NO20110523L - Fremgangsmate for a fremstille substituerte pyrimidiner - Google Patents

Fremgangsmate for a fremstille substituerte pyrimidiner

Info

Publication number
NO20110523L
NO20110523L NO20110523A NO20110523A NO20110523L NO 20110523 L NO20110523 L NO 20110523L NO 20110523 A NO20110523 A NO 20110523A NO 20110523 A NO20110523 A NO 20110523A NO 20110523 L NO20110523 L NO 20110523L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
independently selected
optionally substituted
formula
ring
compound
Prior art date
Application number
NO20110523A
Other languages
English (en)
Inventor
David Kay
Jean-Damien Charrier
Francesca Mazzei
Andrew Miller
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20110523L publication Critical patent/NO20110523L/no
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en enkel fremgangsmåte for fremstillingen av tri- og tetra-substituerte pyrimidiner. Fremgangsmåten er nyttig for fremstilling av proteinkinaseinhibitorer, spesielt Aurora- kinaseinhibitorer. Disse inhibitorene er nyttige for å behandle eller redusere alvorsgraden av Aurora-medierte sykdommer eller tilstander.

Description

Kryssreferanse til relaterte søknader
Denne søknaden krever prioritet fra provisorisk US-patentsøknad 60/390 658, innlevert 20. juni 2002 og provisorisk US-patentsøknad 60/411 609, innlevert 18. sep-tember 2002, hvis innhold er inkorporert heri som referanse.
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en enkel fremgangsmåte for fremstillingen av substituerte pyrimidiner. Fremgangsmåten er nyttig for fremstilling av proteinki-naserinhibitorer, spesielt av FLT-3- og Aurorafamiliekinasene, serin/treonin-proteinkinasene. Foreliggende oppfinnelse vedrører også FLT-3-, Aurora-1-, Aurora-2- og Aurora-3-proteinkinaseinhibitorer og sammensetninger derav.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Letingen etter nye terapeutiske midler har i de senere årene blitt godt hjulpet av en bedret forståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler forbundet med målsykdom. En viktig enzymklasse som har blitt underlagt omfattende studier, er proteinkinaser.
Proteinkinaser formidler intracellulær signaltransduksjon. De gjør dette ved å utføre en fosforyloverføring fra et nukleosidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signaliseringsbane. Det finnes en mengde kinaser og baner gjennom hvilke ekstracellulære og andre stimuli forårsaker at en mengde cellulære responser inn-treffer inne i cellen. Eksempler på slike stimuli inkluderer miljømessige og kjemiske stressignaler (for eksempel osmotisk sjokk, varmesjokk, ultrafiolett stråling, bakte-rieendotoksin og H202), cytokiner (for eksempel interleukin-1 (IL-1) og tumor-nekrosefaktor alfa (TNF-a)) og vekstfaktorer (for eksempel granulocytt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og fibroblast-vekstfaktor (FGF)). En ekstracel-lulær stimulus kan påvirke én eller flere cellulære responser forbundet med celle-vekst, migrering, differensiering, hormonsekresjon, aktivering av transkripsjonsfak-torer, muskelkontraksjon, glukosemetabolisme, kontroll av proteinsyntese og regu-lering av cellesyklus.
Mange sykdommer er forbundet med abnormale cellulære responser utløst av pro-teinkinasemedierte hendelser. Disse sykdommene inkluderer autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, metabolske sykdommer, nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer, cancer, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom og hormonrelaterte sykdommer. Det har følgelig vært en betydelig innsats innen medisinsk kjemi for å finne proteinkinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.
Aurorafamilien av serin/treoninkinaser er vesentlig for celleproliferasjon [Bischoff, J.R. & Plowman, G.D. (The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999), Giet, R. og Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinaser) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999), Nigg, E.A. (Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001), Adams, R. R, Carmena, M. og Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54
(2001)]. Inhibitorer av Aurorakinasefamilien har derfor potensialet å blokkere vekst av alle tumortyper.
De tre kjente mammalske familiemedlemmene Aurora-A ("1"), B ("2") og C ("3") er høyst homologe proteiner ansvarlige for kromosomsegregering, mitotisk spindel-funksjon og cytokinese. Ekspresjon av Aurora er lav eller ikke detekterbar i hvilen-de celler, med ekspresjons- og aktivitetstopp under G2-fasen og den mitotiske fase i celler i cellecyklus. I mammalske celler inkluderer foreslåtte substrater for Aurora histon H3, et protein involvert i kromosomkondensering, og CENP-A, myosin II-regulatorisk lettkjede, proteinfosfatase 1, TPX2, alle påkrevd for celledeling.
Siden den ble oppdaget i 1997 har den mammalske Aurora-kinasefamilien blitt nært forbundet med tumorigenese. Det mest overbevisende beviset for dette er at overekspresjonen av Aurora-A transformerer fibroblasterfra gnagere(Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBOJ. 17, 3052-3065 (1998)). Celler med forhøyede nivåer av denne kinasen inneholder multiple sentrosomer og multipolare spindler og blir raskt aneuploide. Den onkogene aktiviteten til Aurora-kinaser er sannsynligvis forbundet med genereringen av slik genetisk ustabilitet. Faktisk har det blitt observert en forbindelse mellom økning av aarora-^-locuset og kromosomal ustabilitet i bryst- og magetumorer. (Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C. og Noguchi, S. Associa-tion of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expression with chromosomal insta-bility in human breast cancers. Int. J. Cancer 92, 370-373 (2001). (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer SA, 824-831 (2001)). Aurora-kinasene har blitt rapportert å være over-uttrykt i en rekke tumorer i menneske. Forhøyet ekspresjon av Aurora-A har blitt påvist i over 50 % av tilfellene av tykktarmscancer (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)) (Takahashi, T., et al. Centrosomal kinases, HsAIRkl og HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)), eggstokkcancer (Gritsko, T.M. et al. Activation and overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in human ovarian cancer. Clinical Cancer Research 9, 1420-1426 (2003)) og gastriske tumorer (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer 84, 824-831
(2001)) og i 94 % av tilfellene av invasive kanal-adenokarsinomaer i brystet (Tanaka, T., et al. Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carci-noma of the breast. Cancer Research. 59, 2041-2044 (1999)). Høye nivåer av Aurora-A har også blitt rapportert i nyre-, livmorhals-, nevroblastom-, melanom-, lymfe-, bukspyttkjertel- og prostata-tumorcellelinjer. (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998) (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T. og Okano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipll-related protein kinase, AIK3. Journal of BiologicaI Chemistry 274, 7334-7340 (1999))(Zhou et al. Tumor amplifiec kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation Nature Genetics 20: 189-193 (1998))(Li et al. Overexpression of oncogenic STK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer Clin Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)). Økning/over-ekspresjon av Aurora-A observeres i blærecancer i menneske, og økning av Aurora-A er forbundet med aneuploidi og aggressiv klinisk oppførsel (Sen S. et al Amplification/overexpression of a mitotic kinase gene in human bladder cancer J Nati Cancer Inst. 94(17):1320-9 (2002)). Økning av aurora- A-1ocuset (20ql3) er dessuten i samsvar med dårlige prognoser for pasienter med node-negativ brystcancer (Iso-la, J. J., et al. Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization predict outcome in node-negative breast cancer. American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)). Aurora-B er sterkt uttrykt i mange tumor-cellelinjer i menneske, inkludert leukemiceller (Katayama et al. Human AIM-1: cDNA doning and reduced expression during endomitosis in megakaryocyte-lineage cells. Gene 244:1-7)). Nivåer av dette enzymet øker som en funksjon av Dukes stadium i primære tykktarmscancer (Katayama, H. et al. Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression. Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162
(1999)). Aurora-C, som normalt bare er funnet i kjønnsceller, er også overuttrykt i en høy prosentandel av tilfeller av primær tykktarmscancer og i et mangfold av tumor-cellelinjer inkludert livmorhals-adenokarsinom- og brystkarsinom-celler (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T. og Okano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipll-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999). (Takahashi, T., et al. Centrosomal kinases, HsAIRkl and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)).
Basert på den kjente funksjonen til Aurora-kinasene, bør inhibering av deres aktivi-tet avbryte mitose som fører til at cellecykel stopper opp. In vivo saktner en Aurora-inhibitor derfor tumorvekst og induserer tilbaketrekking.
Forhøyede nivåer av alle Aurora-familiemedlemmer observeres i et stort mangfold av tumor-cellelinjer. Aurora-kinaser er overuttrykt i mange tumorer i menneske, og dette er rapportert å være forbundet med kromosomal ustabilitet i brysttumorer.
(Miyoshi et al 2001 92, 370-373).
Aurora-2 er svært uttrykt i mange tumor-cellelinjer i menneske, og nivåer øker som en funksjon av Dukes stadium i primære tykktarmscancere [Katayama, H. et al.
(Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression) Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)]. Aurora-2 spiller en rolle i kontrahering av den nøyaktige segregeringen av kromosomer under mitoser. Feilregulering av celle-cyklusen kan føre til cellulær proliferasjon og andre misdannelser. I tykktarms-cancervev i menneske har Aurora-2-proteinet blitt funnet å være overuttrykt [Bischoff et al., EMBO J., 17, 3052-3065 (1998), Schumacher et al., J. Cell Biol., 143, 1635-1646 (1998), Kimura et al., J. Biol. Chem., 272, 13766-13771 (1997)]. Aurora-2 er overuttrykt i de fleste transformerte cellene. Bischoff et al fant høye nivåer av Aurora-2 i 96 % av cellelinjer avledet fra lunge-, tykktarm-, nyre-, melanom- og brysttumorer (Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065). To omfattende studier viser forhøyet Aurora-2-nivå i 54 % og 68 % (Bishoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065)(Takahashi et al 2000 Jpn J Cancer Res. 91, 1007-1014) tilfeller av av tykktarmstumorer og i 94 % av tilfeller av invasive kanal-adenokarsinomer av brystet (Tanaka et al 1999 59, 2041-2044).
Aurora-l-ekspresjon er forhøyet i cellelinjer avledet fra tumorer i tykktarm, bryst, lunge, melanom, nyre, eggstokk, bukspyttkjertel, CNS, gastriske system og leukemi (Tatsuka et al 1998 58, 4811-4816).
Høye nivåer av Aurora-3 har blitt påvist i flere tumor-cellelinjer, selv om det er begrenset til testikler i normale vev (Kimura et al 1999 274, 7334-7340). Overeks-presjon av Aurora-3 i en høy prosentdel (ca. 50 %) av tilfellene av tykktarmscancere har også blitt dokumentert (Takahashi et al 2000 Jpn J Cancer Res. 91, 1007-1014). I motsetning til dette er Aurora-familien uttrykt på et lavt nivå i de fleste normale vev, unntakene er vev med en høy andel av delingsceller slik som thymus og testikkel (Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065).
For videre gjennomgang av rollen som Aurora-kinasene har i proliferative forstyr-relser, se Bischoff, J.R. & Plowman, G.D. (The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459
(1999); Giet, R. og Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases) Journal of Cell Science 112, 3591-3601
(1999); Nigg, E.A. (Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R. R, Carmena, M. og Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001), og Dutertre, S., Descamps, S., & Prigent, P. (On the role of aurora-A in centrosome function) Oncogene 21, 6175-6183 (2002).
Type III-reseptor-tyrosinkinasen, FLT3, spiller en viktig rolle i opprettholdelse, vekst og utvikling av hematopoietiske og ikke-hematopoietiske celler. [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 og Reilly, JT, British Journal ofHaema-tology, 2002, 116, 744-757]. FLT-3 regulerer opprettholdelse av stamcel-le/sammenslått tidlig progenitormateriale samt utviklingen av modne lymfe- og myeloidceller [Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101-1134]. FLT-3 inneholder et intrinsisk kinasedomene som aktiveres ved ligand-mediert dimerisering av reseptorene. Ved aktivering induserer kinasedomenet autofosforylering av resepto-ren samt fosforyleringen av forskjellige cytoplasmaproteiner som hjelper til med å vi dere befordre aktiveringssignalet som fører til vekst, differensiering og overlevel-se. Noen av nedstrømsregulatorene av FLT-3-reseptorsignaliseringen inkluderer, PLCy, PI3-kinase, Grb-2, SHIP og Src-relaterte kinaser [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333]. FLT-3-kinase spiller en rolle i et mangfold av hematopoietiske og ikke-hematopoietiske ondartetheter. Mutasjoner som induserer liganduavhengig aktivering av FLT-3, har blitt implisert i akutt-myelogen leukemi (AML), akutt lymfocyttleukemi (ALL), mastocytose og gastrointestinal stromal-tumor (GIST). Disse mutasjonene inkluderer enkle aminosyreendringer i kinasedomenet eller intern tandemduplisering, punktmutasjoner eller delesjoner i leseram-men i juxtamembranregionen til reseptorene. I tillegg til aktiverende mutasjoner, fører ligandavhengig (autocrine eller paracrine) stimulering av overuttrykt vill-type FLT-3 til den ondartede fenotypen [Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333]. Se også Sawyer, Cl. (Finding the next Gleevec: FLT3 targeted kinase inhibitor therapy for acute myeloid leukaemia) Cancer Cell. 1, 413-415 (2002).
Tri- eller tetra-substituterte pyrimidinderivater nyttige som kinaseinhibitorer er kjent innen teknikken. Disse pyrimidinderivatene er typisk 2,4,6- eller 2,4,5,6-substituerte som vist under:
2,4,6-substitutert pyrimidin 2,4,5,6-substitutert pyrimidin
Kjente fremgangsmåter for fremstilling av slike pyrimidinderivater har mange ulemper ved syntese, slik som mangel på evnen til å regioselektivt introdusere substituenter på 2-, 4- eller 6-posisjonen i høye utbytter. Se M. Botta, Nucleosides Nucleotides, 13, 8, 1994, 1769-78, M. Ban, Bioorg. Med.Chem.,6, 7, 1998, 1057-68, Y. Fellahi, Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther., 31, 1, 1996, 77-82, T.J. Delia, J.Het.Chem., 35, 2, 1998, 269-74; H. Uchel, Tetraheron Lett., 36, 52, 1995, 9457-60 og Y. Nezu, Pestic.Sci., 47, 2, 1996, 115-24.
Det er et behov for en syntesefremgangsmåte som enkelt kan anvendes for fremstilling av de tri- eller tetra-substituerte pyrimidinderivatene i en stor skala. Det er også et behov for en fremgangsmåte som anvender minimale trinn og som enkelt anvender tilgjengelige utgangsmaterialer og enkle reaksjonsmedier. En slik fremgangsmåte vil ideelt være lett å oppskalere hvis nødvendig, og den vil være billig. Det er også et behov for en fremgangsmåte som ikke fører til regioisomere inter-mediate blandinger som må separeres ved for eksempel kromatografiske fremgangsmåter. Slike separasjoner reduserer de totale utbytter.
Det vil være ønskelig å ha en syntesefremgangsmåte for fremstilling av tri- eller tetra-substituerte pyrimidinderivater som utviser fordelene nevnt over, og som der-ved forbedrer de for øyeblikket tilgjengelige fremgangsmåtene.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I:
hvori:
Q og T er hver uavhengig valgt fra oksygen, svovel eller N(R),
hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert Ci-6-alifatisk gruppe, hvori: to R bundet til det samme nitrogenatomet er eventuelt slått sammen med nitrogenet for å danne en eventuelt substituert 3-7-leddet monocyklisk eller 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-3 heteroatomer, i tillegg til nitrogenet bundet dertil, uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel,
Rx er U-R<5>;
R<5>velges fra halogen, N02, CN, R eller Ar,
hver U er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci-4-alkylidenkjede, hvori:
opptil to metylennheter av U er eventuelt og uavhengig erstattet med -O-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -C02-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)0-, -N(R)CON(R)-, -N(R)S02N(R)-, -N(R)N(R)-, -C(0)N(R)-,
-OC(0)N(R)-, -C(R) = NN(R)- eller -C(R)=N-0-,
hver Ar er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert ring valgt fra en 3-7-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel,
Ry er -NCR1);,, -OR<1>eller -SR<1>,
hver R<1>er uavhengig valgt fra R eller en 3-8-leddet monocyklisk, en 8-10-leddet bicyklisk eller en 10-12-leddet tricyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvori:
hver R<1>er eventuelt og uavhengig substituert med opptil fire substituenter uavhengig valgt fra R<2>, hver R2 er uavhengig valgt fra -R<3>, -OR<3>, -SR3,-CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>, -OC(0)R<3>, -C02R<3>, -S02R<3>, -S02N(R<3>)2, -N(R<3>)S02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -C(0)N(R<3>)2, -OC(0)NR(R<3>), -OC(0)N(R<3>)2, -NR<3>C(0)R<3>, -NR<3>C(0)N(R<3>)2eller
-NR<3>C02(R<3>),
hver R3 er uavhengig valgt fra R eller Ar,
R<zl>velges fra en Ci-6-alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet monocyklisk, en 8-10-leddet bicyklisk eller en 10-12-leddet tricyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, hvori:
R<zl>er substituert med 0-4 uavhengig valgte R<2->grupper,
R<z2>er Ci-6-alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori: R<z2>er substituert med 0-4 substituenter uavhengig valgt fra okso eller U-R<5>,
Fremgangsmåten omfatter trinnet å kombinere en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel Ry-H i et egnet medium:
hvori:
det egnede mediet omfatter:
i) et egnet løsningsmiddel og
ii) eventuelt en base og
L3 er en egnet utgående gruppe.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I:
hvori:
Q og T er hver uavhengig valgt fra oksygen, svovel eller N(R),
hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert Ci-6-alifatisk gruppe, hvori: to R bundet til det samme nitrogenatomet eventuelt slås sammen med nitrogenet for å danne en eventuelt substituert 3-7-leddet monocyklisk eller 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-3 heteroatomer, i tillegg til nitrogenet bundet dertil, uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel,
Rx er U-R<5>,
R<5>velges fra halogen, N02, CN, R eller Ar,
hver U er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci.4-alkylidenkjede, hvori:
opptil to metylenenheter av U erstattes eventuelt og uavhengig med -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -C02-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)0-, -N(R)CON(R)-, -N(R)S02N(R)-, -N(R)N(R)-, -C(0)N(R)-, -OC(0)N(R)-,
-C(R)=NN(R)- eller -C(R)=N-0-,
hver Ar er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert ring valgt fra en 3-7-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel,
Ry er -NCR1);,, -OR<1>eller -SR<1>,
hver R<1>er uavhengig valgt fra R eller en 3-8-leddet monocyklisk, en 8-10-leddet bicyklisk eller en 10-12-leddet tricyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvori:
hver R<1>er eventuelt og uavhengig substituert med opptil fire substituenter uavhengig valgt fra R<2>, hver R2 er uavhengig valgt fra -R<3>, -OR<3>, -SR3,-CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>, -OC(0)R<3>, -C02R<3>, -S02R<3>, -S02N(R<3>)2, -N(R<3>)S02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -C(0)N(R<3>)2, -OC(0)NR(R<3>), -OC(0)N(R<3>)2, -NR<3>C(0)R<3>, -NR<3>C(0)N(R<3>)2eller
-NR<3>C02(R<3>),
hver R3 er uavhengig valgt fra R eller Ar,
R<zl>velges fra en Ci.6-alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet monocyklisk, en 8-10-leddet bicyklisk eller en 10-12-leddet tricyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, hvori:
R<zl>er substituert med 0-4 uavhengig valgte R<2->grupper,
R<z2>er Ci-6-alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori: R<z2>er substituert med 0-4 substituenter uavhengig valgt fra okso eller U-R<5>, fremgangsmåten omfatter trinnet å kombinere en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel Ry-H i et egnet medium:
hvori:
det egnede mediet omfatter:
i) et egnet løsningsmiddel og
ii) eventuelt en base og
L3 er en egne utgående gruppe.
Ifølge en annen utførelsesform fremstilles en forbindelse med formel II ved å kombinere en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel R<zl->Q-H i et egnet medium:
hvori:
det egnede mediet omfatter:
i) et egnet løsningsmiddel og
ii) eventuelt en base og
L2 er en egnet utgående gruppe.
Ifølge enda en annen utførelsesform fremstilles en forbindelse med formel III ved å kombinere en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel R<z2->T-H i et egnet medium:
hvori:
det egnede mediet omfatter:
i) et egnet løsningsmiddel og
ii) eventuelt en base og
L<1>er en egnet utgående gruppe.
Et egnet løsningsmiddel er et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som i kombinasjon med de kombinerte forbindelsene kan lette progresjonen av reaksjonen derimellom. Det egnede løsningsmiddelet kan solubilisere én eller flere av reaksjonskomponentene, eller alternativt kan det egnet løsningsmiddelet forenkle omrøringen av en suspensjon av en eller flere av reaksjonskomponentene. Eksempler på egnede løsningsmidler nyttige i foreliggende oppfinnelse er et protisk løs-ningsmiddel, et halogenert hydrokarbon, en eter, et aromatisk hydrokarbon, et polart eller et ikke-polart aprotisk løsningsmiddel eller en hvilken som helst blanding derav. Disse og andre slike egnede løsningsmidler er godt kjent innen teknikken, se for eksempel "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 4. utgave, John Wiley and Sons, N.Y. (1992).
Foretrukket er det egnede løsningsmiddelet en rett eller forgrenet Ci-7-alkylalkohol,
-eter eller et polart eller ikke-polart aprotisk løsningsmiddel.
For reaksjonen mellom en forbindelse med formel II og en forbindelse Ry-H velges et mer foretrukket egnet løsningsmiddel fra etanol, isopropanol, t-butanol, n-butanol eller tetrahydrofuran.
For reaksjonen mellom en forbindelse med formel III og en forbindelse R<zl->Q-H, velges et mer foretrukket egnet løsningsmiddel fra etanol, isopropanol, t-butanol, n-butanol, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran.
For reaksjonen mellom en forbindelse med formel IV og en forbindelse R<z2->T-H velges et mer foretrukket egnet løsningsmiddel fra N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller tetrahydrofuran.
Ifølge en alternativ utførelsesform er det egnet løsningsmiddelet Ry-H. I en slik ut-førelsesform virker følgelig reagensen Ry-H delvis som et egnet løsningsmiddel i kombinasjon med en forbindelse med formel II, og den virker også delvis som en reagens og reagerer med forbindelsen med formel II for å fremstille forbindelsen med formel I.
Ifølge en annen alternativ utførelsesform er det egnede løsningsmiddelet R<zl->Q-H. I en slik utførelsesform virker følgelig reagensen R<zl->Q-H delvis som et egnet løs-ningsmiddel i kombinasjon med en forbindelse med formel III, og den reagerer også delvis som en reagens og reagerer med forbindelsen med formel III for å fremstille forbindelsen med formel II.
Ifølge en annen alternativ utførelsesform er det egnede løsningsmiddelet R<z2->T-H. I en slik utførelsesform virker følgelig reagensen R<z2->T-H delvis som et egnet løs-ningsmiddel i kombinasjon med en forbindelse med formel IV, og den reagerer også delvis som en reagens og reagerer med forbindelsen med formel IV for å fremstille forbindelsen med formel III.
En egnet base er en kjemisk enhet som har evnen til å være en protonakseptor. Eksempler inkluderer organiske aminer, jordalkalimetallkarbonater, jordalkalime-tallhydrider og jordalkalimetallhydroksider. Disse og andre slike egnede baser er godt kjent innen teknikken, se for eksempel "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4. utgave, s. 248-253, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Foretrukne egnede baser inkluderer trialkylaminer, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Mer foretrukket er de egnede basene diisopropyletylamin eller trietylamin.
En egnet utgående gruppe er en kjemisk gruppe som lett erstattes med en ønsket innkommende kjemisk enhet. Valget av den spesifikt egnede utgående gruppen er følgelig basert på dens evne til å raskt erstattes med den innkommende kjemiske enheten Ry i Ry-H, R<zl->Q i R<zl->Q-H eller R<z2->T i R<z2->T-H. Egnede utgående grupper er godt kjent innen teknikken, se for eksempel "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4. utgave, s. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Slike utgående grupper inkluderer, men er ikke begrenset til halogen-, alkoksy-, sulfonyloksy-, eventuelt substituerte alkylsulfonyl-, eventuelt substituerte alkenylsulfonyl-, eventuelt substituerte arylsulfonyl- og diazoniumenheter. Eksempler på egnede utgående grupper inkluderer klor, jod, brom, fluor, metansulfonyl (mesyl), tosyl, triflat, nitro-fenylsulfonyl (nosyl) og brom-fenylsulfonyl (brosyl).
I fremgangsmåten for fremstillingen av en forbindelse med formel I, erstattes for eksempel L<3>med innkommende enhet Ry i Ry-H. Dersom Ry-H for eksempel er et piperazin, da er følgelig L3 en utgående gruppe som lett erstattes med -NH-enheten i piperazin.
Foretrukket velges L<3->utgående grupper fra halogen, eventuelt substituert arylsulfonyl eller eventuelt substituert alkylsulfonyl. Mer foretrukket er L<3>klor, jod eller metansulfonyl. Mest foretrukket er L<3>klor.
I fremgangsmåten for å fremstille en forbindelse med formel II, erstattes for eksempel L<2>med innkommende enhet R<zl->Q i R<zl->Q-H. Dersom R<zl->Q-H for eksempel er 3-aminopyrazol, da er følgelig L2 en utgående gruppe som lett erstattes med 3-aminopyrazolet.
Foretrukket velges L<2->utgående grupper fra halogen, eventuelt substituert arylsulfonyl eller eventuelt substituert alkylsulfonyl. Mer foretrukket er L<3>klor, jod eller fluor. Mest foretrukket er L<3>klor.
I fremgangsmåten for å fremstille en forbindelse med formel III, erstattes L<1>med innkommende enhet Rz2-T i R<z2->T-H. Dersom R<z2->T for eksempel er en eventuelt substituert aryltiol, da er L<1>følgelig en utgående gruppe som lett erstattes med tio-gruppen i det eventuelt substituerte aryltiolet.
Foretrukket velges ^-utgående grupper fra halogen, eventuelt substituert arylsulfonyl eller eventuelt substituert alkylsulfonyl. Mer foretrukket er L<3>klor, jod eller metansulfonyl. Mest foretrukket er L<3>metansulfonyl.
Ifølge en alternativ utførelsesform kan den egnede utgående gruppen genereres in situ i reaksjonsmediet. L<3>i en forbindelse med formel II kan for eksempel genereres in situ fra en forløper av den forbindelsen med formel II hvori forløperen inneholder en gruppe som lett erstattet med L<3>in situ. I en spesifikk illustrasjon av en slik erstatning inneholder forløperen til en forbindelse med formel II en gruppe (for eksempel en klorgruppe eller en hydroksylgruppe) som erstattes in situ med L<3>, slik som en jodgruppe. Kilden til jodgruppen kan for eksempel være natriumjodid. Føl-gelig kan L<2>og L<1>også dannes in situ på en analog måte. En slik in s/tu-generering av en egnet utgående gruppe er godt kjent innen teknikken, se for eksempel "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, s. 430-431, 4. ugave, John Wiley and Sons, N. Y. (1992).
Ifølge enda en annen alternativ utførelsesform kan et anion av en hvilken som helst av Ry i Ry-H, R<zl->Q i R<zl->Q-H eller R<z2->T i R<z2->T-H dannes før tilsetning til reaksjonsmediet. Fremstillingen av anionet er godt kjent for en fagmann. Når T er oksygen, dannes for eksempel anionet av R<z2->T-H lett ved å behandle R<z2->T-H med en base, slik som natriumhydrid. Dette oksygenanionet kan deretter kombineres med forbindelsen med formel IV for å danne en forbindelse med formel III.
Ifølge en annen utførelsesform utføres reaksjonene beskrevet heri ved en temperatur lavere enn eller lik reflukstemperaturen til reaksjonsmediet. Ifølge en annen utførelsesform har reaksjonsmediet en temperatur lavere enn kokepunktet for det egnede løsningsmiddelet eller ved en temperatur oppnådd ved å refluksere det egnede løsningsmiddelet i reaksjonsmediet. I en annen utførelsesform har reaksjonsmediet en temperatur på mellom om lag 0 °C og om lag 190 °C. Ifølge enda en annen utførelsesform har reaksjonsmediet en temperatur på mellom om lag 40 °C og om lag 120 °C. Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse har reaksjonsmediet en temperatur på mellom om lag 70 °C og om lag 115 °C.
Anvendt her skal de følgende definisjonene anvendes dersom ikke noe annet er indikert.
Betegnelsen "Aurora" refererer til enhver isoform av Aurora-familen av proteinkinaser, inkludert Aurora-1, Aurora-2 og Aurora-3. Betegnelsen "Aurora" refererer også til isoformer av Aurora-familien av proteinkinaser kjent som Aurora-A, Aurora-B og Aurora-C.
Uttrykkene "eventuelt substituert" og "substituert eller usubstitutert" anvendes om hverandre. Dersom ikke noe annet er indikert, kan en eventuelt substituert gruppe ha en substituent ved hver substituerbare posisjon i gruppen, og hver substitusjon er uavhengig av den andre.
Betegnelsen "alifatisk" eller "alifatisk gruppe" anvendt heri betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci-C8-hydrokarbonkjede som er fullstandig mettet eller som inneholder én eller flere umettede enheter, eller et monocyklisk C3-C8-hydrokarbon eller bicyklisk C8-Ci2-hydrokarbon som er fullstendig umettet eller som inneholder én eller flere umettede enheter, men som ikke er aromatisk (også referert til heri som "kar-bocykel" eller "cykloalkyl"), som har et enkelt bindingspunkt til resten av molekylet hvori enhver individuell ring i det bicykliske ringsystemet har 3-7 ledd. Egnede alifatiske grupper inkluderer for eksempel, men er ikke begrenset til rettkjedete eller forgrenet alkyl-, alkenyl-, alkynylgrupper og hybrider derav slik som (cykloalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl.
Betegnelsene "alkyl", "alkoksy", "hydroksyalkyl", "alkoksyalkyl" og "alkoksykarbo-nyl", anvendt alene eller som del av en større gruppe, inkluderer både rettkjedete og forgrenede kjeder inneholdende ett til tolv karbonatomer. Betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" anvendt alene eller som del av en større gruppe, skal inkludere både rettkjedete og forgrenede kjeder inneholdende to til tolv karbonatomer. Betegnelsen "heteroatom" betyr nitrogen, oksygen eller svovel og inkluderer enhver oksidert form av nitrogen og svovel og den kvarterniserte formen av ethvert basisk nitrogen. Betegnelsen "nitrogen" inkluderer også et substituerbart nitrogen av en heterocyklisk ring. Som et eksempel i en mettet eller delvis umettet ring med 0-3 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen, kan nitrogenet være N (som i 3,4-dihydro-2/V-pyrrolyl), NH (som i pyrrolidinyl) eller NR<+>(som i N-substituert pyrrolidinyl).
Betegnelsen "aryl" eller "arylring" refererer til et monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk ringsystem med totalt fem til fjorten ringkarbonatomer, hvori minst én ring er aromatisk, og hvori hver ring i systemet inneholder tre til sju ringmedlemmer. Betegnelsene "aryl" og "arylring" kan anvendes om hverandre. Eksempler inkluderer fenyl, indanyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl, 2-antracyl og bicyklo[2.2.2]okt-3-yi.
Mer foretrukne ringstørrelser for arylringer er beskrevet under for de forskjellige foretrukne utførelsesformene av forbindelser med formel I.
Betegnelsen "aryl" anvendt alene eller som del av en større gruppe som i "aralkyl", "aralkoksy" eller "aryloksyalkyl", refererer til monocykliske, bicykliske og tricykliske ringsystemer med totalt fem til fjorten ringmedlemmer, hvori minst én ring i systemet er aromatisk, og hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringmedlemmer. Betegnelsene "aryl" og "arylring" kan anvendes om hverandre. Betegnelsen "aryl" refererer også til heteroarylringsystemer som definert under.
Betegnelsen "heterocykel", "heterocyklyl" eller "heterocyklisk" som anvendt heri betyr ikke-aromatiske, monocykliske, bicykliske eller tricykliske ringsystemer med fem til fjorten ringmedlemmer i hvilke én eller flere ringmedlemmer er et heteroatom, hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringmedlemmer.
Betegnelsen "heteroaryl", anvendt alene eller som del av en større gruppe som i "heteroaralkyl" eller "heteroarylalkoksy", refererer til monocykliske, bicykliske og tricykliske ringsystemer med totalt fem til fjorten ringmedlemmer, hvori minst én ring i systemet er aromatisk, minst én ring i systemet inneholder ett eller flere heteroatomer, og hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringmedlemmer. Betegnelsene "heteroaryl", "heteroarylring" og "heteroaromatisk" kan anvendes om hverandre.
En aryl(inkludert aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende)- eller heteroaryl(inkludert heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende)-gruppe kan inneholde én eller flere substituenter. Egnet substituenter på det umettede karbonatomet av en aryl-, heteroaryl-, aralkyl-, eller heteroaralkylgruppe velges fra halogen, -R°, -
OR°,
-SR°, 1,2-metylen-dioksy, 1,2-etylendioksy, fenyl (Ph) eventuelt substituert med R°, -O(Ph) eventuelt substituert med R°, -CH2(Ph) eventuelt substituert med R°, -CH2CH2(Ph), eventuelt substituert med R°, -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, - NR°C(0)N(R°)2, -NR°C02R°, -NR°NR°C(0)R<o>, -NR<o>NR<o>C(0)N(R°)2,
-NR°NR°C02R°, -C(0)C(0)R°, -C(0)CH2C(0)R°, -C02R°, -C(0)R°,
-C(0)N(R°)2, -OC(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S02N(R°)2, -S(0)R°,
-NR°S02N(R°)2, -NR°S02R°, -C(=S)N(R°)2, -C( = NH)-N(R°)2 eller
-(CH2)yNHC(0)R°, hvori hver R° er uavhengig valgt fra hydrogen, eventuelt en substituert Ci.6-alifatisk gruppe, et usubstituert 5-6-leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring, fenyl, -O(Ph) eller -CH2(Ph). Eventuelle substituenter på den alifatiske gruppen av R° velges fra NH2, NH(Ci-4-alifatisk), N(Ci-4-alifatisk)2, halogen, Ci-4-alifatisk, OH, 0(Ci-4-alifatisk), N02, CN, C02H, C02(Ci-4-alifatisk), 0(halo Ci-4-alifatisk), eller halo Ci-4-alifatisk.
En alifatisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk ring kan inneholde én eller flere substituenter. Egnede substituenter på det mettede karbonet av en alifatisk gruppe eller av en ikke-aromatisk heterocyklisk ring velges fra de listet over for det umettede karbonet av en aryl- eller en heteroarylgruppe og de følgende: =0, =S, = NNHR*, =NN(R<*>)2, =NNHC(0)R<*>, =NNHC02(alkyl), =NNHS02(alkyl) eller =NR<*>, hvor hver R<*>er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert Ci-6-alifatisk gruppe. Eventuelle substituenter på den alifatiske gruppen av R<*>velges fra NH2, NH(Ci-4-alifatisk), N(Ci-4-alifatisk)2, halogen, Ci-4-alifatisk, OH, 0(Ci-4-alifatisk), N02, CN, C02H, C02(Ci-4-alifatisk), 0(halo Ci_4-alifatisk) eller halo(Ci_4-alifatisk).
Eventuelle substituenter på nitrogenet i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring velges fra -R<+>, -N(R<+>)2, -C(0)R<+>, -C02R<+>, -C(0)C(0)R<+>, -C(0)CH2C(0)R<+>, -S02R<+>, -S02N(R<+>)2, -C(=S)N(R<+>)2, -C(=NH)-N(R<+>)2eller -NR<+>S02R<+>, hvori R<+>er hydrogen, en eventuelt substituert Ci-6-alifatisk gruppe, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert -O(Ph), eventuelt substituert -CH2(Ph), eventuelt substituert -CH2CH2(Ph) eller en usubstituert 5-6-leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring. Eventuelle substituenter på den alifatiske gruppen eller fenylringen av R<+>velges fra NH2, NH(Ci-4-alifatisk), N(Ci-4-alifatisk)2, halogen, Ci-4-alifatisk, OH, 0(Ci-4- alifatisk), N02, CN, C02H, C02(Ci-4-alifatisk), 0(halo Ci_4-alifatisk) eller halo(Ci_4-alifatisk).
Betegnelsen "alkylidenkjede" refererer til en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede som kan være fullstendig mettet eller ha én eller flere umettede enheter og som har to bindingspunkter til resten av molekylet.
En kombinasjon av substituenter eller variabler er tillatt bare hvis en slik kombinasjon resulterer i en stabil eller kjemisk mulig forbindelse. En stabil forbindelse eller kjemisk mulig forbindelse er en forbindelse som ikke endres vesentlig når den hol-des ved en temperatur på 40 °C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser i minst en uke.
Det vil være klart for en fagmann at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan ek-sistere i tautomere former, alle slike tautomere former av forbindelsene er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Dersom ikke annet er nevnt, er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere alle stereokjemiske former av strukturen, dvs. R- og S-konfigurasjoner for hvert asym-metriske senter. Enkle stereokjemiske isomerer samt enantiomere og diastereome-re blandinger av foreliggende oppfinnelse er derfor innen omfanget av oppfinnelsen. Dersom ikke annet er nevnt, er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere forbindelser som bare er forskjellige ved tilstedeværelse av ett eller flere isotopt anrikede atomer. Forbindelser med foreliggende strukturer bortsett fra erstatningen av hydrogen med et deuterium eller tritium, eller erstatningen av et karbon med et<13>C- eller<14>C-anriket karbon, er for eksempel innen omfanget av oppfinnelsen. Slike forbindelser er for eksempel nyttige som analytiske verktøy eller prøver i biologiske assay.
Ifølge en annen utførelsesform vil Q i formel I være NH, oksygen eller svovel.
Ifølge en foretrukket utførelsesform vil Q i formel I være NR. Mer foretrukket vil Q i formel I være NH.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform vil T i formel I være oksygen eller svovel. Mer foretrukket vil T i formel I være svovel.
Ifølge en annen utførelsesform vil T i formel I være oksygen og anionet i R<z2->T-H dannes før det kombineres med en forbindelse med formel IV for å danne en forbindelse med formel III.
Ifølge en annen utførelsesform vil Rx i formel I være U-R<5>, hvori U er en valensbinding, -0- eller -NR- og R<5>vil være R eller Ar.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform velges Rx i formel I fra R, Ar eller
-N(R)2. Mer foretrukket er Rx i formel I hydrogen.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform velges Ry i formel I fra -OR<1>eller
-N(R<1>)2.
Ifølge en annen utførelsesform velges Ry i formel I fra N(R<1>)2, hvori hver R<1>er uavhengig valgt fra R eller en 3-7-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Foretrukne R<1->substituenter velges fra -OR<3>, -SR<3>, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R3 eller en 3-6-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med null til to heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Mer foretrukne substituenter på R<1>er 5-6-leddede ikke-aromatiske ringer med 1-2 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Mest foretrukne substituenter på den R^Ci-4-alifatiske gruppen er NH(CH3), NH2, OH, OCH3, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og tiomorfolinyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform velges Ry i formel I fra N(R<1>)2, hvori hver R<1>er R slik at de to R-gruppene er slått sammen for å danne en eventuelt substituert 4-7-leddet ikke-aromatisk ring med opptil to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Foretrukne substituenter på ringen velges fra -R<3>, -OR3, -SR3, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R3, - C02R<3>, -S02R<3>eller en 3-6-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med null til to heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Mer foretrukne substituenter på ringen velges fra eventuelt substituert Ci-4-alifatisk, NH2, NH(Ci-4-alifatisk), N(Ci-4-alifatisk)2, eventuelt substituert fenyl, C02(Ci-4-alifatisk) eller S02(Ci-4-alifatisk). Mest foretrukne substituenter på ringen velges fra metyl, etyl, metylsulfonyl, (CH2)2S02CH3, cyklopropyl, CH2cyklopropyl, (CH2)2OH, C02t-butyl, CH2fenyl, fenyl, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH2, (CH2)2morfolin-4-yl, (CH2)2N(CH3)2, isopropyl, propyl, t-butyl, (CH2)2CN eller (CH2)2C(0)morfolin-4-yl. Mest foretrukket er Ry i formel I pyrrolidin-l-yl, piperidinl-yl, morfolin-4-yl, tiomor-folin-4-yl, piperazin-l-yl, diazepanyl eller tetrahydroisokinolinyl, hvori hver ring er eventuelt substituert med én eller to grupper uavhengig valgt fra metyl, etyl, metylsulfonyl, (CH2)2S02CH3, cyklopropyl, CH2cyklopropyl, (CH2)2OH, C02t-butyl, CH2fenyl, fenyl, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH2, (CH2)2morfolin-4-yl, (CH2)2N(CH3)2, isopropyl, propyl, t-butyl, (CH2)2CN, eller (CH2)2C(0)morfolin-4-yl.
Ifølge en annen utførelsesform er R<zl>i formel I en 3-7-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, hvori ringen er eventuelt og uavhengig substituert med opptil tre substituenter valgt fra -R<3>, -OR<3>, -SR<3>, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>, -OC(0)R<3>, -C02R<3>, -S02R<3>, -S02N(R<3>)2, -N(R<3>)S02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -C(0)N(R<3>)2, -OC(0)NR(R<3>), -OC(0)N(R<3>)2, -NR<3>C(0)R<3>,
-NR<3>C(0)N(R<3>)2eller -NR<3>C02R<3>.
Ifølge en annen utførelsesform er R<zl>i formel I en 5-6-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 1-4 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, hvori ringen eventuelt og uavhengig er substituert med opptil tre substituenter valgt fra -R<3>, -OR<3>, -SR<3>, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>, -OC(0)R<3>, -C02R<3>, -S02R<3>, -S02N(R<3>)2, -N(R<3>)S02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -C(0)N(R<3>)2, -OC(0)NR(R<3>), -OC(0)N(R<3>)2, -NR<3>C(0)R<3>,
-NR<3>C(0)N(R<3>)2eller -NR<3>C02R<3>.
Ifølge en mer foretrukket utførelsesform er R<zl>i formel I en fem- eller seksleddet helt umettet ring med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er eventuelt og uavhengig substituert med opptil tre substituenter valgt fra -R<3>, -OR<3>, -SR<3>, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>, -OC(0)R<3>, -C02R<3>, -S02R<3>, -S02N(R<3>)2, -N(R<3>)S02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -C(0)N(R<3>)2, -OC(0)NR(R<3>), -OC(0)N(R<3>)2, -NR<3>C(0)R<3>, -NR<3>C(0)N(R<3>)2eller -NR<3>C02R<3>.
Foretrukne R<zl->ringer i formel I er eventuelt substituerte ringer valgt fra pyrazol eller en hvilken som helst av de følgende 5-6-leddede ringene:
Mest foretrukket er R<zl>i formel I en pyrazolring med opptil tre substituenter som definert over.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform har R<zl>i formel I opptil to substituenter, hvori substituentene er fremstilt over. Mer foretrukket har R<zl>i formel I en substituent, hvori substituenten er fremstilt over.
Foretrukne substituenter på R<zl->enheten i formel I er -N(R3)2, -OR3, Ar eller en eventuelt substituert Ci-C4-alifatisk gruppe, hvori Ar er en eventuelt substituert 5-6-leddet mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. En enda mer foretrukket substituent på R<zl->enheten i formel I er en d-C4-alifatisk gruppe. Mest foretrukne substituenter på R<zl->enheten i formel I velges fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl eller fenyl.
Ifølge en annen utførelsesform er R<zl>i formel I en Ci-6-alifatisk gruppe substituert med 0-4 R<2->grupper. Foretrukket er R<zl>substituert med 0-3 R<2->grupper, hvori hver R2 er uavhengig valgt fra R<3>, okso, halogen, N(R<3>)2, CN eller C02R<3.>
Ifølge en foretrukket utførelsesform er R<z2>i formel I en 5-6-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen eventuelt er substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra -R<3>, -OR<3>, -SR<3>, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>, -OC(0)R<3>, -C02R<3>, -S02R<3>, -S02N(R<3>)2, -N(R<3>)S02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -C(0)N(R<3>)2, -OC(0)NR(R<3>), -OC(0)N(R<3>)2,
-NR<3>C(0)R<3>, -NR<3>C(0)N(R<3>)2eller -NR<3>C02R<3>.
Mer foretrukket velges R<z2>i formel I fra en eventuelt substituert ring valgt fra en 5-6-leddet monocyklisk eller en 9-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller
svovel, hvori ringen eventuelt er substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt som fremstilt over. Mest foretrukket velges R<z2>i formel I fra fenyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, naftyl, tetrahydronaftyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, kinolinyl, kinazolinyl, benzodioksinyl, isobenzofuran, indanyl, indolyl, indolinyl, indazolyl eller isokinolinyl, hvori R<z2->enheten i formel I er eventuelt og uavhengig substituert med opptil tre substituenter som fremstilt over.
Foretrukne substituenter på R<z2>i formel I velges, når de foreligger, uavhengig fra halogen, -CN, -N02, -C(0)R<3>, -C02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -NR3C(0)R<3>, -N(R<3>)2,
-N(R<3>)S02R<3>, -NR<3>C(0)N(R<3>)2eller -NR<3>C02R<3>. Mer foretrukne substituenter på R<z2->enheten i formel I er uavhengig valgt fra -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHS02Me, -NHS02Et, -NHS02(n-propyl), -NHS02(isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(C02t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(isopropyl), -NHCO(isobutyl), -NHCOCH2(morfolin-4-yl), -NHCOCH2CH2(morfolin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(morfolin-4-yl), -NHC02(t-butyl), -NH(cyklohexyl), -NHMe, -NMe2, -OH, -OMe, metyl, etyl, cyklopropyl, isopropyl eller t-butyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform har R<z2>i formel I opptil to substituenter, hvori substituentene er fremstilt over. Mer foretrukket har R<z2>i formel I en substituent, hvori substituenten er fremstilt over. Mest foretrukket har R<z2>i formel I en substituent valgt fra -NR<3>C(0)R<3>, hvori hver R<3>velges uavhengig fra R eller Ar, og hvori R er hydrogen eller en eventuelt substituert Ci.4-alifatisk gruppe.
Ifølge en annen utførelsesform vil R<z2>i formel I være en Ci-6-alifatisk gruppe substituert med 0-3 grupper uavhengig valgt fra halogen, okso, -CN, -N02, -C(0)R<3>, -C02R<3>, -C(0)NR(R<3>), -NR<3>C(0)R<3>, -N(R<3>)2, -N(R<3>)S02R<3>, -NR<3>C(0)N(R<3>)2eller -NR<3>C02R<3>. Mer foretrukket er R<z2>i formel I en Ci-4-alifatisk gruppe substituert med 0-3 grupper uavhengig valgt fra halogen, -CN, -N02, -C(0)R<3>, -C02R<3>, -N(R<3>)2eller
-NR<3>C02R<3>.
Foretrukne utførelsesformer av Rx, T, Q, R<zl>og R<z2>i formel II er som fremstilt for disse gruppene i formel I.
Foretrukne utførelsesformer av Ry-gruppen av Ry-H er som fremstilt for Ry-gruppen i formel I.
Foretrukne utførelsesformer av Rx, L<3>, T og R<z2>i formel III er som fremstilt for disse gruppene i formel I.
Foretrukne utførelsesformer av Q- og R<zl->gruppene i R<zl->Q-H er som fremstilt for disse gruppene i formel I.
Foretrukne utførelsesformer Rx, L<3>, L<2>og Q i formel IV er som fremstilt for disse gruppene i formel I.
Foretrukne utførelsesformer av R<z2>og T i R<z2->T-H er som fremstilt for disse gruppene i formel I.
Foretrukket er Rx i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse annet enn en egnet utgående gruppe.
Foretrukne forbindelser med formel I, fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, har formel I':
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav, hvori R<1>og R3 er som definert over.
Foretrukne ^-grupper med formel I' er uavhengig valgt fra R, hvori R er hydrogen eller en eventuelt substituert Ci.4-alifatisk gruppe. Foretrukne substituenter på den Ci-4-alifatiske gruppen av R<1->enheten i formel I' velges fra -OR<3>, -SR<3>, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>eller en 3-6-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med null til to heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Mer foretrukne substituenter på den Ci.4-alifatiske gruppen av R^enheten i formel I' er 5-6-leddede ikke-aromatiske ringer med 1-2 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Mest foretrukne substituenter på den R^Ci-4-alifatiske gruppen av R<1->enheten i formel I' er NH(CH3), NH2, OH, OCH3, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og tiomorfolinyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform er hver R<1>i formel I' R slik at de to R-gruppene er slått sammen for å danne en eventuelt substituert 4-7-leddet ikke-aromatisk ring med opptil to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Foretrukne substituenter på ringen velges fra -R<3>, -OR<3>, -SR<3>, -CN, -N02, okso, halogen, -N(R<3>)2, -C(0)R<3>, -C02R<3>, -S02R<3>eller en 3-6-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk ring med null til to heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Mer foretrukne substituenter på ringen velges fra eventuelt substituert Ci.4-alifatisk, NH2, NH(Ci.4-alifatisk), N(Ci.4-alifatisk)2, eventuelt substituert fenyl, C02(Ci-4-alifatisk) eller S02(Ci-4-alifatisk). Mest foretrukne substituenter på ringen velges fra metyl, etyl, metylsulfonyl, (CH2)2S02CH3, cyklopropyl, CH2cyklopropyl, (CH2)2OH, C02t-butyl, CH2fenyl, fenyl, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH2, (CH2)2morfolin-4-yl, (CH2)2N(CH3)2, isopropyl, propyl, t-butyl, (CH2)2CN eller (CH2)2C(0)morfolin-4-yl.
Mer foretrukket er ringen dannet ved N(R<1>)2i formel I' pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, diazepanyl eller tetrahydroisokinolinyl, hvori hver ring eventuelt er substituert med én eller to grupper uavhengig valgt fra metyl, etyl, metylsulfonyl, (CH2)2S02CH3, cyklopropyl, CH2cyklopropyl, (CH2)2OH, C02t-butyl, CH2fenyl, fenyl, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH2, (CH2)2morfolin-4-yl, (CH2)2N(CH3)2, isopropyl, propyl, t-butyl, (CH2)2CN eller (CH2)2C(0)morfolin-4-yl.
Mer foretrukne forbindelser innenfor forbindelser med formel I fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har formel V:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav, hvori:
R<5>velges fra hydrogen eller en Ci-4-alifatisk gruppe,
R<6>velges fra en Ci.3-alifatisk gruppe og
R<7>velges fra en Ci-4-alifatisk gruppe.
Foretrukne R<5->grupper i formel V velges fra hydrogen, metyl, etyl, t-butyl, propyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl eller isopropyl. Mer foretrukne R<5->grupper i formel V velges fra hydrogen eller metyl. Mest foretrukket vil R<5>i formel V være metyl.
Foretrukne R<6->grupper i formel V velges fra metyl, etyl eller cyklopropyl. Mer foretrukne R<6->grupper i formel V er metyl av cyklopropyl. Mest foretrukket vil R6 i formel V være metyl.
Foretrukne R<7->grupper i formel V velges fra metyl, etyl, t-butyl eller cyklopropyl. Mer foretrukne R<7->grupper i formel V velges fra etyl eller cyklopropyl. Mest foretrukket vil R<7>i formel V være cyklopropyl.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel V:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav, hvori:
R<5>velges fra hydrogen eller en Ci.4-alifatisk gruppe,
R<6>velges fra en Ci-3-alifatisk gruppe og
R<7>velges fra en Ci-4-alifatisk gruppe, forutsatt at forbindelsen er annet enn N-{4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-propionamid.
Foretrukne R<5->grupper i formel V velges fra hydrogen, metyl, etyl, t-butyl eller isopropyl. Mer foretrukne R<5->grupper i formel V velges fra hydrogen eller metyl. Mest foretrukket vil R<5>i formel V være metyl.
Foretrukne R<6->grupper i formel V velges fra metyl, etyl, eller cyklopropyl. Mer foretrukne R<6->grupper i formel V er metyl eller cyklopropyl. Mest foretrukket vil R<6>i formel V være metyl.
Foretrukne R<7->grupper i formel V velges fra metyl, etyl, t-butyl eller cyklopropyl. Mer foretrukne R<7->grupper i formel V velges fra etyl eller cyklopropyl. Mest foretrukket vil R<7>i formel V være cyklopropyl.
Forbindelser med formel V tilhører familien av forbindelser beskrevet i PCT-publikasjon WO 02/057259. Søkere har imidlertid funnet at foreliggende forbindelser overraskende og uventet har økt virkning som Aurora-proteinkinase- og/eller FLT-3-proteinkinaseinhibitorer.
Eksempler på strukturer med formel V er gitt i tabell 1 under.
Andre eksempelforbindelser med formel I fremstilt ifølge fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i tabell 2 under.
Foretrukket anvendes fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse for å fremstille en forbindelse valgt fra tabell 1 og 2. Mer foretrukket anvendes fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse for å fremstille en forbindelse valgt fra tabell 1.
Ifølge en alternativ utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel II, formel III eller formel IV:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori Rx, Ry, L<1>, L2, L3, T,R<z2>og Q og de foretrukne utførelsesformene derav er som definert over.
Ifølge en foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et intermediat med formel II.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et intermediat med formel III.
Ifølge enda en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et intermediat med formel IV.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Mengden forbindelse i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er slik at den er effektiv til å detekterbart inhibere en proteinkinase, spesielt Aurora- og/eller FLT-3-kinase, i en biologisk prøve eller i en pasient. Foretrukket er sammensetningen ifølge oppfinnelsen formulert for administrasjon til en pasient med behov for en slik sammensetning. Mest foretrukket er sammensetningen ifølge oppfinnelsen formulert for oral administrasjon til en pasient.
Betegnelsen "pasient", anvendt heri betyr et dyr, foretrukket et pattedyr og mest foretrukket et menneske.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel" refererer til en ikke-toksisk bærer, adjuvans, eller vehikkel som ikke ødelegger den farmakolo-giske aktiviteten til forbindelsen med hvilken den er formulert. Farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser eller vehikler som kan anvendes i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til ionebyttere, alumina, alu-minumstearat, lecitin, serum proteiner, slik som humant serumalbumin, buffersubs-tanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyseridblan-dinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaser-te substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetyl-cellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Betegnelsen "detekterbart inhibere", som anvendt, heri betyr en målbar endring i proteinkinaseaktivitet mellom en prøve omfattende sammensetningen og proteinki-nasen og en tilsvarende prøve omfattende proteinkinase i fravær av sammensetningen.
Et "farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt" betyr ethvert ikke-toksisk salt, ester, salt av en ester eller et annet derivat av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som ved administrasjon til en resipient, er i stand til å enten direkte eller indirekte tilveie-bringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en inhibitorisk aktiv metabolitt eller residuum derav. Anvendt heri betyr betegnelsen "inhibitorisk aktiv metabolitt eller residuum derav" at en metabolitt eller et residuum derav også er en Aurora-og/eller en FLT-3-proteinkinaseinhibitor.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med
formel I, I' eller V omfattende trinnet å konvertere en forbindelse med formel I, I' eller V fremstilt ifølge fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse til det øns-kede farmasøytisk akseptable saltet. Slike konversjoner er godt kjent innen teknikken. Se generelt "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 4. utgave, John Wiley and Sons, N.Y. (1992).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede sure salter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamfersulfonat, cyklopentanpro-pionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobro-mid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salisylat, suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som oksalsyre, kan når de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, anvendes ved fremstillingen av salter nyttige som intermediater for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra egnede baser inkluderer alkaliemetall (for eksempel natrium og kalium), jordalkalimetall (foreksempel magnesium), ammonium- og N<+>(Ci-4-alkyl)4-salter. Denne oppfinnelsen ser også for seg kvarterniseringen av enhver basisk nitrogeninneholdende gruppe av forbindelsene beskrevet heri. Vann- eller oljeløselige produkter eller dispersible produkter kan oppnås ved slik kvaternise-ring.
Tabell 3 under viser representative salter av forbindelser med formel V ifølge foreliggende oppfinnelse. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoir.
Betegnelsen "parenteral" anvendt heri, inkluderer subkutane, intravenøse, intra-muskulære, intra-artikulære, intra-synoviale, intrasternale, intratekale, intrahepa-tiske, intralesjonale og intrakraniale injeksjons- eller infusjonsteknikker. Foretrukket administreres sammensetningene oralt, intraperitonealt eller intravenøst. Sterile injiserbare former av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være vandige eller oljeaholdige suspensjoner. Disse suspensjonene kan formuleres ifølge teknikker kjent innen teknikken ved anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemid-ler og suspenderingsmidler. Den sterile injiserbare fremstillingen kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-aksepterbart fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile, fikserte oljer som et løsningsmiddel eller suspensjonsmiddel.
For dette formål kan enhver glatt fiksert olje anvendes inkludert syntetiske mono-eller di-glyserider. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyseridderivater, er nyttige ved fremstillingen av injiserbare preparater, og det er også naturlige farmasøytisk-akseptable oljer, slik som olivenolje eller lakserolje, spesielt i deres polyoksyetyler-te versjoner. Disse oljeløsningene eller -suspensjonene kan også inneholde et lang-kjedet alkoholfortynningsmiddel eller dispergeringsmiddel, slik som karboksymetyl-cellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis anvendes ved formule-ringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inkludert emulsjoner og suspensjoner. Andre alminnelig anvendte surfaktanter, slik som Tweens, Spans og andre emulgeringsmidler eller biotilgjengelighetsfremmere som vanligvis anvendes ved fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseringsformer kan også anvendes for formuleringsformål.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt i enhver akseptabel doseringsform inkludert, men ikke begrenset til kaps-ler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet av tabletter for oral anvendelse inkluderer bærere som vanligvis anvendes, laktose og maisstivelse. Smøremidler slik som mag nesi umstea rat settes typisk også til. For oral administrasjon i en kapselform inkluderer nyttige diluenter laktose og tørket masisstivelse. Når vandige suspensjoner er nødvendig for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediensen med emulgeringsmidler og suspensjonsmidler. Om ønsket kan også visse søtningsmidler, smaksstoffer eller fargestoffer tilsettes.
Alternativt kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande middelet med en egnet ikke-irriterende tilsetning som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur, og som derfor vil smelte i rek-tum for å frigi medisinen. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyety-lenglykoler.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, spesielt når målet for behandlingen inkluderer områder eller orga-ner lett tilgjengelige ved topisk anvendelse, inkludert sykdommer i øyet, på huden eller det nedre tarmsystemet. Egnede topiske formuleringer fremstilles enkelt for hvert av disse områdene eller organene.
Topisk anvendelse for det nedre tarmsystemet kan utformes i en rektal stikkpille-formulering (se over) eller i en egnet klysterformulering. Topisk-transdermale plas-ter kan også anvendes.
For topisk anvendelse kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres i en egnet salve inneholdende den aktive komponenten suspendert eller oppløst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til mineralolje, flytende vaselin, hvit vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylen-forbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres i en egnet losjon eller krem inneholdende den aktive komponenten suspendert eller oppløst i én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Egnede bære re inkluderer, men er ikke begrenset til mineralolje, sorbitanmonostearat, polysor-bat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril fysiologisk salt-vannsoppløsning eller foretrukket som løsninger i isoton, pH-justert steril fysiologisk saltvannsoppløsning, enten med eller uten et konserveringsmiddel slik som benzylalkoniumklorid. For oftalmiske anvendelser kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene alternativt formuleres i en salve slik som vaselin.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved nesespray eller inhalering. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker godt kjent innen fagområdet farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i fysiologisk saltvann, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonspromotorer for å fremme bio-tilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre vanlige solubiliserende midler eller dispergeringsmidler.
Mest foretrukket formuleres de farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen for oral administrasjon.
Mengden av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en sammensetning i en enkeldoseringsform, vil variere avhengig av pasienten som behandles, den spesielle administrasjonsmåten. Foretrukket bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom 0,01 og 100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetningene.
Det bør også forstås at en spesifikk doserings- og behandlingskur for enhver spesiell pasient vil være avhengig av en mengde faktorer, inkludert aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, tidspunktet for administrasjon, ekskresjonsrate, kombinasjon av medisiner og vurderingen til behandlende lege og alvorsgraden av den spesielle sykdommen som behandles. Mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i sammensetningen avhenger også av den spesielle forbindelsen i sammensetningen.
Avhengig av den spesielle tilstanden eller sykdommen som skal behandles eller forebygges, kan ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forebygge den tilstanden, også foreligge i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Anvendt heri er ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forebygge en spesiell sykdom eller tilstand, kjent som "egnet for sykdommen eller tilstanden som behandles".
Kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler kan for eksempel kombineres med forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å behandle proliferative sykdommer og cancer. Eksempler på kjente kjemoterapeutiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til Gleevec™, adriamycin, deksametason, vinkristin, cyklofosfamid, fluoruracil, topotekan, taksol, interferoner og platinaderivater.
Andre eksempler på midler inhibitorene ifølge oppfinnelsen også kan kombineres med, inkluderer uten begrensning: behandlinger for Alzheimers sykdom slik som Aricept<®>og Excelon<®>, behandlinger for Parkinsons sykdom slik som L-DOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipexol, bromkriptin, pergolid, trihekse-fendyl og amantadin, midler for behandling av Multippel sklerose (MS) slik som beta-interferon (for eksempel Avonex<®>og Rebif<®1>), Copaxone<®>og mitoksantron, behandlinger for astma slik som albuterol og Singulair<®>, midler for behandling av schizofreni slik som zyprexa, risperdal, seroquel og haloperidol, anti-inflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blokkere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin, immunmdulatoriske og immunsuppressive midler slik som cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, mykofenolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin og sulfasalazin, nevrotrofiske faktorer slik som acetyl kolinsterase-inhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, anti-krampefrem-kallende midler, ionekanalblokkere, riluzol og anti-Parkinsonmidler, midler for behandling av kardiovaskulær sykdom slik som beta-blokkere, ACE-inhibitorer, diure-tika, nitrater, kalsium-kanalblokkere og statiner, midler for behandling av leversyk-dommer slik som kortikosteroider, kolestyramin, interferoner og anti-virale midler, midler for behandling av blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, anti-leukemi-midler og vekstfaktorer og midler for behandling av immunsviktsforstyrrelser slik som gammaglobulin.
Ytterligere eksempler på kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler som kan kombineres med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av proliferative sykdommer og cancer inkluderer, men er ikke begrenset til, For eksempel inkluderer andre terapier eller anti-cancermidler som kan anvendes i kombinasjon med de oppfinneriske anti-cancermidlene ifølge foreliggende oppfinnelse, kirurgi, strålebehandling (i de fleste tilfeller, gamma-stråling, nøytron- strå le-ra di ote ra pi, elektronstråle-radioterapi, protonterapi, brakyterapi og syste-miske radioaktive isotoper, for å nevne noen få), endokrinterapi, midler for modifi-sering av biologisk respons interferoner, interleukiner og tumor nekrosefaktor (TNF) for å nevne noen få), hypertermi og kryoterapi, midler for å redusere enhver uhel-dig effekt (for eksempel antiemetika) og andre godkjente kjemoterapeutiske medi-kamenter, inkludert, men ikke begrenset til alkyleringsmedikamenter (mekloreta-min, klorambucil, Cyklofosfamid, Melfalan, Ifosfamid), antimetabolitter (Metotrek-sat), purinantagonister og pyrimidinantagonister (6-Merkaptopurin, 5-Fluoruracil, Cytarabil, Gemcitabin), spindelgifter (Vinblastin, Vinkristin, Vinorelbin, Paklitaksel), podofyllotoksiner (Etoposid, Irinotecan, Topotecan), antibiotika (Doksorubicin, Bleomycin, Mitomycin), nitrosoureaer (Carmustin, Lomustin), uorganiske ioner (Cisplatin, Karboplatin), enzymer (Asparaginase) og hormoner (Tamoksifen, Leuprolid, Flutamid og Megestrol), Gleevec™, adriamycin, deksametason og cyklofosfamid. For en mer omfattende diskusjon av oppdaterte cancerterapier, se http:// www. nci. nih. gov/, en liste av de FDA-godkjente onkologimedikamentene på http:// www. fda. gov/ cder/ cancer/ druqlistframe. htm og The Merck Manual, 17. utgave 1999, hvis hele innhold er inkorporert heri ved referense.
Mengden ytterligere terapeutisk middel til stede i sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil ikke være mer enn mengden som normalt administreres i en sammensetning omfattende det terapeutiske middelet som det eneste aktive middelet. Foretrukket vil mengden ytterligere terapeutisk middel i de herved beskrevne sammensetningene være i området fra om lag 50 % til 100 % av mengden normalt til stede i en sammensetning omfattende det middelet som det eneste terapeutisk aktive middelet.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere Aurora-1-, Aurora-2-, Aurora-3- og/eller FLT-3-kinaseaktivitet i en biologisk prøve omfattende trinnet å bringe den biologiske prøven i kontakt med en forbindelse med formel V eller en sammensetning omfattende forbindelsen.
Betegnelsen "biologisk prøve", som anvendt heri, inkluderer uten begrensning cel-lekulturer eller ekstrakter derav, materiale oppnådd ved biopsi fra et pattedyr eller ekstrakter derav og blod, spytt, urin, avføring, sæd, tårer eller andre kroppsvæsker eller ekstrakter derav.
Inhibering av Aurora-1-, Aurora-2-, Aurora-3- og/eller FLT-3-kinaseaktivitet i en biologisk prøve er nyttig for en mengde formål som er kjent for fagmannen. Ek sempler på slike formål inkluderer, men er ikke begrenset til blodoverføringer, or-gantransplantasjon, lagring av biologiske prøver og biologiske assay.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere Aurora-l-kinaseaktivitet i en pasient omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning omfattende forbindelsen til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere Au rora-2-kinaseakti vitet i en pasient omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning omfattende forbindelsen til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere Au rora-3-kinaseakti vitet i en pasient omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning omfattende forbindelsen til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere FLT-3-kinaseaktivitet i en pasient omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning omfattende forbindelsen til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere Aurora-1-, Aurora-2-, Aurora-3- og FLT-3-kinaseaktivitet i en pasient omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning omfattende forbindelsen til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle eller redusere alvorsgraden av en Aurora-mediert sykdom eller tilstand i en pasient omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning omfattende forbindelsen til pasienten.
Betegnelsen "Aurora-mediert sykdom" som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand eller sykdom hvori en Aurora-familieproteinkinase er kjent å spille en rolle. Slike sykdommer eller tilstander inkluderer uten begrensning melanom, leukemi eller en cancer valgt fra tykktarms-, bryst-, mage-, eggstokk-, liv-morhalscancer, melanom, nyre-, prostatakreft, lymfom, nevroblastom, bukspytt-kjertelcancer, leukemi og blærecancer.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle cancer i en pasient, omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning derav til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle melanom, lymfom, necroblastom, leukemi eller en cancer valgt fra tykktarm-, bryst-, lunge-, nyre-, eggstokk-, bukspyttkjertel-, nyre-, CNS-, livmorhals-, prostatacancer eller cancer i tarmsystemet i en pasient, omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning derav til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle akutt-myelogen leukemi (AML), akutt lymfocytt leukemi (ALL), mastocytt eller gastrointestinal stromal-tumor (GIST) i en pasient, omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning derav til pasienten.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører avbrytelsen av mitose av cancerceller i en pasient, omfattende trinnet å administrere en forbindelse med formel V eller en sammensetning derav til pasienten.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle eller redusere alvorlsgraden av en cancer i en pasient omfattende trinnet å avbryte mitose av cancercellene ved å inhibere Aurora-1, Aurora-2 og/eller Aurora-3 med en forbindelse med formel V eller en sammensetning derav.
I en alternativ utførelsesform omfatter fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen som anvender sammensetninger som ikke inneholder et ytterligere terapeutisk middel, det ytterligere trinnet å separat administrere et ytterligere terapeutisk middel til pasienten. Når disse ytterligere terapeutiske midlene administreres separat, kan de administreres til pasienten før, samtidig med eller etter administrasjon av sammensetningene ifølge oppfinnelsen.
For at oppfinnelsen beskrevet heri kan forstås bedre, følger eksemplene under. Det skal forstås at disse eksemplene kun er ment som illustrasjon, og de skal ikke forstås som begrensende for denne oppfinnelsen på noen måte.
EKSEMPLER
Generelt skjema:
Eksempel 1
4,6-diklorpyrimidin-2-metylsulfon (A): Fremstilt ved fremgangsmåter hovedsakelig like de beskrevet i Koppell et al, JOC, 26, 1961, 792, på følgende måte. En omrørt løsning av 4,6-diklor-2-(metyltio)pyrimidin (50 g, 0,26 mol) i diklormetan (1 I) ved 0 °C ble tilsatt metaklorperoksy-benzosyre (143,6 g, 0,64 mol) over en peri-ode på 20 minutter. Løsningen ble tillatt å varmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (1,5 I) og deretter behandlet sekvensielt med 50 % Na2S203/NaHC03-løsning (2 x 200 ml), mettet NaHC03-løsning (4 x 300 ml) og saltlake (200 ml) og deretter tørket (MgS04). Løsningsmid-delet ble fjernet in vacuo for å gi et offwhite faststoff som ble oppløst på nytt i EtOAc (1 I) og behandlet sekvensielt med mettet NaHC03-løsning (3 x 300 ml) og saltlake (100 ml) og deretter tørket (MgS04). Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo for å gi tittelforbindelsen (A) som et hvitt faststoff (55,6 g, 96 % utbytte).<*>H NMR CDCI35 3,40 (3H, s, CH3), 7,75 (1H, s, ArH).
Eksempel 2
Cyklopropankarboksylsyre-[4-(4,6-diklor-pyrimidin-2-ylsulfanyl)-fenyl]-amid (C): En suspensjon av forbindelse A (10 g, 44,04 mmol) og cyklopropankar-boksylsyre (4-merkapto-fenyl)-amid (B, 8,51 g, 44,04 mmol) i t-butanol (300 ml) ble avgasset ved evakuering og deretter skylt med nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 90 °C under nitrogenatmosfære i 1 time, deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuo. Residuet ble oppløst i etylacetat (600 ml) og vasket med en vandig løs-ning av kalium karbonat og natriumklorid. Det organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert til et lavt volum og tillatt å krystallisere. Produktet C ble oppsamlet som fargeløse krystaller, (11,15 g, 74 %).<1>H-NMR DMSO-d<6>, 5 0,82-0,89 (4H, m), 1,80-1,88 (1H, m), 7,55 (2H, d), 7,70-7,76 (3H, m), 10,49 (1H, s); M+H, 340.
Eksempel 3
Cyklopropankarboksylsyre{4-[4-klor-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl} amid (D): En blanding av forbindelse C (1,0 g, 2,94 mmol) og 3-amino-5-metylpyrazol (314 mg, 3,23 mmol) i dimetylformamid (6 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,614 ml, 3,53 mmol) og natirumjodid (530 mg, 3,53 mmol). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 85 °C i 4 timer, kjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Løsningen ble vasket med vann (x 4), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 5 ml for å gi, ved krys-tallisering og innhøsting av fargeløse krystaller, tittelforbindelsen D (920 mg, 78 %).<1>H-NMR DMSO-d<6>, 5 0,80-0,87 (4H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,92 (1H, s), 5,24 (1H, br s), 6,47 (1H, br s), 7,55 (2H, d), 7,70-7,80 (2H, m), 10,24 (1H, s), 10,47 (1H, s), 11,92 (1H, s).
Eksempel 4
Cyklopropankarboksylsyre{4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-amid (V-l): Forbindelse D (2,373 g, 5,92 mmol) ble behandlet med N-metylpiperazin (10 ml), og blandingen ble omrørt ved 110 °C i 2 timer. Det overskytende N-metylpiperazinet ble fjernet in vacuo, deretter ble residuet oppløst i etylacetat, vasket med vandig natrium-bikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble krys-tallisert fra metanol for å gi fargeløse krystaller av ønsket produkt V-l (1,82 g, 66 %),<1>H-NMR DMSO-d<6>, 5 0,81 (4H, d), 1,79 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (4H, m), 3,35 (maskert signal), 5,42 (1H, s), 6,02 (1H, br s), 7,47 (2H, d), 7,69 (2H, d), 9,22 (1H, s), 10,39 (1H, s), 11,69 (1H, s).
Eksempel 5
N-{4-[4-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylmetyl)-6-(4-propyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-propionamid (V-5): Etankarboksylsyre{4-[4-klor-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-amid (119 mg, 0,306 mmol, fremstilt ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i eksempel 1, 2 og 3) i n-BuOH (5 ml) ble behandlet med N-propylpiperazin-dihydrobromid (887 mg, 3,06 mmol) etterfulgt av diisopropyletylamin (1,066 ml, 6,12 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 110 °C i 20 timer. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved anvendelse av preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen.<X>H NMR (DMSO): 5 1,10 (3H, t), 2,05 (3H, s), 2,35 (2H, d), 3,30 (4H, s), 3,70 (4H, s), 5,45 (1H, s), 6,05 (1H, br s), 7,45 (2H, d), 7,70 (2H, d), 9,20 (1H, s), 10,05 (1H, s), 11,70 (1H, br s).
Eksempel 6
M-[4-(4,6-diklor-pyrimidin-2-yloksy)-fenyl]-acetamid: En løsning av 4-acetamidofenol (666 mg, 4,40 mmol) i vannfri THF (40 ml), omrørt ved omgivelsestemperatur, ble behandlet med en 60 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (176 mg, 4,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å omrøre i 30 minutter ved omgivelsestemperatur før 4,6-diklor-2-metansulfonyl-pyrimidin (1,0 g, 4,40 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble deretter tillatt å omrøres i ytterligere 3 timer før reaksjonen ble fortynnet med mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet vandig NaCI og tørket over natrium-sulfat og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved kolonnekromato-grafi (Silikagel, MeOH:CH2CI2, 5:95) hvilket ga tittelforbindelsen 1,25 g, (95 %) som et faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2,06 (3 H, s), 7,18 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 10,05 (1 H, s), LC-MS: ES+=298,16, ES-= 296,18).
Eksempel 7
Cyklopropankarboksylsyre{4-[4-(4-metyl-4-oksy-piperazin-l-yl)-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-amid (V-19): Forbindelse V-l (1 g, 2,1 mmol) ble suspendert i diklormetan (20 ml), kjølt til 0 °C og behandlet med en diklormetanløsning av mCPBA i 10 alikvoter ved 10 minutters intervaller (hver alikvot bestående av 100 mg, 0,44 mmol i 1 ml DCM). Hver gang en alikvot ble satt til ble løsningen brun og returnerte gradvis til en gul farge når mCPBA var oppbrukt. Straks alt utgangsmaterialet var oppbrukt, ble løsningsmid-delet fjernet in vacuo, og den resulterende orange oljen ble renset ved preparativ HPLC for å gi tittelforbindelsen som et offwhite faststoff (69 mg, 7 %);<*>H NMR (DMSO-de): 0,85-0,91 (4H, m), 1,90 (1H, m), 2,10 (3H, s), 3,10-3,17 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,50-3,66 (4H, m), 3,98 (2H, d), 5,50 (1H, s), 6,11 (1H, br s), 7,56 (2H, d), 7,80 (2H, d), 9,42 (1H, s), 10,50 (1H, s), 11,82 (1H, br s).
Eksempel 8
Cyklopropankarboksylsyre{4-[4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-6-(5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-fenyl}-amidmetansulfonat (V-lii): Forbindelse V-l (515 mg, 1,11 mmol) ble suspendert i etanol (80 ml) og var-met til refluks. Den klare løsningen ble tilsatt metansulfonsyre (106 mg, 1,11 mmol), og reaksjonsblandingen ble refluksert i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble tillatt å kjøle til romtemperatur og løsningsmiddelet ble fordampet til et presipi-tat begynte å dannes. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C, og det resulterende presipitatet oppsamlet ved filtrering før det ble tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (290 mg, 47 %);<*>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 0,81-0,82 (4H, d), 1,82 (1H, m), 2,36 (6H, s), 2,83 (3H, d), 3,03-3,12 (4H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 3,79 (br s, OH), 4,14-4,18 (2H, m), 5,50 (1H, s), 6,05 (1H, s), 7,49 (2H, d), 7,72 (2H, d), 9,61 (1H, s), 10,41 (1H, br s), 10,80 (1H, s).
Eksempel 9
De følgende forbindelsene beskrevet i tabell 4 under ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse og ved fremgangsmåter hovedsakelig like de beskrevet i eksempel 1 til 8 over. De karakteriserende dataene for disse forbindelsene er oppsumert i tabell 4 under og inkluderer<1>H NMR, smeltepunkt (smp.) og massespektrums(MS)-data.
Dersom ikke annet er indikert, ble hver angitte<1>H NMR, vist i tabell 4, oppnådd ved 400 MHz i deuterert dimetylsulfoksid (dmso-d6).
BIOLOGISKE ASSAY
Aktiviteten forbindelsene ifølge oppfinnelsen har som kinaseinhibitorer kan prøves in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In wfro-assayer inkluderer assayer som be-stemmer inhibering av enten kinaseaktiviteten eller ATPase-aktiviteten til aktivert Aurora og/eller FLT-3-enzym. Alternativt kvantifiserer in wtro-assayer inhibitorens evne til å bindes til Aurora og/eller FLT-3 og kan måles enten ved å radiomerke inhibitoren før binding, isolere inhibitoren/Aurora- og/eller inhibitoren/FLT-3-komplekset og bestemme mengden bundet radiomerket materiale eller ved å kjøre et konkurranseeksperiment der forbindelser inkuberes med Aurora og/eller FLT-3 bundet til kjente radioligander. Det kan anvendes enhver type eller isoform av Aurora, avhengig av hvilken Aurora-type eller -isoform det er som skal inhiberes. De-taljene for betingelsene anvendt i de enzymatiske assayene er beskrevet i eksemplene under.
Eksempel 10
Kj- bestemmelse for Aurora- inhiberinqen
Forbindelser ble på følgende måte screenet for deres evne til å inhibere Aurora ved anvendelse av et standard koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249). Til en assay-stambufferløsning inneholdende 0,1 m HEPES 7,5, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT, 25 mM NaCI, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml pyruvatkinase, 10 mg/ml laktat dehydrogenase, 40 mM ATP og 800 uM pep-tid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble det tilsatt en DMSO-løsning av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til en endelig konsentrasjon på 30 uM. Den resulterende blandingen ble inkubert ved 30 °C i 10 minutter. Reaksjonen ble initiert ved å tilsette 10 ul Aurora stamløsning for å gi en endelig konsentrasjon på 70 nM i assayet. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å overvåke absorbans ved 340 nm over en 5 minutters lesetid ved 30 °C ved anvendelse av en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA). Krverdiene ble bestemt fra hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
Forbindelser med formel V ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å være inhibitorer av Aurora-1, Aurora-2 og Aurora-3.
Eksempel 11
Ki- bestemmelse for FLT- 3- inhiberinqen
Forbindelser ble screenet for deres evnet til å inhibere FLT-3-aktivitet ved anvendelse av et radiometrisk filter-bindingsassay. Dette assayet overvåker<33>P-inkorporeringen inn i et substrat poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Reaksjoner ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 1 mM DTT, 0,01 % BSA og 2,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 90 uM ATP og 0,5 mg/ml pE4Y (begge fra Sigma Chemicals, St Louis, MO). Den endelige konsentrasjonen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt mellom 0,01 og 5 uM. Typisk ble en 12-punkts titrering gjennomført ved å fremstille seriefortynninger fra 10 mM DMSO-stamløsning av testforbindelse. Reaksjoner ble utført ved romtemperatur.
To assayløsninger ble fremstilt. Løsning 1 inneholder 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 1 mg/ml pE4Y og 180 uM ATP(inneholdende 0,3 uCi av [y-<33>P]ATP for hver reaksjon). Løsning 2 inneholder 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 2 mM DTT, 0,02 % BSA og 3 nM FLT-3. Assayet ble kjørt på en 96-brønners plate ved å blande 50 ul hver av løsning 1 og 2,5 ml av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen ble initiert med løsning 2. Etter inkubering i 20 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet med 50 ul 20 % TCA inneholdende 0,4 mM ATP. Hele reaksjonsvolumet ble deretter overført til en filterplate og vasket med 5 % TCA med en Harvester 9600 fra TOMTEC (Ham-den, CT). Mengden<33>P-inkorporering i pE4y ble analysert ved en Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Meriden, CT). Dataene ble tilpasset ved anvendelse av Prism-program for å få en IC50eller Ki.
Forbindelser med formel V ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å være inhibitorer av FLT-3.
Eksempel 12
ICgn- bestemmelse for Aurora- inhiberingen i et Colo205- celleassav
Forbindelser ble også testet for inhiberingen av celleproliferasjion. I dette assayet ble et fullstendig media fremstilt ved å sette 10 % fetalt bovinserum, L-glutamin og penicillin/streptomycin-løsning til RPMI 1640 medium (Sigma). Coloncancerceller (COLO-205-cellelinje) ble satt til en 96-brønners plate med en såtetthet på 1,25 x 104 celler/brønn/150 ul. En løsning med testforbindelse ble fremstilt i fullstendig media ved seriefortynning, og testforbindelseløsningen (50 ul) ble satt til hver per brønn.
Hver plate inneholdt en serie brønner hvori kun fullstendig media (200 ul) ble satt til for å danne en kontrollgruppe for å måle maksimal proliferasjon. En vehikkel-kontrollgruppe ble også satt til hver plate. Platene ble inkubert ved 37 °C i 2 dager. En stamløsning av<3>H-tymidin (1 mCi/ml, Amersham Phamacia UK) ble fortynnet til 20 uCi/ml i RPMI medium, deretter ble 25 ul av denne løsningen satt til hver brønn. Platene ble videre inkubert ved 37 °C i 3 timer, deretter høstet og analysert med hensyn på<3>H-tymdinopptak ved anvendelse av en væske- scintillasjonsteller.
Forbindelser med formel V ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å være inhibitorer av proliferasjon av Colo205-cancerceller.
Eksempel 13
Måling av celleproliferasion i et panel av tumorcelletvper og normale celletyper:
3H- tvmidin inkorporasionsassav
<3>H-tymidin-inkorporerte-assayet ble valgt som en godtkarakterisertfremgangsmåte for å bestemme celleproliferasjon. Celler fra normale vev og en rekke forskjellige tumortyper ble valgt for analyse. Mange av tumorcellene ble valgt da de uttrykker høye nivåer av Aurora-proteiner (for eksempel MCF-7, PC3, A375, A549) (Se sek-sjon 5.3.5 og Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065) og/eller er i stand til å danne tumorer i nakne mus eller rotter (for eksempel HCT116, MCF-7 og MDA-MB-231).
Logaritmisk voksende celler ble inkubert med forbindelse i 96 timer. For å måle celleproliferasjon ble 0,5 uCi av<3>H-tymidin satt til hver brønn 3 timer før slutten av eksperimentet. Celler ble deretter høstet, vasket og inkorporert radioaktiviteten talt på en Wallac-mikroplate beta-teller. For å bestemme proliferasjoninhiberingen ble cpm plottet mot forbindelsekonsentrasjon, og IC50ble grafisk bestemt.
Tabell 5 under beskriver cellelinjene anvendt i celleproliferasjonsassayet beskrevet over. For hver cellelinje ble celleproliferasjoninhiberingen og<3>H-tymidininkorporering (96 timers tidspunkt) bestemt.
Mens en rekke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen har blitt beskrevet, er det klart at de grunnleggende eksemplene kan endres for å gi andre utførelsesformer som anvender forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Det skal derfor forstås at oppfinnelsens omfang defineres av de vedlagte kravene og ikke i de spe-sifiserte utførelsesformene som har blitt vist som eksempler.

Claims (32)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I:
hvori: Q og T er hver uavhengig valgt fra oksygen, svovel eller N(R), hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert Ci .6 -alifatisk gruppe, hvori: to R bundet til det samme nitrogenatomet er eventuelt slått sammen med nitrogenet for å danne en eventuelt substituert 3-7-leddet monocyklisk eller 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-3 heteroatomer, i tillegg til nitrogenet bundet dertil, uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, Rx er U-R <5> , R <5> velges fra halogen, N02 , CN, R eller Ar, hver U er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci -4 -alkylidenkjede, hvori: opptil to metylennheter av U er eventuelt og uavhengig erstattet med -0-, -S-, -SO-, -S02 -, -N(R)S02 -, -S02 N(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -C02 -, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)0-, -N(R)CON(R)-, -N(R)S02 N(R)-, -N(R)N(R)-, -C(0)N(R)-, -OC(0)N(R)-, -C(R) = NN(R)- eller -C(R)=N -0-, hver Ar er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert ring valgt fra en 3-7-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, Ry er -NCR <1> ); ,, -OR <1> eller -SR<1> , hver R <1> er uavhengig valgt fra R eller en 3-8-leddet monocyklisk, en 8-10-leddet bicyklisk, eller en 10-12-leddet tricyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvori: hver R <1> er eventuelt og uavhengig substituert med opptil fire substituenter uavhengig valgt fra R <2> , hver R2 er uavhengig valgt fra -R<3> , -OR<3> , -SR 3,- CN, -N02 , okso, halogen, -N(R <3> )2 , -C(0)R <3> , -OC(0)R <3> , -C02 R <3> , -S02 R <3> , -S02 N(R <3> )2 , -N(R <3> )S02 R <3> , -C(0)NR(R <3> ), -C(0)N(R <3> )2 , -OC(0)NR(R <3> ), -OC(0)N(R <3> )2 , -NR<3> C(0)R<3> , -NR<3> C(0)N(R <3> )2 eller -NR <3> C02 (R <3> ), hver R3 er uavhengig valgt fra R eller Ar, R <zl> velges fra en Ci -6 -alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet monocyklisk, en 8-10-leddet bicyklisk, eller en 10-12-leddet tricyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, hvori: R <zl> er substituert med 0-4 uavhengig valgte R <2-> grupper, R <z2> er en Ci .6 -alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori: R <z2> er substituert med 0-4 substituenter uavhengig valgt fra okso eller U-R <5> , hvilken fremgangsmåte omfatter et første trinn å kombinere en forbindelse med formel IV og en forbindelse med formel R <z2-> T-H i et første egnet medium for å oppnå en forbindelse av formel III, etter første trinn, et andre trinn med å kombinere forbindelsen av formel III med en forbindelse av formel R <zl-> Q-H i et andre egnet medium for å oppnå en forbindelse av formel II, og etter det andre trinn, et tredje trinn med kombinasjon av forbindelsen av formel II med en forbindelse av formel Ry-H i et tredje egnet medium
Hvor hvert av det første egnete medium, det andre egnete medium og det tredje egnete medium uavhengig omfatter: i) et egnet oppløsningmiddel; og ii) eventuelt en egnet base; og hvor hver av L <1> , L2 og L3 uavhengig er en egnet utgående gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori L <3> velges fra halogen, eventuelt substituert arylsulfonyl eller eventuelt substituert alkylsulfonyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori L <3> er fluor, klor, brom, jod, paratoluen-sulfonyl, metansulfonyl, paranitrofenylsulfonyl, parabromfenylsulfonyl eller trifluormetansulfonat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori L <3> er klor eller jod.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori L <2> er halogen, eventuelt substituert arylsulfonyl eller eventuelt substituert alkylsulfonyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori L <2> er fluor, klor, brom, jod, paratoluen-sulfonat, metansulfonat, paranitrofenylsulfonyl, parabromfenylsulfonyl eller trifluormetansulfonat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvori L <2> er klor eller jod.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori L <1> er halogen, eventuelt substituert arylsulfonyl eller eventuelt substituert alkylsulfonyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvori L <1> er eventuelt substituert alkylsulfonyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori L <1> er metansulfonyl.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori Q er N(R).
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori T er oksygen eller svovel.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvori T er svovel.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori Ry er -OR <1> eller -N(R <1> )2 .
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori Ry er -N(R <1> )2 , og hvori: R <1> velges fra R eller en 3-7-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller: hver R <1> er R slik at de to R på det samme nitrogenatomet er slått sammen for å danne en eventuelt substituert 4-7-leddet mettet ring med opptil to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og hvori: hver R <1> er eventuelt og uavhengig substituert med opptil fire substituenter valgt fra -R<3> , -OR<3> , -SR <3> , -CN, -NOz , okso, halogen, -N(R <3> )2 , -C(0)R <3> , -OC(0)R <3> , -C 02 R <3> , -S02 R <3> , -S02 N(R <3> )2 , -N(R <3> )S02 R <3> , -C(0)NR(R <3> ), -C(0)N(R <3> )2 , -OC(0)NR(R <3> ), -OC(0)N(R <3> )2 , -NR<3> C(0)R <3> , -NR<3> C(0)N(R <3> )2 eller -NR<3>C 02 (R <3> ).
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvori Ry er N(R <1> )2 , hvori hver R <1> er uavhengig valgt fra R, hvori R er hydrogen eller en eventuelt substituert Ci .4 -alifatisk gruppe.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvori Ry er N(R <*> )2 hvori hver R <1> er R slik at de to R-gruppene er slått sammen for å danne en eventuelt substituert 4-7-leddet mettet ring med opptil to ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvori Ry velges fra pyrrolidin-l-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, diazepanyl eller tetrahydroisokinolinyl, hvori hver ring er eventuelt substituert med én eller to grupper uavhengig valgt fra metyl, etyl, metylsulfonyl, (CH2 )2 S02 CH3 , cyklopropyl, CH2 cyklopropyl, (CH2 )2 OH, C02 t-butyl, CH2 fenyl, fenyl, NH2 , NH(CH3 ), N(CH3 )2 , (CH2 )2 NH2 , (CH2 )2 morfolin-4-yl, (CH2 )2 N(CH3 )2 , isopropyl, propyl, t-butyl, (CH2 )2 CN eller (CH2 )2 C(0)morfolin-4-yl.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R <zl> er en 3-7-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, hvori ringen er eventuelt og uavhengig substituert med opptil tre substituenter valgt fra -R <3> , -OR <3> , -SR <3> , -CN, -N02 , okso, halogen, -N(R <3> )2 , -C(0)R <3> , -OC(0)R <3> , -C 02 R <3> , -S02R<3> , -S02 N(R <3> )2 , -N(R <3> )S02 R <3> , -C(0)NR(R <3> ), -C(0)N(R <3> )2 , -OC(0)NR(R <3> ), -OC(0)N(R <3> )2 , -NR <3> C(0)R <3> , -NR <3> C(0)N(R <3> )2 eller -NR<3>C 02R<3> .
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvori R <zl> er en 5-6-leddet helt umettet ring med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er eventuelt og uavhengig substituert med opptil tre substituenter valgt fra -R<3> , -OR<3> , -SR <3> , -CN, -N02 , okso, halogen, -N(R <3> )2 , -C(0)R <3> , -OC(0)R <3> , -C 02 R <3> , -S02 R <3> , -S02 N(R <3> )2 , -N(R <3> )S02 R <3> , -C(0)NR(R <3> ), -C(0)N(R <3> )2 , -OC(0)NR(R <3> ), -OC(0)N(R <3> )2 , -NR <3> C(0)R <3> , -NR <3> C(0)N(R <3> )2 eller -NR<3>C 02R<3> .
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, hvori R <zl> er en eventuelt substituert ring valgt fra pyrazol eller en hvilken som helst av de følgende 5-6-leddede ringene:
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvori R <zl> er en pyrazolring med opptil to substituenter uavhengig valgt fra -N(R3)2, -OR3 eller en d-C4-alifatisk gruppe.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvori R <zl> er et pyrazol eventuelt substituert med en substituent valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl eller fenyl.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori R <z2> er en eventuelt substituert ring valgt fra en 5-6-leddet monocyklisk eller en 8-10-leddet bicyklisk mettet, delvis umettet eller helt umettet ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er eventuelt substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra halogen, -CN, -N02 , -C(0)R <3> , -C02 R <3> , -C(0)NR(R <3> ), -NR<3> C(0)R<3> , -N(R <3> )2 , -N (R <3> )S02 R <3> , -NR<3> C(0)N(R <3> )2 eller -NR<3>C 02R<3> .
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, hvori R <z2> velges fra fenyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, naftyl, tetrahydronaftyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, kinolinyl, kinazolinyl, benzodioksinyl, isobenzofuran, indanyl, indolyl, indolinyl, indazolyl, eller isokinolinyl, hvori: R <z2> er eventuelt substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3 , -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2 , -NHAc, -NHS02 Me, -NHS02 Et, -NHS02 (n-propyl), -NHS02 (isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2 NHCH3 , -NHCOCH2 N(C02 t-Bu)CH3 , -NHCOCH2 N(CH3 )2 , -NHCOCH2 CH2 N(CH3 )2 , -NHCOCH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 , -NHCO(cyklopropyl), -NHCO(isopropyl), -NHCO(isobutyl), -NHCOCH2 (morfolin-4-yl), -NHCOCH2 CH2 (morfolin-4-yl), -NHCOCH2 CH2 CH2 (morfolin-4-yl), -NHC02 (t-butyl), -NH(cyklohexyl), -NHMe, -NMe2 , -OH, -OMe, metyl, etyl, cyklopropyl, isopropyl eller t-butyl.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvori R <z2> har en substituent valgt fra -NR <3> C(0)R <3> , hvori hver R <3> er uavhengig valgt fra R eller Ar, og hvori R er hydrogen eller en eventuelt substituert C1 -4 alifatisk gruppe.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvori det egnede løsningsmiddelet er et protisk løsningsmiddel, et halogenert hydrokarbon, en eter, et aromatisk hydrokarbon, et polart eller et ikke-polart aprotisk løsningsmiddel eller enhver blanding derav.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 29, hvori løsningsmiddelet er et rettkjedet eller forgrenet alkylalkohol, -eter eller et polart eller ikke-polart aprotisk løsningsmiddel.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den egnede basen velges fra et organisk amin, et jordalkalimetallkarbonat, et jordalkalimetallhydrid eller et jordalkalimetall-hydroksid.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, hvori den egnede basen velges fra et trialky-lamin, natrium karbonat, kaliumkarbonat, natrium hyd rid, kaliumhydrid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori fremgangsmåten anvendes for å fremstille en forbindelse valgt fra følgende tabell 1- og tabell 2-forbindelser:
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor nevnte fremgangsmåte anvendes for å5 fremstille en forbindelse av formel V-l.
NO20110523A 2002-06-20 2011-04-05 Fremgangsmate for a fremstille substituerte pyrimidiner NO20110523L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39065802P 2002-06-20 2002-06-20
US41160902P 2002-09-18 2002-09-18
PCT/US2003/019266 WO2004000833A1 (en) 2002-06-20 2003-06-19 Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20110523L true NO20110523L (no) 2005-03-21

Family

ID=30003168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050144A NO331925B1 (no) 2002-06-20 2005-01-11 Substituerte pyrimidiner som proteinkinase-inhibitorer
NO20110523A NO20110523L (no) 2002-06-20 2011-04-05 Fremgangsmate for a fremstille substituerte pyrimidiner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050144A NO331925B1 (no) 2002-06-20 2005-01-11 Substituerte pyrimidiner som proteinkinase-inhibitorer

Country Status (26)

Country Link
US (4) US20040049032A1 (no)
EP (4) EP1517905B1 (no)
JP (5) JP4237701B2 (no)
KR (2) KR101067254B1 (no)
CN (1) CN100484934C (no)
AR (1) AR040286A1 (no)
AT (2) ATE498621T1 (no)
AU (1) AU2003245568B2 (no)
BR (1) BR0312443A (no)
CA (1) CA2489824C (no)
CO (1) CO5680433A2 (no)
DE (1) DE60336092D1 (no)
EA (2) EA012869B1 (no)
EC (1) ECSP055561A (no)
ES (1) ES2386781T3 (no)
HR (1) HRP20050064A2 (no)
IL (1) IL165849A0 (no)
IS (2) IS7606A (no)
MX (1) MXPA05000068A (no)
MY (1) MY141867A (no)
NO (2) NO331925B1 (no)
NZ (4) NZ537720A (no)
PL (1) PL374953A1 (no)
SG (1) SG170614A1 (no)
TW (2) TWI297684B (no)
WO (1) WO2004000833A1 (no)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022605A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6989385B2 (en) 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2003066629A2 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7592340B2 (en) * 2003-12-04 2009-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AU2005212438A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1812439B2 (en) * 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101084214A (zh) 2004-11-17 2007-12-05 迈卡纳治疗股份有限公司 激酶抑制剂
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
CA2616517A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Abl kinase inhibition
ATE542814T1 (de) * 2005-08-18 2012-02-15 Vertex Pharma Pyrazinkinaseinhibitoren
KR101487027B1 (ko) * 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2006304897B2 (en) 2005-10-18 2012-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting FLT3 kinase
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
MX2008005814A (es) * 2005-11-03 2008-10-15 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
AU2013201630B2 (en) * 2005-11-03 2016-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20080318989A1 (en) * 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
DK1984353T3 (en) 2006-01-23 2016-03-14 Amgen Inc Aurorakinasemodulatorer and method of use
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EP1978964A4 (en) * 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
PL2021335T3 (pl) * 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
WO2007124319A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7615627B2 (en) 2006-06-21 2009-11-10 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. RNA interference mediated inhibition of aurorakinase B and its combinations as anticancer therapy
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
GB0619343D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008057280A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
CA2668429A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ES2347721T3 (es) * 2006-12-19 2010-11-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AU2008226457B2 (en) * 2007-03-09 2014-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2134709A1 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008115973A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7776857B2 (en) 2007-04-05 2010-08-17 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
NZ580343A (en) * 2007-04-13 2012-03-30 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5389785B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
CA2694381A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
EP2166849A4 (en) * 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
NZ582879A (en) * 2007-07-31 2012-03-30 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
WO2009065232A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 University Health Network Cancer diagnostic and therapeutic methods that target plk4/sak
WO2009073224A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Ambit Biosciences Corp. Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives
WO2009086012A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Curis, Inc. Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2716856C (en) 2008-03-20 2013-02-19 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
JP2012501654A (ja) * 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AR074210A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
RU2535032C2 (ru) 2008-12-22 2014-12-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
US9556426B2 (en) 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
JP2013516422A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9382229B2 (en) * 2011-02-15 2016-07-05 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
WO2013143466A1 (zh) * 2012-03-27 2013-10-03 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
MX371331B (es) 2012-04-24 2020-01-27 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk).
WO2013177367A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
EP3409666A3 (en) * 2012-06-07 2019-01-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
ES2658773T3 (es) 2012-08-07 2018-03-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Procedimiento de sulfonilación usando fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo
CN104870454B (zh) 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
CA2890018A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
BR112015016282A2 (en) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals, Inc. crenolanib for treatment of mutated flt3 proliferative disorders
WO2014134774A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014137728A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134776A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
ME03336B (me) 2013-03-12 2019-10-20 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
RU2015143657A (ru) * 2013-03-15 2017-04-27 Нэнтбайосайенс, Инк. Замещенные производные индол-5-ола и их терапевтические применения
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
JP6408569B2 (ja) 2013-10-17 2018-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤としての（ｓ）−ｎ−メチル−８−（１−（（２’−メチル−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）アミノ）プロパン−２−イル）キノリン−４−カルボキサミドおよびその重水素化誘導体の共結晶
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP3076963A4 (en) 2013-12-06 2017-09-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
JP6434530B2 (ja) * 2014-10-30 2018-12-05 富士フイルム株式会社 有機アミン塩及びその製造方法、並びに、アゾ色素の製造方法
WO2016166604A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
WO2017015316A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
EP3518931A4 (en) 2016-09-27 2020-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS
US12534764B2 (en) 2016-11-02 2026-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders associated mutations
EA201991078A1 (ru) 2016-11-02 2019-11-29 Креноланиб для лечения пролиферативных расстройств, связанных с мутацией flt3
SI3571193T1 (sl) 2017-01-23 2022-04-29 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatorji kalijevega kanalčka
CN108250191B (zh) * 2018-03-15 2020-10-20 兰州大学 一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2020049208A1 (es) 2018-09-09 2020-03-12 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
WO2022090547A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Dsm Ip Assets B.V. Production of carotenoids by fermentation
EP4504710A1 (en) 2022-04-07 2025-02-12 Eli Lilly and Company Process for making a kras g12c inhibitor
CA3247183A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Eli Lilly And Company TREATMENT METHOD INCLUDING KRAS G12C INHIBITORS AND AURORA A INHIBITORS
EP4547251A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Eli Lilly and Company Kras g12c inhibitor for treating cancer

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3939183A (en) * 1973-10-05 1976-02-17 Chevron Research Company Purification of maleic anhydride
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
GB1446126A (en) 1974-05-16 1976-08-18 Res Inst For Medicine Chemistr Photolytic preparation of diol mononitrates
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DE2922436A1 (de) 1979-06-01 1980-12-18 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur gewinnung von harnstoffkoernern mit verbesserten eigenschaften
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
US4477450A (en) * 1983-03-03 1984-10-16 Riker Laboratories, Inc. Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
NO157836C (no) 1985-04-19 1988-05-25 Jacobsen As J Anordning ved asymmetrisk belysning.
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
HU212308B (en) * 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
WO1995009851A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1996014843A2 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU738341B2 (en) 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
CN1138472C (zh) 1997-10-10 2004-02-18 西托维亚公司 二肽型编程性细胞死亡抑制剂及其用途
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
EA200000840A1 (ru) * 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
KR20010041905A (ko) 1998-03-16 2001-05-25 시토비아 인크. 디펩티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
JP4611524B2 (ja) 1998-06-02 2011-01-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン組成物およびその使用
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EP1105394A1 (en) * 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69926914T2 (de) 1999-01-13 2006-06-29 Warner-Lambert Co. Llc 1-heterozyklus-substituierte diarylaminen
CN1660840A (zh) 1999-03-30 2005-08-31 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
EP1185528A4 (en) 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0013551A (pt) 1999-08-13 2003-06-17 Vertex Pharma Inibidores de cinases n-terminal cjun (jnk) e outras cinases de proteìnas
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
MXPA02005350A (es) 1999-11-30 2002-12-11 Pfizer Prod Inc Compuestos de 2,4-diamino pirimidina utiles como supresores de inmunidad.
HK1050319B (en) 1999-12-02 2007-04-04 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine a1, a2a, and a3 receptor and uses thereof
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
EP1246823A1 (en) * 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
KR20010111298A (ko) * 2000-02-05 2001-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｒｋ의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
MXPA02010222A (es) 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
CN1657523A (zh) * 2000-04-28 2005-08-24 田边制药株式会社 环状化合物
IL153246A0 (en) * 2000-06-28 2003-07-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
NZ523656A (en) 2000-08-31 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317453B1 (en) * 2000-09-15 2006-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004509876A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４−アミノ−キナゾリン
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1351691A4 (en) 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
US6989385B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
CA2441733A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
AU2002338642A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EP1383771A1 (en) * 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
CA2450769A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
ATE337312T1 (de) * 2001-07-03 2006-09-15 Vertex Pharma Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
WO2003026664A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
ATE466581T1 (de) * 2001-12-07 2010-05-15 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
DE60332433D1 (de) * 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485381B8 (en) * 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US6846928B2 (en) * 2002-03-15 2005-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
US7304061B2 (en) * 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) * 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
KR101487027B1 (ko) 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
ES2347721T3 (es) 2006-12-19 2010-11-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.

Also Published As

Publication number Publication date
US20060270660A1 (en) 2006-11-30
WO2004000833A1 (en) 2003-12-31
IS7606A (is) 2004-12-20
JP2010202673A (ja) 2010-09-16
NO331925B1 (no) 2012-05-07
TW200736231A (en) 2007-10-01
CO5680433A2 (es) 2006-09-29
JP2010235626A (ja) 2010-10-21
KR101141959B1 (ko) 2012-05-04
EA015990B1 (ru) 2012-01-30
EP1517905A1 (en) 2005-03-30
JP2005320351A (ja) 2005-11-17
PL374953A1 (en) 2005-11-14
JP4237701B2 (ja) 2009-03-11
MXPA05000068A (es) 2005-04-11
CN1675199A (zh) 2005-09-28
EA200500053A1 (ru) 2005-08-25
US7557106B2 (en) 2009-07-07
US8779127B2 (en) 2014-07-15
TWI297684B (en) 2008-06-11
EP2292614A1 (en) 2011-03-09
KR20050009756A (ko) 2005-01-25
EP1517905B1 (en) 2012-05-02
JP2014111662A (ja) 2014-06-19
NO20050144D0 (no) 2005-01-11
EA200801372A1 (ru) 2008-08-29
HK1081178A1 (zh) 2006-05-12
JP2006501176A (ja) 2006-01-12
JP4662823B2 (ja) 2011-03-30
KR20110010794A (ko) 2011-02-07
IL165849A0 (en) 2006-01-15
NZ576752A (en) 2010-11-26
ES2386781T3 (es) 2012-08-30
NZ537720A (en) 2007-01-26
HK1077057A1 (en) 2006-02-03
EA012869B1 (ru) 2009-12-30
US20040049032A1 (en) 2004-03-11
DE60336092D1 (de) 2011-03-31
AU2003245568A1 (en) 2004-01-06
EP2277876A1 (en) 2011-01-26
EP1746093B1 (en) 2011-02-16
BR0312443A (pt) 2005-05-10
SG170614A1 (en) 2011-05-30
US20090221602A1 (en) 2009-09-03
CA2489824C (en) 2011-05-03
EP1746093A1 (en) 2007-01-24
IS7661A (is) 2005-01-21
ECSP055561A (es) 2005-03-10
TW200406210A (en) 2004-05-01
US8268829B2 (en) 2012-09-18
AR040286A1 (es) 2005-03-23
MY141867A (en) 2010-07-16
ATE556068T1 (de) 2012-05-15
US20130066069A1 (en) 2013-03-14
CA2489824A1 (en) 2003-12-31
NO20050144L (no) 2005-03-21
ATE498621T1 (de) 2011-03-15
HRP20050064A2 (en) 2006-07-31
NZ549142A (en) 2008-04-30
NZ562953A (en) 2009-06-26
TWI354554B (en) 2011-12-21
AU2003245568B2 (en) 2009-12-17
CN100484934C (zh) 2009-05-06
HK1100081A1 (en) 2007-09-07
KR101067254B1 (ko) 2011-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110523L (no) Fremgangsmate for a fremstille substituerte pyrimidiner
US20060142572A1 (en) Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
US20060160807A1 (en) Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
ES2361335T3 (es) Procedimiento para preparar pirimidinas sustituidas.
HK1081178B (en) Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase
HK1112460A (en) Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase
HK1100081B (en) Process for preparing substituted pyrimidines
HK1077057B (en) Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases