NO301048B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av et karboplatinpreparat - Google Patents

Description

Karboplatin er et kjent cytostatisk middel. Inntil nu har dette middelet vært markedsført som et frysetørket produkt, og følgelig blir det rekonstituert før administrering. En løsning klar for bruk ville naturligvis være et mye mer fordelaktig preparat, men karboplatin er ikke stabilt i en vanlig vandig løsning. Som det har fremkommet ved forskning kan karboplatin spaltes ved forskjellige mekanismer, hvorved det bl.a. kan dannes de svært giftige forbindelsene di-u-hydrokso-bis (cis-diaminplatinum (II)), og tri-u-hydrokso-tirs(cis-diaminplatinum II)) .

Det er nu blitt funnet at en løsning buffret i et bestemt pH-område, er tilstrekkelig stabil til å bli anvendt som karboplatinpreparat.

Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et karboplatinpreparat som er karakterisert ved det faktum at det har form av en vandig løsning av karboplatin som er blitt buffret ved en pH på 2 til 6,5.

I den øvre delen av det ovenfor nevnte området er stabiliteten akseptabel, men den er enda bedre ved en noe lavere pH. Videre er injeksjon av løsningen naturligvis mere ubehagelig jo lavere pH er. Løsningen blir derfor fortrinnsvis bufret ved en pH på 2,5 til 4,5, og mere fortrinnsvis ved en pH på 3,1 til 3,5. Løsningen omfatter ikke ytterligere adjuvanser.

Den maksimale løseligheten for karboplatin er ca. 22 mg/ml. Konsentrasjonen av preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan justeres vilkårlig opp til denne grensen; vanligvis anvendes en terapeutisk konsentrasjon på 8 til 12 mg/ml, spesielt rundt 10 mg/ml.

Det kan anvendes et hvilket som helst bufringsmiddel, f.eks. dem som er nevnt i Handbook of Chemistry and Physics, 58. utg., sidene D-133 til D-135.

Av praktiske grunner kan man passende anvende en fosfatbuffer hvormed, som vel kjent, pH kan justeres innenfor et svært bredt område.

Det foretrekkes å ha det lavest mulige bufferkonsen-trasjon, som imidlertid bør ha tilstrekkelig bufrings-kapasitet. Vanligvis vil det være tilstrekkelig med en bufferstyrke på ca. 0,01 til 0,03 M.

For fullstendighets skyld bemerkes det at det fra EP-A-0 275 559 er kjent et cytostatisk middel på basis av karboplatin, som har en spesiell partikkelstørrelse-fordeling og som fremstilles ifølge en svært spesiell fremgangsmåte. Utifrå dette pulverformige produktet kan lages injiserbare løsninger, men ifølge side 4, linje 31 til 34, bør disse løsningene inneholde ytterligere hjelpemidler, og bør lages ferdig umiddelbart før bruk. Det samme fremgår utifrå det siste avsnittet i eks. 4 i denne publikasjon.

Det følgende, ikke-begrensende eksempelet belyser den foreliggende oppfinnelse ytterligere.

En serie karboplatin-løsninger med en konsentrasjon på 10 mg/ml ble fremstilt med følgende buffere og pH-verider: 1: Karboplatin i 0,01 M natrium-di-hydrogenfosfat, pH

2,5 med fosforsyre.

2-1: Karboplatin i 0,01 M natrium-di-hydrogenfosfat, pH

3,5 med fosforsyre.

2-2: Karboplatin i 0,10 M natrium-di-hydrogenfosfat, pH

3,5 med fosforsyre.

2-3: Karboplatin i 0,50 M natrium-di-hydrogenfosfat, pH

3 , 5 med fosforsyre

3: Karboplatin i 0,01 M natrium-di-hydrogenfosfat, pH

4 , 5 med fosforsyre

4: Karboplatin i 0,01 M di-natriumhydrogenfosfat, pH

5,5 med fosforsyre

5: Karboplatin i 0,01 M di-natriumhydrogenfosfat, pH

6,5 med fosforsyre.

6: Karboplatin i 0,01 M di-natriumhydrogenfosfat, pH

7,5 med natriumhydroksyd.

De ovenfor nevnte løsningene ble lagret il, 2, 3 og 4 måneder under følgende betingelser:

A 0-8°C

B 20-22°C (romtemperatur)

C 4 0°C

pH i hver løsning ble målt, og innholdet av karboplatin og spaltningsprodukter ble bestmt ved væskekromatografi. Dette ble gjort med løsningen som opprinnelig fremstilt, og etter 1, 2, 3 og 4 måneder. Resultatene er gitt i følgende tabeller. For korthets skyld er innholdet av spaltningsprodukter vist som "side-topper" i disse.

Det fremgår av resultatene ovenfor at en for høy konsentrasjon av buffermiddel har en dårlig innvirkning på stabiliteten (løsning 2-3). For resten synes løsningene å være godt stabile i pH-området opptil og inklusive 6,5, endog ved 40°C.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et karboplatinpreparat, hvilket har form av en vandig løsning av karboplatin, karakterisert ved at løsningen bufres med et egnet bufringsmiddel ved en pH på 2-6,5, hvilket bufringsmiddel fortrinnsvis har en konsentrasjon på 0,01-0,3 M, og at løsningen ikke omfatter ytterligere adjuvanser.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningen bufres til en pH på 2,5 til 4,5.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at løsningen bufres til en pH på 3,1 til 3,5.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at det som buffermiddel anvendes en fosfatbuffer.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at det anvendes karboplatinkonsentrasjon på 8 til 12 mg/ml.