NO20140629L - Kjemiske forbindelser - Google Patents

Kjemiske forbindelser

Info

Publication number
NO20140629L
NO20140629L NO20140629A NO20140629A NO20140629L NO 20140629 L NO20140629 L NO 20140629L NO 20140629 A NO20140629 A NO 20140629A NO 20140629 A NO20140629 A NO 20140629A NO 20140629 L NO20140629 L NO 20140629L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
alkyl
benzo
dihydro
diazepin
Prior art date
Application number
NO20140629A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisa Henderson
Richard Kelsey
Lara Wilson
Phil Chambers
Malcolm Carter
Debra Taylor
Stan Tyms
Original Assignee
Arrow Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0221923.6A external-priority patent/GB0221923D0/en
Priority claimed from GB0302078A external-priority patent/GB0302078D0/en
Publication of NO20140629L publication Critical patent/NO20140629L/no
Application filed by Arrow Therapeutics Ltd filed Critical Arrow Therapeutics Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Benzodiazepinderivat med formel (lc) hvor R1, R3, R4 og R5 er som angitt i krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav, er funnet å være aktive mot RSV.

Description

KJEMISKE FORBINDELSER
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en serie av benzodiazepinderivater som er aktive mot respiratorisk syncytialvirus (RSV).
RSV er en hovedårsak til respiratorisk sykdom hos pasienter i alle aldere. Hos voksne tenderer det til å forårsake milde forkjølelsessymptomer. Hos barn i skolealder kan det forårsake en forkjølelse og bronkialhoste. Hos mindreårige og smårollinger kan det medføre bronkiolitt (inflammasjon i de små luftrørene i lungene) eller lungebetennelse. Det har også blitt funnet å være en hyppig årsak til mellomøreinfeksjoner (otitis media) hos førskolebarn. RSV-infeksjon i det første leveåret har blitt implisert i utviklingen av astma i løpet av barndommen.
Nåværende anti-RSV-terapi involverer anvendelsen av et monoklonalt antistoff til RSV, kalt palivizumab. Slik anvendelse av palivizumab er en profylaktisk, heller enn terapeutisk, behandling av RSV. Imidlertid, selv om dette antistoff ofte er effektivt, er det kostbart. Faktisk innebærer dets omkostning at det er utilgjengelig for mange mennesker som trenger anti-RSV-terapi. Det er derfor et presserende behov for effektive alternativer til eksisterende anti-RSV-terapi.
Det har nå overraskende blitt funnet at de spesielle benzodiazepinderivater med generell formel (I) fremsatt under er aktive mot RSV.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse, i en første utførelsesform, anvendelsen av et
benzodiazepinderivat med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandling eller forebygging av en RSV-infeksj on
hvori:
R<1>representerer Ci_6al kyl, aryl eller heteroaryl;
R<2>representerer hydrogen eller Ci-6alkyl;
hver R<3>er det samme eller forskjellige og representerer halogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, amino, mono (Ci-6 alkyl) amino, di(Ci-6alkyl) amino, nitro, cyano, - C02R<7>, -CONrV', -NH-CO-r', -S(0)R</>, -S(0)2R</>, -NH-S(0)2R</>, S(0)NR</>R<//>eller -S (0) 2NR/R//, hvori hver Rx og R</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl;
n er fra 0 til 3;
R<4>representerer hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<5>representerer Ci_6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6alkyl)- aryl-C(0)-C(0)-, heteroaryl-C(0)-C(0)-, karbocyklyl-C(0)-C(0)-, heterocyklyl-C(0)-C(0)- eller -XR<6>;
X representerer -CO-, -S(0)- eller -S(0)2-; og
R<6>representerer Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6 alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl-(Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-, aryl- (Ci_6hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Ci_6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 hydroksyalkyl)-, aryl- (Ci-6alkyl) -0-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci-6 alkyl) -0- eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci_6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-eller heterocyklyl- (Ci_6alkyl) -. Typisk er ikke R</>og R<//>begge hydrogen.
Fortrinnsvis, i formelen (I),
er hver R3 det samme eller forskjellige og representerer halogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, amino, mono (Ci-6 alkyl) amino, di(Ci-6alkyl) amino, nitro, cyano, - C02R<7>, -C0NRV', -NH-CO-R<7>, -S(0)R</>, -S (0) 2RX, -NH-S(0)2R</>eller -S(0)NR</>R<//>, hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<5>representerer Ci_6 alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6 alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6 alkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 alkyl) - eller -XR<6>;
X representerer -CO-, -S(0)- eller -S(0)2-; og
R<6>representerer Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6 alkyl)-, heteroaryl- (Ci_6 alkyl)-, karbocyklyl-(Ci_6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6 alkyl) - eller -NR/r/^ hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6 alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci-6 alkyl) - eller heteroaryl-(Ci-6 alkyl) -. Typisk er ikke Rx og R</x>begge hydrogen.
Som anvend heri, er en Ci_6alkylgruppe eller -enhet en lineær eller forgrenet alkylgruppe eller -enhet inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, slik som en C1-4alkylgruppe eller -enhet. Eksempler på C1-4alkylgrupper og -enheter inkluderer metyl, etyl, 77-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl og t-butyl. For unngåelsen av tvil, der to alkylenheter er nærværende i en gruppe, kan alkylenhetene være det samme eller forskjellige.
Som anvendt heri, er en hydroksyalkylgruppe typisk en alkylgruppe som er substituert med én eller flere hydroksygrupper. Typisk er den substituert med én, to eller tre hydroksygrupper. Fortrinnsvis er den substituert med en enkelt hydroksygruppe. Foretrukne hydroksyalkylgrupper er (monohydroksy)etylgrupper.
Som anvendt heri, er en acylgruppe en C2-7acylgruppe, for eksempel en gruppe -CO-R, hvori R er en Ci-6alkylgruppe.
Som anvendt heri, er en arylgruppe typisk en CVio arylgruppe slik som fenyl eller naftyl. Fenyl er foretrukket. En arylgruppe kan være usubstituert eller substituert i enhver stilling. Typisk bærer den 0, 1, 2 eller 3 substituenter.
Passende substituenter på en arylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono (Ci-6 alkyl) karbamoyl, di (Ci_6 alkyl) karbamoyl, amino, mono(Ci-6alkyl) amino, di(Ci-6alkyl) amino, - COzR-', -CONR</>R<//>,
-S(0)R</>, -S(0)2R</>, -S(0)NR</>R<//>,-S(0)2NR</>R<//>-NH-S (0) 2RX eller - NH-C0-R</>, hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci_6alkyl. Eksempler på passende substituenter på en arylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono (Ci_6 alkyl) karbamoyl, di(Ci_6alkyl) karbamoyl, amino, mono (Ci-g alkyl) amino, di (Ci-g
alkyl) amino, -CC^R<7>, -CONR</>R<//>, -S(0)R</>, -S (0) 2RX, - S(0)NR</>R<//>, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R<7>, hvori hver Rx ogR</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl.
Foretrukne substituenter på en arylgruppe inkluderer halogen, Ci_6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, amino, mono(Ci-e alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, nitro, cyano, -C02R</>, - S(0)R</>, -S(0)2R</>og -S (0) 2NR/R//, hvori hver Rx og R</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller C1-4alkyl. Eksempler på foretrukne substituenter på en arylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, mono(Ci-6alkyl) amino, di (Ci_6 alkyl) amino, nitro og cyano.
Spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, jod, C1-4alkyl, C2-4acyl, hydroksy, C1-4alkoksy, C1-4alkyltio, C1-4haloalkyl, C1-4haloalkoksy, amino, mono(Ci_4alkyl) amino, di (Ci_4 alkyl) amino, nitro, -C02R</>, -S(0)2R</>og -S(0)2NH2, hvori R^ representerer C1-2alkyl. Eksempler på spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, Ci_4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro.
Som anvendt heri, inkluderer referanser til en arylgruppe kondenserte ringsystemer hvor en arylgruppe er kondensert til en monocyklisk karbocyklyl-, heterocyklyl- eller heteroarylgruppe eller til en kondensert gruppe som er en monocyklisk karbocyklyl, heterocyklyl eller heteroarylgruppe som er kondensert til en fenylring. Typisk er de kondenserte ringsystemer systemer hvor en arylgruppe er kondensert til en monocyklisk karbocyklyl, heterocyklyl eller heteroarylgruppe. Foretrukne slike ringsystemer er de hvori en arylgruppe er kondensert til en kondensert gruppe som er en monocyklisk heterocyklyl- eller heteroarylgruppe eller til en monocyklisk karbocyklisk gruppe kondensert til en fenylring, spesielt de hvori en arylgruppe er kondensert til en heterocyklyl- eller heteroarylgruppe. Eksempler på slike kondenserte ringsystemer er grupper hvor en fenylring er kondensert til en tienylgruppe eller til en tetrahydrofuranylgruppe for å danne en benzotienyl- eller dihydrobenzofuranylgruppe. Ytterligere eksempler på slike kondenserte ringer er grupper hvor en fenylring er kondensert til en dioksanylgruppe, en pyrrolylgruppe eller en 2,3-dihydroinden-l-on-gruppe for å danne en benzodioksinyl-, indolyl- eller en 9H-fluoren-9-ongruppe.
Som anvendt heri, er en karbocyklylgruppe en ikke-aromatisk mettet eller umettet monocyklisk hydrokarbonring, som typisk har fra 3 til 6 karbonatomer. Fortrinnsvis er den en mettet hydrokarbonring (dvs. en cykloalkylgruppe) som har fra 3 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Den er fortrinnsvis cyklopentyl eller cykloheksyl. En cykloalkylgruppe kan være usubstituert eller substituert i enhver stilling. Typisk
bærer den 0, 1, 2 eller 3 substituenter.
Passende substituenter på en karbocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono(Ci_6alkyl) karbamoyl, di (Ci_6 alkyl) karbamoyl, amino, mono(Ci_6alkyl) amino, di(Ci_6alkyl) amino, okso, -CO2P</>, -CONP</p/7>, -S(0)R</>, -S(0)2R</>, -S(0)NR</>R<//>, - S(0)2NR</>R<//>, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R<7>, hvori hver Rx ogR</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci_6alkyl. Eksempler på passende substituenter på en karbocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci_6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono (Ci-6 alkyl) karbamoyl, di (Ci_6 alkyl) karbamoyl, amino, mono (Ci_6 alkyl) amino, di (Ci_6 alkyl) amino, -CC^R<7>, -CONRV<7>, -S(0)R</>, -S(0)2R</>, -S(0)NR</>R<//>, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R<7>, hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl.
Foretrukne substituenter på en karbocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, mono (Ci-6 alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl)amino, nitro, cyano og okso. Eksempler på foretrukne substituenter på en karbocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, mono(Ci_6alkyl) amino, di(Ci_6alkyl) amino, nitro og cyano. Spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl, nitro og okso. Eksempler på spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro. Ytterligere eksempler på spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro.
Som anvendt heri, er en heterocyklylgruppe en ikke-aromatisk mettet eller umettet karbocyklisk ring som typisk har fra 5 til 10 karbonatomer, hvor ett eller flere, for eksempel 1, 2 eller 3, av karbonatomene er erstattet av et heteroatom valgt fra N, 0 og S. Mettede heterocyklylgrupper er foretrukne. Eksempler inkluderer tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioksolanyl, tiazolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, dioksanyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl og tioksanyl. Ytterligere eksempler inkluderer ditiolanyl, oksazolidinyl, tetrahydrotiopyranyl og ditianyl. Piperazinyl, piperidinyl og morfolinyl er foretrukne.
Som anvendt heri, inkluderer referanser til en heterocyklylgruppe kondenserte ringsystemer hvor en heterocyklylgruppe er kondensert til en fenylgruppe. Foretrukne slike kondenserte ringsystemer er de hvori en 5-til 6-leddet heterocyklylgruppe er kondensert til en fenylgruppe. Et eksempel på et slik kondensert ringsystem er en gruppe hvori en lH-imidazol-2( 3H)-onylgruppe eller en imidazolidin-2-onylgruppe er kondensert til en fenylring for å danne en lff-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -onylgruppe. Mest foretrukket er imidlertid en heterocyklylgruppe monocyklisk.
En heterocyklisk gruppe kan være usubstituert eller substituert i enhver stilling. Typisk bærer den 0, 1 eller 2 substituenter.
Passende substituenter på en heterocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono(Ci_6alkyl) karbamoyl, di (Ci_6 alkyl)-karbamoyl, amino, mono(Ci-6alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, okso, -C02R<7>, -CONrV<7>, -S (0) RX, -S(0)2R</>, -S(0)NR</>R<//>, - S(0)2NR</>R<//>, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R<7>, hvori hver Rx ogR</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl. Eksempler på passende substituenter på en heterocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono (Ci-6 alkyl) karbamoyl, di (Ci_6 alkyl) karbomyl, amino, mono (Ci_6 alkyl) amino, di (Ci_6alkyl) amino, -C02R<7>, -C0NR</>R<//>, -S(0)R</>, -S(0)2R</>, -S(0)NR</>R<//>, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R<7>, hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci_6alkyl.
Foretrukne substituenter på en heterocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, mono (Ci_6 alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, nitro, cyano og okso. Eksempler på foretrukne substituenter på en heterocyklylgruppe inkluderer halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, mono (Ci_6 alkyl) amino, di(Ci-6alkyl)amino, nitro og cyano. Spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl, nitro og okso. Eksempler på spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, Ci_4alkyl, Ci_4alkoksy, Ci_4haloalkyl og nitro. Ytterligere eksempler på spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro. Mest foretrukket er en heterocyklylgruppe usubstituert eller substituert med én eller to C1-2alkylgrupper.
Som anvendt heri, er et halogen typisk klor, fluor, brom eller jod. Det er fortrinnsvis klor, fluor eller brom. Det er mer foretrukket klor eller fluor.
Som anvendt heri, er en alkoksygruppe typisk en alkylgruppe bundet til et oksygenatom. En alkyltiogruppe er typisk en alkylgruppe bundet til en tiogruppe. En haloalkyl- eller haloalkoksygruppe er typisk en alkyl- eller alkoksygruppe substituert med ett eller flere halogenatomer. Typisk er den substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer. Foretrukne haloalkyl- og haloalkoksygrupper inkluderer perhaloalkyl-og perhaloalkoksygrupper slik som -CX3og -OCX3hvori X er et halogenatom, for eksempel klor eller fluor. Spesielt foretrukne haloalkylgrupper er -CF3og -CCI3. Spesielt foretrukne haloalkoksygrupper er -OCF3og -OCCI3.
Som anvendt heri, er en heteroarylgruppe typisk en 5- til 10-leddet aromatisk ring, slik som en 5- eller 6-leddet ring, inneholdende minst ett heteroatom, for eksempel 1, 2 eller 3 heteroatomer, valgt fra 0, S og N. Eksempler inkluderer pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furanyl, tienyl, pyrazolidinyl, pyrrolyl, oksadiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, imidazolyl og pyrazolylgrupper. Ytterligere eksempler inkluderer oksazolyl og isotiazolyl. Foretrukne heteroarylgrupper er pyridyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, furanyl og pyrazolyl. Eksempler på foretrukne heteroarylgrupper er pyridyl, tienyl, isoksazolyl og furanyl. Som anvendt heri, inkluderer referanser til heteroarylgrupper kondenserte ringsystemer hvor en heteroarylgruppe er kondensert til en fenylgruppe. Foretrukne slike kondenserte ringsystemer er de hvori en 5- til 6-leddet heteroarylgruppe er kondensert til en fenylgruppe. Eksempler på slike kondenserte ringsystemer er benzofuranyl, benzotiofenyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, kinolinyl, kinazolinyl og isokinolinylenheter. Mest foretrukket er imidlertid en heterocyklylgruppe monocyklisk.
En heteroarylgruppe kan være usubstituert eller substituert på enhver stilling. Typisk bærer den 0, 1, 2 eller 3 substituenter.
Passende substituenter på en heteroarylgruppe inkluderer halogen, Ci_6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono(Ci-6alkyl) karbamoyl, di (Ci-6 alkyl) karbamoyl, amino, mono(Ci-6alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, -CO2P</>, -CONR</>R<//>, -S(0)R</>, -S (0) 2RX, - S (0) NrV7, -S (0) 2NR/R//, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R<7>, hvori hver R^ og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl. Eksempler på passende substituenter på en heteroarylgruppe inkluderer halogen, Ci_6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono(Ci-6alkyl) karbamoyl, di (Ci-6 alkyl) karbamoyl, amino, mono(Ci_6alkyl) amino, di(Ci_6alkyl) amino, - C02R<7>, -C0NRV', -S(0)R</>, -S(0)2R</>, -S(0)NR</>R<//>, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R^, hvori hver R</>og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl.
Foretrukne substituenter på en heteroarylgruppe inkluderer halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, mono(Ci-6alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl)amino, nitro og cyano. Spesielt foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro. Ytterligere foretrukne substituenter inkluderer fluor, klor, brom, C1-2alkyl, C1-2haloalkyl og di (C1-2 alkyl) amino.
Som anvendt heri, inkluderer referanser til en heteroarylgruppe kondenserte ringsystemer hvor en heteroarylgruppe er kondensert til en monocyklisk aryl-, karbocyklyl- eller heterocyklylgruppe, eller til en ytterligere heteroarylgruppe. Foretrukne slike ringsystemer er de hvori en heteroarylgruppe er kondensert til en arylgruppe, for eksempel en fenylgruppe. Et eksempel på et slikt kondensert ringsystem er en gruppe hvori en tienylgruppe er kondensert til en fenylring for å danne en benzotienylgruppe. Et ytterligere eksempel på et slikt kondensert ringsystem er en gruppe hvori en furanylgruppe er kondensert til en fenylring for å danne en benzofuranylgruppe.
Når R<1>er en aryl- eller heteroarylgruppe er den typisk usubstituert eller substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl eller Ci-6haloalkoksy. Fortrinnsvis er den usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, Ci_4alkyltio, Ci_4haloalkyl eller Ci_4haloalkoksy. Mer foretrukket er den usubstituert eller substituert med en enkelt fluor-, klor-, C1-2alkyl-, C1-2alkoksy-, C1-2alkyltio-, C1-2haloalkyl- eller C1-2haloalkoksysubstituent.
Typisk er R<1>Ci-6alkyl eller aryl. Fortrinnsvis er R<1>C1-2alkyl eller aryl. Mer foretrukket er R<1>C1-2alkyl eller fenyl. Mer foretrukket er R<1>fenyl.
Typisk er R<2>hydrogen eller C1-4alkyl. Fortrinnsvis er R<2>hydrogen.
Typisk er R<3>halogen, hydroksy, Ci_4alkyl, Ci_4alkoksy, Ci_4alkyltio, C1-4haloalkyl, C1-4haloalkoksy, amino, monofCn alkyl) amino eller di(Ci-4alkyl) amino. Fortrinnsvis er R<3>fluor, klor, brom, C1-2alkyl, C1-2alkoksy, C1-2alkyltio, C1-2haloalkyl, C1-2haloalkoksy, amino, mono(Ci-2alkyl) amino eller di (C1-2 alkyl) amino. Mer foretrukket er R3 metyl, trifluormetyl, fluor, klor eller brom. Mest foretrukket er R3 metyl eller klor. Et eksempel på en mest foretrukket gruppe er når R<3>er klor.
Typisk er n 0, 1 eller 2. Fortrinnsvis er n 0 eller 1.
Typisk er R<4>hydrogen eller Ci_4alkyl. Fortrinnsvis er R<4>hydrogen eller C1-2alkyl. Mer foretrukket er R<4>hydrogen eller metyl. Mest foretrukket er R<4>hydrogen
Når R<5>er en heterocyklylgruppe, er den typisk bundet via et karbonatom. Typisk er R<5>Ci-6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl- (C1-4 alkyl)-, heteroaryl-(C1-4alkyl)-, karbocyklyl-(C1-4alkyl)-, heterocyklyl- (C1-4alkyl)-, aryl-C(0)-C(0)-, heteroaryl-C(0)-C(0)- eller -XR<6>. Eksempler på typiske R<5->grupper er de hvori R<5>er Ci-6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-4alkyl)-, heteroaryl-(C1-4alkyl)-, karbocyklyl- (C1-4alkyl)-, heterocyklyl-(C1-4alkyl) - eller -XR<6>.
Fortrinnsvis er R<5>C1-4alkyl, aryl, for eksempel fenyl og dihydrobenzofuranyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl og benzotienyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel piperidinyl, morfolinyl og piperazinyl, fenyl-(C1-2alkyl)-, for eksempel benzyl, heteroaryl- (C1-2alkyl)-, fenyl-C(0)-C(0)-, heteroaryl-C(0)-C(0)- eller -XR<6>. Eksempler på foretrukne R<5->grupper er de hvori R<5>er C1-4alkyl, aryl, for eksempel fenyl og dihydrobenzofuranyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl og benzotienyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel piperidinyl, morfolinyl og piperazinyl, fenyl-(C1-2alkyl)-, for eksempel benzyl, heteroaryl- (C1-2alkyl) - eller -XR<6>.
Mer foretrukket er R<5>C1-4alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzotienyl, dihydrobenzofuranyl, fenyl-CH2~, furanyl-CH2~, fenyl-C(0)-C(0)-, tienyl-C(0)-C(0)- eller -XR<6>. Eksempler på mer foretrukne R<5->grupper er de hvori R<5>er C1-4alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzotienyl, dihydrobenzofuranyl, fenyl-CH2-, furanyl-CH2- eller -XR<6>.
Mest foretrukket er R<5>fenyl-CH2-, furanyl-CH2-, -C(0)-C(0)-tienyl eller -XR<6>. Eksempler på mest foretrukne R<5->grupper er de hvori R<5>er fenyl-CH2-, furanyl-CH2- eller -XR<6>.
Typisk er X -CO-, -S(0)- eller -S(0)2-. Fortrinnsvis er X - CO- eller -S(0)2-.
Når R<6>er en gruppe -NR^R^ og enten R^ eller R^ inkluderer en aryl-, heteroaryl-, karbocyklyl- eller
heterocyklylenhet, er den typisk usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro og cyano. Fortrinnsvis er aryl-, heteroaryl-, karbocyklyl- eller heterocyklylenheten usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4alkyltio, C1-4haloalkyl, C1-4haloalkoksy og nitro. Et eksempel på foretrukket substitusjon er når aryl-, heteroaryl-, karbocyklyl- eller heterocyklylenheten er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro. Mer foretrukket er aryl-, heteroaryl-, karbocyklyl- eller heterocyklylenheten usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-2alkyl, Ci-2alkoksy, Ci-2alkyltio, Ci-2haloalkyl og nitro. Et eksempel på mer foretrukket substitusjon er når aryl-, heteroaryl-, karbocyklyl- eller heterocyklylenheten er usubstituert eller substituert med en enkelt fluor-, klor-, metyl-, metoksy- eller nitrosubstituent. Når R</>eller R<//>er en heteroaryl- eller heterocyklylgruppe er den bundet via et karbonatom.
Typisk er ikke R</>og R<//>begge hydrogen. Typisk er hver R</>og r/^ det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, aryl-(C1-4 alkyl)- eller heteroaryl- (C1-4alkyl) - . Eksempler på typiske R^- og R^ -grupper er de hvori hver R^ og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci_4alkyl, fenyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, karbocyklyl, for eksempel cykloheksyl eller cyklopentyl, eller fenyl-(C1-4alkyl)-. Ytterligere eksempler på typiske R^- og R^ - grupper er de hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, fenyl, tienyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller fenyl-(CH2) - . Fortrinnsvis er hver R^ og R^ det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, fenyl, fenyl-Cfø-, cykloheksyl eller cyklopentyl. Mer foretrukket representerer én av R</>og R<//>hydrogen. Mest foretrukket er én av R^ og R^ hydrogen og den andre er C1-4alkyl, fenyl, fenyl-CH2~, cykloheksyl eller cyklopentyl. Som en ytterligere preferanse er én av R</>og R<//>hydrogen og den andre er C1-4alkyl, fenyl, tienyl eller fenyl-CH2~.
Typisk er R<6>Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_4alkyl)-, heteroaryl-(Ci_4alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_4alkyl)-, heterocyklyl-(C1-4alkyl)-, aryl- (C1-4hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (C1-4hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(C1-4hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (C1-4 hydroksyalkyl)-, aryl- (Ci_4alkyl) -0-, heteroaryl- (Ci_4alkyl)-0-, karbocyklyl-(C1-4alkyl)-0-, heterocyklyl-(Ci_4alkyl)-0- eller -NR</>R<//>hvori R</>og R<//>er som definert over. Eksempler på typiske R<6->grupper er de hvori R<6>er Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci_6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl- (Ci_4 alkyl)-, heteroaryl-(C1-4alkyl)-, karbocyklyl-(C1-4alkyl)-, heterocyklyl- (C1-4alkyl)- eller -NR</>R<//>hvori R</>og R<//>er som definert over.
Fortrinnsvis er R<6>Ci_6alkyl, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, aryl, for eksempel fenyl, naftyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioksinyl, 9H-fluoren-9-onyl og indolyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, benzotienyl og benzofuranyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl og lff-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -onyl, fenyl- (Ci_2 alkyl)-, fenyl-(Ci_2alkyl)-0-, fenyl- (C1-2hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(C1-2hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (C1-2alkyl)-eller -NR^R^ hvori R^ og R^ er som definert over. Eksempler på foretrukneR<6->grupper er de hvoriR<6>er Ci_4alkyl, aryl, for eksempel fenyl og dihydrobenzofuranyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl og benzotienyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel N-heterocyklyl, fenyl-(C1-2alkyl)-, for eksempel benzyl, heteroaryl- (C1-2alkyl)- eller -NR</>R<//>hvori R</>og R<//>er som definert over.
Mer foretrukket er R<6>C1-4alkyl, C1-4alkoksy, fenyl, naftyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioksinyl, 9H-fluoren-9-onyl, indolyl, tienyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, cyklopentyl, cykloheksyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, fenyl-(C1-2alkyl)-, fenyl-CH2-CH (0H)-, fenyl-CH (OH)-CH2-, fenyl-(C1-2alkyl) -0-, lff-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -onyl eller -NR</>R<//>hvori R^ og R^ er som definert over. Eksempel på mest foretrukneR<6->grupper er de hvoriR<6>er C1-4alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzotienyl, dihydrobenzofuranyl, isoksazolyl, piperidinyl, for eksempel N-piperidinyl, morfolinyl, for eksempel N-morfolinyl, piperazinyl, for eksempel N-piperazinyl, eller
-NR</>R<//>hvori R</>og R<//>er som definert over.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvor:
R1 er Ci-6alkyl eller aryl;
R2 er hydrogen eller C1-4alkyl;
R<3>er halogen, hydroksy, Ci_4alkyl, Ci_4alkoksy, Ci_4alkyltio, Ci_4haloalkyl, Ci_4haloalkoksy, amino, mono(Ci_4alkyl) amino eller di(Ci-4alkyl) amino eller, fortrinnsvis, R<3>er fluor, klor, brom, C1-2alkyl, C1-2alkoksy, C1-2alkyltio, C1-2haloalkyl, C1-2haloalkoksy, amino, mono(Ci-2alkyl) amino eller di (C1-2alkyl) amino;
n er 0, 1 eller 2;
R<4>er hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<5>er Ci-6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl,
aryl-(Ci_4alkyl)-, heteroaryl-(Ci_4alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_4alkyl)-, heterocyklyl-(Ci_4alkyl)-, aryl-C (0)-C (0)-, heteroaryl-C(0)-C(0)- eller -XR<6>;
X er -CO-, -S(0)- eller -S(0)2-; og
R<6>er Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6 alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-4alkyl)-, heteroaryl-(Ci_4alkyl)-, karbocyklyl-(Ci_4alkyl)-, heterocyklyl-(Ci_4alkyl)-, aryl- (Ci_4hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Ci_4hydroksyalkyl)-, karbocyklyl- (Ci-4hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (Ci-4 hydroksyalkyl)-, aryl-(Ci-4alkyl) -0-, heteroaryl-(Ci-4alkyl)-0-, karbocyklyl- (Ci-4alkyl)-0-, heterocyklyl-(Ci_4alkyl)-0- eller -NR^^, hvori hver R^ og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-4alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, aryl- (Ci-4 alkyl) - eller heteroaryl- (Ci-4 alkyl)-,
arylenheten i R<1->gruppen er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl eller Ci-6haloalkoksy;
aryl- og heteroarylenhetene i gruppene R<5>og R6 er usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono (Ci-6 alkyl) karbamoyl, di (Ci_6 alkyl) karbomyl, amino, mono (Ci_6 alkyl) amino, di (Ci_6 alkyl) amino, -CC^R<7>, -CONR</>R<//>, -S(0)R</>, -S(0)2R</>, -S(0)NR</>R<//>, -S (0) 2NR/R//, -NH-S (0) 2RX eller -NH-CO-R^, hvori hver R^ og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci_6alkyl;
karbocyklyl- og heterocyklylenhetene i gruppeneR<5>ogR<6>er usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, C2_7acyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono (Ci-6 alkyl) karbamoyl, di (Ci-6 alkyl) karbomyl, amino, mono (Ci-6 alkyl) amino, di (Ci_6 alkyl) amino, okso, -C02R</>, -C0NR</>R<//>, - S(0)R</>, -S(0)2R</>,
-S(0)NR</>R<//>, -S (0) 2-NR'r^, -NH-S(0)2R</>eller -NH-CO-R<7>, hvori hver R^ og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl; og
alkylenhetene i aryl-(Ci_4alkyl)-, heteroaryl-(C1-4alkyl)-, karbocyklyl-(Ci_4alkyl)-, heterocyklyl- (Ci-4alkyl) - gruppene i R<6>er usubstituerte eller substituerte med én eller to hydroksysubstituenter.
Fortrinnsvis er, i disse foretrukne forbindelser av oppfinnelsen, aryl-, heteroaryl- og karbocyklylenhetene i gruppene R</>og R<//>usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, nitro og cyano.
Eksempler på foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvoriR1, R<2>,R<3>, R<4>og n er som definert for de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen,
R<5>er Ci-6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl- (Ci_4alkyl)-, heteroaryl- (Ci_4alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-4alkyl)-, heterocyklyl- (C1-4alkyl) - eller - XR<6>;
X er -CO-, -S(0)- eller -S(0)2-; og
R<6>er Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6 alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-4alkyl)-, heteroaryl-(C1-4alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_4alkyl)-, heterocyklyl-(C1-4alkyl) - eller -NR</>R<//>, hvori hver Rx ogR</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, aryl- (C1-4alkyl) - eller heteroaryl- (C1-4alkyl)-,
aryl-, heteroaryl-, karbocyklyl- og heterocyklylenhetene i gruppene R<5>og R<6>er usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, mono (Ci-6 alkyl) amino, di(Ci_6alkyl) amino, nitro og cyano.
Ytterligere foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori: R<1>er C1-2alkyl eller fenyl; R<2>er hydrogen eller C1-4alkyl; - R<3>er metyl, trifluormetyl, fluor, klor eller brom; - n er 0 eller 1;R<4>er hydrogen eller Ci_2alkyl; - R<5>er C1-4alkyl, aryl, for eksempel fenyl og dihydrobenzofuranyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl og benzotienyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel piperidinyl, morfolinyl og piperazinyl, fenyl- (C1-2 alkyl)-, for eksempel benzyl, heteroaryl-(C1-2alkyl)-, fenyl-C (0) -C (0)-, heteroaryl-C(0)-C(0)- eller -XR<6>, forutsatt at når R<5>er heterocyklyl er den bundet via et karbonatom;
X er -CO-, -S(0)- eller -S(0)2-; og
R<6>er Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, for eksempel fenyl, naftyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioksinyl, 9H-fluoren-9-onyl og indolyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, benzotienyl og benzofuranyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl og lff-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -onyl, fenyl- (C1-2 alkyl)-, fenyl-(C1-2alkyl)-0-, fenyl- (C1-2hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Ci_2hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (Ci_2alkyl)-eller
-NR^R^ hvori hver og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, fenyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, karbocyklyl, for eksempel cykloheksyl eller cyklopentyl, eller fenyl-(Ci_4alkyl)-, fenylenheten i R<1->gruppen er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4alkyltio, C1-4haloalkyl eller C1-4haloalkoksy; arylenhetene i gruppene R5 og R6 er usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6alkyl, C2_7acyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, amino, mono(Ci-6alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, nitro, cyano, -C02R</>, - S (0) Rx,-S (0) 2RX og -S (0) 2NR/R//, hvori hver Rx ogR</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller C1-4alkyl; heteroarylenhetene i gruppene R<5>og R<6>er usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, mono (Ci-6 alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl)amino, nitro og cyano; og karbocyklyl- og heterocyklylenhetene i gruppene R<5>ogR<6>er usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, mono(Ci_6alkyl) amino, di (Ci_6 alkyl) amino, nitro, cyano og okso; og alkylenheten i fenyl- (C1-2alkyl) - og heteroaryl- (C1-2alkyl)- gruppene i R<6>er usubstituerte eller substituerte med en enkelt hydroksysubstituent. Fortrinnsvis, i disse ytterligere foretrukne forbindelser av oppfinnelsen, er fenyl-, heteroaryl- og karbocyklylenhetene i gruppene R</>og R<//>usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4alkyltio, C1-4haloalkyl, C1-4haloalkoksy og nitro. Eksempler på ytterligere foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvoriR1, R<2>,R<3>, R<4>og n er som definert for de ytterligere foretrukne forbindelser av oppfinnelsen, R5 er C1-4alkyl, aryl, for eksempel fenyl og dihydrobenzofuranyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl og benzotienyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel piperidinyl, morfolinyl og piperazinyl, fenyl-(C1-2alkyl)-, for eksempel benzyl, heteroaryl- (C1-2 alkyl) - eller -XR<6>, forutsatt at når R<5>er heterocyklyl er den bundet via et karbonatom;
X er -CO-, -S(0)- eller -S(0)2-; og
R<6>er Ci-4alkyl, aryl, for eksempel fenyl og dihydrobenzofuranyl, heteroaryl, for eksempel tienyl, furanyl, isoksazolyl, pyridyl og benzotienyl, karbocyklyl, for eksempel cyklopentyl og cykloheksyl, heterocyklyl, for eksempel N-heterocyklyl, fenyl- (C1-2alkyl)-, for eksempel benzyl, heteroaryl- (C1-2alkyl) - eller -NR</>R<//>, hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, cykloheksyl, cyklopentyl, fenyl eller fenyl-CH2-,
aryl-, heteroaryl-, karbocyklyl- og heterocyklylenhetene i gruppene R<5>og R<6>er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, mono (Ci-6 alkyl) amino, di(Ci_6alkyl) amino, nitro og cyano.
Som en ytterligere preferanse, i disse ytterligere foretrukne forbindelser av oppfinnelsen, er cykloheksyl-, cyklopentyl- og fenylenhetene i gruppene R</>og R<//>usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro.
Spesielt foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ia) og farmasøytisk akseptable salter derav
hvori:
R1 er fenyl eller metyl;
R3 er metyl eller klor;
n er 0 eller 1;
R<4>er hydrogen eller metyl;
R<5>er fenyl-CH2-, furanyl-CH2-, tienyl-C(0)-C(0)- eller -XR<6>;
X er -CO- eller -S(0)2-; og
R<6>er Ci-4alkyl, Ci_4alkoksy, fenyl, naftyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioksinyl, 9H-fluoren-9-onyl, indolyl, tienyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, cyklopentyl, cykloheksyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, fenyl-(Ci-2alkyl)-, fenyl-CH2-CH (0H)-, f enyl-CH (0H)-CH2-, fenyl-(Ci_2alkyl) -0-, lff-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -onyl eller -NR^<7>hvori hver R^ og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, fenyl, tienyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller fenyl-(CH2)-,
fenylenheten i gruppen R<1>er usubstituert eller substituert med en enkelt fluor-, klor-, C1-2alkyl-, Ci-2alkoksy-, Ci-2alkyltio-, Ci_2haloalkyl- eller Ci_2haloalkoksysubstituent;
arylenhetene i gruppene R5 og R<6>er usubstituerte eller substituerte med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, jod, C1-4alkyl, C2-4acyl, hydroksy, Ci-4alkoksy, Ci_4alkyltio, Ci_4haloalkyl, Ci_4haloalkoksy, amino, mono(Ci_4alkyl) amino, di (Ci_4 alkyl) amino, nitro, - C02R<x>, -S(0)2R</>og -S(0)2NH2, hvori Rx representerer Ci-2alkyl;
heteroarylenhetene i gruppene R<5>og R<6>er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, Ci-2alkyl, Ci-2haloalkyl og di (Ci-2 alkyl)amino; og
heterocyklyl- og karbocyklylenhetene i R<6->gruppen er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4 alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro.
Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser med formel (Ia) er forbindelser med formel (Ia<1>) og farmasøytisk akseptable salter derav
hvori:
- R<1>er fenyl eller metyl; R<3>er klor; - n er 0 eller 1;
R<5>er fenyl-CH2-,<f>uranyl-CH2- eller -XR<6>;
X er -CO- eller -S(0)2-; og
R<6>er C1-4alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzotienyl, dihydrobenzofuranyl, isoksazolyl, piperidinyl, for eksempel N-piperidinyl, morfolinyl, for eksempel N-morfolinyl, piperazinyl, for eksempel N-piperazinyl, eller -NR</>R<//>, hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, cykloheksyl, cyklopentyl, fenyl eller fenyl-CH2-
fenyl-, tienyl-, furanyl-, pyridyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, benzotienyl-, dihydrobenzofuranyl-,
isoksazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl- og
piperazinylenhetene i gruppene R<5>og R<6>er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro.
Fortrinnsvis, i disse spesielt foretrukne forbindelser av oppfinnelsen, er cykloheksyl-, cyklopentyl- og fenylenhetene i gruppene og R^ usubstituerte eller substituerte med en enkelt fluor-, klor-, metyl-, metoksy-eller nitrosubstituent.
Forbindelser med formelen (I) inneholdende ett eller flere kirale sentre kan anvendes i enantiomer eller diastereoisomer ren form, eller i form av en blanding av isomerer. For unngåelsen av tvil, er de kjemiske strukturer avbildet heri ment å omfatte alle stereoisomerer av de viste forbindelser, inklusive racemiske og ikke-racemiske blandinger og rene enantiomerer og/eller diastereoisomerer.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er optisk aktive isomerer. Således inkluderer, for eksempel, foretrukne forbindelser med formel (I) inneholdende bare ett kiralt senter en R-enantiomer i hovedsakelig ren form, en S-enantiomer i hovedsakelig ren form og enantiomere blandinger som inneholder et overskudd av R-enantiomeren eller et overskudd av S-enantiomeren. For unngåelsen av tvil, kan forbindelsene med formelen (I), hvis ønsket, anvendes i form av solvater.
Som anvendt heri, er et farmasøytisk akseptabelt salt et salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base. Farmasøytisk akseptable syrer inkluderer både uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, difosforsyre, hydrobromsyre eller salpetersyre og organiske syrer slik som sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, askorbinsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, eddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p- toluensulfonsyre. Farmasøytisk akseptable baser inkluderer alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium) og alkalijordmetall (f.eks. kalsium eller magnesium) hydroksider og organiske baser slik som alkylaminer, aralkylaminer eller heterocykliske aminer.
Spesielt foretrukne forbindelser av oppfinnelsen inkluderer: N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid;
1.1- dietyl-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-butyramid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-isobutyramid;
2.2- dimetyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid;
Cyklopentankarboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Cykloheksankarboksylsyre 2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
3- metoksy N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
4- metoksy N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2- metoksy N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-trifluormetyl-benzamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
Tiofen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-amid;
Furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Piperidin-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Morfolin-4-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
3- nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
4- metyl-piperazin-l-karboksylsyre -(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
3,4-diklor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-trifluormetyl-benzamid;
4-brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-metyl-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-klor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
(S)-2-metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Benzo[b]tiofen-3-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
2,3-dihydro-benzofuran-5-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Isoksazol-5-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Tiofen-3-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-isonikotinamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-nikotinamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-metansulfonamid; Propan-l-sulfonsyre-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Butan-l-sulfonsyre-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
2- brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid;
3- brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid;
4- brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid;
2- fluor-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid;
3- (2-nitro-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
3-(3-nitro-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
3-(4-nitro-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
3-(2-metoksy-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
3-(3-metoksy-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
5- fenyl-3-(2-trifluormetyl-benzylamino)-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
5-fenyl-3-(3-trifluormetyl-benzylamino)-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
5-fenyl-3-(4-trifluormetyl-benzylamino)-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
3-[(furan-2-ylmetyl)-amino]-5-fenyl-l, 3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on;
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid;
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-isobutyramid;
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-metansulfonamid;
Furan-2-karboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Tiofen-2-karboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Cykloheksankarboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-metoksy-benzamid;
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-4-metoksy-benzamid;
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-nitro-benzamid;
2-(2-metoksy-fenyl)N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid;
2-(3-metoksy-fenyl)N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid;
2-(4-metoksy-fenyl)N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid;
2-(4-nitro-fenyl)N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid;
2-(3-nitro-fenyl)N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-acetamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-acetamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-acetamid;
1-(2-metoksy-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-nitro-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-klor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(4-klor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-p-tolyl-urea;
1-(2-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(4-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl)-urea;
(S)-1-(2-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl)-urea;
4- metansulfonyl-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
(S)- 4-metansulfonyl-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
5- acetyl-2-etoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
(S)- 5-acetyl-2-etoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
6- fluor-4H-benzo[1,3]dioksin-8-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
(S)- 6-fluor-4H-benzo[1,3]dioksin-8-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
(S)-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-4-trifluormetyl-benzamid;
2,4,5-trifluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
(S)-2,4,5-trifluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-hydroksy- N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
(S)-2-hydroksy- N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
lH-indol-7-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
(S)-lH-indol-7-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
3- metoksy-naftalen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
(S)-3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
N-[7-klor-5-(2-fluor-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-metoksy-benzamid;
1-(2-fluor-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(4-metoksy-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(3-metyl-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-urea;
4- klor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
4- metoksy-3-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl)benzamid;
3-metoksy-2-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
5- klor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl)benzamid;
5-fluor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2- metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
5-metoksy-2-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
3- metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
3-(2-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl)propionamid;
3-(3-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid;
3- (4-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid;
N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-2-metoksy-benzamid;
N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-metoksy-benzamid;
N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-2-nitro-benzamid;
N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-nitro-benzamid;
4- metoksy-N-[2-okso-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid;
2-metoksy-N-[2-okso-5-(3-trifluormetyl-fenyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid;
4-metoksy-N-[2-okso-5-(3-trifluormetyl-fenyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid;
2-etoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2,4-dimetoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-brom-5-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-metoksy-N-[5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid
N-[5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-nitro-benzamid;
2-metoksy-N-(8-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-klor-4-metansulfonyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-dimetylamino-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-benzylester;
1-(3,5-dimetyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-urea;
1-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(4-brom-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2,3-diklor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2,6-dimetyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-klor-6-metyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(4-nitro-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-metylsulfanyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2,6-diklor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
5-tert-butyl-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2,5-dimetoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
1-(2,6-difluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(3-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(3-metoksy-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-(3-trifluormetyl-fenyl)-urea;
1-(3-klor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
2-metoksy-4-metylsulfanyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
4-metansulfonyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)tereftalaminsyre-metylester;
2-fluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2,6-difluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-propoksy-benzamid;
2- jod-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
3- metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-tereftalaminsyre-metylester;
4- amino-5-klor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
1- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-m-tolyl-urea;
2- metylsulfanyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-5-sulfamoyl-benzamid;
2-hydroksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-fenyl-propionamid
3-hydroksy-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-fenyl-propionamid;
3-(2-fluor-fenyl)-1-metyl-1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
2-metoksy-N-metyl-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid;
l-tert-butyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea; l-cykloheyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea; l-etyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea; l-butyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea;
4,5-dimetyl-furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)amid;
Piperidin-l-karboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)acetamid;
N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-isobutyramid;
Furan-2-karboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid;
Tiofen-2-karboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid; Cykloheksankarboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid;
Piperidin-l-karboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid;
N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]isonikotinamid;
5-metyl-furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Pyrazin-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
N-[5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-isobutyramid;
Tiofen-2-karboksylsyre [5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid;
Cykloheksankarboksylsyre [5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid;
Piperidin-l-karboksylsyre [5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid;
Piperidin-4-karboksylsyre [5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid;
Cykloheksankarboksylsyre (8-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
Tiofen-2-karboksylsyre (8-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-tiofen-2-yl-urea;
1- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-tiofen-3-yl-urea;
Pyridin-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
lH-pyrazol-4-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
6-dimetylamino-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-nikotinamid;
2- etoksy-naftalen-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
9-okso-9H-fluoren-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
2-okso-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)karbamidsyre-tert-butylester;
(S)-4,5-dibrom-furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
(S)-benzofuran-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid;
(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-metylester;
(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-etylester;
(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-isobutylester; og
2-okso-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-tiofen-2-yl-acetamid,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å reagere glyoksylsyre (HCO-CO2H) , benzotriazol og et passende benzylkarbamat ved refluks i toluen, under Dean-Stark-betingelser som gir den nøkkel-beskyttede aminosyre med formel (II)
Den således oppnådde aminosyre med formel (II) kan deretter reageres med et passende kloreringsmiddel, slik som oksalylklorid, etterfulgt av reaksjon med et 2-aminobenzofenon med formel (III) for å gi intermediatamidet med formel (IV)
som ikke trenger å blikarakterisert.
Forbindelsen med formel (IV) kan deretter underkastes ammonolyse etterfulgt av ringlukking i eddiksyre inneholdende ammoniumacetat for å oppnå det beskyttede benzodiazepin med formel (V)
Forbindelsen med formel (V) kan deretter avbeskyttes ved å anvende hydrogenbromid i eddiksyre for å gi det avbeskyttede amin med formel (VI).
Forbindelser med formel (I), hvor R5 er XR<6>og X er -C0-kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (VI), som definert over, med et syreanhydrid i et passende løsningsmiddel, fortrinnsvis pyridin ved omgivelsestemperatur, eller med et syreklorid i et passende løsningsmiddel i nærvær av en base, fortrinnsvis i THF ved omgivelsestemperatur med trietylamin til stede. Alternativt kan forbindelsene fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (VI) med en syre i et passende løsningsmiddel i nærvær av en base og et koblingsmiddel, fortrinnsvis i THF ved omgivelsestemperatur med trietylamin og O-benzotriazol-l-yl-N, N, N', N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HBTU) til stede.
Hvis det anvendte syreklorid er et aminokarbonylklorid, er forbindelsen med formel (I) et tertiært urea. I tilfellet hvor R<6>er NH-R</>, kan slike forbindelser fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel (VI) med et isocyanat. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i THF ved omgivelsestemperatur. Alternativt kan isocyanatet fremstilles in situ fra det relevante amin og fosgen, i nærvær av en base, vanligvis trietylamin, igjen i THF.
Forbindelser med formel (I), hvor R<5>er -XR<6>og X er -S (0) 2-kan fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel (VI) med et passende sulfonylklorid. På lignende vis kan forbindelser med formel (I), hvor R<5>er XR<6>og X er -S(0)-fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel (VI) med et passende sulfinylklorid.
Forbindelser med formel (I) hvor R<5>ikke er XR<6>kan fremstilles ved kjente metoder. For eksempel kan en forbindelse med formel (VI) reageres med en forbindelse med formel R<5->L, hvori L er en utgående gruppe slik som et kloratom, en mesylatgruppe eller en triflatgruppe. Når R<5>er aryl eller heteroaryl, kan L være
-B(0H)2og reaksjonen kan skje i nærvær av kobberacetat. Slike borsyre-koblingsreaksjoner vil, selvfølgelig, være velkjente for fagmannen. Forbindelser hvori R<5>er aryl eller heteroaryl kan også fremstilles gjennom en Buchwald-
reaksjon eller ved reaksjon av en forbindelse med formel (VI) med en passende fluoraryl- eller
fluorheteroarylforbindelse. Forbindelser hvori R<5>er en heteroarylgruppe kan også fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (VI) med en passende klorheteroaryl-eller bromheteroarylforbindelse. Forbindelser hvori R<5>er en karbocyklylgruppe kan også fremstilles ved kjente metoder, for eksempel kan en forbindelse hvori R<5>er cykloheksyl fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel (VI) med cykloheksanon i nærvær av et reduksj onsmiddel.
Forbindelser med formel (I) hvor R<5->gruppen er aryl- (Ci-6 alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - kan også fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel (VI) med et aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel. Fortrinnsvis utføres slike reaksjoner mellom forbindelser med formel (VI) og aldehyder i en blanding av diklormetan og eddiksyre i nærvær av
natrium(triacetoksy)borhydrid ved omgivelsestemperatur.
I fremstillingen av benzodiazepinskjelettet kan kommersielt tilgjengelige aminobenzofenonforbindelser med formel (III) anvendes hvor mulig. Forbindelser med formel (III) som ikke er kommersielt tilgjengelige kan fremstilles ved kjente metoder, for eksempel ved reaksjon av et Weinreb-type amid med formel (VII)
med en gruppe R<1->Li eller et Grignard-reagens slik som R<1->MgBr. Fortrinnsvis utføres denne reaksjon i THF ved -100
°C.
Forbindelser med formel (VII) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved analogi med kjente metoder. For eksempel kan de fremstilles fra reaksjonen av isatoinanhydrider med formel (VIII)
med N,O-dimetyl-hydroksylamin under standard reaksjonsbetingelser.
Utgangsmaterialene med formel (II), (III), (VII) og (VIII) er kjente forbindelser, eller kan fremstilles ved analogi med kjente metoder.
Ytterligere syntesemanipulasjon av de således oppnådde forbindelser med formel (I) kan utføres ved konvensjonelle metoder for å oppnå ytterligere forbindelser med formel (I). Benzodiazepinene med formel (I) kan omdannes til salt ved behandling med en passende syre eller base.
Selv om den beskrevne rute til de krevde forbindelser tilveiebringer en adekvat syntese for preparater i laboratorieskala, ble en alternativ rute søkt som har potensiale som en produksjonsrute. Det samme utgangsmateriale (2-amino-benzofenon) (1) anvendes i begge, i den alternative rute dannes imidlertid benzo-diazepinringsystemet ved reaksjon i begynnelsen med bromacetylbromid (eller et ekvivalent reagens) etterfulgt av ringlukking med ammoniakk. Disse reaksjoner utføres i et passende løsningsmiddel, slik som diklormetan, og ved en passende temperatur som kan strekke seg fra -20 til 150°C. For å beskytte NH-funksjonaliteten, reageres på dette trinn det usubstituerte benzodiazepin med en base, og et alkyleringsmiddel. For eksempel gir natriumhydrid i DMF etterfulgt av tilsetning av 4-metoksy-benzylklorid opphav til intermediatet (2) vist under. Videre reaksjon av dette materiale med en base (f.eks. kalium-tert-butoksid) i et passende løsningsmiddel (f.eks. THF eller DMF) etterfulgt av stansing med isoamylnitritt (eller et alternativt tilsvarende reagens) gir oksimintermediatet (3) som kan omdannes til det racemiske primære amin ved metoder som inkluderer anvendelsen av hydrogen og en passende katalysator. Dette amin undergår deretter en dynamisk kinetisk oppløsning (DKR)-prosedyre ved hvilken det racemiske amin i nærvær av en passende optisk aktiv syre, og et passende aldehyd gir opphav til presipitasjon av saltet av det ønskede (S)-amin (4) i godt utbytte og eksepsjonelt høyt enantiomert overskudd. En passende syre for denne omdannelse kan være f.eks. kamfersulfonsyre, Boc-fenylalanin eller lignende, og et passende aldehyd kan være et benzaldehyd slik som 3,5-diklorsalisylaldehyd.
Det således dannede optiske amin kan deretter omformes til et ønsket derivat, slik som et amid eller urea. Amiddannelsen kan utføres ved å anvende en passende karboksylsyre og et koblingsreagens, eller et karbonylklorid eller annet passende reagens, og ureaene fremstilt ved å anvende enten et passende isocyanat, eller alternativt reaksjon med fosgen etterfulgt av et passende amin.
Disse således dannede derivater kan deretter få beskyttelsesgruppen fjernet. Dette kan utføres i nærvær av en Lewis-syre, slik som aluminiumklorid, bortrifluorid, titantetraklorid eller lignende. Disse reaksjoner utføres i et passende inert løsningsmiddel, slik som diklormetan. Reaksjonstemperaturer kan strekke seg fra -20 til 150°C, men utføres typisk ved romtemperatur eller under.
Som forklart over er forbindelsene av oppfinnelsen aktive mot RSV. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for å behandle en pasient som lider av eller ømfintlig for en RSV-infeksjon, fremgangsmåten omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til pasienten.
RSV er utbredt blant barn yngre enn to år gamle. Det er en spesielt alvorlig risiko blant alle slike barn som lider av kronisk lungesykdom. Følgelig er medikamentet typisk for anvendelse i behandling av en pasient som er et barn under to år. Typisk lider barnet av kronisk lungesykdom.
Videre er anti-RSV-profylakse anbefalt for spedbarn født etter 32 uker med svangerskap eller tidligere, inntil de når 6-måneders alder. Følgelig er medikamentet typisk for anvendelse i forebygging av RSV-infeksjon i et spedbarn mindre enn 6 år, som ble født etter 32 uker med svangerskap eller mindre.
Det har blitt vist at RSV-infeksjoner ledsages av
inflammatoriske reaksjoner (Noah et al, Clinical Immunology 2000, Vol 97, 43-4 9). Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en kombinasjon av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en
antiinflammatorisk forbindelse og anvendelsen av en slik kombinasjon i behandlingen av RSV. Typisk er den anti-inf lammatoriske forbindelse et steroid, for eksempel budesonid eller flutikason, et ikke-steroid, for eksempel en levkotrienantagonist, fosfodiesterase 4-inhibitor eller TNF alfa-inhibitor eller en interlevkin 8- eller interlevkin 9-inhibitor.
Således, i én utførelsesform, kombineres en forbindelse med formel (I), eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en steroid antiinflammatorisk forbindelse, for eksempel budesonid eller flutikason. I en foretrukket utførelsesform administreres steroidet i lave doser for å minimere immunundertrykkende effekter. I en annen utførelsesform kombineres en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en ikke-steroid antiinflammatorisk forbindelse, for eksempel levukotrienantagonister slik som Singulair (Merck) eller Accolate (Astra Zeneca), fosfodiesterase 4-inhibitorer slik som roflumilast (Altana), TNF alfa-inhibitorer slik som Enbrel (Amgen), Remicade (Centocor), Humira (Abbott) eller CDP870 (Celltech) eller NSAIDer. I en ytterligere utførelsesform kombineres en forbindelse med formel (I) med interlevkin 8- eller interlevkin 9-inhibitorer. Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også et produkt inneholdende en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en antiinflammatorisk forbindelse for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av RSV.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en kombinasjon av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med en anti-influensaforbindelse og anvendelsen av en slik kombinasjon i behandlingen av ledsagende RSV- og influensainfeksjoner. Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også et produkt inneholdende en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en anti-influensaforbindelse for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av ledsagende RSV- og influensainfeksjoner.
Det er et ytterligere overraskende funn av den foreliggende oppfinnelse at forbindelser av oppfinnelsen er aktive mot humant metapneumovirus, meslinger, parainfluensaviruser og kusma. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelsen av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av humant metapneumovirus, meslinger, parainfluensaviruser og kusma. Det er et ytterligere overraskende funn av den foreliggende oppfinnelse at forbindelser av oppfinnelsen er aktive mot gulfebervirus (B5-stamme), Dengue 2-virus og West Nile-virus. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelsen av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av gulfebervirus (B5-stamme), Dengue 2-virus og West Nile-virus.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan administreres i en variasjon av doseringsformer. Således kan de administreres oralt, for eksempel som tabletter, pastiller, lozengere, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler. Forbindelsene av oppfinnelsen kan også administreres parenteralt, enten subkutant, intravenøst, intramuskulært, intrasternalt, transdermalt eller ved infusjonsteknikker. Forbindelsene kan også administreres som suppositorier.
I en foretrukket utførelsesform administreres forbindelsene av oppfinnelsen ved intranasal eller intrabronkial administrasjon. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en inhalator eller forstøver inneholdende et medikament som omfatter (a) et benzodiazepinderivat med formel (I), som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning inneholdende et slikt benzodiazepinderivat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Den farmasøytiske sammensetning inneholder typisk opptil 85 vekt% av en forbindelse av oppfinnelsen. Mer typisk inneholder den opptil 50 vekt% av en forbindelse av oppfinnelsen. Foretrukne farmasøytiske sammensetninger er sterile og pyrogenfrie. Videre inneholder de farmasøytiske sammensetninger tilveiebrakt av oppfinnelsen typisk en forbindelse av oppfinnelsen som er en hovedsakelig ren optisk isomer.
Forbindelsene av oppfinnelsen formuleres typisk for administrasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. For eksempel kan faste orale former inneholde, sammen med den aktive forbindelse, fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; smøremidler, f.eks. silika, talk, stearinsyre, magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler; f.eks. stivelser, arabiske gummier, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon; disaggregeringsmidler, f.eks. stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelseglykolat; brusende blandinger; fargestoffer; søtemidler; fuktemidler, slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og, generelt, ikke-toksiske og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. Slike farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel, ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbeleggings-eller filmbeleggingsprosesser.
Flytende dispersjoner for oral administrasjon kan være siruper, emulsjoner og suspensjoner. Sirupene kan inneholde, for eksempel, sakkarose eller sakkarose med glyserin og/eller mannitol og/eller sorbitol som bærere.
Suspensjoner og emulsjoner kan inneholde, for eksempel, en naturlig gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol som bærer. Suspensjonen eller løsningene for intramuskulære injeksjoner kan inneholde, sammen med den aktive forbindelse, en farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, f.eks. propylenglykol, og hvis ønsket, en passende mengde av lidokainhydroklorid.
Løsninger for injeksjon eller infusjon kan inneholde som bærer, for
eksempel, sterilt vann eller fortrinnsvis kan de være i form av sterile, vandige, isotone salineløsninger.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av oppfinnelsen administreres til en pasient. En typisk dose er fra ca 0,001 til 50 mg per kg kroppsvekt, i overensstemmelse med aktiviteten av den spesifikke forbindelse, alderen, vekten og tilstanden til individet som behandles, typen og alvorligheten av sykdommen og frekvensen og ruten for administrasjon. Fortrinnsvis er daglige doseringsnivåer fra 5 mg til 2 g.
Visse benzodiazepinderivater med formel (I) er nye per se. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer disse nye forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor også forbindelser med formel (Ib) og farmasøytisk akseptable salter derav
hvori:
R<1>representerer Ci-6alkyl, aryl eller heteroaryl;
R<2>representerer hydrogen, Ci_6alkyl;
hver R<3>er det samme eller forskjellige og representerer halogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, amino, mono (Ci-6 alkyl) amino, di(Ci_6alkyl) amino, nitro, cyano, - C02R<7>, -CONrV7, -NH-CO-R<7>, -S(0)R<X>, -S (0)2RX, -NH-S(0)2R</>, - S(0)NR</>R<//>eller -S (0) 2NR/R//, hvori hver Rx og R</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl;
n er fra 0 til 3;
R<4>representerer hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<5/>representerer C3-6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(C1-6alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-, heterocyklyl- (Ci_6alkyl)-, aryl-C(0)-C(0)-, heteroaryl-C(0)-C(0)-, karbocyklyl-C(0)-C(0)-, heterocyklyl-C(0)-C(0)- eller -X<x>, forutsatt at når R<5/>er heteroaryl, er den ikke 2-kinaldyl eller 6-klor-pyrazinyl, når R<5/>er heteroaryl- (Ci-6alkyl)-, er den ikke 2-indolylmetyl, 2-(3-indolyl)etyl eller 2- furanylmetyl, når R<5/>er aryl, er den ikke usubstituert fenyl og når R<5/>er aryl-(Ci_6alkyl)-, er den ikke usubstituert f enyl- (C1-2alkyl) - eller 4-klorf enyl- (C2-3alkyl)-;
X</>representerer -CO-R<6/>, -S (0)-R6// eller -S (0)2-R<6///>;
R<6>representerer Cialkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6 alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl- (Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-, aryl- (Ci-6hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (Ci-6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 hydroksyalkyl)-, aryl- (Ci-6alkyl) -0-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci_6 alkyl) -0- eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-eller heterocyklyl- (Ci_6alkyl)-, forutsatt at (a) når R<6/>er aryl, er den ikke usubstituert naftyl, usubstituert fenyl, mono-halofenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-nitrofenyl, 4-cyanofenyl, 4-.n-propylf enyl, 4-t-butylf enyl, 4- n-pentylfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-metyltiofenyl, 3-trifluormetyltiofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, 4-klor-2-aminofenyl eller 4-1,1-dimetyletylfenyl, (b) når R<6/>er heteroaryl, er den ikke 2-pyrrolyl, 2-pyrazinyl, 2-kinaldyl, 2-kinoksalinyl, 1-metylindonly, 2-metyl-indolyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotienyl, 3-tienyl, 3-indolyl, usubstituert 2-indolyl, 5-fluorindol-2-yl, 5-klorindol-2-yl, 5-bromindol-2-yl, 5-hydroksyindol-2-yl eller 5-metoksyindol-2-yl, (c) når R<6/>er aryl- (Ci-6alkyl)-, er den ikke 4-tianaf ten-(CH2)-, usubstituert f enyl-(CH2)-, 4-trifluormetylfenyl-(CH2) -, usubstituert fenyl-(CH2) 3-, monotrif luormetylf enyl-(CH2) 2~a 3-metoksyf enyl- (CH2) 2~ r 4-klor-2-aminof enyl- (CH2) z~, 2, 4-diklorf enyl- (CH2) z~ 1 monoklorf enyl- (CH2) 2~ r 2, 4-trif luormetyl f enyl- (CH2) 2~ r 4-cyanof enyl-(CH2) 2- eller 3-cyanof enyl- (CH2) 2-, (d) når R<6/>er heteroaryl-(Ci-6 alkyl)-, er den ikke indolyl- (CH2) x~ r hvori x er 1, 2, 3, usubstituert furanyl-(CH2) 2-, usubstituert tienyl- (CH2) 3- (e) når R<6/>er karbocyklyl, er den ikke cykloheksyl, (f) når R<6/>er karbocyklyl-(Ci_6 alkyl)-, er den ikke usubstituert cykloheksyl- (CH2) 1-3-, (g) når R<6/>er heterocyklyl, er den ikke N-pyrrolidinyl eller 2-dihydrobenzofuranyl, (h) når R<6/>er aryl-(Ci-6 alkyl)-0-, er den ikke usubstituert fenyl-(CH2)-0-, og (i) når Rx er hydrogen, er R<//>ikke usubstituert fenyl, 4-halofenyl, 3-halofenyl, metoksyfenyl, nitrofenyl, 2-klorfenyl, 4-metylfenyl, diklorfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 3-metylfenyl, 3-cyanofenyl, 3-aminofenyl, 3-aminokarbonylfenyl, 3-benzosyre, 3-benzosyre-etylester, 6-amino-3-pyridyl, 5-(2-klor)pyridyl, 5-(2-metoksy)pyridyl, 5-indanyl, usubstituert cykloheksyl, 1,1-dimetyletyl, usubstituert fenyl-CH2-, usubstituert naftyl eller benzotriazol-3-yl og når R</>er metyl, er R<//>ikke cyklopropylbenzen;
R<6//>representerer Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6 alkyl)-, heteroaryl- (Ci-6 alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_
6 alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6 alkyl)-, aryl- (Ci_6 hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (Ci-6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 hydroksyalkyl)-, aryl- (Ci-6alkyl) -0-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci_6 alkyl)-0- eller -NR^^ hvori hver R</>og R<ff>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-eller heterocyklyl- (Ci_6alkyl)-; og
R<6///>representerer Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-, aryl- (Ci_6hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Ci_6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl-(Ci_6hydroksyalkyl)-, aryl- (Ci-6alkyl) -0-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci-6 alkyl) -0- eller -Nf</>f</>^ hvori hver r</>og er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci_6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-eller heterocyklyl- (Ci-6alkyl)-, forutsatt at når R<6///>er aryl, er den ikke 4-metylfenyl, forutsatt at forbindelsen med formel (Ib) ikke er N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid.
Fortrinnsvis, i formel (Ib),
er hver R3 det samme eller forskjellige og representerer halogen, hydroksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, amino, mono (Ci-6 alkyl) amino, di(Ci_6alkyl) amino, nitro, cyano, - CC^R<7>, -CONRV<7>, -NH-CO-R<7>, -S(0)R</>, -S(0)2R</>, -NH-S(0)2R</>eller -S(0)NR</>R<//>, hvori hver Rx og R</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<5/>representerer C2_6 alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6 alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6 alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6 alkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 alkyl)- eller -X</>, forutsatt at når R<5/>er heteroaryl, er den ikke 2-kinaldyl eller 6-klor-pyrazinyl og når R<5/>er heteroaryl-(Ci-6 alkyl)-, er den ikke 2-indolylmetyl eller 2-(3-indolyl)etyl;
X</>representerer -C0-R<6/>, -S (0)-R6// eller -S (0)2-R<6///>;
R<6/>representerer Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6 alkyl)-, heteroaryl- (Ci-6 alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6 alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6 alkyl) - eller -NR^R^ hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci_6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci_6alkyl) - eller heteroaryl- (Ci_6alkyl) - , forutsatt at (a) når R<6/>er aryl, er den ikke usubstituert naftyl, usubstituert fenyl, mono-halofenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 4-nitrofenyl, 4-cyanofenyl, A- n-propylfenyl, 4-t-butylf enyl, 4-.n-pentylf enyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-metyltiofenyl, 3-trifluormetyltiofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-diklorfenyl eller 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, (b) når R<6/>er heteroaryl, er den ikke 2-pyrrolyl, 2-pyrazinyl, 2-kinaldyl, 2-metyl-indolyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotienyl, 3-tienyl, 3-indolyl, usubstituert 2-indolyl, 5-fluorindol-2-yl, 5-klorindol-2-yl, 5-bromindol-2-yl, 5-hydroksyindol-2-yl eller 5-metoksyindol-2-yl, (c) når R<6/>er aryl- (Ci_6alkyl)-, er den ikke 4-tianaf ten-(CH2)-, (d) når R<6/>er heteroaryl-(Ci-6 alkyl)-, er den ikke -indolyl- (CH2) x-, hvori x er 1, 2, 3, og (e) når R</>er hydrogen, er R<//>ikke 4-halofenyl, 3-metylfenyl, 3-cyanofenyl, 3-aminofenyl, 3-aminokarbonylfenyl, 3-benzosyre, 3-benzosyre-etylester, 6-amino-3-pyridyl, 5-(2-klor)pyridyl, 5-(2-metoksy)pyridyl, 5-indanyl eller benzotriazol-3-yl;
R<6//>representerer Ci_6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci_6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci_6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci-6alkyl) - eller heteroaryl- (Ci-6alkyl) - ; og
R<6///>representerer Ci_6alkyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR</>R<//>hvori hver R og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci_6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci_6alkyl) - eller heteroaryl- (Ci_6alkyl) - , forutsatt at når R<6///>er aryl, er den ikke 4-metylfenyl.
ForetrukneR<1->, R<2->, R<3->ogR<4->grupper i formel (Ib) inkluderer de foretrukne grupper angitt over som foretrukneR<1->,R<2>-,R<3->ogR<4->grupper i formel (I) . Foretrukne forbindelser i formel (Ib) inkluderer de spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) navngitt over.
Typisk, i formel (Ib), er R<2>hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formel (Ib) er de hvor:
R<5/>representerer C3-6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl-(C1-6alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6alkyl), -aryl-C(0)-C(0)-, heteroaryl-C(0)-C(0)-, karbocyklyl-C(0)-C(0)-, heterocyklyl-C(0)-C(0)- eller -X<x>, forutsatt at når R<5/>er heteroaryl, er den ikke kinaldyl eller pyrazinyl, når R<5/>er heteroaryl- (Ci-6alkyl)-, er den ikke indolyl-(CH2) x-a hvori x er 1 eller 2, eller furanylmetyl, når R<5/>er aryl, er den ikke fenyl og når R<5/>er aryl-(Ci-6alkyl) - er den ikke fenyl- (C1-3alkyl)-;
X<f>representerer -C0-R<6/>, -S (0)-R<6//>eller -S (0)2-R<6///>;
R<6/>representerer Cialkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6 alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-, aryl- (Ci-6hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (Ci-6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 hydroksyalkyl)-, aryl- (Ci_6alkyl) -0-, heteroaryl-(Ci_6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci-6 alkyl) -0- eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)- eller heterocyklyl- (Ci_6alkyl) - forutsatt at (a) når R<6/>er aryl, er den ikke fenyl eller naftyl, (b) når R<6/>er heteroaryl, er den ikke tienyl, pyrrolyl, pyrazinyl, kinaldyl, kinazolidinyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl, (c) når R<6/>er aryl- (Ci-6alkyl)-, er den ikke tianaften-(CH2) - eller f enyl- (CH2) 1-3-, (d) når R<6/>er heteroaryl-(Ci-6 alkyl)-, er den ikke indolyl-(CH2) x-, hvori x er 1, 2 eller 3, tienyl- (CH2) 3- eller furanyl-(CH2) 2-, (e) når R<6/>er karbocyklyl, er den ikke cykloheksyl, -, (f) når R<6/>er heterocyklyl, er den ikke pyrrolidinyl eller dihydrobenzofuranyl, (g) når R<6/>er karbocyklyl- (Ci-6 alkyl)-, er den ikke cykloheksyl- (C1-3 alkyl)-, (h) når R<6/>er aryl-(C1-6 alkyl) -0-, er den ikke f enyl-(CH2)-0- og (i) når Rx er hydrogen, er R<//>ikke fenyl, pyridyl, indanyl, C4alkyl, cyklohenyl, naftyl, fenyl-CH2-, benzotriazolyl og når R</>er metyl, er R<//>ikke cyklopropylbenzen;
R<6//>representerer Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci_6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6 alkyl)-, heteroaryl- (Ci-6 alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_
6 alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6 alkyl)-, aryl- (Ci-6 hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (Ci-6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 hydroksyalkyl)-, aryl- (Ci_6alkyl) -0-, heteroaryl- (Ci_6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci-6 alkyl) -0- eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-, karbocyklyl-(Ci_6alkyl)-eller heterocyklyl- (Ci-6alkyl)-; og
R6/// representerer Cl-18 alkyl, hydroksy, Cl-6 alkoksy, Cl-6 alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Cl-6 alkyl)-, heteroaryl-(Cl-6 alkyl)-, karbocyklyl-(Cl-6 alkyl)-, heterocyklyl-(Cl-6 alkyl)-, aryl-(Cl-6 hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Cl-6 hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Cl-6 hydroksyalkyl)-, heterocyklyl-(Cl-6 hydroksyalkyl)-, aryl-(Cl-6 alkyl)-0-, heteroaryl-(Cl-6 alkyl)-0-, karbocyklyl-(Cl-6 alkyl)-0-, heterocyklyl-(Cl-6 alkyl)-0- eller -NR/R// hvori hver R/ og R// er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Cl-6 alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Cl-6 alkyl)-, heteroaryl-(Cl-6 alkyl)-, karbocyklyl-(Cl-6 alkyl)- eller heterocyklyl-(Cl-6 alkyl)-, forutsatt at når R6/// er aryl, er den ikke metylfenyl.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formel (Ib) er forbindelser definert over som foretrukne forbindelser med formel (Ib) hvori: R<5/>representerer C2-6alkyl, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(C1-6alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6alkyl)- eller -X</>, forutsatt at når R<5/>er heteroaryl, er den ikke kinaldyl eller pyrazinyl og når R<5/>er heteroaryl-(C1-6alkyl)-, er den ikke indolyl- (CH2) x-, hvori x er 1 eller 2.;
R<6/>representerer Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6 alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR</>R<//>hvori hver R^ og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci-6alkyl) - eller heteroaryl-(Ci-6alkyl)-
, forutsatt at (a) når R<6/>er aryl, er den ikke fenyl eller naftyl, (b) når R<6/>er heteroaryl, er den ikke tienyl, pyrrolyl, pyrazinyl, kinaldyl, indolyl, benzofuranyl eller benzotienyl, (c) når R<6/>er aryl- (Ci-6alkyl)-, er den ikke tianaf ten-(CH2)-, (d) når R<6/>er heteroaryl- (Ci-6alkyl)-, er den ikke indolyl- (CH2) x-, hvori x er 1, 2, 3, og (e) når R</>er hydrogen, er R<//>ikke fenyl, pyridyl, indanyl eller benzotriazolyl;
R<6//>representerer Ci_6alkyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl- (Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_ 6 alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR</>r</>^ hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci-6alkyl) - eller heteroaryl-(Ci-6alkyl) - ; og
R<6///>representerer Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl- (Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci-6alkyl) - eller heteroaryl- (Ci-6alkyl) - , forutsatt at når R<6///>er aryl, er den ikke metylfenyl.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel (Ib) er de hvori:R<5/>er C3-6alkyl, C3-6cykloalkyl, heterocyklyl, C3-6cykloalkyl-(Ci-6alkyl) , aryl-C (0)-C (0)-, heteroaryl-C (0)-C(0)-, karbocyklyl-C(0)-C(0)-, heterocyklyl-C(0)-C(0)-eller -X<x>;
Xx er -C0-R<6/>, -S (0)-R6// eller -S (0) 2-R6///;
R<6/>er Cialkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-, aryl- (Ci_6hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci_6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl- (Ci-6 hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-0-, karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-0- eller -NR</>R<//>hvori hver Rx og R^ er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl, heterocyklyl, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)- eller heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-;
R<6//>representerer Ci_6alkyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci_6alkyl)-, heteroaryl- (Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_ 6 alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl)-, aryl-(Ci_6hydroksyalkyl)-, heteroaryl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, aryl-(Ci-6alkyl)-0-, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci_6 alkyl) -0- eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-3alkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaryl- (Ci-6alkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)- eller heterocyklyl- (Ci_6alkyl)-; og
R<6///>er Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6 alkyltio, C3-6cykloalkyl, heterocyklyl, C3-6cykloalkyl-(Ci-6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci_6alkyl)-, aryl-(Ci_6hydroksyalkyl)-, heteroaryl- (Ci-6hydroksyalkyl)-, karbocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6hydroksyalkyl)-, aryl-(Ci-6alkyl)-0-, heteroaryl-(Ci-6alkyl)-0-, karbocyklyl-(Ci-6alkyl)-0-, heterocyklyl- (Ci_6 alkyl) -0- eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl-(Ci-6alkyl) , karbocyklyl- (Ci-6alkyl)-eller heterocyklyl- (Ci_6alkyl) - .
Eksempler på ytterligere foretrukne forbindelser med formel (Ib) er forbindelser som definert som ytterligere foretrukne forbindelser med formel (Ib) hvori: R<5/>er C2-6alkyl, C3-6cykloalkyl, heterocyklyl, C3-6cykloalkyl-(Ci-6alkyl) , heterocyklyl- (Ci-6alkyl) eller -X</>;
X<x>er -C0-R<6/>, -S (0)-R<6//>eller -S (0)2-R<6///>;
R<6/>er Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6 alkoksy, Ci-6alkyltio, C3-6cykloalkyl, heterocyklyl, C3-6cykloalkyl- (Ci-6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR^R^ hvori hver Rx ogR</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, C3-6cykloalkyl eller heterocyklyl;
R<6//>representerer Ci-6alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, aryl, heteroaryl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl-(Ci-6alkyl)-, heteroaryl- (Ci_6alkyl)-, karbocyklyl- (Ci_
6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci_6alkyl) - eller heteroaryl- (Ci_6alkyl) - ; og
R<6///>er Ci-6 alkyl, hydroksy, Ci-6alkoksy, Ci-6 alkyltio, C3-6cykloalkyl, heterocyklyl, C3-6cykloalkyl-(Ci-6alkyl)-, heterocyklyl-(Ci-6alkyl) - eller -NR</>R<//>hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci-6alkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl, aryl- (Ci-6alkyl) - eller heteroaryl- (Ci-6alkyl) -
Fortrinnsvis, i de ytterligere foretrukne forbindelser med formel (Ib), er cykloalkyl-, heterocyklyl- og karbocyklylenhetene i gruppene R<5/>, R<6/>,R<6//>og R<6///>usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, mono(Ci-6alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, nitro og cyano,
Mer foretrukket, i de ytterligere foretrukne forbindelser med formel (Ib), er cykloalkyl-, heterocyklyl-, karbocyklyl-, aryl- og heteroarylenhetene i gruppene R</>og R<//>usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro og cyano.
Fortrinnsvis, i de ytterligere foretrukne forbindelser med formel (Ib), er cykloalkyl-, heterocyklyl- og karbocyklylenhetene i gruppene R<5/>, R<6/>,R<6//>og R<6///>usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, mono(Ci-6alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, nitro og cyano,
Mer foretrukket, i de ytterligere foretrukne forbindelser med formel (Ib), er cykloalkyl-, heterocyklyl-, karbocyklyl-, aryl- og heteroarylenhetene i gruppene og R</x>usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6alkyl, Ci_6alkoksy, Ci-6alkyltio, Ci-6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, nitro og cyano.
Spesielt foretrukne nye forbindelser av oppfinnelsen er forbindelser med formel (Ic) og farmasøytisk akseptable salter derav
hvori:
R1 er fenyl eller metyl; - R3 er metyl eller klor; - n er 0 eller 1; - R4 er hydrogen eller metyl;
R<5>' er fenyl-CH2- tienyl-C(0)-C(0)- eller -X 1;
X' er -C0-R<6>', -C0NR'R'', -S(0)2R6'" eller -S(0)2-NR/R//; og
R61 er Cialkyl, C1-4alkoksy, benzodioksinyl, 9H-fluoren-9-onyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, cyklopentyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, fenyl-CH2-CH(OH)-, fenyl-CH(OH)-CH2-, fenyl-(C2alkyl)-0-eller lff-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -only;
R61,1 er C1-4alkyl, C1-4alkoksy, fenyl, naftyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioksinyl, 9H-fluoren-9-onyl, indolyl, tienyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, cyklopentyl, cykloheksyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, fenyl-(C1-2alkyl)-, f enyl-CH2-CH (OH) -, f enyl-CH (OH)-CH2-, fenyl-(Ci-2alkyl)-0- eller lff-benzo [d] imidazol-2 ( 3H) -only;
hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, fenyl, tienyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller fenyl-(CH2) -; og
hver R/og R//er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, fenyl, tienyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller fenyl-(CH2)-, hvori:
fenylenheten i gruppen R<1>er usubstituert eller substituert med en enkelt fluor-, klor-, Ci_2alkyl-, Ci_2alkoksy-, Ci_2alkyltio-, Ci-2haloalkyl- eller Ci-2haloalkoksysubstituent; arylenhetene i gruppene R<5>', R<6>' ogR<6>'1<1>er usubstituerte eller substituerte med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, jod, Ci_4alkyl, C2-4acyl, hydroksy, C1-4alkoksy, C1-4alkyltio, Ci-6haloalkyl, C1-4haloalkoksy, amino, mono (C1-4 alkyl) amino, di(Ci-4alkyl) amino, nitro, -C02R</>, -S (0) ^ og -S(0)2NH2, hvori R^ representerer Ci_2alkyl; heteroarylenhetene i gruppene R<5>', R6' og R6'11 er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, Ci_2alkyl, Ci_2haloalkyl og di (Ci_2 alkyl) amino; heterocyklyl- og karbocyklylenhetene i R61 1<1->gruppen er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro; aryl-, heteroaryl- og karbocyklylenhetene i R</>og R<//>er usubstituerte eller substituerte med én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-2alkyl, C1-2alkoksy, C1-2alkyltio, C1-2haloalkyl og nitro; og aryl-, heteroaryl- og karbocyklylenhetene i R/og R//er usubstituerte eller substituerte med én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-2alkyl, C1-2alkoksy, C1-2alkyltio, C1-2haloalkyl og nitro, forutsatt at forbindelsen med formel (Ic) ikke er N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid. Eksempler på spesielt foretrukne nye forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (Ic<1>) og farmasøytisk akseptable salter derav
hvori:
R<1>er fenyl eller metyl;
R<3>er klor;
n er 0 eller 1;
R<5/>er fenyl-CH2-, furanyl-CH2- eller -X<x>;
X/ er -CO-R<6/>, -CO-NR/R//, -S (0) 2-R6/// eller -S(0)2-NR/R//;
R<6/>er Ci-4 alkyl, 2-tienyl, furanyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 3-benzotienyl,
dihydrobenzofuranyl, isoksazolyl, piperidinyl, for eksempel N-piperidinyl, morfolinyl, for eksempel N-morfolinyl, piperazinyl, for eksempel N-piperazinyl;
R<6///>er Ci-4 alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzotienyl, dihydrobenzofuranyl, isoksazolyl, piperidinyl, for eksempel N-piperidinyl, morfolinyl, for eksempel N-morfolinyl eller piperazinyl, for eksempel N-piperazinyl;
hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, cykloheksyl, cyklopentyl, fenyl eller fenyl-CH2-, og
hver R/og R//er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, cykloheksyl, cyklopentyl, fenyl eller fenyl-CH2-
fenyl-, tienyl-, furanyl-, pyridyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, benzotienyl-, dihydrobenzofuranyl-, isoksazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl- og
piperazinylenhetene i gruppene R5 og R<6/>er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro,
tienyl-, furanyl-, pyridyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, benzotienyl-, dihydrobenzofuranyl-, isoksazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl- og piperazinylenhetene i gruppen R<6///>er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro,
fenylenheten i gruppen R<6///>er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C2-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro,
cykloheksyl- og cyklopentylenhetene i gruppene og R^ er usubstituerte eller substituerte med en enkelt fluor-, klor-, metyl-, metoksy- eller nitrosubstituent,
fenylenheten i gruppene R^ og R^ er usubstituert eller substituert med en enkelt metoksy- eller nitrosubstituent, og
fenyl-, cykloheksyl- og cyklopentylenhetene i gruppene R/og R// er usubstituerte eller substituerte med en enkelt fluor-, klor-, metyl-, metoksy- eller nitrosubstituent.
Ytterligere foretrukne nye forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (Ic), og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: R<5/>er -X<x>;
X</>er -CO-R<6/>, -CO-NR/R//, -S (0) 2-R6/// eller -S(0)2-NR/R//;
R<6/>er C1-4 alkyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, dihydrobenzofuranyl, isoksazolyl, piperidinyl, for eksempel N-piperidinyl, morfolinyl, for eksempel N-morfolinyl, piperazinyl, for eksempel N-piperazinyl;
R<6///>er C1-4 alkyl, pyridyl, cyklopentyl, cykloheksyl, dihydrobenzofuranyl, isoksazolyl, piperidinyl, for eksempel N-piperidinyl, morfolinyl, for eksempel N-morfolinyl, piperazinyl, for eksempel N-piperazinyl;
hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, C1-4alkyl, cykloheksyl eller cyklopentyl; og
hver R/og R//er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci_4alkyl, cykloheksyl, cyklopentyl, fenyl eller fenyl-CH2~,
pyridyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, dihydrobenzofuranyl-, isoksazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl-,
piperazinylenhetene i gruppene R<6/>og R<6///>er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4haloalkyl og nitro, og
fenyl-, cykloheksyl- og cyklopentylenhetene i gruppene R</>, R^, R/og R// er usubstituerte eller substituerte med en enkelt fluor-, klor-, metyl-, metoksy- eller nitrosubstituent.
Ytterligere foretrukne nye forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (Id) og farmasøytisk akseptable salter derav
hvori R<6*>er en arylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6alkyl, C2-7acyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci_6haloalkoksy, nitro, cyano, karbamoyl, mono(Ci_6alkyl) karbamoyl, di (Ci-6 alkyl) karbamoyl, amino, mono (Ci-6 alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, -C02R<7>, -CONR</>R<//>, -S(0)R</>, -S (0) 2RX, - S(0)NR</>R<//>,-S(0)2NR</>R<//>-NH-S(0) 2RX eller -NH-CO-R<7>, hvori hver R</>og R<//>er det samme eller forskjellige og
representerer hydrogen eller Ci_6alkyl, forutsatt at R<6*>ikke er en 4-klorfenylgruppe.
Typisk, i forbindelsene med formel (Id) er R<6*>en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen, Ci_6alkyl, C2- i acyl, hydroksy, Ci_6alkoksy, Ci_6alkyltio, Ci_6haloalkyl, Ci-6haloalkoksy, amino, mono (Ci-6alkyl) amino, di (Ci-6 alkyl) amino, nitro, cyano, -C02R<7>, -S(0)R<x>, -S (0) 2RX og - S(0)2NR</>R<//>, hvori hver Rx og R</x>er det samme eller forskjellige og representerer hydrogen eller C1-4alkyl, forutsatt at R<6*>ikke er en 4-halofenylgruppe.
Fortrinnsvis, i forbindelser med formel (Id), er R<6*>en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, jod, C1-4alkyl, C2-4acyl, hydroksy, C1-4alkoksy, C1-4alkyltio, C1-4haloalkyl, C1-4haloalkoksy, amino, mono(Ci-4alkyl) amino, di(Ci-4alkyl) amino, nitro, -C02R</>, -S (0) 2R/ og -S(0)2NH2, hvori R</>representerer Ci_2alkyl, forutsatt at R<6*>ikke er en monohalofenylgruppe.
Mer foretrukket, i forbindelser med formel (Id), er R<6*>en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra C1-2alkyl, C1-2alkoksy, C1-2alkyltio, C1-2haloalkyl, C1-2haloalkoksy og nitro.
Ytterligere foretrukne nye forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (le) og farmasøytisk akseptable salter derav hvori R<1*>er en arylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4alkyltio, C1-4haloalkyl, C1-4haloalkoksy og nitro.
Fortrinnsvis, i forbindelser med formel (le), er R<1*>en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med én eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, C1-2alkyl, C1-2alkoksy, C1-2alkyltio, C1-2haloalkyl og nitro.
Mer foretrukket, i forbindelser med formel (le), er R<1*>en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en enkelt fluor-, klor- eller bromsubstituent.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også de nye forbindelser, som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle det menneskelige eller animalske legeme. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning omfattende en ny forbindelse som definert over og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Fortrinnsvis omfatter den farmasøytiske sammensetning et farmasøytisk akseptabelt salt av en ny forbindelse som definert over. Et farmasøytisk akseptabelt salt er som definert over. De nye forbindelser av oppfinnelsen administreres typisk på måten definert over og forbindelsene formuleres typisk for administrasjon på måten definert over.
Fortrinnsvis omfatter de farmasøytiske sammensetninger optisk aktive isomerer av de nye forbindelser av oppfinnelsen. Således inkluderer, for eksempel, foretrukne nye forbindelser av oppfinnelsen inneholdende bare ett kiralt senter en R-enantiomer i hovedsakelig ren form, en S-enantiomer i hovedsakelig ren form og enantiomere blandinger som inneholder et overskudd av R-enantiomeren eller et overskudd av S-enantiomeren. Det er spesielt foretrukket at farmasøytikumet inneholder en forbindelse av oppfinnelsen som er en hovedsakelig ren optisk isomer. For unngåelsen av tvil, kan de nye forbindelser av oppfinnelsen, hvis ønsket, anvendes i form av solvater.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De begrenser imidlertid ikke oppfinnelsen på noen måte. I dette henseende er det viktig å forstå at de spesielle assayer anvendt i eksempeldelen er utviklet bare for å gi en indikasjon på anti-RSV-aktivitet. Det er mange assayer tilgjengelige for å bestemme aktiviteten av gitte forbindelser mot RSV, og et negativt resultat i et hvilket som helst spesielt assay er derfor ikke bestemmende.
EKSEMPLER
I denne delen er alle temperaturer i °C.
Flashkolonnekromatografi ble utført ved å anvende Merck 9385-silika. Fastfase-ekstraksjon (SPE)-kromatografi ble utført ved å anvende Jones-kromatografi (Si)-patroner under 15mmHg vakuum med trinnvis gradienteluering. Tynnsjiktkromatografi (TLC) ble utført på plastplater.
LC- MS- BETINGELSER
Prøver ble kjørt på en MicroMass ZMD, ved å anvende elektrospray med samtidig positiv - negativ ionedeteksjon.
Kolonne: YMC-PACK FL-ODS AQ, 50 x 4,6mm I.D S-5um.
Gradient: 95:5 til 5:95 vol/vol H20/CH3CN + 0,05 % maursyre over 4,0 min, hold 3 min, retur til 95:5 v/v H20/CH3CN + 0,05 % maursyre over 0,2 min og hold ved 95:5 vol/vol H20/CH3CN + 0,05 % maursyre over 3 min.
Deteksjon: PDA 250 - 340 nm.
Strømningshastighet: 1,5 ml/min
Fremstilling intermediat 1
Benzotriazol-l-yl-benzyloksykarbonylamino-eddiksyre
En blanding av glyoksylsyre-monohydrat (4,60 g), benzotriazol (5,95 g) og benzylkarbamat (7,55 g) ble varmet til refluks i toluen (100 ml) i 18 timer, under Dean-Stark-betingelser. Blandingen ble deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur, og det resulterende presipitat samlet ved filtrering. Dette ble deretter omkrystallisert fra dietyleter som ga et offwhite fast stoff (11,66 g).
1ti NMR (d6-DMSO, 6) 5,07 (q+s, 3H) 7,25 (d, 1H) 7,3-7,63
(m, 6H) 7,92-8,10 (m, 2H) 9,32 (d, 1H)
LC/MS funnet ES- = 325 RT= 4,68 min
Fremstilling intermediat 2
(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-benzylester
En kald (0°C) løsning av intermediat 1 (11,6 g) i tørr THF (100 ml) under nitrogen ble omrørt, og ble behandlet dråpevis med en løsning av oksalylklorid (4,4 g) i tørr diklormetan (50 ml), etterfulgt av tørr dimetylformamid (2 ml). Denne resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og ble deretter behandlet med en løsning av 2-(amino-fenyl)-fenyl-metanon (6,1 g) og N-metylmorfolin (7,07 g) i tørr THF (50 ml) over 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å varme til romtemperatur og ble deretter filtrert for å fjerne uorganiske salter. Moderlutene ble deretter behandlet med 7 M ammoniakk i metanol (100 ml) og omrøring fortsatt i 18 timer. Løsningsmidlene ble deretter dampet inn og residuet fordelt mellom etylacetat og 1 M natriumhydroksid. De tørkede ekstrakter ble dampet inn, og råoljen løst i eddiksyre (200 ml) inneholdende ammoniumacetat (13,4 g). Denne blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlene ble deretter dampet inn og residuet ble suspendert i etylacetat:dietyleter (1:3) (200 ml). 1 M natriumhydroksid ble tilsatt inntil pH 8 ble nådd, og deretter ble blandingen avkjølt til 0-5 °C og det resulterende faste stoff samlet ved filtrering (6,94 g).
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 5,05 (s, 1H) 5,09 (m, 2H) 7,25-7,69 (m, 14H) 8,38 (d, 1H) 10,85 (s, 1H)
LC/MS funnet ES+ = 386 RT= 5,46 min
Fremstilling intermediat 3
3-amino-5-fenyl-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Intermediat 2 (1,07 g) ble løst i 48 % hydrobromsyre i eddiksyre (30 ml) og ble varmet til 70 °C i 30 minutter. Blandingen ble deretter tillatt å avkjøle, og ble fortynnet med dietyleter (30 ml). Dette førte til dannelsen av et gult fast stoff som ble samlet ved filtrering. Dette materiale ble deretter fordelt mellom etylacetat og 1 M kaliumkarbonatløsning. Ekstraktene ble tørket og deretter inndampet hvilket ga en olje som ble triturert med dietyleter som ga ett offwhite fast stoff (0,35 g)
1ti NMR (d6-DMSO, 5) 4,25 (s, 1H) 7,17-7,66 (m, 9H) 10,65
(brs, 1H)
LC/MS RT= 3,23 min, men uten noe assosiert molekylion.
Fremstilling intermediat 4
[Benzotriazol-l-yl(2-benzoyl-4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-karbamidsyre-benzylester
Syrekloridet av intermediat 1 ble fremstilt som tidligere beskrevet fra 5 g av intermediat 1. Dette ble tilsatt til en omrørt løsning av (2-amino-5-klor-fenyl)-fenyl-metanon (3,48 g) og N-metylmorfolin (3,1 g) i THF (40 ml) ved 0°C. Etter tilsetning ble blandingen tillatt å varme til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Presipitatet ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet fordampet hvilket ga et gummiaktig fast stoff, som ble anvendt uten rensing eller karakterisering.
Fremstilling intermediat 5
(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-benzylester
En løsning av intermediat 4 i 7 M ammoniakk i metanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn, og residuet fordelt mellom etylacetat og 1 M natriumhydroksid. Den tørkede organiske fase ble dampet inn, og residuet løst i eddiksyre (200 ml) inneholdende ammoniumacetat (5,8 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter ble løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble løst i vann og etylacetat, og pH ble justert til ca 8 med natriumhydroksid. De tørkede organiske ekstrakter ble dampet inn, og residuet triturert med dietyleter som ga et beige fast stoff (3,27 g).
LC/MS funnet ES+ = 420, 422 (C23H13CIN3O3= 419,5)
Fremstilling intermediat 6
3-amino-7-klor-5-fenyl-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
En løsning av intermediat 5 (3,25 g) i 45 % hydrogenbromid i eddiksyre (85 ml) ble varmet til 70°C i 2 timer. Blandingen ble deretter tillatt å avkjøle og ble fortynnet med dietyleter. Hydrobromidsaltet av tittelforbindelsen ble oppnådd ved filtrering og tørket, hvilket ga et klart gult fast stoff (2,7 g)
NMR (6, d6-DMS0) 5,18 (d, 1H) 7,32 (d, 1H) 7,40 (d, 1H) 7,47-7,53 (m, 5H) 7,77 (dd, 1H) 9,07 (brs, 2H) 11,41 (s, 1H)
Fremstilling intermediat 7
[(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-ylkarbamoyl)-fenyl-metyl]-karbamidsyre-tert-butylester.
En løsning av intermediat 3 (34,9 g), (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-propionsyre (55,3 g), trietylamin (100 ml) og O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (116 g) i diklormetan (1000 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under nitrogen. Løsningsmidlet ble deretter dampet inn og residuet fordelt mellom 10 % sitronsyreløsning og etylacetat. Den organiske fase ble ytterligere vasket med 2 M natriumhydroksid, vann og saltløsning før den ble tørket (MgSC"4) . Den organiske fase ble dampet inn hvilket ga en olje som ble anvendt ubearbeidet i det følgende trinn.
LC/MS RT = 5,98 min, funnet ES<+>= 498
<X>H NMR (DMSO, 5) 1,29 (s, 9H) 2,72-2,84 (m, 1H), 3,05-3,18 (m, 1H), 4,32-4,44 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,16-7,68 (m, 14H), 9,17-9,21 (d, 1H), 10,90 (s, 1H) .
Fremstilling intermediat 8
2-amino-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-fenyl-acetamid.
Intermediat 7 (81,94 g) ble tilsatt i en enkelt porsjon til en avkjølt (-10 °C) løsning av HC1 (34 g) i etylacetat (1 1). Reaksjonen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, før den ble varmet til 20 °C og omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonen ble deretter avkjølt til 0 °C og vann
(300 ml) tilsatt ved en hastighet som opprettholdt en temperatur under 10 °C. Den vandige fase ble deretter vasket med etylacetat (2 x 150 ml) og den vandige fase returnert til reaksjonskolben. Reaksjonen ble igjen avkjølt til 0 °C og konsentrert vandig ammoniakk tilsatt ved en hastighet som opprettholdt temperaturen under 5 °C inntil pH 9,0 hadde blitt oppnådd. Reaksjonen ble deretter vasket med etylacetat (5 x 150 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med saltløsning (100 ml), tørket med magnesiumsulfat og løsningsmidlet dampet inn hvilket ga en gul olje. Den gule olje ble deretter omrørt hurtig med en 5 % løsning av metanol i etylacetat inntil et tykt hvitt presipitat ble dannet. Presipitatet ble filtrert og moderluten igjen dampet inn. Den residuale gummi ble igjen omrørt med 5 % metanol i etylacetat inntil et tykt presipitat hadde blitt dannet. Denne sekvens ble gjentatt flere ganger. Ved hver anledning ble presipitatet analysert for å vurdere det diastereomere overskudd med TLC (Si02, DCM:EtOH:NH3, 200:8:1). Rene eller hovedsakelig rene batcher av hver diastereomer ble holdt til siden og blandinger returnert til presipitasjonsprosedyren ved inndampingstrinnet etter første oppløsning i en blanding av 5 % metanol i diklormetan. De kombinerte batcher som inneholdt ren eller hovedsakelig ren nødvendig diastereomer (Rf = 0,25, høyere flekk) ble omrørt som en slurry i 5 % metanol i etylacetat i 10 minutter og filtrert for å frembringe den påkrevde diastereomer (>99 % d.e.), rene prøver som et hvitt pulver (26,1 g).
LC/MS RT = 3,83 min funnet ES<+>= 399
1ti NMR (CDC13, 5) 1,36 (bs, 2H) , 2,72 (dd, 1H, ) , 3,24 (dd, 1H,), 3,63 (dd, 1H,), 5,46 (d, 1H,), 7,44-7,03 (m, 14H), 8,43 (s, 1H), 8,79 (d, 1H,).
Fremstilling intermediat 9
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-fenyl-2-(3-fenyl-tioureido)-acetamid
En løsning av intermediat 8 (26,1 g) i diklormetan (500 ml) ble behandlet med isotiocyanato-benzen (14,7 g) og blandingen etterlatt for å røre ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet og overskudd reagens ble fjernet ved inndamping og residuet løst igjen i diklormetan og deretter fortynnet med petroleum hvilket ga et fargeløst fast stoff som ble samlet ved filtrering (36,1 g)
LC/MS funnet ES"=532 RT= 5,47 min
<X>H NMR (CDC13, 5) 3,83-5,0 (m, 2H) , 5, 58-6, 87 (m, 2H) , 6,68 (d, 1H), 6,89-7, 40 (m, 19H), 7,56 (d, 1H), 8,20 (bs, 1H) , 9, 52 (bs, 1H) .
Fremstilling intermediat 10
(S)-3-amino-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Intermediat 9 (24 g) ble varmet til 50C og ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre (64 ml). Blandingen ble omrørt hurtig i 40 minutter og ble deretter dampet inn til tørrhet, hvilket ga en gul olje. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi. Eluering med diklormetan:metanol:eddiksyre:vann; 90:10:1:1 ga acetatsaltet av aminet som et blekt gult skum (13,1 g).
LC/MS RT = 3,64 min funnet ES<+>= 252
<1>R NMR (CDCI3, 5) 2,17 (s, 3H) 4,68 (brs, 1H) 6,98-7,47
(m, 9H) 9,56 (brs, 1H) 10,68 (brs, 1H)
Den frie base av dette materiale kan isoleres som følger. 0,5 g av dette materiale ble løst i diklormetan (1 ml) og ble gjort basisk ved tilsetningen av 0,880 ammoniakk (1 ml) som ga et fargeløst presipitat som ble samlet ved filtrering og tørket (380 mg)
Eksempel 1
N- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl)-acetamid
En løsning av intermediat 3 (300 mg) i pyridin (5 ml) ble behandlet med eddikanhydrid (183 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og ble deretter dampet inn. Residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan. Det tørkede ekstrakt ble dampet inn og residuet triturert med petroleumseter som ga et fargeløst fast stoff (231 mg).
LC/MS RT=3,82 min funnet ES- = 292
NMR (6, d6-DMSO) 1,99 (s, 3H) 5,25 (d, 1H) 7,21-7,66 (m,
9H) 9,06 (s, 1H) 10,81 (s, 1H)
Eksempel 2
1,l-dietyl-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
En løsning av intermediat 3 (100 mg) i
diklormetan:dimetylformamid (9:1; 2 ml) inneholdende diisopropyletylamin (62 mg) ble behandlet med dietylkarbamoylklorid (0,05 ml). Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer og ble deretter fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske ekstrakt ble dampet inn og residuet ble renset på en silikagel SPE-patron. Eluering med 10 % metanol i etylacetat ga et fargeløst fast stoff (34 mg).
LC/MS RT=4,37 min funnet ES+ = 351
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 1,11 (t, 6H) 2,50 (br,4H) 5,20 (d,1H) 6,83 (d,lH) 7,20-7, 66 (m, 9H) 10,78 (brs,lH)
Eksempel 3
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at propionylklorid (0,035 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (11 mg).
LC/MS RT= 4,03 min funnet ES+ =308
1ti NMR (d6-DMSO, 6) 1,03 (t, 3H) 2,31 (q,2H) 5,26 (d,1H) 7, 20-7, 67 (m,9H) 8,94 (d, 1H) 10,80 (s,lH)
Eksempel 4
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-butyramid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at butyrylklorid (0,041 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (31 mg)
LC/MS RT= 4,31min funnet ES+ =320
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 0,90 (brt, 3H) 1,55 (br,2H) 2,27 (brq,2H) 5,26 (brd,1H) 7,20-7,70 (m,9H) 8,95 (brd,1H) 10,80
(s,lH)
Eksempel 5
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-isobutyramid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at isobutyrylklorid (41 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (35 mg)
LC/MS RT= 4,30min funnet ES+ =322
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 1,03 (d, 6H) 2,72 (septett, 1H) 5,23 (d,lH) 7,20-7,68 (m,9H) 8,90 (d,1H) 10,77 (brs,lH)
Eksempel 6
2,2-dimetyl-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2,2-dimetylpropionylklorid (0,049 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (22 mg)
LC/MS RT= 4,74 min funnet ES+ =336
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 1,20 (s, 9H) 5,23 (d, 1H) 7,20-7, 68 (m, 9H) 8,22 (d,lH) 10,80 (br,1H)
Eksempel 7
Cyklopentankarboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at cyklopentankarbonylklorid (0,048 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (40 mg) .
LC/MS RT=4,81 min Funnet ES+ =348
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 1, 48-1, 90 (m,8H) 2,89 (m, 1H) 5,24 (d,lH) 7,20-7,68 (m,9H) 8,90 (d,1H) 10,77 (brs,lH)
Eksempel 8
Cykloheksankarboksylsyre 2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at cykloheksankarbonylklorid (0,053 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (57 mg) .
LC/MS RT=5,54 min funnet ES+ =362
<1>H NMR (d6-DMS0, 6) 1,10-1,43 (5H) 1, 60-1, 82 (m, 5H) 2,44 (m,lH) 5,22 (d,lH) 7,20-7, 67 (m, 9H) 8,81 (d, 1H) 10,75
(s,lH)
Eksempel 9
3- metoksy N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 1 bortsett fra at 3-metoksy-benzoylklorid (0,056 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (23 mg) .
LC/MS RT= 5,10 min funnet ES+ =386
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 3,84 (s,3H) 5,51 (d, 1H) 7,11-7,71 (m,13H) 9,51 (d,lH) 10,87 (s,lH)
Eksempel 10
4- metoksy N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 4-metoksy-benzoylklorid (68 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (60 mg) .
LC/MS RT= 5,00 min funnet ES+ =386
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 3,83 (s,3H) 5,50 (d,1H) 7,02 (d,2H) 7,21-7,79 (m,9H) 8,02 (d,2H) 9,28 (d,lH) 10,85 (s,lH)
Eksempel 11
2-metoksy N- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2-metoksy-benzoylklorid (0,059 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (69 mg) .
LC/MS RT= 5,12 min funnet ES+ =386
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 4,05 (s,3H) 5,44 (d,1H) 7,11 (t,1H) 7,24-7,70 (,mllH) 7,97 (dd,lH) 9,50 (d,1H) 10,97 (s,lH)
Eksempel 12
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-trifluormetyl-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 3-trifluormetyl-benzoylklorid (0,06 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (88 mg) .
LC/MS RT=5,27 min funnet ES+ =424
<1>R NMR (d6-DMSO, 6) 5,41 (d,1H) 7,22-7,82 (m,13H) 9,71 (d,lH) 10,86 (brs,lH)
Eksempel 13
N- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at benzoylklorid (0,046 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (41 mg).
LC/MS RT= 4,96 min funnet ES+ =356
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 5,51 (d,1H) 7,22-7,70 (m,12H) 8,03 (m,2H) 9,44 (d, 1H) 10,87 (s,lH)
Eksempel 14
Tiofen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at tiofen-2-karbonylklorid (0,043 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (81 mg) .
LC/MS RT= 4,87 min funnet ES+ =362
<1>R NMR (d6-DMS0, 6) 5,46 (d,1H) 7,19-7,82 (m,11H) 8,20 (m,lH) 9,57 (d,lH) 10,88 (s,lH)
Eksempel 15
Furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at furan-2-karbonylklorid (0,039 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (17 mg) .
LC/MS RT=4,53 min funnet ES+ =346
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 5,42 (d,1H) 6,68 (m,1H) 7,24-7,70 (m,10H) 7,90 (m,lH) 9,02 (d, 1H) 10,95 (s,lH)
Eksempel 16
Piperidin-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at piperidin-l-karbonylklorid (0,049 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (34 mg) .
LC/MS RT= 4,47 min Funnet ES+ =363
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 1,40-1,62 (m,6H) 3,36-3,42 (m,4H) 5,21 (d,lH) 7, 20-7, 67 (m,10H) 10,76 (s,lH)
Eksempel 17
Morfolin-4-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at morfolin-4-karbonylklorid (0,046 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (22 mg) .
LC/MS RT= 3,88 min funnet ES+ =365
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 3,36-3,42 (m,4H) 3,55-3,62 (m,4H) 5,21 (d,lH) 7,22-7,67 (m,10H) 10,80 (s,lH)
Eksempel 18
4-nitro- N- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 4-nitro-benzoylklorid (74 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (90 mg).
LC/MS RT=5,25 min funnet ES+ =401
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 5,50 (d,1H) 7,23-7,70 (m,9H) 8,25
(d,2H) 8,33 (d,2H) 9,94 (d,lH) 10,92 (s,lH)
Eksempel 19
3- nitro- N- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 3-nitro-benzoylklorid (74 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (94 g).
LC/MS RT= 5,25 min funnet ES+ =401
<X>H NMR (d6-DMS0, 5) 5,51 (d,lH) 7,22-7,85 (m,10H) 8,40-8,48 (m,2H) 8,86 (m, 1H) 10,06 (d, 1H) 10,91 (s,lH)
Eksempel 20
4- metyl-piperazin-l-karboksylsyre -(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 4-metyl-l-piperazinkarbonylklorid (79 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (35 mg).
LC/MS RT= 3,29 min funnet ES- =376
^ NMR (d6-DMS0, 6) 2,19 (s,3H) 2,28 (m,4H) 3,40 (m,4H) 5,19 (d,lH) 7,19-7,65 (m,10H) 10,75 (s,lH)
Eksempel 21
3,4-diklor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 3,4-diklor-benzoylklorid (83 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (42 mg) .
LC/MS RT=3,29 min funnet ES+ =424, 426
<X>H NMR (d6-DMS0, 5) 5,48 (d,1H) 7,22-7,70 (m,9H) 7,78 (d,lH) 7,98 (dd,lH) 8,31 (d, 1H) 9,82 (d,lH) 10,91 (s,lH)
Eksempel 22
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-trifluormetyl-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2-trifluormetyl-benzoylklorid (83 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (90 mg) .
LC/MS RT= 5,47 min funnet ES+ =424
<*>H NMR (d6-DMS0, 5) 5,41 (d,1H) 7,25-7,83 (m,13H) 9,81 (d,lH) 10,93 (s,lH)
Eksempel 23
4-brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 4-brom-benzoylklorid (87 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (159 mg).
LC/MS RT=5,76 min Funnet ES+ =434, 436
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 5,5 (d,1H) 7,23-7,68 (m,9H) 7,72 (d,2H) 7,98 (d,2H) 9,7 (d, 1H) 10,94 (s,lH)
Eksempel 24
2-metyl-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2-metyl-benzoylklorid (62 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (113 mg).
LC/MS RT= 5,29 min funnet ES+ =370
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 2,42 (s,3H) 5,45 (d,1H) 7,23-7,55 (m,12H) 7,65 (dt, 1H) 9,39 (d, 1H) 10,90 (s,lH)
Eksempel 25
2-klor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2-klor-benzoylklorid (70 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (108 mg).
LC/MS RT= 5,28 min funnet ES+ =390, 392
<1>H NMR (d6-DMS0, 6) 5,43 (d,1H) 7,26-7,7 (m,13H) 9,71
(d,lH) 10,94 (s,lH)
Eksempel 2 6
2-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2-nitro-benzoylklorid (74 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (50 mg).
LC/MS RT=4,94 min funnet ES+ =401
<1>R NMR (d6-DMS0, 6) 5,42 (d, 1H) 7,25-7,89 (m, 12H) 8,07 (d,lH) 10,05 (d, 1H) 10,96 (s, 1H)
Eksempel 27a
2-metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
En blanding av intermediat 3 (40 mg), 2-metoksy-4-nitro-benzosyre (47 mg), trietylamin (0,07 ml) og O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (121 mg) i tørr tetrahydrofuran (3 ml) ble omrørt ved 20 °C i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter fordelt mellom kaliumkarbonatløsning og diklormetan. Den organiske fase ble passert gjennom en hydrofob fritte og dampet inn. Residuet ble renset på en silikagel SPE-patron. Eluering med diklormetan, deretter med diklormetan:etanol: 0,880 ammoniakk; 400 deretter 200:8:1 ga en olje som ble triturert med dietyleter hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (51 mg).
LC/MS RT=5,28 min funnet ES+ = 431
<1>H NMR (CDCI3 ,5) 4,09 (s, 3H) 5,69 (d, 1H) 7, 08-7, 49 (m,
9H) 7,80-7,86 (m, 2H) 8,27 (s, 1H) 8,31(s, 1H) 9,52 (d, 1H)
Eksempel 27b
(S)-2-metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at intermediat 10 ble anvendt istedenfor intermediat 3. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst fast stoff (37 mg)
<1>R NMR (DMSO ,5) 4,13 (s, 3H) 5,44 (d, 1H) 7,29-7,70 (m,
9H) 7,97-8,10 (m, 3H) 9,63 (d, 1H) 11,05 (s, 1H)
Eksempel 28
Benzo[b]tiofen-3-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at benzo[b]tiofen-3-karbonylklorid (39 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (60 mg) .
LC/MS RT= 5,85 min funnet ES+ =412
<*>H NMR (d6-DMS0, 5) 5,57 (d, 1H) 7,27-7,71 (m, 11H) 8,06
(m, 1H) 8,47 (m, 1H) 8,83 (s, 1H) 9,57 (d, 1H) 10,95 (s, 1H)
Eksempel 2 9
2,3-dihydro-benzofuran-5-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2,3-dihydro-benzofuran-5-karbonylklorid (36 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (75 mg).
LC/MS RT= 5,16 min funnet ES+ =398
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 3,24 (t, 2H) 4,61 (t, 2H) 5,48 (d, 1H) 6,84 (d,lH) 7,22-7, 95 (m, 11H) 9,25 (d, 1H) 10,89 (s,lH)
Eksempel 30
Isoksazol-5-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at isoksazol-5-karbonylklorid (2 6 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (22 mg) .
LC/MS RT= 4,58 min funnet ES+ =347
<1>R NMR (d6-DMS0, 6) 5,44 (d,1H) 7,23-7,72 (m, 10H) 8,80
(d, 1H) 9,98 (d,lH) 11,03 (s,lH)
Eksempel 31
Benzo[b]tiofen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at benzo[b]tiofen-2-karbonylklorid (39 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (33 mg) .
LC/MS RT=5,90 min funnet ES+ =412
<1>H NMR (d6-DMS0, 6) 5,49 (d,lH) 7,25-7,72 (m,11H) 7,95-8,07 (m,2H) 8,56 (s,lH) 9,92 (d,lH) 10,96 (s,lH)
Eksempel 32
Tiofen-3-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at tiofen-3-karbonylklorid (29 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (30 mg) .
LC/MS RT= 4,96 min funnet ES+ =362
<1>R NMR (d6-DMS0, 6) 5,47 (d,1H) 7,23-7,70 (m,11H) 8,48 (m,lH) 9,40 (d,lH) 10,91 (s,lH)
Eksempel 33
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-isonikotinamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at isonikotinoylklorid, hydroklorid (71 mg) ble anvendt samt en ekstra ekvivalent av trietylamin. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (22 mg).
LC/MS RT= 3,98 min funnet ES+ =357
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 5,50 (d,1H) 7,24-7,70 (m,9H) 7,93 (d,2H) 8,76 (d,2H) 9,89 (d,lH) 10,91 (s,lH)
Eksempel 34
N- (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl)-nikotinamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at nikotinoylklorid, hydroklorid ble anvendt samt en ekstra ekvivalent av trietylamin.
Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (16 mg).
LC/MS RT= 3,90 min funnet ES+ =357
<X>H NMR (d6-DMSO, 6) 5,51 (d,1H) 7,23-7,70 (m,10H) 8,37 (ddd,lH) 8,75 (dd, 1H) 9,15 (d,lH) 9,90 (d, 1H) 10,93 (s,lH)
Eksempel 35
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-metansulfonamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at metansulfonylklorid (0,031 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (40 mg).
LC/MS RT= 4,20 min funnet ES+ =330
<X>H NMR (d6-DMS0, 5) 3,13 (s,3H) 4,81 (brd,1H) 7,22-7,70 (m,9H) 8,43 (brd, 1H) 10,95 (brs,lH)
Eksempel 3 6
Propan-l-sulfonsyre-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at propan-l-sulfonylklorid (0,054 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (56 mg) .
LC/MS RT= 4,79 min funnet ES+ =358
<*>H NMR (d6-DMS0, 5) 1,03 (t,3H) 1,84 (m,2H) 3,14 (t,2H) 4,79 (d,lH) 7,23-7, 69 (m, 9H) 8,49 (d,lH) 10,94 (s,lH)
Eksempel 37
Butan-l-sulfonsyre-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at butan-l-sulfonylklorid (0,062 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (30 mg) .
LC/MS RT= 5,18 min funnet ES+ =372
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 0,93 (t,3H) 1,44 (m,2H) 1,80 (m,2H) 3,14 (t,2H) 4,78 (brd,1H) 7,21-7,68 (m,9H) 8,47 (brd,1H) 10,94 (brs,lH)
Eksempel 38
2- brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 2-brom-benzensulfonylklorid (122 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (137 mg).
LC/MS RT= 5,53 min funnet ES+ =470, 472
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 4,95 (s,lH) 7,03-7,71 (m, 12H) 7,88 (m,lH) 8,22 (m,lH) 8,70 (br, 1H) 11,04 (s,lH)
Eksempel 3 9
3- brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 3-brom-benzensulfonylklorid (122 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (90 mg) .
LC/MS RT=5,63 min funnet ES+ =470, 472
<1>H NMR (d6-DMS0, 5) 4,81 (s,lH) 6,89 (m,2H) 7,20-7,70 (m,9H) 7,82 (m,1H) 7,94 (m,lH) 9,3 (br,1H) 10,97 (s,lH)
Eksempel 40
4-brom-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 4-brom-benzensulfonylklorid (122 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (130 mg).
LC/MS RT= 5,66 min funnet ES+ =470, 472
<1>H NMR (d6-DMSO, 5) 4,80 (brd,1H) 6,75 (m,2H) 7,20-7,70 (m,7H) 7,78-7,91 (m,4H) 9,40 (brd,1H) 10,95 s,lH)
Eksempel 41
2-fluor-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzensulfonamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 1 bortsett fra at 2-fluor-benzensulfonylklorid (93 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (140 mg).
LC/MS RT= 5,26 min funnet ES+ =410
<1>R NMR (d6-DMSO, 6) 4,94 (d,1H) 7,07 (m,2H) 7,23-7,97 (m,HH) 9,36 (d,lH) 10,97 (s,lH)
Eksempel 42
3-(2-nitro-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
En løsning av intermediat 3 (50 mg) og natrium-(triacetoksy)borhydrid (106 mg) i diklormetan (6 ml) og eddiksyre (1 ml) ble behandlet med 2-nitro-benzaldehyd (45 mg). Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen i 18 timer. Mettet natriumbikarbonatløsning ble forsiktig tilsatt, og blandingen ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble passert gjennom en hydrofob fritte og dampet inn. Residuet ble deretter renset på en silikagel SPE-patron. Gradienteluering med 10-18 % etylacetat i petroleum ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff
(33 mg)
LC/MS RT=4,83 min funnet ES+ =387
1ti NMR (d6-DMSO, 6) 3,4 (br, 1H) 4,17 (brs, 1H) 4,31 (q,
2H) 7,15-7,95 (m, 13H) 10,74 (s, 1H)
Eksempel 43
3-(3-nitro-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 3-nitro-benzaldehyd (45 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (32 mg).
LC/MS RT=4,95 min funnet ES+ =387
^ NMR (d6-DMS0, 5) 3,45 (br, 1H) 4,16 (brs, 1H) 4,23 (brm, 2H) 7,15-7,63 (m, 10H) 7,85 (d, 1H) 8,08 (dd, 1H) 8,30 (s, 1H) 10,76 (s, 1H)
Eksempel 44
3-(4-nitro-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 4-nitro-benzaldehyd (45 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (33 mg).
LC/MS RT=4,88 min funnet ES+ =387
<1>ti NMR (d6-DMS0, 6) 3,42 (br, 1H) 4,11-4,30 (brm, 3H) 7,16-7,63 (m, 9H) 7,70 (d, 2H) 8,20 (d, 2H) 10,77 (s, 1H)
Eksempel 45
3-(2-metoksy-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 2-metoksy-benzaldehyd (41 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (48 mg).
LC/MS RT=4,95 min funnet ES+ =372
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 3,73 (s, 3H) 3,97 (q, 2H) 4,17 (s, 1H) 6,85-6,96 (m, 2H) 7,15-7,63 (m, 11H) 10,72 (s, 1H)
Eksempel 4 6
3-(3-metoksy-benzylamino)-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 3-metoksy-benzaldehyd (41 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (43 g).
LC/MS RT=5,03 min funnet ES+ =372
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 3,71 (s, 3H) 3,81-4,18 (m, 3H) 6,74 (m, 1H) 6, 80-6,86 (m, 2H) 7,15-7,64 (m, 10H) 10,74 (s, 1H)
Eksempel 47
5-fenyl-3-(2-trifluormetyl-benzylamino)-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 2-trifluormetyl-benzaldehyd (52 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (29 mg) .
LC/MS RT=5,02 min funnet ES+ =410
<X>H NMR (d6-DMSO, 6) 4,18 (s, 1H) 4,23 (brs, 2H) 7,15-7,70 (m, 12H) 7,91 (d, 1H) 10,76 (s, 1H)
Eksempel 48
5-fenyl-3-(3-trifluormetyl-benzylamino)-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 3-trifluormetyl-benzaldehyd (52 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (34 mg) .
LC/MS RT= 5,28 min funnet ES- =408
<X>H NMR (d6-DMSO, 5) 4,12 (q, 2H) 4,18 (s, 1H) 7,15-7,78 (m, 13H) 10,74 (s, 1H)
Eksempel 4 9
5-fenyl-3-(4-trifluormetyl-benzylamino)-1,3-dihydro-benzo[e] [ 1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 4-trifluormetyl-benzaldehyd (52 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (25 mg) .
LC/MS RT= 5,27 min funnet ES-=408
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 4,13 (q, 2H) 4,20 (s, 1H) 7,15-7,70 (m, 13H) 10,76 (s, 1H)
Eksempel 50
3-[(furan-2-ylmetyl)-amino]-5-fenyl-l,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-on
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 42 bortsett fra at 2-furaldehyd (2 9 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (56 mg).
LC/MS RT=4,07 min funnet ES+ =332
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 3,05 (m, 1H) 3,80-4,13 (m, 2H) 4,18 (d, 1H) 6,19 (brs, 1H) 6,32 (brs, 1H) 7,15-7,65 (m, 10H)
Eksempel 51
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 1 bortsett fra at intermediat 6 (57 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (17 mg).
LC/MS RT=4,21 min funnet ES+ =328, 330
<1>R NMR (d6-DMSO, 6) 3,34 (s, 3H) 5,26 (d, 1H) 7,28-7,31 (m, 2H) 7,31-7,58 (m, 5H) 7,71 (dd, 1H) 9,14 (d, 1H) 10,96 (s, 1H)
Eksempel 52
N- (7-klor-2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-isobutyramid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og isobutylklorid (0,021 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (49 mg) .
LC/MS RT=4,78 min funnet ES+ =356, 358
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 1,04 (d, 6H) 2,72 (septet, 1H) 5,27 (d, 1H) 7,29-7,55 (m,7H) 7,71 (dd, 1H) 9,00 (d, 1H) 10,92 (s, 1H)
Eksempel 53
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-metansulfonamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og metansulfonylklorid (0,015 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (18 mg).
LC/MS RT= 4,61 min funnet ES+ =364, 366
<*>H NMR (d6-DMS0, 5) 3,13 (s,3H) 4,85 (brd, 1H) 7,29-7,58
(m, 7H) 7,71 (dd, 1H) 8,46 (brd, 1H) 11,04 (brs, 1H)
Eksempel 54
Furan-2-karboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og 2-furankarbonylklorid
(0,020 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (50 mg).
LC/MS RT=5,07 min funnet ES+ =380, 382
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 5,45 (d, 1H) 6,68 (m, 1H) 7,28-7,70 (m, 7H) 7,73 (dd, 1H) 7,91 (m,1H) 9,15 (d, 1H) 11,07 (s, 1H)
Eksempel 55
Tiofen-2-karboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og 2-tiofenkarbonylklorid (0,021 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (49 mg).
LC/MS RT=5,40 min funnet ES+ =396, 398
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 5,49 (d, 1H) 7,22-7,83 (m, 10H) 8,21 (dd, 1H) 9,67 (d, 1H) 11,04 (s, 1H)
Eksempel 5 6
Cykloheksankarboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og cykloheksankarbonylklorid (0,027) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (52 mg).
LC/MS RT=5,61 min funnet ES+ =396, 398
^ NMR (d6-DMSO, 6) 1,2-1,33 (m, 5H) 1, 60-1, 83 (m, 5H) 2,45 (m, 1H) 5,25 (d, 1H) 7,27-7,73 (m, 8H) 8,93 (d, 1H) 10,92
(s, 1H)
Eksempel 57
N- (7-klor-2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-metoksy-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og 2-metoksy-benzoylklorid (0,030 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (55 mg).
LC/MS RT=5,58 min funnet ES+ =420, 422
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 4,05 (s,3H) 5,47 (d, 1H) 7,12 (t, 1H) 7,25-7,61 (m, 9H) 7,72 (dd, 1H) 7,98 (dd,1H) 9,54 (d,1H) 11,14 (s, 1H)
Eksempel 58
N- (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-4-metoksy-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og 4-metoksy-benzoylklorid (0,027 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (61 mg).
LC/MS RT=5,48 min funnet ES+ =420, 422
<*>H NMR (d6-DMS0, 5) 3,84 (s, 3H) 5,53 (d, 1H) 7,03 (d, 2H) 7,31-7,59 (m, 8H) 8,04 (d, 2H) 9,39 (d, 1H) 11,01 (s, 1H)
Eksempel 5 9
N-(7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-nitro-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at intermediat 6 og 2-nitro-benzoylklorid
(0,027) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (61 mg).
LC/MS RT=5,25 min funnet ES+ =435, 437
<X>H NMR (d6-DMS0, 5) 5,45 (d, 1H) 7,36-7,88 (m, 11H) 8,07
(d, 1H) 10,03 (d, 1H) 11,03 (s, 1H)
Eksempel 60
2-(2-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at (2-metoksy-fenyl)-acetylklorid (33 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (13 mg) .
LC/MS RT=4,98 min funnet ES+ =400
<X>H NMR (d6-DMS0, 5) 3,63 (s, 2H) 3,79 (s, 3H) 5,25 (d, 1H) 6,89-6,99 (m, 2H) 7,20-7,33 (m, 5H) 7,45-7,68 (m, 6H) 9,01 (d, 1H) 10,87 (s, 1H)
Eksempel 61
2-(3-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at (3-metoksy-fenyl)-acetylklorid (33 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (12 mg) .
LC/MS RT=4,95 min funnet ES+ =400
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 3,62 (m, 2H) 3,75 (s, 3H) 5,23 (d, 1H) 6,78-6,96 (m, 3H) 7,19-7,70 (m, 10H) 9,33 (d, 1H) 10,86 (s, 1H)
Eksempel 62
2-(4-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at (4-metoksy-fenyl)-acetylklorid (33 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (20 mg) .
LC/MS RT=4,86 min funnet ES+ =400
<X>H NMR (d6-DMSO, 6) 3,58 (s, 2H) 3,73 (s, 3H) 5,22 (d, 1H) 6,87 (d, 2H) 7,23-7,71 (m, 11H) 9,25 (d, 1H) 10,85 (s, 1H)
Eksempel 63
2-(4-nitro-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at (4-nitro-fenyl)-acetylklorid (36 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (18 mg) .
LC/MS RT=5,03 min funnet ES+ =415
1ti NMR (d6-DMSO, 6) 3,86 (s, 2H) 5,24 (d, 1H) 7,24-7,70 (m, 11H) 8,19 (d, 2H) 9,53 (d, 1H) 10,88 (s, 1H)
Eksempel 64
2-(3-nitro-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at (3-nitro-fenyl)-acetylklorid (36 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (25 mg) .
LC/MS RT=5,02 min funnet ES+ =415
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 3,86 (s, 2H) 5,24 (d, 1H) 7,24-7,67 (m, 10H) 7,89 (d, 1H) 8,12 (dd, 1H) 8,26 (s, 1H) 9,53 (d, 1H) 10,89 (s, 1H)
Eksempel 65
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at (2-trifluormetyl-fenyl)-acetylklorid (41 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (9 mg).
LC/MS RT= 5,43 min Funnet ES+ =438
1ti NMR (d6-DMSO, 6) 3,92 (s, 2H) 5,26 (d, 1H) 7,24-7,70 (m, 13H) 9,41 (d, 1H) 10,87 (s, 1H)
Eksempel 66
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at 3-trifluormetyl-fenyl)-acetylklorid (41 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (20 mg) .
LC/MS RT= 5,56 min funnet ES+ =438
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 3,80 (s, 2H) 5,24 (d, 1H) 7,24-7,75 (m, 13H) 9,49 (d, 1H) 10,89 (s, 1H)
Eksempel 67
N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-acetamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 2 bortsett fra at (4-trifluormetyl-fenyl)-acetylklorid (41 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (13 mg).
LC/MS RT= 5,57 min funnet ES+ =438
1ti NMR (d6-DMSO, 6) 3,79 (s, 2H) 5,23 (d, 1H) 7,24-7,70 (m, 13H) 9,48 (d, 1H) 10,87 (s, 1H)
Eksempel 68
1-(2-metoksy-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
En løsning av 2-metoksyanilin (37 mg) i tørr diklormetan (3 ml) ble behandlet med trietylamin (0,04 ml) etterfulgt av 20 % fosgen i toluen (0,08 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble intermediat 3 (37 mg) tilsatt og omrøringen fortsatt i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble passert gjennom en hydrofob fritte og dampet inn og residuet ble renset på en silikagel SPE-patron. Gradienteluering med 0-5 % metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (24 mg).
LC/MS RT=5,05 min funnet ES+ =401
1ti NMR (d6-DMS0, 6) 3,86 (s, 3H) 5,21 (d, 1H) 6,78-7,02 (m, 3H) 7,23-7,70 (m, 9H) 7,98 (m 1H) 8,26 (d, 1H) 8,60 (s, 1H) 10,89 (s, 1H)
Eksempel 69
1- (2-nitro-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 68 bortsett fra at 2-nitro-anilin (21 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et gult fast stoff (23 mg).
LC/MS RT=5,30 min funnet ES+ =416
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 5,19 (d, 1H) 7,15-7,70 (m, 11H) 8,05 (dd, 1H) 8,17 (d, 1H) 8,82 (d,lH) 9,68 (s, 1H) 10,95 (s, 1H)
Eksempel 70
1-(2-klor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 68 bortsett fra at 2-klor-anilin (0,017 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (21 mg).
LC/MS RT=5,34 min funnet ES+ =405
<X>H NMR (d6-DMS0, 6) 5,21 (d, 1H) 6, 94-7, 70 (m, 12H) 8,08
(m, 1H) 8,47 (d, 1H) 8,57 (s, 1H) 10,93 (s, 1H)
Eksempel 71
1-(4-klor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
En blanding av intermediat 3 (30 mg) og 4-klor-l-isocyanato-benzen (0,011 ml) i tørr THF (4 ml) ble behandlet med trietylamin (0,05 ml) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og ble deretter fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske fase ble passert gjennom en hydrofob fritte og ble deretter dampet inn. Residuet ble triturert med petroleumseter hvilket ga tittelforbindelsen som et beige fast stoff (34 mg).
LC/MS RT= 5,45 min funnet ES+ =405
<1>R NMR (d6-DMSO, 6) 5,17 (d, 1H) 7,25-7, 70 (m, 14H) 9,18
(s, 1H) 10,95 (s, 1H)
Eksempel 72
1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-p-tolyl-urea
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 71 bortsett fra at l-isocyanato-4-metyl-benzen (0,011 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et offwhite fast stoff (32 mg) .
LC/MS RT=5,18 min funnet ES+ =385
1ti NMR (d6-DMSO, 6) 2,22 (s, 3H) 5,19 (d, 1H) 7,05 (d, 2H) 7, 23-7, 70 (m, 12H) 8,92 (s, 1H) 10,92 (s, 1H)
Eksempel 73a
1- (2-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 71 bortsett fra at 2-fluor-l-isocyanato-benzen (0,010 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et beige fast stoff (2 9 mg) .
LC/MS RT= 5,09 min funnet ES+ =389
<X>H NMR (d6-DMSO, 6) 5,21 (d, 1H) 6, 90-7, 70 (m, 12H) 8,07
(m, 2H) 8,93 (s, 1H) 10,94 (s, 1H)
Eksempel 7 3b
(S)-1-(2-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 73 bortsett fra at intermediat 10 ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (33 mg).
<1>ti NMR (DMSO, 5) 5,24 (d, 1H) 6,90-7,75 (m, 12H) 8,11-8,17(m, 2H) 8,95 (d, 1H) 10,95 (s, 1H)
Eksempel 74
1-(4-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 71 bortsett fra at 4-fluor-l-isocyanato-benzen (0,010 ml) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et offwhite fast stoff (2 6 mg) .
LC/MS RT= 5,02 min funnet ES+ =389
<1>R NMR (d6-DMS0, 5) 5,18 (d, 1H) 7,08 (t, 2H) 7,25-7,70 (m, 12H) 9,07 (s, 1H) 10,94 (s, 1H)
Eksempel 75a
4-metansulfonyl-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid.
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at 4-metansulfonyl-2-metoksy-benzosyre (69 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (54 mg).
<1>H NMR (DMSO, 5) 3,33 (s, 3H) 4,13 (s, 3H) 5,44 (d, 1H) 7,33-7,71 (m, 11H) 8,10 (d, 1H) 9,61 (d, 1H) 11,06 (s, 1H)
Eksempel 7 5b
(S)- 4-metansulfonyl-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2, 3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid.
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 76b bortsett fra at 4-metansulfonyl-2-metoksy-benzosyre (46 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (55 mg).
<X>H NMR (DMSO, 5) 3,33 (s, 3H) 4,13 (s, 3H) 5,44 (d, 1H) 7,33-7,71 (m, 11H) 8,10 (d, 1H) 9,61 (d, 1H) 11,06 (s, 1H)
Eksempel 7 6a
5-acetyl-2-etoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at 5-acetyl-2-etoksy-benzosyre (41 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (45 mg) .
<X>H NMR (DMSO, 5) 1,59 (t, 3H) 2,59 (s, 3H) 4,42 (q, 2H) 5,44 (d, 1H) 7,30-7,54 (m, 10H) 8,17 (ddd, 1H) 8,58 (d, 1H) 9,71 (d, 1H) 11,07 (s, 1H)
Eksempel 7 6b
(S)- 5-acetyl-2-etoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 76b bortsett fra at 5-acetyl-2-etoksy-benzosyre (83 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (108 mg).
<X>H NMR (DMSO, 5) 1,59 (t, 3H) 2,59 (s, 3H) 4,42 (q, 2H) 5,44 (d, 1H) 7,30-7,54 (m, 10H) 8,17 (ddd, 1H) 8,58 (d, 1H) 9,71 (d, 1H) 11,07 (s, 1H)
Eksempel 77a
6-fluor-4H-benzo[1,3]dioksin-8-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at 6-fluor-4H-benzo[1,3]dioksin-8-karboksylsyre (36,2 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (40 mg).
<1>ti NMR (DMSO, 5) 5,02 (s, 2H) 5,42 (d, 1H) 5,54 (s, 2H) 7,26-7,70 (m, 12H) 9,37 (d, 1H) 11,06 (s, 1H)
Eksempel 77b
(S)- 6-fluor-4H-benzo[1,3]dioksin-8-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 76b bortsett fra at 6-fluor-4H-benzo[1,3]dioksin-8-karboksylsyre (86 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (65 mg).
<X>H NMR (DMSO, 5) 5,02 (s, 2H) 5,42 (d, 1H) 5,54 (s, 2H) 7,26-7,70 (m, 12H) 9,37 (d, 1H) 11,06 (s, 1H)
Eksempel 78
(S)-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-4-trifluormetyl-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 76b bortsett fra at 2-metoksy-4-trifluormetyl-benzosyre (26 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (32 mg).
<1>H NMR (DMSO, 5) 4,12 (s, 3H) 5,44 (d, 1H) 7,30-7,68 (m, 11H) 8,09 (d, 1H) 9,59 (d, 1H) 11,06 (s, 1H)
Eksempel 7 9a
2,4,5-trifluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at 2,4,5-trifluor-benzosyre (39 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (56 mg) .
<1>R NMR (DMSO, 5) 5,42 (d, 1H) 7,29-7,85 (m, 11H) 9,43-9,47 (m, 1H) 11,02 (s, 1H)
Eksempel 7 9b
(S)-2,4,5-trifluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 75b bortsett fra at 2,4,5-trifluor-benzosyre (70 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (74 mg) .
<1>H NMR (DMSO, 5) 5,42 (d, 1H) 7,29-7,85 (m, 11H) 9,43-9,47 (m, 1H) 11,02 (s, 1H)
Eksempel 80a
2-hydroksy- N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at 2-hydroksy-benzosyre (30 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (40 mg).
1ti NMR (DMSO, 5) 5,47 (d, 1H) 6,92 (t, 1H) 7,00 (d, 1H) 7,34-7,66 (m, 10H) 8,01 (dd, 1H) 10,07 (brs, 1H) 11,01 (s, 1H)
Eksempel 80b
(S)-2-hydroksy- N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 75b bortsett fra at 2-hydroksy-benzosyre (55 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (63 mg) .
1ti NMR (DMSO, 5) 5,48 (d, 1H) 6,95 (t, 1H) 7,04 (d, 1H) 7,28-7,70 (m, 10H) 8,06 (dd, 1H) 9,94 (d, 1H) 11,02 (s, 1H) 11,74 (brs, 1H)
Eksempel 81a
lH-indol-7-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at lH-indol-7-karboksylsyre (35 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (49 mg) .
<X>H NMR (DMSO, 5) 5,65 (d, 1H) 6,54 (m, 1H) 7,17-8,10 (m, 13H) 9,56 (d, 1H)
Eksempel 81b
(S)-lH-indol-7-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 75b bortsett fra at lH-indol-7-karboksylsyre (64 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (69 mg) .
<X>H NMR (DMSO, 5) 5,65 (d, 1H) 6,54 (m, 1H) 7,17-8,10 (m, 13H) 9,56 (d, 1H)
Eksempel 82a
3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 27 bortsett fra at 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre (40 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (73 mg).
<1>H NMR (DMSO, 5) 4,15 (s, 3H) 5,51 (d, 1H) 7,37-7,63 (m, 12H) 7,95 (d, 1H) 8,03 (d, 1H) 8,58 (s, 1H) 9,69 (d, 1H) 11,05 (s, 1H)
Eksempel 82b
(S)-3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Dette materiale ble fremstilt som beskrevet for eksempel 75b bortsett fra at 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre (80 mg) ble anvendt. Tittelforbindelsen var et fargeløst fast stoff (113 mg).
<1>H NMR (DMSO, 5) 4,15 (s, 3H) 5,51 (d, 1H) 7,31-7,68 (m, 12H) 7,95 (d, 1H) 8,03 (d, 1H) 8,58 (s, 1H) 9,71 (d, 1H) 11,08 (s, 1H)
Ved å anvende prosedyrer analoge med dem skissert over ble de følgende forbindelser også fremstilt: Eksempel 83 N-[7-klor-5-(2-fluor-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-metoksy-benzamid
Eksempel 84 1-(2-fluor-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 85 1-(4-metoksy-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 86 1-(3-metyl-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 87 1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-urea
Eksempel 88 4-klor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 89 4-metoksy-3-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)benzamid
Eksempel 90 3-metoksy-2-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 91 5-klor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)benzamid
Eksempel 92 5-fluor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihyd.ro-lH-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl) -benzamid
Eksempel 93 2-metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 94 5-metoksy-2-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 95 3-metoksy-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 96 3-(2-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)propionamid
Eksempel 97 3-(3-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid
Eksempel 98 3-(4-metoksy-fenyl)-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-propionamid
Eksempel 99 N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-2-metoksy-benzamid
Eksempel 100 N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-metoksy-benzamid
Eksempel 101 N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-2-nitro-benzamid
Eksempel 102 N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-nitro-benzamid
Eksempel 103 4-metoksy-N-[2-okso-5-(4-trifluormetylfenyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid
Eksempel 104 2-metoksy-N-[2-okso-5-(3-trifluormetylfenyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid
Eksempel 105 4-metoksy-N-[2-okso-5-(3-trifluormetylfenyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid
Eksempel 106 2-etoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 107 2, 4-dimetoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 108 2-brom-5-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 109 2-metoksy-N-[5-(3-mehtoksy-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-benzamid
Eksempel 110 N-[5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-4-nitro-benzamid
Eksempel 111 2-metoksy-N-(8-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 112 2-klor-4-metansulfonyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 113 2-dimetylamino-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 114 (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-benzylester
Eksempel 115 1-(3,5-dimetyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 116 1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-urea
Eksempel 117 1-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 118 1-(4-brom-benzyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 119 1-(2,3-diklor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 120 1-(2,6-dimetyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 121 1-(2-klor-6-metyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 122 1-(4-nitro-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 123 1-(2-metylsulfanyl-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 124 1-(2,6-diklor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 125 5-tert-butyl-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 126 2,5-dimetoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 127 1-(2,6-difluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 128 1-(3-fluor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 129 1-(3-metoksy-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 130 1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-(3-trifluormetyl-fenyl)-urea
Eksempel 131 1-(3-klor-fenyl)-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 132 2-metoksy-4-metylsulfanyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 133 4-metansulfonyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 134 N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)tereftalaminsyre-metylester
Eksempel 135 2-fluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 136 2,6-difluor-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 137 N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-propoksy-benzamid
Eksempel 138 2-jod-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 139 3-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-tereftalaminsyre-metylester
Eksempel 140 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 141 1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-m-tolyl-urea
Eksempel 142 2-metylsulfanyl-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 143 2-metoksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-5-sylfamoyl-benzamid
Eksempel 144 2-hydroksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-fenyl-propionamid
Eksempel 145 3-hydroksy-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-fenyl-propionamid
Eksempel 146 3-(2-fluor-fenyl)-1-metyl-l-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 147 2-metoksy-N-metyl-4-nitro-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-benzamid
Eksempel 148 l-tert-butyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 149 l-cykloheyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 150 l-etyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 151 l-butyl-3-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-urea
Eksempel 152 4, 5-dimetyl-furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)amid
Eksempel 153 Piperidin-l-karboksylsyre (7-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 154 N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)acetamid
Eksempel 155 N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-isobutyramid
Eksempel 156 Furan-2-karboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid
Eksempel 157 Tiofen-2-karboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid
Eksempel 158 Cykloheksankarboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid
Eksempel 159 Piperidin-l-karboksylsyre [5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid
Eksempel 160 N-[5-(3-klor-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]isonikotinamid
Eksempel 161 5-metyl-furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 162 Pyrazin-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 163 N-[5-(3-metoksy-fenyl)-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-isobutyramid
Eksempel 164 Tiofen-2-karboksylsyre [5-(3-metoksy-fenyl)-2- okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid
Eksempel 165 Cykloheksankarboksylsyre [5-(3-metoksyfenyl) -2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3- yl]-amid
Eksempel 166 Piperidin-l-karboksylsyre [5-(3-metoksyfenyl) -2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid
Eksempel 167 Piperidin-4-karboksylsyre [5-(3-metoksyfenyl) -2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl]-amid
Eksempel 168 Cykloheksankarboksylsyre (8-klor-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 169 Tiofen-2-karboksylsyre (8-metyl-2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 170 1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-3-tiofen-2-yl-urea
Eksempel 171 1-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl)-3-tiofen-3-yl-urea
Eksempel 172 Pyridin-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 173 lH-pyrazol-4-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 174 6-dimetylamino-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-nikotinamid
Eksempel 175 2-etoksy-naftalen-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 176 9-okso-9H-fluoren-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 177 2-okso-2,3-dihydro-benzoimidazol-l-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 178 (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)karbamidsyre-tert-butylester
Eksempel 179 (S)-4,5-dibrom-furan-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 180 (S)-benzofuran-2-karboksylsyre (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-amid
Eksempel 181 (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-metylester
Eksempel 182 (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-etylester
Eksempel 183 (2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-karbamidsyre-isobutylester
Eksempel 184 2-okso-N-(2-okso-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-3-yl)-2-tiofen-2-yl-acetamid Aktivitetseksempel 1
Eksempel 1 til 74 og 83 til 124 ble testet ved å anvende den følgende protokoll.
XTT Assay-protokoll
De indre 60 brønner i 96-brønns vevkulturplater ble sådd med Vero-celler ved 3xl0<4>celler/brønn (lx 10<4>celler/brønn for toksisitetsstudier) i 100 eller 150 u,l medium og inkubert ved 37°C natten over eller inntil nesten konfluente. For primær screening ble 25 u,l forbindelser tilsatt direkte til 100 u,l medium i enkelt brønner for å duplisere plater. En tredje plate ble fremstilt for samtidig toksisitetsundersøkelse.
For oppfølgingsundersøkelse ble 70 u,l av forbindelse i duplikate brønner tilsatt direkte til næringsmedium ved 3,2x sluttkonsentrasjon og ^ log serielt fortynnet ned kolonner av plate. En duplikat plate ble fremstilt for samtidig toksisitetsundersøkelse.
Celler ble infisert med 25 u,l RSV for å gi m.o.i. « 0,2. Om lag 100 u,l sterilt destillert vann ble tilsatt til de ytre brønner på platen og inkubert ved 33 °C i 6 dager. Om lag 0,25 ul/ml PMS ble tilsatt til stam XTT-løsning, sluttkons. 25 u,M PMS. Deretter ble 2 5 u,l varmet XTT/PMS-løsning tilsatt til hver brønn og inkubert i 5 timer ved 37 °C. Plater ble ristet (DynaTech Vari-Shaker) kraftig i 10 minutter og tillatt å avkjøle i 15 minutter før forsegling. Absorbans ved 450 nm ble målt og data analysert ved å anvende Microsoft Excel software.
Maksimal OD45onm_avlesning (uinfiserte, ubehandlede kontrollceller) tilsvarte 100 % hemming. Minimum OD45onm-avlesninger (infiserte kontrollceller) tilsvarte 0 % hemming. LoglO konsentrasjon ble plottet mot OD450nmog IC50(tabell 1) verdier ble beregnet fra den ene eller den andre avlesning 50 % verdi fra graf eller ved å anvende regresj onsanalyse.
Eksempel 75 til 82 og 125 til 184 ble testet i henhold til protokolloen beskrevet under.
XTT Assayprotokoll
De indre 60 brønner i 96-brønns vevkulturplater ble sådd med Hep-2-celler ved 4xl0<4>celler/brønn for forbindelsesaktivitet og toksisitetsstudier i 100 u,l medium og inkubert ved 37°C natten over eller inntil nesten konfluente.
Celler ble infisert med 25 u,l RSV på forhånd titrert for å gi 80 % celledreping. Til hver brønn ble 25 u,M testforbindelse tilsatt. Den endelige DMSO-konsentrasjon var 0,5 %. Om lag 200 u,l sterilt destillert vann ble tilsatt til de ytre brønner på platen og inkubert ved 37°C 1 6 dager. Om lag 0,25 u,l/ml PMS ble tilsatt til stam XTT-løsning, sluttkons. 25 u,M PMS. Deretter ble 25 u,l varmet XTT/PMS-løsning tilsatt til hver brønn og inkubert i 1 time ved 37 °C.
Maksimal OD45onm_avlesing (uinfiserte, ubehandlede kontrollceller) tilsvarende 100 % hemming. Minimum OD45onm-avlesninger (infiserte kontrollceller) tilsvarende 0 % hemming. LoglO konsentrasjon ble plottet mot OD450nmog IC50
-verdier ble beregnet fra den ene eller den andre avlesning 50 % verdi fra graf eller ved å anvende regresjonsanalyse. LC-MS-data for eksempel 75a til 184 er også vist i tabell 2 .

Claims (5)

1. Forbindelse av formel (Ic), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
hvori: - R <1> er fenyl; R<3> er metyl eller klor; - n er 0 eller 1; -R<4> er hydrogen eller metyl; R <5> er -X' ; X' er -CONR'R", -S(0)2R6"' eller -S (0)2 -NR/ R// ; og R6' ' ' er Ci -4 alkyl, C1 -4 alkoksy, fenyl, naftyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioksinyl, 9H-fluor-9-onyl, indolyl, tienyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, benzotienyl, benzofuranyl, cyklopentyl, cykloheksyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, fenyl-(Ci _2 alkyl)-, fenyl-CH2-CH (OH) , f enyl-CH (OH)-CH2-, fenyl-(Ci -2 alkyl)-0- eller lH-bemnzo[d]imidazol-2(3H)-onyl; hver R </> og R <//> er like eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci _6 alkyl, fenyl, tienyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller fenyl-(CH2 )-; hver R/ og R// er like eller forskjellige og representerer hydrogen, Ci -4 alkyl, fenyl, tienyl, cykloheksyl, cyklopentyl eller f enyl-(CH2)-, hvor fenyl-, tienyl-, cykloheksyl—, cyklopentyl- eller f enyl-(CH2)-enhetene i og R^ er usubstituerte eller substituerte med en eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brpm eller nitro.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er representert av formel (le):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R'* er en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor, klor, brom og nitro.
3. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav samt et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.
4. Sammensetning ifølge krav 3, omfattende en optisk aktiv isomer av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.
5. Sammensetning ifølge krav 3 eller 4, som er i form av en tablett, troge, sugetablett, vandig eller oljesuspensjon, disperserbare pulvere eller granuler.
NO20140629A 2002-09-20 2014-05-19 Kjemiske forbindelser NO20140629L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0221923.6A GB0221923D0 (en) 2002-09-20 2002-09-20 Chemical compounds
GB0302078A GB0302078D0 (en) 2003-01-29 2003-01-29 Chemical compounds
PCT/GB2003/004050 WO2004026843A1 (en) 2002-09-20 2003-09-22 Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20140629L true NO20140629L (no) 2005-04-19

Family

ID=32031886

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051908A NO20051908L (no) 2002-09-20 2005-04-19 Kjemiske forbindelser
NO20140629A NO20140629L (no) 2002-09-20 2014-05-19 Kjemiske forbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051908A NO20051908L (no) 2002-09-20 2005-04-19 Kjemiske forbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7582624B2 (no)
EP (1) EP1539716A1 (no)
JP (2) JP4719466B2 (no)
KR (1) KR101125899B1 (no)
AU (1) AU2003267587B2 (no)
BR (1) BR0314595A (no)
CA (1) CA2499322C (no)
EA (1) EA012387B1 (no)
IL (1) IL167332A (no)
IS (1) IS7735A (no)
MX (1) MXPA05002871A (no)
NO (2) NO20051908L (no)
NZ (2) NZ538870A (no)
PL (1) PL375860A1 (no)
WO (1) WO2004026843A1 (no)
ZA (1) ZA200502001B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0406279D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2005090319A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
GB0406280D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0406282D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2006041970A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
BRPI0520554A2 (pt) 2005-09-19 2009-06-13 Arrow Therapeutics Ltd uso de uma benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar ou prevenir uma infecção por hcv em um paciente, derivado de benzodiazepina ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
AU2007267671A1 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Novartis Ag Salts and crystal modifications thereof
PL2094308T3 (pl) * 2006-11-21 2011-06-30 Novartis Ag Trwały preparat pozajelitowy zawierający inhibitor RSV o strukturze benzodiazepiny
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
EA201590197A1 (ru) 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
WO2014047392A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
JP2015531792A (ja) 2012-09-21 2015-11-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ １，４−ベンゾジアゼピノン化合物のプロドラッグ
WO2014047370A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl dibenzodiazepinone compounds
CN104797569A (zh) 2012-09-21 2015-07-22 百时美施贵宝公司 取代的1,5-苯并二氮杂*酮化合物
TWI614238B (zh) * 2012-09-21 2018-02-11 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯并二氮呯酮化合物及其前藥
CN104797584A (zh) 2012-09-21 2015-07-22 百时美施贵宝公司 作为notch抑制剂的三环杂环化合物
US9242940B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897942B1 (en) 2012-09-21 2016-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds as notch inhibitors
CN105308030A (zh) 2012-09-21 2016-02-03 百时美施贵宝公司 烷基、氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物
EP2981267A1 (en) 2013-04-04 2016-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of proliferative diseases
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
GB201506448D0 (en) 2015-04-16 2015-06-03 Univ Durham An antimicrobial compound
DK3324977T3 (da) * 2015-07-22 2022-10-17 Enanta Pharm Inc Benzodiazepinderivater som rsv-inhibitorer
EP3402799B1 (en) 2016-01-15 2022-05-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
GB201613942D0 (en) 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
CN110809472B (zh) 2017-02-16 2023-05-23 英安塔制药有限公司 用于制备苯二氮䓬衍生物的方法
WO2018226801A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
CA3080138A1 (en) * 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
US10647711B2 (en) 2017-11-13 2020-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
BR112021018335A2 (pt) 2019-03-18 2021-11-23 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepina como inibidores de rsv
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
GB201911944D0 (en) * 2019-08-20 2019-10-02 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
AU2020357452B2 (en) 2019-10-04 2026-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc Antiviral heterocyclic compounds
GB201915273D0 (en) * 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201915932D0 (en) 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
GB202010408D0 (en) 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
GB202010409D0 (en) 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
GB202102602D0 (en) 2021-02-24 2021-04-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2022182861A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
US12612412B2 (en) 2021-02-26 2026-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
AR129003A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos antivirales
WO2023211997A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds
WO2024252355A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Pfizer Inc. Pediatric dosing regimens comprising a fusion inhibitor for the treatment of rsv
WO2025120500A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Pfizer Inc. Benzodiazepine compounds as n-protein inhibitors
WO2025153942A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 Pfizer Inc. Benzodiazepine pyrazolo carboxamides as n-protein inhibitors

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE656606A (no) * 1963-12-03
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA1332410C (en) 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
FR2641280B1 (fr) 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4628084A (en) * 1986-01-02 1986-12-09 Merck & Co., Inc. Process for 3-acylamino benzodiazepines
CA2026856A1 (en) 1989-10-05 1991-04-06 Mark G. Bock 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin
IL96613A0 (en) 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs
EP0475231A1 (en) 1990-09-10 1992-03-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepines
EP0491218A1 (en) 1990-12-17 1992-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepinones
US5218115A (en) 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5218114A (en) * 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5220017A (en) 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
EP0523845A3 (en) 1991-06-14 1993-11-18 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
EP0638560A4 (en) 1991-10-11 1995-03-29 Yoshitomi Pharmaceutical MEDICINE FOR OSTEOPOROSIS AND DIAZEPINE COMPOUND *.
US5428031A (en) 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
US5550124A (en) 1991-12-10 1996-08-27 University Of Southern California Use of peripheral-type benzodiazpine sites for treatment of CNS trauma or disease
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5426185A (en) 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
FR2716195B1 (fr) 1994-02-14 1996-06-21 Sanofi Sa Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
WO1998000406A1 (en) 1996-07-02 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
KR100212435B1 (ko) 1996-09-04 1999-08-02 이서봉 1,4-벤조디아제핀-2,5-디온 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염
AU4917397A (en) 1996-10-31 1998-05-22 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine hydrazide derivatives as inhibitors of hiv integrase
US6100254A (en) 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
BR9913226A (pt) 1998-09-01 2001-05-22 Innogenetics Nv Benzodiazepinas e derivados de benzotiazepinas e peptìdios de hbsag ligados a anexinas, suas composições e uso
FR2785803B1 (fr) 1998-11-17 2005-03-25 Sanofi Sa Utilisation d'une substance se liant au recepteur peripherique des benzodiazepines dans le traitement des stress cutanes
JP5127096B2 (ja) 1999-04-30 2013-01-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン アポトーシスにより誘導される自己免疫疾患を処置するためのベンゾジアゼピンの使用
SI1196408T1 (en) 1999-06-28 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6436971B2 (en) * 2000-02-09 2002-08-20 Smithkline Beecham Corporation Use of PDE 4-specific inhibitors to reduce the severity of a bacterial infection after a respiratory viral infection
CN1436175A (zh) 2000-04-03 2003-08-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ－蛋白生产抑制剂的环状内酰胺
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN1386118A (zh) 2000-06-01 2002-12-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物
CN1179752C (zh) 2000-08-16 2004-12-15 中国医学科学院药物研究所 含咪唑丙酰胺基的苯并二氮杂�类化合物以及制法和用途
AU2002219846A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Novel use
SE0104250D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200502001B (en) 2006-05-31
WO2004026843A1 (en) 2004-04-01
NO20051908L (no) 2005-04-19
AU2003267587A1 (en) 2004-04-08
EA012387B1 (ru) 2009-10-30
KR20050051664A (ko) 2005-06-01
JP4719466B2 (ja) 2011-07-06
IL167332A (en) 2013-10-31
US8119630B2 (en) 2012-02-21
EP1539716A1 (en) 2005-06-15
NZ538870A (en) 2007-04-27
US20100015063A1 (en) 2010-01-21
CA2499322A1 (en) 2004-04-01
NZ570344A (en) 2010-04-30
US20060040923A1 (en) 2006-02-23
CA2499322C (en) 2012-04-24
JP2006503054A (ja) 2006-01-26
PL375860A1 (en) 2005-12-12
US7582624B2 (en) 2009-09-01
MXPA05002871A (es) 2005-10-05
EA200500511A1 (ru) 2006-02-24
IS7735A (is) 2005-03-10
KR101125899B1 (ko) 2012-04-12
JP2011088907A (ja) 2011-05-06
AU2003267587B2 (en) 2010-05-20
BR0314595A (pt) 2005-08-09
JP5298103B2 (ja) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4719466B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20070293482A1 (en) Process for Preparing Benzodiazepines
JP5746860B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
KR101292431B1 (ko) 벤조디아제핀 유도체 및 ｒｓｖ 융합 단백질의 억제제를포함하는 제약 조성물
JP5617919B2 (ja) テトラヒドロベンゾチオフェン化合物
AU2005224158A1 (en) Benzodiazepines for treating or preventing or preventing RSV infection
TW201323419A (zh) 經胺基烷基取代之ｎ－噻吩基苯甲醯胺衍生物
SK1812002A3 (en) 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
CN101679239A (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
JP4980358B2 (ja) Ｃ型肝炎感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体
CN101500986B (zh) 作为glyt1抑制剂的二-芳基取代的酰胺
CN1694874B (zh) 苯并二氮杂*衍生物以及包含它们的药用组合物
KR20080059237A (ko) Ｃ형 간염 감염의 치료를 위한 벤조디아제핀 유도체
KR20070017357A (ko) Ｒｓｖ 감염의 치료 또는 예방용 벤조디아제핀

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application