvorved der fås en orangefarvet gel. Gelen tritureres med petroleums-ether, hvorved produktet fås i form af et gult pulver, smeltepunkt 91,5-93°C.

Trin 3 (Reaktion DC) 25 5-(4'-Fluorphenyl)-3-(1'-methylethyl)-l-phenyl-lH-pyrazol-4-methanol (forbindelse LXXVIa) (type LXXVI; Py = PyD, R^ = i-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, Rg Og Ry = H).

Analogt med trin 4 i eksempel 8.

Råproduktet fås i form af et lysebrunt pulver.

Trin 4 (Reaktion GA) 50

DK 157543 B

5-(4'-Fluorphenyl)-3-(1'-methylethyl)-l-phenyl-lH-pyrazol-4-carboxal-dehyd (forbindelse CCIIa) (type CCII; Py = PyD, » 1-03^, R5 = p-5 F, R2-R4, R6 og Ry = H).

En opløsning af 33,95 g (<109 millimol) rå forbindelse LXXVIa i 250 ml methylenchlorid dryppes hurtigt til en opløsning af 70,75 g (328 millimol) pyridinium-chlorchromat i 350 ml methylenchlorid, der omrøres ved 20-25°C, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°G i 4 10 timer. 2,5 1 diethylether tilsættes, og blandingen filtreres gennem en 12,7 cm's pude af silicagel og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås et brunt fast stof, som omkrystalliseres af diethylether, hvorved produktet fås i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 110-112°C.

15 Trin 5 (Reaktion GF)

Ethyl-(E)-3-[5'-(4"-fluorphenyl)-3'-(1"-methylethyl)-1'-phenyl-lH-py-razol-4'-yl]propenoat (forbindelse CCXIa) (type CCXI, Py - PyD, Rj^ = i_c3H7» R5 = p-F, R2*R4> r6 °g r7 = ^5 “ c2%^ · 20 761 mg (19 millimol) 60%'s natriumhydrid/mineralolie vaskes to gange med hexan, hexanet fradekanteres, natriumhydridet tørres i nitrogenstrøm og suspenderes i 50 ml tørt tetrahydrofuran, suspensionen afkøles til -15°C, 4,06 g (18 millimol) triethylphosphonoacetat tildryppes under omrøring ved -15eC, reaktionsblandingen omrøres ved 25 -15eC i 45 minutter, en opløsning af 5,59 g (18 millimol) forbindelse CCIIa i 50 ml tørt tetrahydrofuran tildryppes under omrøring ved -15°C, og reaktionsblandingen omrøres ved -15°C i 45 minutter og lades derefter opvarme til 20-25°C, hvorhos reaktionsblandingen hele tiden omrøres under nitrogenatmosfære. Reaktionen standses ved 20-25°C ved 30 dråbevis tilsætning af mættet ammoniumchloridopløsning, tetrahydro- furanet afdampes under reduceret tryk, og den faste remanens fordeles mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase fraskilles, vaskes to gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magne-

DK 157543 B

51 siumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk, hvorved råproduktet fås i form af et gult fast stof.

Trin 6 (Reaktion GG) 5 (E)-3-[5' -(4"-Fluorphenyl)-3'-(l"-methylethyl)-1'-phenyl-IH-pyra- zol-4'-yl]prop-2-en-l-ol (forbindelse CCXIIa) (type CCXII; Py = PyD,

Rj_ = 1-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6 og R7 - H).

46,4 ml 1,5M diisobutylaluminiumhydrid/toluen (69,6 millimol) dryppes til en opløsning af 6,59 g (<17 millimol) rå forbindelse CCXIa i 150 10 ml tørt tetrahydrofuran, som omrøres ved 0°C under nitrogenatmosfære, idet reaktionsblandingen omrøres ved 0“C under nitrogenatmosfære i 45 minutter, reaktionen standses ved 0°C ved dråbevis tilsætning af mættet natriumsulfatopløsning, og reaktionsblandingen lades opvarme til 20-25°C, hvorefter der tilsættes en tilstrækkelig mængde 10%'s 15 saltsyre til at opløse den resulterende gel. Den organiske fase fraskilles, den vandige fase ekstraheres med diethylether, og den organiske fase og diethyletherekstrakten sammenhældes, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk, hvorved råproduktet fås i 20 form af et gult skum.

Trin 7 (Reaktion GH) (E)-3-[5'-(4"-Fluorphenyl)-3'-(l"-methylethyl)-l'-phenyl-lH-pyra-zol-'-yl]propenal (forbindelse CCIVa) (type CCIV; Py = PyD, - i-25 C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6 og R7 = H).

En blanding af 36,8 g (423 millimol) aktiveret mangandioxid og en opløsning af 6,13 g (<17 millimol) rå forbindelse CCXIIa i 150 ml diethylether omrøres ved 20-25°C i 16 timer og filtreres gennem en 5,1 cm's pude af Celite®-filterhjælpemiddel. Celiten® vaskes med 30 ethylacetat, og ethylacetatvaskevæsken og diethyletherfiltratet sammenhældes og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås et gult

DK 157543 B

52 fast stof, som omkrystalliseres af diethylether, hvorved produktet fås i form af et gult fast stof, smeltepunkt 146-150°C.

Trin 8 5 Ethyl-(±)-(E)-7-[5'-(4”-fluorphenyl)-3'-(l"-methylethyl)-1'-phenyllH-pyrazol-4'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoat.

1,355 g (33,88 millimol) 60%'s natriumhydrid/mineralolie vaskes med hexan, hexanet fradekanteres, natriumhydridet suspenderes i 100 ml tørt tetrahydrofuran, suspensionen afkøles til -15“C, 4,01 g (30,8 10 millimol) ethylacetoacetat tildryppes rinder omrøring ved -15eC, reaktionsblandingen omrøres ved -15°G i 30 minutter, 20,2 ml 1,6M n-but-yllithium/hexan (32,3 millimol) tildryppes under omrøring ved -15°C, reaktionsblandingen omrøres ved -15°C i 15 minutter, en opløsning af 5,14 g (15,4 millimol) forbindelse GCIVa i 50 ml tørt tetrahydrofuran 15 tildryppes under omrøring ved -15°C, og reaktionsblandingen omrøres ved -15“C i 1 time, idet reaktionsblandingen hele tiden omrøres under nitrogenatmosfære. Reaktionen standses ved -15°C med mættet ammo-niumchloridopløsning, og der opvarmes til 20-25°C, tetrahydrofuranet afdampes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem dieth-20 ylether og vand. Den vandige fase ekstraheres med diethylether, og diethyletherekstrakten og diethyletherfasen sammenhældes, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås et gult skum, som chromatograferes på en kolonne med 350 g silicagel under 25 anvendelse af diethylether/hexan i forholdet 1:1 som eluant, hvorved produktet fås i form af en gul olie.

Produktet er et racemat, som kan opspaltes til dannelse af R- og S-enant iomer en.

Trin 9 (Reaktion a)) 53

DK 157543 B

Ethyl-(+)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5'-(4"-fluorphenyl)-3'-(1"-methylethyl)-1'-phenyl-lH-pyrazol-4'-oyl]hept-6-enoat (forbindelse 5 nr. 13).

23,34 ml 1,0M tri-n-butylboran/tetrahydrofuran (23,34 millimol) sættes via en sprøjte til en opløsning af 5,42 g (11,67 millimol) af titelforbindelsen fra trin 8 i 100 ml tørt tetrahydrofuran, som omrøres ved 20-25°C, idet der bobles luft gennem reaktionsblandingen 10 i 2 minutter under omrøring, reaktionsblandingen omrøres ved 20-25eC i 1 time og afkøles til -78°C, 2,21 g (58,35 millimol) natriumbor-hydrid tilsættes, reaktionsblandingen omrøres ved -55°C i 16 timer og ved 0°C i 1 time, og såfremt tyndtlagschromatografi afslører forekomst af noget udgangsmateriale, afkøles reaktionsblandingen til 15 -55°C, yderligere 1,1 g (29,1 millimol) natriumborhydrid tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres ved -55°C i 16 timer og opvarmes til 0°C, idet reaktionsblandingen hele tiden omrøres under nitrogenatmosfære. Reaktionen standses ved 0°C ved tilsætning af 10%'s saltsyre (indtil boblingen ophører), der opvarmes til 20-25°C og fordeles 20 mellem diethylether og vand. Den vandige fase ekstraheres med di-ethylether, og diethyletherekstrakten og diethyletherfasen sammenhældes, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk til en klar olie. Olien opløses i 10 ml isopropanol, og opløsningen 25 inddampes under reduceret tryk, denne fremgangsmåde gentages til dannelse af en lysegrøn voks, som opløses i den mindst mulige mængde varmt isopropanol, og opløsningen lades afkøle til 20-25eC og opbevares ved -30°C i 64 timer. Det resulterende voksagtige faste stof isoleres ved filtrering og vakuumtørres, hvorved der fås et hvidt 30 pulver (erythro:threo-forhold v*9:1). Pulveret omkrystalliseres af isopropanol, hvorved der fås et voksagtigt fast stof, som vakuumtørres til dannelse af et hvidt pulver ('erythro:threo-forhold νΊ9:1).

Det hvide pulver opvarmes i methanol ved 40-60°C i 2 minutter, meth-anolet afdampes under reduceret tryk, remanensen opvarmes i methanol 35 ved 40-60°C i 2 minutter, og methanolet afdampes under reduceret tryk, og denne fremgangsmåde gentages endnu en gang til dannelse af

DK 157543 B

54 et hvidt skum, som omkrystalliseres af benzen/hexan, hvorved produktet fås i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 101-104“C.

Produktet er en blanding af erythro- og threo- racematet, hvor forholdet mellem den første og den sidste er^19:1, og som, om ønsket, kan 5 skilles på sædvanlig måde til dannelse af de rene erythro- og threo-racemater. Det første kan opspaltes til dannelse af 3R,5S- og 3S,5R-enantiomeren, hvoraf den første foretrækkes, og det sidste kan opspaltes til dannelse af 3R,5R- og 3S,5S-enantiomeren. Anvendelse af en ikke-stereoselektiv reduktion ville give en blanding af alle fire 10 enantiomerer, i hvilken forholdet mellem erythro-isomererne og threo--isomereme ligger i området mellem 3:2 og 2:3.

EKSEMPEL 14

Natrium-erythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5'-(4"-fluorphenyl)-3'-(1"-methylethyl)-lH-phenyl-l-pyrazol-4'-yl]hept-6-enoat (reaktion e)) 15 (forbindelse nr. 14 med formlen IDa i natriumsaltform; erythro-iso-mer) (R^ = i-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, Re og R7 - H, R10 = Η, X = (E)-CH=CH).

4,2 ml 0,5N natriumhydroxidopløsning (2,1 millimol) sættes til en opløsning af 1,02 g (2,2 millimol) forbindelse nr. 13 i 25 ml 95%'s 20 ethanol, blandingen omrøres ved 20-25°C under nitrogenatmosfære i 5 timer, ethanolet afdampes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem diethylether og vand. Den vandige fase vaskes to gange med diethylether og lyofiliseres ved -78°C i 16 timer. Remanensen opvarmes til 20-25°C og lyofiliseres ved -78°C i yderligere 16 timer, 25 hvorved produktet fås i form af et flokkulent hvidt fast stof, smeltepunkt 205-210°C (sønderdeling).

Produktet er en blanding af erythro- og threo-racematet, hvor forholdet mellem det første og det sidste er ^19:1, og som, om ønsket, kan skilles på sædvanlig måde til dannelse af de rene erythro- og 30 threo-racemater. Det første kan opspaltes til dannelse af 3R,5S- og 3S,5R-enantiomeren, hvoraf den første foretrækkes, og det sidste kan opspaltes til dannelse af 3R,5R- og 3S,5S-enantiomeren. Anvendelse af

DK 157543B

55 et udgangsmateriale dannet ved at bruge en ikke-stereoselektiv reduktion ifølge trin 10 i eksempel 13 ville give en blanding af alle fire enantiomerer, i hvilken forholdet mellem erythro-isomererne og threo-isomererne ligger i området mellem 3:2 og 2:3.

5 EKSEMPEL 15

Ethyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5'-(3",5"-dimethylphenyl) - 3' -(l"-methylethyl)-1'-phenyl-lH-pyrazol-4'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 15 med formlen IDa i ethylesterform; erythro-isomer) (¾ = i-CjHy, R5 = 111-CH3, Rg = 111-CH3, R2-R4 og Ry = H, R^q — Η; X = (E) -10 CH=CH).

Produktet kan fås som et fast skum analogt med trin 2-9 i eksempel 13 ud fra ethyl-2-(3',5'-dimethylbenzoyl-4-methyl-3-oxopentanoat). Denne forbindelse syntetiseres ud fra ethyl-4-methyl-3-oxopentanoat og 3,5-dimethylbenzoylchlorid ved reaktion DE udført analogt med trin 1 i 15 eksempel 13.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =1,28 (t (J=7,5H), 3H), 1,4 (d (J=7,5Hz), 6H), 1,68 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,98 (bred s, IH), 3,22 (m, IH), 3,74 (d (J=2,5Hz), IH), 4,16 (q (J=7,5Hz), 2H), 4,22 (m, IH), 4,39 (m, IH), 5,69 (dd (J1=17,5Hz og J2=7,5Hz), IH), 20 6,38 (d (J=17,5Hz), IH), 6,79 (bred s, 2H), 6,95 (bred s, IH), 7,2 (m, 5H),

Produktet er en blanding af erythro- og threo-racematet, hvor forholdet mellem det første og det sidste erv*9:l, og som, om ønsket, kan skilles på sædvanlig måde til dannelse af de rene erythro- og 25 threo-racemater. Det første kan opspaltes til dannelse af 3R,5S- og 3S,5R-enantiomeren, af hvilke den første foretrækkes, og det sidste kan opspaltes til dannelse af 3R,5R- og 3S,5S-enantiomeren. Anvendelse af en ikke-stereoselektiv reduktion ville give en blanding af alle fire enantiomerer, i hvilken forholdet mellem erythro-isomererne 30 og threo-isomererne ligger i området mellem 3:2 og 2:3.

DK 157543 B

56 EKSEMPEL 16

Natrium-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5'-(3",5"-dimethylphenyl) 3' -(1"-methylethyl)-1'-phenyl-lH-pyrazol-4'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 16 — forbindelse nr. 15, men i natriumsaltform i stedet for 5 i ethylesterform).

Produktet kan fås ud fra forbindelse nr. 15 analogt med eksempel 14, smeltepunkt 203-210°C (sønderdeling).

Produktet er en blanding af erythro- og threo-racematet, i hvilken forholdet mellem det første og det sidste er ^9:1, og som, om ønsket, 10 kan skilles på sædvanlig måde til dannelse af de rene erythro- og threo-racemater. Det første kan opspaltes til dannelse af 3R,5S- og 3S,5R-enantiomeren, af hvilke den første foretrækkes, og det sidste kan opspaltes til dannelse af 3R,5R- og 3S,5S-enantiomeren. Anvendelse af et udgangsmateriale fremstillet ved den i eksempel 15 be-15 skrevne fremgangsmåde, men hvor det sidste trin er en ikke-stereo-selektiv reduktion, ville føre til en blanding af alle fire enantio-merer, i hvilken forholdet mellem erythro-isomererne og threo-iso-mererne ligger i området mellem 3:2 og 2:3.

De nedenfor anførte forbindelser kan fremstilles analogt med eksemp-20 lerne eller som i øvrigt beskrevet i nærværende beskrivelse.

Trans-6-(2'-[1”,5”-di-[4"'-fluorphenyl]-3"-[1"'-methylethyl]-lH-pyra-zol-4"-yl]ethyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Rj_ - i-C3H7; R2 - R5 - F; R3 - R4 - R6 = Ry = Η; X = -(GH2)2-;

H

\ ^ OH

V

25 fremstillet ifølge fremgangsmådevariant f).

Smeltepunkt 138-142°C.

DK 157543 B

57

Ethyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[1',5'-diphenyl-3'-(1"-methyl-ethyl)-lH-pyrazol-4'-oyl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 17 med formlen IDa i ethylesterform, erythro-isomer) (¾ = i^Hy, R2-R7 = H, R10 - Η, X = (E)-CH=CH).

5 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =1,26 (t, 3H), 1,41 (d, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,96 (bred s, IH), 3,25 (m, IH), 3,69 (bred s, IH), 4,18 (q, 2H), 4,25 (m, IH), 4,42 (m, IH), 5,68 (dd, IH), 6,4 (d, IH), 7,24 (m, 10H).

Natrium-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[1',5'-diphenyl-3'-(1"-meth-10 ylethyl)-lH-pyrazol-4'-oyl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 18 (som forbindelse nr. 17), men i natriumsaltform i stedet for i ethylesterform), smeltepunkt 206-210°C (sønderdeling).

Natrium-(±)-erythro-3,5-dihydroxy-7-[5'-(4"-fluorphenyl)-3'-(l"-meth-ylethyl)-1'-phenyl-lH-pyrazol-4'-oyl]heptanoat (forbindelse nr. 19 15 med formlen IDa i natriumsaltform, erythro-isomer) (R^ = 1-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6 og R7 = H, R10 = Η, X = (CH2)2). smeltepunkt 198-210eC (sønderdeling).

NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) =1,36 (d, 6H); 1,55 (m, 4H), 2,3 (m, 4H), 3,66 (m-lH), 4,08 (m, IH), 7,2 (m, 9H).

20 Alle NMR-spektre er optaget ved omgivelsestemperatur på et 200 MHz-spektrometer. Alle kemiske skift er angivet i ppm (5) i forhold til tetramethylsilan, og hvor der er angivet en enkelt værdi for andet end en skarp singlet, er det dens centerpunkt. I NMR-dataene er anvendt følgende forkortelser: 25 bm = bred multiplet bs = bred singlet d = dublet dd = dobbelt dublet m = multiplet q = kvartet s = singlet t = triplet I de optiske rotationsdata er koncentrationerne (c) angivet i g/100 30 ml.

Claims (7)

1. Pyrazolanaloge af mevalonolacton eller derivater deraf med den almene formel I 10 R- RS-^Hp7 "Vxii- 1 hvor R^ betegner C^.. g-alkyl, 15 hvert af symbolerne R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, C^.^-al-kyl, Cj^-alkoxy (bortset fra tert.butoxy), trifluorme-thyl, fluor, chlor, phenyl, phenoxy eller benzyloxy, hvert af symbolerne

20 R3 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, 3-al ky 1, C^_3-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy, hvert af symbolerne R4 og Ry uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, Cj__2-al-25 kyl, Cj__2-alkoxy, fluor eller chlor, med det forbehold, at der kun kan være én substituent trifluormethyl, phenoxy eller benzyloxy på hver af ringene A og B, X betegner -(0^)2- aller -CH=CH-, og DK 157543 B Z betegner en gruppe med formlen II R10 -CH-CH2-C-CH2COOH 11 CJH OH 5 hvor betegner hydrogen eller 0^.3-alkyl, med det generelle forbehold, at gruppen -X-Z sidder i 4- eller 5-stilling i pyrazolringen og i ortho-stilling i forhold til Rjj i fri syreform eller i form af en .4-alkyl- eller benzylester eller 10 6-lacton deraf eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at betegner C^_g-alkyl, der ikke indeholder et asymmetrisk carbonatom, 15 hvert af symbolerne R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, Cj^-al-kyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, C^_3-alkoxy, n-butoxy, isobutoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, phenyl, phenoxy eller benzyloxy, 20 hvert af symbolerne R3 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, Cj_.3-al-kyl, Cj__3-alkoxy, trif luorme thyl, fluor, chlor, phenoxy eller benzyloxy, hvert af symbolerne

25 R4 og Ry uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, Cj__2*al- kyl, Cj_2-alkoxy, fluor eller chlor, med de forbehold, at højst ét af symbolerne R2 og R3 betegner trifluormethyl, at højst ét af symbolerne R2 og R3 betegner phenoxy, at højst ét af symbolerne R2 og R3 30 betegner benzyloxy, at højst ét af symbolerne R5 og Rg betegner trifluormethyl, at højst ét af symbolerne R5 og Rg betegner phenoxy, og at højst ét af symbolerne R5 og Rg betegner benzyloxy, DK 157543 B X betegner -C^CEtø- eller -CH=CH-, og Z betegner -CH-CH,-CH-CH9-C00R,,"' E 2 | 2 n OH OH 5 eller β/Η5\4κ0Η -fH C-S.U l i \c/“2 »f 0 hvor Ru"' betegner hydrogen, eller M, 10 hvor R^2 betegner C^.^-alkyl- eller benzyl, og M betegner en farmaceutisk tolerabel kation, med de forbehold, at i) gruppen -X-Z sidder i 4- eller 5-stilling i pyrazolringen, og at ii) gruppen R^ og gruppen -X-Z sidder i ortho-stilling i forhold til hinanden.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt erythro-(E)-3R,5S-dihydroxy-7-[4'-(4"-fluorphenyl)-l'-(l"-methylethyl)-3'-phenyl-lH-pyrazol-5'-yl]hept-6-enoat og erythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5'-(4"-fluorphenyl)-3'-(l"-methylethyl)-l'-phenyl-l-pyrazol-4'-yl]hept-20 6-enoat, i fri syreform eller i saltform.

4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er i natriumsaltform. DK 157543 B

5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1, om hensigtsmæssigt i fri syreform eller i form af en C^.4-alkyl- eller benzylester eller en lacton deraf eller i farmaceutisk 5 tolerabel saltform, sammen med et farmaceutisk tolerabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

6. Forbindelse ifølge krav 1, om hensigtsmæssigt i fri syreform eller i form af en C^.^-alkyl- eller benzylester eller en lacton deraf eller i farmaceutisk tolerabel saltform til anvendelse som farmakon.

7. Forbindelse ifølge krav 1, om hensigtsmæssigt i fri syreform eller i form af en .4-alkyl- eller benzylester eller en lacton deraf eller i farmaceutisk tolerabel saltform til anvendelse til inhibering af cholesterol-biosyntese eller behandling af atherosclerose.