NO309864B1 - Syklopeptider, fremgangsmÕte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater, fremgangsmÕte for fremstilling derav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye syklopeptider med formel I

hvor

idet minst to av de angitte aminosyrerester foreligger i D-form,

samt salter derav.

Lignende forbindelser er kjent fra Pharmazie, 40 (8), s. 532-5 (1985).

Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.

Det ble funnet at forbindelsene med formel I og salter derav har svært verdifulle egenskaper. Fremfor alt virker de som integrininhibitorer, idet de særlig hemmer vekselvirkningen mellom p3-integrinreseptorer og ligander. Denne virkningen kan f.eks. påvises ved den metoden som er angitt av J.W. Smith et al. i J. Biol. Chem., 265. s. 12267-12271 (1990). I tillegg opptrer antiinflammatoriske virk-ninger. Alle disse virkningene kan påvises ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen.

Forbindelsene kan anvendes som aktive legemiddel-forbindelser innen human- og veterinærmedisinen, særlig til profylakse og til behandling av sykdommer i kretsløpet, trombose, hjerteinfarkt, arteriosklerose, betennelse, apo-pleksi, angina pectoris, tumorer, osteolytiske sykdommer, særlig osteoporose, angiogenese og restenose etter angio-plasti.

De ovenfor og nedenunder oppførte forkortelser av aminosyrerester står for resten av de følgende aminosyrer:

Ala alanin

Asp(OR) asparaginsyre(p-ester)

Arg arginin

Gly glysin

Phe fenylalanin

Val valin.

Videre betyr nedenunder:

BOC tert.-butoksykarbonyl

CBZ benzyloksykarbonyl

DCCI disykloheksylkarbodiimid

DMF dimetylformamid

EDCI N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl) -

karbodiimid-hydroklorid

Et etyl

FMOC 9-fluorenylmetoksykarbonyl

HOBt 1-hydroksybenzotriazol

Me metyl

Mtr 4-metoksy-2,3, 6-trimetylfenyl-sulfonyl OBut tert.-butylester

OMe metylester

OEt etylester

POA fenoksyacetyl

TFA trifluoreddiksyre.

Såfremt de ovenfor nevnte aminosyrer kan opptre i flere enantiomere former, f.eks. som bestanddel i forbindelse med formel I, så er ovenfor og nedenunder alle disse formene og også blandinger derav (f.eks. DL-formene) omfattet.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller et salt derav, kjennetegnet ved at den frisettes fra et av dens funksjonelle derivater ved behandling med et solvo-lyserende eller hydrogenolyserende middel,

eller at et peptid med formel II

hvor

Z er -A-B-C-D-Arg-,

-B-C-D-Arg-A-,

-C-D-Arg-A-B-,

-D-Arg-A-B-C- eller

-Arg-A-B-C-D-

eller et reaksjonsdyktig derivat av et slikt peptid, behandles med et ringslutningsmiddel,

og/eller at en basisk eller sur forbindelse med formel I overføres til et salt derav ved behandling med en syre eller base.

Ovenfor og nedenunder har restene A, B, C, D og Z de for formlene I og II angitte betydninger, såfremt ikke noe annet er uttrykkelig angitt.

I formlene ovenfor står alkyl fortrinnsvis for metyl, etyl, isopropyl eller tert.-butyl.

Gruppen A er fortrinnsvis D-Val. B er fortrinnsvis D-Phe. C er fortrinnsvis Asp, særlig D-Asp. D er fortrinnsvis Gly.

I overensstemmelse med dette er oppfinnelsens gjenstand særlig slike forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte foretrukne betydninger .

En foretrukket gruppe av forbindelser kan uttrykkes gjennom delformel Ia, som ellers tilsvarer formel I, hvor imidlertid

Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for fremstilling derav fremstilles for øvrig etter kjente fremgangsmåter, slik de er beskrevet i litteraturen (f.eks. i slike standardverker som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og da under reak-sjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av kjente, her ikke nærmere belyste varianter.

Utgangsforbindelsene kan, om ønsket, også dannes in situ slik at de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men øyeblikkelig omsettes videre til forbindelsene med formel I.

Forbindelsene med formel I kan fås ved at man fri-setter dem fra deres funksjonelle derivater ved solvolyse, særlig hydrolyse, eller ved hydrogenolyse.

Foretrukne utgangsforbindelser for solvolysen eller hydrogenolysen er slike som i stedet for én eller flere frie amino- og/eller hydroksygrupper inneholder tilsvarende beskyttede amino- og/eller hydroksygrupper, fortrinnsvis slike som i stedet for et H-atom, som er bundet til et N-atom, bærer en aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. slike som tilsvarer formel I, men som i stedet for en NH2-gruppe inneholder en NHR' -gruppe (hvor R' betyr en aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. BOC eller

CBZ).

Videre er det foretrukket med utgangsforbindelser som i stedet for H-atomet i en hydroksygruppe bærer en hydroksybeskyttelsesgruppe, f.eks. slike som tilsvarer formel I, men som i stedet for en hydroksyfenylgruppe inneholder en R''0-fenylgruppe (hvor R'' betyr en hydroksybeskyttelsesgruppe).

Det kan også være til stede flere, like eller forskjellige, beskyttede amino- og/eller hydroksygrupper i ut-gangsforbindelsesmolekylet. Dersom de tilstedeværende beskyttelsesgrupper er forskjellige fra hverandre, kan de i mange tilfeller avspaltes selektivt.

Uttrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er alminnelig kjent og refererer til grupper som er egnet til å beskytte en aminogruppe mot kjemiske omsetninger (blokkere), men som imidlertid er lett fjernbare, hvoretter den ønskede kjemiske reaksjon gjennomføres på andre steder i molekylet. Typisk for slike grupper er særlig usubstituerte eller substituerte acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- og aralkylgrupper. Ettersom aminobeskyttelsesgruppene fjernes etter den ønskede reaksjon (eller reaksjonsrekkefølge), er deres art og størrelse for øvrig ikke av avgjørende betydning; foretrukket er imidlertid slike med 1-20, særlig 1-8, C-atomer. Uttrykket "acylgruppe" skal i sammenheng med den foreliggende fremgangsmåte oppfattes i sin videste betydning. Det omfatter acylgrupper som er av-ledet fra alifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, samt særlig alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- og fremfor alt aralkoksy-karbonylgrupper. Eksempler på slike acylgrupper er alkanoyl som acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl som fenylacetyl; aroyl som benzoyl eller toluyl; aryloksyalkanoyl som POA; alkoksykarbonyl som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, BOC, 2-jodetoksykarbonyl; aralkyloksy-karbonyl som CBZ ("karbobenzoksy"), 4-metoksybenzyloksykarbo-nyl, FMOC; arylsulfonyl som Mtr. Foretrukne aminobeskyttelses-grupper er BOC og Mtr, videre CBZ, FMOC, benzyl og acetyl.

Uttrykket "hydroksybeskyttelsesgruppe" er likeens generelt kjent og refererer til grupper som er egnet til å beskytte en hydroksygruppe mot kjemiske omsetninger, men som imidlertid er lett fjernbare, hvoretter den ønskede kjemiske reaksjon gjennomføres på andre steder i molekylet. Typisk for slike grupper er de ovenfor nevnte usubstituerte eller substituerte aryl-, aralkyl- og acylgrupper, videre også alkyl-grupper. Arten og størrelsen på hydroksybeskyttelsesgruppene er ikke av avgjørende betydning ettersom de igjen kan fjernes etter den ønskede kjemiske reaksjon eller reaksjonsrekkefølge; foretrukket er grupper med 1-20, særlig 1-10, C-atomer. Eksempler på hydroksybeskyttelsesgrupper er blant andre benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluolsulfonyl og acetyl, idet benzyl og acetyl er særlig foretrukket. COOH-gruppene i asparaginsyre og glutaminsyre beskyttes fortrinnsvis i form av tert.-butylester (f.eks. Asp (OBut)).

De funksjonelle derivater av forbindelsene med formel I som skal anvendes som utgangsstoffer, kan fremstilles etter vanlige fremgangsmåter innen aminosyre- og peptidsyntese, som f.eks. beskrevet i de nevnte standardverker og patentsøknader, f.eks. også etter fastfasemetoden ifølge Merrifield (B.F. Gysin og R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 94, s. 3102ff

(1972).

Frisettingen av forbindelsene med formel I fra deres funksjonelle derivater skjer, alt etter beskyttelsesgruppen som anvendes, f.eks. med sterke syrer, hensiktsmessig med TFA eller perklorsyre, men også med andre sterke uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, sterke organiske karboksylsyrer som trikloreddiksyre eller sulfonsyrer som benzen- eller p-toluensulfonsyre. Det er mulig med tilstedeværelse av et ytterligere inert oppløsningsmiddel, men dog ikke nødvendig. Som inerte oppløsningsmidler egner seg fortrinnsvis organiske, f.eks. karboksylsyrer som eddiksyre, etere som tetrahydrofuran eller dioksan, amider som DMF, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, videre også alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol, samt vann. Videre kommer det på tale med blandinger av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler. TFA anvendes fortrinnsvis i overskudd uten tilsetning av et ytterligere oppløsningsmiddel, perklorsyre i form av en blanding av eddiksyre og 70 %-ig perklorsyre i forholdet 9:1. Reaksjonstempera-turene for spaltingen ligger hensiktsmessig mellom ca. 0 og 50 °C, fortrinnsvis arbeider man mellom 15 og 30 °C (ro-mtemperatur ).

Gruppene BOC, OBut og Mtr kan f.eks. avspaltes fortrinnsvis med TFA i diklormetan eller med ca. 3-5 N HC1 i dioksan ved 15-30 °C, FMOC-gruppen med en ca. 5-50 %-ig opp-løsning av dimetylamin, dietylamin eller piperidin i DMF ved 15-30 °C.

Hydrogenolytisk fjernbare beskyttelsesgrupper (f.eks.

CBZ eller benzyl) kan f.eks. avspaltes ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator (f.eks. en edelmetallkata-lysator som palladium, hensiktsmessig på en bærer som kull). Som oppløsningsmiddel egner seg da de ovenfor angitte, særlig f.eks. alkoholer som metanol eller etanol, eller amider som DMF. Hydrogenolysen gjennomføres som regel ved temperaturer mellom ca. 0 og 100 °C, og trykk mellom ca. 1 og 200 bar, fortrinnsvis ved 20-30 °C og 1-10 bar. En hydrogenolyse av CBZ-gruppen skjer f.eks. godt ved 5-10 %-ig Pd-C i metanol eller med ammoniumformiat (i stedet for H2) på Pd-C i metanol/DMF ved 20-30 °C.

Forbindelser med formel I kan også fås gjennom ringslutning av forbindelser med formel II under betingelsene ved en peptidsyntese. Derved arbeides hensiktsmessig etter vanlige metoder innen peptidsyntesen, som f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, bind 15/11, s. 1-806 (1974).

Reaksjonen skjer fortrinnsvis i nærvær av et dehyd-ratiseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid som DCCI eller EDCI, videre propanfosfonsyreanhydrid (jf. Angew. Chem., 92, s. 129

I (1980)), difenylfosforylazid eller 2-etoksy-N-etoksykarbonyl-

i

1,2-dihydrokinolin, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et i

i

i

halogenert hydrokarbon som diklormetan, en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, et amid som DMF eller dimetylacet-amid, et nitril som acetonitril, eller i blandinger av disse oppløsningsmidlene, ved temperaturer mellom ca. -10 og 40 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 30 °C. For å beholde den intramole-kylære ringslutning før den intermolekylære peptidbinding er det hensiktsmessig å arbeide i f ortynnede oppløsninger (f or-tynningsprinsipp).

I stedet for II kan også egnede reaksjonsdyktige derivater av disse stoffene anvendes i reaksjonen, f.eks.

slike hvor de reaktive gruppene er blokkert intermediært ved beskyttelsesgrupper. Aminosyrederivatene II kan f.eks. anvendes i form av de aktiverte estere derav, som hensiktsmessig dannes in situ, f.eks. ved tilsetning av HOBt eller N-hydrok-sysuccinimid.

Utgangsforbindelsene med formel II er som regel nye. De kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter, f.eks. de ovenfor angitte fremgangsmåter for peptidsyntese og avspalting av beskyttelsesgrupper.

Som regel syntetiserer man først beskyttede penta-peptidestere med formel R'-Z-0R'', f.eks. BOC-Z-OMe eller BOC-Z-OEt, som deretter forsåpes til syrer med formel R'-Z-0H, f.eks. BOC-Z-OH; fra disse avspaltes beskyttelsesgruppen R', hvorved det frie peptid med formel H-Z-OH (II) fås.

En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, halogenhydrogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulf-aminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisyk-liske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en- og flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddik-syre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, benzosyre, salisylsyre, 2- eller 3-fenylpropionsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre,

vs

p-toluensulfonsyre, naftalinmono- og -disulfonsyrer, lauryl-svovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isoleringen og/eller rensingen av forbindelsene med formel I.

På den annen side kan en syre med formel I overføres til et av dens fysiologisk akseptable metall- eller ammoniumsalter ved omsetning med en base. Som salter kommer det da særlig i betraktning natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-og ammoniumsalter, videre substituerte ammoniumsalter, f.eks. dimetyl-, dietyl- eller diisopropylammoniumsalter, monoeta-nol-, dietanol- eller trietanolammoniumsalter, sykloheksyl-, disykloheksylammoniumsalter, dibenzyletylendiammoniumsalter, dessuten f.eks. salter med N-metyl-D-glukamin eller med arginin eller lysin.

De nye forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater idet man bringer dem sammen med minst ett bærer- eller hjelpestoff og, om ønsket, sammen med én eller flere ytterligere aktive forbindelser i en egnet doser-ingsform. De således erholdte preparater kan anvendes som legemiddel i human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f.eks. oral eller rektal), parenteral (f.eks. intravenøs injeksjon) eller lokal (f.eks. topisk, dermal, oftalmisk eller nasal) applikasjon, eller egner seg for en applikasjon i form av en inhalasjonsspray, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann eller vandig, isoton koksaltoppløsning, lavere alkoholer, planteoljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, glyserol tr iacetat og andre fettsyreglyserider, gelatin, soyalecitin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum, cellulose, vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, drasjeer, kapsler, siruper, safter eller dråper; av interesse er spesielt lakktabletter og kapsler med magesaftresistente belegg eller kapselhylser. For rektal anvendelse tjener suppositorier, for parenteral applikasjon oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater. For topisk anvendelse egner seg f.eks. oppløsninger som kan anvendes i form av øyedråper, videre f.eks. suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver eller komprimerte preparater. For applikasjon som inhalasjonsspray kan det anvendes sprayer som inneholder den aktive forbindelse enten oppløst eller oppslemmet i en drivgass eller drivgass-blanding (f.eks. C02 eller klorfluorhydrokarboner). Hensiktsmessig anvender man den aktive forbindelse da i mikronisert form, idet ett eller flere ytterligere fysiologisk forenlige oppløsningsmidler kan være tilsatt, f.eks. etanol. Inhala-sjonsoppløsninger kan administreres ved hjelp av vanlige inhalatorer. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes til fremstilling av injeksjons-preparater. Injeksjonene kan derved gis som bolus eller som kontinuerlig infusjon (f.eks. intravenøst, intravaskulært, subkutant eller intratekalt). De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som konser-verings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge- og/eller aromastoffer. De kan om ønsket også inneholde én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan som regel administreres analogt med andre kjente peptider som befinner seg i handelen, særlig imidlertid analogt med de i US patent-skrift nr. 4 472 305 beskrevne forbindelser, fortrinnsvis i doseringer mellom ca. 0,05 og 500, særlig mellom 0,5 og 100 mg pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,01 og 2 mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver bestemt pasient avhenger imidlertid av de forskjelligste faktorer, f.eks. av aktiviteten av den spesielle forbindelse som anvendes, av alderen, kroppsvekten, den generelle helse-tilstand, arven, av kosten, av administrasjonstidspunktet og -veien, av utskillingshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som terapien gjelder for. Den parenterale applikasjon er foretrukket.

Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": om nødvendig tilsettes vann, det nøytraliseres, ekstraheres med eter eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller krystallisasjon. RZ = retensjonstid (minutter) ved HPLC på en "LiChrosorb RP select B"-kolonne (250-4,7 um), elueringsmiddel: 0,3 % TFA i vann, isopropanolgradient 0-80 vol% på 50 minutter ved 1 ml/minutt. Gjennomstrømning og deteksjon ved 215 nm. M<+> = molekyl topp i massespektrumet erholdt ifølge "Fast Atom Bombardment"-metoden.

Eksempel 1

En oppløsning av 30 mg syklo-(D-Val-L-Phe-D-Asp-(OBut)-Gly-D-Arg(Mtr)) [som lar seg erholde ved ringslutning av H-D-Arg(Mtr)-D-Val-L-Phe-D-Asp(OBut)-Gly-0H etter den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte] i 840 ul TFA, 170 ul diklormetan og 85 ul tiofenol fikk stå i 2 timer ved 20 °C, deretter inndampet ved 37 °C under redusert trykk og frysetørket etter fortynning med vann. Etter gelfiltrering på "Sephadex G10" i eddiksyre/vann 1:1 og påfølgende rensing ved preparativ HPLC i en "LiChrosorb RP8"-kolonne med en isopropanolgradient i 0,3 % TFA/vann, fikk man syklo-(D-Val-L-Phe-D-Asp-Gly-D-Arg), RZ 17,9; M<+> 575.

Analogt fikk man:

fra syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp(OBut)-Gly-D-Arg(Mtr)): syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp-Gly-D-Arg), RZ 18,5; M<+> 575; fra syklo-(D-Val-D-Phe-L-Asp(OBut)-Gly-D-Arg(Mtr)): syklo-(D-Val-D-Phe-L-Asp-Gly-D-Arg), RZ 19,3; M<+> 575; fra syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp(OBut)-L-Ala-D-Arg(Mtr)): syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp-L-Ala-D-Arg), RZ 20,3; M<+> 589; fra syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp(OMet-Gly-L-Arg(Mtr)): syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp(OMe)-Gly-L-Arg), RZ 21,4;

M<+> 589 p

Eksempel 2

En oppløsning av 80 mg H-L-Arg-D-Val-D-Phe-D-Asp-(OMe)-Gly-ONa [som lar seg erholde ved avspalting av FMOC-gruppen fra FMOC-L-Arg-D-Val-D-Phe-D-Asp(OMe)-Gly-0-Wang (idet O-Wang betyr den ved Merrifield-syntesen anvendte rest av en

-4-oksymetylfenoksymetyl-polystyrol, som er kryssbundet til 1 % med p-divinylbenzen) med morfolin og avspalting av penta-

peptidet fra polymeren med TFA/diklormetan 1:1] i 8 ml DMF ble fortynnet med 72 ml diklormetan og tilsatt 34 mg fint oppmalt NaHC03. Etter avkjøling i tørris/aceton ble 34 ul difenylfosforylazid tilsatt. Etter å ha stått i 16 timer ved 20 °C ble diklormetanet fjernet ved 37 °C. Den gjenværende oppløsning ble gelfUtrert ("Sephadex G10"-kolonne i isopropanol/vann 8:2) og så kromatografert på en polymerkolonne ("Mitsubishi MCI CHP-20P") i en isopropanolgradient i vann. Det ble erholdt syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp(OMe)-Gly-L-Arg), RZ 21,4; M<+> 589.

De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.

Eksempel A

In1eks1onsalass

En oppløsning av 100 g av et syklopeptid med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat i 3 1 dobbeltdestillert vann ble innstilt på pH 6,5 med 2 N saltsyre, sterilfiltrert og fylt i injeksjonsglass, lyofilisert under sterile betingelser og lukket sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholdt 5 mg aktiv forbindelse.

Eksempel B

Suppositorier

En blanding av 20 g aktiv forbindelse med formel I ble smeltet med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør, helt i former og fikk avkjøles. Hvert suppositorium inneholdt 20 mg aktiv forbindelse.

Eksempel C

Oppløsning

Det ble laget en oppløsning av 1 g aktiv forbindelse med formel I, 9,38 g NaH2P04 x 2 H20, 28,48 g Na2HP04 x 12 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. Det ble innstilt på pH 6,8, fylt opp til 1 1 og sterilisert ved bestråling. Denne oppløsningen kan anvendes i form av øyedråper .

Eksempel D

Salve

500 mg aktiv forbindelse med formel I ble blandet med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.

Eksempel E

Tabletter

En blanding av 100 g av et syklopeptid med formel I, 1 kg laktose, 600 g mikrokrystallinsk cellulose, 600 g maisstivelse, 100 g polyvinylpyrrolidon, 80 g talkum og 10 g magnesiumstearat ble presset på vanlig måte til tabletter slik at hver tablett inneholdt 10 mg aktiv forbindelse.

Eksempel F

Drasjeer

Tabletter ble presset som angitt i eksempel E, og de ble deretter belagt på vanlig måte med et belegg av sakkarose, maisstivelse, talkum, tragant og fargestoff.

Eksempel G

Kapsler

På vanlig måte ble hardgelatinkapsler fylt med en aktiv forbindelse med formel I slik at hver kapsel inneholdt 5 mg aktiv forbindelse.

Eksempel H

Inhalas1onssprav

14 g aktiv forbindelse med formel I ble oppløst i

10 1 isoton NaCl-oppløsning og oppløsningen fylt i handels-vanlige sprøytebeholdere med pumpemekanisme. Oppløsningen kan sprøytes i munnen eller i nesen. Et sprøytestøt (ca. 0,1 ml) tilsvarer en dose på ca. 0,14 mg.

Claims (10)

1. Syklopeptid, karakterisert ved at det har formel I hvor A er Val, B er Phe, C er Asp eller Asp(O-C^-alkyl), og D er Gly eller Ala, idet minst to av de angitte aminosyreradikaler er til stede i D-form, samt salter derav.

2. Syklopeptid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er syklo-(D-Val-L-Phe-D-Asp-Gly-D-Arg).

3. Syklopeptid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp-Gly-L-Arg).

4. Syklopeptid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er syklo-(D-Val-D-Phe-L-Asp-Gly-D-Arg).

5. Syklopeptid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp-L-Ala-D-Arg).

6. Syklopeptid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er syklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp(OMe)-Gly-L-Arg).

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller et salt derav, karakterisert ved at den frisettes fra et av dens funksjonelle derivater ved behandling med et solvo-lyserende eller hydrogenolyserende middel, eller at et peptid med formel II hvor Z er -A-B-C-D-Arg-, -B-C-D-Arg-A-, -C-D-Arg-A-B-, -D-Arg-A-B-C- eller -Arg-A-B-C-D- eller et reaksjonsdyktig derivat av et slikt peptid, behandles med et ringslutningsmiddel, og/eller at en basisk eller sur forbindelse med formel I overføres til et salt derav ved behandling med en syre eller base.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav bringes sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff i en egnet doserings-form.

9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det har et innhold av minst én forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

10. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller av fysiologisk akseptable salter derav for fremstilling av et legemiddel.