NO310069B1 - Nye-4-(oksyalkoksyfenyl)-3-oksy-piperidiner for behandling av hjerte- og nyreinsuffisiens - Google Patents

Nye-4-(oksyalkoksyfenyl)-3-oksy-piperidiner for behandling av hjerte- og nyreinsuffisiens Download PDF

Info

Publication number
NO310069B1
NO310069B1 NO980954A NO980954A NO310069B1 NO 310069 B1 NO310069 B1 NO 310069B1 NO 980954 A NO980954 A NO 980954A NO 980954 A NO980954 A NO 980954A NO 310069 B1 NO310069 B1 NO 310069B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
ylmethoxy
naphthalen
Prior art date
Application number
NO980954A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980954L (no
NO980954D0 (no
Inventor
Alfred Binggeli
Volker Breu
Daniel Bur
Walter Fischli
Rolf Gueller
Hans-Peter Maerki
Georges Hirth
Marcel Mueller
Christian Oefner
Heinz Stadler
Eric Vieira
Maurice Wilhelm
Wolfgang Wostl
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO980954D0 publication Critical patent/NO980954D0/no
Publication of NO980954L publication Critical patent/NO980954L/no
Publication of NO310069B1 publication Critical patent/NO310069B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye piperidinderivater, deres fremstilling og anvendelse samt farmasøytiske sammen-setninger omfattende de nye derivater. Spesielt vedrører oppfinnelsen nye piperidinderivater med den generelle formel I
hvor
R<1> betyr fenyl, substituert fenyl, naftyl, substituert naftyl, indanyl, tetrahydronaftyl eller substituert tetrahydronaftyl, hvor substituentene er valgt fra lavere alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, okso, nitro, di-lavere-alkylamino, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkylamino, lavere-alkylsulfinyl, laveré-alkylsulfonyl, C3-C6~sykloalkyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy, halogen, cyano, karboksy og lavere-alkylendioksy; samt valgfritt hydroksy-, lavere-alkyl-, lavere-alkoksy-, lavere-alkylendioksy- eller dihydroksy-lavere-alkylaminokarbonyl-substituert fenyl, fenoksy, fenyltio, fenyl-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkoksy og fe-nyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl; også lavere-alkoksykarbonylfenyl, hydroksy-lavere-alkylfenyl, pyridylkarbonylamino-lavere-alkyl, lavere-alkenyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, laver e-alkoksy karbonyl- lavere-alkoksy , karbamoyl-lavere-alkoksy, dioksolanyl-lavere-alkoksy, C3-C6-sykloalkyl-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, dihydroksy-lavere-alkoksy, dihydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, di-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, pyridyl-karbamoyloksy-lavere-alkyl, pyridyl-karbamoyloksy-lavere-alkoksy og valgfritt hydroksysubstituert benzoyloksy-lavere-alkoksy; samt pyridyl-lavere-alkoksy, pyridyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, morfolino-lavere-alkoksy, morfolinohydroksy-lavere-alkoksy, lavere-alkylpiperazinyl-lavere-alkoksy og benzodioksol-lavere-alkoksy,•
eller
R<1> representerer benzofuranyl, benzotiofenyl, benzimidazolyl, benzo[1,3]dioksokyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksi-nyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl eller kinoksalinyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy eller okso;
R<2> representerer fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, acenaftyl, sykloheksyl, pyridyl, pyrimidinyl, oksopyridyl, triazolyl, hvilke grupper kart være substituert med 1-3 halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, halogen-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkenyl, lavere-alkoksy,, lavere-alkyltio, cyano-lavere-alkyl, cyano-lavere-alkoksy, karboksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-karbonyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl eller lavere-alkoksygrupper, eller med lavere-alkylendioksy, og/eller med en gruppe h1- T1- L2- 72- L3- I3- T4- L5- U;
L<1>, L<2>, L<3>, L<4> og L<5> hver uavhengig av hverandre betyr Ci^8-alkylen, C2-8_alkenylen eller C2-8_alkynylen eller mangler;
T<1>, T<2>, T3 og T4 hver uavhengig av hverandre representerer (a) en binding, eller representerer en av gruppene (c) CH(OR<6>)-, (e) -CO-, (f) CR<7>R<3->, (g) -0- eller -NR<6->, (h)
-S(0)o-2/ (g) naftyl eller fenyl, valgfritt substituert med halogen, karboksy, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy, trifluormetoksy eller lavere alkyltio, (h) pyridyl, morfolino, kinolinyl, triazinyl, imidazolidinonyl, lavere-alkyl-piperazino eller di-lavere-alkoksy-pyrimidyl, (m) (R5R6) -N- (CH2) 1-3, (n) (R<5>R<6>)-N-,og
bindingene som går ut fra (e), (g) og (h), fører til et C-atom av nabogruppen, og dette C-atom er mettet når bindingen går ut fra et heteroatom, og ikke flere enn to grupper (c), (e), (f) og tre grupper (g), (h) foreligger;
R<3> representerer hydrogen, hydroksy eller lavere-alkoksy;
R<4> representerer hydrogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller en gruppe R<4a->Z<1->X<1-> hvor R<4a> representerer (a) H-, (e) (poly)hydroksy-lavere-alkyl-, (r) HO-S03-eller et salt derav, og bindingene som går ut fra (r) fører til et C-atom av nabogruppen, og dette C-atom er mettet når bindingen går ut fra et heteroatom;
Z<1> mangler eller representerer én av gruppene (b) lavere-alkylen-, (d) -0-, -N (R11) -, -S(0)0-2-, (i) -N (R11)-CO-0-, (k) -N(R<X1>)-C0-, og bindingene som går ut fra (d) og (k) fører til et C-atom av nabogruppen, og dette C-atom er mettet når bindingen går ut fra et heteroatom;
X<1> representerer -(CH2)o-3-;
R5 og R<6> representerer hydrogen, lavere-alkyl, lavere alkenyl, benzyl eller benzoyl;
R7 og R<8> sammen med C-atomet til hvilket de er bundet, representerer en 3- til 7-leddet ring som kan inneholde ett eller to 0-atomer;
R<9> représen-terer hydrogen, lavere-alkyl, benzylbenzyl,
benzoyl, naftyl-lavere-alkyl eller morfolino-lavere-alkoksybenzoyl;
R11 representerer hydrogen eller lavere-alkyl;
U representerer hydrogen, lavere-alkyl eller en substituent valgt fra fenyl, naftyl, benzoyloksy-lavere-alkylfenyl, benzo[1,3]dioksolyl, benzo[1,4]dioksinyl, C3-6~sykloalkyl, pyridyl, N-oksidopyridyl, pyrazinyl, pyrimi-dyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, benzotiazolyl, furyl, pyrazolyl, tiofenyl, morfolino, 2-tioksobenzotiazolyl og indanyl,
hvilken substituent valgfritt kan være substituert med halogen, cyano, trifluormetyl, hydroksy, okso, nitro, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, C3-C6-sykloalkyl-lavere-alkoksy, C3-C6-sykloalkoksy, lavere-alkanoyloksy, lavere-alkyltio, lavere-alkenyl, lavere-alkenyloksy, lavere-alkylsulfinyl, valgfritt lavere-alkoksy-substituert fenyl, fenoksy, fenyl-lavere-alkoksy, pyridyl, pyrimidyl eller tiofenyl;
Q representerer etylen eller mangler;
X representerer en binding, oksygen, svovel eller en gruppe -CHOR<9->, -0-CO, -CO- eller -C=NOH, hvor bindingen som går ut fra et oksygen- eller svovelatom fører til et mettet C-atom av gruppen Z eller R<1>;
Z representerer lavere-alkylen, lavere-alkenylen, hydroksy-lavere-alkyliden eller -Alk-O-, hvor Alk representerer lavere-alkylen; forutsatt at
Z representerer lavere-alkenylen når X representerer en
binding;
n betyr 1, eller når X representerer -0-CO-, betyr 0 eller 1; og
"lavere" betyr grupper med 1-4 karbonatomer, og farmasøy-tisk anvendbare salter derav;
med unntak av forbindelsen 4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-metylendioksybenzyloksy)piperidin og dets hydroklorid og trans-3-
(3-klorfenoksy)-4-(3,4-dimetylfenoksy)piperidin og farma-søytisk anvendbare salter derav.
Eksempler på lavere alkyl- og alkoksyrester er metyl, etyl, n-propyl,isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, henholdsvis metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy og tert.-butoksy. Lavere alkylendioksyrester er fortrinnsvis metylendioksy, etylen-dioksy og propylendioksy. C3-C6 betyr mettede, sykliske hydrokarbonrester med 3-6 karbonatomer, dvs. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl. Ci-8-alkylenrester er f. eks. metylen, etylen, propylen, 2-metylpropylen, tetra-, penta- og heksametylen; C2-8_alkenylenrester er f. eks. vinylen og propenylen; C2-8_alkynylenrester er f. eks. etynylen.
Forbindelsene med formel I har minst to asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i form av optisk rene dia-stereomerer, diastereomerblandinger, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater eller som meso-forbindelser. Oppfinnelsen omfatter alle disse former. Diastereomerblandinger, diastereomere racemater eller blandinger av diastereomere racemater kan separeres ifølge vanlige metoder, f.eks. ved søylekromatografi, tynnsjiktskro-matografi, HPLC og lignende.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike forbindelser med den generelle formel
hvor R<1->R<4>, Q, X, Z og n har ovenfor angitte betydninger.
Videre er de forbindelsene med formlene I og IA foretrukket hvor Q er fraværende. X er fortrinnsvis oksygen, svovel eller -C0-. Z er fortrinnsvis metylen.
Foretrukne rester R<1> representerer fenyl og fenyl som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, halogen, hydroksy, hydroksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylsulfonyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, syklobutylmetoksy-lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, fe-nyl, fenoksy, lavere-alkoksykarbonylfenyl, hydroksy-lavere-alkylfenyl, 2,3-dihydroksypropylaminokarbonylfenyl, benzyloksy, benzoyl, pyridyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller ni-kotinoylamino-lavere-alkyl.
Ytterligere foretrukne rester R<1> representerer naftyl, naftyl substituert med hydroksy, okso, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, di-lavere-alkylamino, 2,3-dihydroksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy-lavere-alkoksy, 2,3-dimetoksypropoksy, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkoksy, karbamoyl-lavere-alkoksy, metoksybenzyloksy, hydroksybenzyloksy, fenetyloksy, metylendioksybenzyloksy, dioksolanyl-lavere-alkoksy, syklopropyl-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, pyridylkarbamoyloksy-lavere-alkoksy, morfolino-lavere-alkoksy, 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, N-metylpiperazino-N-lavere-alkoksy, benzoylcksy-lavere-alkoksy eller pikolyloksy; tetrahydronaftyl eller metyl-substituert tetrahydronaftyl, eller indanyl.
Likeledes foretrukne rester R<1> representerer pyridyl, benzimidazolyl, di-lavere-alkoksypyi'imidinyl eller 2- og 5-benzo[b]tienyl, 6- og 7-kinolyl, 6- og 7-isokinolyl, 6- og 7-tetrahydrokinoly, 6- og 7-tetrahydroisokinolinyl, 6-kinoksalinyl, 6- og 7-kinazolinyl, samt 6- og 7-kinolyl, 6-og 7-isokinolyl, 6- og 7-tetrahydrokinolyl, 6- og 7-tetrahydroisokinolyl, 6-kinoksalinyl eiller 6- og 7-kinazolinyl substituert med hydroksy, okso, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, di-lavere-alkylamino, 2,3-dihydroksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy-lavere-alkoksy, 2,3-dimetoksypropoksy, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkoksy, karbamoyl-lavere-alkoksy, metoksybenzyloksy, hydroksybenzyloksy, fenetyloksy, metylendioksybenzyloksy, dioksolanyl-lavere-alkoksy, syklopropyl-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, pyridylkarbamoyloksy-lavere-alkoksy, morfolino-lavere-alkoksy, 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, N-metylpiperazino-N-lavere-alkoksy, benzoyloksy-lavere-alkoksy eller pikolyloksy.
Foretrukne rester R2 representerer fenyl eller fenyl substituert med halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, cyano-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-al-koksykarbonyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkoksy eller lavere-alkylendioksy.
Likeledes foretrukne rester R<2> representerer fenyl som er substituert med en gruppe L<1->T<1->L2-T2-L3-T<3->L<4->T<4->L<5->U,
hvor L<1> og L<2> mangler eller betyr Ci_8-alkylen, og L<3> mangler, og U representerer hydrogen, lavere-alkyl, syklo-lavere-alkyl, fenyl, fenyl substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylendioksy, halogen, benzoyl-lavere-alkyl, hålogen-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy eller hydroksy; eller naftyl; eller pyridyl, tienyl, pyrazinyl, triazolyl, imidazolyl, fenyloksadiazolyl, tienyloksadiazolyl, furyloksadiazolyl, fenyloksazolyl, benztiazolyl, furyl, pyrimidinyl, nitrobenztiazolyl, fenyltetrazolyl eller morfolinyl.
Eksempler på spesielt foretrukne rester R<2> representerer fenyl eller fenyl som er substituert med 2-benzotiazolyl-tio-lavere-alkyl, 2-benzyloksy-3-metoksypropoksy, 2-benzoyloksy-3-metoksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-benzylaminopropoksy, 2-hydroksy-3-fenoksypropoksy, 2-hydroksy-3-fenyltiopropoksy, 2-metoksy-3-fenoksypropoksy, 2-metoksy-3-benzyloksypropoksy, 2-metyl-3-fluorfenylbutyry-loksy-lavere-alkoksy, 2-lavere-alkenyloksy-4-fenylbutyl, 3,4,5-trimetoksyfenyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, 6-nitro-2-benzotiazolyltio-lavere-alkyl, benzamido-lavere-alkoksy, benzamido-lavere-alkyl, benzoyl-lavere-alkoksy og ketaler derav, benzoyl-lavere-alkyl og ketaler derav, benzoyl-lavere-alkylaminokarbonyl-lavere-alkyl, benzoyl-lavere-alkoksy karbonyl- lavere-alkyl, benzoyl-1avere-alkylaminokarbonyl, benzoyloksy, benzoyloksy-lavere-a1kyl-benzoyloksy-lavere-alkoksy, benzoyloksy-lavere-alkoksy, benzoyloksy-lavere-alkyl, benztiazolyltio-lavere-alkoksy, benztiazolyltio-lavere-alkyl, benzylkarbamoyl-lavere-alkoksy, benzyloksy-lavere-alkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, benzyloksy-lavere-alkoksy, benzyltio-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkoksy, karboksy-lavere-alkyl, cyano, cyano-lavere-alkoksy, cyano-lavere-alkyl, cyanofenyl-lavere-alkoksy, sykloheksylkarbonyloksy-lavere-alkyl, syklopropylkarbonyloksy-lavere-alkyl, sy klopropyloksybenzyloksy-laver e-c.lkoksy, dioksolany 1-lavere-alkoksy, furyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, furoyloksy-lavere-alkoksy, halogenfenoksy-lavere-alkyl, halogenbenzoyl-lavere-alkoksy, halogenbenzoyloksy-lavere-alkyl, halogenbenzoyloksy-lavere-alkoksy, halogenbenzyloksy-lavere-alkoksy, halogen, halogen-lavere-alkyl, halogenfenoksy, halogenf enyloksadiazolyl-lavere-alkokisy, hydroksy, hydroksybenzoyloksy-lavere-alkyl, hydroksybenzyloksy-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkyl, imidazolylkarbonyloksy-lavere-alkyl, metoksybenzoyl-lavere-alkyl, metoksybenzyloksy-lavere-alkoksy, metylendioksybenzoyl-lavere-alkoksy, morfolino-lavere-alkoksy, morfolinokarbonyloksy-lavere-alkoksy, morfolinokarbonyloksy-lavere-alkyl, N-metylaminofenylkarbonyloksy-lavere-alkyl, N-metylbenzylamino-lavere-alkoksy, N-metylpyrrolylkarbonyloksy-lavere-alkoksy, N-lavere-alkylbenzamido-lavere-alkyl, naftyl-lavere-alkoksy, nikotinoyloksy-lavere-alkoksy, nikotinoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoylbenzoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkoksy-lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkenylbenzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkenyloksy, benzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy, lavere-alkoksybenzoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksybenzoylamino-lavere-alkyl, lavere-alkoksyben-zylkarbonyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksybenzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksybenzyltio-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy karbonyl -lavere-alkyl, lavere-alkoksyfenyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylbenzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkylendioksy, lavere-alkylen-dioksybenzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkylsulfonylbenzoyl-lavere-alkoksy, lavere-alkyltiobenzoyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkyltio-benzyloks-lavere-alkoksy, benzoyloksybenzyl-lavere-alkoksy, hydroksybenzyl-lavere-alkoksy, lavere-alkoksybenzyl-lavere-alkoksy, lavere-alkoksybenzylkarbonyloksyalkoksy, fenoksybenzyloksy-lavere-alkoksy, fenoksykarbonyl-lavere-alkyl, fenoksy-lavere-alkenyloksy, fenoksy-lavere-alkynyloksy, fenyl-lavere-alkanoylamino-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, fenoksy-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkylaminokarbonyl, fenoksy-lavere-alkylkarbonyl-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkylaminokarbonyl, lavere-alkyl, fenylaminokarbonyloksy-lavere-alkoksy, fenylaminokarbonyloksy-lavere-alkyl, fenyl-hydroksy-lavere-alkyl, fenyl-oksadiazolyl-lavere-alkoksyfenyl -oksadiazolyl-lavere-alkoksy, fenyl-oksadiazolyl-lavere-alkyl, fenyloksazolyl-lavere-alkoksy, fenyloksy-lavere-alkoksy, fenylsulfamoyl-lavere-alkyl, fenylsulfinyl-lavere-alkyl, fenylsulfonyl-lavere-alkoksy, fenylsulfonyl-lavere-alkyl, fenyltetrazolyltio-lavere-alkyl, fenyltio-lavere-alkoksy, fenyltio-lavere-alkyl, pyrazinylkarbonyloksy-lavere-alkyl, pyridylaminokarbonyloksy-lavere-alkoksypyridylamino-karbonyloksy-lavere-alkyl, pyridylkarbamoyloksy, pyridyl-1avere-alkoksy-lavere-alkoksy, pyridyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, pyridyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, pyridyltio-lavere-alkyl, pyrimidinyloksy-lavere-alkoksy, pyrimidinyltio-lavere-alkyl, tenoyloksy-lavere-alkoksy, tenoyloksy-lavere-alkyl, tienyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, triazolyl-lavere-alkoksy, trifluormetylbenzyloksy-lavere-alkoksy eller trifluormetyl.
Foretrukne rester R2 er sykloheksyl eller benzoyloksysykloheksyl.
Andre foretrukne rester R<2> er naftyl, tetrahydronaftyl eller acenaftyl.
Også foretrukne rester R<2> er pyridyl eller oksopyridyl eller pyridyl eller oksopyridyl som er substituert med 3H-2-tioksobenztiazolyl, lavere-alkoksyfenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkyl, fenoksy-lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl.
Ytterligere foretrukne rester R<2> er pyrimidinyl eller pyrimidinyl som er substituert med benzodioksanyl-lavere-alkoksy, bifenylyloksy, sykloheksyl-lavere-alkoksy, syklohek-syloksy-lavere-alkoksy, halogenfenyl-lavere-alkoksy, halogenf enyloksadiazolyl- lavere-alkoksy, indanyl-lavere-alkoksy, naftyl-lavere-alkoksy, N-lave.:e-alkylfenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkylamino, lavere-alkyltio, lavere-alkoksy, lavere-alkoksyfenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksyf enyl-lavere-alkylamino, lavere-alkylpyridyl-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyl-layere-alkoksy-lavere-alkyltio, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkylamino, fenyl-lavere-alkenoksy, f «snoksyfenyl-lavere-al-koksy, f enoksyf enoksy, f enyl-lave::e-alkynyloksy, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyltio-lavere-alkoksy, fe-nyl-oksazolyl-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkynyloksy, fe-nyl-lavere-alkenyloksy, fenyl-lavere-alkylamino eller fenylpyridyl-lavere-alkylamino.
Videre foretrukne rester R<2> er halogenbenzoyl-lavere-alkyl-triazolyl, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyltriazolyl eller fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksytriazolyl.
Foretrukne rester R4 er 2-okso-lavere-imidazolidin-l-yl-lavere-alkyl, 4-hydroksypiperazin-l-yl-lavere-alkoksy, 4-hydroksypiperazin-l-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, 4-metylpi-perazin-1-yl-lavere-alkoksy, 4-metylpiperazin-1-yl-lavere-alkoksy- la vere-alkyl , 4-metylpiperazin-l-yl-lavere-al-kylkarbamoyloksy-lavere-alkyl, 1,2,4-triazolyl-lavere-alkyl, amino, amino-lavere-alkyl, amino-lavere-alkylamino, amino-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyloksy, amino-lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, aminokarbonyloksy-lavere-alkyl, benzyloksy eller benzyloksy som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, trifluormetoksy, lavere-alkyltio, hydroksy eller halogen, benzyloksy-lavere-alkyl eller benzyloksy-lavere-alkyl som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy eller halogen, karbamoyloksy-lavere-alkyl, cyano-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl-(N-lavere-alkyl)amino-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyloksy, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, dihyroksy-lavere-alkoksy, dihydroksy-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, guanidinyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, guanidinyl-lavere-alkyl, hydroksy, hydroksy-lavere-alkyl, sulfoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyloksy, hydroksy-lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, morfolin-4-yl-lavere-alkoksy, morfolin-4-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, morfolin-4-yl-lavere-alkylkar-bamoyloksy-lavere-alkyl, naftyl-alkoksy eller naftyl-alkoksy som er substituert med lavere-alkoksy, lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkyl, lavere-alkylsulfonylamino-lavere-alkyl, fenoksy-lavere-alkyl eller fenoksy-lavere-alkyl som .er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, fenyltio-lavere-alkyl eller fenyltio-lavere-alkyl som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, piperazin-4-yl-lavere-alkoksy, piperazin-4-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, piperidin-1-yl-lavere-alkylkarbamoyloksy-lavere-alkyl, piperidin-4-yl-lavere-alkoksy, piperidin-4-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, pyridyl-lavere-alkyloksy, pyridyl-lavere-alkyloksy-alkyl, pyridyltio-lavere-alkyl, pyrimidinyloksy-lavere-alkyl eller pyrimidinyloksy-lavere-alkyl som er substituert med lavere-alkoksy, tetrazolyl-lavere-alkyl, trifluormetyl-sulfonylamino-lavere-alkyl eller hydrogen.
Helt spesielt foretrukket er følgende forbindelser: 4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-morfolin
(R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-propan-1,2-diol
(S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-propan-1,2-diol
(R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propan-1,2-diol
(S)-3-[2- [7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propan-1,2-diol
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl] -naftalen-2-ylok:sy] -etyl] -4-metylpipera-zin
1-[(3R,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanon
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,4-di-metoksynaf talen-2-ylmetoksy ) -piperidin-5-ol
(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-[(R)-2,3-dihydroksypropoksymetyl] -naf talen--2-ylmetoksy] -piperidin
(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-[(S)-2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin
(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-[(R)-2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin
(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-[(S)-2, 3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin
4-[(3R, 4S, 5S) -4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-butan-l-ol
3-[(3R, 4S,5S) -4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-propan-l-ol
1- {2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-etyl}-4-metylpipera-zin
3R,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-etyl}-morfolin
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-5-ol
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin
(3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-etyl]-morfolin
(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metoksyme-tyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin
(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-karbamat
(3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(nafta-len-2-ylmetoksy) -piperidin-3-ylmet:ylsulfanyl] -pyridin
2-(4-sykloheksylbutoksy)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-dimetoksynaf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin
(3'R,4'R)-6-(3-sykloheksylpropoksy)-3'-(1,4-dimetoksynafta-len-2-ylmetoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin
(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy) -piperidin-3-yl ] -metanol
(3S,4R,5R)-N-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-N,N',N'-trimetyletan-1,2-diamin
(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-dietylamin
1- [(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yle-tanon
(3R,4R)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin
(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2- ylmetoksy)-5-[1,2,4-triazol-l-ylmetylpiperidin
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin
2- (7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3- yloksymetyl}-naftalen-2-ylmetoksy) -etanol
7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-naftalen-2-ylmetyl)-dimetylamin
(3R,4R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin
(3'R,4'R)-3 * -(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-6-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin
(3R,4R)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin
(3S,4R,5R)-1-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-imidazolidin-2-on
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin
(3R,4R)-3-(isokinolin-7-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-piperidin
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-4-metyl-piperazin
1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-ylok-sy]-etyl]-4-metylpiperazin
(3R,4S,5S)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-5-ol
(3R,4R,5S)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-5-(lH-tetrazol-5-yl-metyl)piperidin og
(3'S,4'S)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1<I>,2<I>,3',4<I>,5',6<I->heksahydro-[1,4']bipyridin-2-on.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter med uorganiske eller organiske syrer, så som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitron-syre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Forbindelsene med formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles idet man i en forbindelse med formel II
hvor P<1> utgjør en beskyttelsesgruppe, og de øvrige symboler har betydningene angitt i krav 1, og eventuelle hydroksygrupper i R1, R<2> og R<4> kan foreligge i beskyttet form, hvor tert-butoksykarbonyl fjernes ved sur hydrolyse i nærvær eller fravær av et inert organisk løsemiddel eller ved hjelp av vannfritt sinkbromid i nærvær av et inert organisk løse-middel, begge ved mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen; hvor trikloretoksykarbonyl fjernes reduktivt med sink i iseddik ved ca. 0°C til 40°C; og 2-(trimetylsilyl)etoksykar-bonyl fjernes ved behandling med fluorioner i et inert organisk løsemiddel ved fra 0°C ti], romtemperaturen, om øn-
sket, funksjonelt omhandler reaktive grupper i den således erholdte forbindelse med formel I og/eller omdanner forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, hvorved fremstillingen av 4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-metylendioksybenzyloksy)piperidin og dets hydroklorid, samt av trans-3-(3-klorfenoksy)-4-dimetylfenoksy)-piperidin og farmasøytisk anvendelige salter derav er utelukket.
Eksempler på hydroksybeskyttelsesgrupper er eterbeskyttel-sesgrupper, så som tetrahydropyranyl, allyl, 2-(trimetylsi-lyl)etoksymetyl, trityl, tert.-butyldimetylsilyl eller es-terbeskyttelsesgrupper, så som acetyl.
Avspaltingen av disse beskyttelsesgrupper foregår ved sur eller basisk hydrolyse, ved hydrogenolyse, ved reduktive metoder eller ved hjelp av Lewis-syrer. For sur hydrolyse anvender man med fordel en løsning av en mineralsyre, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, i et inert løsningsmiddel eller en løsningsmiddel-blanding. Egnede løsningsmidler er alkoholer, så som metanol eller etanol; eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan; klorerte hydrokarboner, så som metylenklorid, og lignende. For basisk hydrolyse kan alkalimetallhydroksider og -karbonater, så som kalium- eller natriumhydroksid eller kalium- eller natriumkarbonat; organiske aminer, så som piperidin, og lignende anvendes. Inerte, organiske løsnings-midler, som nevnt ovenfor for sur hydrolyse, kan anvendes som løsningsformidlere. Reaksjonstemperaturen kan varieres for sur og basisk hydrolyse i et område fra 0 °C til tilba-keløpstemperatur, og man arbeider fortrinnsvis mellom ca.
0 °C og værelsestemperatur.
Forbindelsene med formel II er nye og likeledes gjenstand for oppfinnelsen. Deres fremstilling er nærmere beskrevet i det følgende i skjemaene 1-15.
Ifølge skjema 1 kan forbindelsene med den generelle formel 3 erholdes, idet man på i og for seg kjent måte omsetter forbindelser med den generelle formel 1 med metallorganiske derivater, fortrinnsvis litium- eller magnesiumderivater, fremstilt av forbindelser med den generelle formel 2 hvorved Ra betyr hydrogen eller en substituent som er inert under reaksjonsbetingelsene eller foreligger i beskyttet form i den reaksjonsdyktige gruppe. Fortrinnsvis utgår man fra forbindelser 2, i hvilke Ra betyr halogen, lavere alkoksy eller benzyloksy, og benytter disse substituenter for oppbygging av en annen ønsket substituent i et egnet senere trinn i reaksjonssekvensen.
Omsetningen med en slik metallorganisk forbindelse foregår etter i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som en eter, ved en temperatur mellom ca. -78 °C og 75 °C. Av dette kan det i nærvær av en syre eller andre vannavspaltende reagenser, eventuelt i nærvær av en base, i et organisk løsningsmiddel erholdes forbindelsene med den generelle formel 6. Som syrer kan f.eks. saltsyre, trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre anvendes, og som vannavspaltende reagens kan f.eks. fosforoksytriklorid i pyridin anvendes. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0 og 120 °C, og som løsningsmid-del kan f.eks. toluen, dimetylformamid eller alkoholer anvendes .
Likeledes kommer man direkte til forbindelser med den generelle formel 6 utgående fra en forbindelse med den generelle formel _4, hvor Tf er en aktiverende gruppe, så som trifluormetylsulfonyl (triflat), ved omsetning med en metallorganisk forbindelse, spesielt med et tinnderivat med den generelle formel 5, hvor R er lavere alkyl, f.eks. butyl, eller med et tilsvarende arylborsyrederivat under anvendelse av en egnet katalysator, så som f.eks. tetraki-strifenylfosfinpalladium, i et inert løsningsmiddel, så som dioksan, dimetoksyetan eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 150 °C.
Forbindelser med den generelle formel 1_ kan erholdes ved hydroborering og påfølgende basisk oksidativ opparbeidelse av forbindelser med den generelle formel 6. Hydroboreringen kan foregå etter i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som en eter, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 70 °C, og med et diboranholdig eller frisettende reagens, så som f.eks. boran i tetrahydrofuran, eller en blanding av natriumborhydrid og bortrifluorideterat. De intermediært dannede karboboraner kan ved hjelp av omsetning med baser, f.eks. kaliumhydroksid, eller et oksidasjonsmiddel, f.eks. hydrogenperoksid, ved en temperatur mellom ca. værelsestemperatur og 120 °C, overføres til de sekundære alkoholer med den generedle formel 1_.
Forbindelser med den generelle formel 8, hvor Ra er halogen, cyano, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy eller lavere alkylendioksy, kan erholdes fra 1_ ved alkylering med en forbindelse som avgir resten R<1>. Alkyleringen av den sekundære alkohol foregår etter i og for seg kjente metoder,, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, eller dimetylformamid, ved hjelp av en alkoholatdannende base, f.eks. natriumhydrid, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 4 0 °C og under anvendelse av et halogenid, fortrinnsvis klorid eller bromid, eller en sulfonsyreester, f.eks. et metylat eller tosylat som R<1->avgivende forbindelse. Forbindelser med den generelle formel 1_, hvor Ra er lavere alkoksy, kan overføres ved en alkyl-aryl-eterspalting til forbindelser med den generelle formel 9. Eterspaltingen foregår etter i og for seg kjente metoder idet man, fortrinnsvis utgående fra forbindelser hvor Ra har betydningen metoksy, omsetter alkyl-aryl-eteren med mineralsyrer, så som hydrobromsyre eller hydrojodsyre, eller fortrinnsvis med Lewis-syrer, så som bortriklorid eller bortribromid, i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som f.eks. et haloge-nert hydrokarbon, ved en temperatur mellom ca. -10 °C og værelsestemperatur.
Forbindelsene med den generelle formel 9 kan tjene som utgangssubstanser for fremstilling av forbindelser med den generelle formel 10, hvor R<b> er en rest -T<1->L2-T2-L<3->T3-L<4->T<4->U, T<1> er oksygen eller (m) (o) eller (p), og de ytterligere substituenter L2'3'4, t<2>'<3>'<4> og U kan ha de innledningsvis nevnte betydninger. Tilknytningen av resten -L<2->T<2->L<3->T<3->L<4->T<4>-U kan foregå selektivt ved omsetning med et derivat av resten som skal innføres, hvilket bærer en egnet avgangsgruppe, hvorved den ønskede rest også kan oppbygges trinnvis. Den selektive binding med den fenoliske alkohol foregår etter i og for seg kjente metoder for alkylering henholdsvis acylering i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat. Som alkyleringsmiddel kommer klorider, bromider, jodider, tosylater eller mesylater på tale. Reaksjonen foregår i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som f.eks. en eter, så som tetrahydrofuran, et aromatisk hydrokarbon, så som f.eks. toluen, pyridin, aceton eller metyletylkéton, ved en temperatur mellom 0 °C og 100 °C. Egnede acyleringsmidler er aktiverte derivater, så som eventuelt aktiverte estere, syrehalogeni-der, syreanhydrider eller blandede syreanhydrider. Reaksjonen foregår i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som f.eks. en eter, så som tetrahydrofuran, et aromatisk hydrokarbon, så som f.eks. toluen, et klorert hydrokarbon, så som metylenklorid eller kloroform, og lignende, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 50 °C.
Reaktive grupper som foreligger i resten som skal innføres 1 tillegg til i avgangsgruppen, f.eks. keto- eller hydroksygrupper, foreligger herved på egnet måte i beskyttet form, f.eks. i form av acetaler, estere, karbamater, silyl-derivater og lignende. Etter avspalting av disse beskyttelsesgrupper kan en trinnvis oppbygging av resten -T<1->L<2>-T2-L<3->T3-L4-T<4->U fortsettes. Hydroksylgruppen som foreligger i piperidinringen i de således erholdte forbindelser, kan alkyleres som beskrevet ovenfor for omsetningen av 1_ til 8.
Ifølge skjema 2 kan det utgående fra forbindelser med den generelle formel 1<_>1, hvor R<c> er klor, brom, jod, samt hydroksy i form av et aktivert derivat, så som f.eks. triflat, og R1<5> er hydrogen eller en under reaksjonsbetingelsene inert rest R<1>, fremstilles forbindelser med formlene 12-16, idet det på i og for seg kjent måte utføres palladiumkata-lyserte koblinger med karbonmonoksid, cyanider, aminer eller forbindelser med den generelle formel hvor R<19> er -COOR<16>, -CN eller -OR<20>. Som palladiumkatalysa-torer kan det da anvendes in situ fremstilte komplekser av f.eks. PdCl2(CH3CN)2 eller Pd(OAc)2 med 1,1 *-bis(difenylfos-fino)ferrocen, 1,3-bis(difenylfosfino)propan eller tri(oto-lyl)fosfin. I de således erholdte forbindelser kan restene -HC=CH-R<19> eller -OC-R<19> derivatiseres for en videre trinnvis oppbygging av en substituent L<1->T<1->L<2->T2-L3-T<3->L<4->T<4->U. En C=C-trippelbinding kan overføres til en dobbeltbinding, og sistnevnte kan overføres til en enkeltbinding. En cyano-gruppe kan overføres til et amid, et aldehyd, en syre, en ester eller et amin. Forbindelser med formel 1_3 med R<17>'<18> = benzyl kan debenzyleres og den derved dannede sekundære henholdsvis primære aminogruppe kan likeledes benyttes til en videre derivatisering. Alle disse omvandlinger eller de-rivatiseringer, som ikke-begrensende er fremstilt i skjemaene 3-9, kan foretas etter i og for seg kjente metoder.
Ifølge skjema 3 kan det av forbindelser med den generelle formel 12, erholdt ved omsetning av forbindelser med den generelle formel 1_1 med karbonmonoksid ved hjelp av palla-diumkatalyse erholdes forbindelser med de generelle formler 17-22.
Ifølge skjema 4 kan det av forbindelser med den generelle formel 2_3, erholdt ved omsetning av forbindelser med den generelle formel 1_1 med akrylsyreestere ved hjelp av palla-diumkatalyse erholdes forbindelser med de generelle formler 24- 29.
Ifølge skjema 5 kan det av forbindelser med den generelle formel 30, erholdt ved omsetning av forbindelser med den generelle formel _11 med akrylnitril ved hjelp av palladium-katalyse, erholdes forbindelser rr.ed de generelle formler 31-34. Ifølge skjema 6 kan det av forbindelser med den generelle formel 3_5, erholdt ved omsetning av forbindelser med den generelle formel 11_ med vinyletere ved hjelp av palladiumk-atalyse, erholdes forbindelser med de generelle formler 36-40.
Piperidoner med den generelle formel 4_1 kan anvendes på analog måte, som beskrevet for piperidon 1, som utgangsstoffer for syntese av piperidonderivater I. De kan fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet av A.H. Beckett et al. i Journal of Medicinal and Pharmaceutical Che-mistry, vol. 1(1), 37-58 (1959). Piperidonene med den generelle formel 4_1 kan fremstilles ved intramolekylær rings-lutning av et propionsyrederivat med den generelle formel 42
Herved er R<4> som innledningsvis definert eller utgjør en substituent som er inert under reaksjonsbetingelsene, eller foreligger i tilsvarende beskyttet form i de reaksjonsdyktige grupper. Fortrinnsvis velges F:<4> således at det eventuelt er mulig å bygge opp en annen ønsket substituent i et egnet senere trinn i reaksjonssekvensen. P<1> har betydningen metyl eller benzyl. Denne ringslutr.ing foregår i nærvær av en base, så som f. eks. natriumalkoh.olat, natriumhydrid eller natriumdispersjon i xylen. Den påfølgende dekarboksyle-ring av en således erholdt forbindelse med den generelle formel 4_3 eller 4_4 ved hjelp av saltsyre fører til forbindelser med den generelle formel 41. Derivatene med den generelle formel 4_3, i hvilke R4 betyr allyl eller benzyl, kan fremstilles direkte ved C-alkylering av natriumsaltet av en forbindelse med den generelle formel 4_5
ved hjelp av allyldimetylaniliniumbromid henholdsvis ben-zyldimetylaniliniumbromid analogt med fremgangsmåten beskrevet av A.H. Beckett et al. (se ovenfor).
Derivater med den generelle formel 4_1, i hvilke R4 betyr et på hydroksyfunksjonen egnet beskyttet hydroksymetyl, kan likeledes erholdes av forbindelsen med den generelle formel 45 ved reduksjon til diol analogt med fremgangsmåten beskrevet av E. Jaeger og J.H. Biel i J. Org. Chem., 30(3), 740-744 (1965), innføring av en egnet beskyttelsesgruppe for den primære alkohol, f.eks. trityl, og oksidasjon av den sekundære alkohol.
Videre kan det erholdes derivater med den generelle formel 46 ved hydroksymetylering av forbindelser med den generelle formel 6 analogt med fremgangsmåten beskrevet av K. Willcocks et al. i Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol. XXXIII, nr. 8, 783-794 (1993) .
Forbindelser med den generelle formel II, hvor R har betydningen hydrogen, og W har betydningen oksygen eller svovel,- kan erholdes utgående fra forbindelser med den generelle formel 4^7 ved epoksidering. Forbindelser med den generelle formel 4_7 kan erholdes ifølge fremgangsmåten beskrevet av M. Feries og M. Jankovsky i Coll. Czechoslov.. Chem. Commun., vol. 35, 2802-2809 (1970). Epoksydene kan deretter åpnes ved omsetning med egnede tiofenolater og fenolater, som beskrevet av R. Paioni i det tyske utlegningssk.rif t 2738477. Den videre oppbygging til forbindelser med formel II kan foregå som allerede beskrevet ovenfor.
Ifølge skjema 7 kan forbindelser med den generelle formel 51 erholdes av forbindelser med den generelle formel 4_6 ved at først reduseres dobbeltbindingen under anvendelse av komplekse hydrider, så som litiumaluminiumhydrid, som beskrevet av J.M. Lundbeck et al. i den europeiske patentsøk-nad EP 0 374 674, eller natriumdihydrido-bis-(2-metoksy-etoksy)aluminat i et under reaksjonsbetingelsene inert løs-ningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dioksan eller toluen, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 110 °C, eller man hydrerer under anvendelse av en katalysator med hydrogen, hvorved man erholder forbindelser med den generelle formel 4_8. Forbindelser med den generelle formel 4j3 kan overføres ved vanlige oksidasjonsmetoder, f.eks. under anvendelse av oksalylklorid og dimetylsulfoksid, så som beskrevet av A.J. Mancuso og D. Swern i Synthesis, 1981, 165, til de tilsvarende aldehyder med den generelle formel 49.
Kondensasjonen av aldehydene med den generelle formel 49 med Grignard- eller litiumforbindelser i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som eter, tetrahydrofuran elle dioksan, ved temperaturer mellom -80 °C og værelsestemperatur, fører til forbindelser med den generelle formel 5_0, som kan overføres ifølge kjente metoder til de. tilsvarende ester- eller eterforbindelser med den generelle formel 5_1
Ifølge skjema 8 kan forbindelser med den generelle formel 54 erholdes ved at det først ved bromering av forbindelser med den generelle formel 1 i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som kloroform eller metylenklorid, og under anvendelse av et buffersalt, så som dinatriumhydrogenfosfat, ved temperaturer mellom 0 °C og 50 °C, dannes forbindelser med den generelle formel 5_2 hvis omsetning med et alkalimetallsalt av en tiol i et løsningsmiddel, så som aceton, acetonitril eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 100 °C, gir forbindelser med den generelle formel 53. Deres kondensasjon med Grignard-eller litiumforbindelser i inerte løsningsmidler, så som eter, tetrahydrof uran eller dioksa.n, ved temperaturer mellom -80 °C og værelsestemperatur, gir deretter forbindelser med den generelle formel 54.
Ifølge skjema 9 kan forbindelser med den generelle formel 56 erholdes ved at forbindelser med den generelle formel 6 dihydroksyleres til forbindelser med den generelle formel 55. Deres alkylering gir ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte forbindelser med den generelle formel _5_6. Dihyd-roksylering kan foregå etter i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmid-del, så som aceton eller tert.-butanol, ved en temperatur mellom 0 °C og 50 °C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur,
i et hydroksyavgivende reagens, så som f.eks. en blanding av osmiumtetroksid og hydrogenperoksid.
De ifølge skjemaene 2-9 fremstilte forbindelser kan videre anvendes som utgangsmateriale for en videre oppbygging av en i R<2> eventuelt nærværende substituent, -L<1->T<1->L<2->T<2->L<3->T<3>-L<4->T<4->U, som beskrevet ovenfor.
Videre kan forbindelser med den generelle formel II med nærværende etylenbro Q fremstilles ifølge fremgangsmåtene som er nærmere beskrevet i skjemaene 1-9 ovenfor og i eks-
emplene .
De som utgangsstoffer anvendelige tropinoner med den generelle formel _57 kan blant annet fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet av M. Lounasmaa og C.J. Johansson i Tetrahedron Letters, nr. 29, 2509 (1974) eller 0. Kovåcs et al. i Heiv. Chim. Acta, vol. XXXVII, 802 (1954).
Derivater med den generelle forme.. 5_7 kan erholdes av forbindelsen med den generelle formel 4_8 analogt med fremgangsmåten beskrevet av 0. Kovåcs et al. i Heiv. Chim. Acta, vol. XXXVII, 802 (1954), ved reduksjon til diol, inn-føring av en egnet beskyttelsesgruppe for den primære alkohol, f.eks. trityl, og oksidasjon av den sekundære alkohol. Herved er R4 som definert innledningsvis, eller utgjør en substituent som er inert under reaksjonsbetingelsene, eller foreligger i tilsvarende beskyttet form i de reaksjonsdyktige grupper, fortrinnsvis valgt slik at eventuelt er en oppbygging av en annen ønskelig substituent mulig i et egnet senere trinn i reaksjonssekvensen.
Videre kan derivater med den generelle formel 5_9, hvor R<4 >betyr hydroksymetyl, fremstilles ved hydroksymetylering av forbindelser med den generelle formel ^0 analogt med fremgangsmåten beskrevet av K. Willcocks et al. i Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol. XXXIII, nr. 8, 783-794 (1993).
Videre er det mulig å fremstille derivater med den generelle formel _57, slik at det utgående fra de tilsvarende substituerte acetondikarboksylsyrederivater ved omsetning med succindialdehyd og et amin, analogt med fremgangsmåter som er kjent i litteraturen, oppbygges det tilsvarende tro-pinonderivat. De som utgangsstoffer anvendte substituerte acetondikarboksylsyrederivater kan fremstilles f.eks. ifølge fremgangsmåtene beskrevet av I. Ito og S.I. Nagai i Chem. Pharm. Bull., 22(9), 2131 (1974), eller T. Arslan og S.A. Bermer i J. Org. Chem., 58, 2260 (1993).
En mulig syntetisk oppbygging av 4-arylpiperidiner som er
substituert i stillingene 3 og 5 med 0- henholdsvis N-atomer, er angitt i skjema 10. Oksiranforbindelser med den generelle formel 61 kan dannes av olefinene 6, f.eks. over et intermediært dannet bromhydrin som kan erholdes ved addisjon av brom i vandig dioksan. Bromhydrinet kan deretter lukkes ved tilsetning av vandig natronlut til epoksydet 61. Behandlingen av et slikt oksiran med metyllitium, butyllitium eller et litiumamid i aprotiske løsningsmidler, så som eter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom -80 °C og +60 °C, fører til allylalkoler 62, som kan bearbeides videre med fritt OH eller etter innføring av en eterfunksjon R2<0>. Hydroboreringen av disse allylalkoholderivater 62 gir, som allerede beskrevet for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel 1_, de frie eller monofunk-sjonaliserte dihydroksyderivater Q3. For strukturell varia-sjon av restene R<2>0(R4aZx- eller H) , -ZR<1> og Ra kan det, alt etter det tilstrebede målmolekyl, innføres i forskjellig rekkefølge rester R<20> og -ZR<1>, og resten Ra kan modifiseres til R<b>, en rest med den generelle formel -T1-L2-T2-L<3->T3-L<4->T<4->U. Alt etter oppbyggingsskjemaet kan det være formåls-tjenlig å forsyne en av de to OH-funksjonene intermediært med en beskyttelsesgruppe og igjen avspalte denne i en senere fase av oppbyggingen, eller å velge restene -ZR<1> og R<20 >slik at en eventuell oppbygging av en annen ønskelig substituent i et egnet senere trinn i reaksjonssekvensen er mulig. Utgående fra monoeterbeskyttede derivater ^5 kan den frie OH-funksjon, f.eks. ved reaksjon med maursyre, trifenylfosfin og en azodikarboksylsyreester i et inert løs-ningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ifølge Mitsunobu [Synthesis, 1981, 1] stereokjemisk inverteres, hvorved det erholdes forbindelser med den generelle formel _66. Anvendel-sen av difenylfosforylazid istedenfor maursyre under lignende betingelser utgjør den mulighet, utgående fra forbindelser _66, å innføre ved fornyet inversjon i det samme sen-trum en azidofunksjon som eksempelvis kan omdannes ved reduksjon med trifenylfosfin/vann i tetrahydrofuran ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 80 °C [Synth. Com-
mun., 17, 377 (1987)] til en prinser aminofunksjon. Herved oppnås forbindelser med den generelle formel 67, som deretter kan alkyleres eller acyleres.
Ifølge skjema 11 kan litteraturkjente kanelsyrederivater 68_ omsettes med malonsyremonoestermonoamider (59 i protiske løsningsmidler, så som etanol eller metanol, eller i aprotiske løsningsmidler, så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, tetrahydrofuran eller acetonitril, under anvendelse av baser, så som f.eks. kalium-tert.-butylat eller natriumhydrid, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 130 °C, til sykliske imider 7_0- Reduksjon av disse imider 70_ med hydridreduksjonsreagenser, så som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller natriumdihydrido-bis-(2-metoksyetoksy)aluminat, i aprotiske løsningsmidler, så som eter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 120 °C, gir piperidinmono-og dimetanoler Tl, som på piperidinnitrogenet kan forsynes med en egnet beskyttelsesgruppe. Mono- og dihydroksyforbindelser med den generelle formel 21 kan på analog måte, som allerede beskrevet for mono- og dihydroksyforbindelsene 1_, 10, 62, 63, 64, eller ved omvandling til de tilsvarende brom-, klor-, jodforbindelser, aryl- eller alkylsulfonsy-reestere og påfølgende nukleofil substitusjon med alkoholater, fenolater eller tiofenolater, funksjonaliseres trinnvis selektivt ifølge vanlig metodikk. Herved kan ZR<1->, Z1R4a-substituenter, som innledningsvis definert i den generelle formel I, eller egnede innledende trinn som er inerte under reaksjonsbetingelsene, eller i hvilke reaksjonsdyktige grupper foreligger i tilsvarende beskyttet form, fortrinnsvis velges slik at en eventuell oppbygging av andre ønskelige substituenter i et egnet senere trinn i reaksjonssekvensen er mulig. Ra og Rb tilsvarer de ovenfor angitte definisjoner. På den annen side kan monohydroksyfor-bindelser 71, dihydroksyforbindelser 7_1 eller derivater 73 av dihydroksyf orbindelser 7_1, hvis ene hydroksyf unks j on er blitt strukturelt modifisert, overføres ved oksidasjon f.eks. ifølge Swern (dimetylsulfoksid, oksalylklorid) [J. Org. Chem., 43, 2480 (1978)] til aldehydene 74. Addisjon av en Grignard- eller litiumforbindeilse ifølge kjent metodo-logi i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom -78 °C og værelsestemperatur, gir deretter alkoholene 76 (R<9> = H) , som eventuelt kan alkyleres, acyleres eller oksideres på nytt f.eks. ifølge Swern, og demed gi derivater 7_6 (R<9 >ikke lik H) respektive ketoner 7_7. Utgående fra dihydroksyforbindelser 7_1 kan man ved samtidig omdannelse av begge hydroksyfunksjoner analogt, som beskrevet ovenfor, via di-aldehyder 7_5 komme frem til forbindelser med de generelle formler 7_8 og 80. Omdannelsen av aldehydene 7_4, 75 til ketoner Jl_, 00 kan også foregå via en oksidasjon til syre [f.eks. med natriumklorid, amidosulfonsyre og isopropenyla-cetat i et løsningsmiddel, så som aceton/vann, ved 80 °C
til værelsestemperatur, ifølge J. Am. Chem. Soc, 110, 2242
(1988)], påfølgende amidkobling til N-metyl-N-metoksyamider med N,O-dimetylhydroksylamin ifelge kjent metoder, samt deres omsetning med organolitium- eller organomagnesiumfor-bindelser i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, ved temperaturer mellom -78 °C og værelsestemperatur, som beskrevet i Synthesis, 1986, 944. Ketoner 7_7 kan overføres med eventuelt substituerte hydrok-sylaminderivater ved omsetning i et løsningsmiddel, så som pyridin, i nærvær av katalytiske eller støkiometriske meng-der av en sterk syre, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og 120 °C, til oksimene 79, hvorved R<10> kan ha betydningen definert i den generelle formel I. Ifølge skjema 12 kan forbindelser med de generelle formler 88 og 90_, som inneholder heterosykliske substituenter i pi-peridinringens 4-stilling, oppbygges trinnvis f.eks. som beskrevet i det følgende: 4-heteroaryl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridinderivater 8_3 kan erholdes f.eks. av aktiverte 1,2,3,6-tetrahydropyridinderivater 8_1 i form av et enoltriflat ved kondensasjon med egnet funksjonalisert, f.eks. i form av tinnforbindelser, aktiverte, heteroaromatiske forbindelser 8_2. Koblingsreaksjoner av denne type utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmid-del, så som 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, under anvendelse av en katalysator, så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium, ved temperaturer på inn-til 130 °C. Istedenfor tinnforbindelser kan også analoge borsyrederivater 82 omsettes under lignende reaksjonsbetingelser, eller en vinyltinnforbindelse 8_1, som er analog med enoltriflat 8_1, kan bringes til å reagere med heterosykliske halogenf orbindelser eller triflater 82, likeledes under sammenlignbare betingelser; i begge tilfeller fører re-aksjonene til de samme produkter. 4-heteroaryl-l,2,3,6-tetrahydropyridinderivater 86 kan erholdes av pyridylheteroa-rylbiarylderivater, så som 8_4, ifølge kjente metoder: N-me-tylering, delhydrering av den metylerte pyridinring med et egnet hydridreagens, så som natriumborhydrid, og påfølgende omdannelse av N-metylfunksjonen til en egnet beskyttelsesgruppe ved demetylerende karbamoylering [så som beskrevet f.eks. i J. Org. Chem., 49, 2081 (1984)].
Forbindelser med de generelle formler 87 og 89 kan erholdes ved hydroborering og påfølgende basisk oksidativ bearbei-delse av forbindelsene med de generelle formler 8_3 og 86. Hybroboreringen kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løs-ningsmiddel, så som en eter, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 70 °C, og med et diboranholdig eller frisettende reagens, så som f.eks. boran i tetrahydrof uran, borandimetylsulfid eller en blanding av natriumborhydrid og bortrifluorideterat. De intermediært dannede karboboraner kan ved omsetning med baser, f.eks. kaliumhydroksid, og et oksidasjonsmiddel, f.eks. hydrogenperoksid, natriumperborat eller med natriumperkarbonat, en kombinasjon av base og oksidasjonsmidc.el eller med trimetylamin-N-oksid uten basetilsetning, ved en temperatur mellom ca. værelsestemperatur og 120 °C, omdannes til de sekundære alkoholer med de generelle formler 81_ og 89.
Forbindelser med de generelle formler 8_8 og _90, hvor -ZR<1 >er en aryl- eller heteroarylfunksjonsholdig substituent, kan erholdes av forbindelser med de generelle formler 8_7 og 89 ved alkylering med en forbindelse som avgir resten -ZR<1>. Alkyleringen av den sekundære alkohol foregår etter i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, eller dimetylformamid, ved hjelp av en alkoholatdannende base, f.eks. natriumhydrid, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 40 °C, og under anvendelse av et halogenid, fortrinnsvis klorid eller bromid, eller en sulfonsyreester, f.eks. et mesylat eller tosylat, som -ZR<1->avgivende forbindelse. Resten Ra kan herved modifiseres strukturelt før den ovenfor beskrevne alkylering eller også i tilknytning til denne alkylering. Modifiseringsreaksjoner for resten Ra til R<b>, en rest med den generelle formel -T<1->L<2->T2-L3-T3-L4-T<4>-U, omfatter vanlige om-dannelsesreaksjoner, så som fjerning og videre innføring av en funksjonell gruppe, alkylering og acylering av alkohol-og aminfunksjoner, oksidasjoner av sulfider til sulfoksider og sulfoner, samt ytterligere transformasjonsreaksjoner som er veldokumentert i litteraturen. Eksempler på spesifikke strukturelle omdannelser av resten Ra til resten R<b> er sammenfattet i skjema 13:
Skjema 13
<r>' f V'0ZR' V'oZR»
HC/N^N U ft £'0 OH
f f1 r' r1 Vw Uw Ow Ow
2* 25
2-metylsulfonylpyridin og pyrimidinderivater 91, som i 3-stillingen av piperidinet allerede er passende substituert, kan omsettes med alkoholater, tiolater og aminer i tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og ca. 150 °C, til de tilsvarende substituerte heteroarylfor-bindelser. Fenoliske pyridin- eller pyrazinderivater 92, som i 3-stillingen av piperidinet innehar en OH- eller 0ZR<1->funksjon, kan alkyleres på den fenoliske 0-funksjon ved anvendelse av en base eller et alkyleringsmiddel ifølge kjente metoder, hvorved det i hvert tilfelle kan oppstå forskjellige andeler av N-alkyleringsprodukter. Omsetter man derimot med en alkohol i nærvær av trifenylfosfin eller en azodikarboksylsyreester i et løsningsmiddel, så som tetrahydrof uran eller 1,2-dimetoksyetan, ifølge Mitsunobu [Synthesis, 1981, 1], så dannes nesten utelukkende 0-alkyleringsprodukter. I reaksjonsproduktene med de generelle formler 93-96 utgjør dermed -OR22, -R6NR22, -SR<22> hver en rest -T<1->L<2->T<2->L3-T3-L<4->T<4>-U, med T<1> = oksygen, nitrogen eller svovel.
Ifølge skjema 14 kan forbindelser med de generelle formler 104, 105 samt 108- 110 erholdes av oksiranforbindelser 98. Oksiranforbindelser 98_ kan erholdes ved oksidasjon av de tilsvarende olefiner ved hjelp av persyrer, så som pered-diksyre eller perbenzosyre, fortrinnsvis 3-klorperbenzosyre. De kan omsettes med azidanioner i protiske løsnings-midler, så som etanol eller metanol, eller i aprotiske løs-ningsmidler, så som N,N-dimetylformamid, acetonitril eller dimetylsulfoksid, med eller uten tilsetning av Lewis-syrer, så som litiumperklorat eller magnesiumsulfat, ved temperaturer mellom 50 °C og 150 °C, med forskjellige andeler av epoksydåpningsprodukter med azidofunksjonen i 3-stilling og OH-funksjonen i 4-stilling av piperidinringen til azidofor-bindelser 101. De uønskede isomere forbindelser med en azidofunksjon i 3-stillingen av piperidinringen kan separeres f.eks. ved kromatografi på kiselgel. Etter innføring av en egnet eterfunksjon i stilling 3 kan azidoforbindelsene omdannes ved kondensasjon med en egnet acetylenforbindelse 103, som f.eks. propargylalkohol, i et apolart løsningsmid-del, så som toluen eller xylen, ved temperaturer mellom 60 °C og 160 °C, til de to isomere N-triazolylforbindelser med de generelle formler 104 og 105. Begge gir potente reninhemmere etter innføring av en egnet sidekjede på sub-stituenten i triazolringen under anvendelse av spesifikke modifiseringsreaksjoner av resten Ra til R<b>, så som fjerning og videre innføring av en funksjonell gruppe, alkylering og acylering av alkohol- og aminfunksjoner, oksidasjoner av sulfider til sulfoksider og sulfoner, samt ytterligere transformasjonsreaksjoner som er veldokumentert i litteraturen, og etter avspalting av beskyttelsesgruppen på nitrogenatomet i piperidinringen. Forbindelser med den generelle formel 106 kan syntetiseres ved nukleofil åpning av oksiraner med den generelle formel 98_ med anionet erholdt av det substituerte pyridon. Den nukleofile åpning kan foregå etter i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som f.eks. acetonitril, 1,2-dimetoksyetan eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom.ca. værelsestemperatur og 120 °C, og .under anvendelse av en, katalysator, f. eks. ammoniumklorid ellér^li^iumpe^Tclorat, hvorved det i forskjellige andeler fremkommende isomere epoksydåpningsprodukt med fordel kan separeres ved kromatografi på kiselgel. Forbindelser med den generelle formel 109 kan erholdes utgående fra forbindelser med den generelle formel 98_, idet det først fin-ner sted en nukleofil åpning av oksiranene ved hjelp av cyanidioner til forbindelser med formel 9_9. Den nukleofile åpning kan foregå etter i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, så som f.eks. acetonitril, 1,2-dimetoksyetan eller N,N-dime-tylf ormamid, ved en temperatur mellom ca. værelsestemperatur og 120 °C, og under anvendelse av en katalysator, f.eks. ammoniumklorid, sinktrifluoracetat eller litiumte-trafluorborat, spesielt litiumperklorat, hvorved det i forskjellige andeler fremkomne isomere epoksydåpningsprodukt med fordel kan separeres ved kromatografi på kiselgel. Forbindelser med den generelle forme] 107 kan erholdes ved direkte addisjon av ammoniakk eller over de tilsvarende tioa-mider med den generelle formel 100 av forbindelser med den generelle formel 99. Addisjonen kan foregå etter i og for seg kjente metoder, f.eks. idet nitrilet omsettes under trykk med ammoniakk og ammoniumklorid, eller idet svovel-hydrogen, fortrinnsvis i form av et hydrogensulfid, omsettes med nitrilet til tioamidet med den generelle formel 100. Dette kan videre overføres f.eks. ifølge fremgangsmåten beskrevet i Heiv. Chim. Acta, vol. 69, 1224 (1986), ved alkylering ved hjelp av metyljodid eller etyljodid til det tilsvarende sulfoniumderivat hvis ammonolyse, f.eks. med ammoniumklorid, fører til amidin med den generelle formel 107. Forbindelser med den generelle formel 109 kan fremstilles ved en ringlukningsreaksjon av amidinet med den generelle formel 107 med et tilsvarende malondialdehyd. Oppbyggingen av pyrimidinenheten kan foregå etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning av amidinet med diace-talet eller enaminet av det 2-substituerte malondialdehyd i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, f.eks. metanol, ved en temperatur mellom ca. værelsestemperatur og 120 °C.
Alt etter det tilstrebede målmolekyl kan det utgående fra forbindelsene 106 og 109 først innføres -ZR<1>, og deretter kan resten Ra modifiseres til R<b>, eller også kan et omvendt oppbyggingsskjerna anvendes.
Ifølge skjema 15 kan forbindelser med den generelle formel 113 erholdes av forbindelser med den generelle formel 99 ved at først alkyleres den sekundære alkohol med en forbindelse som avgir resten Z-R<1>, hvorved eventuelt den videre oppbygging av den ønskede substituent kan foregå i et. senere trinn av reaksjonssekvensen. Alkyleringen av den sekundære alkohol foregår etter i og for seg kjente metoder, f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmid-del, så som en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, eller dimetylformamid, ved hjelp av en alkoholatdannende base, f.eks. natriumhydrid, ved en temperatur mellom ca. 0 °C og 40 °C, og under anvendelse av et halogenid, fortrinnsvis klorid eller bromid, eller en sulfonsyreester, f.eks. et mesylat eller tosylat, som -ZR<1->avgi-vende forbindelse.
Omsetningen av forbindelsene med den generelle formel 111 med hydroksylamin i nærvær av en base, så som f.eks. natriummetylat, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 40 °C og 100 °C, gir amidoksimer med den generelle formel 112. Forbindelser med den generelle formel 113 erholdes, idet reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av en karboksylsyre med den generelle formel 118 omsettes med et amidoksim med formel 112. Reaksjonen foregår med fordel ved oppvarming i løpet av flere timer ved ca. 70 °C til 130 °C i et inert løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid. Det intermediært dannede, ikke-sykliserte kondensasjonspro.dukt sykliseres spontant under de gitte reaksjonsbetingelser. Som reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av karboksylsyren med den generelle formel 118 kan de tilsvarende imidazolider anvendes, hvilke kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder av de tilsvarende frie karboksylsyrer, f.eks. ved omsetning med 1,1'-karbonyldiimidazol i et inert, organisk løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid. Videre kan det som reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av karboksylsyren også anvendes karboksylsyrekrorid, som kan fremstilles av de tilsvarende frie karboksylsyrer ved hjelp av tio-nylklorid eller oksalylklorid.
Ifølge skjema 15 kan forbindelser med den generelle formel 116 erholdes av forbindelser med de^n generelle formel 114 ved først, som nevnt ovenfor, å alkylere forbindelser med den qerief'é¥fe formel -T-£Sv- <*>D"isse overføres deretter til reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av karboksylsyren og omsettes med hydrazider med den generelle formel 119. Reaksjonen foregår med fordel ved værelsestemperatur til 50 °C i et inert, organisk løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid. Det derved fremkomne, ikke-sykliserte kondensasjonsprodukt kan isoleres, for deretter å sykliseres ved oppvarming i flere timer med polyfosforsyre ved ca. 100 °C til forbindelser med den generelle formel 116.
Ifølge skjema 15 kan forbindelser med den generelle formel 117 erholdes av forbindelser med den generelle formel 115 ved at reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater av karboksylsyren omsettes med amidoksimer med den generelle formel 120. Reaksjonen foregår med fordel ved oppvarming i flere timer ved ca. 70 °C til 130 °C i et inert løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid. Det intermediært dannede, ikke-sykliserte kondensasjonsprodukt sykliserer spontant under de gitte reaksjonsbetingelser.
Forbindelsene med de generelle formler 114, 118- 120 tilhø-rer generelt kjente forbindelsesklasser og er derfor uten videre tilgjengelige for enhver fagmann.
Videre kan forbindelser med den generelle formel II, hvor R2 betyr en 5-leddet, aromatisk rest, fremstilles etter forbilde av oppbyggingssekvensen beskrevet i skjema 12, hvorved det spesifikt funksjonaliserte 6-leddede, aroma-tiske synton 82 må erstattes med et tilsvarende 5-leddet, aromatisk synton.
Piperidiner med den generelle formel I kan også fremstilles i optisk ren form. Separasjonen i antipoder kan foregå etter i og for seg kjente metoder, enten fortrinnsvis på et syntetisk tidlig trinn ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, så som f.eks. (+)- eller (-)-mandelsyre, og separasjon av de diastereomere salter ved fraksjonert krystallisering, eller fortrinnsvis på et noe senere trinn ved derivatisering med en kiral -hjelpebyggesten, så som f.eks. eller (-)-kamfansyreklorid, under separasjon av de diastereomere produkter ved kromatografi og/eller krystallisering og påfølgende spalting av bindingen til det kirale hjelpe-stoff. De rene diastereomere salter og derivater kan for bestemmelse av den absolutte konfigurasjon av det foreliggende piperidin analyseres med vanlige spektroskopiske metoder, hvorved røntgenspektroskopi på enkeltkrystaller ut-gjør en spesielt egnet metode.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter oppviser hemmende virkning på det naturlige enzym renin. Sistnevnte vandrer fra nyrene inn i blodet og bevirker der en spalting av angiotensinogen under dannelse av dekapeptidet angiotensin I, som deretter spaltes i lungene, nyrene og andre organer til oktapeptidet angiotensin II. Angiotensin II forhøyer blodtrykket både direkte ved arte-riell konstriksjon og også indirekte ved frisetting fra bi-nyrene hormonet aldosteron, som holder tilbake natriumio-ner, hvorved det er forbundet en stigning i det ekstracel-lulære væskevolum. Denne stigning kan føres tilbake til virkningen av angiotensin II i seq selv og det derav som spaltingsprodukt dannede heptapeptid angiotensin III. Hemmere av den enzymatiske aktivitet av renin bevirker en min-sking i dannelsen av angiotensin I og som følge derav dannelse av en mindre mengde angiotensin II. Den forminskede konsentrasjon av dette aktive peptidhormon er en umiddelbar årsak til den blodtrykkssenkende virkning av reninhemmere.
In vitro-potensen av reninhemmere kan, som allerede beskrevet av W. Fischli et al. i Hypertension, vol. 18(1), 22-31
(1991), eller i Hypertension, vol. 22(1), 9-17 (1993), vi-ses eksperimentelt ved hjelp av den nedenfor beskrevne test. Testene utføres på analog må:e, som beskrevet av D.T. Pals et al. i Hypertension, vol. 8,, 1105-1112 (1986), eller J. Boger et al. i J. Med. Chem., 28, 1779-1790 (1985), eller J.F. Dellaria et al. i J. Med. Chem., 30, 2137-2144
(1987), eller T. Kokubu et al. i Biochem. Biophys. Res. Commun., 118, 929-933 (1984).
In vitro- test med rent humanrenin
Testen utføres i Eppendorf-rør. Inkubasjonsblandingen be-står av (1) 100 il humanrenin i buffer A (0,1 M natriumfos-fatløsning, pH 7,4, inneholdende 0,1 % kalveserumalbumin, 0,1 % natriumazid og 1 mM etylendiamintetraeddiksyre), til-strekkelig for en reninaktivitet på 2-3 ng angiotensin I/ml/time; (2) 145 il buffer A; (3) 30 i 1 10 mM humant te-tradekapeptid-reninsubstrat (hTD) i 10 mM saltsyre; (4) 15 il dimetylsulfoksid med henholdsvis uten hemmer; og (5) 10 i 1 av en 0,03 molar løsning av hydroksykinolinsulfat i vann.
Prøvene inkuberes i 3 timer ved 37 °C henholdsvis 4 °C i triplikater. 2 x 100 il prøver pr. forsøksrør anvendes deretter for å måle produksjonen av angiotensin I via RIA (standard radioimmunoassay; Clinical Assay solid phase kit). Kryssreaktiviteten av de anvendte antistoffer i RIA er: angiotensin I, 100 %; angiotensin II, 0,0013 %; hTD (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH), 0,09 %. Produksjonen av angiotensin I bestemmes ved forskjellen mellom forsøket ved 37 °C og forsøket ved 4 °C.
Følgende kontroller utføres samtidig:
(a) Inkubasjon av hTD-prøver uten renin og uten hemmer ved 37 °C og 4 °C. Forskjellen mellom disse to verdier gir grunnverdien for angiotensin I-produksjonen. (b) Inkubasjon av hTD-prøver med renin, dog uten hemmer,
ved 37 °C og 4 °C. Forskjellen mellom disse verdier gir maksimalverdien for angiotensin I-produksjonen.
I hver prøve trekkes grunnverdien for angiotensin I-produksjonen fra den fremkomne angiotensin I-produksjon. Forskjellen mellom maksimalverdien og grunnverdien gir verdien for den maksimale substrathydrolyse (= 100 %) ved hjelp av renin.
Resultatene angis som IC50-verdier, hvilke betegner den konsentrasjon av hemmere ved hvilken den enzymatiske aktivitet hemmes med 50 %. ICso-verdiene fremkommer av en li-neær regresjonskurve av et logit-log-diagram.
Resultatene fremkommet i denne test er sammenfattet i føl-gende tabell:
A = tiofen-2-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid
(eksempel 58-4)
B = 2-klorbenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetok-sypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid (eksempel 54-2)
C = benzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid (eksempel 55-2)
D = (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-ylmetoksy)-piperidin (eksempel 86-54)
E = (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fe-nyl[1,2,4]-oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-trifluoraceatat (eksempel 86-34)
F = (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylisok-sazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidintrifluoraceatat
(eksempel 86-36)
G = (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylsul-fanylpropyl)-fenyl]-piperidin (eksempel 86-19)
H = (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-benzotiazol-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-l-ol (eksempel 86-23)
I = (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin (eksempel 64)
J = (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloksymetylfenyl)-3-metoksyme-tyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin (eksempel 86-60)
K = benzosyre-(SR)- eller -(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletylesterhydroklo-rid (eksempel 75 b)
L = (IRS, 2RS, 3RS, 5SR) -2-(4-benzy.".oksynaftalen-2-ylme-toksy)-3-(4-fluorfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan (eksempel 84 e)
M = (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin
N = 4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-mor-folinhydroklorid (1:2) (eksempel 90-07)
0 = en blanding av (RS)- og (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-propan-1,2-diol (eksempel 90-08)
P = en blanding av (RS)- og (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksyme-tyl]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propan-1,2-diolhydroklorid (1:1) (eksempel 98)
Q = 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-4-metylpiperazinhydroklorid (1:3) (eksempel 90-13)
R = 1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanonhydroklorid (1:1)
(eksempel 100)
S = (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-ol
(eksempel 109-04)
T = en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-[7-[(RS)-2,3-dihydroksypropok-symetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin (eksempel 106-02)
U = en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]—3—[6—[(RS)-2,3-dihydroksypropok-symetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin (eksempel 106-01)
V = 4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-butan-l-ol
(eksempel 110-08)
W = 3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-propan-l-ol
(eksempel 110-07)
X = l-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy] - etyl}-4-metylpiperazin (eksempel 110-02)
Y = 4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-etyl}-morfolin (eksempel 110-09)
Z = (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-5-ol (eksempel 109-28)
AA = (3RS,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin (eksempel 109-27)
BB = (3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-etyl]-morfolin (eksempel 149-04)
CC = (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-me-toksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin (eksempel 148)
DD = [3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propyl]-karbaminsyre-(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetylester (eksempel 150-01)
EE = (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetylsulfanyl]-pyridin (eksempel 149-02)
FF = 2-(4-sykloheksylbutoksy-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naf talen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin (eksempel 139-03)
GG = (3'RS,4'RS)-6-(3-sykloheksylpropoksy)-3'-(1,4-dimetok-synaf talen-2-ylmetoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4<1>]bipyridin (eksempel 140-01)
HH = (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yl]-metanolhydro-klorid (eksempel 149-01)
II = (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-N,N',N1 - trimetyletan-1,2-diamin (eksempel 149-06)
JJ = (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-dietylamin
(eksempel 149-05)
KK = 1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-3-yl]-2-nafta-len-2-yletanon (eksempel 101)
LL = (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin (eksempel 123-27)
MM = (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin (eksempel 109-29)
NN = (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[1,2,4-triazol-l-ylmetylpipe-ridin (eksempel 149-07)
00 = (3RS, 4-RS)-4-[4-[3- (2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fe-nyl] -3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin (eksempel 120-07)
PP = 2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-pi-per idin- 3 -yloksymet yl }-naftalen-2-ylmetoksy)-etanol
(eksempel 106-03)
QQ = 7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-naftalen-2-ylmetyl)-dimetylamin
(eksempel 106-03)
RR = (3R,4R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin (eksempel 154-06)
SS = (3S,4S)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin (eksempel 154-07)
TT = (3'RS,4,RS)-3'-(l,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-6-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin (eksempel 140-02)
UU = (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin
(eksempel 123-32)
VV = (3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-imidazoli-din-2-on (eksempel 149-08)
WW = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fe-nyl] -3- (2-okso-l, 2-dihydrokinc'lin-7-ylmetoksy) -piperidin (eksempel 120-10)
XX = (3RS,4RS)-3-(isokinolin-7-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenylj-piperidin (eksempel 120-11)
YY = (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fe-nyl ]-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin (eksempel 120-12)
ZZ = (3RS,4SR,5 SR)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yImetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-5-ol (eksempel 112-11).
Forbindelsene med formel I samt deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres enteralt, så som oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drasjeer, hard- og bløtgelatinkaps-ler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, nasalt, f.eks. i form av nesesprayer, eller rektalt, f.eks. i form av suppositorier. Administrasjonen kan også foregå parente-ralt, så som intramuskulært eller intravenøst, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
For fremstilling av tabletter, lakktabletter, drasjeer og hardgelatinkapsler kan forbindelsene med formel I samt deres farmasøytisk akseptable salter formuleres med farmasøy-tisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienser. Som sådanne eksipienser kan man f.eks. for tabletter, drasjeer og hardgelatinkapsler anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller deres salter.
For bløtgelatinkapsler egner seg som eksipienser f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fetter, halvfaste eller flytende polyoler.
For fremstilling av løsninger og siruper egner seg som eksipienser f.eks. vann, polyoler, sakkarose, in<y>ertsukker, glukose etc.
For injeksjonsløsninger egner seg som eksipienser f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer, gallesyrer, lecitin etc.
For suppositorier egner seg som eksipienser f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fetter, halvflytende eller flytende polyoler etc.
De farmasøytiske preparater kan dessuten også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, viskositetshøy-nende stoffer, stabiliseringsmidlsr, fuktemidler, emulge-ringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, aromatiserings-midler, salter for forandring av det osmotiske trykk, buf-fere, overtrekksmidler eller antioksidanter. De kan også i tillegg inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Ifølge oppfinnelsen kan man anvende forbindelsene med den generelle formel I samt deres farmasøytisk akseptable salter for å bekjempe henholdsvis forebygge høyt blodtrykk og hjerteinsuffisiens, så som glaukom, hjerteinfarkt, nyreinsuffisiens og restenoser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjon med ett eller flere kardiovaskulært virksomme midler, f.eks. å- og å-blokkere, så som fentolamin, fenok-sybenzamin, prazosin, terazosin, tolazin, atenolol, meto-prolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc; va-sodilatorer, så som hydralazin, minoxidil, diazoksid, ni-troprussid, flosekinan etc; kalsiumantagonister, så som amrinon, bencyklan, diltiazem, fendilin, flunarizin, nikar-dipin, nimodipin, perheksilen, verapamil, gallopamil, nife-dipin etc; ACE-hemmere, så som cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc; kaliumaktivatorer, så som pi-nacidil; antiserotoninergika, så som ketanserin; trombok-sansyntesehemmere; angiotensin II-antagonister; samt diure-tika, så som hydroklortiazid, klortiazid, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benztiazid, eta.krynsyre, furosemid, indakrinon, metolazon, spironolakton., triamteren, klortha-lidon etc; sympatolytika, så som metyldopa, clonidin, gua-nabenz', reserpin; og andre midler som er egnet for behandling av høyt blodtrykk, hjerteinsuffisiens eller karsykdom-mer som er forbundet med diabetes eller nyresykdommer, så som akutt eller kronisk nyresvikt hos mennesker og dyr. Slike kombinasjoner kan anvendes atskilt eller i preparater som inneholder flere komponenter.
Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må natur-ligvis tilpasses de individuelle betingelser i hvert enkelt tilfelle. Generelt burde ved oral administrasjon en dags-dose på ca. 3 mg til ca. 3 g, fortrinnsvis ca. 10 mg til ca. 1 g, f.eks. ca. 300 mg, pr. voksen person (70 kg), fordelt på fortrinnsvis 1-3 enkeltdoser, som f.eks. kan være like store, være passende, men den angitte øvre grense kan også overskrides hvis dette skulle vise seg å være tilråde-lig. På vanlig måte får barn reduserte doser ifølge sin al-der og kroppsvekt.
Følgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse og ikke begrense den på noen måte. Alle temperaturer er angitt i Celsius-grader. Følgende korkortelser anvendes:
BOC: tert.-butoksykarbony
DME: 1,2-dimetoksyeta
DMF: dimetylformami
TBAF: tetrabutylammoniumfluorid
EDC: N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbo-diimidhydroklorid
THP: tetrahydropyranyl
TROC: trikloretoksykarbonyl
TPTU: 0-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-N,N,N<1>N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat
HBTU: 0-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N'N'-tetrå-met yluroniumheksaf luorf osf at
SEM: 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl.
Eksempel 1
(a) En løsning av 23,6 g (100 mmol) 1,3-dibrombenzen i 250 ml absolutt eter ble avkjølt til -75 °C. Det ble i lø-pet av 45 minutter tilsatt dråpevis en løsning av 62,5 ml (100 mmol) n-butyllitium (1,6 M i heksan). Den fremkomne suspensjon ble omrørt i 2,5 timer ved -75 °C. Deretter ble det tilsatt dråpevis en løsning av 19,0 g (100 mmol) 1-benzyl-4-piperidon i 100 ml absolutt eter i løpet av 30 minut-
ter ved -70 °C til -75 °C, og omrøringen fortsatte i 2 timer. Deretter ble blandingen fordelt mellom eter og
mettet ammoniumkloridløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til sluti: ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 1:1-blé.nding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 28,3 g (82 % av teoretisk) l-benzyl-4-(3-bromfenyl)-piperidin-4-ol som en
gul olje; MS: 345, 347 (M)<+>
(b) Til en løsning av 28,2 g (81,4 mmol) 4-(3-bromfenyl)-piperidin-4-ol i 600 ml toluen ble det tilsatt 30 g (157 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat, og løsningen ble oppvarmet i 4 timer i en vannutskiller under tilbakeløp. Til slutt ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsestemperatur og innstilt med 3 N natron].ut til pH 10. Deretter ble det ekstrahert tre ganger med 500 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket tre ganger med 200 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble deretter renset ved kromatografi på kiselgel med en l:l-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,5 g (36 % av teoretisk) l-benzyl-4-(3-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som en svakt gul olje; MS: 327, 329 (M + H)<+>. (c) Til en suspensjon av 9,5 g (28,9 mmol) l-benzyl-4-(3-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 65 ml absolutt dimetoksyetan (DME) ble det ved værelsestemperatur porsjonsvis tilsatt 3,15 g (83,3 mmol) natriumbcrhydrid. Deretter ble det ved 15-20 °C tilsatt dråpevis en løsning av 17,7 ml (20,0 g, 140,9 mmol) bortrifluorideterat i 11 ml DME, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det ved 20-25 °C dråpevis tilsatt en løsning av 18,3 g (326 mmol) kaliumhydroksid i 100 ml vann i løpet av 30 minutter. Til slutt ble det ved 20-25 °C i løpet av 30 minutter tilsatt dråpevis 55 ml av en 30 %-ig hydrogen-peroksidløsning. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble den utfallende borsyre frafiltrert. Til slutt ble filtratet fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en l:l-blanding av eddikester og metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 6,3 g (63 % av teoretisk) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-bromfenyl)-piperidin-3-ol som en fargeløs olje; MS: 345, 347 (M)<+>.
(d) Til en løsning av 691 mg (2,00 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4- (3-bromfenyl)-piperidin-3-ol i 3 ml absolutt tetrahydrofuran ble det tilsatt 163 mg (2,20 mmol) litiumkarbonat, og blandingen ble avkjølt til -50 °C. Til dette ble det dråpevis ved -50 °C tilsatt en løsning av 722 mg (4,00 mmol) klormaursyre-å-trimetylsilyletylester [Synthesis, 346
(1987)] i 4 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 24 timer. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (0,8 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 470 mg (43 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-(2-trimetylsi-lyletoksykarbonyloksy)-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje, som ble anvendt direkte i neste trinn.
(e) Til en løsning av 470 mg (0,863 mmol) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-(2-trimetylsilyletoksykarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester i 3 ml absolutt tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,65 ml (2,91 mmol) tetra-butylammoniumfluoridløsning (1,1 M i THF), og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og mettet natrium-karbonatløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (440 mg) ble renset ved kro-
raatografi på kiselgel med en 6, 5 :1: 0, 1-blanding av metylenklorid, MeOH og 25 %-ig ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 180 mg (81 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-piperidin-3-ol som en svakt gul olje; MS: 255, 257 (M)<+>. (f) Til en løsning av 180 mg (0,702 mmol) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-piperidin-3-ol i 1 ml absolutt dimetylformamid ble det ved 0 °C tilsatt 0,1 ml (73 mg, 0,72 mmol) trietylamin. Til dette ble det ved 0 °C tilsatt en løsning av 167 mg (76,5 mmol) di-tert.-butyldikarbonat i 0,5 ml dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 20 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert ved 0,1 mmHg ved 50-55 °C. Deretter ble det erholdte residuum fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 4:1-blanding av metylenklorid og eddikester. Det ble erholdt 220 mg (92 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stof; MS: 299, 301 (M-C4H8)<+. >(g) Til en løsning av 168 mg (0,47 mmol) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester og 157 mg (0,71 mmol) 2-brommetylnaftalen i 2 ml di-metylf ormamid ble det tilsatt 28 mg (0,7 mmol) natriumhydrid (60 %-ig dispersjon i hvitolje), og blandingen ble om-rørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eddikester og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 1:4-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 173 mg (74 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(3-brom-fenyl) -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 439, 441 (M-C4H8)<+. >(h) Til en løsning av 173 mg (0,35 mmol) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 6 ml metanol ble det tilsatt 6 ml av en 2 N løsning av hydrogenklorid i MeOH, og løsningen ble omrørt i 4 timer ved 50 °C. Deretter ble blandingen fordelt mellom eddikester og en 5 %-ig natriumhydrogankar-bonatløsning, den organiske fase ble tørket over magnesium-sulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 10:1:0,1-blanding av metylenklorid, MeOH og 5 %-ig ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1263 mg (91 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-(naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 396, 398
(M + H)<+>.
Eksempel 2
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (h) ble det ved avspalting av BOC-gruppen erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-fenylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3- (4-metoksybenzyloksy)-4-fenylpiperidin som en svakt gul olje; MS: 298 (M + H)<+>. 2) av (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 376, 378 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-(3-trifluorme-tylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-(3-tri-fluormetylfenyl)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 366 (M
+ H)<+.>
4) Av (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-p-tolylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,-
4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-p-tolylpiperidin som et far-geløst, fast stoff; MS: 312 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenylpiperidin som en svakt gul olje, MS: 318 (M + H.) + . 6) Av (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 396, 398 (M + H)<+>. 7) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(trifluormetyl-fenyl) -piperidin-l-karboksylsyre-t.ert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(trifluorme-tylfenyl)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 386 (M + H)<+. >8) Av (3RS,4RS)-4-sykloheksyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-sykloheksyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 324 (M + H)<+>. 9) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-p-tolylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,-4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-p-tolylpiperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 332 (M + H)<+>. 10) Av (3RS,4RS)-4-naftalen-2-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-naftalen-2-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløss olje; MS: 367 (M)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(5,6,7,8-te-trahydronaftalen-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 372 (M + H)<+>. 12) Av (3RS,4RS)-4-naftalen-l-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-naftalen-l-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 367 (M)<+>. 13) Av (3RS, 4RS) -4-(3, 4-dimetoksyfenyl)-3-(naftalen^-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 377 (M)<+>. 14) Av (3RS,4RS)-4-acenaften-5-yl-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-acenaften-5-yl-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 394 (M +
H)<+>.
15) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(3-fenoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(3-fenoksybenzyloksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 396 (M + H)<+>. 16) Av (3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,-4SR)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenylpiperidinhydroklorid som et fargeløst pulver; MS: 318 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-forbindelser ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b)-(c) og (f)-(g)
ble følgende forbindelser erholdt:
(a) Av 4-fenylpiperidin-4-ol ble det ved eliminering erholdt 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin som en svakt gul olje; MS: 159 (M)<+>. Den påfølgende hydroborering gav (3RS,-4SR)-4-fenylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 177 (M)<+.> Innføring av BOC-gruppen gav (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 277 (M)<+.> Etter alkylering med 4-metoksybenzylbromid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy) -4-f enylpiperidiii-l-karboksylsyre-tert. - butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 340 (M-C4H9) + .
(b) Av 4-(4-bromfenyl)-piperidin-4-ol ble det ved eliminering erholdt (4-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et svakt gult, fast stoff; MS: 237 (M)<+>. Den påfølgende hydro-borering gav (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 255 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen gav (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast
stoff; MS: 299, 301 (M-C4H8)<+>. Etter alkylering med 4-metok-sybenzylbromid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 418, 420 (M-C4H9)<+>. (c) Av 4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin-4-ol ble det ved eliminering erholdt 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 227 (M)<+>. Den påfølgende hydroborering gav (3RS,4RS)-4-(3-trifluorme-tylf enyl ) -piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 245 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen gav (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst,- fast stoff; MS: 289 (M-C4H8)<+>. Etter alkylering med 4-metoksybenzylbromid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 408 (M-C4H9)<+>. (d) Av l-benzyl-4-(p-tolyl)-piperidin-4-ol det ved eliminering erholdt l-benzyl-4-(p-tolyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et svakt gult, fast stoff; MS: 263 (M)<+>. Den påføl-
gende hydroborering gav (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(p-tolyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 281 (M)<+>. (e) En løsning av 2,5 g (8,9 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(p-tolyl)-piperidin-3-ol i 100 ml metanol ble hydrert ved værelsestemperatur i 18 timer under anvendelse av en palladium(10 %-ig)katalysator ved 5 bar. For opparbeidelse ble katalysatoren avfiltrert og vasket med metanol, og den erholdte løsning ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble for å renses kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 5:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,15 g (68 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(p-tolyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 191 (M)<+>. (f) Ved innføring av BOC-gruppen ble det av (3RS,4RS)-4-(p-tolyl)-piperidin-3-ol erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(p-tolyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 291 (M)<+>. Etter alkylering med 4-metoksybenzylbromid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy ) -4-(p-tolyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 354 (M-C4H9)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble følgende forbindelser erholdt: (g) Ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenylpiperid-in-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 417 (M)<+>. (h) Ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-bromfe-nyl) -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 495,497
(M) + .
(i) Ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-trifluor-metylf en<y>l)-<p>i<p>eridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul olje; MS: 485
(M)<+.>
(j) En løsning av 4,0 g (13,8 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin-l-karboksylsyre-cert.-butylester i 100 ml metanol ble hydrert ved 100 °C i :.8 timer under anvendelse av en rhodium(5 %-ig) aluminiumoks.idkatalysator ved 150 bar. For opparbeidelse ble katalysatoren avfiltrert og vasket med metanol, og den erholdte løsning ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble for å renses kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,32 g (59 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-sykloheksyl-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 283 (M)<+>.
(k) Ved alkylering av (3RS,4RS)-4-sykloheksyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-sykloheksyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul olje; MS: 423 (M)<+>. (1) Ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(p-tolyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-brommetylnaftalen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-(p-tolylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 431 (M)<+>.
De ytterligere utgangsstoffer ble erholdt som følger:
(m) Av 2-bromnaftalen og l-benzyl-4-piperidon ble det analogt med eksempel 1 (a) erholdt l-benzyl-4-naftalen-2-yl-piperidin-4-ol som en svakt gul olje; MS: 317 (M)<+>. Eliminering på samme måte som beskreve;t i eksempel 1 (b) gav 1-benzyl-4-naftalen-2-yl-l,2,3,6-tetrahydropyridin som en svakt brun olje; MS: 299 (M)<+>. Følgende avspalting av benzylgruppen, analogt med eksempel 1 (d), gav 4-naftalen-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 325 (M-C2H4)<+>. Ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrof uran, analogt med eksempel 1 (e), ble det erholdt 4-naftalen-2-yl-l,2,3,6-tetrahydropyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 209 (M)<+>. Den påfølgende hydroborering, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c), gav (3RS,4RS)-naftalen-2-yl-4-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 227 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen, analogt med eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-naftalen-2-ylpi-peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 327 (M)<+>. Etter alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS,4RS)-4-naftalen-2-yl-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 467 (M)<+>.
(n) På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (e) ble det ved katalytisk hydrering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-naftalen-2-ylpiperidin-3-ol erholdt (3RS,4RS)-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 231 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 331 (M)<+>. Etter alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(5,6,7,8-tetrahydrona-ftalen-2-yl)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 471 (M)<+>.
(o) Av l-benzyl-4-naftalen-l-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (EP-A-372 776) ble det ved hydroborering, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c), erholdt (3RS,4RS)-l-benzyl-4-naftalen-l-ylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff;
MS: 317 (M)<+>. På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (e) ble benzylgruppen fjernet ved katalytisk hydrering [palladium (10%-ig) karbon, etanol, 80 °C,, 24 timer, 50 bar, 21 % av teoretisk]. (3RS,4RS)-4-naftalen-l-ylpiperidin-3-ol ble erholdt som et beige, fast stoff; MS: 227 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-naftalen-l-ylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 327 (M)<+.> Etter alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS, 4RS) -4-naftalen-l-yl-3- (naf talen^-yl-metoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 467 (M)<+>.
(p) Av l-benzyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (JP 60 146 872) ble det ved hydroborering, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c), erholdt (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperidin-3-ol som et farge-løst, fast stoff; MS: 327 (M)<+>. På samme måte som bekrevet i eksempel 2 (e) ble benzylgruppen fjernet ved katalytisk hydrering [palladium(10 %-ig)karbon, metanol, værelsestemperatur, 18 timer, 5 bar, 81 % av teoretisk]. (3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperidin-3-ol ble erholdt som et far-geløst, fast stoff; MS: 237 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul olje; MS: 337 (M)<+>. Etter alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 477 (M)<+>.
(q) Av 5-bromacenaften og l-benzyl-4-piperidon ble det analogt med eksempel 1 (a) erholdt 4-acenaften-5-yl-l-ben-zylpiperidin-4-ol som en gul olje; MS: 343 (M)<+>. Eliminering, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b), gav 4-acenaften-5-yl-l-benzyl-l,2,3,6-tstrahydropyridin som en
svakt brun olje; MS: 325 (M)<+>. Den påfølgende hydroborering, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c), gav (3RS,4RS)-1-benzylacenaften-5-yl-4-piperidin-3-ol som en gul olje; MS: 34 3 (M)<+>. På samme måte som bekrevet i eksempel 2 (e) ble benzylgruppen fjernet ved katalytisk hydrering [palladium(10%-ig)karbon, metanol, værelsestemperatur, 18 timer, 5 bar, 95 % av teoretisk]. (3RS,4RS)-4-acenaften-5-ylpiperidin-3-ol ble erholdt som et fargeløst, fast stoff; MS: 253 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS)-4-ace-naf ten- 5-yl-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre- tert .-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 353 (M)<+>. Etter alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS,4R-S)-4-acenaften-5-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et gul, fast stoff; MS: 493 (M)<+>.
(r) Av 4-(4-klorfenyl)-piperidin-4-ol ble det ved eliminering, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b), fremstilt 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et svakt gult, fast stoff; MS: 193, 195 (M)<+>. Hydroborering,
på samme måte som i eksempel 1 (c), gav (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 211, 213 (M)<+>. Innføring av BOC-gruppen, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 255, 257 (M-C4H8)<+>. Etter alkylering med 4-fenoksybenzylklorid, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-fenoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 437, 439 (M-C4H9)<+>.
(s) Ved innføring av BOC-gruppen ble det av (3RS,4SR)-4-fenylpiperidin-3-ol [J.A. Gauthier et al., US 4 132 719] erholdt (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; smp.: 134-134,5 °C. Den påfølgende alkylering med 2-brommetylnaftalen gav (3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 417 (M)<+>.
Eksempel 3
130 mg (0,31 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 5 ml metanol, 5 ml av en 2 N løsning av hydrogenklorid i metanol ble tilsatt, og løsningen ble omrørt i 4 timer ved 50 °C. Deretter ble løsningen fordelt mellom eddikester og vandig 5 %-ig natriumhydrogenkabonatløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. For rensing ble råproduktet kromatografert på kiselgel med en 10:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 76 mg (78 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; KS: 316 (M + H)<+>.
Den som utgangsstoff anvendte (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt som følger: (a) 20,0 g (93,6 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinhydroklorid ble suspendert i 160 ml absolutt dimetoksyetan. Det ble tilsatt porsjonsvis ved værelsestemperatur 10,6 g (280 mmol) natriumborhydrid. Deretter ble det ved 15-20 °C tilsatt dråpevis en løsning av 62 ml (500 mmol) bortrifluorideterat i 30 ml dimetoksyetan, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det ved 20-25 °C tilsatt dråpevis en løsning av 65 g (1,16 mol) kaliumhydroksid i 340 ml vann i løpet av 60 minutter. Det ble deretter ved 20-25 °C i løpet av 30 minutter tilsatt dråpevis 55 ml hydrogenperoksidløsning (30 %-ig). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur og kokt i 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble den utfelte borsyre avfiltrert fra reaksjonsblandingen. Deretter ble filtratet fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 3:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,1 g (50 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol som en fargeløs olje; MS: 195 (M)<+>. (b) 4,10 g (21,0 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol ble oppløst i 35 ml absolutt dimetylformamid. Til dette ble det ved 0 °C tilsatt 3,2 ml (23,0 mmol) trietylamin og deretter dråpevis en løsning av 5,04 g (23,1 mmol) di-tert.-butyldikarbonat i 15 ml dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 20 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert ved 0,1 mmHg ved 50-55 °C. Deretter ble det erholdte residuum fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (7,09 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 2:3-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 5,45 mg (88 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypipe-ridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 239 (M-C4H8)<+>. (c) 200 mg (0,68 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hyd-roksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 159 mg (1,01 mmol) 4-metoksybenzylklorid ble oppløst i 3 ml dimetylformamid. Det ble tilsatt 40 mg (1,01 mmol) av en 60 %-ig natriumhydridsuspensjon, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eddikester og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en l:3-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 250 mg (90 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-
metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 358 (M-C4H9)<+.>
Eksempel 4
På samme måte som beskrevet i eksempel 3 ble følgende forbindelser fremstilt: 1) Av (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 336 (M + 1)<+. >2) Av (3RS,4RS)-3-(3-benzyloksybenzyloksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-te.ct.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(3-benzyloksybenzyloksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 392 (M + 1)<+. >3) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksykinazolin-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksykinazolin-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 368 (M + 1)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 342 (M + 1)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(indan-5-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(indan-5-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 326 (M + 1)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 340 (M + 1)<+>.
7) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(isokinolin-6-ylme-toksy)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(isokinolin-6-ylme-toksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 337 (M +
D<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble erholdt på samme måte som i alkyleringsmetoden beskrevet i eksempel 3 (c) : Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2-naftylmetylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 436 (M + 1)<+>.
Av (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 3-benzyloksybenzylklorid [J. Med. Chem., 31(3), 606 (1988)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(3-benzyloksybenzyloksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 492 (M + 1)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2-brommetyl-4-metoksykinazolin ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksykinazolin-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 492 (M + 1)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 5-brommetylbenzo[b]tiofen [J. Med. Chem., 34(1), 65 (1991)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1- karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul harpiks; MS: 442 (M + 1)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 5-klormetylindan [Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 77, 792 (1988)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(indan-5-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 426 (M + 1)<+>.
Av (3RS, 4RS) -4- (4-fluorfenyl) -3-h.ydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 6-klormetyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen [J. Chem. Soc, 684 (1941)] ble det fremstilt (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul harpiks; MS: 440 (M + 1)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 6-brommetylisokinolinhydrobromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(isoki-nolin-6-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul harpiks; MS: 437 (M + 1)<+>.
Følgende forbindelser som ble anvendt som alkyleringsmidler, ble fremstilt som følger:
2- brommetyl- 4- metoksykinazolin
(a) Analogt med fremgangsmåten beskrevet for fremstillingen av 6-brommetylkinoksalin [J. Het. Chem., 11, 595
(1974)] av 6-metylkinoksalin ble; det ved bromering av 2-metyl-4-metoksykinazolin [Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 76, 401
(1957)] med N-bromsuccinimid i tetraklorkarbon erholdt 2-brommetyl-4-metoksykinazolin son et svakt gult, fast stoff; MS: 252, 254 (M)<+>.
6- brommetylisokinolinhydrobromid
(b) Av isokinolin-6-karboksylsyre [J. Am. Chem. Soc, 61, 183 (1939)] ble det ved forestring med etanol/svovelsyre erholdt isokinolin-6-karboksylsyreetylester som et farge-løst, fast stoff; MS: 201 (M)<+>. Påfølgende reduksjon gav 6-isokinolinmetanol som et gult, fast stoff, som ble anvendt direkte i neste trinn. (c) Til en løsning av 190 mg (1,19 mmol) 6-isokinolinmeta-nol i 1 ml iseddik ble det tilsatt 2 ml 30 %-ig HBr i iseddik, og blandingen ble oppvarmet i 45 minutter ved 70 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, det ble tilsatt 20 ml dietyleter, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C. Det erholdte faste stoff ble avfiltrert, vasket med dietyleter og tørket i høyvakuum. Det ble erholdt 6-brommetylisokinolinhydrobromid (73 % av teoretisk) som et svakt brunt, fast stoff; MS: 221, 223 (M)<+>.
Eksempel 5
70 mg (0,141 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble oppløst i 1,0 ml tetrabutylammonium-fluoridløsning (1 M i tetrahydrofuran) og omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vandig 5 %-ig natriumhydrogenkarbo-natløsning, den organiske fase ble tørket over magnesium-sulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (72 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 10:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 41 mg (83 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 352 (M + H)<+>.
Den som utgangsstoff anvendte (3R8,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble fremstilt som følger: (a) 17,87 g (82,64 mmol) 4-hydroksynaftalen-2-karboksylsy-reetylester [J. Agric. Chem. Soc. Japan, 24, 313 (1950)] ble suspendert i 900 ml metylenklorid, suspensjonen ble av-kjølt til 0-5 °C, og deretter ble det tilsatt 17,9 ml (91,02 mmol) 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (SEM-klorid) og 28,3 ml (165,31 mmol) N-etyldiisopropylamin. Den gule løsningen ble oppvarmet til værelsestemperatur og om-rørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og råproduktet (58 g) ble uten videre opparbeidelse renset på kiselgel under anvendelse av en 3^-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 15,81 g (99 % av teoretisk) 4-(2-trimetylsily-letoksymetoksy)-naftalen-2-karboksylsyreetylester som en svakt gul olje; MS: 322, 324 (M)<+>. (b) Til en suspensjon av 3,29 g (86,69 mmol) litiumaluminiumhydrid i 230 ml dietyleter ble det under argon ved - 5 °C til 0 °C dråpevis tilsatt en løsning av 28,31 g (81,70 mmol) 4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-karboksylsyreetylester i 480 ml dietyleter i løpet av 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 2 timer. For opparbeidelse ble blandingen avkjølt til 0 °C, og det ble dråpevis tilsatt 25 ml eddikester samt 50 ml mettet xaliumnatriumtartratløs-ning. Det oppstod en svakt gulaktig løsning med en hvit felling. Løsningen ble oppvarmet til værelsestemperatur og avdekantert fra fellingen. Residuet ble oppslemmet tre ganger med dietyleter, og hver gang ble løsningsmidlet avdekantert. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (26,4 mg) ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 3:7-blanding av eddikester og heksan. Det ble erholdt 23,72 g (95 % av teoretisk) [4-(2-tri-metylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-yl]-metanol som en svakt gul olje; MS: 304 (M)<+. >(c) 23,72 g (77,91 mmol) [4-(2-trimetylsilyletoksyme-toksy)-naftalen-2-yl]-metanol ble oppløst i 350 ml tetraklorkarbon, og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Deretter ble det tilsatt 350 ml acetonitril og 26,54 g (101,2 mmol) trifenylfosfin. Den svakt gule løsning ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C, oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt videre i 2 timer. Det ble tilsatt ytterligere 10,14 g (38,7 mmol) trifenylfosfin, og reaksjonsblandingen ble igjen om-rørt i 90 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 3:7-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 15,81 g (63 % av teoretisk) 2-klormetyl-4-(å-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen som en svakt gul olje; MS: 322, 324 (M)<+>. (d) Til en løsning av 4,00 g (20,5 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol i 150 ml etanol ble det tilsatt 2,80 g (26,4 mmol) natriumkarbonat, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Det ble i løpet av 1 time tilsatt dråpevis en løsning av 2,50 ml (21,1 mmol) benzylbromid i 50 ml etanol, og deretter ble blandingen holdt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Den svakt brunlige suspensjon ble filtrert, og filtratet ble oppkonsentrert under redusert trykk. Deretter ble residuet fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulf at, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 2:3-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,34 g (74 % av teoretisk) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 285 (M)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS, 4RS)-l-ben2;yl-4-(4-f luorfenyl) -piperidin-3-ol med 2-klormetyl-4-(å-trimetylsilyletoksyme-toksy)-naftalen erholdt (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 572 (M + H)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (d) ble det ved avspalting av benzylgruppen ved hjelp av klormaursyre-å-trimetylsilyletylester fra (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy) -na:>:talen-2-ylmetoksy] -piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 626 (M + H)<+>. (g) 4,65 g (7,43 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble oppløst i 40 ml metanol, det ble tilsatt 40 ml av en 2 N løsning av hydrogenklorid i metanol, og blandingen ble omrørt i 90 minutter ved 50 °C. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vandig 5 %-ig natriumhydrogenkarbonatløs-ning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (6,8 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 3:7-blanding av eddikester og heksan. Det ble erholdt 2,93 g (80 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 496 (M + H)<+>.
Eksempel 6
På samme måte som beskrevet i eksempel 5 ble følgende forbindelser erholdt:
1) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det erholdt 4-(4-fluorfenyl)-3-(1-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et svakt brunt, fast stoff; MS: 351 (M)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-tr imetylsilyletyles-ter ble det erholdt 4-(4-fluorfenyl)-3-(5-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 351 (M)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det erholdt 4-(4-fluorfenyl)-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 351 (M)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det erholdt 4-(4-fluorfenyl)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et svakt brunt, fast stoff; MS: 351 (M)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det erholdt 4-(4-fluorfenyl)-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul harpiks; MS: 352
(M)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte å-trimetylsilyletylkarbama-ter ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 (a)-(f): (a) Av 1-hydroksynaftalen-2-karboksylsyremetylester [J. Chem. Soc, 309 (1948)] ble det ved innføring av beskyttelsesgruppen erholdt 1-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta- len-2-karboksylsyremetylester som en svakt gul olje; MS: 333 (M + H)<+>. (b) Reduksjon av 1-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-karboksylsyremetylester gav [1-(2-trimetylsilyletok-symetoksy) -naf talen-2-yl] -metanol som en svakt gul olje; MS: 305 (M + H)<+>. (c) Klorering av [1-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-yl]-metanol gav 2-klormetyl-1-(å-trimetylsilyletoksy-metoksy) -naftalen som en fargeløs: olje; MS: 322, 324 (M)<+>. (d) Alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol med 2-klormetyl-l-(å.-trimetylsilyletoksyme-toksy)-naftalen gav (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[1-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 572 (M + H)<+>. (e) Avspalting av N-benzylgruppen i (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl) -3- [1- (2-trimetyls.Llyletoksymetoksy) -nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin med klormaursyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[1-(2-trimetyl-silyletoksymetoksy ) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 626 (M + H)<+. >(f) Avspalting av SEM-gruppen i (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[1-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-hydroksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 494 (M-H)~. (g) Av 5-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre [Bull. Soc. Chim. Fr., 857 (1953)] ble det først ved forestring med metanol/ svovelsyre erholdt 5-hydroksynaftalen-2-karboksylsy-remetylester som et svakt gult, fast stoff; MS: 202 (M)<+>. Ved innføring av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 5-(2-
trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-karboksylsyremetyl-ester som en svakt gul olje; MS: 333 (M + H)<+. >(h) Reduksjon av 5-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-karboksylsyremetylester gav [5-(2-trimetylsilyletok-symetoksy) -naf talen-2-yl] -metanol som en svakt gul olje; MS: 305 (M + H)<+>. (i) Klorering av [5-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-yl]-metanol gav 2-klormetyl-5-(å-trimetylsilyletoksy-metoksy)-naftalen som en fargeløs olje; MS: 322 (M)<+>. (j) Alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol med 2-klormetyl-5-(å-trimetylsilyletoksyme-toksy)-naftalen gav (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[5-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 572 (M + H)<+. >(k) Avspalting av N-benzylgruppen i (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[5-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin med klormaursyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[5-(2-trimetyl-silyletoksymetoksy )-naftalen-2-<y>lmetoksy]-<p>i<p>eridin-l-kår-boksy 1 syre-å-tr imet yls ilyl*et yle ster' 's6ra''"§fi't'afgeløs ol j e; MS: 626 (M + H)<+>. (1) Avspalting av SEM-gruppen i (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[5-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-hydroksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 494 (M-H)~.
(m) Av 6-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre [J. Chem. Soc, 123, 1654 (1923)] ble det ved innføring av beskyttelsesgruppen erholdt 6-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-karboksylsyremetylester som en svakt gul olje; MS: 346
(M) + .
(n) Reduksjon av 6-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-karboksylsyreetylester gav [6-(2-trimetylsilyletoksy-metoksy ) -naf talen-2-yl ] -metanol som et fargeløst, fast stoff; MS: 304 (M)<+>.
(o) Klorering av [6-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-yl]-metanol gav 6-klormetyl-2-(å-trimetylsilyletoksy-metoksy)-naftalen som en fargeløs olje; MS: 322, 324 (M)<+>.
(p) Alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol med 6-klormetyl-2-(å-trimetylsilyletoksyme-toksy)-naftalen gav (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[6-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 572 (M + H)<+>.
(q) Avspalting av N-benzylgruppen i (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[6-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin med klormaursyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS, 4RS) -4- (4-fluorfenyl) -3- [6- (2-trimetyl-silyletoksymetoksy) -naftalen-2-y.".metoksy] -piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 626 (M + H)<+>.
(r) Avspalting av SEM-gruppen i (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[6-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-hydroksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 495 (M)<+>.
(s) Av 7-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre [Bull. Soc. Chim. Fr., 573 (1952)] ble det først ved forestring med metanol/ svovelsyre erholdt 7-hydroksynaftalen-2-karboksylsy-remetylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 202 (M)<+>. Innføring av beskyttelsesgruppen gav 7-(2-trimetylsilyl-etoksymetoksy )-naftalen-2-karboksylsyremetylester som en svakt gul olje; MS: 332 (M)<+>.
(t) Reduksjon av 7-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-karboksylsyremetylester gav [7-(2-trimetylsilyletok-symetoksy ) -naf talen-2-yl ] -metanol som en svakt gul olje; MS: 304 (M)<+>.
(u) Klorering av [7-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-yl]-metanol gav 2-klormetyl-7-(å-trimetylsilyletoksy-metoksy)-naftalen som en svakt gul olje; MS: 322, 324 (M)<+>.
(v) Alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol med 2-klormetyl-7-(å-trimetylsilyletoksyme-toksy)-naftalen gav (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[7-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 572 (M + H)<+>. (w) Avspalting av N-benzylgruppen i (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[7-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin med klormaursyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[7-(2-trimetyl-silyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-kar-boksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 626 (M + H)<+>. (x) Avspalting av SEM-gruppen i (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[7-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-hydroksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 495 (M)<+>. (y) Av 8-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre [Bull. Soc. Chim. Fr., 857, (1953)] ble det først ved forestring med metanol/ svovelsyre erholdt 8-hydroksynaftalen-2-karboksyl-syremetylester som et svakt gult, fast stoff; MS: 202 (M)<+>. Innføring av beskyttelsesgruppen gav 8-(2-trimetylsilyl-etoksymetoksy ) -naf talen-2-karboksylsyremetylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 274 [M-(C2H4 + CH20)]<+>. (z) Reduksjon av 8-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-karboksylsyremetylester gav [8-(2-trimetylsilyletok-symetoksy )-naftalen-2-yl]-metanol som en fargeløs olje; MS: 304 (M)<+>. (aa) Klorering av [8-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-yl]-metanol gav 2-klormetyl-8-(2-trimetylsilyletoksy-metoksy) -naftalen som en svakt gul olje; MS: 322, 324 (M)<+>. (bb) Alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol med 2-klormetyl-8-(2-trimetylsilyletoksyme-toksy) -naf talen gav (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[8-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 572 (M + H)<+>. (cc) Avspalting av N-benzylgruppen i (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[8-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin med klormaursyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[8-(2-trimetyl-silyletoksymetoksy ) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 626 (M + H)<+>. (dd) Avspalting av SEM-gruppen :L (3RS, 4RS)-4-(4-f luorf e-nyl)-3-[8-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-hydroksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 494 (M-H)~.
Eksempel 7
På samme måte som beskrevet i eksempel 3 henholdsvis 5 ble det fremstilt følgende forbindelser: 1) ( 3RS, 4RS)- 4-( 4- fluorfenyl)- 3-( 3- hydroksynaftalen- 2- yl-metoksy)- piperidin
På samme måte som beskrevet i eksemplene 3 og 5 (g) ble det ved avspalting av de to beskyttelsesgrupper med metanolisk saltsyre av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[3-(2-trimetylsi-lyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl )-3-(3-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 351 (M)<+>.
Den som utgangssubstans anvendte (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (a) ble det ved innføring av beskyttelsesgruppen av 3-hydroksynaftalen-2-karboksylsyremetylester erholdt 3-(2-trimetylsilyletoksy-metoksy ) -naf talen-2-karboksylsyremetylester som en svakt gul olje; MS: 274 [M-(C2H4 + CH20)] + . (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (b) ble det ved reduksjon av 3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-karboksylsyremetylester erholdt [3-(2-trimetylsilyletok-symetoksy ) -naf talen-2-yl ] -metanol som en svakt gul olje; MS: 304 (M)<+>. (c) 400 mg (1,30 mmol) [3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-yl]-metanol og 462 mg (1,81 mmol) tetrabromkar-bon ble oppløst i 5 ml absolutt acetonitril, og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Til dette ble det ved 0 °C tilsatt dråpevis en løsning av 446 mg (1,68 mmol) trifenylfosfin i 6 ml absolutt acetonitril i løpet av 10 minutter, og de-rette ble blandingen omrørt videre i 30 minutter ved 0 °C. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og råproduktet ble uten videre opparbeidelse renset på kiselgel under anvendelse av en 2:3-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 314 mg (65 % av teoretisk) 2-brommetyl-3-(2-trimetylsilyle-
toksymetoksy)-naftalen som en svakt gul olje; MS: 366, 368
(M)<+>.
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypi-peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetyl-3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 523 [M-(C2H4 + CH20)] + .
2) ( 3RS, 4RS)- 4-( 4- fluorfenyl)- 3-( 1- metoksynaftalen- 2- yl-metoksy)- piperidin
På samme måte som beskrevet i eksempel 3 ble det ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen fra (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 365 (M)<+>.
Den som utgangsmateriale anvendte (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble erholdt som følger: (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (b) ble det ved reduksjon av 1-metoksynaftalen-2-karboksylsyremetyles-ter [J. Chem. Soc, 121, 1657 (1922)] erholdt [ 1- (metoksy) - naftalen-2-yl]-metanol som et fargeløst, fast stoff; MS: 188 (M)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 7 (c) ble det ved bromering av [1-(metoksy)-naftalen-2-yl]-metanol erholdt 2-brommetyl-l-metoksynaftalen som et fargeløst, fast stoff; MS: 250, 252 (M)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypi-
peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 3 (b)] med 2-brommetyl-l-metoksynaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs harpiks; MS: 465 (M)<+>.
3) ( 3RS, 4RS)- 4-( 4- fluorfenyl)- 3-( 3- metoksynaftalen- 2- yl-metoksy)- piperidin
På samme måte som beskrevet i eksempel 3 ble det ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen fra (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[3-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 365 (M)<+>.
Den som utgangsmateriale anvendte (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[3-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble erholdt som følger: (h) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (b) ble det ved reduksjon av 3-metoksynaftalen-2-karboksylsyremetyles-ter [J. Chem. Soc, 2351 (1950)] erholdt [3-(metoksy)-naf-talen-2-yl]-metanol som et fargeløst, fast stoff; MS: 188
(M)<+>.
(i) På samme måte som beskrevet i eksempel 7 (c) ble det ved bromering av [3-(metoksy)-naftalen-2-yl]-metanol erholdt 2-brommetyl-3-metoksynaftalen som et fargeløst, fast stoff; MS: 250, 252 (M)<+>.
(j) På samme måte som beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypi-peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 3 (b)] med 2-brommetyl-3-metoksynaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[3-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs harpiks; MS: 465 (M)<+>.
Eksempel 8
(a) Til 1,46 g magnesiumspon som på forhånd var oversjik-tet med tetrahydrofuran, ble det tilsatt dråpevis en løs-ning av 12,06 g (60 mmol) 5-brombenzo[1,3]dioksol i 30 ml absolutt tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 11,35 g (60 mmol) l-benzyl-4-piperidon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 50 °C, deretter ble den helt på is og ammoniumkloridløsning. Den dannede 4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-l-benzylpiperidin-4-ol ble ekstrahert med eddikester og utkrystalliserte ved konsentrasjon av løsningen. Man erholdt 10,85 g (58 % av teoretisk) hvite krystaller; smp. 144 °C. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (e) ble det ved katalytisk hydrering ved normaltrykk i løpet av 4 timer av 4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-l-benzylpiperidin-4-ol erholdt 4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-piperidin-4-ol som et fargeløst, fast stoff i kvantitativt utbytte; MS: 221 (M)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (b) ble det ved eliminering av 4-benzo [1, 3] d:Loksol-5-yl-piperidin-4-ol erholdt 4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-l,2,3,6-tetrahydropyridin som et beigefarget, fast stoff; MS: 203 (M)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f) ble det ved innføring av BOC-gruppen av 4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-1,2,3,6-tetrahydropyridin erholdt 4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 304 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet, i eksempel 1 (c) ble det ved hydroborering av 4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS, 4RS) -4-benzo [1, 3] dioksol-5--yl-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som hvite krystaller; smp.: 112 °C. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-hyd-roksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaf talen erholdt (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester etter krystallisering av heksan som hvite krystaller; smp.: 128-129 °C. (g) En løsning av 190 mg (0,41 mmol) (3RS,4RS)-4-benzo [1, 3] dioksol-5-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i en blanding av 5 ml metanol og 25 %-ig vandig saltsyre ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. Deretter ble løsningsmiddelblandingen avdestillert under redusert trykk. Etter omkrystallisering av residuet fra en blanding av etanol og eter ble det erholdt 130 mg (73 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(1,3-benzodioksol-5-yl)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidinhydroklorid som et hvitt pulver; MS: 362 (M + H)<+>.
Eksempel 9
På samme måte som beskrevet i eksempel 8 (g) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av syre erholdt føl-gende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-fenyl-3-(2-{[(pyridin-3-karbonyl)-amino]-metyl}-benzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt pyridin-3-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-(4-fenylpiperidin-3-yloksymetyl)-benzylamidhyd-roklorid som et beigefarget pulver; MS: 402 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-(2-karbamoyl-benzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-2-(4-[1,3]benzodioksol-5-yl-piperidin-3-yloksymetyl)-benzamidhydroklorid som et hvitt pulver; MS: 355 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 2 (a)] med 2-brommetylbenzonitril erholdt (3RS, 4RS)-3-(2-cyanobenzyloksy)-4-fenyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 393 (M + H)<+>. (b) I analogi med fremgangsmåten beskrevet av H.C. Brown et al. i Synthesis, 1981, 605, ble 528 mg (1,35 mmol) (3RS,.4RS) -3- (2-cyanobenzyloksy) - < - fenyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester redusert med 0,3 ml borandime-tylsulf idkompleks. Det ble erholcit 480 mg (90 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(2-aminometylbenzyloksy)-4-fenylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 397 (M + H)<+>. (c) Til en løsning av 150 mg (0,, 38 mmol) (3RS,4RS)-3-(2-aminometylbenzyloksy)-4-fenylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester i 2 ml metylenklorid ble det tilsatt 229 mg (2,26 mmol) trietylamin, 139 mg (1,05 mmol) nikotinsyre, 216 mg (1,13 mmol) EDC og 10 mg (0,08 mmol) 4-dimetylaminopyridin, og løsningen ble omrørt i 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsløsningen fortynnet med metylenklorid og vasket med en mettet natriumhydrogenkarbo-natløsning. Den organiske fase ble utseparert, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 100 mg (53 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-fenyl-3-(2-{[(pyridin-3-karbonyl)-amino]-metyl}-benzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 502 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-bu-
tylester [eksempel 8 (f)] med 2-brommetylbenzonitril erholdt (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-3-(2-cyanobenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som far-geløse krystaller; MS: 455 (M + H)<+>. (e) Til en løsning av 236 mg (0,54 mmol) (3RS,4RS)-4-benzo [1, 3] dioksol-5-yl-3-(2-cyanobenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 5 ml metanol ble det tilsatt 0,5 ml hydrogenperoksid (33 %-ig) og 0,2 ml 2 N natronlut. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet i 2 timer under tilbake-løp. Deretter ble det en gang til tilsatt den samme mengde hydrogenperoksid og natronlut, og løsningen ble oppvarmet videre i 2 timer. Deretter ble det avkjølt, og løsningen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble for å renses kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og eter som elueringsmiddel. Det ble erholdt 140 mg (57 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-benzo-[1,3]dioksol-5-yl-3-(2-karbamoylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 455 (M + H)<+>.
Eksempel 10
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypi-peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 6-klormetyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin [brit. pat. 566 732 (1943)] erholdt (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-ylme-toksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 444 (M + H)<+>. (b) Til en løsning av 280 mg (0,63 mmol) (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 5 ml tørt metylenklorid ble det tilsatt 808 mg (1,89 mmol) vannfritt sinkbromid, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. Til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, residuet ble tatt opp i 10 ml meta-noi, 2 ml 2 N natronlut ble tilsa.t, og det faste stoff ble separert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble atskilt og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 220 mg (98 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(2, 3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl )-piperidin som et gulaktig, fast stoff; MS: 344 (M +
Eksempel 11
På samme måte som beskrevet i eksempel 10 (b) ble det av (3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4R-S)-3-(benzo[b]furan-5-ylmetoksy)- 4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 326 (M + 1)<+>.
Den som utgangsforbindelse anvendte (3RS,4RS)-3-(benzo [b]-furan-5-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g) erholdt ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-f luorf enyl) - 3-hydroksypiperid:Ln-l-karboksyl syre-tert. - butylester med 5-brommetylbenzo[b]furan som et fargeløst, fast stoff; MS: 426 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte 5-brommetylbenzo[b]furan ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i fremgangsmåten for fremstillingen av 5-brommetylbenzo[b]tiofen [J. Med. Chem., 34(1), 65 (1991)] av 5-metylbenzo[b]tiofen ble det ved bromering av 5-metylbenzo[b]furan [Synth. Commun., 19, 257 (1989)] med N-bromsuccinimid i tetraklorkarbon erholdt 5-brommetyl-benzo [b] furan som et svakt gult, fast stoff; MS: 210, 212
(M) + .
Eksempel 12
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (c) ble det ved hydroborering ved hjelp av boran i tetrahydrofuran av 4-(4-klorfenyl)-1-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin [US-patent 3 320 265] erholdt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-1-metyl-piperidin-3-ol, som etter omkrystallisering av en blanding av metylenklorid og heksan forelå som fargeløse krystaller med smp. 99-100 °C. (b) Til en suspensjon av 0,264 g (5 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i hvitolje) i 8 ml tetrahydrofuran til-satte man dråpevis en løsning av 1,12 g (5 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol i 5 ml tetrahydrofuran og rørte i 60 minutter ved 50 °C. Deretter ble blandingen avkjølt til værelsestemperatur, og det ble tilsatt 1,10 g (5 mmol) 2-brommetylnaftalen i 5 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ved 50 °C ble reaksjonsløsningen helt på 60 ml isvann og ekstrahert tre ganger med 25 ml eddikester. De organiske faser ble vasket med mettet koksaltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,53 g (28 % av teoretisk)
(3RS, 4RS) -4-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en lysegul olje; MS: 366 (M)<+>.
(c) Til en løsning av 0, 526 g (1,43 mmol) (3RS, 4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin i 12 ml toluen ble det tilsatt 100 mg kaliumkarbonat, og løsnin-gen ble oppvarmet til 100 °C. Deretter ble det tilsatt 0,423 g (0,288 ml, 2 mmol) klormaursyre-2,2,2-trikloretylester, og løsningen ble omrørt i 12 timer ved 100 °C. Re-aks jonsløsningen ble inndampet, tatt opp i 50 ml eddikester og vasket med 20 ml vann og 20 ml mettet natriumhydrogen-karbonatløsning. Tørking over magnesiumsulfat, filtrering og inndamping gav en fargeløs olje, som ble kromatografert på kiselgel ved hjelp av en 3:2-blanding av heksan og eddi-
kester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,426 g (57 % av teoretisk) 4-(4-klorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2, 2, 2-tri):loretylester som en far-geløs olje; Rf: 0,31 (kiselgel, heksan/eddikester:3/2). (d) En suspensjon av 0,420 g (0,8 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester og 300 mg sink i 10 ml eddiksyre ble omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur. Reak-sjonsløsningen ble fortynnet med 40 ml vann og ekstrahert fire ganger med 30 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket to ganger med 40 ml 1 N natronlut, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatograf ert på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,210 g (74 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl ) -3- (naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin; MS: 210 (M-CuH9)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i metanol ble overført til hydrokloridet med smp. 159-161 °C (spalting).
Eksempel 13
På samme måte som beskrevet i eksempel 12 (b)-(d) ble det ved alkylering og påfølgende avspalting av N-metylgruppen fremstilt følgende forbindelser: 1) Av (3RS, 4RS)-4-(4-klorfenyl) --l-metylpiperidin-3-ol og 1-brommetylnaftalen ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl) -3- (naf talen-l-ylmetoksy) -piperidin; MS 210 (M-CnH9)+, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 210-213 °C (spalting). 2) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og l-brommetyl-4-tert.-butylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-tert.-butylbenzyloksy)-4-(4-klorfenyl)-piperidin; MS 358 (M)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 164-166 °C (spalting). 3) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 5-klormetylbenzo[1,3]dioksol ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-ylmetoksy)-4-(4-klorfenyl)-piperidin; MS 210 (M-C8H702)<+>, som med metansulfonsyre i en blanding av dioksan og vann og påfølgende lyofilisering ble overført til det tilsvarende metansulfonat; Rf: 0,45 (kiselgel, metylenklorid/metanol:9/1). 4) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 1,2-diklormetylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(3,4-diklorbezyloksy)-piperidin; MS 370 (M)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 156-158 °C (spalting). 5) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 2,4-diklor-l-klormetylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(2,4-diklorbenzyloksy)-piperidin med smp. 83-84 °C; MS: 370 (M)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og l-klor-4-klormetylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-klor-benzyloksy)-4-(4-klorfenyl)-piperidin; MS 210 (M-C7H6C1)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 128-130 °C (spalting). 7) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og l-klormetyl-3-metoksybenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-(4-klorfenyl)-3-(2-metoksybenzyloksy)-piperidin; MS 332 (M)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 116-118 °C (spalting). 8) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og l-klor-2-klormetylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(2-klorbenzyloksy)-4-(4-klorfenyl)-piperidin; MS 210 (M-C7H6C1)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 145-147 °C (spalting). 9) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 4-klormetylbifenyl ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(bifenyl-4-ylmetoksy)-4-(4-klorfenyl)-piperidin; MS 210 (M-Ci3Hu)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 177-180 °C (spalting). 10) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 2-klormetylkinolin ble det fremstilt (3RS,4RS)-2-[4-(4-klorfenyl)-piperidin-3-yloksymety.L] kinolin; MS: 353 (M) + med smp. 109-110 °C. 11) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 2-klormetylbenzofuran [J. Am. Che.vn. Soc, 73, 4400 (1951)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(benzofuran-2-ylmetoksy)-4-(4-klorfenyl)-piperidin; MS: 341 (M)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 144-146 °C (spalting). 12) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 2- klormetylbenzo[b]tiofen [J. Am. Chem. Soc, 71, 2856
(1949)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-2-yl-metoksy)-4-(4-klorfenyl)-piperidin; MS: 210 (M-C8H7S)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 141-144 °C (spalting). 13) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 4<1->brommetylbifenyl-2-karboksylsyremetylester [J. Med. Chem., 34, 2525 (1991)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-4'-[4-(4-klorfenyl) -piperidin-3-yloksyraetyl] -bifenyl-2-karboksyl-syremetylester; MS: 436 (M)<+>, som med saltsyre i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 95-99 °C (spalting). 14) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 3- klormetylpyridin [J. Am. Chem. Soc, 77, 1054 (1955)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[4-(4-klorfenyl)-piperidin-3-yloksymetyl]-pyridin; MS: 303 (M)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til dihydrokloridet med smp. 78-81 °C (spalting). 15) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol og 6-klormetyl-l,1,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(5,5, 8, 8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin; MS: 412 (M)<+>, som med en løsning av hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 118-121 °C (spalting). 16) Av (3RS,4RS)-4-(3-klorfenyl)-l-metylpiperidin-3-ol [US-patent 4 132 710 (1976)] og 4-metoksybenzylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-(3-klorfenyl)-piperidin; MS: 332 (M)<+>.
Eksempel 14
I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (e) ble det ved avspalting av 2-trimetylsilyletoksykarbonylgruppen med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran fremstilt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-me-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 365 (M)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-me-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 365 (M)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-me-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 365 (M)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-me-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 365 (M)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-me-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 366 (M)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-2-ylme-toksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-2-ylmetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som et fargeløst:, fast stoff; MS: 442
(M)<+>.
7) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-3-ylme-toksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-3-ylmetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 443
(M)<+>.
8) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-4-ylme-toksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-4-ylmetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 442
(M)\
9) Av (3RS,4RS)-3-(4-allyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-allyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 391 (M)<+>. 10) Av (3RS,4RS)-3-(6-allyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(6-allyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 391 (M)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-isobutoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-isobutyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 407 (M)<+>. 12) Av (3RS,4RS)-3-(1-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(1-benzyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 441 (M)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 441 (M)<+>. 14) Av (3RS,4RS)-3-(5-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(5-benzyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 442 (M + H)<+>. 15) Av (3RS,4RS)-3-(7-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(7-benzyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 441 (M)<+>. 16) Av (3RS,4RS)-3-(8-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(8-benzyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som en svakt gul harpiks; MS: 442 (M + H)<+>. 17) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-f 4-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 410 (M + H)<+. >18) Av 4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt 4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(3-metoksypropoksy) -naf talen-2-ylmetoksy] -piperidin som et svakt gult, fast stoff; MS: 424 (M + H)<+>. 19) Av (3RS,4RS)-3-(4-butoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-butoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 408 (M + H)<+>. 20) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(2-metoksybenzyloksy) -naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(2-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 472 (M + H)<+>. 21) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(3-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(3-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 471
(M)\
22) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(4-metoksybenzyloksy) -naftalen-2-<y>lmetoksy)-<p>i<p>eridin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylestef ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(4-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 471 (M)<+. >23) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-fenetyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-fenetyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 456 (M + H)<+>. 24) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-fenetyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-fenetyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 456 (M + H)<+>. 25) Av (3RS,4RS)-3-[4-(2-[l,3]dioksolan-2-yletoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester. ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioksolan-2-yletoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 451
(M)<+.>
26) Av (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioksolan-2-yletoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioksolan-2-yletoksy)-naftalen-2-yImetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 452 (M
+ H) + .
27) Av (3RS,4RS)-3-[4-(benzo[l,3]dioksol-5-ylmetoksy)-naf-talen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3- [4-(benzo[1,3]dioksol-5-ylmetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4- (4-fluorfenyl)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 485
(M)\
28) Av (3RS,4RS)-3-[4-(2-syklopropyletoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-tri— metylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[4-(2-sy-klopropyletoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 419 (M)<+. >29) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[4-(2-hydroksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 395 (M)<+.>
De som utgangssubstanser anvendte forbindelser ble fremstilt som følger:
(a) 99 mg (0,20 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piper.idin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble oppløst i 1 ml dimetylformamid, det ble tilsatt 69 mg (0,50 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 19 il (43 mg, 0,30 mmol) metyljodid, og blandingen ble om-rørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet avdestillert under redusert trykk. For å renses ble råproduktet kromatografert med en 4:1-blanding av heksan og metylen som elueringsmiddel. Det ble erholdt 85 mg (83 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 509 (M)<+.>
På samme måte som beskrevet i fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: Av (3RS, 4RS) -4- (4-f luorfenyl) -3-- ( 5-hydroksynaf talen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og metyljodid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og metyljodid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 509 (M)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og metyljodid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og metyljodid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 2-pyridylmetylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-2-ylmetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 587 (M + H)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 3-pyridylmetylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-3-ylmetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 4-pyridylmetylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-4-ylmetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 587 (M + H)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og allylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-allyloksy-naf talen-2-ylmetoksy) -4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og allylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(6-allyloksy-naf talen-2-ylmetoksy) -4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester,, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og isobutylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenyl)-3-(4-isobutoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og benzylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-(l-benz<y>loks<y>naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletyléster, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og benzylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-benzylok-synaf talen-2-ylmetoksy) -4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 586 (M + H)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og benzylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(7-benzylok-synaf talen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 585 (M)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og benzylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(5-benzylok-synaf talen-2-ylmetoksy) -4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester som en fargeløs olje; MS: 585 (M)\
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og benzylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(8-benzylok-synaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 2-metoksyetylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 3-metoksypropylklorid [J. Org. Chem., 16, 704 (1951)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og butylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(4-butylnafta-len- 2 -ylme toksy) -4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 2-metoksybenzylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylme-toksy]piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 3-metoksybenzylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(3-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylme-toksy]piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester som en svakt gul olje; MS: 615 (M)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 4-metoksybenzylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-f luorfenyl) -3- [4- (4-metoksybenzy.'.oksy) -naftalen-2-ylme-toksy]piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester som en svakt gul olje; MS: 616 (M + H)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og fenetylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-(4-fenetyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og fenetylbromid ble det fremsti.lt (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-(1-fenetyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester som en svakt gul olje; MS: 600 (M + H)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 2-(2-brometyl)-1,3-dioksolan ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioksolan-2-yletoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 2-(2-brometyl)-1,3-dioksolan ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioksolan-2-yletoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 3,4-metylendioksybenzylklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ylmetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester, som ble anvendt ubehandlet i neste trinn.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 2-syklopropyletylklorid [Justus Liebigs Ann. Chem., 759, 132 (1972)] ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-[4-(2-syklopropy-letoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en svakt rosafarget olje; MS: 564 (M + H)<+>.
Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester og 2-(2-brometoksy)-tetrahydropyran ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-{4-[2-[(RS)- og (SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-naftalen-2-ylme-toksy}-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilanyletylester som en et fargeløs olje; MS: 624 (M + H)<+>.
Påfølgende avspalting av THP-beskyttelsesgruppen med en 1 M løsning av hydrogenklorid i metanol (10 minutter, værelsestemperatur) gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydrok-syetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 540 (M + H)<+.>
Eksempel 15
(a) Til en løsning av 63 mg (0,116 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trim€:tylsilyletylester i 2 ml metylenklorid ble det tilsatt 38 mg (0,58 mmol) natrium-cyanat. Til denne suspensjon ble det ved 0 °C tilsatt 44 il (67 mg, 0,58 mmol) trifluoreddiksyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og en 5 %-ig natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fase ble tør-ket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Den erholdte ubehandlede (3RS,4RS)-3-[4-(2-karbamoyloksyetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble anvendt uten videre rensing og karakterisering i det følgende trinn. (b) Av den ubehandlede (3RS,4RS)-3-[4-(2-karbamoyloksye-toksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (e) ved avspalting av beskyttelsesgruppen med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran erholdt (3RS,4RS)-3-[4-(2-karbamoyloksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 438 (M)<+>.
Eksempel 16
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (e) ble det ved avspalting av beskyttelsesgruppen med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran erholdt følgende forbindelser: 1) Av 4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-(pyridin-2-ylkaroamoy-loksy)-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det erholdt 4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 395 [M-(PyNCO)]<+>. 2) Av (3RS,4RS)-3-[4-[2-(benzyloksyetoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-(2-ben-zyloksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl)piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 500 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte å-trimetylsilyletylkarbama-ter ble erholdt som følger: (a) Til en løsning av 54 mg (0,10 mmol) (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester i 5 ml toluen ble det tilsatt 30 mg (0,20 mmol) 2-pyridylkarbonyl-azid [Monatsh. Chem., 33, 397 (1912)] og 5 mg 4-dimetylaminopyridin. Løsningen ble oppvarmet i 2 timer under argon under tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og mettet koksaltløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (103 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 1:2-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 65 mg (99 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[4-[2-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-etoksy]-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsily1-etylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 660 (M + H)<+>.
(b) Til en løsning av 108 mg (0,20 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester i 2 ml metylenklorid ble det tilsatt 56 il (41 mg, 0,40 mmol) trietylamin. Til dette ble det tilsatt 36 il (42 mg, 0,30 mmol) benzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur og 1 time ved 50 °C. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og en 5 %-ig natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fase ble tør-ket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den ubehandlede (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoyloksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl) -piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble anvendt direkte i neste trinn.
Eksempel 17
På samme måte som beskrevet i eksempel 5 ble følgende forbindelse erholdt: Analogt med eksempel 5 (a)-(d) tie det gått frem som føl-ger: (a) Av salisylsyremetylester ble det ved innføring av SEM-gruppen erholdt 2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzosyre-metylester som en fargeløs olje; MS: 224 [M-(C2H4 + CH20)]<+>. (b) Reduksjon av 2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzosy-remetylester gav [2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-fenyl]-metanol som en svakt gul olje; MS: 226 [M-(C2H4)]<+>. (c) Klorering av [2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-fenyl]-metanol gav l-klormetyl-2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzen som en fargeløs olje; MS: 214, 216 [M-(C2H4 + CH20)]<+. >(d) Alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaf talen-2 -ylme toksy) -piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester [eksempel 5 (g)] med l-klormetyl-2-(2-tri-metylsilyletoksymetoksy) -benzen gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[4-[2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-yImetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester som en fargeløs olje; MS: 749 (M + NH4)<+>. (e) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-(2-trimetylsily-letoksymetoksy ) -benzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-å-trimetylsilyletylester ble det, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, ved spalting av å-trimetylsilyletylkarbamat med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[4-[2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som en rosafarget olje; MS: 588 (M + H)\ (f) Avspalting av SEM-gruppen i (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin ved hjelp av en 2 N løsning av hydrogenklorid i metanol, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 (g), gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-hydroksybenzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin
som en fargeløs harpiks; MS: 458 (M + H)<+>.
Eksempel 18
På samme måte som beskrevet i eksempel 12 (d) ble det ved spalting av 2,2,2-trikloretylkarbamat erholdt følgende for-Dindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(2-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester ble det srholdt (3RS,4RS)-4-(2-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 336 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-(3-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(3-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 336 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-(2,2,2-tri-kloretoksykarbonyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2,2, 2-trikloretylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(3-hyd-roksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 333 (M)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte 2,2,2-trikloretylkarbamater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a)-(c) ble det gått frem som følger: Av 2-bromfluorbenzen og l-benzyl-4-piperidon ble det erholdt l-benzyl-4-(2-fluorfenyl)-piperidin-4-ol som en gul olje; MS: 285 (M)<+.> Påfølgende eliminering gav l-benzyl-4-(2-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som en svakt gul olje; MS: 267 (M)<+>. Påfølgende hydroborering gav (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(2-fluorfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 285 (M)<+. >(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(2-fluorfenyl)-piperidin-3-ol med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-l-benzyl-4- (2-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en gul olje; MS: 284 (M-CnH9)<+>. Ved avspalting av benzylbe-skyttelsesgruppen med klormaursyre-2,2,2-trikloretylestér, på samme måte som beskrevet i eksempel 12 (c) , ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(2-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som en gul olje; MS: 509 (M)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a)-(c) ble det gått frem som følger: Av 3-bromfluorbenzen og l-benzyl-4-piperidon ble det erholdt l-benzyl-4-(3-fluorfenyl)-piperidin-4-ol som et far-geløst, fast stoff; MS: 285 (M)<+>. Påfølgende eliminering gav l-benzyl-4-(3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som en svakt gul olje; MS: 267 (M)<+>. Påfølgende hydroborering gav (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-fluorfenyl)-piperidin-3-ol som en fargeløs olje; MS: 285 (M)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-fluorfenyl)-piperidin-3-ol med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS, 4RS)-l-benzyl-4- (3-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 426 (M + H)<+>. Ved avspalting av ben-zylbeskyttelsesgruppen med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester, på samme måte som beskrevet i eksempel 12 (c), ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(3-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som en gul olje; MS: 510 (M)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (a)-(c) ble det gått frem som følger: Av 3-benzyloksyjodbenzen [J. Chem. Soc, 2857 (1932)] og 1-benzyl-4-piperidon ble det erholdt l-benzyl-4-(3-benzylok-syfenyl)-piperidin-4-ol som en svakt gul olje; MS: 373 (M)<+>. Påfølgende eliminering gav l-benzyl-4-(3-benzyloksy-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som eet fargeløst, fast stoff; MS: 355 (M)<+>. Påfølgende hydroborering gav (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-benzyloksyfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 373 (M)<+>.
(f) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-benzyloksyfenyl)-piperidin-3-ol med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-1-
benzyl-4-(3-benzyloksyfenyl)-3-(na ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 514 (M + H)<+>. (g) Til en løsning av 250 mg (0,487 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4- (3-benzyloksyfenyl) -3- (nafta.len-2-ylmetoksy) -piperidin i 1,1 ml metylenklorid ble det. ved værelsestemperatur tilsatt 247 il (236 mg, 1,946 mmol, 4 ekv.) N,N-dimetylani-lin og 195 mg (1,46 mmol, 3,0 ekv.) aluminiumtriklorid, og løsningen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og 5 %-ig natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmid-let fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 4:1-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 65 mg (32 % av teoretisk) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-hydroksy-fenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et beigefarget, fast stoff; MS: 423 (M)<+>. (h) På samme måte som beskrevet i eksempel 12 (c) ble det ved avspalting av benzylgruppen med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester erholdt (3RS, 4RS)-3--(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-(2, 2, 2-trikloretoksykarbonyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2 ,2,2-trikloretylester, som ble anvendt direkte i neste trinn.
Eksempel 19
I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 (e) ble det ved katalytisk hydrering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-fluorfenyl)-piperidin-3-ol erholdt (3RS,4RS)-4-(3-fluorfenyl)-piperidin-3-ol som et fargelzst, fast stoff; MS: 196 (M + H)<+>. Innføring av BOC-gruppen, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS)-4-(3-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 296 (M + H)<+>. Påfølgende alkylering med 4-benzyloksy-2-klormetylnaftalen, i analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-3-
(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(3-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; 541 (M)<+>. Avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av en løsning av hydrogenklorid i metanol, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (h), førte til slutt til (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(3-fluorfenyl) -piperidin som ble erholdt som et fargeløst, fast stoff; MS: 442 (M + H)<+>.
Det som utgangsforbindelse anvendte 4-benzyloksy-2-klorme-tylnaftalen ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 14 (a) ble det ved alkylering av 4-hydroksynaftalen-2-karboksylsyreetyles-ter [J. Agric. Chem. Soc. Japan, 24, 313 (1950)] med benzylbromid erholdt 4-benzyloksynaftalen-2-karboksylsyreety-lester som et nesten fargeløst, fast stoff; MS: 216 (M)<+. >(b) Reduksjon av 4-benzyloksynaftalen-2-karboksylsyreetyl-ester, analogt med eksempel 5 (b), gav (4-benzyloksynafta-len-2-yl)-metanol som et fargeløst, fast stoff; MS: 264
(M)<+.>
(c) Klorering av (4-benzyloksynaftalen-2-yl) ved hjelp av tetraklorkarbon, analogt med eksempel 7 (c), gav 4-benzyloksy-2-klormetylnaftalen som et fargeløst, fast stoff; MS: 282 (M)<+>.
Eksempel 20
I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (h) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av en løsning av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(4-cyanfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-cyanfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et svakt gult, fast stoff; MS: 342 (M + H)<+. >2) Av 4-[4-(fenylsulfonylaminometyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(fenylsulfonylaminometyl)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 485 (M-H)~. 3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksybenzoylamino)-metyl]-fenyl-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksybenzoy-lamino) -metyl]-fenyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 481 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(fenylacety-laminometyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4- [4-(fenylacetylaminometyl)-fenyl]-piperidin som en farge-løs harpiks; MS: 465 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-(benzoylaminometyl)-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved samtidig avspalting av BOC- og SEM-gruppen, på samme måte som beskrevet i eksemplene 3 og 5 (g), ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(ben-zoylaminometyl) -fenyl]-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et svakt oransjefarget, fast stoff; MS: 467
(M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-forbindelser ble fremstilt som følger: (a) En suspensjon av 20 mg (0,30 mmol) aktivert sinkpul-ver, 76 mg (1,17 mmol) kaliumcyanid, 52 mg (0,20 mmol) trifenylfosfin og 74 mg (0,10 mmol) bis(trifenylfosfin)-nikkel (II)-dibromid i 2 ml acetonitril ble oppvarmet under argon i 5 minutter ved 60 °C. Til dette ble det tilsatt 356 mg (1,00 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksypiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester i fast form. Den grønne suspensjon ble omrørt under argon i 20 timer ved 60 °C. Den fremkomne mørkebrune suspensjon ble filtrert over Speedex, og det uoppløste materialet ble vasket med metylenklorid. Filtratet ble fordelt mellom metylenklorid og 5 %-ig natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (416 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 1:1-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 168 mg (56 % av teoretisk) (3RS, 4RS).-4-(4-cyan-fenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 302 (M)<+>. (b) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-cyanfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-cyanfenyl)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul harpiks; MS: 443 (M + H)<+>. (c) Til en løsning av 133 mg (0,301 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-cyanfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 0,5 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,5 ml (1,5 mmol) av en 1 M boran-tetrahydrofurankom-pleksløsning i tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet i 6 timer under argon under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (163 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 14:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og en 25 %-ig ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det ble erholdt 106 - mg (79 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-aminometylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 447 (M + H)<+>. (d) Til en løsning av 47 mg (0,105 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-aminometylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 2 ml metylenklorid ble det
tilsatt 18 il (12,7 mg, 0,126 mmol, 1,2 ekv.) trietylamin,
og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Det ble tilsatt dråpevis 15 il (20,4 mg, 0,116 mmol, 1,1 ekv.) benzensulfoklorid, og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblanclingen ble fordelt mellom metylenklorid og 5 %-ig natriumhiydrogenkarbonatløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det ble erholdt 47 mg ubehandlet (3RS,4RS)-4-[4-(fenylsulfony-laminometyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i det følgende trinn.
(e) På samme måte som beskrevet i fremgangsmåten under (d) ble det av (3RS,4RS)-4-(4-aminometylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved acylering med p-anisoylklorid erholdt den ubehandlede (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksybenzoylamino)-metyl]-fenyl-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i det følgende trinn. (f) På samme måte som beskrevet i fremgangsmåten under (d) ble det av (3RS,4RS)-4-(4-aminometylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved acylering med fenyleddiksyreklorid erholdt den ubehandlede (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(fenylacetylamino-metyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i det følgende trinn. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-cyanfenyl)-3-hydroksypip-eridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klormetyl-4-(å-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-cyanfenyl)-3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 530 [K-(C2H4 + CH20)]<+. >(h) Analogt med fremgangsmåten beskrevet under (c) ble det ved reduksjon av nitrilgruppen fra (3RS,4RS)-4-(4-cyanfe-nyl) -3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-4-(4-aminometylfenyl)-3-[4-(2-trimetylsilyletok-symetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul olje; MS: 593 (M + H)<+. >(i) Analogt med fremgangsmåten beskrevet under (d) ble det av (3RS,4RS)-4-(4-aminometylfenyl)-3-[4-(2-trimetylsilyl-etoksymetoksy ) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved acylering med benzoylklorid erholdt den ubehandlede (3RS,4RS)-4-[4-(benzoylaminometyl)— fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i det følgende trinn.
Eksempel 21
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (h) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av en løsning av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy ) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 348 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 226, 228 [M- (CUH9) ]+.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser ble fremstilt som følger:
(a) Til en løsning av 3,0 g (15,5 mmol) 4-(4-klorfenyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridin i 20 ml absolutt dimetylformamid ble det tilsatt 2,37 ml (1,72 g, 17,0 mmol) trietylamin, og løsningen ble avkjølt til 0 °C. En løsning av 3,7 g (17,0 mmol) di-tert.-butyldikarbonat i 8 ml absolutt dime-tylf ormamid ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 20 timer. Løs-ningsmidlet ble avdestillert ved 0,1 mmHg ved 50-55 °C. Til slutt ble det erholdte residuum fordelt mellom metylenklorid og vann, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (5,0 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 95:5-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,5 g (99 % av teoretisk) 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 236, 238 [M-(C4H9)]<+. >(b) Til en løsning av 2,5 g (8,5 mmol) 4-(4-klorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester i 20 ml aceton ble det tilsatt 0,425 ml (0,0085 mmol,
0,01 ekv.) osmiumtetroksidløsninc (0,02 M i tert.-butanol) og 8,6 ml hydrogenperoksidløsninq (30 %-ig i vann), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble fordelt mellom eddikester og vann, den organiske fase ble vasket med 10 %-ig natriumbisulfittløsning og vann og tørket over magnesium5>ulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (2,2 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 3:1-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 544 mg (20 - h av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3,4-dihydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 270, 272 [M-(C4H9) ] + .
(c) Til en suspensjon av 16 mg (0,4 mmol) natriumhydrid (60 %-ig dispersjon i hvitolje) i 3 ml dimetylsulfoksid ble det dråpevis tilsatt en løsning av 128 mg (0,392 mmol)
(3RS, 4RS)-4-(4-klorfenyl)-3, 4-dihydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 1,5 ml dimetylsulfoksid. Etter 15 minutter ble det ved værelsestemperatur tilsatt dråpevis en løsning av 61 mg (0,39 mmol) p-metoksybenzylklorid i lø-pet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt i 18 timer.
Til slutt ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eddikester og vann, den organisk fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Råproduktet (200 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 3:1-blanding av heksan og eddiester som elueringsmiddel. Det ble erholdt (i tillegg til utgangsma-terialet og bisalkylert produkt) 63 mg (38 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 448, 450 [M + H]<+>. (d) På samme måte som beskrevet i fremgangsmåten under (c) ble det ved alkylering av (3RS, 4RS)-4-(4-klorfenyl)-3, 4-di-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en svakt gul olje; MS: 411, 413 [M-(C4H8)]<+.>
Eksempel 22
(a) Til en til -70 °C avkjølt løsning av 112,5 g (0,48 mol) 1,4-dibrombenzen i 1200 ml dietyleter ble det i løpet av 45 minutter dråpevis tilsatt 400 ml av en 1,2 M løsning av n-BuLi i heksan slik at temperaturen ikke overskred - 60 °C. Etter avsluttet tilsetning ble løsningen omrørt i 2,5 timer ved -70 °C. Deretter ble det tilsatt dråpevis en løsning av 90,84 g (0,48 mol) l-benzyl-4-piperidon i 300 ml eter i løpet av 1 time ved -70 °C til -65 °C. Etter den dråpevise tilsetning ble det omrørt i 2 timer ved -70 °C. For opparbeidelse ble den kalde reaksjonsblanding helt på 1200 ml av en 15 %-ig ammoniumkloridløsning, blandingen ble overført til en skilletrakt, og den organiske fase ble ut-skilt. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med eter, og til slutt ble de sammenslåtte organiske faser ekstrahert to ganger med vann og mettet natriumkloridløsning. Deretter ble den organiske fase tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvorved råproduktet ble utfelt som et gulaktig, fast stoff. For rensing ble det oppløst i varmt metylenklorid, til løsningen ble det tilsatt heksan til den begynte å bli uklar, og under omrøring ble løsnin-gen avkjølt til værelsestemperatur. Den fremkomne felling ble avsugd og tørket. Det ble erholdt 121,65 g (73 % av teoretisk) l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-piperidin-4-ol som et gulaktig, fast stoff; smp: 106 °C, MS: 346, 348 (M + H)<+>.
(b) En blanding av 121,6 g (0,35 mmol) l-benzyl-4-(4-brom-fenyl) -piperidin-4-ol og 121,6 g p-toluensulfonsyremonohydrat (0,64 mol) i 1200 ml toluen ble oppvarmet i 4,5 timer
med vannutskiller under tilbakeløp. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsestemperatur og innstilt med 3 N natronlut til pH 10. Deretter ble det først ekstrahert med 2000 ml og deretter med 500 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 1000 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 109,1 g (99 % av teoretisk) l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et gulaktig, fast stoff; MS: 328, 330 (M + H)<+>.
(c) Til en løsning av 51,1 g (0,156 mol) l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 350 ml dimetoksyetan ble det tilsatt 16,9 g natriumborhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter 95,2 ml bortrifluorideterat ved 25-30 °C, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det først langsomt dråpevis tilsatt en
løsning av 98,4 g kaliumhydroksid i 530 ml vann og deretter i løpet av 15 minutter 80,7 ml av en 30 %-ig hydrogenperok-sidløsning. Til slutt ble det kokt i 2 timer under tilbake-løp. For opparbeidelse ble den avkjølte reaksjonsblanding
filtrert over dikalitt, og denne ble vasket med metylenklorid. Til den erholdte løsning ble det tilsatt 700 ml metylenklorid, den organiske fase ble atskilt, og deretter ble den vandige fase ekstrahert med 300 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 200 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av råproduktet fra aceton gav 31 g (57 % av teoretisk) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-bromfe-nyl) -piperidin-3-ol som fargeløse krystaller; smp: 125-129 °C.
(d) Et svingrør ble under argon tilført 74,9 mg (0,29 mmol) PdCl2 (CH3CN)2, 168,0 mg (0, 303 mmol) 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen og 10 ml metanol (destillert under argon), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur. Den rødbrune suspensjon ble overført til en 185 ml stålautoklav som var forsynt med en glassinnsetting. Deretter ble det tilsatt 10,0 g (29 mmol)
(3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-piperidin-3-ol (forbehandlet med aktivt kull), 60 ml metanol og 6 ml (43 mmol) trietylamin. Autoklaven ble lukket, karbonmonoksid ble tilsatt til et trykk på 15 bar, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110 °C i 20 timer under konstant trykk. Etter avkjøling av autoklaven og utligning av gasstrykket ble den oransjefargede reaksjonsblanding inndampet under redusert trykk. Det faste, oransjefargede residuum ble op-pløst i 20 ml metylenklorid. Løsningen ble vasket to ganger med 100 ml 5 %-ig natriumkarbonatløsning henholdsvis med 100 ml vann og deretter inndampet under redusert trykk. Det gulbrune, faste residuum ble kromatografert for rensing på kiselgel under anvendelse av en 1:1-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 7,74 g (82 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(l-benzyl-3-hydroksypiperidin-4-yl)-benzosyremetylester som et hvitt, fast stoff; smp.: 103-104 °C, MS: 326 (M + H)\ (e) Til en løsning av 5,0 g (15,3 mmol) (3RS,4RS)-4-(1-benzyl-3-hydroksypiperidin-4-yl)-benzosyremetylester i 50
ml tetrahydrofuran ble det ved værelsestemperatur tilsatt 720 mg (32,9 mmol) litiumborhydrid. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 15 timer ved 60 °C. For opparbeidelse ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 20 ml vann under iskjøling, og deretter ble blandingen ristet to ganger med 50 ml eddikester. De organiske faser ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den erholdte ubehandlede (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-hydroksymetylfenyl)-piperidin-3-ol (Rf: 0,23, Si02, metylenklorid:metanol:ammoniakk = 95:5:0,1) ble anvendt uten videre rensing i det følgende trinn. (f) En løsning av 2,0 g (6,72 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-hydroksymetylfenyl)-piperidin-3-ol i 100 ml etanol ble i nærvær av 1,0 g palladiumoksid/karbon (20 %-ig) hydrert ved værelsestemperatur og 3 bar i 4 timer. For opparbeidelse ble katalysatoren avsugd over dikalitt, og residuet ble vasket to ganger med 50 ml etanol. Etanolløsningen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset på kiselgel under anvendelse av en 65:10:1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,1 g (79 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 207 (M)<+>. (g) Til en løsning av 1,10 g (5,31 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-piperidin-3-ol i 20 ml dimetylformamid ble det ved 0 °C tilsatt 0,59 g (5,82 mmol) trietylamin og 1,22 g (5,57 mmol) di-tert.-butyldikarbonat, og løsningen ble omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur. Til slutt ble dimetylformamidet avdestillert i et oljepumpevakuum og kromatografert for rensing av residuet på kiselgel under anvendelse av en 98:2-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,51 g (92 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst skum; MS: 233 (M-(C4Hi0O)<+. >(h) En løsning av 1,50 g (5,14 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 1,73 g (6,16 mmol) trifenylklormetan og 674 mg (6,68 mmol) trietylamin i 20 ml metylenklorid ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen vasket med 10 ml vann og 10 ml mettet na-triumhydrogenkarbonatløsning, den organisk fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5-blanding av toluen og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,08 g (77,5 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-trityloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst skum; MS: 567 (M + NH4) + .
(i) Til en løsning av 2,08 g (3,78 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-trityloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester og 1,0 g (4,54 mmol) 2-brommetylnaftalen i 30 ml dimetylformamid ble det tilsatt 290 mg (6,05 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i hvitolje), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet i
et oljepumpevakuum, residuet ble fordelt mellom 100 ml mettet ammoniumkloridløsning og 100 ml eddikester, og deretter ble den utseparerte vannfase ristet to ganger med 50 ml eddikester. De sammenslåtte eddikesterekstrakter ble tørket
over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,27 g (87 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-(4-tritylok-symetylf enyl )-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 707 (M + NH4)<+>.
(j) Til en løsning av 1,07 g (1,48 mmol) (3RS,4RS)-3-naf-talen-2-ylmetoksy-4-(4-trityloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 15 ml metylenklorid ble det ved værelsestemperatur tilsatt 2 ml 2 N hydrogenklorid
i metanol, og løsningen ble omrørt i 15 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble løsningen helt i 30 ml mettet natriumkarbonatløsning, og denne ble ristet to ganger med 50 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tør-ket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 99:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 580 mg (82 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 447 (M)<+>.
(k) En løsning av 45 mg (0,1 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydrok-symetylf enyl ) -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, 12 mg (0,12 mmol) trietylamin og 12 mg (0,1 mmol) pivalinsyreklorid i 5 ml metylenklorid ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsløsningen fortynnet med 10 ml metylenklorid,
deretter vasket med 5 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 39 mg (73 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimetylpropionylok-symetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 549 (M + NH4) <+> . (1) En løsning av 35 mg (0,07 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimetylpropionyloksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 2 ml 2 M hydrogenklorid i metanol ble omrørt i 4,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i dietyleter, hvorved en del (15 mg, 49 % av teoretisk) av 2,2-dimetyl-propionsyre-(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzylesterhydroklorid ble erholdt i form av hvite krystaller; MS: 432 (M + H)<+>.
Eksempel 23
Til en løsning av 1,10 g (1,59 mmol) (3RS,4RS)-naftalen-2-ylmetoksy-4-(4-trityloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 50 ml metanol ble det ved værelsestemperatur tilsatt 30 ml av en 2 M løsning av hydrogenklorid i metanol, og løsningen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble løsningen inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 30 ml mettet na-triumkarbonatløsning og 50 ml eddikester. Vannfasen ble utristet en gang til med 50 ml eddikester, deretter ble de organiske faser slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 90:10-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 462 mg (83 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fe-nyl] -metanol som et fargeløst, fast stoff; MS: 348 (M +
H) +.
Eksempel 24
På samme måte som i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av en syre erholdt følgende forbindelser: I) Av (3RS,4RS)-4-(4-benzoyloksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-benzylester som et fargeløst skum; MS: 452 (M + H)<+>. 2). Av (3RS, 4RS)-4-[4-(3-metoksybenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt 3-metoksybenzosyre-(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-yImetoksypiperidin-4-yl)-benzylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 482 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimetoksybenzoyloksymetyl)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 3,5-dimetoksybenzosyre-(3RS,4SR)-4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzy-lesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 512 (M
+ H)<+>.
4) Av (3RS,4RS)-4-(4-sykloheksankarbonyloksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt sykloheksankarboksylsyre-(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-ben-zylestertrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 458 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-naf-talen-2-ylmetoksypiperidin-l-karbox.sylsyre-tert. -butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt 2-klorbenzosyre-(4RS,3RS)-4-(3-naftalen-2-ylme-toksypiperidin-4-yl)-benzylestertr.if luoracetat som et far-geløst, fast stoff; MS: 486 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonyloksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt karbonsyremetylester-(3RS,4SR)-4-(naftalen-2-yImetoksypiperidin-4-yl)-benzylesterhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 406 (M + H)<+>. 7) Av pyridin-4-karboksylsyre-(3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naf talen-2-ylmetoksyp:Lperidin-4-yl) -benzylester ble det erholdt pyridin-4-karboksylsyre-(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzylesterhydroklo-rid som en gulaktig olje; MS: 453 (M + H)<+>. 8) Av pyrazin-2-karboksylsyre-(3R3,4RS)-4-[1-tert.-butoksykarbonyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzylester ble det erholdt pyrazin-2-karboksylsyre-(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzylesterhydroklo-rid som et fargeløst, fast stoff; MS: 454 (M + H)<+.>
9) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-ti-met oksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt 2-klorbenzosyre-(3RS,4RS)-4-[3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzy-lestertrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 516
(M + H)<+.>
10) Av (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksybenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt 4-hydroksybenzosyre-(3RS,4RS)-4-(3-(naftalen-2-yImetoksypiperidin-4-yl)-benzylesterhydroklorid som et gulaktig, fast stoff; MS: 468 (M + H)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(pyridin-2-ylkarbamoyloksymetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt pyridin-2-ylkarbaminsyre-(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-ben-zylesterhydroklorid som et fargeløst skum; Rf: 0,15 (Si02, metylenklorid:metanol:ammoniakk = 90:10:0,1). 12) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropenyl)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksypropenyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en gul olje; MS: 388 (M + H)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloksypropenyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloksypro-penyl ) -f enyl ] -3- (naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som en gul olje; MS: 478 (M + H)<+>. 14) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-klorbenzoyloksy)-propyl)-feny-1]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-2-klorbenzosyre-3-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl]-pro-pylester som en gulaktig olje; MS: 514, 516 (M + H)<+>.
Utgangssubstansene ble erholdt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (k): (a) Av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og benzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-benzoyloksyme-tylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 552 (M +
H)<+>.
(b) Av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 3-metoksybenzoylklorid ble det erhcldt (3RS,4RS)-4-[4-(3-me-
toksybenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 582 (M + H)<+>. (c) Av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 3,5-dimetoksybenzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimetoksybenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 612 (M + H)<+>. (d) Av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og sykloheksankarboksylsyreklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-sykloheksankarbonyloksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 558 (M + H)<+>. (e) Av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2-klorbenzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-[4-(2-klorben-zoyloksymetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 586 (M + H)<+>. (f) Av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og klormaursyremetylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-metoksy karbonyl oksymetylf enyl )-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje. (g) En løsning av 60 mg (0,13 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydrok-symetylf enyl ) -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , 16 mg (0,13 mmol) isonikotinsyre, 34 mg (0,26 mmol) etyldiisopropylamin og 58 mg (0,13 mmol) benzotriazol-l-yloksy-tris-(dimetylamino)-fosfoniumheksa-fluorfosfat (BOP) i 5 ml acetonitril i 5 ml acetonitril ble
omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble kromatograf ert uten videre opparbeidelse på kiselgel under anvendelse av en 3:1-blandinc av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 15 mg (21 % av teoretisk) (3RS, 4RS) -4- (1-tert. -butoksyka.rbonyl-3-naf talen-2-yl-metoksypiperidin-4-yl)-benzylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 552 (M)<+>. (h) På samme måte som beskrevet under (g) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og pyrazinkarboksylsyre under anvendelse av 1,1-karbonyldiimidazol som kondensasjonsmiddel erholdt (3RS,4RS)-pyra-zin2-karboksylsyre-4-[1-tert.-butoksykarbonyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzylester; MS: 554 (M + H)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i)-(k) ble det gått frem som følger: (i) Alkylering av (3RS,4RS)-4-(1-benzyl-3-hydroksypiperi-din-4-yl)-benzosyremetylester med 2-brommetyl-l-metoksynaftalen gav (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-trityloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 720 (M + H)<+.>
(j) Avspalting av tritylgruppen fra (3RS,4RS)-3-(1-metok-synaf talen-2-ylmetoksy)-4-(4-trityloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester gav (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 478 (M + H)<+>.
(k) Acylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(1-me toksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klorbenzoylklorid gav (3RS,4RS)-4-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-(1-metoksynaftalen-2-
ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 615 (M + H)<+>. (1) På samme måte som beskrevet under (g) ble det ved kondensasjon av (3RS, 4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzosyre under anvendelse av N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (EDC) som kondensasjonsmiddel erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[4-(2-trimetylsi-lanyletoksymetoksy ) -benzoyloksymetyl]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 715 (M + NH4)<+>.
4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzosyre ble erholdt, på samme måte som beskrevet i eksempel 5 (a), som et farge-løst, fast stoff ved omsetning av 4-hydroksybenzosyremetylester med 2-(trimetylsilyl)-etoksymetylklorid og påføl-gende basisk forsåpning av esteren.
(m) En løsning av 57 mg (0,13 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydrok-symetylf enyl ) -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , 20 mg (0,14 mmol) pyridin-2-kar-bonylazid [H. Saikachi og T. Kitgawa, Chem. Pharm. Bull., 25(7), 1651-1657 (1977)] og 3 mg 4-dimetylaminopyridin i 3 ml toluen ble oppvarmet i 3 timer ved 90 °C. Deretter ble toluenet inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i 15 ml metylenklorid, og løsningen ble vasket med 5 ml vann. Den organiske fase ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble tatt opp med en blanding av eter og heksan og brakt til krystallisering. Det ble erholdt 64 mg (88 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(pyridin-2-ylkarbamoyloksymetyl)-fenyl]-pipéridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 568
(M + H)<+.>
(n) Til et svingrør ble det under argon tilført 25,6 mg (0,114 mmol) Pd(0Ac)2, 69,6 mg (0,229 mmol) tri(o-tolyl)-
fosfin og 20 ml DMF (destillert under argon), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved værelsestemperatur. Til en 200 ml sulferingskolbe ble det tilført under argon og under omrøring 8,15 g (22,9 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-bromfe-nyl) -3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 25 (c)], 100 ml DMF, 3,73 ml (34,3 mmol) akrylsyreetylester, 2,25 g (27,5 mmol)) natriumacetat og den gule katalysatorløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120 °C i 6 timer. For en fullstendig reaksjon ble det etter 5 timer tilsatt en løsning av 5,1 mg Pd(OAc)2 og 14,3 mg tri(o-tolyl)fosfin i 5 ml DMF. Den mørke reaksjonsblanding ble inndampet i en rotasjonsinndamper. Det grå, faste residuum ble tatt opp i eter, og den uklare løsning ble vasket tre ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det gule, faste residuum ble kromatografert på 250 g kiselgel under anvendelse av en 2:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel.
Etter krystallisering fra eddikeste-r ble det erholdt 6, 66 g (77 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylvinyl)-fenyl] -3-hydroksypiperidin-l-karbok:sylsyre-tert. -butylester som fargeløse krystaller; MS: 376 (M + H)<+>.
(o) Alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylvinyl)-fenyl]-3~hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaf talen, analogt meid fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (i), gav (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbo-nylvinyl) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul harpiks; MS: 516 (M + H)<+>.
(p) Til en løsning av 698 mg (1,35 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylvinyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester i 15 ml toluen ble det dråpevis ved -50 °C tilsatt 5 ml (5 mmol) av en løsning av diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) (1 M i heksan), og
blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -50 °C. Deretter ble det til reaksjonsblandingen dråpevis ved -50 °C tilsatt 10 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet til værelsestem-
peratur. For opparbeidelse ble det til reaksjonsblandingen under isavkjøling tilsatt 20 ml vann og 20 ml mettet kali-umnatriumtartratløsning, og deretter ble blandingen utristet tre ganger med 50 ml eddikester. De organiske faser ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 6:4-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 354 mg (55 .% av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropenyl)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 474 (M + H)<+>.
(q) Acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropenyl)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzoylklorid, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (k), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloksypropenyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs harpiks; MS: 578 (M + H)<+>.
(r) Til en løsning av 2,0 g (5,35 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonylvinyl)-fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 100 ml etanol ble det tilsatt 200 mg palladium/karbon (type E101R), og løsningen ble hydrert i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble katalysatoren avfiltrert og vasket med etanol. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og det svakt grå residuum (1,97 g) ble slått sammen med residuene fra tre analoge hydreringssatser (totalt 3,08 g). For rensing ble råproduktet kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 2:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel og deretter krystallisert fra eddikester/heksan. Det ble erholdt 2,67 g (87 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksy-karbonyletyl)-fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som fargeløse krystaller; MS: 378 (M +
H)<+.>
(s) Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonyl-etyl)-fenyl]-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonyletyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester; MS: 518 (M + H)<+>.
(t) Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (e) ble det ved reduksjon av (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonyl-etyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av litiumborhydrid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 476 (M + H)<+>.
(u) Acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-fenyl]-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester 2-klorbenzoylklorid, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (k), gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-klor-benzoyloksy)-propyl]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 614,6, 61 ti (M + H)<+>.
Eksempel 25
(a) En blanding av 1,0 g (2,9 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-piperidin-3-ol [eksempel 22 (c)], 1,36 ml (10,2 mmol) klormaursyre-2,2,2-trikloretylester og 0,90 g (12,6 mmol) litiumkarbonat i 20 ml toluen ble oppvarmet i 18 timer ved 105 °C. For opparbeidelse ble den avkjølte re-aks jonsblanding helt i 20 ml isvann og deretter ekstrahert tre ganger med 25 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det erholdte råmate2:iale ble for å renses kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 2^-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,3 g (76 % av teoretj.sk) (3RS, 4RS)-4-(4-brom-fenyl) -3-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy)-piperidin-l-kar-
boksylsyre-2,2>2-trikloretylester som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,17 (Si02, metylenklorid:heksan = 1:1), MS: 622, 624, 626 (M + NH4)<+>. (b) En blanding av 1,3 g (2,1 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-bromfe-nyl) -3-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester og 1,54 g aktivert sink i 20 ml iseddik ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble sinken avfiltrert, residuet ble vasket med iseddik, og løsningen ble deretter inndampet under redusert trykk til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom 20 ml mettet natriumkarbonatløsning og 30 ml iseddik, deretter ble den separerte vandige fase ristet to ganger med 30 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering av residuet under anvendelse av en l:2-blanding av eddikester og heksan gav 250 mg (46 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 255, 257 (M)<+>. Moderluten ble for å renses kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4^-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt ytterligere 101 mg (18 % av teoretisk). (c) Til en løsning av 351 mg (1,37 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-piperidin-3-ol i 12 ml dimetylformamid ble det tilsatt 139 mg (1,37 mmol) trietylamin og 300 mg (1,37 mmol) di-tert.-butyldikarbonat, og løsningen ble omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble dimetylformamidet av-destillert i et oljepumpevakuum, og residuet ble krystallisert fra en 1:1-blanding av eter og heksan. Det ble erholdt 318 mg (65 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-brom-fenyl) -3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 299, 301 (M-C4H8)<+.> Kromatografi av moderluten på kiselgel under anvendelse av en 98:2-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel gav ytterligere 96 mg (19 % av teoretisk) av produktet . (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (d) ble det ved karbonylering av (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av PdCl2 (CH3CN) 2 og 1,3-bis(difenylfosfino)-propan som katalysator i nærvær av trietylamin under 10 bar karbonmonoksid ved 100 °C i løpet av 40 timer erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-metoksykarbonylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som hvite krystaller; smp.: 145,5-146 °C, MS: 279 (M-C4H8)<+. >(e) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-metoksykarbonylfe-nyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaf talen erholdt (3RS,4RS)- 4-(4-metoksykarbonylfenyl)-3-naf talen-2-ylmetoksypiperidin-l--karboksylsyre-tert. -butylester som en fargeløs olje; MS: 476 (M + H)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det
etter avspalting av BOC-gruppen fra (3RS,4RS)-4-(4-metoksy-karbonylf enyl ) -3-naftalen-2-yImetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-yl-metoksypiperidin-4-yl)-benzosyremetylesterhydroklorid som
et fargeløst, fast stoff; MS: 344 (M-OCH3)<+>.
Eksempel 26
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(3-hydroksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS,4RS)-[3-[3-(4-benzyloksynaft-alen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl]-metanol som et fargeløst, amorft pulver; MS: 454 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-(3-benzoyloksymetylfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-3-(3-naftalen-2-ylmetoksy-piperidin-4-yl)-benzylesterhydroklorid som et fargeløst fast stoff; MS: 452 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (a)-(d) ble det, utgående fra 3-bromfenyllitium og l-benzyl-4-piperidon, erholdt (3RS,4RS)-3-(l-benzyl-3-hydroksypiperidin-4-yl)-benzosyremetylester som en svakt gul harpiks; MS: 325
(M)<+>.
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (e) ble det ved katalytisk hydrering av (3RS,4RS)-3-(l-benzyl-3-hydrok-sypiperidin-4-yl)-benzosyremetylester avspaltet benzylgruppen. Den erholdte ubehandlede (3RS,4RS)-3-(3-hydroksypipe-ridin-4-yl)-benzosyremetylester ble uten ytterligere rensing og karakterisering, analogt med eksempel 22 (g), omsatt med di-tert.-butyldikarbonat til (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-metoksykarbonylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 304 (M-OCH3)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-metoksykarbo-nylfenyl ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 1-benzyloksy-3-klormetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(4-ben-zyloksynaf talen-2-ylmetoksy) -4-(3-metoksykarbonylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et lysegult, amorft pulver; MS: 582 (M + H)+. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (e) ble det ved reduksjon av (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-(3-metoksykarbonylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med litiumborhydrid erholdt (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(3-hydroksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 554 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(3-metoksykarbo-nylfenyl )-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4R3)-4-(3-metoksykarbonylfe-nyl) -3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 493 (M + NH4)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (e) ble det ved reduksjon av (3RS,4RS)-4-(3-metoksykarbonylfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester med litiumborhydrid erholdt 4-(3-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 448 (M + H)<+>. (g) På samme måte som beskrevet :. eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-(3-hydroksymetylfenyl)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med benzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-(3-benzoyloksyme-tylfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 569 (M + NH4)<+>.
Eksempel 27
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS, 4RS) -3- (4-benzyloksyna.f talen-2-ylmetoksy) -4- (3-metoksykarbonylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[3-(4-benzyloksynafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzosyremetylester som et fargeløst, amorft pulver; MS: 482 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-(3-metoksykarbonylfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl)-benzosyremetylester som en fargeløs olje; MS: 376
(M + H)<+>.
Eksempel 28
Av 57 mg ubehandlet (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(3-fluormetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det, på samme måte som beskrevet i eksempel 22, ved avspalting av BOC-gruppen erholdt (3RS, 4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(3-fluor-metylf enyl)-piperidin som en svakt gul harpiks; MS: 456 (M
+ H)<+>.
Den som utgangsstoff anvendte (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaf-talen-2-ylmetoksy)-4-(3-fluormetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble fremstilt som følger: En løsning av 18 mg (0,106 mmol) dietylaminosvoveltrifluo-rid (DAST) i 1 ml metylenklorid ble avkjølt til -65 °C, og til dette ble det tilsatt dråpevis en løsning av 56 mg (0,101 mmol) (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-(3-hydroksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 1 ml metylenklorid ved -60 °C i løpet av 3 minutter. Den fremkomne gule løsning ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 1 time. Deretter ble blandingen fordelt mellom metylenklorid og 5 %-ig natriumhydro-genkarbonatløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulf at , og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det ble erholdt 57 mg ubehandlet (3RS, 4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(3-fluor-metylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i neste trinn.
Eksempel 29 -
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (a) ble det, utgående fra l-benzyl-4-piperidon og rac. 2-[2-(4-bromfe-nyl)-etoksy]-tetrahydropyran, erholdt (RS)-l-benzyl-4-[4-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etyl]-fenyl]-piperidin-4-ol som en gul olje; MS: 396 (M + H)<+>. (b) Til en løsning av 78 g (197 mmol) (RS)-l-benzyl-4-[4-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etyl]-fenyl]-piperidin-4-ol i 400 ml metanol ble det tilsatt 470 ml 2 N saltsyre, og løs-ningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsløsningen helt i 1500 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og deretter ble blandingen ekstrahert tre ganger med 1000 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råsubstansen ble det utført en flashkromatografi på kiselgel under anvendelse av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 51,6 g (84 % av teoretisk) l-benzyl-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-piperidin-4-ol som et gulaktig, fast stoff, MS: 312 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (b) ble det ved en elimineringsreaksjon av l-benzyl-4-[4-(2-hydroksy-etyl) -fenyl]-piperidin-4-ol ved hjelp av toluensulfonsyre erholdt 2-[4- (1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-fe-nyl]-etanol som en fargeløs olje; MS: 293 (M)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (c) ble det av 2-[4-(1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-fenyl]-etanol ved hjelp av hydroborering erholdt (3RS,4RS)-l-benzyl-4- [4- (2-hydroksyetyl) -f enyl] -piperidin-3-ol som en far-geløs olje; MS: 311 (M)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (e) og eksempel 22 (g) ble det ved katalytisk hydrering av (3RS,4RS)-1-benzyl-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-piperidin-3-ol erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-piperidin-3-ol, som uten ytterligere rensing og karakterisering ble omsatt med di-tert.-butyldikarbonat til (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester; fargeløs olje, MS: 322 (M + H)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (h) ble det ved innføring av tritylgruppen av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-
[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksy-etyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 581 (M + NH4)<+.>
(g) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering med 2-brommetylnaftalen av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(2-trityloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 721 (M +
H)\
(h) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (j) ble det av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-trityloksye-tyl) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av tritylgruppen erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-hyd-roksyetyl) -fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 462 (M + H)<+>. (i) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester med syklopropankarboksylsyreklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-syklopropylkarbonyloksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 572 (M + H)<+>.
(j) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid av (3RS,4RS)-4-[4-(2-syklopropylkarbo-nyloksyetyl) -fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt syklopropankarboksyl-syre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-etylestertrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 430 (M + H)<+>.
Eksempel 30
På samme måte som beskrevet i eksempel 23 ble det ved samtidig avspalting av BOC- og tritylgruppen erholdt følgende forbindelse: Av (3RS,4RS)-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-trityloksy-etyl) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-2-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-etanolhydroklorid som et hvitt pulver; MS: 362 (M + H)<+>.
Eksempel 31
Analogt med eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av syre erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloksyetyl)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-yl-metoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-etylesterhydroklorid som et hvitt, fast stoff; MS: 466 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-metoksybenzoyloksy)-etyl]-fe-nyl }-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 3-metoksybenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl ] -etylesterhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 496 (M
+ H)\
3) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-metoksybenzoyloksy)-etyl]-fe-nyl } -3- (naftalen-2-ylmetoksy)-pipe ridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt 2-metoksybenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl] -etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 496 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetyl)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt benzyloksyeddiksyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naf-talen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 510 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-metoksyfenyl)-acetoksy]-etyl]-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (4-metoksyfenyl)-eddiksyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fe-nyl ] -etylestertrif luoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 510 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-sykloheksylkarbonyloksyetyl)-fe-nyl] -3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt sykloheksankarboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl] -etylestertrif luoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 472 (M + H)<+>. 7) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-diklorbenzoyloksy)-etyl]-fe-nyl} -3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt 2,6-diklorbenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl] -etylestertrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 534 (M + H)<+>. 8) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimetoksybenzoyloksy)-etyl]-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt 2,6-dimetoksybenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl] -etylestertrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 526 (M + H)<+>. 9) Av (3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-acetoksybenzoyloksy)-etyl]-fe-nyl] -3-naftalen-2-ylmetoksypipericlin] -1-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt 2-acetoksybenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl ] -etylestertrif luoracetat som eit fargeløst, fast stoff; MS: 524 (M + H)<+>. 10) Av (3RS, 4RS) -[4-[4-(2-klorbenzoyloksy)-etyl]-fenyl]-3-naf talen-2-ylmetoksypiperidin-l-ks.rboksylsyre-tert. -butyl-ester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt 2-klorbenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-etylestertrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 500 (M + H)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-pyridin-2-ylkarbamoyloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt pyridin-2-ylkarbaminsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl ] -etylesterhydroklorid som et fargeløst skum; MS: 482 (M
+ H)<+.>
12) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylkar-bamoyloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt fenylkarbaminsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4'-yl) -fenyl] -etylesterhydroklorid som et fargeløst fast stoff; MS: 598 (M + H)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-pyridin-3-ylkarbonyloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt pyridin-3-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl ] -etylesterhydroklorid som et fargeløst fast stoff; MS: 467 (M + H)<+>. 14) Av (3RS,4RS)-pyridin-2-karboksylsyre-2-{4-[l-tert.-butoksykarbonyl-3- (naf talen-2-ylme;toksy) -piperidin-4-yl] - fenyl}-etylester ble det erholdt pyridin-2-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl] -etylester som en fargeløs olje; MS: 467 (M + H)<+>.
15) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-tiofen-3-ylkarbonyloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt tiofen-3-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-etylestertrif luoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 472 (M +
H)<+>.
16) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-tiofen-3-ylacetoksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt tiofen-2-yleddiksyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-etylestertrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 486 (M + H)<+>. 17) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ylkarbonyloksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt imidazol-2-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fe-nyl ] -etylestertrif luoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 456 (M + H)<+>. 18) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloksyetyl)-fenyl-3-(4-ben-zyloksynaf talen-2 -ylme toks y) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fe-nyl ] -etylesterhydroklorid som et gulaktig, fast stoff; MS: 572 (M + H)<+>.
Følgende utgangsforbindelser ble erholdt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (k): (a) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og benzoylklorid ble det erholdt (3R3,4RS)-4-[4-(2-benzoylok-syetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 583 (M + NH4) + . (b) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 3-metoksybenzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-metoksybenzoyloksyetyl)-etyl]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 593 (M + H)<+>. (c) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 23-metoksybenzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-metoksybenzoyloksyetyl)-etyl]-fenyl}-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; Rf: 0,35 (Si02, heksan:eddikester = 2:1). (d) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og benzyloksyacetylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyacetoksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypipe-ridin-l-karboksylsyre-tert.-butyleister som en fargeløs olje; MS: 627 (M + NH4) + . (e) Av (3RS, 4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4-metoksyfenylacetylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-metoksyfenyl)-acetoksy]-etyl]-fenyl]-3-naftalen-2-yl-metoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 627 (M + NH4)<+>. (f) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og sykloheksankarboksylsyreklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-sykloheksylkarbonyloksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-yl-
metoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 572 (M + H)<+>. (g) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2,6-diklorbenzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-diklorbenzoyloksy)-etyl]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 651 (M + NH4)<+. >(h) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2,6-dimetoksybenzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimetoksybenzoyloksy)-etyl]-fenyl]-3-naftalen-2-yl-metoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 643 (M + NH4)<+>. (i) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 0-acetylsalisylsyreklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-acetoksybenzoyloksy)-etyl]-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetok-sypiperidin]-1-karboksylsyre-tert.-butylester som en farge-løs olje; MS: 641 (M + NH4)<+>. (j) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2-klorbenzoylklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-klorbenzoyloksy)-etyl]-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypipe-ridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 617 (M + NH4)<+>. (k) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester med pyridin-2-karbonylazid erholdt (3RS,4RS)-3-nafta-len-2-ylmetoksy-4-[4-(2-pyridin-2-ylkarbamoyloksyetyl)-fe-nyl ] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som farge-løse krystaller; MS: 582 (M + H)<+>. (1) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester med fenylisocyanat erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-yl-metoksy-4-[4-(2-fenylkarbamoyloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 481 (M + H)<+>. (m) På samme måte som beskrevet :. eksempel 24 (g) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naf talen-2-ylmetoksypiperidin-l--karboksylsyre-tert. -butylester og nikotinsyre erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-yl-metoksy-4-[4-(2-pyridin-3-ylkarbonyloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-but<y>lester som en fargeløs olje; MS: 567 (M + H)<+>.
(n) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (g) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og pyridin-2-karboksylsyre under anvendelse av 1,1-karbonyldiimidazol som kondensasjonsmiddel erholdt (3RS,4R-S)-pyridin-2-karboksylsyre-2-{4-[1-tert.-butoksykarbonyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-etylester som en fargeløs olje; MS: 467 (M + H)<+>.
(o) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (g) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og tiofen-3-karboksylsyre under anvendelse av 1,1-karbonyldiimidazol som kondensasjonsmiddel erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-tiofen-3-ylkarbo-nyloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som hvite krystaller; MS: 572 (M + H)<+>.
(p) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (g) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester og 3-tiofeneddiksyre under anvendelse av 1,1-karbo-
nyldiimidazol som kondensasjonsmiddel erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-tiofen-3-ylacetoksyetyl)-fe-nyl ] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et far-geløst, fast stoff; MS: 603 (M + NH4)<+>.
(q) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (g) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og imidazol-2-karboksylsyre under anvendelse av 1,1-karbonyldiimidazol som kondensasjonsmiddel erholdt
(3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ylkarbonyloksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som et fargeløst, fast stoff; MS: 556 (M + H)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i)-(k) ble det gått frem som følger: (r) Alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksy-etyl ) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med l-benzyloksy-3-klormetylnaftalen gav (3RS,4RS)-3-(4-benzyl-oksynaf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-(2-trityloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 827 (M + NH4) + .
(s) Avspalting av tritylgruppen fra (3RS,4RS)-3-(4-benzyl-oksynaf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-(2-trityloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester gav (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 568 (M + H)<+>.
(t) Acylering av (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzoylklorid gav (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloksyetyl)-fenyl-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 689 (M + NH4)<+>.
Eksempel 32
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av syre erholdt føl-gende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(naftalen-2-ylmetoksymetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-(4-naftalen-2-ylmetoksymetylfenyl)-piperidinhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 488 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksyfenoksymetyl)-fenyl]-3-naf-talen-2-yImetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksyfenoksymetyl)-fe-nyl ]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin som et gult skum; MS: 454 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-yImetoksy)-4-[4-(2-fenoksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetok-sy)-4-[4-(2-fenoksyetyl)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som en fargeløs olje; MS: 468 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-metoksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-metoksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 376 (M
+ H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetok-sy) -4- [4- (naftalen-2-ylmetoksymetyl) -fenyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; Rf: 0,31 (Si02, heksan:eddikester = 2:1). (b) Til en løsning av 200 mg (0,45 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 10 ml tetrahydrofuran ble det etter hverandre tilsatt 143 mg (0,58 mmol) trifenylfosfin, 94 mg (0,58 mmol) azodikarboksylsyredietylester og 166 mg (1,35 mmol) hydrokinonmonometyleter, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml metylenklorid og utristet med 20 ml mettet natriumkarbo-natløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 245 mg av en fargeløs olje, som i tillegg til (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksyfenoksymetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypi-peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, Rf: 0,08 (Si02, metylenklorid), også inneholdt (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyme-tylf enyl )-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester.
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i)-(j) ble det gått frem som følger: (c) Alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trityloksy-etyl) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetyl-l-metoksynaftalen gav (3RS,4RS)-3-(1-metoksy-naf talen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-trityloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , hvorav det etter avspalting av tritylgruppen i (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksy-etyl) -fenyl]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester og etter reaksjon med fenol, analogt med fremgangsmåten beskrevet under (b), ble erholdt (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenok-syetyl) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; Rf: 0,34 (SJ.O2, heksan: eddikester = 2:1).
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester med metyljodid erholdt (3RS,. 4RS)-4-[4-(2-metoksye-tyl) -fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 493 (M + NH4) <+> .
Eksempel 33
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av syre erholdt føl-gende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsul-fanyletyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsulfanyletyl)-fenyl]-piperidinhydroklorid som hvite krystaller; MS: 454 (M + H)<4>. 2) Av en blanding av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-[(RS)- og -[(SR)-2-fenylsulfinyletyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt en blanding av (3RS, 4RS) -3-naftalen-2-ylnietoksy-4- [4- [ (RS) - og [(SR)-2-fenylsulfinyletyl]-fenyl]-piperidin som et farge-løst, amorft, fast stoff; MS: 470 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsulfo-nyletyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsulfonyletyl)-fenyl]-piperidinhydroklorid som hvite krystaller; MS: 486 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ylsulfanyletyl)-fe-nyl ] -3-naf talen-2-y Imet oksypiperic.in-1-karboksyl syre-tert. - butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ylsulfanyletyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin som et fargeløst skum; MS: 511 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-(benzotiazol-2-ylsulfanylmetyl)-fe-nyl ]-3-naftalen-2-yImetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-yl-metoksypiperidin-4-yl)-benzylsulfanyl]-benzotiazol som et gult skum; MS: 497 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-yImetoksy-4-[4-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(1-fenyl-lH-tetrazol-5-ylsulfanylmetyl)-fenyl]-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 508
(M + H)<+>.
7) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yImetoksy)-4-[4-(2-fenoksyetyl)-fenyl]-piperidin som et gulaktig skum; MS: 438
(M + H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) En blanding av 200 mg (0,43 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 263 mg (1,29 mmol) tributylfosfin og 284 mg (1,29 mmol) difenylsulfid i 1 ml pyridin ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert uten videre opparbeidelse direkte på kiselgel under anvendelse av metylenklorid som eluer-ings-middel. (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fe-nylsulf anyletyl ) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble erholdt som en fargeløs olje i kvantitativt utbytte; MS: 554 (M + H)<+>. (b) Til en løsning av 128 mg (0,23 mmol) (3RS,4RS)-3-naf-talen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsulfanyletyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 10 ml metylenklorid ble det meget langsomt ved værelsestemperatur tilsatt dråpevis en løsning av 216 mg (0,23 inmol) tetrabutylammoni-umokson. Etter 6 timer ble reaksjonsløsningen inndampet under redusert trykk, og råproduktet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 2:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel for å separere det allerede fremkomne sulfon. Det ble erholdt 100 mg (76 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-[(RS)- og [(SR)-2-fenylsulfinyletyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en fargeløs olje, som etter hvert ble gjennomkrystallisert; MS: 570 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet under (b) ble det, utgående fra (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsul-fanyletyl)-fenyl]-piperidin-1-kartoksylsyre-tert.-butylester, under anvendelse av et overskudd av- tetrabutylammoni-umokson erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsulfonyletyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 603 (M + NH4)<+>. (d) På samme måte som beskrevet under (a) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med bis-(benzotiazol-2-yl)-disulfid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ylsulfanyletyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylme-toksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gulaktig, fast stoff; MS: 611 (M + H)'<f>. (e) På samme måte som beskrevet under (a) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med (benzotiazol-2-yl)-disulfid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(benzotiazol-2-ylsulfanylmetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gulaktig skum; MS: 597 (M + H)<+>. (f) På samme måte som beskrevet under (a) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med bis-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl)-disulfid erholdt (3RS,4RS)-3- naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(1-fenyl-lH-tetrazol-5-ylsul-fanylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 630 (M + Na) + . (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 32 (b) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-yl-metoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenoksyetyl)-fe-nyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en far-geløs olje; MS: 555 (M + NH4)<+>.
Eksempel 34
(a) Til en løsning av 100 mg (0,22 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 68 mg (0,66 mmol) trietylamin, og deretter ble det tilsatt dråpevis ved 0 °C 25 mg (0,26 mmol) metansulfonsyreklorid. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 90 minutter ved værelsestemperatur, deretter ble det tilsatt 38 mg (0,33 mmol) 2-merkaptopyrimidin, og løsningen ble omrørt videre i 18 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i 20 ml metylenklorid og deretter ristet med 10 ml vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 5:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 100 mg (82 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(pyrimidin-2-ylsulfanylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gulaktig olje; MS: 542 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen erholdt (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzylsulfanyl]-pyrimidin som et gult skum; MS: 442 (M -- H)<+>.
Eksempel 35
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av syre erholdt føl-gende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(6-nitrobenzo-tiazol-2-ylsulfanylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[4-(3-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzylsulfanyl]-6-nitroben-zotiazolhydroklorid som et gulaktig skum; MS: 542 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyanoetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-yl-metoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid erholdt (3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-propionitriltrifluoracetat som et hvitt pulver; MS: 371 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 34 (a) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naf-ta len-2 -ylme toks y) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester med 6-nitro-2-merkaptobenzotiazol over det in situ fremstilte mesylat erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylme-toksy-4-[4-(6-nitrobenzotiazol-2-ylsulfanylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gult, fast stoff; MS: 642 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 34 (a) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester med kaliumcyanid i dimetylformamid over det tilsvarende mesylat erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyanoetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et hvitt pulver; MS: 471 (M + H)<+>.
Eksempel 36
(a) Til en løsning av 5,0 g (10,83 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 500 ml benzen ble det tilsatt 6,95 g (44 mmol) pulverisert kaliumpermanganat oppløst i en blanding av 100 ml vann og 100 ml iseddik, samt 0,73 g (2 mmol) tetrabutylammoniumjodid. Reaksjonsblandingen ble
omrørt intensivt i 48 timer. For opparbeidelse ble fasene separert. Den organiske fase ble vasket med 100 ml mettet natriumtiosulfatløsning. Den vandige fase ble ved tilsetning av mettet natriumtiosulfatløsning avfarget, og deretter ble den ristet to ganger med 100 ml eddikester og 100 ml metylenklorid. De organiske faser ble slått sammen, tør-ket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råmaterialet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, etter at søylen først var blitt preparert med en 90:10:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk. Det ble erholdt 2,6 g (50 % av teoretisk) (3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-eddiksyre som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 476 (M + H)<+>.
(b) Til en løsning av 150 mg (0,32 mmol) (3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-eddiksyre og 55 mg (0,32 mmol) 2-amino-l-fenyle-tanon i 5 ml dimetylformamid ble det i rekkefølge tilsatt 44,6 il (0,32 mmol) trietylamin og 96 mg (0,32 mmol) O-(1,2-dihydro-2-okso-l-pyridyl)-N,N,N', N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TPTU), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjons-
blandingen inndampet i et oljepumpevakuum, residuet ble tatt opp i 20 ml metylenklorid og vasket med 5 ml vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råmaterialet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 120 mg (64 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yImetoksy)-4-{4-[(2-okso-2-fenyletylkarbamoyl)-metyl]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 615 (M + Na) + . (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det, utgående fra (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[(2-okso-2-f enyletylkarbamoyl) -metyl ] --fenyl} -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid erholdt (3RS,4RS)-2-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-N-(2-okso-2-fenyletyl)-acetamidtrifluoracetat som et hvitt pulver; MS: 493 (M + H)<+>.
Eksempel 37
På samme måte som beskrevet i eksempel 36 (b)-(c) ble føl-gende forbindelser erholdt: 1) Av (3RS,4RS)-[4-(l-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-eddiksyre og 3-amino-l-fenylpropan-l-on [H. Zinner og G. Brossmann, J. Prakt. Chem., 5, 91 (1958)] ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-{4-[(3-okso-3-fenylpropylkarbamoyl)-metyl]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 607 (M + H)<+>, som etter avspalting av BOC-gruppen gav (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl]-N-(3-okso-3-fenylpropyl)-acetamidtriflu.oracetat som et hvitt pulver, MS: 507 (M + H)<+>. 2) Av (3RS, 4RS) - [4-(1-tert. -butok.sykarbonyl-3-naf talen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-eddiksyre og 2-hydroksy-l-fenyletanon med 1,l-karbonyldiimidazol som kondensasjonsmiddel ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-okso-2-fenyletoksykarbonylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , som etter avspalting av BOC-gruppen gav (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl]-eddiksyre-2-okso-2-fenyletylestertrif-luoracetat som et hvitt pulver, MS: 494 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-eddiksyre og fenol med 1,1-karbonyldiimidazol som kondensasjonsmiddel ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fenoksykarbonylm-etylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som etter avspalting av BOC-gruppen gav (3RS,4RS)-[4-(3-nafta-len-2 -ylme toksypiper idin- 4 -yl )-fenyl]-eddiksyrefenylester-trifluoracetat som hvite krystaller; MS: 452 (M + H)<+>.
Eksempel 38
(a) Til en løsning av 100 mg (0,21 mmol) (3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-eddiksyre i 5 ml dimetylformamid ble det tilsatt 50 mg (0,31 mmol) 1,l-karbonyldiimidazol, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 50 °C. Deretter ble den avkjølt til værelsestemperatur, og en løsning av 45 mg (0,33 mmol) benza-midoksim i 2 ml dimetylformamid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 50 °C. For opparbeidelse ble blandingen avkjølt til værelsestemperatur, og dimetylformamidet ble avdestillert i et oljepumpevakuum. Residuet ble kromatograf ert på kiselgel under anvendelse av en 98:2:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 90 mg (72 % av teoretisk) benzamidoksimester som et fargeløst skum; MS: 594 (M + H)<+>, Rf: 0,68 (Si02, metylenklorid.-metanol: ammoniakk = 95:5:0,1). (b) En løsning av 90 mg (0,15 mmol) benzamidoksimester i 10 ml dimetylformamid ble oppvarmet i 18 timer ved 130 °C. For opparbeidelse ble blandingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 63 mg (72 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenyl-[1,2,4]-oksadiazol-5-ylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 592 (M + NH4)<+>.
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det, utgående fra (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fe-nyl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid erholdt
(3RS,4RS)-3-(3-naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenyl-[1,2,4]-oksadiazol-5-ylmetyl)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et hvitt pulver; MS: 476 (M + H)<+>.
Eksempel 3 9
(a) Til en løsning av 100 mg (0,21 mmol) (3RS,4RS)-[4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-eddiksyre i 5 ml metylenklorid ble det tilsatt 1 ml eterisk diazometanløsning ved værelsestemperatur, og løsningen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble inndampet under redusert trykk, og (3RS,4RS)-4-(4-metoksykar-bonylmetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, Rf: 0,5 (Si02, heksan: eddikester = 2:1), som ble erholdt i kvantitativt utbytte, ble anvendt uten videre rensing og karakterisering i neste trinn. (b) En løsning av 102 mg (0,21 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-metok-sykarbonylmetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester i 0,5 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet i 18 timer ved 120 °C. For opparbeidelse ble re-aks j onsblandingen avkjølt til værelsestemperatur, det ble tilsatt 3 ml isvann, og det ble ekstrahert to ganger med 5 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tør-ket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk.
Det ble erholdt 63 mg (63 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-hydrazinkarbonylmetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst skum; Rf: 0,22 (Si02, metylenklorid:metanol:ammoniakk = 95:5:0,1) . (c) En blanding av 60 mg (0,12 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydra-zinkarbonylmetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester og 27,7 il (0,12 mmol) trietylortobenzoat i 5 ml etanol ble kokt i 18 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble blandingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 2:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 30 mg (44 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som fargeløst skum; MS: 575 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det, utgående fra (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(5-fe-nyl-[1,3,4]oksadiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid erholdt
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-yImetoksy-4-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oksa-diazol-2-ylmetyl)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et hvitt pulver; MS: 476 (M + H)<+>.
Eksempel 4 0
(a) Til en løsning av 80 mg (0,17 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyanoetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (eksempel 35) i 10 ml toluen ble det ved hjelp av en sprøyte tilsatt 70 mg (0,51 mmol) fenylmagnesiumklorid. Reaksjonsblandingen ble kokt i 3 timer under tilbakeløp, deretter ble den avkjølt til værelsestemperatur og hydrolysert med 4 ml 1 N saltsyre. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved 80 °C, deretter ble den avkjølt til værelsestemperatur og ekstrahert to ganger med
eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 90:10:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Den erholdte blanding av (3RS,4RS)-3-[4- (3-naftalen-2-ylmetoksypiperid:.n-4-yl) -fenyl] -1-fenylpropan-l-on og (3RS,4RS)-3-{4-[3-[naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-propionsyre ble, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f), overført: til de tilsvarende BOC-derivater og deretter kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 2:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 13 mg (14 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-okso-3-fenylpro-pyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; Rf: 0,38 (heksan:eddikester = 2:1).
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det, utgående fra (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-okso-3-fenylpropyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid erholdt (3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenyl]-1-fenylpropan-l-on-trifluoracetat som et hvitt pulver; MS: 450 (M +
H)<+>.
Eksempel 41
(a) En løsning av 60 mg (0,13 mmol) (3RS,4RS)-4-(3-metoksy-karbonylfenyl ) -3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 26 (e)] og 0,26 ml (0,26 mmol) 1 N natronlut i 2 ml metanol ble omrørt i 18 timer ved 30 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 1 N saltsyre og utristet to ganger med
10 ml metylenklorid. De organiske faser ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en blanding av heksan og dietyleter. Det ble erholdt 45 mg (75 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetok-
sypiperidin-4-yl)-benzosyre som fargeløse krystaller; MS: 462 (M +' H)<+. >(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 36 (b) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-3-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzosyre med benzylamin under anvendelse av 1,l-karbonyldiimidazol som konden-sas j onsmiddel erholdt (3RS,4RS)-4-(3-benzylkarbamoylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 551 (M + H)<+. >(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen fra (3RS,4RS)-4-(3-benzylkar-bamoylf enyl )-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karbok-syl-syre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-N-benzyl-3-(3-naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl)-benzamidhydroklorid som et hvitt pulver; MS: 451 (M + H)<+>.
Eksempel 42
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen under anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(4-benzylkarbamoylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-N-benzyl-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzamid som et hvitt pulver; MS: 453 (M +
H)<+>.
2) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-okso-3-fenylpropylkarbamoyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-N-(3-okso-3-fenylpropyl)-ben-zamidtrifluoracetat som et hvitt pulver; MS: 493 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-okso-2-fenyletylkarbamoyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-N-(2-okso-2-fenyletyl)-benzamidtri-fluoracetat som et hvitt pulver; MS: 479 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 41 (b) ble det ved alkalisk forsåpning av (3RS,4RS)-4-(4-metoksykarbonyl-fenyl)-3-naftalen-2-yImetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzosyre som et fargeløst, fast stoff; MS: 461 (M!<+>. (b) På samme måte som beskrevet :'. eksempel 36 (b) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzosyre med benzylamin erholdt (3RS,4RS)-4-(4-benzylkarbamoylfenyl)-3-(naf-ta len-2-y Imet oksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 55]. (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i. eksempel 36 (b) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzosyre med 3-amino-1-fenylpropan-l-on erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4- [4-(3-okso-3-fenylpropylkarbamoyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 593 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 36 (b) ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-benzosyre med 2-amino-1-fenyletanon erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-okso-2-fenyletylkarbamoyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst skum; MS: 579 (M
+ H) + .
Eksempel 4 3
(a) Til en løsning av 1,0 g (3 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-metoksykarbonylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 100 ml metanol ble det tilsatt 100 mg rhodium (5 %-ig) på aluminiumoksid, og løsningen ble hydrert i 5 timer ved 50 °C under 10 bar hydrogen. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert over 30 g dikalitt, filtrerings-hjelpemidlet ble vasket med 200 ml metanol, og den erholdte løsning ble inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt i kvantitativt utbytte en 2:1- eller l:2-blanding av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(trans- og -(cis-4-metoksykarbonyl-sykloheksyl)-piperidin-4-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 342 (M + H)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (e) og (h)-(l) ble det gått frem som følger: (b) Ved reduksjon ved hjelp av litiumborhydrid ble det av 2:1- eller 1:2-blandingen av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(trans-og -(cis-4-metoksykarbonylsykloheksyl)-piperidin-4-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt en 2:1- eller l:2-blanding av (3RS,4RS)-cis- og -trans-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetyl-sykloheksyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 314 (M + H)<+>. (c) Ved innføring av tritylgruppen ble det av 2:1- eller 1:2-blandingen av (3RS,4RS)-cis- og -trans-3-hydroksy-4-(4-hydroksymetylsykloheksyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt en 2:1- eller l:2-blanding av (3RS,4RS)-cis- og -trans-3-hydroksy-4-(4-trityloksymetylsykloheksyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 573 (M + H)<+>. (d) Alkylering med 2-brommetylnaftalen gav, utgående fra 2:1- eller 1:2-blandingen av (3RS,4RS)-cis- og -trans-3-hydroksy-4-(4-trityloksymetylsykloheksyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester en 2:1- eller l:2-blanding av
(3RS,4RS)-cis- og -trans-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-(4-trity-loksymetylsykloheksyl )-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 713 (M + NH4)<+>. (e) Av 2:1- eller 1:2-blandingen av (3RS,4RS)-cis- og - trans-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-(4-trityloksymetylsyklohek-syl ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det ved avspalting av tritylgruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol erholdt en 2:1- eller l:2-blanding av (3RS,4RS)-cis- og -trans-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-(4-hydroksymetylsy-kloheksyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 453 (M + H;<+>. (f) Acylering av 2:1- eller 1:2-blandingen av (3RS,4RS)-cis- og -trans-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-(4-hydroksymetylsy-kloheksyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med benzoylklorid gav en 2:1- eller l:2-blanding av (3RS,4RS)-cis- og -trans-4-(4-benzoyloksymetylsykloheksyl)-3-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre--tert. -butylester som en fargeløs olje; MS: 558 (M -*• H) + . (g) Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det av 2:1- eller 1:2-blandingen av (3RS,4RS)-cis- og -trans-4-(4-benzoyloksymetylsykloheksyl)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butyl-ester erholdt en 2:1- eller l:2-blanding av benzosyre-(3RS,4RS)-cis- og -trans-4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperi-din-4-yl)-sykloheksylmetylester som et fargeløst skum; MS: 458 (M + H)<+.>
Eksempel 44
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (a)-(c) ble det gått frem som følger: (a) Av l-benzyl-4-piperidon og 4-jodanisol ble det erholdt l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-piperidin-4-ol som et farge-løst, fast stoff; MS: 298 (M + H)<+>. (b) Av l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-piperidin-4-ol ble det ved eliminering erholdt l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 280 (M + H)<+>. (c) Hydroborering av l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin gav (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-metoksyfe-nyl ) -piperidin-3-ol som fargeløse krystaller; MS: 297 (M)<+>. (d) Til en løsning av 7,38 g (24,82 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4- (4-metoksyfenyl) -piperidin-3-ol i 248 ml metylenklorid ble det tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter ved 3-7 °C 49,6 ml (49,6 mmol, 2 ekv.) av en ca. 1 M bortribro-midløsning i metylenklorid. Denne suspensjon ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i 750 ml av en is-/vannblanding, pH ble innstilt til 8 med 2 N natronlut, og det ble ekstrahert tre ganger med 500 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med litt vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Dette gav 6,42 g (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol i form av et hvitt skum; MS: 283 (M)<+>.
(e) Til en løsning av 3,0 g (10,6 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4- ( 4-hydroksyf enyl) -piperidin-3-ol i 75 ml etylmetylketon ble det etter hverandre tilsatt 10,84 g (42,4 mmol, 4,8 ekv.) rac. 2-(2-jodetoksy)-tetrahydropyran og 5,25 g (53 mmol, 5 ekv.) kaliumkarbonat. Denne blanding ble omrørt i 25 timer ved 95 °C. Deretter ble løsningen konsentrert til noen få ml, den ble helt i 200 ml av en is-/vannblanding og ekstrahert tre ganger med 300 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket én gang med litt vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Det således erholdte råprodukt (11,81 g) ble kromatografert på kiselgel ved hjelp av en 99:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel og gav 3,2 g (73 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropy-
ran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-3-ol som en fargeløs olje; Rf: 0,55 (Si02, metylenklorid:metanol = 9:1). (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av blandingen av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-3-ol med 2-brommetylnaftalen erholdt en blanding av (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin som en fargeløs olje; Rf: 0,46 (Si02, metylenklorid: eddikester = 9:1). (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 25 (a) ble det ved avspalting av benzylgruppen ved hjelp av klormaursyre-2,2,2-trikloretylester og kaliumkarbonat erholdt en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-[(RS)-og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester som en fargeløs olje; MS: 653,3, 655 (M + H)<+>. (h) Til en løsning av 500 mg (0,735 mmol) av en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-[(RS)- og - [(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester i 10 ml metanol ble det tilsatt 1 ml vann og 1,120 g (5,888 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat. Suspensjonen ble omrørt i 1,5 time ved værelsestemperatur, deretter ble den konsentrert under redusert trykk til halvparten av volumet og ekstrahert fire ganger med metylenklorid mot vann. De organiske faser ble vasket én gang med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Råproduktet (465 mg) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Dette gav 344 mg (79 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2, 2-triklore:tylester som et farge-løst, amorft pulver; MS: 569,3, 571 (M + NH4)<+>. (i) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester og pyridin-2-karbonylazid erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-pyridin-2-ylkarbamoyloksyetoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som en fargeløs olje; MS: 672,2, 674 (M + H)<+>.
(j) På samme måte som beskrevet i eksempel 25 (b) ble det ved behandling av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-pyridin-2-ylkarbamoyloksyetoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester med sink i iseddik erholdt pyridin-2-ylkarbaminsyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl)-fenoksy]-etylester som et far-geløst, fast stoff; MS: 498 (M + H)<+>.
Eksempel 4 5
På samme måte som beskrevet i eksempel 25 (b) ble følgende forbindelser erholdt: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-karbamoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester ble det erholdt karbaminsyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester som en fargeløs olje; MS: 421 (M + H)<+. >2) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(morfolin-4-ylkarbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester ble det erholdt morfolin-4-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester som en fargeløs olje; MS: 491 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-(4-metoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-metoksyfenyl)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 348 (M + H)<+>. 4) Av en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-[(RS)~ og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester under samtidig avspalting av THP-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etanol som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 378 (M + H)\
De som utgangsstoffer anvendte derivater ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-yImetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester og natriumisocyanat erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-karbamoylok-syetoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester som en fargeløs olje; Rf: 0,28 (Si02, metylenklorid:aceton = 1:1). (b) Til en løsning av 250 mg (0,56 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-triklore bylester i 20 ml toluen ble det etter hverandre tilsatt 250 ml (2,8 mmol, 5,0 ekv.) morfolin-4-karbonylklorid, 375 mg (3,08 mmol, 5,5 ekv.) 4-dimetylaminopyridin og 20 il (0,075 mmol, 0,13 ekv.) dibu-tyltinndiacetat. Blandingen ble kokt i 64 timer under til-bakeløp. I løpet av reaksjonen ble det enda en gang tilsatt 125 ml (1,40 mmol, 5,0 ekv.) morfolin-4-karbonylklorid og 188 mg (1,56 mmol, 2,3 ekv.) 4-dimetylaminopyridin, og blandingen ble kokt i ytterligere 24 timer under tilbake-løp. Reaksjonsblandingen som var avkjølt til værelsestemperatur, ble helt i 100 ml av en is-/vannblanding, omrørt i 5 minutter og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet
natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Råproduktet (546 mg) ble separert på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av heksan og aceton som elueringsmiddel. Det
ble erholdt 42 mg (14 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-[2-(morfolin-4-ylkarbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som en fargeløs olje; MS: 665,3, 667 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 12 (b) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-piperidin-3-ol [eksempel 44 (c)] med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et beigefarget, fast stoff; MS: 437 (M)<+>. Påfølgende omsetning med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester gav (3RS,4RS)-4-(4-metoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som en gulaktig olje; MS: 539, 541 (M + NH4)<+>.
Eksempel 4 6
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (e) ble det ved hydrogenolytisk avspalting av benzylgruppen fra (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol [eksempel 44 (d)] erholdt (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 194 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (g) ble det av 4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol ved innføring av BOC-gruppen erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 237 (M-C4H8)<+. >(c) En blanding av 4,5 g (15,3 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 20,8 g (91,8 mmol, 6,0 ekv. 2-(3-klorpropyl)-2-fe-nyl-[1,3]dioksolan [J. Med. Chem., 34, 12 (1991)], 14,6 g (105,5 mmol, 6,9 ekv.) kaliumkarbonat og 2,0 g (0,012 mmol, 0,078 ekv.) kaliumjodid i 50 ml etylmetylketon ble omrørt i en lukket, gjennomsiktig beholder ved en badtemperatur på 100 °C i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en is-/vannblanding og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natrium-kloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Den gule olje (25,72 g) ble separert på kiselgel ved hjelp av en løpemid-delgradient 4:1 til 1:12 av en blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Dett.e gav 5,34 mg (72 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenyl-[1,3]di-oksolan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 484 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i. eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-fenyl-[1, 3]-dioksolan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som hvite krysta].ler; MS: 624 (M + H)<+>. (e) En løsning av 193 mg (0,31 mmol) (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-propoksy] -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 3 ml tetrahydrofuran og 3 ml 2 N saltsyre ble omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur og i 24 timer ved 50 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt. i en 1:1-blanding av
vann og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og
tørket i høyvakuum. Den fargeløse olje (165 mg) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol (ekstr. mot 5 vol% kons. NH4OH) . Dette gav 127,4 mg (82 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on i form av en fargeløs olje; MS: 502 (M + Na)<+>.
Eksempel 4 7
På samme måte som beskrevet i eksempel 46 (d)-(e) henholdsvis 3 (c)-(e) ble følgende forbindelser erholdt: 1) Av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenyl-[l,3]diokso-lan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det ved alkylering med 5-brommetylben-zo [b]tiofen erholdt (3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylme-toksy)-4-{4-[3-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-propoksy]-fe-nyl } -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , MS: 630 (M + H)<+>, som en svakt gul harpiks. Påfølgende avspalting av BOC- og acetalgruppene gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzo[b]tiofen-5-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on som en fargeløs harpiks: MS: 486 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenyl-[l,3]diokso-lan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det ved alkylering med 5-(klormetyl)indan erholdt (3RS,4RS)-3-(indan-5-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , MS: 614 (M + H)<+>, som en svakt gul harpiks. Påfølgende avspalting av BOC- og acetalgruppene gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(indan-5-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on som en fargeløs harpiks; MS: 470 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-fenyl-[l,3]diokso-lan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det ved alkylering med 3-klormetyl-l-(2-tri-metylsilanyletoksymetoksy ) -naf talen erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , MS: 770 (M + H)<+>, som en fargeløs harpiks. Påfølgende avspalting av BOC- og de to acetalgrupper gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on som en fargeløs harpiks; Rf: 0,17 (Si02, metylenklorid:metanol = 9:1, ekstrahert mot 5 %-ig ammoniakk). 4) Av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble det ved alkylering med 1- brom-4-(2-brometyl)-benzen, analogt med eksempel 46 (c), erholdt (3RS, 4RS) -4- [4- [2- (4-bromJ:enoksy) -etoksy] -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre--tert. -butylester som en fargeløs harpiks. Videre alkylering med 2-brommetylnaftalen gav (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromfenoksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, av hvilken det ved avspalting av BOC-gruppen ble erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromfenoksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 532, 534 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble det ved alkylering med 2- brommetyl-5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e) , erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol-2-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et gulaktig, amorft, fast stoff. Videre alkylering med 2-brommetylnaftalen gav (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol-2-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , av hvilken det ved avspalting av BOC-gruppen ble erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol-2-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 492 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det ved alkylering med å-bromfenetol, analogt med eksempel 46 (c), erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 414 (M + H)<+>. Videre alkylering med 2-brommetylnaftalen gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, MS: 554 (M + H)<+>, av hvilken det ved avspalting av BOC-gruppen ble erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin; MS: 454 (M + H)<+>. 7) Av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det ved alkylering med 3-klormetyl-l-(2-trimetylsilanyletoksymetok-sy) -naftalen erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fe-nyl] -3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 700 (M + H)<+>. Påfølgende avspalting av BOC- og acetalgruppene gav (3RS,4RS)-3-{4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-naftalen-l-ol; MS: 470 (M + H)<+>.
Eksempel 4 8
Til en løsning av 44 mg (0,074 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on i 1,5 ml dioksan ble det ved hjelp av en sprøyte tilsatt en løsning av 18,7 mg (0,494 mmol, 6,7 ekv.) natriumborhydrid i 0,35 ml vann. Denne blanding ble omrørt i 1,5 time ved værelsestemperatur. Deretter ble det til reaksjonsløsningen tilsatt den samme volummengde isvann, og blandingen ble brakt til pH 1 med 2 N saltsyre. Etter 5-10 minutters omrøring ved værelsestemperatur ble løsningen innstilt til pH 9 med konsentrert ammoniakk, og den vandige løsning ble ekstrahert tre ganger med en volu-mekvivalent metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk ved 45 °C og tørket i høyvakuum. Det brunlige, faste stoff (40,1 mg) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol (ekstr. mot 5 vol% kons. NH3 aq.) som elueringsmiddel. Dette gav 13 mg (35 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-[4-[4-(4-hydroksy-4-fenylbu-toksy)-fenyl]-piperidin-4-yloksymetyl]-naftalen-1-ol (konfigurasjonen i butanoldelen er ukjent) som en fargeløs olje; MS: 498 (M + H)<+>.
Eksempel 4 9
På samme måte som beskrevet i eksempel 48 ble det ved reduksjon av ketonene erholdt følgende alkoholer: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(indan-5-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on ble det erholdt en 2:1- eller l:2-blanding av (RS)- og (SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(indan-5-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on som en fargeløs harpiks; MS: 472 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzo[b]tiofen-5-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-ol som en fargeløs harpiks; MS: 488 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on ble: det erholdt 4-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutan-l-ol (konfigurasjonen i butanoldelen er ukjent) som en fargeløs harpiks; MS: 482 (M + H)<+>.
Eksempel 50
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (g) ble det ved innføring av BOC-gruppen fra (3RS,4RS)-4-[4-(3-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-1-fenylbutan-l-on erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-okso-4-fenylbutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 580 (M + H)<+>. (b) Reduksjon av (3RS, 4RS)-3-(na::talen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-okso-4-fenylbutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , analogt med eksempel 48, gav (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksy-4-fenylbutoksy)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetok-sypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (konfigurasj o-nen i butoksydelen er ukjent) som et fargeløst, fast stoff; MS: 582 (M + H)<+>. (c) Alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksy-4-fenyl-butoksy) -fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med metyljodid, analogt med eksempel 22 (i), gav (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-4-fenylbutoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester (konfigurasjonen i butoksydelen er ukjent) som en fargeløs olje; Rf: 0,61 (Si02, heksan:eddikester = 2:1) . (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen fra (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-4-fenylbutoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(4-metoksy-4-fenylbutoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin (konfigurasjonen i butoksydelen er ukjent) som en fargeløs harpiks; MS: 496 (M + H)<+>.
Eksempel 51
Til en løsning av 30 mg (0,052 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksy-4-fenylbutoksy)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester (konfigurasjonen i butoksydelen er ukjent), 25,5 il (0,186 mmol, 3,6 ekv.) trietylamin og 1,7 ml metylenklorid ble det etter hverandre tilsatt 21,6 il (0,186 mmol, 3,6 ekv.) benzoylklorid og 2 mg (0,016 mmol) 4-dimetylaminopyridin. Denne reaksjonsløs-ning ble omrørt i 10 timer ved værelsestemperatur, deretter helt i 5 ml vann og ekstrahert tre ganger med 10 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulf at , inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Den svakt gule harpiks (62 mg) ble oppløst i 1 ml metanol, konsentrert på nytt og tørket i høyvakuum. Det erholdte råprodukt ble uten videre rensing og karakterisering, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (1), omsatt med hydrogenklorid i metanol. Den brungule harpiks (56 mg) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol (ekstrahert mot 5 vol% kons. ammoniakk) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 15 mg (50 % av teoretisk) benzosyre-4-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenylbutylester (konfigurasjonen i butoksydelen er ukjent) som en fargeløs harpiks; MS: 586 (M + H)<+>.
Eksempel 52
En blanding av 600 mg (0,962 mmol) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yImetoksy)-4-{4 - [3-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 3,0 ml metylenklorid og 4 33 mg (1,92 mmol, 2,0 ekv.) sinkbromid ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og tørket i høyva-kuum. Det amorfe, svakt gule råprodukt ble separert på kiselgel ved hjelp av en 95:5:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk. Det ble erholdt 355 mg (71 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-fe-nyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-propoksy]-fenyl]-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 524 (M + H)<+>.
Eksempel 53
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e)-(f) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfe-nyl )-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-(2-jodetoksy)-tetrahydropyran erholdt: en blanding av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropy-ran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en gul olje; Rf: 0,45 (Si02, heksan: eddikester = 1:1). (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av en blanding av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fe-nyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaf talen erholdt en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2- ylmetoksy)-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yl-oksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som et fargeløst, fast stoff; MS: 579 (M + H)<+>. (c) Til en løsning av 1,99 g (3,54 mmol) av en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-[(RS)- og -
[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 11,3 ml metanol ble det tilsatt 11,3 ml 2 N hydrogenklorid i metanol, og blandingen ble omrørt i 5 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 ml av en blanding av is og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble vasket med mettet na-trium-kloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Den gule harpiks (1,80 g) ble omkrystallisert fra heksan. Det ble erholdt 950 mg (56 %) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 478 (M +
H)<+>.
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 4-klorbenzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-klorbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 616 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen fra (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-klorbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt 4-klor-benzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 516 (M + H)<+>.
Eksempel 54
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av syre erholdt føl-gende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-metoksybenzoyloksy)-etoksy]-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 4-metoksybenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 512 (M + H)<+>. 2) Av (3RS, 4RS)-4-[4-[2-(2-klorbenzoyloksy)-etoksy]-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 2:-klorbenzosyre-(3RS, 4RS) - 2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeJ.øst, fast stoff; MS: 516
(M + H)<+>.
3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(na-ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt benzosyre-[3RS,4RS)-2-[4-[3-(nafta-len-2-yloksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS:: 340 (M-naftylmetyl)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoyloksymetylbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 2-benzoyloksyme-tylbenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 616 (M + H)<+>. 5) Av (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenylsul-fanyletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenylsulfanyletoksy)-fenyl]-piperidinhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 470 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenylsul-fonyletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-fenylsulfonyletoksy)-fenyl]-piperidin som et gulaktig skum; MS: 502 (M + H)+. 7) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoylaminoetoksy)-fenyl]-3-(na-ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-N-[2-[4-[3-(naftalen-2-yl-oksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylbenzamid som et farge-løst, amorft, fast stoff; MS: 481 (M + H)<+>. 8) Av (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-[l,2,4]triazol-l-yletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetok-sy)-4-[4-(2-[l,2,4]triazol-l-yletoksy)-fenyl]-piperidinhydroklorid som et hvitt pulver; MS: 428 (M)<+>. 9) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin; MS: 468 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) En løsning av 150 mg (0,314 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , 3,7 mg (0,031 mmol,
0,1 ekv.) 4-dimetylaminopyridin, 65,9 mg (0,375 mmol, 1,2 ekv.) 4-metoksybenzoylklorid og 51,7 il trietylamin i 10 ml metylenklorid ble omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur.
Denne reaksjonsløsning ble helt i 50 ml av en is-/vannblanding og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Råproduktet (208 mg) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 95:5-blanding av heksan og aceton som elueringsmiddel. Det ble erholdt 104 mg (51 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-me-toksybenzoyloksy) -etoksy] -fenyl] -3-- (naftalen-2-ylmetoksy) - piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 612 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS, 4RS)-4-[4-(2 -hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klorbenzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-klorbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 616 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med benzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-ben-zoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; Rf: 0,61 (Si02, heksan:aceton = 95:5). (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med benzosyre-2-klorkarbonylbenzylester erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoyloksymetylbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst,, fast stoff; MS: 716 (M +
H)<+>.
(e) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og difenylsulfid erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenylsulfanyletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 570
(M + H)<+>.
(f) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (c) ble det ved oksidasjon av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenylsulfanyletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-[4- (2-fenylsulfonyletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 619 (M + NH4)<+. >(g) En løsning av 478 mg (1,00 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester og 93 ml mesylklorid i 5 ml pyridin ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen helt i 50 ml av en is-/vannblanding og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske faser ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Dette gav 569 mg ubehandlet (3RS,4RS)-4-[4-(2-metylsulfonyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten videre rensing og karakterisering i det påføl-gende trinn. (h) En blanding av 569 mg urenset (3RS,4RS)-4-[4-(2-metyl-sulf onyloksyetoksy ) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperi-di-n-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 650 mg natriumazid i 20 ml dimetylsulfoksid ble omrørt i 3,5 timer ved 80 °C. Deretter ble denne reaksjonsløsning helt i 50 ml av en is-/vannblanding og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble vasket med vann, tørket over magnesium-sulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyva- kuum. Den gule olje (670 mg) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 9:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 271 mg (54 % av teoretisk over begge trinn) (3RS,4RS)-4-[4-(2-azidoetoksy)-fenyl]-3-(na-ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som et fargeløst, fast stoff; MS: 503 (M + H)<+.>
(i) En blanding av 115,9 mg (0,231 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-azidoetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , 87,4 mg (0,330 mmol,
1,43 ekv.) trifenylfosfin og 6,1 il (6,1 mg, 0,339 mmol, 1,47 ekv.) avionisert vann ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt 3 ml eddiksyre, og blandingen ble omrørt i 17 timer ved værelsestemperatur. Denne reaksjonsblanding ble helt i en is-/vannblanding, gjort basisk med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Dette gav 192,3 mg ubehandlet (3RS,4RS)-4-[4-(2-aminoetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten videre rensing og karakterisering i den påfølgende reaksjon; Rf: 0,10 (Si02, metylenklorid: aceton = 95:5 + 0,1 % ammoniakk).
(j) Til en løsning av 192,4 mg ubehandlet (3RS,4RS)-4-[4-(2-aminoetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 3 ml metylenklorid ble det ved 0 °C tilsatt 51,7 ml trietylamin og 64,9 mg (0,462 mmol, 2,0 ekv.) benzoylklorid, og blandingen ble omrørt i
0,7 5 time ved 0 °C henholdsvis i ?> timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en is-/vannblanding, gjort basisk med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulf at, inndampet under redusert trykk og tørket i høyva-kuum. Den fargeløse olje ble separert på kiselgel ved hjelp
av en 95:5-blanding av metylenklorid og aceton som elueringsmiddel. Det ble erholdt 44,9 mg (33 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoylaminoetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av en svakt gul olje; MS: 581 (M + H)<+>.
(k) Til en løsning av 110 mg (0,2 mmol) urenset (3RS,4RS)-4-[4-(2-metylsulfonyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 5 ml dimetylformamid ble det tilsatt 70 mg (1,0 mmol), 1,2,4-triazolnatriumsalt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 6 timer ved 100 °C. Deretter ble løsningen avkjølt til værelsestemperatur, og dimetylformamidet ble avdestillert i oljepumpevakuum. Residuet ble tatt opp i 10 ml metylenklorid og vasket med 2 ml vann, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 90 mg (85 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksy-4-[4-(2-[1,2,4]triazol-l-yletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 529 (M +
H) +.
(1) Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetok-sy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzylbromid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 568 (M + H)<+>.
Eksempel 55
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble følgende forbindelser erholdt: I) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-klormetylbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved samtidig avspalting av BOC- og acetalgruppene ble det erholdt 2-klormetylbenzosyre-(3RS,4RS)-2-{4-[3-(4-hydroksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-4-yl]-fenoksy}-etylester som en fargeløs olje. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloksyetoksy)-fenyl]-3-[4-(2-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt benzosyre-(3RS, 4RS) -2- [4- [3- [4- (2-metoksyben::yloksy) -naftalen-2-yl-metoksy]piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 618 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]-3-(4-ben-zyloksynaf talen-2-yImetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyl-oksyetoksy) -fenyl]-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin; MS: 574 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av en blanding av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fe-nyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3-klormetyl-1-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahyd-ropyran-2-yl]etoksy]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksy-metoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 725 (M + NH4)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 53 (c) ble det av blandingen av (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetra-hydropyran-2-yl]-etoksy]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyle-toksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksye-toksy) -fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 624 (M + H)<+>.
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetok-sy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klor-metylbenzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-klormetyl-benzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksy-metoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 776 (M +
H)<+>.
(d) 200 mg (0,28 mmol) av blandingen av (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yl]-etoksy]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble oppløst i 7,6 ml 0,1 M hydrogenklorid i metanol og omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det på nytt tilsatt 0,36 ml 2 M hydrogenklorid i metanol og ytterligere omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Denne reaksjonsblanding ble helt på halvmettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Den gulaktige olje (204 mg) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 1:1-blanding av heksan og eddikester (ekstrahert mot konsentrert ammoniakk) . Dette gav 111 mg (80 % av. teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetok-sy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av en fargeløs olje; Rf: 0,26 (Si02, heksan:eddikester = 1:1). (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-metoksybenzylklorid erholdt (3RS, 4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-[4-(2-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 652 (M +
K)\
(f) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3- [4-(2-metoksybenzyloksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloksyetoksy)-fenyl]-3-[4-(2-metoksybenzyloksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 736 (M +
H) +.
(g) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved dobbelt alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetok-sy) -fenyl]-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzylbromid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]-3-(4-benzyloksy-naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester .
Eksempel 56
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved samtidig avspalting av BOC- og SEM-gruppene ved hjelp av syre erholdt følgende forbindelser': I) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzoyloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt 4- hydroksybenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksy-piperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et farge-løst, fast stoff; MS: 498 (M + H)1''. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]-3-(4-hydroksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-[4-(2-benzyloksy-etoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-l-ol; MS: 484 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (1) ble det under anvendelse av N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbo-diimidhydroklorid (EDC) som kondensasjonsmiddel av (3RS,4R-S)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4-(2-trime-tylsilanyletoksymetoksy ) -benzosyre erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-[4-(2-trimetylsilanyletoksy-metoksy) -benzoyloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 728 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetok-sy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med benzylbromid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksy)-fenyl]-3-(4-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester.
Eksempel 57
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med rac. 2-(3-brompropoksy)-tetrahydropyran erholdt en blanding av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropy-ran-2-yloksy]-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,23 (SiC>2, heksan: eddikester = 4:1). (b) Alkylering av en blanding av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (i), gav en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yl-oksy]-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; Rf: 0,35 (Si02, heksan: aceton = 4:1) .
(c) En løsning av 5,22 g av en urenset blanding av (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-[(RS)- og -
[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 30 ml 2 N saltsyre ble omrørt i 14 timer ved værelsestemperatur og 2 timer ved 40 °C. Tetrahydrofuranet ble deretter avdestillert under redusert trykk, og den gjenværende vandige fase ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og deretter avdestillert under redusert trykk. Den resulterende gule olje (2,9 g) ble kromatograf ert på kiselgel ved hjelp av en .9:1-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,08 g (34 % av teoretisk over begge trinn)
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester form av et fargeløst, fast stoff; MS: 491 (M)<+>. (d) Omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med mesylklorid, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 54 (h), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-me-tylsulfonyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; Rf: 0,50 (Si02, heksan: eddikester = 1:1). (e) En løsning av 850 mg urenset (3RS,4RS)-4-[4-(3-metyl-sulfonyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 6,1 ml (48,98 mmol, 32,4 ekv.) av en 33 %-ig meitylaminløsning i etanol ble omrørt i 14 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble
løsningen inndampet under redusert trykk. Det gule, faste stoff (932 mg) ble kromatografert på kiselgel ved hjelp av en 90:10:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Dette gav 610 mg (80 % av teoretisk over begge trinn) (3RS,4RS)-4-[4-(3-metylaminopro-poksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 505 (M + H)<+>. (f) Acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-metylaminopropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzoylklorid, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (k), gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzoylmetylamino)-propoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetok-sy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et far-geløs olje; MS: 609 (M + H)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i fremgangsmåte i eksempel 22 (1) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzoylmetylamino)-propoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen erholdt (3RS,4RS)-N-metyl-N-[3-[4-[3-(naftalen-2-yloksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propyl]-benzamid som et fargeløst, fast stoff; MS: 509 (M + H)<+>.
Eksempel 58
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 (g) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av saltsyre i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-nikotinsyre-2-[4-[1-tert.-butoksykarbonyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester ble det erholdt pyridin-3-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 483 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(benzo[l,3]dioksol-5-karbonylok-sy ) -etoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 1,3-benzodioksol-5-karboksylsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetok-sypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et far-geløst, fast stoff; MS: 526 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2-(tiofen-3-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt tiofen-3-karboksylsyre-(3RS,4RS)-
2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 488 (M +
H)\
4) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(tiofen-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble det erholdt tiofen-3-karboksylsyre-(3RS, 4RS) -2- [4- (3-naftalen-2-ylmet.oksypiperidin-4-yl) - fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 488 (M + H)<+>. 5) Av 4-[4-[2-(furan-3-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt furan-3-karboksylsyre-2-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 472 (M + H)<+>. 6) Av 4-[4-[2-(furan-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt furan-2-xarboksylsyre-2-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 472 (M + H)<+>. 7) Av en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- og (SR)-me-toksyfenylacetoksy]-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetok-sy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-metoksyfenyleddiksyre-(3RS,4RS)-2-[4-(2-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et brunlig, fast stoff; MS: 526 (M + H) + . 8) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metylsulfanylbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 2-metylsulfanylbenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et beigefarget, fast stoff; MS: 528 (M + H)<+>. 9) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- og (SR)-2-metylsulfinylben-zoyloksy]-etoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (RS)-og (SR)-2-metylsulfinylbenzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-(2-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 544 (M + H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble, på samme måte som beskrevet i eksempel 24 (1), fremstilt under anvendelse av N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (EDC) som kondensasjonsmiddel som følger: (a) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og pyridin-3-karboksylsyre ble det erholdt (3RS,4RS)-nikotinsyre-2-[4-[1-tert.-butoksykarbonyl-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester som et fargeløst, fast' stoff; MS: 481 (M-C4H9COO)<+. >(b) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og piperonylsyre ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[2-(benzo[1,3]dioksol-5-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl}-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 626 (M + H)<+>.
(c) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og tiofen-3-karboksylsyre ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2-(tiofen-3-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et
fargeløst, fast stoff; MS: 587 (M)<+>.
(d) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og tiofen-2-karboksylsyre ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(tiofen-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-te:rt.-butylester som et
fargeløst, fast stoff; MS: 588 (M -t- H)<+>.
(e) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og furan-3-karboksylsyre ble det erholdt 4-[4-[2-(furan-3-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 572 (M + H)<+>. (f) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og furan-2-karboksylsyre ble det erholdt 4-[4-[2-(furan-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(na ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 572 (M + H)<+>. (g) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len- 2 -ylme toks y) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og (RS)-å-metoksyfenyleddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- og (SR)-metoksyfenylacetoksy]-etoksy]-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs clje; MS: 648 (M + Na)<+>. (h) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len- 2 -ylme toks y) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2-metylsulfanylbenzosyre ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metylsulfanylbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 628 (M + H)+. (i) Til en løsning av 250 mg (0,4 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metylsulfanylbenzoyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 25 ml metanol ble det tilsatt en løsning av 170 mg (0,8 mmol) natriummetaperjodat i 2 ml vann. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 8 timer ved 50 °C. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, residuet ble fordelt mellom eddikester og vann, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 230 mg (90 % av teoretisk) urenset (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- og (SR)-2-metylsulfinylbenzoy-loksy]-etoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 644 (M + H)<+>.
Eksempel 59
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 () ble det ved avspalting av BOC-gruppen erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-ylpropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 461 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimetylpropionyloksy)-propoksy] -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 2,2-dimetylpropi-onsyre-(3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-propylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 476 (M + H)<+>.
3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-3-[4-(3-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-propylesterhydro-klorid som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 496 (M +
H)\
4) Av (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-(naftalen-2-yl-oksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-(naftalen-2-yl-oksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 424 (M +
H)\
5) Av (3RS,4RS)-3-(2-metoksybenzyloksy)-4-[4-(naftalen-2-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS, 4RS)-3--(2-metoksybenzyloksy)-4-(4-naftalen-2-ylmetoksyfenyl)-piperidinhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 454 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) Til en løsning av 200 mg (0,35 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-metylsulfonyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 1 ml eddikester ble det tilsatt 60 i 1 morfolin, og blandingen ble kokt i 3 timer under tilbakeløp. Deretter ble reak-sjonsløsningen fortynnet med 5 ml eddikester og ekstrahert to ganger med 1 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Den farge-løse olje (169 mg) ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 142 mg (3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-ylpropoksy)-fenyl]-3-
(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av hvite krystaller; MS: 561 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med pivalinsyreklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimetylpropionyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje stoff; MS: 576 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; Rf: 0,84 (Si02, heksan:eddikester = 1:1). (d) En blanding av 1,0 g (3,41 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 471 mg (34,1 mmol, 10 ekv.) kaliumkarbonat og 607 ml (5,11 mmol, 1,5 ekv.) benzylbromid i 30 ml dimetylformamid ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur og i 15 timer ved 80 °C. Deretter ble det på nytt tilsatt 471 mg (34,1 mmol, 10 ekv.) kaliumkarbonat og 607 ml (5,11 mmol, 1,5 ekv.) benzylbromid, og blandingen ble omrørt i ytterligere 6 timer ved 80 °C. Reaksjonsblandingen, som var av-kjølt til værelsestemperatur, ble helt i 300 ml av en is-/vannblanding og ekstrahert tre ganger med 250 ml eddikester. De organiske faser ble hver vasket én gang med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Den gule olje (l,82.g) ble separert på kiselgel ved hjelp av en løpemiddelgradient på 4:1 til 3:2 av en blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 620 mg (72 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og heksan gav 361 mg (28 % av teoretisk), som forelå som et hvitt, krystallinsk produkt; MS: 383 (M)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 523 (M)<+>. (f) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(naftalen-2-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 434 (M + H)<+>. (g) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(naftalen-2-ylmetoksy) -fenyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-3-(2-metoksybenzyloksy)-4-[4-(naftalen-2-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 554
(M + H)<+>.
Eksempel 60
På samme måte som beskrevet i eksempel 25 (b) ble det ved avspalting av 2,2,2-trikloretylka]:bamat ved behandling med sink i iseddik erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-karbamoyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2, 2, 2-tri-kloretylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy}-propylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 435 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester ble det erholdt (3RS,4RS)-pyridin-2-ylkarbaminsyre-3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy}-propylester som et fargeløs olje; MS: 512 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-(2-pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester ble det erholdt pyridin-2-ylkarbaminsyre-(3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester som en fargeløs olje; MS: 498 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[3-(2-karbamoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester ble det erholdt karbaminsyre-(3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 421 (M + H)<+>. 5) Av en blanding av (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-[2-[(RS)~ og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester under samtidig avspalting av THP-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etanol som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 378 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(na-ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-2-[3-(3-naf-talen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl]-fenoksy]-etylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 482 (M + H)<+>. 7) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{3-[3-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester ble det erholdt (3RS,4RS)-pyridin-2-ylkarbaminsyre-3-{3-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy}-propylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 512 (M + H)<+>. 8) Av (3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoyloksybutoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-2, 2, 2-trikloretylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-4-[3-[3-(naftalen-2-yloksy)-piperidin-4-yl|-fenoksy]-butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 510 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte 2,2,2-trikloretylkarbamater ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (a)-(c) ble det gått frem som følger: (a) Av l-benzyl-4-piperidon og 3-jodanisol ble det erholdt l-benzyl-4-(3-metoksyfenyl)-piperidin-4-ol som et farge-løst, fast stoff; Rf: 0,18 (Si02, metylenklorid:eddikester = 1:1). Den påfølgende eliminering ved hjelp av p-toluensulfonsyre gav l-benzyl-4-(3-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 279 (M)<+>. Påfølgende hydro-borering gav l-benzyl-4-(3-metoksyfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst pulver; MS: 297 (M)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (d)-(i) ble det videre gått frem som følger: (b) Ved spalting av metyleter ved hjelp av bortribromid i metylenklorid ble det av l-benzyl-4-(3-metoksyfenyl)-piperidin-3-ol erholdt (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol som et lysegult, fast stoff; MS: 283 (M)<+>. Alkylering med rac. 2-(2-jodetoksy)-tetrahydropyran i nærvær av kaliumkarbonat gav en blanding av (3RS,4RS)-l-benzyl-4- [3-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-3-ol som en fargeløs olje; MS: 410 (M + H)<+>. På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (i) ble det ved påfølgende alkylering med 2-brommetylnaftalen erholdt en blanding av (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-[3-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin som en fargeløs olje; MS: 552 (M)<+>. På samme måte som beskrevet i eksempel 25 (a) ble det deretter ved avspalting av benzylgruppen ved hjelp av klormaursyre-2,2,2-trikloretylester og kaliumkarbonat erholdt en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester; Rf: 0,60 (Si02, metylenklorid:eddikester = 2:1). Ved påfølgende avspalting av THP-gruppen ved hjelp av p-toluensulfonsyre ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2, 2, 2-trikloretylester. På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det deretter ved omsetning med pyridin-2-karbonyla-zid erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-(2-pyridin-2-ylkarbamoyloksyetoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester ; Rf: 0,45 (Si02, metylenklorid: eddikester = 9:1).
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol med rac. 2-(3-brompropoksy)-tetrahydropyran erholdt (3RS,4RS)-l-benzyl-4-{4-[3-[(RS)- og (SR)-tetrahyd-ropyran-2-yloksy]-propoksy]-fenyl}-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 426 (M + H)<+>. Påfølgende alkylering med 2-brommetylnaftalen ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (b) gav (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-[(RS)- og (SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksy]-fenyl}-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 566 (M + H)<+>. Videre omsetning med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester, analogt med eksempel 12 (c), gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy-4-{4-[3-[(RS)- og (SR)-tetrahydropyran-2-_y:loksy.] -propoksy] -fenyl} -piperidin-l-karboksylsyre-2, 2, 2-trikloretylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 672 (M + Na)<+>. Avspalting av THP-gruppen ved hjelp av p-toluensulfonsyre, analogt med eksempel 44 (h), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretyles-
ter som et fargeløst, fast stoff; MS: 583 (M + NH4)<+.> På
samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det deretter ved omsetning med natriumisocyanat erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-karbamoyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 609 (M -h H)<+>.
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med pyridin-2-karbonylazid erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester som et fargeløst, fast stoff. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med natriumisocyanat erholdt (3RS,4RS)-4-[3-(2-karbamoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,40 (Si02, metylenklorid:metanol = 9:1). (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med benzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(ne.ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2, 2-trikloretylester som en farge-løs olje. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 14 ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol med rac. 2-(3-brompropoksy)-tetrahydropyran i nærvær av kaliumkarbonat erholdt en blanding av de diastereomere racemater av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-{3-[3-(tetrahyd-ropyran-2-yloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-3-ol som en
fargeløs olje; Rf: 0,38 (heksan:aceton = 1:1). Den påføl-gende alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 12 (b), gav en blanding av de diastereomere racemater av (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{3-[3-(te-trahydropyran-2-yloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin som en fargeløs olje; MS: 566 (M + H)<+>. Påfølgende omsetning med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester, analogt med eksempel 12 (c), gav en blanding av de diastereomere racemater av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{3-[3-(tetrahydropy-ran-2-yloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, som uten videre rensing og karakterisering ble omsatt med p-toluensulfonsyre, analogt med eksempel 53 (c), til (3RS,4RS)-4-[3-(3-hydroksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester. Til slutt ble det ved omsetning med pyridin-2-karbonylazid, på samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m), erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{3-[3-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester som en fargeløs olje; Rf: 0,55 (metylenklorid:eddikester = 1:1).
(h) På samme måte som beskrevet i eksempel 14 ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol med rac. 2-(4-brombutoksy)-tetrahydropyran
[S.W. Baldwin et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 4432-4439]
og videre som beskrevet under (g) erholdt (3RS,4RS)-4-[3-(4-hydroksybutoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester som et farge-løst, fast stoff; Rf: 0,50 (metylenklorid:eddikester = 9:1). Påfølgende acylering med benzylklorid, analogt med eksempel 22 (k), gav (3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoyloksybutoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,85 (Si02, metylenklorid:eddikester = 95:5).
Eksempel 61
I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 (b) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-okso-2-fenyletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-yloksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-1-fenyletanonhydrobromid som et fargeløst, fast stoff; MS: 452 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoyloksyetoksy)-fenyl]-3-(2-metoksybenzyloksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt benzosyre-(3RS,4RS)-2-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydrobromid som et beigefarget, fast stoff; MS: 462 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioksolan-2-ylmetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-[1,3]dioksolan-2-ylmetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et gulaktig, fast stoff; MS: 420 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: (a) I analogi med fremgangsmåten oeskrevet i eksempel 14 ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyf enyl ) -piperidin-l-karboksylsyre -tert . -butylester med allylbromid i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; smp.: 113 °C (heksan). (b) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfe-nyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfe-nyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 474 (M + H)<+>. (c) En blanding av 400 mg (0,8 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-allyl-oksyf enyl )-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , 0,2 ml trietylamin, 0,5 ml vann og 78 mg tris-(trifenylfosfin)-rhodium(I)klorid i 10 ml etanol ble omrørt i 1 time under tilbakeløp. Den delvis dannede (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester (30 % av teoretisk), MS: 434 (M + H)<+>, ble separert kromatografisk og anvendt i følgende trinn. (d) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med fenacylbromid i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-okso-2-fe-nyletoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gulaktig, fast stoff; MS: 551 (M)<+>. (e) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av en blanding av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[2-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 53 (a)] med 2-metoksybenzylklorid erholdt (3RS,4RS)-3-(2-metoksybenzyloksy)-4-{4-[2-[(RS)- og - [(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje. (f) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 53 (c) ble det ved spalting av THP-eter av (3RS,4RS)-3-(2-metoksybenzyloksy) -4- { 4- [2- [ (RS) - og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fe-nyl] -3-(2-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester. (g) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksye-toksy) -fenyl]-3-(2-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzy-loksyetoksy) -fen<y>l]-3-(2-metoks<y>benzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, viskøst, flytende stoff; MS: 562 (M + H)<+>. (h) På samme måte som beskrevet i fremgangsmåten i eksempel 14 ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetyl-l,3-dioksolan i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioksolan-2-ylmetoksy)-fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; smp.: 136-137 °C (heksan). (i) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]diokso-lan-2-ylmetoksy)-fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioksolan-2-ylmetoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som et fargeløst, fast stoff; MS: 520 (M + H)<+>.
Eksempel 62
Til en løsning av 210 mg (0,425 mmol) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksy-5-propylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester i 18 ml metanol ble det tilsatt 12 ml 1 N saltsyre, og løsningen ble omrørt over natten. Deretter ble løsningen inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i varmt toluen og igjen inndampet, hvorved produktet begynte å falle ut. Det ble erholdt 153 mg (84 % avteoretisk) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-naf-talen-2-ylmetoksy-5-propylpiperid:'.nhydroklorid som et far-geløst, fast stoff; MS: 252 (M-naftylmetyl)<+>.
Den som utgangsforbindelse anvendte (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksy-5-propylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt som følger: (a) I analogi med fremgangsmåten beskrevet av A. Ziering et al. i J. Org. Chem., 22, 1521-1528 (1957) for fremstilling av piperidon-4-oner av de tilsvarende akrylsyreestere ved omsetning med metylamin eller benzylamin, reaksjon med akrylsyreetylester eller -metylester, syklisering og til slutt dekarbalkoksylering ble det, utgående fra 2-propy-lakrylsyreetylester og metylamin, erholdt (3RS)-l-metyl-3-propylpiperidin-4-on som en fargeløs olje; Rf: 0,38 (Si02, metylenklorid:eddikester = 95:5). (b) Til en til -78 °C avkjølt løsning av 25,68 g (134 mmol) l-brom-4-klorbenzen i 250 ml tert.-butylmetyleter ble det i løpet av 30 minutter tilsatt dråpevis 83,8 ml (134 mmol) n-BuLi (1,6 N i heksan). Etter avsluttet tilsetning ble løsningen omrørt i 1 time ved -78 °C. Deretter ble en løsning av 10,41 g (67,05 mmol) (3RS)-l-metyl-3-propylpipe-ridin-4-on i 100 ml tert.-butylmetyleter ved -70 °C til - 65 °C tilsatt dråpevis. Etter den dråpevise tilsetning ble løsningen omrørt i 2 timer ved -78 °C. For opparbeidelse
ble reaksjonsblandingen helt på is, blandingen ble overført til en skilletrakt, og den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, og deretter ble de sammenslåtte organiske faser tørket over natriumsulfat
og inndampet under redusert trykk. For rensing ble råproduktet kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 15,9 g (88 % av teoretisk) (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-4-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-propylpiperidin-4-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 267
(M) + .
(c) En løsning av 13,68 g (51,06 mmol) (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-4-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-propylpiperidin-4-ol i 67 ml trifluoreddiksyre ble kokt i 18 timer under tilbake-
løp. Deretter ble reaksjonsløsningen inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom en mettet natrium-karbonatløsning og eter, den separerte vandige fase ble etterekstrahert med eter, og til slutt ble de sammenslåtte organiske faser tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet og separasjon av de isomere olefiner ble blandingen kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 96:4-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmicidel. Det ble erholdt 9,71 g (76 % av teoretisk) (RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, MS: 249 (M)<+>, og 1,74 g 4- (4-klorfenyl) -l-metyl-5-propyl-l,. 2, 3, 6-tetrahydropyridin, MS: 248 (M-H)<+>, begge som en gulaktig olje.
(d) Til en suspensjon av 9,7 g (3!) mmol) (RS)-4-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-propyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin i 80 ml 1,2-dimetoksyetan ble det spatelvis tilsatt 2,23 g (60
mmol) natriumborhydrid, slik at temperaturen ikke overskred 35 °C. Deretter ble det i løpet av 45 minutter tilsatt dråpevis 13,2 ml bortrifluorideterat oppløst i 15 ml 1,2-dime-toksy-etan, og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2
timer ved værelsestemperatur. Etter hverandre ble det først tilsatt langsomt dråpevis en løsning av 15,65 g (277 mmol) kaliumhydroksid oppløst i 60 ml vann ved 30 °C, og deretter i løpet av 15 minutter 11,22 ml av en 30 %-ig hydrogenper-oksidløsning, hvorved temperaturen økte til 40 °C. Deretter ble blandingen kokt i 2,5 timer under tilbakeløp. For opparbeidelse ble den avkjølte reaksjonsblanding filtrert over dikalitt, og dette ble vasket med eddikester. Til den erholdte løsning ble det tilsatt 100 ml eddikester og 100 ml vann, den organiske fase ble separert, og deretter ble den vandige fase etterekstrahert med 100 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 8,64 g (73 % av teoretisk)
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-l-metyl-5-propylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 267 (M)<+>.
(e) Blandingen av 7,19 g (26,85 mmol) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-l-metyl-5-propylpiperidin-3-ol, 5,96 g
(80,7 mmol) litiumkarbonat og 14,22 g (67,1 mmol) klormaursyre-2,2,2-trikloretylester i 200 ml toluen ble omrørt i 8 timer ved 105 °C. For opparbeidelse ble det til den av-kjølte reaksjonsblanding tilsatt vandig natriumkarbonatløs-ning og eddikester. Den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 1:1-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 13,05 g (80 % av teoretisk) (3RS,4SR,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-propyl-5-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester som en gulaktig olje; MS: 621 (M + NH4)<+.>
(f) En blanding av 13,05 g (21,6 mmol) (3RS,4SR,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-propyl-5-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester og 14,5 g sink i 200 ml iseddik ble behandlet i 15 timer i et ultra-lydbad. For at omsetningen skulle være fullstendig ble det deretter igjen tilsatt 5 g sink, og blandingen fikk være ytterligere 5 timer i ultralydbadet. For opparbeidelse ble sinken avsugd, residuet ble vasket med iseddik, og løsnin-gen ble inndampet under redusert trykk til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom 1 N NaOH og eddikester, deretter ble den separerte vandige fase ekstrahert en gang til med eddikester, og til slutt ble de sammenslåtte organiske faser inndampet under redusert trykk. Det erholdte råprodukt ble krystallisert fra dietyleter og gav 3,0 g (55 % av teoretisk) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-propylpiperidin-3-ol som fargeløse krystaller; MS: 253 (M)<+>. For rensing av moderluten ble den kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 90:10:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt ytterligere
1,1 g (20 % av teoretisk) (3RS, 4RS,, 5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-propylpiperidin-3-ol. (g) Til en løsning av 3,05 g (12,0 mmol) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-propylpiperidin-3-ol i 20 ml dimetylformamid ble det ved 0 °C tilsatt 1,34 g (13,2 mmol) trietylamin og 3,02 g (13,8 mmol) di-tert.-butyldikarbonat, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 timer. Deretter ble dimetylformamidet avdestillert i oljepumpevakuum, og for rensing av residuet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 99:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,92 g (92 % av teoretisk) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-te::t.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 297 (M-C4H8)<+. >(h) Til en blanding av 200 mg (0,56 mmol) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klor f enyl) -3-hydroksy-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 188 mg (0,85 mmol) 2-brommetylnaftalen i 10 ml dimetylformamid ble det tilsatt 37 mg (0,85 mmol) natriumhydrid (55 %-ig dispersjon i hvitolje), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet i et oljepumpevakuum, residuet ble fordelt mellom vann og eter, og deretter ble den separerte vannfase ekstrahert fem ganger med 50 ml eter. De sammenslåtte eterekstrakter ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over natten og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 96:4-blanding av toluen og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 215 mg (77 % av teoretisk) (3RS,4-RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksy-5-propylpi-peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 494 (M + H)<+>.
Eksempel 63
På samme måte som beskrevet i eksempel 62 ble det erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS,5 SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy) -5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy) -5-propylpiperidin som en gulaktig olje; MS: 252 (M-metoksybenzyl)<+>. 2) Av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etyl-lH-benzimid-azol-2-ylmetoksy)-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(l-etyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)-5-propylpiperidinhyd-roklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 412 (M + H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (h) ble det ved alkylering av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 4-metylbenzylklorid erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-tert. - butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 416 (M-C4Hg)<+.>
På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (h) ble det ved alkylering av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klormetyl-l-etyl-lH-benzoimidazol [Acta Pol. Pharm., 1977, 34(4), 359-369] erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etyl-lH-benzimidazol-2-ylmetoksy)-5-propylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 495
(M + H)<+>.
Eksempel 64
På samme måte som beskrevet i eksempel 5 ble det ved behandling av (3RS, 4RS, 5SR)-3- (4-ben::yloksynaf talen-2-ylme-toksy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester med tetrabutylammoniumfluorid-løsning erholdt (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 484 (M + H)<+>.
Den som utgangssubstans anvendte (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyl-oksynaf talen-2-ylmetoksy) -4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperi-din-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (a)-(d) ble det, utgående fra (RS)-l-benzyl-3-propylpiperidin-4-on, MS: 231 (M)<+>, og l-brom-4-fluorbenzen, erholdt (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin-3-ol som et far-geløst, fast stoff; MS: 327 (M)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (h) ble det ved alkylering av (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin-3-ol med l-benzyloksy-3-klormetylnaftalen erholdt (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin som en gul harpiks; MS (ISP): 574 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (d) ble det ved omsetning av (3RS, 4RS, 5SR)-l-beinzyl-3-(4-benzyloksynaf-talen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin med klormaursyre-å-trimetylsilyletylester [Synthesis, 346
(1987)] erholdt (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilanyletylester som en lysegul sirup; MS: 528 (M + H)<+>.
Det som utgangsforbindelse anvendte l-benzyloksy-3-klorme-tylnaftalen ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 14 (a) ble det ved alkylering av 4-hydroksynaftalen-2-karboksylsyreetyles-ter [J. Agric. Chem. Soc. Japan, 24, 313 (1950)] med benzylbromid erholdt 4-benzyloksynaftalen-2-karboksylsyreety-lester som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,42 (Si02, heksan: eddikester = 2:1). (b) Reduksjon av 4-benzyloksynaftalen-2-karboksylsyreetyl-ester, analogt med eksempel 7 (b), gav 4-benzyloksynafta-len-2-yl)-metanol som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,42 (SiC>2, heksan: eddikester = 2:1). (c) Klorering av 4-benzyloksynaftalen-2-yl)-metanol, analogt med eksempel 7 (c), gav l-benzyloksy-3-klormetylnafta-len som et fargeløst, fast stoff; MS: 282 (M)<+>.
Eksempel 65
På samme måte som beskrevet i eksempel 62 ble følgende forbindelser fremstilt: 1) Av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-isopropyl-3-nafta-len-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-isopropyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som et farge-løst, fast stoff; MS: 394 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-isobutyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-isobutyl-3-naf-talen-2-ylmetoksypiperidinhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 310 (M-naftylmetyl)<+>. 3) Av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorfenyl)-5-metyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorfenyl)-5-metyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidinhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,37 (Si02, metylenklorid:metanol = 95:5:0,1). 4) Av (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-naf-talen-2-ylmetoksypiperidinhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 426 (M + H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte E'.OC-derivater ble erholdt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (a)-(h) ble det gått frem som følger: (a) Utgående fra 2-isopropylakrylsyreetylester og metylamin ble det erholdt (3RS)-l-metyl-3-isopropylpiperidin-4-on som en fargeløs olje; MS: 155 (M)<+>. Ved omsetning med 1-brom-4-klorbenzen ble det erholdt (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-4-(4-klorfenyl)-3-isopropyl-l-metylpiperidin-4-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 267 (M)'<1>". Påfølgende eliminering ved hjelp av trifluoreddiksyre og påfølgende kromatografisk separasjon gav de to isomere olefiner, (RS)-4-(4-klorfenyl) -3-isopropyl-l-metyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin, MS: 249 (M)<+>, og 4-(4-klorfenyl)-5-isopropyl-l-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, begge som en fargeløs olje. Hydroboreringen av (RS)-4-(4-klorfenyl)-3-isopropyl-l-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin gav (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-isopropyl-l-metylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 267 (M)<+>. Videre omsetning med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester gav (3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl)-3-isopropyl-5-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester som er. gulaktig olje; MS: 619, 621, 623, 625 (M + NH4)<+>. Avspalting av TROC-gruppen med sink i iseddik gav (3RS,4RS,5SR)- k-(4-klorfenyl)-5-isopro-pylpiperidin-3-ol som et fargeløst:, fast stoff; MS: 253 (M)<+>. Ved innføring av BOC-gruppen ble det derav erholdt
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-5-isopropylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 297 (M-C4H8)<+>. Alkylering med 2-brommetylnaftalen gav til slutt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-isopropyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 437 (M-C4H8)<+.>
På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (a)-(h) ble det gått frem som følger: (b) Utgående fra 2-isobutylakrylsyremetylester og benzylamin ble det erholdt (3RS)-l-benzyl-3-isobutylpiperidin-4-on som en gulaktig olje; MS: 245 (M)<+>. Ved omsetning med 1,4-dibrom-benzen og påfølgende eliminering ved hjelp av trifluoreddiksyre samt kromatografisk separasjon ble det erholdt de to isomere olefiner, (RS)-l-benzyl-4-(4-bromfe-nyl)-3-isobutyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, MS: 383 (M)<+>, og l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-5-isobutyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, begge som en brunlig olje. Påfølgende hydroborering av (RS)-l-benzyl-4-
(4-bromfenyl)-3-isobutyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin gav (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-5-isobutylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 401 (M)<+>. Videre omsetning med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester gav (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-isobutyl-3-(2,2,2-triklor-etoksykarbonyloksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,25 (Si02, metylenklorid:heksan = 1:1). Avspalting av TROC-gruppen med sink i iseddik gav (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-isobu-tylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 311 (M)<+>. Ved innføring av BOC-gruppen ble det derav erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-5-isobutylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 412 (M + H)<+.> Alkylering med 2-brommetylnaftalen gav til slutt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-isobutyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som et fargeløst skum; MS: 552 (M + H)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (b)-(d) ble det gått frem som følger: (c) Av (RS)-l-benzyl-3-metylpiperidin-4-on og l-brom-4-fluorbenzen ble det erholdt (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-l-benzyl-4- (4-fluorfenyl)-3-metylpiperidin-4-ol som et farge-løst, fast stoff; MS: 299 (M)<+>. Ved eliminering ved hjelp av trif luoreddiksyre og påfølgende; kromatograf isk separasjon ble de to isomere olefiner erholdt, (RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, MS: 281 (M)<+>, og l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, MS: 281 (M)<+>, begge som en brunlig olje. På-følgende hydroborering av (RS)-l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin gav (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-metylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 299 (M)<+>. (d) En løsning av 600 mg (2 mmol) (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4- (4-fluorfenyl)-5-metylpiperidin-3-ol i 20 ml metanol ble hydrert med 60 mg palladium/karbon (10 %-ig) ved værelsestemperatur under normaltrykk. For opparbeidelse ble katalysatoren avfiltrert, denne ble utrørt i varm metanol og igjen avfiltrert. De sammenslåtte metanolløsninger ble inndampet under redusert trykk. Det erholdte råprodukt (410 mg) ble anvendt uten ytterligere rensing i det påfølgende trinn. For analytiske formål ble e:n prøve omkrystallisert fra eter/heksan. (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorfenyl)-5-metyl-piperidin-3-ol-hydroklorid ble erholdt i form av fargeløse krystaller; MS 209 (M)<+>. (e) Ved innføring av BOC-beskyttedsesgruppen ble det av (3RS,4RS,5SR) -4-(4-fluorfenyl)-5-metylpiperidin-3-ol-hydroklorid erholdt (:3*R'S,'4RS, 5SR) -4- (4-fluorfenyl) -3-hydroksy-5- metyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 253 (M-C4H8)<+.> Alkylering med 2-brommetylnaftalen gav til slutt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorfenyl)-5-metyl-3-naf talen-2-ylmetoksypiperi. din-1-karboksyl syre-
tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 393 (M-C4H8)<+.>
På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (a)-(d) og (g)-(h) ble det gått frem som følger: (a) Utgående fra 2-benzylakrylsyremetylester og benzylamin
ble det erholdt (3RS)-1,3-dibenzylpiperidin som en gulaktig olje; MS: 279 (M)<+>. Ved omsetning med l-brom-4-fluor-benzen ble det erholdt (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-1,3-diben-zyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-4-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 375 (M)<+>. Ved eliminering ved hjelp av trifluoreddiksyre og påfølgende kromatografisk separasjon ble de to isomere olefiner erholdt, (RS)-1,3-dibenzyl-4-(4-fluorfenyl ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin som et gult, fast stoff, MS: 357 (M)<+>, og 1,5-dibenzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin . Påfølgende hydroborering av (RS)-1,3-diben-zyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin gav (3RS,4RS,5SR)-1,5-dibenzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 375 (M)<+>. Avspalting av benzylgruppen foregikk ved hjelp av katalytisk hydrering, på samme måte som beskrevet i eksemplet ovenfor, og gav (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 285 (M)<+>. Ved innføring av BOC-gruppen ble det derav erholdt (3RS,4SR,5SR)-3-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 329 (M-C4H8) + . Alkylering med 2-brommetylnaftalen gav til slutt (3RS,4RS,5SR)-5-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-yl-netoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; Rf: 0,32 (Si02, toluen:eddikester = 95:5).
Sksempel 66
På samme måte som i fremgangsmåten beskrevet av A. Mann et al. i Synth. Comm., 19(18), 3139-3142 (1989), ble 40 mg (0,08 mmol) (3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etylpropyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinkarboksylsyre-tert.-butylester oppløst i 5 ml tørt metylenklorid, og det ble tilsatt 35 mg (0,16 mmol) vannfritt sinkbromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og det erholdte råprodukt ble for rensing kromatograf ert på kiselgel under anvendelse av en 90:10:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 28 mg (86 % av teoretisk)
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etylpropyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 422 (M +
H)<+>.
Den som utgangssubstans anvendte (3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl) -3-(1-etylpropyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-karboksylsyre-tert.-butylester ble,, på samme måte som beskrevet i eksempel 62 (a)-(h), erholdt som følger: Utgående fra 2-(1-etylpropyl)-akrylsyremetylester og metylamin ble det erholdt (3RS)-3-(1-etylpropyl)-1-metylpiperi-din-4-on som en fargeløs olje; MS: 183 (M)<+>. Ved omsetning med l-brom-4-klorbenzen ble det derav erholdt (3RS,4SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etylpropyl)-l-mstylpiperidin-4-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 295 (M) Påfølgende eliminering ved hjelp av trifluoreddiksyre og kromatografisk separasjon gav de to isomerer, (RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etylpropyl)-1-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, MS: 277 (M)<+>, og 4-(4-klorfenyl)-5-(1-etylpropyl)-1-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, begge som en fargeløs olje. Påfølgende hydroborering av (RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etylpropyl)-1-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin gav (3RS,4RS,5SP)-4-(4-klorfenyl)-5-(1-etylpropyl)-l-metylpiperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 296 (M + H)<+>. Videre omsetning med klormaursyre-2, 2, 2-trikloretylester gav (3RS, 4F.S, 5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etylpropyl)-5-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2 ,2,2-trikloretylester som en fargeløs olje; MS: 653 (M + Na)<+>. Avspalting av TROC-gruppen med sink i iseddik gav (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-5-(1-etyl-propyl) -piperidin-3-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 281 (M)<+>. Ved innføring av BOC-beskyttelsesgruppen ble det derav erholdt (3SRS,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(1-etylpro-pyl) -5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 325 (M-C4H8)<+.> Alkylering med 2-brommetylnaftalen gav til slutt (3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl) -3-(1-etylpropyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperi-dinkarboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,41 (Si02, toluen : eddikester = 95:5).
Eksempel 67
På samme måte som beskrevet i eksempel 66 ble det av (3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl)-3-isopropyl-5-(4-metoksybenzyloksy) -piperidinkarboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl)-3-isopropyl-5-(4-metoksybenzyloksy) -piperidin som en fargeløs olje; Rf: 0,21 (Si02, metylenklorid:metanol:ammoniakk = 95:5:0,1.
Den som utgangssubstans anvendte (3SR,4RS,5RS)-4-(4-klorfenyl) -3-isopropyl-5-(4-metoksybenzyloksy)-piperidinkarbok-sylsyre-tert . -butylester ble, på samme måte som beskrevet i eksempel (h), erholdt ved alkylering av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-5-isopropylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (eksempel 65) med 4-metoksybenzylklorid;
Rf: 0,39 (Si02, toluen: eddikester = 9:1).
Eksempel 68
Til en løsning av 60 mg (0,11 mg) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-brom-fenyl) -5-metoksymetyl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 5 ml metylenklorid ble det tilsatt 2 ml 2 N hydrogenklorid i metanol, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsløsningen inndampet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter og gav 53 mg (98 % av teoretisk) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-metoksymetyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidinhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 442 (M + H)<+>.
Den som utgangssubstans anvendte (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfe-nyl )-5-metoksymetyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble erholdt som følger: (a) En løsning av 7,45 g (33,7 mmcl) (3RS,4RS)-l-benzyl-3-hydroksymetylpiperidin-4-ol og (3SR,4RS)-l-benzyl-3-hydrok-symetylpiperidin-4-ol [E. Jaeger oe J.H. Biel, J. Org. Chem., 30(3), 740-744 (1965)], 10,89 g (39,6 mmol) tert.-butyldifenylklorsilan, 3,44 g (50,5 mmol) imidazol og 0,2 g (1,6 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 80 ml dimetylformamid ble omrørt i nærvær av molekylsil (4 Å) i 5 dager ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble molekylsilen avsugd, og løsningen ble inndampet i et oljepumpevakuum. Residuet ble digerert fire ganger i en blanding av eter og metylenklorid, de erholdte løsninger ble slått sammen, tør-ket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble for rensing kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 98:2-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 8,23 g (53 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-l-benzyl-3- (tert.-butyldifenylsilanyloksyrnetyl)-piperidin-4-ol som en fargeløs olje; MS: 459 (M)<+.. >(b) En løsning av 2,45 g (19,33 mmol) oksalylklorid i 60 ml metylenklorid ble avkjølt til -70 °C. Deretter ble det dråpevis tilsatt 3,02 g (38,66 mmol) dimetylsulfoksid, og blandingen ble videre omrørt i 5 minutter ved -70 °C. Til dette ble det tilsatt dråpevis en løsning av 8,08 g (17,6 mmol) av en blanding av (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-1-benzyl-3-(tert.-butyldifenylsilanyloksymetyl)-piperidin-4-ol i 15 ml metylenklorid, deretter- ble det igjen omrørt i 15 minutter. Deretter ble det ved -70 °C tilsatt dråpevis 8,86 g (87,6 mmol) trietylamin. Et.ter oppvarming av reaksjonsblandingen til værelsestemperatur (ca. 15 minutter) ble den hydrolysert i isvann og deretter ekstrahert tre ganger med 200 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble for rensing kromatografert på kiselgel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 6,5 g (81 % av teoretisk) (3RS)-1-benzyl-3-(tert.-butyldifenyl-silanyloksymetyl)-piperidin-4-on som en fargeløs olje; MS: 458 (M + H)<+. >(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (b) ble det av (3RS)-l-benzyl-3-(tert.-butyldifenylsilanyloksymetyl)-piperidin-4-on og 1,4-dibrombenzen erholdt (3RS,4RS)-og/eller (3RS,4SR)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-3-(tert.-butyl-dif enylsilanyloksymetyl ) -piperidin-4-ol som et fargeløst skum; MS: 616 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (c) ble det ved eliminering av tert.-alkohol og samtidig avspalting av silylgruppen ved hjelp av trifluoreddiksyre av (3RS,4RS)-og/eller (3RS,4SR)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-3-(tert.-butyl-dif enylsilanyloksymetyl) -piperidin-4-ol erholdt (3RS)-[1-benzyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-metanol som et fargeløst, fast stoff; MS: 360 (M + H)<+. >(e) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (d) ble det ved hydroborering av (3RS)-[l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-metanol erholdt en blanding av (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-5-hydroksymetyl-piperidin-3-ol og (3RS,4RS)- og/eller (3RS,4SR)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksymetylpiperidin-4-ol som et farge-løst skum. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (e) ble det ved behandling av ovennevnte blanding med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester erholdt en blanding av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-(2,2,2-trikloretoksykar-bonyloksy) -5-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester og (3RS,4RS)-og/eller (3RS,4SR)-4-(4-bromfenyl)-4-(2,2,2-trikloretoksy-karbonyloksy) -3-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-2 ,2,2-trikloretylester som et far-geløst skum. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (f) ble det ved omsetning av ovennevnte blanding med sink i iseddik erholdt en 4:1-blanding av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-hydroksymetylpiperidin-3-ol og (3RS,4RS)- og/eller (3R-S,4SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksymetylpiperidin-4-ol som et fargeløst skum. (h) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (g) ble det ved innføring av BOC-gruppen og påfølgende kromatografisk separasjon av blandingen erholdt ( 2RS,4RS,5SR)-4-(4-brom-fenyl)-3-hydroksy-5-hydroksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 386 (M + H)<+>, og (3RS,4RS)- og/eller (3RS,4SR)-4-(4-bromfenyl)-4-hydroksy-3-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 386 (M + H)<+>. (i) En løsning av 735 mg (1,91 mmol) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-5-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 766 mg (2,75 mmol) trifenylklormetan og 324 mg (3,20 mmol) trietylamin i 8 ml metylenklorid ble omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og råproduktet ble kromatografert direkte på kiselgel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,01 g (84,5 % av teoretisk) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 646 (M + NH4) <+> .
(j) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (h) ble det ved alkylering av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromf-enyl )-3-naftalen-2-ylmetoksy-5-trityloksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester son et fargeløst skum; MS: 785 (M + NH4) + .
(k) En løsning av 990 mg (1,29 mmol) (3RS,4RS,5 SR)-4-(4-bromfenyl)-3-naftalen-2-ylmetoksy-5-trityloksymetylpiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4 ml 2 N hydrogenklorid/ metanol i 5 ml metylenklorid ble omrørt i 45 minutter ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reak-sjonsløsningen helt i 40 ml mettet natriumkarbonatløsning, og denne ble ekstrahert to ganger med 40 ml metylenklorid.
De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing og separasjon av de erholdte produkter ble det utført kromatografi på kiselgel: først med en 98:2-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 360 mg (54 % av teoretisk) (3RS, 4RS, 5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-hydroksymetyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 528 (M + H)<+>; deretter med en 90:10:1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk, hvorved det ble erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromfenyl)-5-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-3-ylmetanol som et fargeløst, fast stoff; MS: 426 (M + H)<+>. (1) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (h) ble det alkylering av (3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromfenyl)-5-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-3-ylmetanol med metyljodid erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromfenyl)-5-metoksymetyl-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 540 (M + H)<+>.
Eksempel 69
a) Til en løsning av 32,5 g (163 mmol) 4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 200 ml kloroform ble det
tilsatt 24,0 g (168 mmol) dinatriumhydrogenfosfat, og løs-ningen ble avkjølt til 5 °C. En løsning av 27,9 g (175 mmol) brom i 75 ml kloroform ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time, deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet idet man ekstraherte med isvann og metylenklorid, den organiske fase ble tørket over magnesi-
umsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Råproduktet (38 g) ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra eddikester og n-heksan. Det ble erholdt 19,1 g (42 % av teoretisk) 3-brom-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 277, 279 (M)<+>. b) Til en løsning av 2,78 g (10 mmol) 3-brom-4-oksopiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2,09 g (12 mmol) 2-merkaptometylnaftalen i 100 ml absolutt acetonitril ble det tilsatt 13,8 g (100 mmol) vannfritt kaliumkarbonat, og deretter ble løsningen omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble helt i isvann og innstilt med konsentrert saltsyre til pH 2-3; den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eddikester, den organiske fase ble va.sket én gang med 200 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Råproduktet (5,5 g) ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikesteir som elueringsmiddel. Produktet ble omkrystallisert fra e;ddikester og heksan. Det ble erholdt 2,27 g (61 % av teoretisk) (3RS)-3-(naftalen-2-ylmetyltio)-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 371 (M)<+>. c) 0,31 g (12,8 mg-atomer) magnesiumspon ble suspendert i 5 ml absolutt tetrahydrofuran under argon, deretter ble
blandingen ved tilbakeløp brakt til å reagere med en løs-ning av 1,75 g (10 mmol) 4-bromfluorbenzen i 10 ml tetrahydrofuran. Etter at reaksjonen var over, ble det ved værelsestemperatur tilsatt dråpevis en løsning av 1,86 g (5 mmol) (3RS)-3-(naftalen-2-ylmetyltlo)-4-oksopiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 10 ml tetrahydrofuran, og deretter ble blandingen omrørt i 4 timer. Etter hydrolyse med 10 ml vann ble reaksjonsblandingen opparbeidet idet man ekstraherte med eddikester. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble av-destillert i vannstrålevakuum. Råproduktet (2,6 g) ble kro-
matografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,45 g (62 % av teoretisk)
(3RS,4SR eller 3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-3-(naf-talen-2-ylmetyltio)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 468 (M + H)<+>, og 0,37 g (16 % av teoretisk) (3RS,4RS eller 3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetyltio)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 468 (M + H)<+>. d) Til en løsning av 0,23 g (0,5 mmol) (3RS,4SR eller 3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetyl-tio)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 5 ml absolutt metanol ble det tilsatt 1 ml saltsyre i metanol (1,4 molar), og deretter ble blandingen omrørt i 3 timer ved 50 °C. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble produktet omkrystallisert fra metanol. Herved ble det erholdt 0,18 g (89 % av teoretisk) (3RS,4SR eller 3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetyl-tio)-piperidinhydroklorid som et lysegult, fast stoff; MS 368 (M + .H) +.
Eksempel 70
Til en løsning av 0,23 g (0,5 mmol) (3RS,4RS eller 3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetyl-tio)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 69 (c)] i 5 ml absolutt metanol ble det tilsatt 1 ml saltsyre i metanol (1,4 molar), og deretter ble blandingen om-rørt i 3 timer ved 50 °C. Etter avdestillering av løsnings-midlet i vannstrålevakuum ble residuet fordelt mellom metylenklorid og vann, nøytralisert med mettet natriumbikarbo-natløsning og ekstrahert; den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet (0,15 g) ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 0,041 g (22 % av teoretisk) (3RS,4RS eller 3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-3-(naftalen-2-ylmetyltio)-piperidin som en gul olje; MS: 381 (M)<+>, og 0,067 g (37 % av teoretisk) (3RS,4RS eller 3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-3- (naftalen-2-ylmetyltio)-piperidin som et lysegult, fast stoff; MS: 367 (M)<+>.
Eksempel 71
(a) 2,33 g (10,0 mmol) rac. 3-aza-7-oksabisyklo[4.1.0]hep-tan-3-karboksylsyrebenzylester [S.V. D'Andrea et al., J. Org. Chem. (1991), 56(9), 3133-3137] og 1,88 g (20,0 mmol, 2 ekv.) fenol ble oppløst i 30 ml acetonitril, og ved værelsestemperatur ble det tilsatt 10,0 ml 2 N natronlut. Denne løsning ble omrørt i 5 timer ved 95 °C. Deretter ble det til løsningen, som var avkjølt til værelsestemperatur, tilsatt 60 ml vann, og løsningen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske faser ble vasket med 100 ml 2 N natronlut og to ganger med vann, tørket over magnesiumsulf at, inndampet under redusert trykk og tørket i høyva-kuum. Råproduktet (3,05 g) ble separert ved hjelp av en 7:3-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Dette gav 2,06 g (63 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4- fenoksypiperidin-l-karboksylsyrebenzylester som en farge-løs olje; MS: 327 (M)<+>. (b) Til en dispersjon av 262 mg (6,0 mmol, 2 ekv.) natriumhydrid (60 %-ig dispersjon i hvitolje) i 40 ml dimetylsulfoksid ble det tilsatt en løsning av 982 mg (3,0 mmol, 1 ekv.) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-fenoksypiperidin-l-karboksyl-syrebenzylester i 67 ml dimetylsulfoksid. Denne blanding ble omrørt i 2 timer ved 40 °C, deretter ble den avkjølt
til værelsestemperatur, og det ble tilsatt dråpevis en løs-ning av 1326 mg (6,0 mmol, 2 ekv.) 2-brommetylnaftalen i 40 ml dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble; helt i 1 1 av en is-/vannblanding, omrørt i 10 minutter og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De organiske faser ble hver vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesium-sulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyva-
kuum. Den svakt gule olje (1,75 g) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 4:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Dette gav 647 mg (46 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenoksypiperidin-1-karboksylsyrebenzylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 476 (M-benzyl)<+>. (c) 30 mg (0,065 mmol) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-fenoksypiperidin-l-karboksylsyrebenzylester ble oppløst i 1,6 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0 °C, og etter hverandre ble det tilsatt i løpet av 25 minutter en løsning av 95 ml (0,32 mmol, ca. 5 ekv.) av en 70 %-ig natriumdihyd-rido-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminatløsning (SDMA) i toluen og 1,6 ml tetrahydrofuran. Denne reaksjonsløsning ble om-rørt i 2,5 timer ved 0 °C. Deretter ble løsningen helt på en blanding av mettet kaliumnatriumtartratløsning og is og ekstrahert fire ganger med 50 ml metylenklorid. De organiske faser ble vasket to ganger med vann, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Den oransjefargede harpiks ble separert ved hjelp av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 10 mg (47 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-fenoksypiperidin som et fargeløst, amorft, fast stoff; Rf: 0,38 (Si02, metylenklorid:metanol = 9:1).
Eksempel 72
På samme måte som beskrevet i eksempel 71 ble det ved avspalting av benzoyloksykarbonylgruppen erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(4-bromfenoksy)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyrebenzylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-bromfenoksy)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 412,4, 414
(M + H)<+>.
2) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenylsulfanyl)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyrebenzylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenylsulfanyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 384 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte derivater ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 71 (a)-(b) ble det av rac. 3-aza-7-oksabisyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylsy-rebenzylester ved omsetning med 4-bromfenol erholdt (3RS,4RS)-4-(4-bromfenoksy)-3-hydroksypiperidin-l-karbok-sylsyrebenzylester som et fargeløst., fast stoff [Rf: 0,40 (Si02, metylenklorid:eddikester = 2:1)] hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen gav (3RS,4RS)- k-(4-bromfenoksy)-3-(naf-talen- 2 -ylme toks y) -piperidin-l-karboksylsyrebenzylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 454, 456 (M-benzyl)<+>. (b) En blanding av 2,33 g (10,0 mmol) rac. 3-aza-7-oksa-bisyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylsyrebenzylester, 2,89 g (20,0 mmol, 2 ekv.) p-klortiofenol og 10,0 ml 2 N natronlut i 20,5 ml acetonitril ble kokt i 4 timer under tilbakeløp. Deretter ble det til løsningen, son var avkjølt til værelsestemperatur, tilsatt 25 ml vann, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De organiske faser ble vasket én gang med 1 N natronlut og to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under redusert trykk og tørket i høyvakuum. Råproduktet (3,55 g) ble separert på kiselgel ved hjelp av en 9:1-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Dette gav 1,89 g (46 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-klorfenylsulfanyl)-3-hydroksypi-peridin-l-karboksylsyrebenzylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 377 (M)<+>, og 169 mg (4 %) (3RS,4SR)-4-(4-klorfe-nylsulfanyl)-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyrebenzyles-ter . (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 71 (b) ble det av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenylsulfanyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyrebenzylester ved alkylering med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-klorfenylsulfanyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyrebenzylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 518 (M + H)<+>.
Eksempel 73
a) Til en løsning av 5,0 g (16,9 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester i 50 ml metylenklorid ble det tilsatt 240 mg (1,96 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 4,2 ml (29 mmol) trietylamin, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Deretter ble det tilsatt porsjonsvis 4,65 g (24,4 mmol) 2-naftoylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt isvann til reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid som elueringsmiddel. Den således erholdte produktfraksjon ble omkrystallisert fra eter og n-heksan. Det ble erholdt 7,4 g (97 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylkarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 450 (M + H)<+>. b) Under argon og utelukkelse av fuktighet ble en løsning av 2,7 ml (24,6 mmol) titantetraklorid i 18 ml metylenklorid ved 0 °C tilsatt dråpevis til 30 ml tetrahydrofuran,
hvorved det oppstod en gul suspensjon. Etter oppvarming til værelsestemperatur ble det tilsatt 15 ml (95 mmol) tetrame-tyletylendiamin, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Etter tilsetning av 3,6 g (55 mmol) sinkstøv ble
det omrørt videre i 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble en løsning av 2,1 ml (30 mmol) dibrommetan og 2,7 g (6,0 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-
ylkarbonyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester oppløst i 30 ml tetrahydrofuran tilsatt slik at temperaturen ikke overskred 36 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 60 timer ved værelsestemperatur, siden ble den helt i mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 99:1-blanding av metylenklorid og trietylamin som elueringsmiddel. Av dette resulterte 1,23 g (46 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-nafta-len-2-ylvinyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 448 (M + H)<+>. c) Til en løsning av 70 mg (0,156 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-naftalen-2-ylvinyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,2 ml trietylamin og 100 mg palladium på karbon, og blandingen ble hydrert i en hydrogenatmosfære ved værelsestemperatur og normaltrykk. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert over et 0,8 i cellr.losefilter, og løsnings-midlet ble inndampet i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 68,4 mg (97 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- og -[(SR)-1-naftalen-2-yletoksy] - piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 450 (M -:- H) <+> . d) 69 mg (0,153 mmol) av en blanding av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- og -[(SR)-1-naftalen-2-yletoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble oppløst i 2 ml metylenklorid, det ble tilsatt 104 mg (0,46 mmol) vannfritt sinkbromid, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i vandig natriumkarbonatløsning, og dette ble ekstrahert med metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og det derved erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 22,1 mg (41 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- eller -[(SR)-1-naftalen-2-yletoksy]-piperidin som et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 350 (M + H)<+>, og 13,6 mg (25 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(SR)- eller -[(RS)-1-naftalen-2-yletoksy]-piperidin som et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 350 (M + H)<+>.
Eksempel 74
a) Til en løsning av 10,0 g (46,8 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydroklorid i 400 ml etanol ble
det tilsatt 13,8 g (100 mmol) kaliumkarbonat, og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløpstempera-tur. I løpet av 1 time ble det tilsatt dråpevis en løsning av 5,8 ml (49 mmol) benzylbromid i 100 ml etanol, og deretter ble blandingen omrørt videre i ytterligere 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og filtrert, filtratet ble ekstrahert med vann og eddikester, og den organiske fase ble til slutt tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping i vannstrålevakuum ble det erholdte råprodukt kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 8,90 g (71 %.av teoretisk) l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; MS: 267 (M)<+>.
b) 4,5 g (16,8 mmol) l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin ble suspendert i 55 ml vann, deretter ved
tilsetning av 70 ml konsentrert saltsyre delvis oppløst, 1,36 g (45,3 mmol) paraformaldehyd ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 100 °C. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble løsningen innstilt til pH 5-6 med natronlut, og produktet ble ekstrahert to ganger med 100 ml eddikester. De organiske faser ble vasket én gang med 100 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,91 g (78 % av teoretisk)
(RS)-[l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-metanol; MS: 297 (M)<+>.
c) Til en løsning av 17,4 g (58,5 mmol) (RS)-[l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-metanol i
580 ml absolutt toluen ble det under argon ved værelsestemperatur under omrøring tilsatt dråpevis 58 ml (203 mmol) natriumdihydrido-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminat (70 % i toluen) . Deretter ble det omrørt i 4 timer ved 80 °C. Til re-aks j onsblandingen ble det ved værelsestemperatur tilsatt dråpevis 100 ml vann, deretter ble blandingen opparbeidet ved ekstrahering med vann og eddikester. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,90 g (44 % av teoretisk)
(3RS,4SR)-[l-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-metanol; MS: 300 (M + H)<+>.
d) 6,86 g (22,9 mmol) (3RS,4SR)-[l-benzyl-4-(4-fluorfenyl ) -piperidin-3-yl] -metanol ble hydrert i 70 ml metanol
under tilsetning av 1,5 g Pd-karbor.. (10 %) ved værelsestemperatur. Etter avfiltrering av katalysatoren ble løsnings-midlet avdestillert i vannstrålevakuum. Herved ble det erholdt 4,79 g (100 % av teoretisk) (3RS,4SR)-[4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-metanol; MS: 210 (M + H)<+>. e) Til en løsning av 4,89 g (23,4 mmol) (3RS,4SR)-[4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-metanol i 60 ml dioksan ble det
tilsatt 4,20 g (50 mmol) natriumhydrogenkarbonat og 20 ml vann, deretter ble det porsjonsvis tilsatt 6,10 g (28 mmol) di-tert.-butyldikarbonat, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, og produktet ble ekstrahert to ganger med 200 ml eddikester; de organiske faser ble vasket én gang med 300 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 7,03 g (97 % av teoretisk) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 309 (M)<+>.
f) Til en løsning av 2,34 ml (27,3 mmol) oksalylklorid i 250 ml metylenklorid ble det tilsatt dråpevis under argon
ved -70 °C 3,28 ml (46,2 mmol) dimetylsulfoksid. Etter 30 minutter ble 6,50 g (21 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, oppløst i 75 ml metylenklorid, tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved -7 0 °C. Deretter ble det tilsatt dråpevis 7,25 ml (52,5 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer ved værelsestemperatur, og deretter ble den ekstrahert med vann og metylenklorid. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping i vannstrålevakuum ble råproduktet renset ved omkrystallisering fra n-heksan. Herved ble det erholdt 5,51 g (85 % av teoretisk) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-formylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 279 (M-CO)<+>.
g) 28,0 ml (54 mmol) heksabutyldistannan ble blandet med 150 ml tetrahydrofuran ved 0 °C under argon. Til dette ble
det tilsatt dråpevis 31,3 ml (50 mmol) n-butyllitiumløsning (1,6 M i n-heksan). Etter 30 minutter ble det tilsatt dråpevis en løsning av 11,1 g (50 mmol) 2-brommetylnaftalen i 50 ml tetrahydrofuran, og deretter ble blandingen omrørt ved værelsestemperatur. Etter 2 timer ble løsningsmidlet avdestillert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 16,8 g (78 % av teoretisk) tributylnaftalen-2-ylmetylstannan; MS: 432 (M +
H)<+>.
h) 16,8 g (38,9 mmol) tributylnaftalen-2-ylmetylstannan ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran under argon. Deretter
ble det ved -78 °C tilsatt dråpevis 12,5 ml (20 mmol) n-bu-tyllitiumløsning (1,6 M i n-heksan). Etter 30 minutter ble en løsning av 4,80 g (15,6 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3-formylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 70 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis ved -78 °C, og reaksjonsblandingen ble videre omrørt i 2 timer. Deretter ble den oppvarmet i 3 timer ved værelsestemperatur og omrørt i
ytterligere 18 timer. Etter avdestillering av løsningsmid-let i vannstrålevakuum ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og metylenklorid, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 5,50 q (78 % av teoretisk) av en blanding (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; MS: 450 (M + H)<+>.
i) 0,45 g (1 mmol) av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3- [ (RS) - og - [ (SR) -l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl] - piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 10 ml metanol. Til løsningen ble det tilsatt 2,0 ml
(2,8 mmol) HC1 i metanol, og reaks;jonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 50 °C. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble residuet omkrystallisert fra metanol og eter. Det ble erholdt 0,16 g (42 % av teoretisk) av en blanding av (RS)- og (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanoLhydroklorid (1:1) i form av fargeløse krystaller; MS: 350 (M + H)<+>.
Eksempel 7 5
a) 0,45 g (1 mmol) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3-[(RS)- og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 5 ml dimetylformamid under argon, deretter ble det dråpevis tilsatt etter hverandre 0,16 g (1,2 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 0,14 ml (1,2 mmol) benzoylklorid, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet idet man ekstraherte med isvann og metylenklorid. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,27 g (49 % av teoretisk) (3RS,4SR)-3-[(RS)- eller -[(SR)-l-benzoyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 554 (M + H)<+>, og 0,19 g (34 % av teoretisk) (3RS,4SR)-3-[(SR)- eller -[(RS)-l-benzoyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 554 (M + H)<+>.
o) 0,15 g (0,27 mmol) (3RS,4SR)-3-[(SR)- eller -[(RS)-l-oenzoyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble omrørt i 10 ml metanol under tilsetning av 1,0 ml (1,4 mmol) HC1 i metanol i 1 time ved 50 °C. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum og påfølgende tørking i høyvakuum ble det erholdt 0,12 g (91 % av teoretisk) benzosyre-(SR)- eller (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-nafta-len-2-yletylesterhydroklorid (1:1) som et fargeløst skum; <y>iS: 454 (M + H) + .
Eksempel 7 6
0,25 g (0,45 mmol) (3RS,4SR)-3-[(RS)- eller -[(SR)-1-benzoyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble, analogt med eksempel 75 (b), omsatt med 1,2 ml (1,68 mmol) HC1 i metanol. Herved ole det erholdt 0,21 g (95 % av teoretisk) benzosyre-(RS)-siler (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletylesterhydroklorid (1:1) som et fargeløst skum; MS: 454 (M + H)<+.>
Eksempel 77
a) 0,45 g (1 mmol) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl )-3-[(RS)- og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble i analogi ned eksempel 75 (a) omsatt med 0,09 ml (1,26 mmol) acetyl-klorid og 0,16 g (1,3 mmol) 4-dimetylaminopyridin. Derved ole det erholdt 0,38 g (77 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4SR)-3-[(RS)- og -[(SR)-l-acetyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-outylester, som ble anvendt direkte i neste trinn. b) 0,15 g (0,31 mmol) av blandingen av (3RS,4SR)-3-[(RS)-og -[(SR)-l-acetyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det i 10 ml metylenklorid tilsatt 0,5 ml (6,5 mmol) trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt :'. 16 timer ved værelsestemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum og påfølgende tørking i høyvakuum ble det erholdt 0,15 g (96 % av teoretisk) av en blanding av eddiksyre- (RS)- og (SR) -[ (3RS, 4SR)-4-(4--f luorfenyl) -piperidin-3-yl]-naftalen-2-yletylestertrifluoracetat (1:1) som et far-geløst skum; MS 392 (M + H)<+>.
Eksempel 78
a) 0,45 g (1 mmol) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3- [ (RS) - og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 10 ml dimetylformamid under argon, og til dette ble det tilsatt 0,07 g (1,6 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) under omrøring ved værelsestemperatur. Etter 1 time ble det tilsatt dråpevis 0,14 ml (1,2 mmol) benzylbromid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet idet man ekstraherte med isvann og metylenklorid. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,21 g (39 % av teoretisk) (3RS,4SR)-3-[(RS)- eller -[(SR)-l-benzyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 540 (M + H)<+>, og 0,17 g (31 % av teoretisk) (3RS,4SR)-3-[(SR)- eller -[(RS)-l-benzyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 540 (M +
H)<+.>
b) 0,12 g (0,22 mmol) (3RS,4SR)-3-[(SR)- eller -[(RS)-l-benzyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble, analogt med eksempel 75 (b), omsatt med 1,0 ml (1,40 mmol) HCl i metanol. Herved ble det erholdt 0,10 g (95 % av teoretisk) (3RS,4SR)-3-[(RS)- eller -[(SR)-l-benzyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidinhydroklorid (1:1) som et fargeløst skum; MS: 440 (M + H)<+>.
Eksempel 7 9
0,16 g (0,3 mmol) (3RS,4SR)-3-[(SR)- eller -[(RS)-1-benzyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble, analogt med eksempel 75 (b), omsatt med 1,0 ml (1,40 mmol) HC1 i metanol. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble residuet omkrystallisert fra metanol og dietyleter. Herved ble det erholdt 0,085 g (60 % av teoretisk) (3RS,4SR)-3-[(SR)-eller -[(RS)-l-benzyloksy-2-naftalen-2-yletyl]-4-(4-fluorfenyl ) -piperidinhydroklorid (1:1) som et hvitt, fast stoff; MS: 440 (M + H)<+>.
Eksempel 80
a) 0,45 g (1 mmol) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3- [ (RS) - og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 10 ml dimetylformamid under argon, deretter ble det tilsatt 0,07 g (1,6 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) under omrøring ved værelsestemperatur. Etter 1 time ble 0,27 g (1,2 mmol) 2-(brommetyl)-naftalen tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det ekstrahert med isvann og eddikester, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og deretter inndampet i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,19 g (32 % av teoretisk) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(SR)- eller (RS)-2-naftalen-2-yl-l-(naftalen-2-ylmetoksy)-etyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, som ble anvendt direkte i neste trinn, og 0,09 g (15 % av teoretisk)
(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- eller (SR)-2-naftalen-
2-yl-l-(naftalen-2-ylmetoksy)-etyl;-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butyl-ester, som likeledes ble anvendt direkte i neste trinn.
b) 0,19 g (0,32 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(SR)-eller (RS)-2-naftalen-2-yl-l-(naftalen-2-ylmetoksy)-etyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble, analogt med eksempel 75 (b), omsatt med 1,0 ml (1,40 mmol) HC1 i metanol. Reaksjonsløsningen ble helt i isvann og nøytralisert med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, deretter ble produktet ekstrahert to ganger med 50 ml metylenklorid. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 0,028 g (18 % av teoretisk)
(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(SR)- eller (RS)-2-naftalen-2-yl-l-(naftalen-2-ylmetoksy)-etyl]-piperidin som et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 490 (M + H)<+>.
Eksempel 81
0,09 g (0,15 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- eller (SR)-2-naftalen-2-yl-l-(naftalen-2-ylmetoksy)-etyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble, analogt med eksempel 75 (b), omsatt med 1,0 ml (1,40 mmol) HC1 i metanol. Reaksjonsløsningen ble helt i isvann og nøytralisert med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, deretter ble produktet ekstrahert to ganger mec. 50 ml metylenklorid. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Herved ble det erholdt 0,036 g (49 % av teoretisk)
(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- eller (SR)-2-naftalen-2-yl-l-(naftalen-2-ylmetoksy)-etyl]-piperidin som et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 490 (M + H)<+>.
Eksempel 82
(a) Til en suspensjon av 0,206 g (4,3 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i hvitolje) i 6 ml tetrahydrofuran til-satte man dråpevis en løsning av 1,08 g (4,3 mmol)
(IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabisyklo-[3.2.1]oktan-2-ol [J. Org. Chem., 35, 802,, 1970)] i 5 ml tetrahydrofuran og rørte i 60 minutter ved 50 °C. Deretter ble løsningen avkjølt til værelsestemperatur, og det ble tilsatt 0,95 g (4,3 mmol) 2-brommetylnaftalen i 5 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ved 50 °C ble reaksjonsløsningen helt i 60 ml isvann og ekstrahert tre ganger med 25 ml eddiksyreetylester. De organiske faser ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, og dette gav 1,04 g (62 % av teoretisk) (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-2-(nafta-len-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan som en lysegul olje; Rf: 0,43 (kiselgel, metylenklorid:metanol = 95:5), MS: 392 (M)<+>.
(b) Til en løsning av 1,02 g (2,6 mmol) (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisy-klo [ 3 . 2 . 1 ] oktan i 40 ml toluen ble det tilsatt 150 mg kaliumkarbonat, og løsningen ble oppvarmet til 100 °C. Deretter ble det tilsatt 0,635 g (0,400 ml) (3 mmol) klormaursyre-2,2,2-trikloretylester, og blandingen ble omrørt i 12 timer ved 100 °C. Reaksjonsløsningen ble inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i 70 ml eddikester og vasket med 30 ml vann og 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløs-ning. Tørking over magnesiumsulfat, filtrering og inndamping gav en fargeløs olje som ble kromatografert pa kiselgel under anvendelse av en 3:2-blanding av heksan og eddikester. Det ble erholdt 1,14 g (79 % av teoretisk)
(IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-2,2,2-triklorety-
lester som en fargeløs olje; Rf: 0,38 (kiselgel, heksan : eddikester = 3:2).
(c) En suspensjon av 1,14 g (2,06 mmol) (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisy-klo [ 3 . 2 . 1 ] oktan-8-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester og. 400 mg sink i 10 ml eddiksyre ble omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert fire ganger med 40 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket to ganger med 50 ml 1 N natronlut, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,480 g (61 % av teoretisk)
(IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)- 2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan med smp. 184-185 °C; MS: 379 (M +
H) +.
Eksempel 83
På samme måte som beskrevet i eksempel 82 (a)-(c) ble føl-gende forbindelser fremstilt: I) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabisy-klo[3.2.1]oktan-2-ol og 4-klormetylbifenyl ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(bifenyl-4-ylmetoksy)-3-(4-klorfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan; MS: 236 (M-Ci3Hu)<+>, som med hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 175-177 °C (spalting). 2) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabisy-klo[3.2.1]oktan-2-ol og 3,4-diklor-l-klormetylbenzen ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-2-(3, 4-diklorbenzyloksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan; MS: 236 (M-C7H5C12)<+>, som med hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 211-213 °C. 3) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabisy-klo[3.2.1]oktan-2-ol og l-klormetyl-4-metoksybenzen ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-2-(4-metoksybenzyloksy ) -8-azabisyklo [ 3 . 2 . 1 ] oktan; MS: 358 (M + H)<+>, som med metansulfonsyre i dioksan/vann og påfølgende lyofilisering ble overført til det tilsvarende metansulfonat, Rf: 0,26 (kiselgel, metylenklorid:metanol:ammoniakk = 200:10:1). 4) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabisy-klo[3.2.1]oktan-2-ol og 3-klormetylbenzo[b]tiofen (J. Am. Chem. Soc, 71, 2856 (1949) ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(benzo[b]tiofen-2-ylmetoksy)-3-(4-klorfenyl ) -8-azabisyklo [ 3 . 2 . 1 ] oktan; MS: 236 (M-C8H7S)<+>, som med hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 196-198 °C (spalting). 5) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabisy-klo[3.2.1]oktan-2-ol og 4'-brommetylbifenyl-2-karboksyl-syremetylester [J. Med. Chem., 34, 2525 (1991) ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-klorfenyl)-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-2-yloksymetyl]-bifenyl-2-karboksylsyremetyles-ter; MS: 236 (M-C15H13O2)<+>, som med hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 101-103 °C (spalting) . 6) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabisy-klo[3.2.1]oktan-2-ol og 6-klormetyl-l,1,4,4-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ble det erholdt (1RS,2RS,3-RS,5SR)-3-(4-klorfenyl)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-te-trahydronaftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan; MS: 437 (M)<+>, som med hydrogenklorid i etanol ble overført til hydrokloridet med smp. 87-90 °C (spalting).
Eksempel 84
(a) I analogi med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 (c) foregikk avspaltingen av N-metylgruppen ved omsetning
av klormaursyre-2,2,2-trikloretylester med (1RS,2RS,3-RS,5SR)-3-(4-fluorfenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-2- ol, som var erholdt analogt med 4-klorfenylderivatet [J. Org. Chem., 35, 802, 1970)]. Herved ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorfenyl)-2-(2,2,2-trikloretoksy-karbonyloksy) -8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester som et gulaktig, fast stoff; MS: 587, 589, 591, 593 (M + NH4)<+>.
(b) Ved avspalting av 2,2,2-trikloretylkarbamat og 2,2,2-trikloretylkarbonat ble det, på samme måte som beskrevet i eksempel 12 (d), av (IRS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorfenyl)- 2-(2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy)-3-azabisyklo[3.2.1]-oktan-8-karboksylsyre-2,2,2-triklore;ylester erholdt (IRS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorfenyl)-8-azabisyklo-[3.2.1]oktan-2-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 221
(M)<+>.
(c) Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (f) ble det ved innføring av BOC-gruppsn av (IRS,2RS,3RS,5RS)-3- (4-fluorfenyl)-8-azabisyklo[3.2.l]oktan-2-ol erholdt (IRS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-8-azabisyklo-[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester som et farge-løst skum; MS: 265 (M-C4H8)<+. >(d) Alkylering av (IRS, 2RS, 3RS, 5RS)-3-(4-fluorfenyl)-2--hydroksy-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester med l-benzyloksy-3-klormetylnaftalen (eksempel 19), analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (g), gav (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzylcksynaftalen-2-ylmetoksy)-3-(4-fluorfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 568 (M +
H)<+>.
(e) Avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i etanol, analogt med fremgangsmåt.en beskrevet i eksempel 22 (1), gav (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloksynaftalen-2-yl-
metoksy)-3-(4-fluorfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan som et beigefarget, fast stoff; MS: 468 (M + H)<+>.
Eksempel 85
En løsning av 0,330 g (0,71 mmol) (IRS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-klorfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-yloksymetyl]-bife-nyl-2-karboksylsyremetylester i 10 ml eter ble langsomt dråpevis tilsatt til en suspensjon av 33 mg litiumaluminiumhydrid i 5 ml eter, og løsningen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av vandig eter og deretter vann ble fasene separert, den organiske fase ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 14 0:10:1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,210 g (68 % av teoretisk) (IRS,2RS,3RS,5SR)-[4'-[3-(4-klorfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-yloksymetyl]-bifenyl-2-yl]-metanol som et fargeløst skum; Rf: 0,18
(SiC>2, metylenklorid:metanol: ammoniakk =140:10:1), MS: 434
(M + H)<+>.
Eksempel 8 6
Ved avspalting av BOC-gruppen ble følgende forbindelser fremstilt: 1) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-prop-2-ynyl-oksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(prop-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidintrifluor-acetat som et fargeløst, fast stoff; smp.: 186 °C (spalting) . 2) Av (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med saltsyre i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfe-nyl)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperid;'.n som en svakt gul olje; MS: 374 (M + H)<+>. 3) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med saltsyre i metanol under samtidig avspalting av isopropyli-dengruppen ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propan-1,2-diol som et gulaktig, fast stoff; MS: 408 (M + H)<+>. 4) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-1- [4- [ (3RS, 4RS) -3- (naftalen-2-ylme-.oksy) -piperidin-4-yl] - fenoksy]-3-fenoksypropan-2-ol-trifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 484 (M + H)<+>. 5) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-4-[(3RS,4RS)-4-(2-benzyloksy-3-metoksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-pipe ridintrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; smp.: 138-139 °C. 6) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenylsulfanylpropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-1-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-yloksymetyl)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-3-fenylsulfanylpropan-2-ol-trifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 500 (M + H)<+>. 7) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-metoksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- og [(SR)-2-metoksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidintrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 498 (M + H)<+>. 8) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzoyloksy-3-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-benzosyre-l-metoksymetyl-2-[4-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylestertrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 526 (M + H)<+>. 9) Av blandingen av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- og -[(SR)-(3-benzyloksy-2-metoksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- og -[(SR)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidintrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 512 (M + H)<+>. 10) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2 - (pyridin-3-ylmetoksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]fenoksy]-etoksymetyl)-pyridin som en fargeløs harpiks; MS: 469 (M + H)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyridin-3-ylmetoksy)-etoksy]-fe-nyl }-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av SEM-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-[4-[2-(pyridin-3-yl-metoksy)-etoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl)-naftalen-l-ol som en fargeløs harpiks; MS: 485 (M + H)<+>. 12) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2-(pyridin-4-ylmetoksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(2-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]fenoksy}-etoksymetyl)-pyridin som en fargeløs harpiks; MS: 469 (M + H)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2-(pyridin-2-ylmetoksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester- med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-2-(2-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]fenoksy}-etoksymetyl)-pyridin som en fargeløs harpiks; MS: 469 (M + H)<+>. 14) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 482 (M +
H)<+.>
15) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(pyridin-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-pdperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-2-(3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]fenoksy}-propoksymetyl)-pyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 483 (M + H)<+>. 16) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(pyridin-2-ylmetoksy)-propyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl] fenyl]-propoksymetyl]-pyri.din som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 467 (M + H)<+>. 17) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzylmetylamino)-propoksy]-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-benzylmetyl-(3-{4-[3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy}-propyl)-amin som et farge-løst, fast stoff; MS: 495 (M + H)<+>. 18) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzotiazol-2-ylsulfonyl)-propoksy] -fenyl]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-propylsulfonyl]-benzotiazol som et fargeløst skum; MS: 571 (M + H)<+>. 19) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenyl-sulfanylpropyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylsulfanyl-propyl ) -f enyl ] -piperidin som et hvitt, fast stoff; MS: 468
(M + H)<+>.
20) Av (3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)-pro-pyl }-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-2-(3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-propylsulfanyl]-benzotiazol som et hvitt, fast stoff; MS: 525 (M + H)<+>. 21) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl}-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av SEM-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-l-ol som et fargeløst skum; MS: 472 (M + H)<+>. 22) Av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyridin-2-ylsulfanyl)-etyl]-fe-nyl}-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av SEM-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-{4-[2-(pyridin-2-yl-sulfanyl)-etyl]-fenyl}-piperidin-3-yloksymetyl)-naftalen-1-ol; MS: 471 (M + H)<+>. 23) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av SEM-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-nafta-len-l-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 527 (M + H)<+>. 24) Av (3RS, 4RS) -3- (naftalen-2-ylr.ietoksy) -4- [4- (pyridin-3-ylmetoksymetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzyloksymetyl]-pyridin som et fargeløst skum; MS: 438 (M
+ H) + .
25) Av en blanding av (3RS,4RS)-4-(4-{2-[(RS)-2- og (SR)-2-(4-fluorfenyl)-3-metylbutyryloksy]-etoksy}-fenyl)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-2-(4-fluorfenyl)-3-metylsmørsyre-(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl)-fenoksy]-etylesterhydrobromid som et hvitt, fast stoff; MS: 556 (M + H)\ 26) Av (3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-metyl-lH-pyrrol-2-karbony-loksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt 1-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-(3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etylesterhydrobromid som et beige, fast stoff; MS: 485 (M + H)<+>. 27) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloksypropyl)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-benzosyre-3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-propylester som en gul sirup; MS: 480 (M + H)<+>. 28) Av (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoksybenzoyloksy)-propyl]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-benzosyre-3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-propylester som en gul sirup; MS: 480 (M + H)<+> med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-metoksybenzosyre-3-{4-[3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-fenyl}-propylester som et gult, fast stoff; MS: 510 (M + H)<+>. 29) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksybenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-[1-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av SEM-gruppen ble det erholdt 3-metoksybenzosyre-(3RS,4RS)-4-[3-(1-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzylester som et fargeløst skum; MS: 498 (M + H)<+>. 30) Av (3RS,4RS)-4-(4-etoksykarbonylmetoksyfenyl)-3-(naf-ta len- 2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-eddiksyree-tylestertrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 420 (M
+ H)<+>.
31) Av (3RS,4RS)-4-[4-(benzylkarbamoylmetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-N-benzyl-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-acetamidtrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; smp.: 185 °C. 32) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[3- (naftalen-2-ylmetoksy) -piperidin-4-yl] -3-fenylestertri-fluoracetat som et hvitt, fast stoff; smp.: 158 °C. 33) Av (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-yImetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (ee)] med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-eddiksyretrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; smp.: 183-184 °C. 34) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-okso-3-fenoksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-1-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-3-fenoksypropan-2-on-trifluoracetat som et hvitt, fast stoff; smp.: 145-146 °C. 35) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-etoksykarbonyletyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 24 (s)] med sir.kbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-f enyl}-propionsyreietylester som en gul sirup; MS: 418 (M + H)<+>. 36) Av en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2- og [(SR)-2-hydroksy-2-fenyletyl]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-2-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl]-fenyl]-1-fenyletanolhydroklorid; MS: 438 (M + H)<+>. 37) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl;-3-(2-{[(pyridin-2-karbonyl)-amino]-metyl}-benzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt pyridin-2-karboksylsyre- (3R.S, 4RS) -2 - [4 - (4-fluorfenyl ) -piperidin-3-yloksymetyl] -benisylamiddihydroklorid som et hvitt, fast stoff; MS: 420 (M + H) + . 38) Av (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzyloksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-(4-fluorfenyl) -piperidin-3-yloksymetyl]-fenyl]-fenylmetanonhydroklo-rid som et hvitt, amorft, fast stoff; MS: 390 (M + H)<+>. 39) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(5-fe-nyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(5-fenyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin som et hvitt, fast stoff; MS: 490 (M + H)<+. >40) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(3-fe-nyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(3-fenyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin som et hvitt, fast stoff; MS: 490 (M + H)+. ■ 41) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenyl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenyl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidintrifluorace-tat som et hvitt, fast stoff; smp.: 195-196 °C. 42) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(5-[4-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksymetyl]-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-pyridintri-fluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 493 (M + H)<+>. 43) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenyl-isoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med trifluoreddiksyre ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 491 (M + H)<+>. 44) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-metoksybenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 462 (M + H) + . 45) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[3-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzyloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av SEM-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-{4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-fenol som en fargeløs olje; MS: 448 (M + H)<+>. 46) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-piperidinhydrofcromid som en fargeløs olje; MS: 497 (M + H)<+>. 47) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3,4-diklorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 48) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,5-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS, 4RS) -4- [4- (.3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (2,5-diklorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 49) Av (3RS,4RS)-3-benzyloksy-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) - fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-benzyloksy-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidinhydrobro-mid som et fargeløst, fast stoff; MS: 432 (M + H)<+>. 50) Av (3RS,4RS)-3-benzyloksy-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,5-dimetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert •-butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -3-(2, 5-dimetylbenzyloksy)-piperidinhydrobromid som en fargeløs olje; MS: 460 (M + H)<+>. 51) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-etylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-etylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 460 (M + H)<+. >52) Av en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy )-fenyl]-3-(3- og 4-vinylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med sinkklorid i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -f enyl ] -3- ( 3- og 4-vinylbenzyloksy)-piperidin-hydrobromid som et fargeløst, fast stoff; MS: 458 (M + H)<+>. 53) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 490 (M + H)<+>. 54) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl]-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 486 (:M + H)<+>. 55) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av SEM-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-{4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-naftalen-l-ol som en fargeløs harpiks; MS: 498 (M + H)<+>. 56) Av (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloksybutoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloksybutoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 496 (M + H)<+>. 57) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperazin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS,5RS)-2-klorbenzosyre-4-[3-metoksyme-tyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzylester som et fargeløst skum; MS: 530 (M + H)<+>. 58) Av (3SR,4RS,5RS)-4-(4-metoksykarbonylfenyl)-3-metoksy-metyl-5- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3SR, 4RS, 5RS) -4- [3-metoksyme:tyl-5-naftalen-2-ylmetok-sypiperidin-4-yl]-benzosyremetylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 420 (M + H)<+>. 59) Av (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloksymetylfenyl)-3-metoksy-metyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklori.d i metanol ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloksymetylfenyl)-3-metoksy-metyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin sm et fargeløst skum; MS: 482 (M + H)<+>. 60) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksypropoksymetyl)-fenyl]-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-3-[4-(3-fenoksypropoksymetyl)-fenyl]-8-azabisyklo[3.2-.1]oktan som en fargeløs olje; MS: 508 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b) ] med propargylbromid i nærvær av kaliumkarbonat i aceton erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-prop-2-ynyloksyfe-nyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-prop-2-ynylok-syfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 472 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b) ] med allylbromid i nærvær av kaliumkarbonat i aceton erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs harpiks; MS: 474 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med metansulfonsyre-(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetylester i nærvær av natriumhydrid erholdt en blanding av (3RS,4RS)-og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetyl-
(tert.-butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav en blanding av (3RS,4RS)-og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-yl-metoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et hvitt, fast stoff; MS: 547 (M)<+>.
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med (RS)-2,3-epoksypropyl-p-toluensulfonat i nærvær av natriumhydrid erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-hydroksy-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med 2- brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester . Påfølgende epoksyåpning med kali-umfenolat, analogt med eksempel 71 (a), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypro-poksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et hvitt, fast stoff; MS: 584
(M + H)<+>.
(e) Epoksyåpning av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyfe-tert.-butylester [eksempel 86 (d)] med natriummetylat i N,N-dimetylformamid gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3--metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med benzylbromid, analogt med eksempel 1 (g), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs harpiks; MS: 612 (M + H)<+>. (f) Epoksyåpning av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (d) ] med natriumtiofenolat, analogt med eksempel 71 (a), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenylsulfanylpropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et hvitt, fast stoff; MS: 600 (M + H)<+>. (g) Alkylering av blandingen av ;3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (d)] med metyljodid, analogt med eksempel 1 (g) , gav en blanding av (3RS,4RS)-- og (3SR, 4SR)-4-[4-[ (RS)-2-metoksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 598 (M + H)"<1>. (h) Analogt med eksempel 22 (k) ble det ved benzoylering av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (e) ] erholdt en blanding av (3RS,1RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzoyloksy-3-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2- <y>lmetoksy)-<p>i<p>eridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 626 (M + H)<+>. (i) Epoksyåpning av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (d)] med natriumbenzylat i N,N-dimetylformamid gav en blanding av (3RS,4RS)-og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-hydroksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med metyljodid, analogt med eksempel 1 (g), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs harpiks; MS: 612 (M + H)\ (j) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl] - 3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 53 (c)] med 3-klormetylpyridin erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2-(pyridin-3-ylme-toksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 569 (M + H)<+. >(k) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 55 (b)] med 3-klormetylpyridin erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyridin-3-ylmetoksy)-etoksy]-fenyl}-3-[4-(2-trimetylsi-lanyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester . (1) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 53 (c)] med 4-klormetylpyridin erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2-(pyridin-4-ylme-toksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje. (m) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 53 (c)] med 2-klormetylpyridin erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[2-(pyridin-2-ylme-toksy)-etoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje.
(n) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med benzyl-3-brompropyleter i nærvær av kaliumkarbonat i butan-2-on erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-
fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs oLje; MS: 582 (M + H)<+>.
(o) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 57 (c)] med 2-klormetylpyridin erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(pyridin-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs harpiks; MS: 583 (M +
H)<+>.
(p) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 24 (t)] med 2-klormetylpyridin erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(pyridin-2-yl-metoksy)-propyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påføl-gende trinn.
(q) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-metylaminopropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 57 (e)] med benzylbromid erholdt (3RS, 4RS) -4- [4- [3- (benzylmetylamin.o) -propoksy] -fenyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-]-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 595 (M + H)<+>.
(r) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-hydroksy-4-[4-[3-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 57 (a)] med l-metoksy-2-brommetylnaftalen [eksempel 7 (f)]
erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-(1-metok-synaf talen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-[(RS)-tetrahydropyran-2-yl-oksy]-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Avspalting av THP-gruppen ved hjelp av pyridi-nium-(toluen-4-sulfonat) i etanol, analogt med eksempel 53 (c), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fenyl]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis omsetning med bis-(benzotiazol-2-yl)-disulfid, analogt med eksempel 33 (a), gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzotiazol-2-ylsulfonyl)-propoksy]-fenyl]-3-(1-metok-synaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, flytende stoff; MS: 671 (M +
H)<+>.
(s) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 24 (t)] med difenyldisulfid erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylsul-fanylpropyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 568 (M +
H)<+>.
(t) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert. -. butylester [eksempel 24 (t)] med bis-(benzotiazol-2-yl)-di-sulfid erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzotiazol-2-ylsul-fanyl)-propyl]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn.
(u) (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-trity-loksyetyl) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 29 (t)] med 3-klormetyl-l-(2-trimetylsilany-letoksymetoksy ) -naf talen [eksempel 5 (c)] erholdt (3RS,4RS)-3-[4-
(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-na ftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-(2-trityloksyetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester.
(å) Selektiv avspalting av tritylcruppen foregikk analogt
med fremgangsmåten publisert av E. Krainer et al., i Tetrahedron Letters, 1993, 1713-1716, idet det til en løsning av 780 mg (0,92 mM) (3RS, 4RS)-3-[4-(2--trimetylsilanyletoksyme-toksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-(2-trityloksyetyl)-fe-nyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 15 ml metylenklorid ble tilsatt en løsning av 436 mg (3,68 mmol) trifluoreddiksyre og 803 mg (3,68 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 2 ml metylenklorid. Etter 30 sekunder ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og det ble tilsatt 4 ml trietylamin. Etter 5 minutter ble det tilsatt 10 ml metanol, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble det vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og den vandige fase ble deretter etterekstrahert med 10 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel ved hjelp av en 4:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 553 mg (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksye-tyl) -fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje.
(å) På samme måte som beskrevet i. eksempel 34 ble det av (3RS, 4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsi-lanyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester over det tilsvarende mesylat ved omsetning med 2-merkaptopyrimidin erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl}-3-[4-(2-trime-tylsilanyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester sem en fargeløs olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn. (v) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det av (3RS;4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-[4-(2-trimetyl-silanyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved omsetning med 2,2'-diti-opyridin erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[2-(pyridin-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl}-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn.
(w) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-[4-(2-trimetyl-silanyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved omsetning med bis-(benzotiazol-2-yl)-disulfid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(benzotiazol-2-ylsulfanyl)-etyl]-fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyle-toksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst skum; MS: 757 (M +
(x) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 22 (j)] med 3-klormetylpyridin erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(pyridin-3-ylmetok-symetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 539 (M + H)<+>.
(y) På samme måte som beskrevet i eksempel 9 (c) ble det ved forestring av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 53 (c)] med (RS)-2-(4-fluorfenyl)-3-metylsmørsyre (DE 2365555) i nærvær av EDC erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-(4-[2-[(RS)-2-(4-fluorfenyl) -3-metylbutyryloksy]-etoksy]-fenyl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et
fargeløst, fast stoff; MS: 656 (M + H)<+>.
(z) På samme måte som beskrevet i eksempel 9 (c) ble det ved forestring av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 53 (c)] med l-metylpyrrol-2-karboksylsyre i nærvær av EDC erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-metyl-lH-pyrrol-2-karbonyloksy)-etoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tsrt.-butylester som en fargeløs olje; MS: 585 (M + H)<+>.
(aa) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS, 4RS)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 24 (t)] med benzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-(benzoyloksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 580 (M + H)<+>.
(bb) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (k) ble det ved acylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 24 (t)] med 3-metoksybenzoylklorid erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoksybenzoyloksy)-propyl]-fe-nyl }-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst., amorft, fast stoff; MS: 610 (M + H) + .
(cc) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-trityloksyme-tylf enyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 22 (h)] med 2-klormetyl-l-(2-trimetylsilanyletoksy-metoksy) -naf talen [eksempel 6 (c)] erholdt (3RS,4RS)-3-[1-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-trityloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Selektiv avspalting av tritylgruppen, analogt
med eksempel 86 (u)(å), gav (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-[1-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis acylering med 3-metoksybenzoylklorid, analogt med eksempel 22
(k), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-metoksybenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-[1-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetok-sy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en far-geløs olje; MS: 745 (M + NH4) + . (dd) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 61 (c)] med bromeddiksyreetylester erholdt (3RS,4RS)-4-(4-etoksykarbonylmetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 520 (M + H)<+>.
(ee) Forsåpning av (3RS,4RS)-4-(4-etoksykarbonylmetoksyfe-nyl) -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 86 (dd)] ved hjelp av 1 N natronlut i metanol gav (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis kondensasjon med benzylamin i nærvær av HBTU, analogt med eksempel 36 (b), gav (3RS,4RS)-4-[4-(ben-zylkarbamoylmetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et gulaktig, fast stoff; MS: 598 (M + NH4)<+>.
(ff) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) ble det ved omsetning av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2- pyridylisocyanat erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(pyridin-2-ylkarbamoyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et hvitt, fast stoff, MS: 554 (M + H)<+>.
(gg) På samme måte som beskrevet i eksempel 68 (b) ble det ved Swern-oksidasjon av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-okso-3-fenoksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksyl-
syre-tert.-butylester som et hvitt, fast stoff; MS: 582 (M
+ H)<+.>
(hh) (å) Til en løsning av 0,270 g (0,58 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 29 (h)] i 10 ml metylenklorid ble det under arcon og under omrøring ved værelsestemperatur tilsatt en løsning av 5 mg (0,04 mmol) kaliumbromid og 20 mg (0,24 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 10 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og det ble tilsatt 2 mg (0,01 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-l-pipe-ridinyloksyl (TEMPO). Deretter ble det under kontinuerlig omrøring innsprøytet 1 ml (0,658 mmol) Javel-lut i reaksjonsblandingen. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen igjen omrørt ved 0 °C i ca. 30 minutter. For opparbeidelse ble 20 ml av en 1:1-blanding av metylenklorid og vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble vasket med 10 ml mettet natriumkloridløsning, og den vandige fase ble etterekstrahert med 10 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel med en 2:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 200 mg (75 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-oksoetyl)-fe-nyl ] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et skum; MS: 460 (M + H)<+>.
(å) På samme måte som beskrevet i eksempel 40 (a) ble det ved en Grignard-reaksjon av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(2-oksoetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med fenylmagnesiumklorid erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2- og [(SR)-2-hydroksy-2-feny-letyl] -fenyl] -3- (naftalen-2-ylmet.oksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje.
(ii) På samme måte som beskrevet: i eksempel 9 (a) - (c) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 3 (b)] med 2-brommetylbenzonitril erholdt (3RS,4RS)-3-(2-cyanobenzyloksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis reduksjon ved hjelp av boran-dimetylsulfidkompleks gav (3RS,4RS)-3-(2-aminometylbenzy-loksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Påfølgende acylering med pyridin-2-karboksylsyre i nærvær av EDC gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-{[(pyridin-2-karbonyl)-amino]-metyl}-benzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et hvitt, fast stoff.
(jj) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 3 (b)] med (3-brommetylfenyl)-fenylmetanon [J. Med. Chem., 1984, 27(12), 1682-1690] erholdt (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzy-loksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gulaktig, flytende stoff; MS: 490 (M + H)<+>.
(kk) (å) En løsning av 470 mg (1,0 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyanoetyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 35 (b)] og 348 mg (5,0 mmol) hydroksylaminhydroklorid i 6 ml av en 1 M natri-ummetylatløsning i metanol ble omrørt i 5 timer ved 65 °C. Blandingen ble for opparbeidelse fordelt mellom 40 ml eddikester og 40 ml vann, deretter ble den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 4 0 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (550 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 20:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og 28 %-ig ammoniakkløsning. Det ble erholdt 501 mg (99 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-hydroksykarbamimidoyl)-etyl]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje, som ble anvendt direkte i neste trinn.
(å) På samme måte som beskrevet i eksempel 38 ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-hydroksykarbami-
midoyl)-etyl]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzosyre i nærvær av EDC og påfølgende syklisering erholdt (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(5-fenyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 590 (M + H)<+>. (11) Ved alkalisk forsåpning av (3RS, 4RS)-4-[4-(2-etoksy-karbonyletyl )-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 24 (s)] ved hjelp av vandig natronlut i tetrahydrofuran ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-karboksyetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis kondensasjon med N-hydroksybenzamidi:a i nærvær av EDC, på samme måte som beskrevet i eksempel 38, gav den tilsvarende N-hydroksybenzamidinester, og hvis syklisering gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(3-fenyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et gulaktig, amorft, fast stoff; MS: 590 (M + H)<+>.
(mm) Forsåpning av (3RS,4RS)-4-(4-etoksykarbonylmetoksyfe-nyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 86 (dc.) ] ved hjelp av 1 N natronlut i metanol gav (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis kondensasjon med N-hydroksybenzamidin i nærvær av HBTU, analogt med eksempel 38, gav den tilsvarende N-hydroksybenzamidinester, og hvis syklisering gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenyl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 592 (M +
H) + .
(nn) På samme måte som beskrevet i eksempel 38 ble det ved kondensasjon av (3RS,4RS)-4-(4-karboksymetoksyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 8 6 (mm)] med 3-pyridinamidoksim i nærvær
av HBTU og påfølgende syklisering erholdt (3RS,4RS)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som et gulaktig, fast stoff; MS: 593 (M + H)<+.>
(oo) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 61 (c)] med mesylatet av 5-hydroksymetyl-3-fenyl-4,5-dihydroisoksazol, som var fremstilt ifølge en generelt kjent fremgangsmåte, erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 591 (M + H)<+>.
Følgende BOC-derivater ble erholdt idet, på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g), (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] ble alkylert som følger: (pp) Med 3-metoksybenzylklorid til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-(3-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, som ble erholdt som en fargeløs olje; MS: 579 (M + NH4) + .
(qq) Med l-klormetyl-3-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzen til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-.
[3-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzyloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , som ble erholdt som en fargeløs olje; MS: 695 (M + NH4)<+>.
Det som alkyleringsreagens anvendte l-klormetyl-3-(2-trime-tylsilanyletoksymetoksy ) -benzen ble fremstilt idet, analogt med eksempel 5 (a)-(d), 3-hydroksybenzosyremetylester ved innføring av SEM-gruppen ble omsatt til 3-(2-trimetylsi-lanyletoksymetoksy ) -benzosyremetylester . Påfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid gav 3-(2-trimetylsilanyle-toksymetoksy) -fenyl] -metanol, og dets klorering gav 1-klormetyl-3-(2-trimetylsilanyletoksyme:toksy)-benzen som en far-geløs olje; MS: 272 (M)<+>.
(rr) Med 3-klor-4-metoksybenzylklorid til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i på-følgende trinn.
(ss) Med 3,4-diklorbenzylklorid til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (3, 4-dixlorbenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn.
(tt) Med 2,5-diklorbenzylklorid til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-(2,5-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn.
(uu) Med benzylklorid til (3RS,4RS)-3-benzyloksy-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn. (vv) Med 2,5-dimetylbenzylklorid til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,5-dimetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn.
(ww) Med 4-etylbenzylklorid til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyl-
oksypropoksy) -fenyl] -3- (4-etylbe.nzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn.
(xx) Med blandingen av 3- og 4-vinylbenzylklorid til en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-
(3- og 4-vinylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i påfølgende trinn.
(yy) Med 6-klormetyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,3-dihyd-robenzo [1,4]dioksin-6-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , som ble erholdt som en fargeløs harpiks; MS: 607 (M + NH4)<+.>
(zz) Med 6-klormetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(5,6,7,8-te-trahydronaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, som ble erholdt som en fargeløs harpiks; MS: 603 (M + NH4)<+.>
(aaa) Med 3-klormetyl-l-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen [eksempel 5 (c)] til (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naf-talen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble erholdt som en fargeløs harpiks; MS: 745 (M +
NH4)<+.>
(bbb) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfe-nyl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med 2-(4-klorbutoksy)-tetrahydro-2H-pyran erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-hydroksy-4-[4-[4-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-butoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[4-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-butoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester . Avspalting av THP-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 53 (c), gav (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroksybutoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med benzylbromid, analogt
med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzyloksy-butoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 613 (M + NH4)<+>. (ccc) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (d) ble det av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-metoksymetyl-3-naf-talen-2-ylmetoksypiperidin-1-karbc ksylsyre-tert.-butylester [eksempel 68 (1)] ved en palladiumkatalysert karbonylering med karbonmonoksid i metanol erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-(4-me-toksykarbonylf enyl)-3-metoksymety]-5-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis reduksjon med litiumborhydrid, analogt med eksempel 22 (e), gav (3RS, 4RS, 5RS) -4- (4-hydroksymet.ylfenyl) -3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Påfølgende acylering med 2-klorbenzoylklorid, analogt med eksempel 22 (k), gav (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-fenyl]-3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperazin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 630 (M + H)<+>. (ddd) På samme måte som beskrevet; i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3SR, 4RS, 5RS) -4-- (4-hydroksymetylfenyl) -3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med benzylbromid erholdt (3SR, 4RS, 5RS)-4-(4-benzyloksymetylfenyl)-3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 582 (M + H)<+>.
(eee) På samme måte som beskrevet i eksempel 12 (c)-(d) ble det ved avspalting av N-metylgruppen i (1RS,2RS,3-RS,5SR)-3-(4-bromfenyl)-8-metyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-2-ol, som var erholdt analogt med 4-klorfenylderivatet [J. Org. Chem., 35, 802, 1970)], idet det først ved omsetning med klormaursyre-2,2,2-trikloretylester ble syntetisert (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromfenyl)-2-(2,2,2-trikloretoksy-karbonyloksy) -8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, og deretter ble det ved reaksjon
med sink i iseddik erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromfe-nyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-2-ol. Påfølgende innføring av BOC-gruppen, analogt med eksempel 1 (f), gav (1RS,2RS,3-RS,5SR)-3-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-8-azabisyklo[3.-2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester hvis palladium-katalyserte karbonylering ved hjelp av karbonmonoksid i metanol, analogt med eksempel 22 (d), gav (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroksy-3-(4-metoksykarbonylfenyl)-8-azabisyklo-[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester. Påfølgende reduksjon med litiumborhydrid, analogt med eksempel 22 (e), førte til (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(hydroksymetylfenyl)-8-aza-bisyklo [3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester hvis omsetning med tritylklorid, analogt med eksempel 22 (h), gav (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroksy-3-(4-trityloksymetyl)-fe-nyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester. Videre reaksjon med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), førte til (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-3-(4-trityloksymetylfenyl)-8-azabisyklo-[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester. På samme måte som beskrevet i eksempel 86 (u)(å) ble det ved avspalting av tritylgruppen ved hjelp av en blanding av trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid erholdt (1RS,2RS,3-RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylfenyl)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med benzyl-3-brompropyleter, analogt med eksempel 44 (e), gav (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksy-propoksymetyl)-fenyl]-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisy-klo [3 . 2 . 1] oktan-8-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje.
Eksempel 87
På samme måte som beskrevet i eksempel 73 (d) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-karbonyloksy)-4-[4-(2-fenok-syetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt naftalen-2-karboksylsyre-(3RS,4RS)-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin-3-ylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 468 (M + H)<+>. 2) Av en blanding av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)-og (SR)-2-hydroksy-l-naftalen-2-yletoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-2-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yloksy]-2-naftalen-2-yletanol som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 366 (M + H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) Til en løsning av 5,50 g (13,3 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester (eksempel 47.6) i 50 ml metylenklorid ble det tilsatt 250 mg 4-dimetylaminopyridin og 2,5 ml trietylamin, og deretter ble det under isavkjøling tilsatt 2,77 g.(14,5 mmol) 2-naftoylklorid i fast form. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 timer ved værelsestemperatur, reaksjonsløsningen ble fordelt mellom vann og metylenklorid, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eter (95:5). Det ble erholdt 7,3 g (97 % av teoretisk) (3RS, 4RS) -3- (naftalen-2-lcarbonyloksy) -4- [4- (2-fenoksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 568
(M + H)<+>.
(b) Under argon og utelukkelse av fuktighet ble 255 mg (0,57 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(1-naftalen-2-yl-vinyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 73 (b)] oppløst i 3 ml tetrahydrofuran, ved 0 °C ble det tilsatt 50 mg trietylamin, etterfulgt av 0,11 ml (ca. 1,1 mmol) boran-dimetylsulfidkompleks, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble
det på nytt under isavkjøling tilsatt 1,5 ml 50 % KOH-løs-ning i vann, etterfulgt av 1,5 ml 30 %-ig hydrogenperoksid-løsning i vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1,5 time under tilbakeløp. Deretter ble reaksjonsløsningen fordelt mellom vann og metylenklorid, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester (1:1). Det ble erholdt 30 mg (11 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[ (RS) - og (SR) -2-h<y>droksy-l-naftalen^-yle-toksy] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 466 (M + H)<+>.
Eksempel 88
(a) 25,23 g (91 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-
pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [fremstilt av 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og di-tert.-butyl-dikarbonat analogt med eksempel 1 (f)] ble suspendert i 200 ml 1,2-dimetoksyetan, til dette ble det ved 20 °C tilsatt 5,1 g (135 mmol) natriumborhydrid og påfølgende dråpevis en løsning av 22,85 ml (182 mmol) bortrifluoridetylete-rat i 35 ml 1,2^dimetoksyetan i løpet av 45 minutter under tidvis avkjøling ved 20 °C. Etter 2,5 timer med omrøring ved værelsestemperatur ble det under intensiv omrøring tilsatt dråpevis en løsning av 82 g (1,26 mmol) kaliumhydroksid (86 %) i 430 ml destillert vann i løpet av 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble det i løpet av 30 minutter tilsatt dråpevis 69,3 ml (0,68 mol) hydrogenperoksid (30 %) ved værelsestemperatur, deretter ble blandingen omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble blandingen helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med 300 ml destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Etter 90 minutters ettertørking i høyva-kuum ved værelsestemperatur ble det på denne måten erholdt
24,4 g (91 % av teoretisk) (3RS,4R3)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-:ert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 296 (M + H)<+>. (b) 39,2 g (0,2 mol) 3-metylbenzofenon og 38,4 g (0,24 mol) brom ble omrørt ill tetraklorkarbon i 8 timer under tilbakeløp. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble det således erholdte råprodukt kromatografert på 500 g kiselgel med heksan og metylenklorid. Det således rensede produkt ble omkrystallisert fra n-heksan. Herved ble det erholdt 21,76 g (40 % av teoretisk) (3-brom-metylfenyl)-fenylmetanon i form av fargeløse krystaller; MS: 274, 276 (M)<+>. (c) 0,29 g (1 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 0,30 g (1,1 mmol) (3-brommetylfenyl)-fenylmetanon ble oppløst i 10 ml dimetylformamid under argon ved værelsestemperatur, deretter ble det under tilsetning av 0,25 g (1,5 mmol) kaliumjodid tilsatt 0,056 g (1,3 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Således ble det erholdt 0,42 g (86 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzyloksy)-4-(4-fluorfenyl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 490 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzyloksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butyl ester ved avspalting av BOC-gruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt [3-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yloksymetyl]-fe-nyl] -f enylmetanonhydroklorid (1:1) i form av fargeløse
krystaller; MS: 390 (M + H)<+>.
Eksempel 8 9
På samme måte som beskrevet i eksempel 73 (d) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt følgende forbindelser: 1) Av (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3-fenylallyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3-fenylallyloksy)-piperidin som en lysegul olje; MS: 312 (M + H)<+>. 2) Av (3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4,5-dimetoksypyrimidin-2-yloksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 2-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(4,5-dimetoksypyrimi-din-2-yloksymetyl)-piperidin-3-ylmetoksy]-4,5-dimetoksypy-rimidin som en lysegul harpiks; MS: 662 (M + H)<+>. 3) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksyfenoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksy- propoksy) -fenyl]-3,5-bis-(4-metoksyfenoksymetyl)-piperidin som en lysegul olje; MS: 598 (M + H)<+>. 4) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-p-tolylsulfanylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-p-tolylsulfanylmetylpiperidin som en lysegul olje; MS: 598 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-[7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-4-metylpiperazin i form av et amorft, farge-løst, fast stoff; MS: 654 (M + H)\
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) 1,48 g (5 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 88 (a) ] og 1,08 g (5,5 mmol) 3-brom-l-fenylpropen ble oppløst i 10 ml dimetylformamid under argon ved værelsestemperatur, deretter ble det under tilsetning av 1,25 g (7,5 mmol) kaliumjodid tilsatt 0,284 g (6,5 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromato-
graf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 1,01 g (49 % av teoretisk) (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3-fenylallyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 412 (M +
H)<+>.
(b) 0,49 g (1 mmol) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 101 (f)] og 0,45 g (2 mmol) 4 , 5-dimetoksy-2-metylsulf onylpyr:.midin [fremstilt av 4,5-dimetoksy-2-metylsulfanylpyrimidin ved oksidasjon med m-klorperbenzosyre på samme måte som beskrevet i eksempel 12 9 (c) ] ble blandet med 5 ml dimetylformamid under argon ved 5 °C. Til blandingen ble det under omrøring tilsatt 0,10 g (2,2 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Re-
aksjonsblandingen ble deretter helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulf at , filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,47 g (61 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-(4,5-dimetoksypyrimidin-2-yloksy-metyl)-1-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 762 (M + H)<+>.
(c) (å) 2,91 g (6 mmol) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 101 (f)] og 1,93 ml (24 mmol) pyridin ble blandet med 30 ml acetonitril under argon ved 5 °C, under omrøring ble det porsjonsvis tilsatt 8,00 g (18 mmol) trifenylfosfindibromid, og blandingen ble deretter videre omrørt ved værelsestemperatur. Etter 90 minutter ble reaksjonsblandingen helt i isvann, deretter ble produktet ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 2,81 g (77 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-brommetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 610 (M +
H)\
(c) (å) 0,30 g (0,5 mmol) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-brommetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 0,19 g (1,5 mmol) hydrokinonmonometyleter ble under tilsetning av 0,69 g (5 mmol) vannfritt kaliumkarbonat i 15 ml acetonitril omrørt i 18 timer under argon under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,15 g (43 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy )-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksyfenoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som lysegule krystaller; MS: 698 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet :. eksempel 89 (c) (å) ble det av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-brommetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4-metyltiofenol erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fen<y>l]-3,5-bis-p-tol<y>lsulfanylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i fonn av en fargeløs olje; stoff; MS: 698 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 95 (a) ble det av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy] -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 120 (g)(å)] og 2-klormetyl-7-(2-trimetylsilanyle-toksymetoksy) -naf talen [eksempel 6 (u)] erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-[7-(2-tri-metylsilanyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul olje; MS: 758 (M + H)<+>. Herav ble (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-3-[7-(2-trimetylsilanyletoksymetok-sy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, på samme måte som beskrevet i eksempel 95 (b), ved avspalting av SEM-beskyttelsesgruppen omsatt til (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy) --piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [gul olje; MS: '528 (M + H)<+>] hvis alkylering med 1-(2-kloretyl)-4-metylpiperazinhydroklorid (1:2)
[Chim. Ther., 4, 283 (1969)], på samme måte som beskrevet i eksempel 90 (n), gav (3RS,4RS)-4 -[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-3-[7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysebrun olje; MS: 754 (M + H)<+>.
Eksempel 90
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- og -[(SR)-1-[4-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzoyloksy]-2-nafta-len-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt en blanding av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzosyre-(RS)- og (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletylester som en fargeløs olje; MS: 583 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt 1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanonhydroklorid (1:1) i form av fargeløse krystaller; MS: 348 (M + H)<+>. 3) Av blandingen av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-3-(1-karboksyme-toksyimino-2-naftalen-2-yletyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt en 3:1-blanding av (E)- og (Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletylidenaminooksy]-eddiksyre-metylester som en gul olje; MS: 435 (M + H)<+. >4) Av (3RS,4RS)-3-[2-(3H-benzoimidazol-5-yloksy)-etoksy]-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 6-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksy]-etoksy]-lH-benzoimidazol som en gul olje; MS: 502 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[2-(2-okso-2,3-dihydro-lH-benzoimidazol-5-yloksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 5-[2- [(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl-oksy]-etoksy]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on i form av gule krystaller; MS: 518 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[2-(3,4-dinitrofenoksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 94 (d)] ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[2-(3,4-di-nitrofenoksy)-etoksy]-piperidin som et amorft, gult skum; MS: 552 (M + H)<+>. 7) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-(2-morfolin-4-yletoksy)-naftalen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt 4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-morfolinhydroklorid (1:2) i form av beige krystaller; MS: 611 (M + H)<+>. 8) Av en blanding av (3RS,4RS)- cg (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-[7-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylest.er ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-propan-1,2-diol som en fargeløs olje; MS: 572 (M + 9) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylokr»ypropoksy)-fenyl]-3-[6-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 97 (a)] ble det erholdt 6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-olhydroklorid (1:1) i form av fargeløse krystaller; MS: 498 (M + H)<+>. 10) Av blandingen av [3RS,4RS]- og [3SR,4SR]-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-[6-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]diokso-lan-4-ylmetoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester under samtidig avspalting av dioksolanbeskyttelsesgruppen ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-3-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-propan-1,2-diolhydroklorid (1:1) i form av lysebrune krystaller; MS: 572 (M + H)<+>. 11) Av en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioksolan-4-ylmetoksy]-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester under samtidig avspalting av dioksolanbeskyttelsesgruppen ble det erholdt en blanding av [RS]-og [SR]-3-[2-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propan-1,2-diolhydroklorid (1:1) i form av fargeløse krystaller; MS: 616 (M + H)<+>. 12) Av en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -f enyl] -3- [ (RS) - og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 100 (b)] ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanolhydroklorid (1:1) i form av beige krystaller; MS: 496 (M + H)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-4-metylpiperazinhydroklorid (1:3) i form av fargeløse krystaller; MS: 624 (M + H)<+>. 14) Av en blanding av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(l-metoksykarbonylmetoksyimino-2-naftalen-2-yletyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt en blanding av (E)- og (Z)-(l-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl] -2-naftalen-2-yletylidenaminooksy)-eddiksyremetylester som en lysegul olje; MS: 581 (M + H)<+>. 15) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 101 (g)] ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin som en gul olje; MS: 612 (M + H)<+.>
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) 0,45 g (1 mmol) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yle-tyl] -piperidin-l-karboksylsyre-te:ct. -butylester [eksempel 74 (h)] og 0,28 g (1,1 mmol) 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzosyre (fremstilt ved alkylering av 4-hydroksybenzosyremetylester med 4-(2-kloretyl)-morfolin i dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat ved 100 °C og påfølgende basisk forsåpning) ble oppløst i 15 ml metylenklorid under argon, deretter ble det tilsatt 0,23 g (L,2 mmol) N-etyl-N'-(3-di-metylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid og 0,04 g (0,33 mmol) 4-dimetylaminopyridin, og blandingen ble omrørt i 70 timer ved værelsestemperatur. Etter avdestillering av løs-ningsmidlet ved hjelp av vannstrålevakuum ble råproduktet kromatografert på kiselgel med n-heksan, metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,54 g (79 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- og - [(SR)-1-[4-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzoyloksy]-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 683 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 74 (f) ble det av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- og - [(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 74 (h)] ved oksidasjon med dimetylsulfoksid/oksalylklorid i metylenklorid erholdt (3RS, 4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-(na ftalen-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en gul olje; MS: 447 (M)<+>. (c) 0,22 g (0,5 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-(nafta-len-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 0,11 g (1 mmol) aminooksyeddiksyrehydroklorid (1:0,5) [Organic Synthesis Collect., vol. III, 172 (1955)] ble om-rørt i 2 ml pyridin i 18 timer under argon ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulf at, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,24 g (92 % av teoretisk) av en blanding av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-3-(l-karboksymetoksyimino-2-naftalen-2-yletyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 521 (M + H)<+>. (d) 0,55 g (0,93 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[2-(3,4-diaminofenoksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 94 (e)] ble omrørt i 5 ml ortomaursyretrietylester i 1 time under argon ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over kaliumkarbonat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,38 g (68 % av teoretisk) 3-[2-(3H-benzoimidazol-5-yloksy)-etoksy]-4-[(3RS,4RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl ] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysebrun olje; MS: 602 (M + H)<+>.-(e) 0,60 g (1,0 mmol) (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[2-(3,4-diaminofenoksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 94 (e)] ble opp-løst i 5 ml dimetylformamid under argon ved værelsestemperatur, deretter ble det tilsatt 0,18 g (1,1 mmol) 1, l<->karbonyldiimidazol. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med mety-
lenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,46 g (74 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3- [2- (2-okso-2, 3-dihydro-lH-benzo:'.midazol-5-yloksy) - etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 618 (M + H)<+>. (g) 0,30 g (0,5 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 95 (b)] og 0,13 g (0,7 mmol) 4-(2-kloretyl)-morfo.Linhydroklorid ble omrørt i 15 ml dimetylformamid under tilsetning av 0,69 g (5 mmol) kaliumkarbonat (vannfritt) i 18 timer under argon ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,32 g (90 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-[7-(2-morfolin-4-yletoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 711 (M + H)<+>. (h) 0,33 g (0,54 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 95 (b)] og 0,20 g (0,70 mmol) D, L-å,å-isopropylidenglyserol-a-tosylat ble omrørt i 15 ml dimetylformamid under tilsetning av 0,69 g (5 mmol) kaliumkarbonat (vannfritt) i 3 timer under argon under tilbakeløp. Reaksjonsblandlngen ble deretter helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol; Herved ble det erholdt 0,32 g (83 % av teoretisk)
av en blanding av (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[7-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 712 (M + H)<+>.
(k) På samme måte som beskrevet i eksempel 90 (h) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(6-hydroksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 97 (b)] erholdt en blanding av [3RS,4RS]- og [3SR,4SR]-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3- [6-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 712 (M + H)<+>. (1) På samme måte som beskrevet i eksempel 90 (g) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(6-hydroksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 97 (b)] pg toluen-4-sulfonsyre-(RS)-2-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-etylester [eksempel 98 (a)] erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4- [4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-dime-tyl- [1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-etoksy]-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 773 (M + NH4)<+>.
(n) 0,30 g (0,5 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 95 (b)] og 0,47 g (2 mmol) 1-(2-kloretyl)-4-metylpiperazinhydroklorid (1:2)
[Chim. Ther., 4, 283 (1969)] ble oppløst i 5 ml dimetylformamid under argon ved værelsestemperatur, deretter ble det under tilsetning av 0,05 g (0,3 mmol) kaliumjodid og 0,22 g (5 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) om-rørt i 3 timer ved 100 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med
destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Det ble såleides erholdt 0,20 g (55 % av teoretisk) (3RS, 4RS)-4-[4-(3-bemzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysebrun olje; MS: 724 (M + H)<+>.
(o) På samme måte som beskrevet :l eksempel 102 (a) ble det av (3RS, 4RS) -4- [4- (3-benzyloksypropoksy) -fenyl] ^-3- (nafta-len-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 100 (c)] og aminooksyeddiksyremetylesterhydroklo-rid [J. Med. Chem., 28, 1447 (1985)] erholdt en blanding av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1-metoksykarbonylmetoksyimino-2-:.iaf talen-2-yletyl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje;
MS: 698 (M + NH4) + .
Eksempel 91
(a) 0,90 g (2 mmol) av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3- [ (RS) - og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 74 (h)] og 0,55 g (2,2 mmol) 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-benzosyre (fremstilt ved alkylering av 4-hydroksybenzosyremetylester med 4-(2-kloretyl)-morfolin i dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat ved 100 °C og påfølgende basisk forsåpning) ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran under argon. Deretter, etter tilsetning av 6,66 g (2,5 mmol) trifenylfosfin ved 5 °C, ble det dråpevis tilsatt 0,44 ml (2,8 mmol) dietylazodikarboksylat, og blandingen ble deretter omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble råproduktet renset på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 0,31 g (23 % av teoretisk) (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-naftalen-2-ylvinyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul olje; MS: 432 (M +
H)<+>.
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol av (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-naftalen-2-ylvinyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-naftalen-2-ylvinyl)-piperidin som en lysegul olje; MS: 331 (M)<+. >(c) 0,060 g (0,18 mmol) (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-naftalen-2-ylvinyl)-piperidin ble hydrert i 3 ml metanol under tilsetning av 30 mg Pd-C (10 %) under normalbetingelser. Etter avfiltrering av katalysatoren ble løsningsmidlet avdestillert i vannstrålevakuum. På denne måten ble det erholdt 0,055 g (92 % av teoretisk) (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3- (2-naf talen-2-yletyl) -piperidin som en lysegul olje; MS: 334 (M + H)<+>.
Eksempel 92
(a) 2,95 g (10 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 88 (a)] og 3,82 g (11 mmol) 4'-brommetylbifenyl-2-karboksylsyre-tert.-butylester [J. Med. Chem., 34, 2525 (1991)] ble oppløst i 100 ml dimetylformamid under argon ved værelsestemperatur, deretter ble det først tilsatt 2,49 g (15 mmol) kaliumjodid og siden 0,57 g (13 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje). Etter 4 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 5,08 g (90 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-(2'-tert.-butoksykarbonylbifenyl-4-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, fargeløst skum.
(b) 2,25 g (4 mmol) (3RS,4RS)-3-(2'-tert.-butoksykarbonyl-bifenyl-4-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble omrørt i 50 ml etylenglykolmo-nometyleter under tilsetning av 8 ml (36 mmol) natronlut (14 %) i 18 timer ved tilbakeløp. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble residuet oppløst i isvann, og løsningen ble innstilt med 2 N saltsyre til pH 3, og produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromato-
graf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 1,66 g (82 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(2 * - karboksybif enyl-4-ylmetoksy) -4- (<;-f luorf enyl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, fargeløst skum; MS: 504 (M-H)".
(c) 0,51 g (1 mmol) (3RS, 4RS)-3--(2 '-karboksybif enyl-4-yl-metoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert. - butylester og 0,18 g (1 mmol) 2-iclor-4,6-dimetoksy-l, 3,5-triazin ble oppløst i en blanding av 3,5 ml dimetylformamid og 5 ml acetonitril under argon, til dette ble det ved 0 °C tilsatt dråpevis 0,22 ml (2 mmol) N-metylmorfolin, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved D °C. På dette tidspunkt
ble det tilsatt dråpevis en løsning av 0,08 ml (1 mmol)
(RS)-3-amino-l, 2-propandiol i 6 :.nl acetonitril, og deretter ble blandingen omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert cg konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og- metanol. Herved ble det erholdt 0,29 g (50 % av teoretisk) en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-[2'-[(RS)-(2,3-dihydroksypro-pylkarbamoyl] -bifenyl-4-ylmetok;;y] -4- (4-fluorfenyl) -piperi-
din-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, farge-løst skum; MS: 579 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-[2'-[(RS)-(2,3-dihydroksypropylkarbamoyl]-bifenyl-4-ylmetoksy]-4-(4-fluorfenyl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt en blanding av 4'-[(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -piperidin-3-yloksymetyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-(RS)- og (SR)-(2,3-dihydroksypropyl)-amidhydroklorid (1:1) som et amorft, fargeløst skum; MS: 479 (M + H)<+>.
Eksempel 93
(a) 0,050 g (0,12 mmol) av 3:1-blandingen av (E)- og (Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletylidenaminooksy]-eddiksyremetylester [eksempel 90.03] ble omrørt i 3 ml metanol under tilsetning av 1,0 ml 1 N natronlut i 18 timer ved 50 °C. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble det tilsatt dråpevis 1,0 ml IN saltsyre, og deretter ble blandingen konsentrert i vannstrålevakuum. Residuet ble suspendert i etanol og deretter filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 0,025 ml (0,3 mmol) saltsyre (37 %), og blandingen ble igjen konsentrert i vannstrålevakuum. Dette residuum ble tørket i 2 timer i høyvakuum ved værelsestemperatur. Således ble det erholdt 0,040 g (73 % av teoretisk) av en blanding av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-(1-[4-(4-fluorfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletylidenami-nooksy]-eddiksyrehydroklorid (1:1) som et amorft, lysegult skum; MS: 421 (M + H)<+>.
Eksempel 94
(a) 4,30 g (9,7 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] ble blandet med 215 ml tetrahydrofuran under argon, og under omrøring ble 1,23 g (28,1
mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) tilsatt. Etter 30 minutter ble det tilsatt dråpevis en løsning av 1,86 ml (12,7 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester i 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen bLe helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 4,77 g (88 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-tert.-butoksykarbonylme-toksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 556 (M + H)<+>.
(b) 0,36 g (16,5 mmol) litiumborhydrid ble blandet med 55 ml tetrahydrofuran under argon ved værelsestemperatur, og under omrøring ble en løsning av 4,58 g (8,24 mmol)
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-tert.-butok-sykarbonylmetoksy-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 55 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis, og deretter ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen ble helt i isvann og innstilt med saltsyre (2 N) til pH 3, deretter ble produktet ekstrahert tre ganger med eddikester. De organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulfat,
filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Således ble det erholdt 3,95 g (99 % av teoretisx) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl] -3- (2-hydro.';csyetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 486 (M +
H)<+>.
(c) 5,56 g (13,2 mmol) trifenylfosfindibromid ble oppløst i 20 ml acetonitril under argon. Deretter ble det tilsatt dråpevis ved 0 °C 1,06 ml (13,2 :ranol) pyridin; denne løs-ning ble tilsatt dråpevis til en løsning av 3,95 g (8,1 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-hydroksyetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester
i 20 ml acetonitril ved 0 °C, og deretter ble blandingen omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, deretter ble produktet ekstrahert
tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesium-sulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 3,14 g (71 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-brometoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 548, 550 (M + H)<+>.
(d) 3,14 g (5,72 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-brometoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester og 2,53 g (13,76 mmol) 3,4-dinitrofenol ble omrørt i 230 ml acetonitril under tilsetning av 7,9 g (57,2 mmol) kaliumkarbonat (vannfritt) i 22 timer under argon ved tilbakeløp. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble residuet helt i isvann, og produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatograf ert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 2,57 g (69 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[2-(3, 4-dinitrofenoksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en brun olje; MS: 652 (M + H)<+ >(e) 1,63 g (2,5 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[2-(3,4-dinitrofenoksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble hydrert i 80 ml eddikester under tilsetning av 0,50 g platinaoksid under nor-malbetingelser i 2 timer. Katalysatoren ble avfiltrert gjennom et dikalittbolster, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Således ble det erholdt 1,44 g (97 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-[2-(3,4-diaminofenoksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fiolett olje; MS: 592 (M +
H)<+>.
(f) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[2-(3,4-diaminofenoksy)-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt 4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-piperidin-3-yloksy]-etoksy]-benzen-1,2-diaminhydroklorid (1:3) som ly.sfiolette krystaller; MS: 492 (M + H)<+>.
Eksempel 95
(a) 4,37 g (9,9 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] og 3,20 g (9,9 mmol) 2-klormetyl-7-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen [eksempel 6 (u)] ble oppløst i 35 ml dimetylformamid under argon, deretter ble 0,46 g (10,5 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) tilsatt. Siden ble løsningen omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 7,15 g (99 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-(2-tri-metylsilanyletoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul olje; MS: 728 (M + H)<+>.
(b) 6,72 g (9,23 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- [7- (2-trimetylsila:ayletoksymetoksy) -nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble blandet med 140 ml absolutt metanol ved 0 °C, deretter ble det ved maks. 5 °C tilsatt dråpevis 2,8 ml (19,4 mmol)
saltsyre i metanol (7,0 molar), og deretter ble blandingen oppvarmet til værelsestemperatur. Etter 90 minutter ble re-aks jonsblandingen helt i iskald natriumhydrogenkarbonat-løsning, og produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket én gang med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 4,92 g (89 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en gul olje; MS: 598 (M + H)<+>.
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av (3RS,4RS)-4-[4- (3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(7-hydroksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt 7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksy-
propoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-ol-hydroklorid (1:1) som et amorft, beige skum; MS: 4 98 (M +
H)<+>.
Eksempel 96
(a) 0,33 g (0,54 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 95 (b)] og 0,27 g (0,7 mmol) 2,3;4,5-di-O-isopropyliden-l-O-(4-metylfenyl-sulf onyl ) -D-arabinitol [Liebigs Ann. Chem., 1992, 1131] ble omrørt i 15 ml dimetylformamid under tilsetning av 0,69 g (5 mmol) kaliumkarbonat (vannfritt) i 2 timer ved tilbake-løp under argon. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt
ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,34 cj (78 % av teoretisk) av en blanding av (3R,4R)- og (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[7-[(4S,4'R,5R)-2,2,2',2'-tetrametyl-[4,41]bi[[1,3]dioksolan-5-ylmetoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 829 (M + NH4)<+>.
(b) 0,10 g (0,12 mmol) av 1:1-blandingen av (3R,4R)- og (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-[(4-S, 4 'R, 5R) -2,2,2' , 2 '-tetrametyl-[4 ,,4 ' ] bi [ [1, 3] dioksolan-5-ylmetoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble oppløst i 5 ml absolutt etanol. Til dette ble det tilsatt 1 ml saltsyre i etanol (5,6 molar), og blandingen ble omrørt i 90 timer ved 50 °C under argon. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble residuet tørket i 3 timer i hayvakuum ved 50 °C over fosforpentoksid. Herved ble det erholdt 0,07 g (87 % av teoretisk) av en 1:1-blanding av (2R,3R,4R)-5-[7-[(3R,4R)-og (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-pentan-1,2,3,4-tetraolhyd-roklorid (1:1) i form av lysegule krystaller; MS: 632 (M +
H) <+> .
Eksempel 97
(a) 4,77 g (10,8 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] og 3,4 9 g (10,8 mmol) 2-klormetyl-6-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen [eksempel 6 (o)] ble oppløst i 35 ml dimetylformamid under argon ved værelsestemperatur, deretter ble 0,50 g (11,5 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og metylenklorid. Herved ble det erholdt 6,74 g (83 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[6-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 728 (M + H)<+>.
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 95 (b) ble det av (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3- [6- (2-tri-
metylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(6-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, fargeløst skum; MS: 598 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 90 (g) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(6-hydroksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-(2-morfolin-4-yletoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 711 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-(2-morfolin-4-yletoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt 4-[2-f6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-morfolinhydroklorid (1:2) i form av fargeløse krystaller; M: 611 (M + H)<+>.
Eksempel 98
(a) 4,10 g (21,5 mmol) p-toluensulfoklorid ble blandet med 20 ml absolutt pyridin under argon ved 5 °C, 0,06 g
(0,5 mmol) 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt, og en løsning av 3,58 g (20,3 mmol) (RS)-2-[(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-metoksy]-etanol [J. Chem. Soc, 1965, 2968] i 20 ml absolutt pyridin ble tilsatt dråpevis under omrøring. Etter 6 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 1,72 g (26 % av teoretisk) toluen-4-sulfonsyre-(RS)-2-(2,2-dimetyl-[1, 3]dioksolan-4-ylmetoksy)-etylester som en fargeløs olje; MS: 315 (M-CH3) . (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 90 (g) ble det av toluen-4-sulfonsyre-(RS)-2-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-yl-metoksy)-etylester og (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 95 (b)] erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[7-[2-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy]-etoksy]naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form. av fargeløse krystaller; MS: 773 (M + NH4)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[7-[2-[(RS)-2,2-dimetyl-[1,3]diokso-lan-4-ylmetoksy]-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propan-1,2-diolhydroklorid (1:1) som et amorft, beige skum; MS: 616 (M + H)<+>.
Eksempel 99
(a) 9,92 g (227,4 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) ble blandet med 220 ml absolutt tetrahydrofuran under argon ved 5 °C. Til dette ble det dråpevis tilsatt en løsning av 68,3 ml (341,1 mmol) fosfonoeddiksyre-trietylester i 220 ml absolutt tetrahydrofuran i løpet av 1 time ved 5 °C, og deretter ble blandingen omrørt i 1 time
ved værelsestemperatur. På dette tidspunkt ble det nå igjen dråpevis ved 5 °C tilsatt en løsning av 24,1 g (113,7 mmol) 4-benzyloksybenzaldehyd i 220 ml tetrahydrofuran i løpet av 30 minutter, deretter ble blandingen omrørt i 2 timer ved
5 °C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 300 ml isvann, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum; den vandige suspensjon av produktet ble ekstrahert
tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesium-sulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 30,8 g (96 % av teoretisk) (E)-3-(4-benzyloksyfenyl)-akrylsyreetylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 282 (M)<+>.
(b) Til 17,85 g (136,1 mmol) malonsyremonoetylestermonoamid ble det i 350 ml absolutt etanol under argon tilsatt 15,3 g (136,1 mmol) kalium-tert.-butylat, deretter ble det under omrøring ved værelsestemperatur tilsatt 19,2 g (68,1 mmol) (E)-3-(4-benzyloksyfenyl)-akrylsyreetylester, og blandingen ble omrørt i 1 time ved tilbakeløp. Etter avkjø-ling til 10 °C ble det tilsatt dråpevis 15,4 ml (269,7 mmol) iseddik. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 17,2 g (69 % av teoretisk)
(3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-2,6-dioksopiperidin-3-kar-boksylsyreetylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 367
(M) + .
(c) 4,33 g (114,2 mmol) litiumaluminiumhydrid ble suspendert i 200 ml tetrahydrofuran under argon, deretter ble det tilsatt dråpevis ved værelsestemperatur en løsning av 18,31 g (49,8 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-2,6-dioksopi-peridin-3-karboksylsyreetylester 200 ml tetrahydrofuran, og siden ble blandingen omrørt i timer ved tilbakeløp. Til reaksjonsblandingen ble det forsiktig ved 5-10 °C tilsatt dråpevis 100 ml destillert vann, og den herved dannede felling ble avfiltrert. Filtratet ble heretter ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble omkrystallisert fra metylenklorid og n-heksan. Herved ble det erholdt 11,14 g (75 % av teoretisk) (3RS, 4SR)-[4-(4-benzyloksyfenyl)-piperidin-3-yl]-metanol i form av fargeløse krystaller; MS: 297 (M)<+>. (d) 11,14 g (37,5 mmol) (3RS,4SR)-[4-(4-benzyloksyfenyl)-piperidin-3-yl]-metanol ble oppløst i 140 ml dioksan under argon, deretter ble det ved værelsestemperatur tilsatt en løsning av 6,72 g (80 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 45 ml vann og porsjonsvis 9,78 g (44,8 mmol) di-tert.-butyldikar-bonat. Etter 18 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 13,38 g (90 <!>:> av teoretisk) (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amo.rft, fargeløst skum; MS: 398 (M + H)<+. >(e) 3,92 ml (45,6 mmol) oksalylklorid ble blandet med 400 ml metylenklorid under argon ved -70 °C, til dette ble det tilsatt dråpevis 5,48 ml (77,2 mmol) dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. På dette tidspunkt ble det tilsatt dråpevis en løsning av 13,95 g (35,1 mmol)
(3RS, 4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 200 ml metylenklorid ved -70 °C, og deretter ble blandingen omrørt i 2 timer ved denne temperatur. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt dråpevis 12,2 ml (87,7 mmol) trietylamin, og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur. Etter 18 timers omrøring ved denne temperatur ble blandingen helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble omkrystallisert fra n-heksan. Herved ble det erholdt 11,31 g (81 % av teoretisk) (3RS,4SR)-4-(4-benzylok-syf enyl) -3-formylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 395 (M)<+>.
(f) 11,04 g (25,6 mmol) tributylnaftalen-2-ylstannen [eksempel 74 (g)] ble blandet med 100 ml tetrahydrofuran under argon ved -70 °C, til dette ble det tilsatt dråpevis 12,0 ml (19,2 mmol) n-butyllitiumløsning (1,6 molar i n-heksan). Etter 30 minutters omrøring ved denne temperatur ble det tilsatt dråpevis en løsning av 5,94 g (15 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-formylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 45 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble igjen omrørt i 1 time ved -70 °C. Nå ble blandingen oppvarmet til værelsestemperatur og etter 18 timer helt i isvann, og produktet ble ekstrahert tre ganger med eddikester, de
organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 6,88 g (85 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-[(RS)- og -
[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av gule krystaller; MS: 538
(M + H)<+>.
(g) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-[(RS)-og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt en blanding av (RS)-og (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanolhydroklorid (1:1) i form av beige krystaller; MS: 438 (M + H)".
Eksempel 100
(a) 6,36 g (11,8 mmol) av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3-[(RS)- og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 99 (f)] ble hydrert i 50 ml metanol under tilsetning av 2,0 g palladiumkarbon (10 %) i 4 timer under normalbetingelser. Etter filtrering av katalysatoren gjennom et dikalittbolster og avfiltrering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble det erholdt 4,97 g (94 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4SR)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-[(RS)- og -
(SR) -l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, lysegrått skum; MS: 448 (M + H)<+>.
(b) 3,97 g (8,9 mmol) av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-hydroksyf enyl)-3-[(RS)- og -(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yle-tyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble blandet med 60 ml metyletylketon under argon ved værelsestemperatur, deretter ble det tilsatt 4,90 g (35,5 mmol) kaliumkarbonat (vannfritt) og 4,54 ml (27,7 mmol) benzyl-3-brompro-pyleter, og blandingen ble omrørt i 8 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann, og produktet ble ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således er-
holdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 5,13 g (97 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -f enyl] -3- f (RS) - og -[(SR)-l-hydroksy-2-nafta-len-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, gult skum; MS: 596 (M + H)<+>.
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 99 (e) ble det av blandingen av (3RS,4SR)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-[(RS)- og
-(SR)- l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med oksalylklorid og dimetylsulfoksid erholdt (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: MS: 594 (M +
H)<+>.
(d) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt 1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanonhydro-klorid (1:1) i form av fargeløse krystaller; MS: 494 (M +
H)<+>.
Eksempel 101
(a) 10,66 g (50,2 mmol) 4-benzyloksybenzaldehyd og 8,54 ml (56,2 mmol) malonsyredietylester ble omrørt i 100 ml toluen under tilsetning av 10,15 g molekylsil (4 Å), 1,0 ml (10,0 mmol) piperidin og 1,0 ml (17,6 mmol) iseddik i 18 timer under argon ved tilbakeløp. Etter filtrering av reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet avdestillert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Således ble det erholdt 14,05 g (83 % av teoretisk) 2-(4-benzyloksybenzyliden)-malonsyredietylester i form av gule krystaller; MS: 354 (M)<+>. (b) Til 6,42 g (48,9 mmol) malonsyremonoetylestermonoamid ble det i 115 ml absolutt etanol under argon tilsatt 5,49 g (48,9 mmol) kalium-tert.-butylat, og under omrøring ved værelsestemperatur ble det tilsatt 17,35 g (48,9 mmol) 2-(4-benzyloksybenzyliden)-malonsyredietylester, og det ble om-rørt i 2 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling til 10 °C ble det tilsatt dråpevis 13,0 ml (227 mmol) iseddik. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble omkrystallisert fra metylenklorid og n-heksan. Herved ble det erholdt 16,76 g (78 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenyl)-2,6-dioksopipe-ridin-3,5-dikarboksylsyredietylescer som et fargeløst, fast stoff; MS: 439 (M)<+>. (c) 3,83 g (100,9 mmol) litiumaluminiumhydrid ble suspendert i 200 ml tetrahydrofuran under argon, deretter ble det tilsatt dråpevis ved værelsestemperatur en løsning av 18,37 g (41,8 mmol) (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenyl)-2,6-diokso-piperidin-3,5-dikarboksylsyredietylester i 200 ml tetrahydrofuran, og deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved tilbakeløp. Til reaksjonsblandingen ble det deretter forsiktig ved 5-10 °C tilsatt dråpevis 25 ml destillert vann. Etter filtrering av reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet avdestillert i vannstrålevakuum. Herved ble det erholdt 11,04 g (81 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-[4-(4-benzyloksy-fenyl) -5-hydroksymetylpiperidin-3-yl]-metanol i form av fargeløse krystaller; MS: 328 (M + H)<+>. (d) 8,10 g (24,7 mmol) (3R,4S,5S)-[4-(4-benzyloksyfenyl)-5-hydroksymetylpiperidin-3-yl]-metanol ble oppløst i 100 ml dioksan under argon, deretter ble det ved værelsestemperatur tilsatt dråpevis en løsning av 4,44 g (52,8 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 34 ml vann og deretter porsjonsvis 6,46 g (29,8 mmol) di-tert.-butyldikarbonat. Etter 66 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandin-
gen ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tør-ket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 8,10 g (77 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3,5-bis-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et amorft, fargeløst skum; MS: 428 (M + H)<+>.
(e) 7,46 g (17,5 mmol) (3R,4S,5S)-4-(4-benzyloksyfenyl)-3,5-bis-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble hydrert i 250 ml metanol under tilsetning av 1,5 g palladiumkarbon (10 %) i 2 timer under normalbetingelser. Katalysatoren ble deretter avfiltrert over et dikalittbolster, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 6,07 g (99 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-3,5-bis-hydroksymetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som et amorft, fargeløst skum; MS: 338 (M
+ H)<+.>
(f) 6,77 g (20 mmol) (3R,4S,5S)-3,5-bis-hydroksymetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble blandet med 90 ml metyletylketon under argon ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt 11,05 g (80 mmol) kaliumkarbonat (vannfritt) og 10,25 ml (58 mmol) benzyl-3-brompropyleter, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen Helt i isvann, og produktet ble ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 7,95 g (82 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3,5-bis-hydroksymetylpiperidin-l-kar-
boksylsyre-tert.-butylester som et amorft, fargeløst skum; MS: 486 (M + H)<+>.
(g) 1,51 g (33,2 mmol) natriumhyclriddispersjon (55 % i mineralolje) og 2,94 g (15,9 mmol) <!-(2-kloretyl)-morfolin-hydroklorid ble oppløst under argon i 25 ml dimetylformamid ved værelsestemperatur, til dette ble det under omrøring tilsatt dråpevis en løsning av 7,33 g (15,1 mmol)
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-hydr-oksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 50 ml dimetylformamid, og 0,1 g (0,6 mmol) kaliumjodid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 9 timer ved 100 °C. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann, og produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to
ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesium-sulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Herved ble det erholdt 0,29 g (3
% av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3,5-bis-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som €:n lysebrun olje [MS: 712 (M + H)<+>] og 2,37 g (26 % av teoretisk) (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som en lysebrun olje; MS: 599 (M + H)<+>.
(h) På samme måte som beskrevet i eksempel 74 (f) ble det av (3RS, 4RS, 5SR) -4- [4- (3-benzylo.csypropoksy) -fenyl] -3-hydroksymetyl-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved oksidasjon med dimetylsulfoksid/
oksalylklorid i metylenklorid erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-formyl-5-(2-morfolin-4-yle-toksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 597 (M + H)<+>. (i) 1,20 g (0,05 g-atomer) magnesiumspon ble blandet med 15 ml absolutt eter under argon ved værelsestemperatur,
1 jodkrystall og 5 dråper 1,2-dibrommetan ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter påbegynnelse av reaksjonen (avfarging) ble det i løpet av 30 minutter tilsatt dråpevis en løsning av 1,77 g (10 mmol) 2-(klormetyl)-naftalen i 10 ml absolutt eter. Etter avsluttet tilsetning lot man blandingen avkjøles til værelsestemperatur, og etter 1 time ble det dråpevis tilsatt en løsning av 0,70 g (1,17 mmol) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-formyl-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 15 ml absolutt eter. Deretter rørte man i 18 timer ved værelsestemperatur. Etter dråpevis tilsetning av 3 ml vann under isavkjøling ble re-aks j onsblandingen helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Således ble det erholdt 0,77 g (89 % av teoretisk) av en blanding av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[(RS)- og -[(SR)-1-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 739 (M +
H)<+>.
(k) På samme måte som beskrevet i eksempel 7 4 (f) ble det av 0,74 g (1 mmol) av blandingen av (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[(RS)- og -[(SR)-l-hydroksy-2-naftalen-2-yletyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved oksidasjon med di-metylsulf oksid/oksalylklorid i metylenklorid erholdt 0,15 g (20 % av teoretisk) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-3-(naftalen-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 737 (M + H)<+>. (1) På samme måte som beskrevet i eksempel 73 (d) ble det av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-3-(naftalen-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid i metylenklorid erholdt 1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanon som en gul olje; MS: 637 (M +
H)<+>.
Eksempel 102
(a) 0,30 g (0,5 mmol) (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylacetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 100 (c)] og 0,071 g (0,5 mmol) 3-(aminooksy)propionsyrehydrDklorid [J. Am. Chem. Soc, 77, 2345 (1955)] ble omrørt i 3 ml pyridin i 18 timer under argon ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og innstilt med fortynnet saltsyre til pH 3, deretter ble produktet ekstrahert tre ganger med eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med destillert vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Det ble således erholdt 0,018 g (5 % av teoretisk) av en blanding av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-[1-(2-karboksyetoksyimino)-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en lysegul olje [MS: 681 (M + H)<+>] og 0,21 g (69 % av teoretisk) av en blanding av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(l-hydroksyimino-2-naftalen-2-yletyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 609 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av blandingen av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[1-(2-karboksy3toksyimino)-2-naftalen-2-yletyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i dioksan erholdt en blanding av (E)- og (Z)-3-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl]-2-nafta-len-2-yletylidenaminooksy)-propionsyre som et amorft, beige skum [MS: 581 (M + H)<+>], og av blandingen av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1-hydroksy-imino-2-naftalen-2-yletyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av BOC-beskyttelsesgruppen med hydrogenklorid i metanol ble det erholdt en blanding av
(E)- og (Z)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl ] -piperidin-3-yl ] -2-naf talen-2-yletanonoksim som et far-geløst, fast stoff; MS: 509 (M + H)<+>.
Eksempel 103
(a) 0,15 g (0,22 mmol) av blandingen av (E)- og (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1-(1-metok-sykarbonylmetoksyimino-2-naftalen-2-yletyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 90 (p)] ble opp-løst i 10 ml metanol, og det ble tilsatt 1,3 ml 3,1 molar saltsyre i metanol (4 mmol), og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 7 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 1 ml (9 mmol) natronlut (28 %) ved 5 °C ble reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Ved dråpevis tilsetning av 0,7 ml (8,75 mmol) saltsyre (37 %) ble reaksjonsløsningens pH-verdi innstilt til 1 og filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert i høyvakuum. Residuet ble suspendert i 5 ml absolutt etanol og filtrert, og filtratet ble konsentrert. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid, metanol og ammoni-akkløsning (25 %). Herved ble det erholdt 0,059 g (47 % av teoretisk) av en blanding av (E)- og (Z)-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl]-2-nafta-len-2-yletylidenaminooksy)-eddiksyre som et amorft, beige skum; MS: 567 (M + H)<+>.
Eksempel 104
Følgende forbindelser ble erholdt idet det, analogt med eksempel 1 (g), ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] ble syntetisert de tilsvarende BOC-derivater, som uten ytterligere rensing og karakterisering ble anvendt i avspaltingsreaksjonen av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1), eller ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b): 1) Ved alkylering med 4-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4 -(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-trifluormetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 2) Ved alkylering med 4-fluorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-fluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 450 (M + H)<+>. 3) Ved alkylering med 2-klorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-klorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 466 (M)<+>. 4) Ved alkylering med 4-brombenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-brombenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 510 (M)<+>. 5) Ved alkylering med 3-brombenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-brombenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 511 (M + H)<+>. 6) Ved alkylering med 4-jodbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-jodbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 558 (M + H)<+>. 7) Ved alkylering med 2-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-trifluormetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 8) Ved alkylering med 3,5-dimetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3- (3, 5-dimetylbenzyloksy) -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 460 (M + H)<+>. 9) Ved alkylering med 2,4-dimetylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 460 (M + H)<+>. 10) Ved alkylering med 4-metylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-metylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 446 (M + H)<+>. 11) Ved alkylering med 4-isopropylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3- (4-isopropylbenzyloksy) -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 474 (M + H)<+>. 12) Ved alkylering med 4-tert.-butylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i meta-noi ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-tert.-butylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 488 (M + H)<+>. 13) Ved alkylering med 2-metoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-metoksybenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 462 (M + H)<+>. 14) Ved alkylering med 2-fluorber.zylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS, 4RS) -4- [4- (3-ben2;yloksypropoksy) -fenyl] -3-(2-fluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 450 (M + H)<+>. 15) Ved alkylering med 2-fluor-6--trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS, 4RS)--4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-fluor-6-trifluormetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 518 (M + H)<+. >16) Ved alkylering med 2-brom-5-.cluorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-brom-5-fluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 528 (M f H)<+>. 17) Ved alkylering med 4-fluor-3-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-fluor-3-trifluormetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 518 (M + H)<+. >18) Ved alkylering med 3,5-di-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (3, 5-bis-trif luometylbenzyloksy) -piperidin-
hydroklorid som en fargeløs olje; MS: 568 (M + H)<+>.
19) Ved alkylering med 2-fluor-3-metylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 464 (M + H)<+>. 20) Ved alkylering med 2-fluor-4-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-fluor-4-trifluormetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en gulaktig olje; MS: 518 (M + H)<+>. 21) Ved alkylering med 2-fluor-5-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-fluor-5-trifluormetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en gulaktig olje; MS: 518 (M + H)<+. >22) Ved alkylering med 4-fluor-2-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-fluor-2-trifluormetylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 518 (M + H)<+>. 23) Ved alkylering med 3,5-diklorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3- (3, 5-diklorbenzyloksy) -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M)<+. >24) Ved alkylering med 2,4-diklorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2,4-diklorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M)<+>. 25) Ved alkylering med 2-brombenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-brombenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 510 (M)\ 26) Ved alkylering med 2,6-diklorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2,6-diklorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 27) Ved alkylering med 3-fluorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS, 4RS)-4-[4-(3-ben;:yloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-fluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 450 (M + H)<+>. 28) Ved alkylering med 6-klor-2-::luorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[1-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-klor-6-fluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 484 (M)'<1>". 29) Ved alkylering med 2-jodbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-jodbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 558 (M + H)<+>. 30) Ved alkylering med 3, 4-dif lu.orbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(3,4-difluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 468 (M)\ 31) Ved alkylering med 2,3-difluorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2, 3-difluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 468 (M)<+>.
32) Ved alkylering med 2,5-difluorbenzylbromid og avspal-
ting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3- (2, 5-dif luorbenzyloksy) -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 468 (M)<+>.
33) Ved alkylering med 2,6-difluorbenzylklorid og avspal-
ting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2,6-difluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 468 (M)<+>.
34) Ved alkylering med 2,4-difluorbenzylbromid og avspal-
ting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3- (2, 4-dif luorbenzyloksy) -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 468 (M)<+>.
35) Ved alkylering med 3,5-difluorbenzylbromid og avspal-
ting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(3,5-difluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 468 (M)<+>.
36) Ved alkylering med 4-brommetylbenzosyremetylester, forsåpning av metylesteren under den vandige opparbeidelse og påfølgende avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 4-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-benzo-syrehydroklorid som en fargeløs olje; MS: 476 (M)<+. >37) Ved alkylering med l-brommetyl-4-trifluormetoksybenzen og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-trifluormetoksybenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 516 (M + H)<+. >38) Ved alkylering med 3-brommetylbenzonitril og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 3-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-benzonitrilhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 457 (M + H)<+>. 39) Ved alkylering med 4-brom-2-fluorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 529 (M -4 H)<+>. 40) Ved alkylering med 3-klorbenz:ylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 466 (M + H)<+>. 41) Ved alkylering med 3-klor-2-J:luorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS, 4RS)-4-[ >[-(3-benzyloksypropoksy) - fenyl]-3-(3-klor-2-fluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 484 (M t H)<+>. 42) Ved alkylering med 3,5-dibrombenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(3,5-dibrombenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 590 (M + H)<+>. 43) Ved alkylering med 2,5-dimetoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,5-dimetoksybenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 492 (M + H)<+>. 44) Ved alkylering med 2-metylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-metylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 446
(M + H)<+>.
45) Ved alkylering med 3-brommetylpyridin og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt 3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; Rf: 0,08 (Si02, metylenklorid:metanol = 98:2, ekstrahert mot 5 vol% mettet ammoniakk). 46) Ved alkylering med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-metylsul-fanylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 478 (M + H)<+>. 47) Ved alkylering med 5-klormetylbenzo[1,3]dioksol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(benzo[1,3]dioksol-5-yl-metoksy)-4- [4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidinhydro-bromid som en fargeløs olje; MS: 476 (M + H)<+>. 48) Ved alkylering med 4-metoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 462 (M + H)<+. >49) Ved alkylering med 3,4,5-trimetoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 522 (M + H)<+>. 50) Ved alkylering med 4-metoksy-3-metylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-metoksy-3-metylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 476 (M + H)<4>. 51) Ved alkylering med 3,5-dimetoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (3, 5-dimetoksyben:syloksy) -piperidin som en fargeløs olje; MS: 492 (M + H)<+>. 52) Ved alkylering med 2,3,5,6-tetrametylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjeLp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4 -[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2,3,5,6-tetrametylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 488 (M + H)<+>. 53) Ved alkylering med 3-metylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-metylbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 446 (M + H)<+>. 54) Ved alkylering med 4-klorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av7 hydrogeinklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-klorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 466 (M + H)<+.>
Eksempel 105
Følgende forbindelser ble erholdt idet det, analogt med eksempel 12 (b), ved omsetning av tilsvarende benzylbromider med 3 ekvivalenter av de passende alkoholater ble syntetisert de tilsvarende BOC-derivater, som uten ytterligere rensing og karakterisering ble anvendt i avspaltingsreaksjonen av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i meta-noi, analogt med eksempel 22 (1), eller ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b): 1) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med etanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-etoksyme-tylbenzyloksy)-piperidin; MS: 490 (M + H)<+>, og [3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-fenyl]-metanol; MS: 479 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje. 2) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med syklobutylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-syklobutylmetoksymetylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 530 (M + H)<+>. 3) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester med 3-fenylpropan-l-ol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[3-(3-fenylpropoksymetyl)-benzyloksy]-piperidin som en farge-løs olje; MS: 580 (M + H)<+>. 4) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3,3-dimetylbutan-l-ol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[3-(3,3-dimetylbutoksymetyl)-benzyloksy]-piperidin som en far-geløs olje; MS: 546 (M + H)<+>. 5) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -3- (3-brommetylbenzyloksy) -p.Lperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med pyridin-3-ylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 3- [3- [ (3RS, 4RS) -4- [4- (3-be:.izyloksypropoksy) -fenyl] - piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 553 (M + H)\ 6) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med pyridin-4-ylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 4-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 553 (M + H)<+>. 7) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-pyridin-2-yletanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 2-[2-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksy]-etyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 567 (M + H)<+>. 8) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med syklobutylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-syklobutylmetoksymetylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 530 (M + H)<+>. 9) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3-fenylpropan-l-ol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[4-(3-fenylpropoksymetyl)-benzyloksy]-piperidin som en farge-løs olje; MS: 580 (M + H)<+>. 10) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3,3-dimetylbutan-l-ol og avspalting av
BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[4-(3,3-dimetylbutoksymetyl)-benzyloksy]-piperidin som en far-geløs olje; MS: 546 (M + H)<+>. 11) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med pyridin-3-ylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 3-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 553 (M + H)<+. >12) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med pyridin-4-ylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 4-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 553 (M + H)<+. >13) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-pyridin-2-yletanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 2-[2-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksy]-etyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 567 (M + H)<+>. 14) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3-fenylpropan-l-ol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-[2-(3-fenylpropoksymetyl)-benzyloksy]-piperidin som en fargeløs olje; MS: 580 (M + H)<+>.
15) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3,3-dimetylbutan-l-ol og avspalting av
BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[2-(3,3-dimetylbutoksymetyl)-benzyloksy]-piperidin som en far-geløs olje; MS: 546 (M + H)<+>. 16) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med pyridin-3-ylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 3-[2-[(3RS,4RS)- 4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 553 (M + H)<+>. 17) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-brommetylbenzyLoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med pyridin-4-ylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 553 (M + H)<+>. 18) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-pyridin-2-yletanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 2-[2-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-benzyloksy]-etyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 567 (M + H)<+>. 19) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-brommetylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med syklobutylmetanol og avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2-syklobutylmetoksymetylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 530 (M + H)<+>. De som utgangsstoffer anvendte benzylbromider ble fremstilt ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] med det tilsvarende bis-brommetylbenzen på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g), dog under anvendelse av 4 ekvivalenter dibromid og ved forsiktig hydrolyse av reaksjonsløsningen med iskald natriumbikarbonatløs-ning: (a) Med 1,3-bis-brommetylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-bromme-tylbenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 624, 626 (M + H)<+>. (b) Med 1,4-bis-brommetylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-bromme-tylbenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gulaktig olje; MS: 643, 645 (M + H)<+>. (c) Med 1,2-bis-brommetylbenzen ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-bromme-tylbenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 624, 626 (M + H)<+>.
Eksempel 106
Følgende forbindelser ble erholdt idet det, analogt med eksempel 1 (g), ved omsetning av tilsvarende benzylbromider med 3 ekvivalenter av de passende alkoholater ble syntetisert de tilsvarende BOC-derivater, som, hvis intet annet er sagt, ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i avspaltingsreaksjonen av BCC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1): 1) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-|4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(6-brommetylnaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med (RS)-(2,2-dimetyl-[1,3]-di-oksolan-4-yl)-metanol og påfølgende samtidig avspalting av BOC- og dioksolangruppen ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-[(RS)-2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som en fargeløs olje; MS: 586 (M + H)<+>. 2) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -3- (7-brommetylnaftalen-2-y.Lmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med (RS)-(2,2-dimetyl-[1,3]-di-oksolan-4-yl)-metanol og påfølgende samtidig avspalting av BOC- og dioksolangruppen ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3- [7- [ (RS) -2, 3-dihydroksypropoksy.netyl] -naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som en fargeløs olje; MS: 586 (M + H)<+>. 3) Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(7-brommetylnaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med rac. 2-[(tetrahydro-2H-py-ran-2-yl)oksy]-1-etanol ble det erholdt en blanding av
(3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-{7-[2-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksymetyl]-nafta-len-2-ylmetoksy}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [fargeløs olje; MS: 740 (M + H)<+>], og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(7-dimetylaminometylnaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [biprodukt, fargeløs olje; MS: 639 (M)<+>]. Samtidig avspalting av BOC- og tetrahydropyranylgruppen i hovedproduktet gav 2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-naftalen-2-ylmetoksy)-etanol som en
fargeløs olje; MS: 556 (M + H)<+>. Avspalting av BOC-gruppen i biproduktet gav (7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-naftalen-2-ylmetyl)-dimetylamin som en fargeløs olje; MS: 539 (M + H)<+>.
4) Ved omsetning av en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-(8-brommetylnaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(7-brommetylnaf talen-l-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med (RS)-(2,2-dimetyl-[1,3]-dioksolan-4-yl)-metanol og påfølgende samtidig avspalting av BOC- og dioksolangruppen ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[8-[(RS) - 2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin og (3RS,4RS)- og (3SR, 4SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-[(RS)-2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-1-ylmetoksy]-piperidin som en fargeløs olje; MS: 586 (M +
H)\
De som utgangsstoffer anvendte naftylmetylbromider ble fremstilt ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] med det tilsvarende bis-brommetylnaftalen på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g), dog under anvendelse av 4 ekvivalenter dibromid og ved forsiktig hydrolyse av reaksjonsløsningen med iskald natrium-bikarbonatløsning: (a) Med 2,6-bis-brommetylnaftalen [J. Chem. Soc. (1961), 3741-3748] ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(6-brommetylnaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 675 (M + H)<+>. (b) Med 2,7-bis-brommetylnaftalen [J. Am. Chem. Soc.
(1979), 101(15), 4259-4267] ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(7-brommetylnaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 675 (M + H)<+>..
(c) Med 1,7-bis-brommetylnaftalen [Chem. Ber., 91, 1981
(1958)] ble det fremstilt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-brommetylnaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(7-brommetylnaf talen-l-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; K.S: 67 5 (M + H) + .
Eksempel 107
Følgende forbindelser ble erholdt idet det, analogt med eksempel 1 (g), ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydrok-sypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 57 (c)] ble syntetisert de tilsvarende BOC-derivater, som uten ytterligere rensing og karakterisering ble anvendt i avspaltingsreaksjonen av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1): 1) Ved alkylering med 4-fluorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-fluorben-zyloksy ) -propoksy]-fenyl}-3-(naft alen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 2) Ved alkylering med 2-klorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-klorbenzy-loksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 516 (M)<+>. 3) Ved alkylering med 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det: erholdt (3RS, 4RS)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzy-loksy )-propoksy]-fenyl}-piperidin som en fargeløs olje; MS: 572 (M + H)<+>. 4) Ved alkylering med 4-brombenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-brombenzy-loksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid. 5) Ved alkylering med 3-brombenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-brombenzy-loksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 560 (M + H)<+. >6) Ved alkylering med 4-jodbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen. ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-jodbenzyl-oksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 608 (M + H)<+. >7) Ved alkylering med 2-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-trifluormetylbenzyloksy)-propoksy] -f enyl } -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 550 (M + H)<+. >8) Ved alkylering med 3-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(3-trifluormetylbenzyloksy)-propoksy] -f enyl } -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 550 (M + H)<+. >9) Ved alkylering med 4-trifluormetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(4-trifluormetylbenzyloksy)-propoksy] -f enyl } -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 550 (M + H)<+>. 10) Ved alkylering med 2-fluorbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-fluor-benzyloksy) -propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 11) Ved alkylering med 2-metylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metyl-benzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-
hydroklorid som en fargeløs olje; MS: 496 (M + H)<+>.
12) Ved alkylering med 3,5-dimetylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-dimetylbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 510
(M + H)<+>.
13) Ved alkylering med 3-metoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-<;>naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 512 (M + H)<+>. 14) Ved alkylering med 4-isopropylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-isopropylbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som e:.i fargeløs olje; MS: 524
(M + H)<+.>
15) Ved alkylering med 2,4-dimetylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dimetylbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 510
(M + H)<+>.
16) Ved alkylering med 4-metylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt i3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metyl-benzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-
hydroklorid som en fargeløs olje,; MS: 496 (M + H)<+>.
17) Ved alkylering med 4-tert.-butylbenzylbromid og av-
spalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-tert.-butylbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 538 (M + H)<+>. 18) Ved alkylering med 2,3,5,6-tetrametylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2,3,5,6-tetrametylbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 538 (M + H)<+>. 19) Ved alkylering med 3,5-diklorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-diklorbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 550
(M + H)\
20) Ved alkylering med 2,4-diklorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-diklorbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 550
(M + H)<+>.
21) Ved alkylering med 2,6-diklorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,6-diklorbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 550
(M + H)<+>.
22) Ved alkylering med 2,5-diklorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-diklorbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 550
(M + H)<+>.
23) Ved alkylering med 2-klor-6-fluorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-klor-6-fluorbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-
ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 534 (M + H)<+. >24) Ved alkylering med 2-jodbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-jodbenzyl-oksy) -propoksy] -f enyl }-3- (naf taler:.-2-ylmetoksy) -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 608 (M + H)<+. >25) Ved alkylering med 2-brombenz;ylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS, <RS)-4-{4-[3-(2-brombenzy-loksy) -propoksy] -fenyl} -3- (naf talfin-2-ylmetoksy) -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 560 (M + H)<+>. 26) Ved alkylering med 4-klorben::ylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-klorbenzy-loksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 517 (M + H)<+>. 27) Ved alkylering med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metylsulfanylbenzy-loksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 528 (M + H)<+>. 28) Ved alkylering med en blanding av 3- og 4-vinylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(3-og 4-vinylbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 508 (M + H)<+>. 29) Ved alkylering med 4-metoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metoksybenzyloksy) -propoksy] - fenyl} - 3-- (naftalen-2-ylmetoksy) -piperidinhydroklorid som en fargelus olje; MS: 512 (M + H)<+>. 30) Ved alkylering med 2,4-dime;oksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dimetoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 542 (M + H)<+>. 31) Ved alkylering med 3, 4, 5-trimetoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-propoksy] -f enyl } -piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 572 (M + H)<+>. 32) Ved alkylering med 5-klormetylbenzo[1,3]dioksol og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4 - [3-(benzo[1,3]dioksol-5-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 526 (M + H)<+. >33) Ved alkylering med 3-klor-4-metoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 546 (M + H)<+>. 34) Ved alkylering med 3-metylbenzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metyl-benzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-
hydroklorid som en fargeløs olje; MS: 496 (M + H)<+>.
35) Ved alkylering med 3-fluorbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-fluor-benzyloksy) -propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 500 (M + H)<+>. 36) Ved alkylering med 2-metoksybenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy ) -propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 512 (M + H)<+>. 37) Ved alkylering med 2,5-dimetylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-dimetylbenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 510
(M + H)<+.>
38) Ved alkylering med 4-etylbenzylklorid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS, 4P.S)-4-{ 4-[3-(4-etylbenzy-loksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 510 (M + H)<+>.
Eksempel 108
Følgende forbindelser ble erholdt idet det, analogt med eksempel 44 (e), ved alkylering av (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble syntetisert de tilsvarende BOC-derivater, som uten ytterligere rensing og karakterisering ble anvendt i avspaltingsreaksjonen av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (bl: 1) Ved alkylering med l-brompropan og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-propoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-hydrobromid som en fargeløs olje; MS: 540 (M + H)<+>. 2) Ved alkylering med 1-brombutan og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-butoksybenzyl-oksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-hydrobromid som en fargeløs olje; MS: 554 (M + H)<+>. 3) Ved alkylering med brommetylsyklopropan og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-syklo-propylmetoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidinhydrobromid som en fargeløs olje; MS: 552
(M + H)<+>.
4) Ved alkylering med etyljodid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-etoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydro-bromid som en fargeløs olje; MS: 526 (M + H)<+. >5) Ved alkylering med brommetylsyklobutan og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-syklobu-tylmetoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydrobromid som en fargeløs olje; MS: 566
(M + H)<+>.
6) Ved alkylering med isobutylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-isobutylbenzy-loksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-hydrobromid som en fargeløs olje; MS: 554 (M + H)<+>. 7) Ved alkylering med benzylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS, 4RS)-4-{4-[3-(2-benzyloksy-benzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-pipe-ridinhydrobromid som en fargeløs olje; MS: 588 (M + H)<+>. 8) Ved alkylering med 4-brom-l-buten og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-but-3-enylok-sybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-pi-peridinhydrobromid som en fargeløs olje; MS: 552 (M + H)<+. >9) Ved alkylering med allylbromid og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-allyloksyben-zyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperi-dinhydrobromid som en fargeløs olje; MS: 538 (M + H)<+>. 10) Ved alkylering med bromsyklopropan og avspalting av BOC-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-syklopro-pyloksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidinhydrobromid som en fargeløs olje; MS: 538
(M + H) + .
Den som utgangssubstans anvendte (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 57 (c)] med 1-klormetyl-(2-tri-metylsilyletoksymetoksy) -benzen [eksempel 17 (c)] erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-{3-[2-(2-trimetyl-silanyletoksymetoksy) -benzyloksy]-propoksy}-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en fargeløs olje; MS: 746 (M + NH4)<+. >(b) En løsning av 50 mg (0, 069 miiol) 3- (naftalen-2-ylme-toksy)-4-(4-{3-[2-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzyloksy] -propoksy}-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 0,5 ml metanol ble avkjølt under argon til 0 °C, og det ble tilsatt 69 il (0,138 mmol) av en 2 N løsning av hydrogenklorid i metanol. Til slutt lot man løsningen oppvarmes til værelsestemperatur, og den ble omrørt videre i 1 time. For opparbeidelse ble det til reaksjonsløsningen tilsatt en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol (ekstrahert mot 5 vol% mettet ammoniakk), og blandingen ble inndampet under redusert trykk til tørrhet. Residuet ble for rensing kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 3:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 33,1 mg (81 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hydroksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 598 (M + H)<+>.
Eksempel 109
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1), eller ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b),
ble følgende forbindelser erholdt:
1) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som et far-geløst, fast stoff; MS: 638 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-ol som en far-geløs olje; MS: 498 (M + H)<+>. 3) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs voks; MS: 758 (M + H)<+. >4) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 558 (M + H)<+>. 5) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2,4-diklorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som et far-geløst, fast stoff; MS: 676 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,4-diklorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(2,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-5-ol som en farge-løs olje; MS: 516 (M + H)<+>. 7) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis- (2, 5-dif luorbenzyloksy) -piper:.din-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2,5-difluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 610 (M + H)<+>. 8) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,5-difluorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,5-difluorbenzyloksy)-piperidin-5-ol-hydroklorid som en fargeløs olje; MS: 484 (M + H)<+>. 9) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-karboksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-karboksybenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en far-geløs olje; Rf: 0,63 (Si02/ metylenklorid:metanol = 95:5, ekstrahert mot 5 vol% mettet, vandig ammoniakkløsning). 10) Av (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-karboksybenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 4-{4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -5-hydroksypiperidin-3-ylo:<symetyl} -benzosyrehydro-klorid som en fargeløs olje; Rf: 0,30 (Si02, metylenklorid: metanol = 9:1, ekstrahert mot 5 vol% mettet, vandig ammoni-akkløsning) . 11) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2,4-difluorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2,4-difluorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 610 (M + H)<+>. 12) Av (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2, 4-difluorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,4-difluorbenzyloksy)-piperidin-5-ol-hydroklorid som en fargeløs olje; Rf: 0,28 (Si02, metylenklorid:metanol = 9:1, ekstrahert mot 5 vol% mettet, vandig ammoniakkløs-ning). 13) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(4-klorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-klorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 606 (M + H)<+>. 14) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-klorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3- ( 4-klorbenzyloksy) -piperidin-5-ol-hydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 482 (M + H)<+>. 15) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(3,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3, 4-diklorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som et far-geløst, fast stoff; MS: 676 (M + H)<+>. 16) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3,4-diklorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS, 4SR, 5SR) - [4-(3-ber..zyloksypropoksy)-fenyl] - 3-(3,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-5-ol-hydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 516 (M -»■ H) + . 17) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,5-diklorbenzyloksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,5-diklorbenzyloksy)-piperidinhydroklorid som en far-geløs olje; MS: 676 (M + H)<+>. 18) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3,5-diklorbenzyloksy)-5-hydroksyplperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(3,5-diklorbenzyloksy)-piperidin-5-ol-hydroklorid som en fargeløs olje; MS: 516 (M + H)<+>. 19) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3-klor-2-fluorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3-klor-2-fluorbenzyloksy)-piperidin som en farge-løs olje; MS: 642 (M + H)<+>. 20) Av (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-ben5;yloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-2-fluorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-2-fluorbenzyloksy)-piperidin-5-ol-hydroklorid som en fargeløs olje; MS: .'500 (M + H)<+>. 21) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid som en far-geløs olje; MS: 640 (M + H)<+>. 22) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-5-ol-hydroklorid som en fargeløs olje; MS: 499 (M + H)<+>. 23) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-etylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(4-etylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 594 (M + H)<+>. 24) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-etylbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-etylbenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 476 (M + H)<+>. 25) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(4-vinylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(4-vinylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 590 (M + H)<+>. 26) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-vinylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-vinylbenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 474 (M + H)<+>. 27) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromic. i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 598 (M + H)<+. >28) Av (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-ben;:yloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin-5-ol som en farge-løs olje; MS: 478 (M + H)<+>. 29) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl ] -3 , 5-bis- ( 3, 4 , 5-trimetoksybenzyloksy) -piperidin som en fargeløs olje; MS: 718 (M + H)<+>. 30) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 538 (M + H)<+>. 31) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,5-dimetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3,5-bis-(3,5-dimetoksybenzyLoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 658 (M + H)<+>. 32) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3,5-dimetoksybenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(3,5-dimetoksybenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 508 (M + H)<+. >33) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(4-trifluormetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-trifluormetoksybenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 706 (M + H)<+>. 34) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-trifluormetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-trifluormetoksybenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 532 (M + H)<+. >35) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3, 5-bis- ( 4-metylsulf anylbenzyloksy) -piperidin som en fargeløs olje; MS: 630 (M + H)<+>. 36) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 494 (M + H)<+. >37) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis- (4-isopropylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3,5-bis-(4-isopropylbenzyloksy)-piperidin som en far-geløs olje; MS: 622 (M + H)<+>. 38) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-isopropylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-isopropylbenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 490 (M + H)<+>. 39) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3, 5-bis-(3-klor-4-metoksyben/;yloksy) -piperidin som en fargeløs olje; MS: 666 (M + H)<+>. 40) Av (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-ben::yloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (3-klor-4-meto:csybenzyloksy) -piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 512 (M + H)<+>. 41) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksy-3-metylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksy-3-metylbenzyloksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 626 (M + H)<+>. 42) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-metoksy-3-metylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-metoksy-3-metylbenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 492 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger:
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3,5-dihydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester under anvendelse av 1 ekvivalent av et benzylisk halogenid erholdt i omtrent like store mengdeandeler uendret utgangsmateriale, samt de tilsvarende mono- og dialkylerte BOC-derivater. Disse blandinger ble deretter separert ved hjelp av kromatografi: (a) Ved alkylering med 2-brommetylnaftalen ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 739 (M + H)<+>, og (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 598 (M + H)<+>, begge som et fargeløst, fast stoff. (b) Ved alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen [J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] ble det erholdt (3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 876 (M + H)<+>, som et fargeløst skum, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-5-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 659 (M + H)<+>, som en far-geløs olje. (c) Ved alkylering med 2,4-diklorbenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3, 5-bis-(2,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,83 (Si02, metylenklorid: eddiksyreetylester = 8:2), og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,4-diklorbenzyloksy)-5-hyd-roksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,30 (Si02, metylenklorid:eddiksyreetylester = 8:2), begge som en fargeløs olje. (d) Ved alkylering med 2,5-difluorbenzylbromid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2,5-difluorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; MS: 727 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2,5-difluorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,26 (Si02, metylenklorid:eddiksyreetylester = 8:2), begge som en fargeløs olje. (e) Ved alkylering med 4-brommetylbenzosyremetylester og forsåpning av metylesteren under den vandige opparbeidelse ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl] -3,5-bis-(4-karboksybenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,18 (SiC>2, metylenklorid:metanol = 9:1), og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-karboksybenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester; :*f: 0,42 (Si02, metylenklorid:metanol = 9:1), begge som en fargeløs olje. (f) Ved alkylering med 2,4-difluorbenzylbromid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(2,4-difluorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; MS: 727 (M + NH4i<+>, og (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4- (3-benzylo.ksypropoksy) -fenyl] -3- (2, 4-dif luorbenzyloksy) - 5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,24 (Si02, metylenklorid:eddiksyreetylester = 8:2), begge som en fargeløs olje. (g) Ved alkylering med 4-klorbenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-klorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 724 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(4-klorbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 582 (M + H)<+>, begge som en fargeløs olje. (h) Ved alkylering med 3, 4-diklo::benzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-
butylester; MS: 793 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3,4-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; Rf: 0,55 (Si02, metylenklorid: eddiksyreetylester = 8:2), begge som en fargeløs ol je. (i) Ved alkylering med 3,5-diklorbenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,5-diklorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 793 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3,5-diklorbenzyloksy)-5-hyd-roksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 634 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje. (j) Ved alkylering med 3-klor-2-fluorbenzylbromid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3-klor-2-fluorbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; MS: 760 (M + NH4)<+>, og (3RS, 4S'R, 5SR) -4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-2-fluorbenzy-loksy ) -5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyles-• ter; Rf: 0,54 (Si02, metylenklorid:eddiksyreetylester = 8:2), begge som en fargeløs olje.
(k) Ved alkylering med 7-brommetylkinolinhydrobromid [J. Am. Chem. Soc, 77, 1054 (1955)], under anvendelse av tilsvarende mer natriumhydrid, ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(kinolin-7-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 740 (M + H)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -5-hydroksy-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 599 (M + H)<+>, Rf: 0,35 (Si02, metylenklorid:eddiksyreetylester = 2:3), begge som en fargeløs olje.
(1) Ved alkylering med 4-etylbenzylklorid ble det erholdt
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-etylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester;
MS: 711 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-etylbenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,30 (S1O2, metylenklorid: eddiksyreetylester = 8:2), becge som en fargeløs olje. (m) Ved alkylering med 4-vinylberizylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-vinylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 707 (M + NH4)<+>, og (3RS, 4;BR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -5-hydroksy-3- (<l-vinylbenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; Rf: 0,30 (Si02, metylenklorid: eddiksyreetylester = 8:2), begge som en fargeløs olje.
(n) Ved alkylering med 4-metoksybenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloks<y>pro<p>oks<y>)-fen<y>l]-3, 5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-piperidln-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 715 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 595 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje.
(o) Ved alkylering med 3, 4,5-tri:.Tietoksybenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 835 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(3,4,5-trimetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 655 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje.
(p) Ved alkylering med 3,5-dimetoksybenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,5-dimetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 775 (M + NH4)<+>, og (3RS, 4SR, 5SR) -4-[4- (3-benzyloksypropoksy) -fenyl] --3- (3, 5-dimetoksybenzyl-oksy) -5-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 625 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje.
(q) Ved alkylering med 4-trifluormetoksybenzylbromid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-trifluormetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 823 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-trifluormetoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; Rf: 0,32 (Si02, metylenklorid: eddiksyreetylester = 8:2), begge som en fargeløs olje.
(r) Ved alkylering med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metylsulfanyl-benzyloksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 747 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-hydroksy-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; MS: 611 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje.
(s) Ved alkylering med 4-isopropylbenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-isopropylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 739 (M + NH4)<+>, og (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-isopropyl-benzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 607 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje.
(t) Ved alkylering med 3-klor-4-metoksybenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 784 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(3-klor-4-metoksybenzyloksy)-5-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 630 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje.
(u) Ved alkylering med 4-metoksy-3-metylbenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksy-3-metylbenzyloksy)-piperidin-l-karbok-
sylsyre-tert.-butylester; MS: 743 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-metoksy-3-metylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 609 (M + NH4)<+>, begge som en fargeløs olje.
Den som utgangsforbindelse anvendte (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-dihydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble erholdt som følger: (å) 50,0 g (17 9 mmol) l-benzyl-4--(4-metoksyfenyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin [eksempel 44 (b)] ble oppløst i 500 ml tetrahydrofuran. Ved værelsestemperatur ble det tilsatt 36,3 ml (322 mmol) 48 %-ig vandig hydrobromsyre, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert i en rotasjonsfordamper. Det således dannede residuum ble oppslemmet to ganger med 500 ml toluen og på nytt konsentrert, deretter ble det oppløst i 1500 ml dioksan og 1200 ml vann, det ble tilsatt 51,6 g (501 mmol) natriumbromid og 9,3 ml (181 mmol) brom, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Den således erholdte oransjefargede løsning ble deretter avkjølt til 0 °C, og ved 5-10 °C ble det tilsatt 1240 ml 2 N natronlut, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med 2 1 eddiksyreetylester, de sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. i en rotasjonsfordamper ved maksimalt 40 °C. Herved ble det erholdt 53,64 g (ca. 100 % av teoretisk) (IRS,6RS)-3-benzyl-6-(4-metoksyfenyl)-7-oksa-3-azabisyklo[4.1.0]heptan i form av et brunt, fast stoff; MS: 295 (M)<+>.
(å) 53, 44 g (179 mmol) (IRS, 6RS'i-3-benzyl-6-(4-metoksyfe-nyl)-7-oksa-3-azabisyklo [4 .1. 0] heptan ble suspendert i 980 ml eter, og til denne suspensjon ble det under argon og fuktighetsutelukkelse tilsatt dråpevis 226 ml 1,6 M metyl-litiumløsning i dietyleter (362 mmol) ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 1 time
under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble løsningen helt i 1,5 1 mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert to ganger med 1,5 1 eddiksyreetylester. De sammenslåtte eddiksyreetylesterfaser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i en rotasjonsfordamper ved maksimalt 40 °C. Herved ble det erholdt 52,8 g (ca. 100 % av teoretisk) (RS)-l-benzyl-4-(4-metoksy-fenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-3-ol i form av en brun olje; MS: 296 (M + H)<+>.
(å) 52,6 g (178 mmol) (RS)-l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-ol ble oppløst i 300 ml N,N-di-metylf ormamid. Det ble tilsatt porsjonsvis 25 g (ca.
600 mmol) natriumhydriddispersjon (55-65 %), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under argon i 1 time ved 50 °C. Etter avkjøling til 5 °C ble det langsomt tilsatt 23 ml (285 mmol) etyljodid, og blandingen ble omrørt i 1 time uten kjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i 2 1
isvann og ekstrahert tre ganger med 1 1 eddiksyreetylester. De sammenslåtte eddiksyreetylesterfaser ble deretter vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i en ro-tas j onsfordamper ved maksimalt 40 °C. Det herved erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddiksyreetylester (5:1). Herved ble det erholdt 42,51 g (74 % av teoretisk) (RS)-l-benzyl-3-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin i form av en oransjefarget olje; MS: 324 (M)<+>.
(å) 42,3 g (131 mmol) (RS)-l-benzyl-3-etoksy-4-(4-metoksy-fenyl ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin ble oppløst i 500 ml 1,2-dimetoksyetan. Det ble tilsatt 7,45 g (196 mmol) natriumborhydrid og under avkjøling til maksimalt 28 °C en løsning av 44,3 ml (353 mmol) bortrifluorideterat i 44,3 ml 1,2-dimetoksyetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det under avkjøling til maksimalt 35 °C tilsatt dråpevis 169 ml 4,1 N kalium-hydroksidløsning, etterfulgt av 33,9 ml 30 %-ig hydrogen-peroksidløsning, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3
timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonsløsningen helt i 2 1 vann og ekstrahert to ganger med 1 1 metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridfaser ble vasket med vann, tørket over magnesium-sulfat og inndampet i en rotasjonsfordamper ved maksimalt 4 0 °C. Det derved erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddiksyreetylester (først 4;1, deretter ble eddiksyreetylesterandelen trinnvis forhøyet til 1:1). Således ble det erholdt 22,1 g (49 % av teoretisk)
(3RS,4RS,5SR)-5-etoksy-l-benzyl-3-hydroksy-4-(4-metoksyfe-nyl) -piperidin i form av en gulaktig olje; MS: 342 (M +
H) + .
(å) 52,39 g (153,4 mmol) (3RS,4RS,5SR)-5-etoksy-l-benzyl-3-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-piperidin ble oppløst i 525 ml metylenklorid, og ved maksimalt 40 °C ble det tilsatt 306 ml 1 M bortribromidløsning i metylenklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandincen avkjølt til 5 °C, og de dannede krystaller ble avfiltrert. Disse ble deretter oppløst i metylenklorid/metanol (8:2, ekstrahert mot 5 vol% konsentrert, mettet, vandig ammoniakk) og kromatografert med det samme elueringsmiddel på kiselgel. Herved ble det erholdt 34,18 g (74 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-l-benzyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-3,5-diol i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 300 (M -- H)<+>.
(a3 33, 98 g (113,5 mmol) (3R, 4S, 5S)-l-benzyl-4-(4-hydroksyf enyl)-piperidin-3, 5-diol ble oppløst i 1,7 1 metanol, det ble tilsatt 5,1 g palladium på karbon (10 %), og løs-ningen ble uttømmende hydrert ved værelsestemperatur under normaltrykk. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert over kiselgel og konsentrert i vannstrålevakuum. Herved ble det erholdt 22,56 g (95 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-(4-hydroksyf enyl) -piperidin-3 , 5-diol i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 209 (M)<+.>
(?) 22,36 g (106 mmol) (3R,4S,5S)-4-(4-hydroksyfenyl)-pi-
peridin-3,5-diol ble oppløst i 559 ml dioksan og 186 ml vann. Det ble tilsatt 18,85 g (224 mmol) natriumhydrogenkarbonat og 25,65 g (117,5 mmol) di-tert.-butyldikarbonat, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i 1,5 1 isvann og ekstrahert to ganger med 1,5 1 eddiksyreetylester. De sammenslåtte eddiksyreetylesterfaser ble tørket over magnesiumsulf at og inndampet i en rotasjonsfordamper ved maksimalt 50 °C. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 15,79 g (48 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-3,5-dihydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 310 (M +
H)<+.>
(é) 15,59 g (50,4 mmol) (3R,4S,5S)-3,5-dihydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 510 ml metyletylketon, det ble tilsatt 28 g (201 mmol) kaliumkarbonat, etterfulgt av 34,7 g (151 mmol)
benzyl-3-brompropyleter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 24 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble den helt i 800 ml isvann og ekstrahert to ganger med 500 ml eddiksyreetylester, de sammenslåtte ed-diksyreetylesterf aser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i en rotasjonsfordamper ved maksimalt 40 °C. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eddiksyreetylester (7:3). Herved ble det erholdt 20,5 g (89 % av teoretisk)
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-dihydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 458 (M + H)<+>.
Eksempel 110
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1), eller ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b), ble følgende forbindelser erholdt:
1) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-etoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-etoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 526 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt l-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-etyl}-4-metylpiperazin som en fargeløs olje; MS: 624 (M -i- H) + . 3) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-propoksypiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-propoksypiperidin som en fargeløs olje; MS: 540 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-butoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -5-butoksy-3- (naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som en fargeløs olje; MS: 554 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-metoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(S-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -5-metoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 512 (M + H)<+>. 6) Av blandingen av (3RS,4RS,5SR!- og (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[2-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av tetrahydropyranylres-ten ble det erholdt 2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-etanol som en fargeløs olje; MS: 542 (M + H)<+. >7) Av blandingen av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av tetrahydropyranyl-resten ble det erholdt 3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-propan-l-ol som en fargeløs olje; MS: 556 (M + H)<+. >8) Av blandingen av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[4-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av tetrahydropyranyl-resten ble det erholdt 4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-butan-l-ol som en fargeløs olje; MS: 570 (M + H)<+. >9) Av (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksy)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt 4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-etyl}-morfolin som en fargeløs olje; MS: 611
(M + H) + .
10) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-{3-[2-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzyloksy]-propoksy}-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 108 (b)] ved hjelp av hydrogenklorid i metanol under samtidig avspalting av 2-trimetylsilanyletoksymetoksyresten ble det erholdt 2-(3-{4-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy}-propoksymetyl)-fenol som en fargeløs olje; MS: 579 (M + H)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g), dog ved en reaksjonstemperatur på 50 °C og under anvendelse av et stort overskudd av natriumhydrid oe alkyleringsreagens, ble de som utgangsforbindelser anvendte: BOC-derivater erholdt av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3- (naftalen-2-ylmetoksy) -pipe:ridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 109 (a)] på følgende måte: (a) Ved alkylering med etylbromid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-etoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 626 (M + H)<+>. (b) Ved alkylering med 1-(2-kloretyl)-4-metylpiperazin [Austr. J. Chem., 9 (1956), 89] ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-3-(na ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyle ster som en fargeløs olje; MS: 724 (M + H)<+>. (c) Ved alkylering med n-propylbromid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-5-propoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gulaktig olje; MS: 640 (M + H)<+>. (d) Ved alkylering med n-butylbrcmid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-butoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gulaktig olje; MS: 654 (M + H)<+>. (e) Ved alkylering med metyljodid ble det erholdt (3RS, 4SR, 5SR) -4- [4- (3-benzyloksyp:.:opoksy) -fenyl] -5-metoksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gulaktig olje; MS: 612 (M + H)<+>. (f) Ved alkylering med rac. 2-(2-brometoksy)-tetrahydropy-ran [J. Amer. Chem. Soc, 70, 4187 (1948)] ble det erholdt en blanding av (3RS, 4RS,5SR)- og (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[2-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 743 (M + NH4) + . (g) Ved alkylering med rac. 2-(3-brompropoksy)-tetrahydro-pyran [J. Chem. Soc, 1955, 1770] ble det erholdt en blanding av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[3-[(RS)-tetra-hydropyran-2-yloksy]-propoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 740 (M + H)<+. >(h) Ved alkylering med rac. 2-(4-brombutoksy)-tetrahydro-pyran [S.W. Baldwin et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4432-4439] ble det erholdt en blanding av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-5-[4-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-butoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 771 (M + NH4)<+>. (i) Ved alkylering med 4-(2-kloretyl)-morfolin ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksy)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 711 (M + H)<+>.
Eksempel 111
Ved avspalting av BOC-gruppen og, hvis foreliggende, samtidig avspalting av tetrahydropyranylbeskyttelsesgruppen, ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1), eller av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b), ble følgende forbindelser erholdt:
1) Av (3RS, 4SR, 5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5RS)- k-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 499 IM + H)<+>. 2) Av (RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i form av en fargeløs olje; MS: 480 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4SR,5SR)-5-amino-4-[4-; 3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS, 4SR, 5SR)-4-[4--(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-ylamin i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 497 (M + H)<+>. 4) Av blandingen av (3RS,4RS,5SR)- og (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (k.inolin-7-ylmetoksy) -5- [2-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 2-[4-(3RS,4RS,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-etanol i form av en farge-løs olje; MS: 543 (M + H)<+>. 5) Av blandingen av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 3-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-propan-l-ol i form av en fargeløs olje; MS: 557 (M + H)<+>. 6) Av blandingen av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-5-[4-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-butoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 4-[4-(3RS,4SR, 5SR)-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-butan-l-ol i form av en fargeløs olje; MS: 571 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: (a) Til en løsning av 850 mg (1,422 mmol) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 109 (a)] og 1,884 g (7,11 mmol) trifenylfosfin i 170 ml tørt tetrahydrofuran ble det under omrøring tilsatt 274 il (7,11 mmol) tørr maursyre og en løsning av 1,238 g (7,11 mmol) dietylazodikarboksylat i 42,5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 90 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen inndampet under redusert trykk ved 40 °C, og til residuet ble det tilsatt en løsning av 42,5 ml metanol og 464 mg (7,11 mmol) kaliumhydroksid, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det til løsningen tilsatt 500 ml avionisert vann, og blandingen ble ekstrahert fire ganger med 200 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk ved 40 °C, og residuet ble tørket i høyvakuum. Det hvite, krystallinske residuum (4,2 g) ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av metylenklorid og eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 560 mg (66 % av teoretisk) (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 598 (M + H)<+>.
(b) Til en løsning av 560 mg (0,937 mmol) (3RS,4SR, 5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og
273 mg (1,031 mmol) trifenylfosfin i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble det under omrøring tilsatt 160,2 il (1,031 mmol) dietylazodikarboksylat og 10 minutter senere en løsning av 319,8 il (1,405 mmol) difenylfosforylazid i 2 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble omrørt i 72 timer ved værelsestemperatur, deretter ble den inndampet under redusert trykk ved 40 °C, og residuet ble tørket i høyvakuum. Det gule, oljeaktige residuum ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blandin.g av n-heksan og eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Eiet ble erholdt 210 mg (36 % av teoretisk) (3RS, 4SR, 5SR)-5-az.ido-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (naftalen-2-ylnietoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av en fargeløs olje [MS: 623 (M + H)<+>]. Som ytterligere produkt ble det erholdt 180 mg (33,1 % av teoretisk) (RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, likeledes som en fargeløs olje; MS: 580 (M + H)<+>.
(c) Til en løsning av 50 mg (0,0303 mmol) (3RS, 4SR, 5SR)-5-azido-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 0,36 ml tørt tetrahydrofuran ble det u:nder omrøring tilsatt 21 mg (0,0793 mmol) trifenylfosfin oppløst i 0,36 ml tørt tetrahydrofuran. Deretter ble det omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur (ca. 50 % omsetning), og deretter ble det enda en gang tilsatt 10,6 mg (0,040 mM) trifenylfosfin, og blandingen ble til slutt omrørt i ytterligere 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt 2 il (0,111 mM) avionisert vann, og blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen inndampet under redusert trykk ved 40 °C, residuet ble tatt opp i eter og ekstrahert mot vann. Den organiske fase ble tørket over na-triumsulf at, og filtratet ble inndampet. Det fargeløse, oljeaktige residuum (110 mg) ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av n-heksan og eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 30 mg (63 % av teoretisk) (3RS,4SR,5SR)-5-amino-4-[4-(3-benzyloksy-
propoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av en fargeløs olje; MS: 597 (M + H)<+>.
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g), dog ved en reaksjonstemperatur på 50 °C, ble det av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 109 (k)] erholdt følgende BOC-derivater som følger: (d) Ved alkylering med rac. 2-(2-brometoksy)-tetrahydropy-ran [J. Amer. Chem. Soc, 70, 4187 (1948)] ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS,5SR)- og (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-5-[2-[(RS) - tetrahydropyran-2-yloksy]-etoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 727 (M +
H)<+>.
(e) Ved alkylering med rac. 2-(3-brompropoksy)-tetrahydro-pyran [J. Chem. Soc, 1955, 1770] ble det erholdt en blanding av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-5-[3-[(RS)-tetra-hydropyran-2-yloksy]-propoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 741 (M + H)<+>. (f) Ved alkylering med rac 2-(4-brombutoksy)-tetrahydro-pyran [S.W. Baldwin et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4432-4439] ble det erholdt en blanding av (3RS,4SR,5SR)- og (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kino-lin-7-ylmetoksy)-5-[4-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-butoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 755 (M + H)<+>.
Eksempel 112
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b), ble følgende forbindelser erholdt: 1) Av (3R,4S,5S)-3,5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3,5-bis-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargelos olje; MS: 628 (M +
H)<+>.
2) Av (3RS, 4SR, 5SR)-5-hydroksy-3-,'4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS, 4SR,5SR)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy )-<p>ro<p>oksy]-fen<y>l}-<p>i<p>eridin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 508 (M + H)<+>. 3) Av (3R, 4S, 5S)-4-[4-[3-(2-metok:3ybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3,5-bis-(pyridin-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3R,4S,5S)-2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 570 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl}-3-(pyridin-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fe-nyl] -3- (pyridin-2-ylmetoksy) -piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 479 (M + H)<+>. 5) Av (3R,4S,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3,5-bis-(pyridin-3-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erhcldt (3R,4S,5S)-3-[5-(pyridin-3-ylmetoksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 570 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy ) -propoksy] -fenyl} -3- (pyridin--3-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fe-nyl ] -3- (pyridin-3-ylmetoksy ) -piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 479 (M + H)<+>. 7) Av (3R,4S,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3,5-bis-(pyridin-4-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[5-(pyridin-4-ylmetoksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 570 (M + H)<+>. 8) Av (3RS, 4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl}-3-(pyridin-4-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fe-nyl] -3-(pyridin-4-ylmetoksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 479 (M + H)<+>. 9) Av (3RS, 4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-3-[7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt 1-[2-[7-[(3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-4-metylpiperazin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 670 (M + H)<+>. 10) Av (3R, 4S, 5S)-3, 5-bis-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-3,5-bis-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy ) -propoksy] -f enyl ] -piperidin som en fargeløs voks; MS: 788 (M + H)<+>. 11) Av (3RS, 4SR, 5SR)-3-(1, 4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4- [4-[3- (2-metoksybenzyloksy) -propoksy] --fenyl] -piperidin-5-ol som en fargeløs voks; MS: 588 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3R,4S,5S)-3,5-dLhydroksy-4-(4-hydroksy-fenyl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 109 (9)] med 2-metoksybenzyl-3-klorpropyleter [eksempel 120 (g)] erholdt (3R,4S,5S)-3,5-dihydrDksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy )-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 505 (M + NH4)<+>. (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3R,4S,5S)-3,5-dihydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy ) -propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester under anvendelse av 1 ekvivalent av et benzylisk halogenid i omtrent like store mengdeandeler erholdt uforandret utgangsmateriale, samt de tilsvarende mono- og dialkylerte BOC-derivater. Disse blandinger ble deretter separert ved hjelp av kromatografi: (a) Ved alkylering med 4-metoksybenzylklorid ble det erholdt (3R,4S,5S)-3,5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy] -f eny.l} -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 746 (M + NH4)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; MS: 626 (M + NH4)<+>, begge som et amorft, fargeløst, fast stoff. (b) Ved alkylering med 2-klormetylpyridinhydroklorid og tilsvarende baseoverskudd ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3,5-bis-(pyridin-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester;
MS: 670 (M + H)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3- (2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(pyridin-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 579 (M + H)<+>, begge som et amorft, fargeløst, fast stoff. (c) Ved alkylering med 3-klormetylpyridinhydroklorid og tilsvarende baseoverskudd ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3,5-bis-(pyridin-3- ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 670 (M + H)<+>, og (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(pyridin-3-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 579 (M + H)<+>, begge som et amorft, fargeløst, fast stoff. (d) Ved alkylering med 4-klormetylpyridinhydroklorid og tilsvarende baseoverskudd ble det erholdt (3R,4S,5S)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3,5-bis-(pyridin-4- ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 670 (M + H)<+>, og (3RS, 4SR,5SR)-5-hydroksy-4-{4- [3- (2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-3-(pyridin-4-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 579 (M + H)<+>, begge som et amorft, fargeløst, fast stoff. (e) Ved alkylering med (3R,4S,5S)-3,5-dihydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 112 (å)] med 2-klormetyl-7-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen [eksempel 6 (u)] ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-[7-(2-trimetylsilany-letoksymetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul olje; MS: 774 (M + H)<+>. Denne ble deretter, på samme måte som beskrevet i eksempel 95 (b), ved'åyspalting av SEM-beskyttelsesgruppen omsatt til (3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [gul olje; MS: 644 (M + H)<+>] hvis alkylering med 1-(2-kloretyl)-4-metylpiperazinhydroklorid (1:2) [Chim. Ther., 4, 283 (1969)], på samme måte som beskrevet i eksempel 90 (n), gav
(3RS,4SR,5SR)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy] -fenyl]-3-[7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoksy]-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysebrun olje; MS: 770 (M 4- H)<+>. (f) Ved alkylering av (3R,4S,5S)-3,5-dihydroksy-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy] -f e.nyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 112 (å)] med 2-klormetyl-1,4-dimetoksynaftalen [J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] ble det erholdt (3R,4S,5S)-3,5-bis-(1,4-dimetok-synaf talen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy] -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 906 (M + H)<+>, som et fargeløst skum, og (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester; MS: 705 (M 4- NH4)<+>, som en farge-løs olje.
Eksempel 113
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b), ble følgende forbindelser erholdt: 1) Av (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-(4-hydroksybenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-hydroksybenzyloksy)-piperidin-5-ol som en fargeløs olje; MS: 464 (M 4- H)<+>. 2) Av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-hydroksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt 4-[(3R,4S,5S)-5-(4-hydroksybenzyloksy) -4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-fenol som en fargeløs olje; MS: 570 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble er-
holdt som følger:
(a) (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-dihydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 109 (é)] med l-klormetyl-4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzen erholdt (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-[4- (2-tri-metylsilanyletoksymetoksy) -benzyloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ; Rf: 0,33 (Si02, n-heksan :eddiksyreetylester = 2:1), og (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-[4-(2-trimetylsilanyletoksy-metoksy) -benzyloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; Rf: 0,64 (Si02, n-heksan:eddiksyreetylester = 2:1), begge som et amorft, fargeløst, fast stoff. (a) (å) En løsning av 2,16 g (3,113 mmol) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-hydroksy-3-[4-(2-trime-tylsilanyletoksymetoksy) -benzyloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 50 ml metanol ble det tilsatt 2,02 ml (4,046 mmol) av en vannfri 2 M hydrogenkloridløsning i metanol, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt 100 ml av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol (ekstrahert mot 5 vol% av en mettet, vandig ammoniakkløsning), og løsningen ble inndampet i en rotasjonsfordamper ved 30 °C. Det hvite, faste stoff (2,17 g) ble deretter kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av metylenklorid og eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 780 mg (45 % av teoretisk) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-hydroksy-3-(4-hydroksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av en fargeløs olje; MS: 581 (M + NH4)<+>. b) Til en løsning av 1,1 g (1,18 mmol) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-[4-(2-trimetylsilanyl-etoksymetoksy) -benzyloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 20 ml metanol ble det tilsatt 1,30 ml
(2,60 mmol) av en vannfri 2 M hydrogenkloridløsning i metanol, og blandingen ble omrørt i 70 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt 50 ml av en 95:5-blanding av metylenklorid og metanol (ekstrahert mot 5 vol% av en mettet, vandig ammoniakkløsning), og løsningen ble inndampet i en rotasjonsfordamper ved 30 °C. Det hvite, faste stoff (920 mg) ble deretter kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av metylenklorid og eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 300 mg (38 % av teoretisk) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3,5-bis-(4-hydroksybenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av en fargeløs olje; Rf: 0,26 (SiC>2, n-heksan:eddiksyreetylester = 1:1).
Det som alkyleringsreagens anvendte l-klormetyl-4-(2-trime-tylsilanyletoksymetoksy) -benzen ble fremstilt idet, i analogi med eksempel 5 (a)-(c), 4-hydroksybenzosyremetylester ved innføring av SEM-gruppen ble omsatt til 4-(2-trimetyl-silanyletoksymetoksy) -benzosyremet ylester . Påfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid gav [4-(2-trimetylsilan-yletoksymetoksy) -fenyl] -metanol, og dens klorering gav 1-klormetyl-4-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-benzen som en fargeløs olje; MS: 272 (M)<+>.
Eksempel 114
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (e) ble det ved avspalting av SEM-gruppen ved hjelp av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. erholdt følgende forbindelser : 1) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-morfolin-4-yle-toksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-morfolin-4-yletoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som et fargeløst,- fast stoff; MS: 465
(M)<+>.
2) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[8-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[8-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 424 (M)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[5-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[5-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 424 (M)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[7-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[7-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 424 (M)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte SEM-derivater ble fremstilt som følger: (a) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaftalen-2-yImetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester [eksempel 5 (g)] og 4-(2-kloretyl)-morfolinhydroklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-morfolin-4-yletoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester som en gul olje; MS: 609
(M) + .
(b) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester [eksempel 6 (dd)] og l-klor-3-metoksypropan ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[8-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 568 (M)<+>. (c) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-hydroksynaftalen-2-yImetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester [eksempel 6 (1)] og l-klor-3-metoksypropan ble det erholdt (3RS, 4RS) -4- (4-fluorfenyl) -3-- [5- (3-metoksypropoksy) - naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester som fargeløs harpiks, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i neste trinn.
(d) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(7-hydroksynaftalen-2-yImetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester [eksempel 6 (x)] og l-klor-3-metoksypropan ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[7-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-1-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester som en fargeløs harpiks, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i neste trinn.
Eksempel 115
På samme måte som beskrevet i eksempel 5 ble (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[3-hydroksybenzyloksy]-naftalen-2-yl-metoksy]-piperidin erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (a)-(d) ble det først av 3-hydroksybenzosyreetylester ved innføring av SEM-gruppen erholdt 3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzo-syreetylester som en fargeløs olje:; MS: 238 [M-(C2H4 + CH20-)]<+>. Påfølgende reduksjon gav [3-(2-trimetylsilyletoksyme-toksy) -f enyl] -metanol; MS: 196 [M--(C2H4 + CH20)] + , som en fargeløs olje hvis klorering gav l-klormetyl-3-(2-trimetyl-silyletoksymetoksy ) -benzen som en fargeløs olje; MS: 214, 216 [M-(C2H4 + CH20)]<+.> Påfølgende alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroksynaf:alen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsil/letylester [eksempel 5 (g)] med l-klormetyl-3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzen gav (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[3-(2-trimetylsily-letoksymetoksy ) -benzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester som en svakt gul olje; MS: 749 (M + NH4) + . (b) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[3-(2-trimetylsily-letoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester ble det, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (e), ved spalting av 2-trimetylsilyletylkarbamat med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[4-[3-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)-benzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin; MS: 588 (M + H)<+>, som en svakt gul olje, av hvilken det ved avspalting av SEM-gruppen ved hjelp av en 2 N løsning av hydrogenklorid i metanol, analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 (g), ble erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[3-hydroksybenzyloksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 458 (M + H)<+>.
Eksempel 116
På samme måte som beskrevet i eksempel 10 (b) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylen-
klorid erholdt følgende forbindelse:
Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylen-
klorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 490 (M + H).
Det som utgangssubstans anvendte BOC-derivat ble fremstilt som følger: (a) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-karboksyetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (11)] ble det ved kondensasjon med benzosyre-hydrazid i nærvær av EDC, på samme måte som beskrevet i eksempel 38, erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(N'-benzoylhydra-zino) -3-oksopropyl] -fenyl] -3- (naf t.alen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 608 (M + H)<+>.
(b) Til en løsning av 106 mg (0,174 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(N<1->benzoylhydrazino)-3-oksopropyl]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 1,5 ml heksametyldisilan ble det tilsatt 39 il (0,039 mmol) av en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet i 20 timer under til-bakeløp. For opparbeidelse ble de: til reaksjonsblandingen tilsatt 50 ml av en 1:1-blanding av metylenklorid og vann, deretter ble den organiske fase separert, og den vandige
fase ble etterekstrahert to ganger med 25 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel med en 7:3-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 70 mg (68 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(5-fenyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-etyl]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 590 (M + H)<+>.
Eksempel 117
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjetlp av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelse: Av (3RS, 4RS) -4- [4- (3-benzyloksyp:copyl) -fenyl] -3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 467 (M + H)<+>.
Det som utgangssubstans anvendte BOC-derivat ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-[3-hydroksypropyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 24 (t)] med benzylbromid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, amorft, fast stoff, som ble anvendt uten karakterisering i neste trinn.
Eksempel 118
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1), ble følgende forbindelser fremstilt: 1) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenoksy-etoksymetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksymetyl)-fenyl]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 468 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksy-propoksymetyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksymetyl)-fenyl]-piperidin som et far-geløst skum; MS: 482 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypro-poksymetyl) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 496 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorfenoksy)-propoksymetyl]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorfenoksy)-propoksymetyl]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 500 (M + H)<+>.
De som utgangsstof f er anvendte BOC--derivater ble fremstilt ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 22 (j)] på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g): (a) Ved alkylering med å-bromfenetol ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenoksyetoksy- metyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksyLsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks, som ble a:.ivendt uten ytterligere karakterisering i neste trinn. (b) Ved alkylering med 3-fenoksypropylbromid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksy-propoksy- metyl)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 582 (M + H)<+>. (c) Ved alkylering med benzyl-3-brompropyleter ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 596 (M + H)<+>. (d) Ved alkylering med 1-(3-klorpropoksy)-4-fluorbenzen ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorfenoksy)-propoksy-
metyl] -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fergeløs harpiks; MS: 600
(M + H)<+>.
Eksempel 119
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1), eller ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 10 (b),
ble følgende forbindelser erholdt:
1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 498 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[8-(3-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[8-(3-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 556 (M + H)<+. >3) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[8-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[8-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 570 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-metoksykarbonyImetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(8-metoksykarbonylmetoksynaftalen-2-yl-
metoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 570 (M
+ H)<+.>
5) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-karbamoylmetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(8-karbamoyImetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst skum; MS: 555 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble, på samme måte som beskrevet i eksemplene 1 og 5, fremstilt ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som følger: (a) Ved alkylering med 2-metoksyetylbromid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3- [8- (3-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en fargeløs harpiks, som ble anvendt uten karakterisering i neste trinn. (b) Ved alkylering med l-klor-3-metoksypropan ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[8-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul harpiks, som ble anvendt uten karakterisering i neste trinn. (c) Ved alkylering med bromeddiksyremetylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-metoksykarbonyImetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 670 (M + H)<+>. (d) Ved alkylering med jodacetamid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-kar-bamoyImetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul harpiks, som ble anvendt uten karakterisering i neste trinn.
Den som utgangsstoff anvendte (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3- (8-hydroksynaft.alen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble, på samme måte som beskrevet i eksemplene 1, 5 og 6, fremstilt som følger: (a) Ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n) ] med 2-:dormetyl-8-(2-trimetyl-silyletoksymetoksy)-naftalen [eksempel 6 (aa)] ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[8-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksypiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 728 (M + H)<+>.
(b) Til en løsning av 552 mg (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-[8-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naf-talen-2-ylmetoksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 4 ml metanol ble det tilsatt 4 ml av en 2 N løsning av
hydrogenklorid i metanol, og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved værelsestemperatur. Blandingen ble for opparbeidelse fordelt mellom 50 ml eddikester og 50 ml vandig 5 %-ig natriumhydrogenkarbonatløsning, og deretter ble den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 25 ml eddikester. De sammenslåtte eddikesterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, og deretter ble løs-ningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (538 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en l:2-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 348 mg (77 % av teoretisk) (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(8-hydroksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 598 (M + H)<+>.
Eksempel 120
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 22 (1), ble følgende forbindelser fremstilt: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(ki-nolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -f enyl] -3- ( kinolin-7-ylmetoksy) -piperidin som en far-geløs olje; MS: 483 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul harpiks; MS: 487 (M
+ H) + .
3) Av (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-1-tert.-butoksykarbonylpiperidin-3-yloksymetyl]-1-metylkino-liniumjodid ble det fremstilt (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-1-metylkino-liniumklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 497 (M)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1-metyl-l,2,3,4-te-trahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 501 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(iso-kinolin-6-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy )-fen<y>l]-3-(isokinolin-6-<y>lmetoksy)-piperidin som en svakt gul harpiks; MS: 483 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-metyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisokinol:.n-6-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul olje; MS: 501 (M + H)<+>, 7) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin som en svakt gul harpiks; MS: 513 (M + H)<+>. 8) Av (3RS,4RS)-3-(lH-benzimidazol-5-ylmetoksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med hydrogenklorid i metanol ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(lH-benzimidazol-5-ylmetoksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -f enyl ] -piperidin som en fargeløs harpiks; MS: 472 (M + H)<+. >9) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(l-oksykinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det . fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy] -fenyl]-3-(l-oksykinolin-7-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 529 (M + H)<+>. 10) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-3-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 529 (M + H)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-3-(isokinolin-7-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksyl syre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det fremstilt (3RS,4RS)-3-(isokinolin-7-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som en svakt gul olje; MS: 513 (M + H)<+>. 12) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med hydrogenklorid i metanol ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylm-etoksy)-piperidin som en lysegul sirup; MS: 517 (M + H)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-
fenyl]-3-(kinoksalin-6-ylmetoksy)-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester med sinkbromid i metylenklorid ble det fremstilt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy] -fenyl] -3- (kinoksalin-6-ylmet.oksy) -piperidin som en gul olje; MS: 514 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble, på samme måte som beskrevet i eksemplene 1 og 5, fremstilt som føl-ger : (a) Ved alkylering av (3RS, 4RS)-4-- [4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n) ] med 7-b.i:ommetylkinolinhydrobro-mid [J. Am. Chem. Soc, 77, 1054 (1955)], analogt med eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 583
(M + H)<+.>
(b) Til en løsning av 116 mg (0,23 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 1,5 ml metanol ble det tilsatt 24 mg (0,1 mmol) nikkel(II)kloridheksahydrat og 30 mg (0,8 mmol) natriumborhydrid. Den mørke suspensjon ble omrørt i 1 time ved 0 °C og ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Blandingen ble for opparbeidelse fordelt
mellom 20 ml eter og 5 ml vandig, mettet ammoniumkloridløs-ning, og deretter ble den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 20 ml eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket ove:r magnesiumsulf at, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (150 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 1:1-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 70 mg (60 % av teoretisk)
(3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,2,3,4-te-trahydrokinolin-7-yl-metoksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en
svakt gul harpiks; MS: 587 (M + H)<+>.
(c) Til en løsning av 146 mg (0,25 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 0,5 ml absolutt kloroform ble det tilsatt 40 il (0,6 mmol) metyljodid, og blandingen ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløp. Til slutt ble det enda en gang tilsatt 40 il metyljodid, og blandingen ble oppvarmet over natten ved tilbakeløpstempe-ratur. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og man erholdt det urensede (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-1-tert.-butoksykarbonylpiperi-din-3-yloksymetyl]-1-metylkinoliniumjodid, som ble anvendt uten karakterisering i neste trinn. (d) Til en løsning av 91 mg (0,125 mmol) urenset (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-1-tert.-butoksykarbonylpiperidin-3-yloksymetyl]-1-metylkinolinium-jodid i 1 ml metanol ble det ved 0 °C tilsatt 47 mg (0,125 mmol) natriumborhydrid, deretter ble blandingen oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble for opparbeidelse fordelt mellom 50 ml eddikester og 50 ml vandig 5 %-ig natriumhydrogenkarbo-natløsning, og deretter ble den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 25 ml eddikester. De sammen slåtte eddikesterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Den urensede (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble anvendt uten karakterisering i neste trinn. (e) Ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] med 6-brommetylisokinolinhydrobromid (eksempel 4), analogt med eksempel 1 (g), ble det
erholdt (3RS, 4RS) -4- [4- (3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3-(isokinolin-6-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 583 (M + H)<+>. (f) På samme måte som beskrevet ovenfor ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(isokinolin-6-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med metyljodid i kloroform og påfølgende reduksjon med natriumborhydrid i metanol erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-metyl-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinolin-6-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt som råprodukt uten ytterligere karakterisering i neste trinn. (g) (å) Til en løsning av 5,2 g (17,7 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 46 (b)] og 3,37 ml (3,8 g, 17,7 mmol) 2-metoksybenzyl-3-klorpropyleter i 18 ml absolutt DMF ble det tilsatt 3,7 g (26,9 mmol) vannfritt kaliumkarbonat, og blandingen ble omrørt i 60 timer ved 120 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 250 ml vann og 250 ml eddikester. Den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 100 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 100 ml vann, og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble ved behandling med eter brakt til å krystallisere. Det ble erholdt 7,3 g (88 % av teoretisk) (3RS,4R3)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert. -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 472
(M + H)<+>.
(å) Påfølgende alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 7-brommetylkinolinhydrobromid [J. Am. Chem. Soc, 77, 1054 (1955)], analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-netoksybenzyloksy)-propoksy] -fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksyl-
syre-tert.-butylester som en svakt gul harpiks; MS: 613 (M
+ H)<+>.
Den som alkyleringsmiddel anvendte 2-metoksybenzyl-3-klor-propyleter ble fremstilt som følger: Til en løsning av 24,6 g (0,157 mmol) 2-metoksybenzylklorid og 26 ml (29,4 g, 0,311 mmol) 3-klor-l-propanol i 150 ml absolutt DMF ble det ved 10 °C porsjonsvis i løpet av 2,5 timer tilsatt 8,4 g (0,196 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i hvitolje), og blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble det igjen tilsatt 1,0 g (0,023 mmol) natriumhydriddispersjon ved værelsestemperatur, og blandingen ble videre omrørt i 3 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 500 ml vann og 500 ml eddikester. Den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert fire ganger med 250 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 250 ml vann, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (44 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en l:2-blanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 25,0 g (74 % av teoretisk) 2-metoksybenzyl-3-klorpropyleter som en fargeløs olje; MS: 214, 216 (M)<+>.
(h) (å) Til en løsning av 2,15 g (14,50 mmol) (lH-benzimi-dazol-5-yl)-metanol [De 2 813 523] i 55 ml absolutt DMF ble det tilsatt 4,01 g vannfritt kaliumkarbonat og dråpevis 3,15 ml (2,96 g, 16,02 mmol) SEM-klorid. Etter 3 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert, og ho-vedmengden av DMF ble avdestillert under høyvakuum. Residuet ble for opparbeidelse fordelt mellom 60 ml eddikester og 60 ml vann, deretter ble den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 60 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesium-
sulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under
redusert trykk. Råproduktet (4,57 g) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 14:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og 28 %-ig ammoniakk],øsning som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,26 g (31 % av teoretisk) av en 1:2-eller 2:1-blanding av [3-(2-trimetylsilyletoksymetyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-metanol og [1-(2-trimetylsilyletoksy-metyl) -lH-benzimidazol-5-yl] -metanol som oransjefarget olje; MS: 278 (M)<+>.
(å) Klorering av 1:2- eller 2:1-blandingen av [3-(2-trime-tylsilyletoksymetyl ) -3H-benzimida::ol-5-yl ] -metanol og [1-(2-trimetylsilyletoksymetyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-metanol foregikk på samme måte som beskrevet i eksempel 5 (c) og gav en 1:2- eller 2:1-blanding av 6-klormetyl-l-(2-trime-tylsilyletoksymetyl) -lH-benzimida.zol og 5-klormetyl-l-(2-trimetyl-
silyletoksymetyl)-lH-benzimidazol som en svakt gul olje; MS: 296, 298 (M)<+>. (a) Alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] med 1:2- eller 2:1-blandingen av 6-klormetyl-l- (2-trimetylsilyletoksymetyl) -lH-benzimidazol og 5-klormetyl-1-(2-trimetylsilyletoksymetyl)-lH-benzimidazol gav en 2:1- eller l:2-blanding av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy ) -fenyl]-3-[1-(2-trimetylsilyletoksymetyl)-1H-benzimidazol-5-ylmetoksy] -piperic.in-l-karboksylsyre-tert. - butylester og (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[3-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-3H-benzimidazol-5-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 702 (M + H)<+>.
(å) Til en løsning av 328 mg (0,467 mmol) av 2:1- eller 1:2-blandingen av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-[1-(2-trimetylsilyletoksymetyl)-lH-benzimidazol-5-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[3-(2-tri-
metylsilanyletoksymetyl)-3H-benzimidazol-5-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 14 ml absolutt tetrahydrofuran ble det tilsatt 3,5 ml av en 1,1 M tetrabuty-lammoniumfluoridløsning i tetrahydrofuran, og blandingen
ble oppvarmet i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble for opparbeidelse fordelt mellom 50 ml eddikester og 50 ml natriumhydrogenkarbonatløsning (5 %-ig), deretter ble den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 50 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 25 ml vann og tør-ket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (280 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 14:1:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og 28 %-ig ammoniakkløsning som elueringsmiddel. Det ble erholdt 176 mg (66 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(lH-benzimidazol-5-ylmetoksy)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 572 (M + H)<+>.
(i) Til en løsning av 459 mg (0,75 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(kinolin-7-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 30 ml kloroform ble det ved 0 °C tilsatt en løsning av 240 mg (ca. 0,82 mmol) 60-70 %-ig 3-klorperbenzosyre i 15 ml kloroform dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsestemperatur, deretter ble den for opparbeidelse fordelt mellom 50 ml kloroform og 50 ml 10 %-ig kaliumkar-bonatløsning. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 25 ml kloroform. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 25 ml vann og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 19:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 450 mg (96 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(l-oksykinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul harpiks; MS: 629 (M + H)<+>. (j) Til en løsning av 50 mg (0,080 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(1-oksykinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 0,5 ml kloroform ble det tilsatt 17 mg (0,088 mmol) tosyl-klorid og 0,5 ml 10 %-ig kaliumkarbonatløsning, og blandingen ble intensivt omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble for opparbeidelse fordelt mellom 20 ml eddikester og 20 ml vann, deretter ble den organiske fase separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 20 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 25 ml vann og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (60 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 2:1-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 37 mg (74 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy] -fenyl]-3-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff, som ble anvendt direkte i neste trinn. (k) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester [eksempel 120 (g)(å)] med 7-brommety-lisokinolin (WO-9 319 059) erholdt (3RS,4RS)-3-(isokinolin-7-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fe-nyl ] -piperidin-l-karboksylsyre-ter: . -butylester som en svakt gul harpiks; MS: 613 (M + H)'\ (1) På samme måte som beskrevet i eksempel 120 (b) ble det ved reduksjon av forbindelsen i eksempel 120 (g)(å) ved hjelp av nikkel(II)kloridheksahydrat og natriumborhydrid erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul sirup, som ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i det påfølgende trinn. (m) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 120 (g)(å)] med 6-brommetylkinoksalin [J. Heterocycl. Chem., 11, 595 (1974)] erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(kinoksalin-6-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 614 (M + H)<+>.
Eksempel 121
Ved avspalting av BOC-gruppen ble følgende forbindelser erholdt : 1) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- og -[(SR)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]-fenyl]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en gul olje; MS: 542 (M + H)<+>. 2) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- og -[(SR)-2-benzyloksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidintrif luoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 574 (M + H)<+>. 3) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-(4-metylfenylsulfonylamino)-propoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt en blanding av N-[(RS)- og -(SR)-2-hydroksy-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmetoksypiperidin-4-yl]-fenoksy]-propyl]-4-metylbenzensulfonamidtrifluoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 561 (M + H)<+>. 4) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-allyloksy-4-fenylbutoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- og -[(SR)-2-allyloksy-4-fe-nylbutoksy] -fenyl] -3- (naf talen-2-y.Lmetoksy) -piperidintrif-luoracetat som et hvitt, fast stoff; MS: 522 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-hydroksy-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 86 (d)] med 1-metoksy-2- brommetylnaftalen [eksempel 7 (f)] erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester . Påfølgende epoksyåpning med natriumbenzylat i N,N-dimetylformamid gav en blanding av (3RS,4RS)-og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-hydroksypropoksy]-fenyl]-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med metyljodid, analogt med eksempel 1 (g), gav en blanding av (3RS,4RS)-og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloksy-2-metoksypropoksy]-fe-nyl] -3-(l-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 628 (M +
H)<+>.
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (d)] med benzylbromid erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzyloksy-3-fenoksy-propoksy] -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fast stoff; MS: 674 (M +
H)\
(c) Epoksyåpning av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (d) ] med kaliumsaltet av toluen-4-sulfonamid, analogt med eksempel 71 (a), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-3-(4-metylfenylsulfonyla-mino)-propoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et hvitt, fast stoff; MS: 661 (M + H)<+>. (d) Epoksyåpning av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[(RS)-4-oksiranylmetoksyfenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (d)] med benzylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroksy-4-fenyl-butoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med allylbromid, analogt med eksempel 1 (g), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-allyloksy-4-fenylb-utoksy] -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 621 (M +
H) \
Eksempel 122
Ved avspalting av BOC-gruppen ble følgende forbindelser erholdt: I) Av (3RS, 4RS) -3- (naftalen-2-ylnietoksy) -4- [4- (3-fenylpro-poksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylpro-poksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 452 (M + H)<+>. 2) Av (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenylbu-toksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenyl-butoksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 466 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(5-fenylpen-tyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(5-fenylpen-tyloksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 480 (M + H)<+>. 4) Av (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fe-nylallyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (E)- (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fe-nylallyloksy)-fenyl]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 450 (M + H)<+>. 5) Av (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 510 (M + H)<+>. 6) Av (E)-(3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-piperidin som en gulaktig olje; MS: 446 (M + H)<+. >7) Av (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenylbut-3-enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenylbut-3-enyloksy)-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 524 (M + H)<+. >8) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyanobenzyloksy)-fenyl]-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-[3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-4-yl]-fenoksymetyl]-benzo-nitril som en viskøs, lysegul olje; MS: 523 (M + H)<+>. 9) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenylbutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid ble det erholdt (3RS, 4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fe-nylbutoksy)-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 526 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b) ] med l-brom-3-fenylpropan i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4 -(3-fenylpropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 1 (g), med 2-brommetylnaftalen gav (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylpropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 551 (M)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b) ] med mesylatet av 4-fenylbutanol, som var fremstilt ifølge en generelt kjent fremgangsmåte, i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenyl-butoksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 1 (g), med 2-brommetylnaftalen gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenylbutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 566 (M)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS, 4RS)-3-hyc.roksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med mesylatet av 5-fenylpentanol, som var fremstilt ifølge en generelt kjent fremgangsmåte, i nærvær av kaliumkarbonat i DMF erholdt (3RS, 4RS) -• 3-hydroksy-4 - [4 - (3-f enyl-propoksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 1 (g), med 2-brommetylnaftalen gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(5-fenylpentyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 580 (M)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med cinnamylbromid i nærvær av kaliumkarbonat i aceton erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 1 (g), med 2-brommetylnaftalen gav (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fe-nylallyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 550 (M)<+>. (e) Alkylering av (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenyl-allyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester, analogt med eksempel 1 (g), med 2-klormetyl-l,4-di-metoksynaf talen [J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] gav (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et gulaktig, fast stoff; MS: 610 (M +
H)<+>.
(f) Alkylering av (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenyl-allyloksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester, analogt med eksempel 1 (g), med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] gav (E)-(3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(3-fenylally-loksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gulaktig, fast stoff; MS: 546 (M + H)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med mesylatet av (E)-4-fenyl-3-buten-l-ol erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenylbut-3-enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 1 (g), med 2-klormetyl-l,4-dimetoksy-naftalen gav (E)-(3RS,4RS)-3-(l,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy ) -4-[4- (3-fenylbut-3-enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en viskøs, lysegul olje; MS: 624 (M + H)<+>.
Den som alkyleringsmiddel anvendte metansulfonsyre-(E)-4-fenylbut-3-enylester ble fremstilt som følger: (å) En løsning av 3,24 ? (20 mmol) (E)-styryleddiksyre i 20 ml metanol, 2 ml trimetylortoformiat og 192 mg (2 mmol) metansulfonsyre ble omrørt i 1 time ved 50 °C under argon. For opparbeidelse ble blandingen nøytralisert med 2 mmol natriummetylat, og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det ble erhcldt (E)-4-fenylbut-3-en-syremetylester som en fargeløs væske i kvantitativt utbytte; MS: 176 (M)<+>. (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (b) ble det ved reduksjon av (E)-4-fenylbut-3-ensyremetylester ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran erholdt (E)-4-fenylbut-3-en-l-ol, som i analogi med fremgangsmåten for fremstillingen av (Z)-isomeren beskrevet i J. Chem.
Soc. Perk. Trans., 1 (1988), (6), 1517-1519, ble omsatt til metansulfonsyre-(E)-4-fenylbut-3-enylester. (h) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.--butylester [eksempel 86 (b)] med 2-klormetyl-l-(2-metoksyetoksy)-naftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naf-talen-2-ylmetoksy] -piperidin-l-ka.:boksylsyre-tert. -butylester, som etter avspalting av allylgruppen ved hjelp av bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-diacetat, analogt med eksempel 152 (e), gav (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-[1-(2-me-toksyetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 44 (e), med 3-brommetylbenzonitril gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyanobenzyloksy)-fenyl]-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 623 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte 2-klormetyl-l-(2-metok-syetoksy) -naftalen ble fremstilt som følger: Ved alkylering av 1-hydroksynaftalen-2-karboksylsyremetyl-ester, analogt med eksempel 1 (g), med 2-brometylmetyleter ble det erholdt 1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-karboksyl-syremetylester, som etter hverandre, analogt med eksempel 5 (b)-(c), først ble omsatt til [1-(2-metoksyetoksy)-nafta-len-2-yl]-metanol og deretter til 2-klormetyl-l-(2-metoksy-etoksy ) -naf talen, som til slutt ble erholdt som et beige, fast stoff; MS: 250 (M)<+>. (i) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenyl-butoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 122 (b)] med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen [J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fe-nylbutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS: 626 (M + H)<+>.
Eksempel 123
Ved avspalting av BOC-gruppen ble følgende forbindelser erholdt: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhyd-robromid som et beige, fast stoff; MS: 542 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt {3RS,4RS}-3-{1,4-dimetoksy-naf talen-2-ylmetoksy}-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 548
(M + H)<+>.
3) Av (3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(3-(tiofen-2-ylmetoksy) -propoksy] -fer.yl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-1-(4-metylsulfanylbenzy-loksy) -4-[4-(3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som en gulaktig harpiks; MS: 484 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoksy)-fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpro-poksy) -fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et gult, fast stoff; MS: 1358 (M + H) + . 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-L-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoksy)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 498 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenetyl-oksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenety-loksyetoksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et farge-løst, fast stoff; MS: 482 (M + H)<+>. 7) Av (3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(2-fe-netyloksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(2-fe-netyloksyetoksy)-fenyl]-piperidinhydrobromid som et lysegult, fast stoff; MS: 478 (M + H)<+>. 8) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fenyl]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 542 (M + H)<+>. 9) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-2-(2-[4-[3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksy]-etoksy)-piperidintrifluo-racetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 456 (M + H)<+>. 10) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksy-propoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksy-propoksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 468 (M + H)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksy-butoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksy- butoksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 482 (M + H)<+>. 12) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)-fenyl]-piperidin som et far-geløst, fast stoff; MS: 542 (M + H)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylsulfanylpropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS, 4RS) -3- ('.., 4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylsulfanylpropoksy)-fenyl]-piperidin som et brunt, fast stoff; MS: 544 (M + H)<+. >14) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksy-but-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS, 4RS) -3- (naftalen-2-y.Lmetoksy) -4- [4- (4-fenoksy-but-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin .som en gul, viskøs olje; MS: 478 (M + H)<+>. 15) Av (3RS, 4RS)-3-(1, 4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin som et brunt, fast stoff; MS: 538 (M + H)<+>. 16) Av (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)-fenyl]-piperidin som et farge-løst, fast stoff; MS: 480 (M + H)<+>. 17) Av (Z) - (3RS, 4RS) -3- (naftaler.-2-ylmetoksy) -4- [4- (4-fenoksybut-2-enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (Z)-(3RS,4RS)-3- >naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)-fenyl]-piperidin som et lysegult, fast stoff; MS: 480 (M + H]<+>. 18) Av (3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoxsy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3'RS, 4RS) -3- (4, 8-dimetoksy-naf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 548
(M + H)<+.>
19) Av (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(tiofen-2-yl-metoksy ) -propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-nafta-len-2-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 504 (M + H)<+>. 20) Av (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fe-nyl } -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 606 (M + H)<+>. 21) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tio-fen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som en gul, viskøs olje; MS: 606 (M + H)<+>. 22) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tio-fen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som en gul, viskøs olje; MS: 606 (M + H)<+>. 23) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS, 4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naf talen-2-ylmetoksy) -4- [4- [3- (tio::en-3-ylmetoksy) -propoksy] -fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 548
(M + H)<+>.
24) Av (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3- (tiof en-3-ylmetoksy) -propoksy] -::enyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RSi-7-[4-[4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-nafta-len-2-ol som et brunt, fast stoff; MS: 504 (M + H)<+>. 25) Av (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fe-nyl } -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin som en gulaktig, viskøs olje; MS: 606 (M + H)<+>. 26) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksyaaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy) -4-[4-(3-fenoksypropoksy)-fenyl]-piperidin som en gul, viskøs olje; MS: 528 (M + H)<+>. 27) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2 -ylmetoksy) -4-[4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fe-nyl ] -piperidin som et lysebrunt, fast stoff; MS: 558 (M +
H) + .
28) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(3-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2 -ylmetoksy) -4-[4-[3-(3-metoksyfenoksy)-propoksy]-fe-nyl] -piperidin som en gul, viskøs olje; MS: 558 (M + H)<+>.
29) Av (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-klorfenoksy)-propoksy]-fenyl}-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-klor-fenoksy)-propoksy]-fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin som et gult, halvfast produkt; MS: 562 (M
+ H)<+>.
30) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenylsulfanyl)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-[3-(2-metoksyfenylsulfanyl)-propoksy] -f enyl] -piperidin som en gul, viskøs olje; MS: 574 (M f H) + . 31) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoksy)-fenyl]-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpro-poksy) -fenyl]-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 558 (M + H)<+>. 32) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i netylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksy-naf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy ] -f enyl ] -piperidin som en gul sirup; MS: 572 (M + H)<+>. 33) Av 1:1-blandingen av (3R,4R)- og (3S,4S)-3-[7-[(R)-2-hydroksy-3-morfolin-4-ylpropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt en 1:1-blanding av (R)-1-morfolin-4-yl-3-[(3R,4R)- og - [ (3S,4S)-7-[4-[4-[3-(tiofen-2-yl-metoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-nafta-len-2-yloksy]-propan-2-ol-dihydroklorid som et beige, fast stoff; MS: 647 (M + H)<+>. 34) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4- (2-fenetyloksyetoksy) -fenyl] -p:.peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy) -fenyl]-piperidin, som ble oksidert som følger: Til en løsning av 118 mg (0,22 mmol) (3RS,4RS)-3-(1,4-dime-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fe-nyl] -piperidin i 10 ml acetonitril ble det ved værelsestemperatur tilsatt dråpevis en løsning av 240 mg Cer(IV)-ammo-niumnitrat i 1 ml vann. Reaksjons Løsningen ble omrørt i 15 minutter ved værelsestemperatur og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann, og den organiske fase ble tørket og inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble for rensing kromatograf ert på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 95 mg (85 % av teoretisk) (3RS,4RS)-2-[4-[4-(2-fene-tyloksyetoksy ) -fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-[1,4]naftokinon som et rødt, fast stoff; MS: 512 (M + H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (n)] med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen [J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] erholdt (3RS,4RS)-4-[4- (3-benzyloksypropoksy) -fenyl] --3- (1, 4-dimetoksynaf talen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 642 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (RS)-2-(3-brompropoksy)-tetrahydropyran med 2-hydroksymetyltiofen i DMF erholdt (RS)-2-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-tetrahydropyran, som etter avspalting av THP-gruppen, analogt med eksempel 53 (c), gav 3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propan-l-ol. Påfølgende omdannelse til mesylatet ifølge en fremgangsmåte som var kjent fra litteraturen, og dermed påfølgende alkylering, analogt med eksempel 44 (e), av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b) ] gav (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Ved alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen, analogt med eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-yl-metoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul harpiks; MS: 648 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569] erholdt (3RS,4RS)-3-(4-metylsulf fanylbenzyloksy)-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fe-nyl ] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en gulaktig olje; MS: 584 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med (3-brompropylsulfanylmetyl)-benzen [J. Org. Chem.
(1986), 51, 846-850] i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoksy)-fenyl]-3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med 2-klor-metyl-l,4-dimetoksynaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpro-poksy) -fenyl]-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en lysegul olje; MS: 584 (M + H)<+>.
(e) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-i3-benzylsulfanylpro-poksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoksy)-fenyl]-3-[naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester som en fargeløs
harpiks; MS: 598 (M + H)<+.>
(f) På samme måte som beskrevet .1 eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS, 4RS) -3-hyd.roksy-4-(4-hydroksyfenyl) - piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 4 6 (b) ] med mesylatet av 2-fenetylok.syetanol [J. Med. Chem.
(1983), 26(11), 1570-1576], fremstilt etter en fremgangsmåte kjent fra litteraturen, i nærvær av kaliumkarbonat erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fe-nyl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 582 (M + H)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenetyloksy-etoksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] erholdt (3RS,4RS)-3-(4-netylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(2-fenetyloksyetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 578 (M + H)<+>. (h) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(2-fenetyloksy-etoksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-
(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenetyloksy-etoksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gult, fast stoff; MS: 642 (M + H)<+>. (i) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroksyetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 53 (c)] med 2-klorpyrimidin erholdt (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[2-(pyrimidin-2-yl-oksy)-etoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som et fargeløst, fast stoff; MS: 556 (M + H)<+>.
(j) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med mesylatet av 3-fenoksypropanol, som var fremstilt ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen, erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenoksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g) , gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksypro-poksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 568 (M + H)<+>.
(k) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med (E)-(4-brombut-2-enyloksy)-benzen erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Påfølgende hydrering med palladium/karbon, analogt med eksempel 73 (c), gav (3RS, 4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybutoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 582 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte (E)-(4-brombut-2-enyl-oksy)-benzen ble, på samme måte son beskrevet i eksempel 44 (e), erholdt ved alkylering av fenol med 1,4-dibrom-2-buten. (1) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksy-butoksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksy-butoksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 642 (M + H)<+>. (m) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med mesylatet av 3-fenyltiopropanol, som var fremstilt ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen, erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenylsulfanylpropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering, analogt med eksempel 1 (g), med 2-klormetyl-l,4-dimetoksy-naftalen gav (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(3-fenylsulfanylpropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en gul, viskøs olje; MS: 644 (M + H)<+>.
(n) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydioksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med metansulfonsyre-4-fenoksybut-2-ynylester erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaf talen gav (3RS, <-. RS)-3- (naf talen-2-ylme-toksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester sor\ en lysegul, viskøs olje; MS: 578 (M + H)<+.>
Den som alkyleringsmiddel anvendte metansulfonsyre-4-fenok-sybut-2-ynylester ble, på samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e), erholdt ved alkylering av fenol med dimesylatet av 2-butyn-l,4-diol, som var fremstilt ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen.
(o) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-ynyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 638 (M +
H)<+>.
(p) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (E)-(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksy-but-2-enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 123 (k)] med 2-brommetylnaftalen erholdt (E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2- enyloksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 580 (M + H)<+>.
(q) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med metansulfonsyre-(Z)-4-fenoksybut-2-enylester erholdt (Z)- (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(4-fenoksybut-2-eny-loksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis alkylering med 2-brommetylnaftalen gav (Z)-(3RS,4RS)-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(4-fenoksybut-2-enyloksy)-fe-nyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et far-geløst, fast stoff; MS: 580 (M + H)<+>.
Den som alkyleringsmiddel anvendte metansulfonsyre-(Z)-4-fenoksybut-2-enylester ble, på samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e), erholdt ved alkylering av fenol med metan-sulf onsyre- (Z ) -4-metylsulf onyloksybut-2-enylester, som var fremstilt av (Z)-2-buten-l,4-diol ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen.
(r) På samme måte som beskrevet i. eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 123 (b)] med 2-klormetyl-4,8-di-metoksynaf talen erholdt (3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-yImetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et beige,
fast stoff; MS: 648 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte; 2-klormetyl-4, 8-dimetok-synaf talen ble erholdt som følger:: (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (b) ble det ved reduksjon av 4,8-dimetoksynaftalen-2-karboksylsyremety-lester (J. Chem. Soc, 1959, 1024; ved hjelp av litiumaluminiumhydrid erholdt (4,8-dimetoksynaftalen-2-yl)-metanol; MS: 218 (M)<+>, som et fargeløst, fast stoff.
(å) Til en til -10 °C avkjølt løsning av 7,7 g (35,3 mmol)
(4,8-dimetoksynaftalen-2-yl)-metanol og 4,4 g (38,8 mmol) trietylamin i 50 ml metylenklorid ble det tilsatt dråpevis en løsning av 3,92 g metansulfonsyreklorid i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble blandingen utristet med 50 ml iskald natriumhydrogenkarbonatløsning, den vandige fase ble separert og etterekstrahert med 25 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble filtrert for rensing over et sjikt kiselgel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 7,2 g 2-klormetyl-4,8-dimetoksynaftalen som et beige, fast stoff; MS: 296 (M)<+>.
(s) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-
ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 123 (b)] med 2-klormetyl-7-(b-trimetylsilyletoksymetoksy)-naftalen [eksempel 6 (u)] erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fe-nyl}-3-[7-(2-trimetylsilanyletoksymetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS: 734 (M + H)<+>, av hvilken det ved avspalting av SEM-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble erholdt (3RS, 4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 604 (M + H)<+>.
(t) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS, 4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 123 (b)] med 3-klormetyl-5-metoksy-1-(3-metoksypropoksy)-naftalen erholdt (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul, viskøs olje;
MS: 706 (M + H)\
Det som alkyleringsmiddel anvendte 3-klormetyl-5-metoksy-l-(3-metoksypropoksy)-naftalen ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av 4-hydroksy-8-metoksynaftalen-2-karboksylsyre-metylester [Justus Liebigs Ann. Chem. (1967), 702, 94-100] med mesylatet av 3-metoksybutan-l-ol, fremstilt ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen, erholdt 8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-karboksylsyreetylester hvis reduksjon med litiumaluminiumhydrid, analogt med eksempel 5 (b), gav [8-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)-naftalen-2-yl]-. metanol. Påfølgende klorering, analogt med eksempel 123 (r)(å), gav 3-klormetyl-5-metoksy-l-(3-metoksypropoksy)-naftalen som en lysegul væske; MS: 276 (M)<+.>
(u) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 123 (b)] med (RS)-2-klormetyl-7-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen echoldt en blanding av (3RS,4RS)- og (3RS, 4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoksypropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy] -fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS: 706 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte (RS)-2-klormetyl-7-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 4 4 (e) ble det ved alkylering av 7-hydroksynaftalen-2-karboksylsyreetylester (EPA 61800) med mesylatet av (RS)-2,3-dimetoksypropan-l-ol (J. Chem. Soc. C, 1966, 415-419), fremstilt ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen, erholdt (RS)-7-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen-2-karboksylsyremetylester hvis reduksjon med litiumaluminiumhydr:.d, analogt med eksempel 5 (b), gav (RS)-[7-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen-2-yl]-metanol. Påfølgende klorering, analogt med eksempel 123 (r) (å) , gav (RS)-2-klormetyl-7-(2,. 3-dimetoksypropoksy)-naf-talen som et fargeløst, fast stoff; MS: 294 (M)<+>. (v) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 123 (b)] med (RS)-2-klormetyl-l-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-3-[1-[(R5)-2,3-dimetoksypropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy] -fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 706 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte (RS)-2-klormetyl-l-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av 1-hydroksynaftalen-2-karboksylsyremetylester med mesylatet av (RS)-2,3-dimetoksypropan-l-ol (J. Chem. Soc. C, 1966, 415-419), fremstilt ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen, erholdt (RS)-1-(2,3-dimetoksypropoksy )-naftalen-2-karboksylsyremetylester hvis reduksjon med litiumaluminiumhydrid, analogt med eksempel 5 (b), gav (RS)-[1-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen-2-yl]-metanol. På-følgende klorering, analogt med eksempel 123 (r)(å), gav (RS)-2-klormetyl-l-(2,3-dimetoksypropoksy)-naftalen som en fargeløs, viskøs olje; MS: 294 (M)<+>.
(w) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (RS)-2-(3-brompropoksy)-tetrahydropyran med 3-hydroksymetyltiofen i DMF erholdt (RS)-2-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-tetrahydropyran, som etter avspalting av THP-gruppen, analogt med eksempel 53 (c), gav 3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propan-l-ol. Påfølgende omdannelse til mesylatet ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen, og dermed påfølgende alkylering, analogt med eksempel 44 (e), av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 46 (b)] gav (3RS, 4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy] -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Ved alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen, analogt med eksempel 1 (g), ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-3-ylme-toksy) -propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 648 (M + H)<+>.
(x) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-allyloksy-7-klormetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(7-allyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , av hvilken det etter avspalting av allylgruppen ved hjelp av bis-(trifenylfosfin)-pal-
ladium(II)-diacetat, analogt med eksempel 152 (e), ble erholdt (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en gulaktig, viskøs olje; MS: 604 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte 2-allyloksy-7-klormetyl-naftalen ble fremstilt som følger: På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av 7-hydroksynaftalen-2-karboksylsyreetylester (EPA 61800) med allylbromid erholdt 7-allyloksynaftalen-2-karboksylsyremetylester hvis reduksjon med litiumaluminium-hydrid, analogt med eksempel 5 (b), gav (7-allyloksynafta-len-2-yl)-metanol. Påfølgende klorering, analogt med eksempel 123 (r)(å), gav 2-allyloksy-7-klormetylnaftalen som et fargeløst, fast stoff; MS: 232 (M)<+>.
(y) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS, 4RS)-3-hydi.oksy-4-[4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 3-klormetyl-5-metoksy-l-(3-metoksypropoksy) -naftalen [eksempel 123 (t); erholdt (3RS,4RS)-3-[8-metoksy-4- (3-metoksypropoksy) -naf i;alen-2-ylmetoksy] -4- { 4-[3-(tiofen-3-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul, viskøs olje; MS: 723 (M + NH4)<+>.
(z) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenoksypro-poksy) -fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 123 (j)] med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenoksypropoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en viskøs, gul olje; MS: 628 (M + H)<+>.
(aa) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-
piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med 1-(3-brompropoksy)-2-metoksybenzen erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis videre alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen gav
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 657 (M)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte 1-(3-brompropoksy)-2-me-toksybenzen ble, analogt med eksempel 44 (e), erholdt ved alkylering av 2-metoksyfenol med 1,3-dibrompropan som en fargeløs væske; MS: 244, 246 (M)<+>.
(bb) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med 1-(3-brompropoksy)-3-metoksybenzen erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis videre alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen gav
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(3-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 658 (M)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte 1-(3-brompropoksy)-3-mé-toksybenzen ble, analogt med eksempel 44 (e), erholdt ved alkylering av 3-metoksyfenol med 1,3-dibrompropan som en fargeløs væske; MS: 244, 246 (M)<+>.
(cc) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med 1-(3-brompropoksy)-2-klorbenzen erholdt (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-klorfenoksy)-propoksy]-fenyl}-3-hydroksypiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis videre alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen gav (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-klorfenoksy)-propoksy]-fenyl}-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS: 662 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte 1-(3-brompropoksy)-2-klorbenzen ble, analogt med eksempel 44 (e), erholdt ved alkylering av 2-klorfenol med 1,3-dibrompropan som en far-geløs væske; MS: 248 (M)<+>. (dd) På samme måte som beskrevet :l eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med metansulfonsyre-3-(2-metocsyfenylsulfanyl)-propy-lester erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-{4-[3-(2-metoksyfe-nylsulfanyl)-propoksy]-fenyl}-pipe ridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis videre alkylering med 2-klormetyl-1,4-dimetoksynaftalen gav (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynafta-len- 2 -ylmetoksy) -4-{4-[3-(2-metoksyfenylsulfanyl)-propoksy] -fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul, viskøs olje; MS: 674 (M + H)<+>.
Den som alkyleringsmiddel anvendte metansulfonsyre-3-(2-me-toksyf enylsulf anyl) -propylester ble fremstilt som følger: (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av 2-metoksytiofene 1 med (RS)-2-(3-brompro-poksy)-tetrahydropyran erholdt (R£)-2-[3-(2-metoksyfenyl-sulfanyl)-propoksy]-tetrahydropyran.
(å) En løsning av 9,5 g (RS)-2-[ 2-(2-metoksyfenylsul-fanyl)-propoksy]-tetrahydropyran [33,6 mmol) og 1,04 g (4 mmol) pyridinium-(toluen-4-sulfonat) i 100 ml metanol ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. For opparbeidelse ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, deretter ble residuet fordelt mellom eddikester og mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase ble deretter tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. 3-(2-metoksyfenylsulfanyl)-propan-l-ol ble erholdt som en gulaktig væske i kvantitativt utbytte; MS: 198 (M)<+>.
Omsetning med mesylklorid, som foregikk ifølge en generelt kjent fremgangsmåte, gav metansulfonsyre-3-(2-metoksyfenyl-sulf anyl ) -propylester som en lysegul væske; MS: 276 (M)<+>.
(ee) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpro-poksy) -fenyl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 123 (d)] med 3-klormetyl-l,5-dimetoksy-naftalen [eksempel 123 (r)] erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-ben-zylsulf anylpropoksy) -fenyl]-3-(4,8-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul, viskøs olje; MS: 658 (M + H)<+>.
(ff) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen erholdt (3RS,4RS)-3-(1, 4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3- (2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-kar-boksyl-syre-tert.-butylester som en lysegul sirup; MS: 689 (M + NH4)<+>.
(gg) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-(7-hydroksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-{4-[3-(tiofen-2-yImetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 123 (s)] med toluen-4-sulfonsyre-(R)-oksiranylmetylester erholdt en 1:1-blanding av (3R,4R)- og (3S,4S)-3-[(R)-7-oksiranylme-toksynaftalen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 660 (M + H)<+>, som en gulaktig, viskøs olje. Påføl-gende epoksyåpning, analogt med eksempel 71 (a), med morfolin gav en l:l-blanding av (3R,4R)- og (3S,4S)-3-[7-[(R)-2-hydroksy-3-morfolin-4-ylpropoksy]-naftalen-2-ylmetoksy]-4-{4- [3-(tiofen-2-ylmetoksy)-propoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 747 (M + H)<+>.
Eksempel 124
Ved avspalting av BOC-gruppen ble følgende forbindelser erholdt: 1) Av (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-3-(4-metylsulfanyl-benzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl-metoksy] -fenyl] -3- (4-metylsulfanyJ.benzyloksy) -piperidin som en fargeløs olje; MS: 518 (M + R)\ 2) Av 3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfe-nyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoksyfe-nyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl]-3-(4-metylsulfe-nylbenzyloksy)-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 550
(M + H) + .
3) Av blandingen av (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- og -[(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksynaftaLen-2-ylmetoksy]-4-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yImetoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -but ylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- og -[(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff, MS: 670 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy) -4-[4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yImetoksy]-fe-nyl] -piperidin-l-karboksylsyre-te:rt. -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfe-nyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff, MS: 582 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylme-toksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fe-nyl] -piperidin som et beige, fast stoff, MS: 642 (M + H)<+>. 6) Av (3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-4-[4-(3-tio-fen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(4-metylsulfanyl-benzyloksy)-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylme-toksy)-fenyl]-piperidin som en lysegul, viskøs olje; MS: 494 (M + H)<+. >7) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-di-metoksynaf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff, MS: 558 (M + H)<+>. 8) Av 3-[1-(2-metoksyetoksymetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid under samtidig avspalting av MEM-gruppen ble det erholdt (3RS,4RS)-2-[4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-3-ylok-symetyl]-naftalen-2-ol som et brunt, fast stoff, MS: 514 (M
+ H)<+>.
9) Av (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-(3-tiofen-
2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidinhyd-robromid som et fargeløst, fast stoff, MS: 572 (M + H)<+>. 10) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylme-toksy)-fenyl]-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff, MS: 498 (M + H)<+>. 11) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-yImetoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-metoksy) -piperidintrif luoracetat som et fargeløst, fast stoff, MS: 482 (M + H)<+>. 12) Av (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-klorfenyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-klorfenyl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylme:oksy]-fenyl]-3-(nafta-len-2-yl-metoksy)-piperidintrifluoracetat som et fargeløst, fast stoff, MS: 526 (M + H)<+>. 13) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenyloksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2 -ylmetoksy) -4-[4-(2-fenyloksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 551 (M + H)<+>. 14) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenyltiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt {3RS,4RSJ-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-fenyltiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin som et beige, fast stoff; MS: 567 (M + H)<+>. 15) Av (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylme-toksy]-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[1-(2-me-toksyetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenylpiperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 565" (M + H)<+>. 16) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fe-nyl ] -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 551 (M +
H)\
17) Av (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-(1-metoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fe-nyl] -piperidintrif luoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 521 (M + H)<+.>
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (b) ] med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , av hvilken det ved avspalting av allylgruppen ved hjelp av bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-di-acetat, analogt med eksempel 152 (<;) , ble erholdt (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(4-metylsulfanylbenzy-loksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Påføl-gende alkylering med 5-brommetyl-3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl-metoksy]-fenyl}-3-(4-metylsulfanyloenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en lysegul, viskøs olje; MS: 618 (M + H)<+>.
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 152 (c) ble det ved oksidasjon av (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-3-(4-metylsulfanyl-benzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med m-klorperbenzosyre erholdt (3RS,4PS)-3-(4-metansulfonylben-zyloksy)-4-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylme-toksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et beige, fast stoff; MS: 650 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS, 4RS) -4- (4-a.llyloksyfenyl) -3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (b)] med (RS)-3-klormetyl-l-(2,3-dimetoksypropoksy)-5-metoksynaftalen erholdt en blanding av (3RS,4RS)-4-(4-ally-loksyfenyl) -3- [4- [ (RS) - og [(SR)-2,3-dimetoksypropoksy]-8-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, av hvilken det ved avspalting av allylgruppen ved hjelp av bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-di-acetat, analogt med eksempel 152 (e), ble erholdt en blanding av (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- og [(SR)-2,3-dimetoksypropoksy] -8-metoksynaftalen-2-ylmetoksy]-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Påfølgende alkylering med 5-brommetyl-3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav en blanding av (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- og [(SR)-2,3-dimetoksypropoksy] -8-metoksynaf talen-2-yliretoksy] -4-{ 4- [3- (2-meto-ksyfenyl) -[1,2,4] oksadiazol-5-ylrr.etoksy] - fenyl} -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et beige, fast stoff; MS: 770 (M + H)<+.>
Det som alkyleringsmiddel anvendte (RS)-3-klormetyl-l-(2,3-dimetoksypropoksy)-5-metoksynaftalen ble fremstilt som føl-ger: 4-acetoksy-8-metoksynaftalen-2-karboksylsyreetylester [Chem. Pharm. Bull., 19(6), 1245-1256 (1971)] ble forsåpet ved hjelp av vandig kaliumkarbonat i etanol til 4-hydroksy-8-metoksynaftalen-2-karboksylsyreetylester, som i analogi med eksempel 4 4 (e) i nærvær av kaliumkarbonat med metan-sulf onsyre- (RS) -2, 3-dimetoksypropylester, som ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen var erholdt fra (RS)-2,3-dimetoksypropan-l-ol [J. Chem. Soc. (1931), 450], ble alkylert til (RS)-4-(2,3-dimetoksypropoksy)-8-metoksynaftalen-2-karboksylsyreetylester. Påfølgende reduksjon ved hjelp av litiumaluminium-hydrid, analogt med eksempel 5 (b), gav (RS)-[4-(2,3-di-metoksypropoksy)-8-metoksynaftalen-2-yl]-metanol, som i analogi med eksempel 5 (c) ble overført til (RS)-3-klormetyl-l-(2,3-dimetoksypropoksy)-5-metoksynaftalen; MS: 324 (M)<+>. (d) Alkylering av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 152 (e)] med 5-brommetyl-3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e) , gav (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et farge-løst, fast stoff; MS: 682 (M + H)<+>.
-■"v(e) Alkylering av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 152 (e)] med 5-brommetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-{4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-
5-ylmetoksy]-fenyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 742 (M + H)<+>. (f) Alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karbcksylsyre-tert.-butylester [eksempel 61 (c)] med 5-brommetyl-3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]-oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-fenyl]-3- (naf talen-2-ylmetoksy) -piperidir.-1-karboksylsyre-tert. - butylester som et gult, fast stoff; MS: 626 (M + H)<+>. (g) Alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(4-me-tylsulf anylbenzyloksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med 5-brommetyl-3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e) , gav i.3RS, 4RS)-3-(4-metylsul-fanylbenzyloksy) -4- [4- (3-tiofen-2--yl- [1, 2, 4] oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 594 (M + H)<+. >(h) Alkylering av (3RS,4RS)-3-(1, 4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy) -4- (4-hydroksyfenyl) -pipej:idin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 152 (e;] med 5-brommetyl-3-tio-fen-2-yl-3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-3-(1,1-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylme-toksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS: 658 (M + H)<+>. (i) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (b)] med 2-klormetyl-l-(2-metoksyetoksymetoksy)-naftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-[1-(2-metoksyetok-symetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester, av hvilken det ved avspalting av allylgruppen ved hjelp av bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-di-acetat, analogt med eksempel 152 (e), ble erholdt (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-|1-(2-metoksyetoksyme-toksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester . Påfølgende alkylering med 5-brommetyl-3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksymetoksy)-naftalen-2-yl-metoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylme-toksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS 702 (M + H)<+>.
Det som alkyleringsmiddel anvendte 2-klormetyl-l-(2-metok-syetoksymetoksy ) -naf talen ble fremstilt som følger: (å) Til en løsning av 2,3 g (11,4 mmol) 1-hydroksynaftalen-2-karboksylsyremetylester i 15 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,51 g (17 mmol) natriumhydrid (80 %-ig) og deretter under isavkjøling dråpevis 2,13 g 2-metoksyetoksy-metylklorid. Etter 3 timer ved værelsestemperatur ble løs-ningen utristet med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing av råproduktet ble det kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og eter som elueringsmiddel. Det ble i tillegg til 1,55 g utgangsmateriale erholdt 1,2 g 1-(2-metoksyetoksymetoksy)-naftalen-2-karboksylsyre-metylester; MS: 290 (M)<+>.
(å) På samme måte som beskrevet i eksempel 5 (b)-(c) ble
det av 1-(2-metoksyetoksymetoksy)-naftalen-2-karboksylsyre-metylester ved reduksjon ved hjelp av litiumaluminiumhydrid erholdt [1-(2-metoksyetoksymetoksy)-naftalen-2-yl]-metanol, som så ble overført til 2-klormetyl-l-(2-metoksyetoksyme-toksy) -naftalen; MS: 280 (M)<+>.
(j) Alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 122 (h)] med 5-brommetyl-3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4- (3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-
piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS 672 (M + H)<+>.
(k) Alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karbolcsylsyre-tert. -butylester [eksempel 61 (c)] med 5-brommetyl-3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-(3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS 597 (M + H)<+>. (1) Alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-nydroksyfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 61 (c)] med 5-brommetyl-3-furan-2-yl-[1,2,4]oksa-diazol, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS 582 (M + H)<+>. (m) Alkylering av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 152 (e)] med 4-klormetyl-2-feny-loksazol [Arch. Pharmazie (1971), 425], analogt med eksempel 44 (e) , gav (3RS, 4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-[4-(2-fenyloksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 651 (M + H)<+>.
(n) Alkylering av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 152 (e)] med 4-klormetyl-2-fe-nyltiazol [Chem. Ber. (1961), 288''], analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-[4-(2-fenyltiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 667 (M + H)<+>.
(o) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-hydrok-sypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (b)] med 2-klormetyl-l-(2-metoksyetoksy)-naftalen [eksempel 122 (h)] erholdt (3RS,4RS)-4-(4-allyloksyfenyl)-3-[1-(2-me-toksyetoksy) -naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , av hvilken det ved avspalting av allylgruppen ved hjelp av bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-diacetat, analogt med eksempel 152 (e), ble erholdt (3RS,4RS)-4-(4-hydroksyfenyl)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-nafta-len-2-ylmetoksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Påfølgende alkylering med metansulfonsyre-3-fenylisok-sazol-5-ylmetylester, analogt med eksempel 44 (e), gav (3RS,4RS)-3-[1-(2-metoksyetoksy)-naftalen-2-ylmetoksy]-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 665 (M + H)<+.>
(p) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(4-(hydroksyfe-nyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 46 (b)] med metansulfonsyre-3-fenylisoksazol-5-ylmetylester erholdt(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylme-toksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis videre alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynafta-len [J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268], analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 651 (M + H)<+>.
(q) Alkylering av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-[4-(3-fenylisok-sazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med l-metoksy-2-brommetylnaftalen [eksempel 7 (f)], analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS)-3-(1-metok-synaf talen-2-ylmetoksy) -4-[4-(3-fenylisoksazol-5-ylme-toksy)-fenyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 621 (M + H)<+>.
Fremstillingen av de som alkyleringsmidler anvendte substituerte 5-brommetyl-[1,2,4]oksadiazoler: 5-brommetyl-3-(2-metoksyfenyl)-[1,2,4]oksadiazol, 5-brommetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)- [1,2,4]oksadiazol,
5-brommetyl-3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol, 5-brommetyl-3-tiofen-2-yl-[1,2,4]oksadiazol og 5-brommetyl-3-furan-1-yl-[1,2,4]oksadiazol
foregikk analogt med fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 1986, 26, 2174-2183.
Den som alkyleringsreagens anvendte metansulfonsyre-3-feny-lisoksazol-5-ylmetylester ble syntetisert som følger: (å) Til en løsning av 1,21 g ben::aldehydoksim i 10 ml metylenklorid ble det ved -30 °C tilsatt 1,47 g (11 mmol) N-klorsuccinimid. Etter 2 timer ble det tilsatt dråpevis en løsning av 1,0 g trietylamin og 1,4 g (RS)-tetrahydro-2-(2-propynyloksy)-2H-pyran i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur, deretter ble løsningsmidlet avdestillert, og råproduktet ble for rensing kromatografert på kiselgel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,8 g (RS)-3-fenyl-5-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)-isoksazol som en fargeløs væske; MS: 259 (M)<+>.
(å) Påfølgende avspalting av THP-gruppen foregikk analogt med eksempel 53 (c). Den således erholdte (3-fenylisok-sazol-5-yl)-metanol ble ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen omdannet til metansulfonsyre-3-fenylisoksazol-5-ylmetylester og erholdt som et fargeløst, fast stoff; MS: 253 (M)<+>.
Eksempel 125
(a) Til en suspensjon av 13,32 g (0,1 mol) (E)-3-(4-pyridyl)-2-propenal [Tetrahedron Letters, 26, 6447 (1985)] og 19,92 g (0,1 mol) 2-(fenylsulfonyl)-acetamid [Synthesis, 1987, 56] i 300 ml etanol ble det under omrøring ved værelsestemperatur i løpet av 15 minutter tilsatt dråpevis 20 ml Triton B-løsning (40 % i metanol), og deretter ble blandingen omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur og i 90 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling ble det tilsatt 100 ml iseddik, og blandingen ble deretter oppvarmet i 2,5 timer under tilbakeløp. Deretter ble blandingen konsentrert i vannstrålevakuum, det ble tilsatt 200 ml vann, etterfulgt av 16,4 g (0,2 mol) natriumacetat, og blandingen ble på nytt konsentrert. Residuet ble tatt opp i metylenklorid og filtrert, filtratet ble konsentrert, og det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra isopropa-nol. Herved ble det erholdt 3,9 g (23 % av teoretisk) 1H-[4,4']bipyridin-2-on i form av svakt gule krystaller; smp.: 263-265 °C. (b) Til en suspensjon av 9,0 g (52,3 mmol) 1H-[4,4']bipyridin-2-on i 150 ml N,N-dimetylformamid ble det
tilsatt 15 ml metyljodid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt dråpevis 300 ml eter, og den derved dannede felling ble avfiltrert, vasket med eter og tørket i høyvakuum. Herved ble det erholdt 15,8 g (96 % av teoretisk) l-metyl-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl)-pyridiniumjodid i form av svakt gule krystaller; smp.: 264-266 °C.
(c) 5,3 g (16,9 mmol) l-metyl-4-(2-okso-l,2-dihydropyri-din-4-yl)-pyridiniumjodid ble oppslemmet i 100 ml metanol, og under argon ble det ved værelsestemperatur porsjonsvis tilsatt 1,1 g (29 mmol) natriumborhydrid. Deretter ble re-aks j onsblandingen oppvarmet i 5 timer under tilbakeløp og siden konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble fordelt mellom mettet koksaltløsning og mety-
lenklorid/metanol (9:1), de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Omkrystallisering av residuet av metanol/eddikester gav til slutt 2,7 g (84 % av teoretisk) 1'-metyl-1',2',3',6'-tetrahydro-1H-[4,4']bipyridin-2-on i form av svakt gule krystaller; smp.: 250-252 °C. (d) 0,88 g (4,6 mmol) 1'-metyl-1',2',3',6'-tetrahydro-lH-[4,4<1>]bipyridin-2-on, 180 mg (2,4 mmol) litiumkarbonat og 2 g molekylsil (4 Å) ble suspendert i 20 ml 1,2-dikloretan. Det ble tilsatt 1,1 ml (10 mmol) klormaursyre-l-kloretylester, og blandingen ble oppvarmet i 18 timer under tilbake-løp. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert i vannstrålevakuum og omrørt med 2,2 g (10 mmol) di-tert.-butyl-dikarbonat og 2 g (24 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 60 ml dioksan/vann (2:1) i 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen på nytt konsentrert i vannstrålevakuum, og det således erholdte residuum ble fordelt mellom metylenklorid og 0,1 N saltsyre. De sammenslåtte metylenkloridf aser ble tørket over magnesiumsulfat og omkrystallisert fra eter. Herved ble de'; erholdt 0,24 g (19 % av teoretisk) 2'-okso-1*,2',3,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridin-1-karboksylsyre-tert.-butylester L form av et gulaktig, fast stoff; MS: 277 (M + H)<+>. (e) 0,50 g (1,8 mmol) 2'-okso-1',2',3,6-tetrahydro-2H-[4,4<1>]bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 0,50 g (2,5 mmol) (2-brometoksy)-benzen og 0,35 g (2,5 mmol) kaliumkarbonat ble oppvarmet i 6 ml acetonitril i 20 timer ved 75 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert i vannstrålevakuum og fordelt mellom vann og metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesium-sulfat og konsentrert, og det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eddikester (1:1). Herved ble det erholdt 0,41 g (58 % av teoretisk) 2'-okso-1'-(2-fenoksyetyl)-1',2',3,6-tetrahydro-2H-[4,4']-bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 397 (M + H)<+>. (f) 0,20 g (0,5 mmol) 2'-okso-1'-(2-fenoksyetyl)-1',2<1>,3,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble oppløst i 5 ml 1,2-dimetoksyetan. Det ble tilsatt 1,5 ml 1 molar borantetrahydrofuranløsning, og blandingen ble omrørt i 48 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt ytterligere 1,0 ml 1 molar boran-tetrahydrof uranløsning, og blandingen ble omrørt i ytterligere 60 timer ved værelsestemperatur. Til slutt ble det under isavkjøling tilsatt 2,5 ml 50 % KOH-løsning i vann, etterfulgt av 2,5 ml 30 %-ig hydrogenperoksidløsning i vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Så ble reaksjonsløsningen fordelt mellom vann og metylenklorid, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesium-sulfat og konsentrert, og det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 23 mg (11 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-hydroksy-2'okso-1'-(2-fenoksy-etyl) -3, 4, 5, 6,1',2'-heksahydro-2H-[4,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 414 (M)<+>. (g) Til en løsning av 21 mg (0,051 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-2'okso-1'-(2-fenoksyetyl)-3,4,5,6,1',2'-heksahydro-2H-[4,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 15 mg (0,068 mmol) 2-brommetylnaftalen i 0,5 ml dimetylformamid ble det tilsatt 4,0 mg (0,083 mmol) natriumhydrid (50
%-ig dispersjon i hvitolje), og blandingen ble omrørt i 0,5 time ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eter og vann, og de sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vannstrålevakuum. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 20 mg (71 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-1-(2-fenoksyetyl)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-lH-[4,4']bipyridin-2-on-l'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 555 (M + H)<+>.
(h) 20 mg (0,036 mmol) (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-1-(2-fenoksyetyl)-1',2',3', A',5',6'-heksahydro-lH-[4,4']bipyridin-2-on-l'-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 3 ml metylenklorid. Det ble tilsatt 40 mg
(0,18 mmol) vannfritt sinkbromid, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i vandig natriumka;:bonatløsning, og denne ble ekstrahert med metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridf aser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Herved ble de': erholdt 5,8 mg (35 % av teoretisk) (3'RS, 4 'RS) -3 ' - (naf tale:a-2-ylmetoksy) -1- (2-fenoksyetyl)-l',2',3,,4,,5',6'-hek sahydro-lH-[4,4']bipyridin-2-on i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 455 (M + H)<+>.
Eksempel 126
(a) 41 g (0,173 mol) 2,5-dibrompyridin og 20,1 g (0,173 mol) 3-fenyl-l-propyn ble oppløst under argon og fuktighetsutelukkelse i 450 ml trietylamin. Under isavkjø-ling ble det tilsatt 740 mg (3,88 mmol) kobber(I)jodid og 2,7 g (3,88 mmol) bis-(trifenylfosfin)-palladiumdiklorid, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0-5 °C og 1 time ved værelsestemperatur. Så ble reaksjonsløsningen helt i isvann og ekstrahert med metylenklorid. E>e sammenslåtte metylenkloridf aser ble tørket over macnesiumsulfat og konsentrert, og det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel én gang med metylenklorid og én gang med heksan/eddiksyreetylester (9:1). Herved ble det erholdt 27 g (57 % av teoretisk) 5-brom-2-(3-fenylprop-l-ynyl)-pyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 271, 273 (M)<+>. (b) 17 g (0,062 mol) 5-brom-2-(3-fenylprop-l-ynyl)-pyridin ble oppløst i 300 ml etanol. Det ble tilsatt 150 mg platinaoksid, og blandingen ble hydrerc i en hydrogenatmosfære i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert over et 0,8 i cellulosefilter og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid. Herved ble det erholdt 5,2 g (30 % av teoretisk) 5-brom-2-(3-fenylpropyl)-pyridin i form av en gulaktig olje; MS: 171, 173 (M-vinylbenzen)<+>. (c) Til 21,5 ml (0,152 mmol) diisopropylamin, oppløst i 145 ml tetrahydrofuran, ble det under argon og fuktighetsutelukkelse tilsatt dråpevis 100 ml 1,6 molar n-butylliti-umløsning i heksan (ca. 0,16 mol), slik at temperaturen ikke overskred -70 °C. Deretter ble det tilsatt dråpevis 29 g (0,145 mol) 4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, oppløst i 145 ml tetrahydrofuran, i løpet av 45 minutter, og herved ble temperaturen holdt under -70 °C. Etter 10 minutters omrøring ved akkurat denne temperaturen ble det tilsatt dråpevis en løsning av 56 g (0,157 mol) N-fenyl-bis-(trifluormetansulfonamid) i 145 ml tetrahydrofuran i løpet av 30 minutter, slik at temperaturen ikke overskred - 70 °C. Deretter lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til 0 °C, og blandingen ble omrørt ved denne temperaturen i ytterligere 3 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen konsentrert ved 40 °C i vannstrålevakuum, og det således erholdte residuum ble kromatografert på basisk Alox med heksan/eddiksyreetylester (9:1). Herved ble det erholdt 41 g (85 % av teoretisk) 4-trifluormetylsulfonyloksy-3,6-di-hydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av en fargeløs olje; MS: 332 (M + H)<+>. (d) 1,05 g (3,8 mmol) 5-brom-2-(3-fenylpropyl)-pyridin, 1,12 ml (5,4 mmol) heksametyldistannan, 100 mg (0,086 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, 3 g molekylsil (4 Å) og noen krystaller 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol ble suspendert i 15 ml dioksan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i 3 timer ved 100 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert med heksan/eddikester (3:1) på kiselgel. Herved ble det erholdt 0,93 g (68 % av teoretisk) 2-(3-fenylpropyl)-5-trimetylstannylpyridin i form av en gulaktig olje; MS: 362 (M + H)<+>. (e) 0,93 g (2,6 mmol) 2-(3-fenylpropyl)-5-trimetylstannyl-pyridin, 0,9 g (2,7 mmol) 4-trifluormetylsulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, 0,345 g (8,0 mmol) litiumklorid, 100 mg (0,086 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, 3 g molekylsil (4 Å) og noen krystaller 2, 6-di-tert. -butyl-p-k.:esol ble suspendert i 40 ml 1,2-dimetoksyetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i 8 timer under tilbakeløp. Deretter ble blandingen filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert med metylenklo.rid/eter (3:2) på kiselgel. Herved ble det erholdt 0,411 g (42 % av teoretisk) 6-(3-fenylpropyl)-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipyridin-1•-karboksylsyre-tert.-butylester i for:.n av en gulaktig olje; MS: 379 (M + H)<+>. (f) 0,587 g (1,55 mmol) 6-(3-fenylpropyl)-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 8 ml 1,2-dimetoksyetan. Det ble tilsatt 6 ml 1 molar borantetrahydrofuranløsning, og blandingen ble omrørt i en kolbe lukket med en teflonpropp i 4 timer ved 60-65 °C. Deretter ble det tilsatt ytterligere 3 ml 1 molar borantetrahydrofuranløsning og etter 24 timer ytterligere 2,2 ml 1 molar borantetrahydrofuranløsning, og blandingen ble omrørt i til sammen 48 timer ved 60-65 °C. Deretter ble det under isavkjøling tilsatt 7,C ml 50 % KOH-løsning i vann, etterfulgt av 6,0 ml 30 %-ig hydrogenperoksidløsning i vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Så ble reaksjonsJ.øsningen fordelt mellom vann og metylenklorid, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med eter/metanol (99:1). Herved ble det erholdt 211 mg (34 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-3'hydroksy-6-(3-fenylpropyl)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4'|bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 397 (M + H)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det av (3'RS,4'RS)-3'hydroksy-6-(3-fenylpropyl)-3•, 4',5',6'-te-trahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butyl-ester og 2-brommetylnaftalen erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(nafta-len-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-3<1>,4',5<1>,6'-tetrahydro-2<1>H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 537 (M + H)<+>. (h) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(naf-talen-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin i form av et amorft, fargeløst skum; MS: 437 (M + H)<+>.
Eksempel 127
(a) 1,24 g (5,7 mmol) 5-brom-2-(3-hydroksypropyl)-pyridin [J. Org. Chem., 53, 386 (1988)] ble oppløst i 4 ml N,N-di-metylf ormamid. Det ble tilsatt 0,7 ml (5,9 mmol) benzylbromid, etterfulgt av 285 mg (ca. 5,9 mmol) natriumhydriddispersjon (ca. 50 % i mineralolje), og blandingen ble omrørt i 90 minutter ved værelsestemperatur under argon. Så ble reaksjonsløsningen fordelt mellom vann og metylenklorid, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med eter/metylenklorid (5:95). Herved ble det erholdt 1,57 g (90 % av teoretisk) 2-(3-benzyloksypropyl)-5-brompyridin i form av en gulaktig olje. (b) 1,57 g (5,10 mmol) 2-(3-benzyloksypropyl)-5-brompyridin, 1,6 ml (7,5 mmol) heksametyldistannan, 150 mg (0,129 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium, 3 g molekylsil (4 Å) og noen krystaller 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol ble
suspendert i 18 ml dioksan, og reaksjonsblandingen ble om-rørt under argon i 2,5 timer ved 100 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert med heksan/eddikester (3:1) på kiselgel. Herved ble det erholdt 1,43 g (72 % av teoretisk) 2-(3-benzyloksypropyl)-5-tr:Lmetylstannylpyridin i form av en gulaktig olje; MS: 392 (M + H)<+>. (c) 1,43 g (3,66 mmol) 2-(3-benzyloksypropyl)-5-trimetyl-stannylpyridin, 1,32 g (4,00 mmol! 4-trifluormetylsulfonyloksy-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (eksempel 126 (c)), 0,477 g (11,3 mmol) litiumklorid, 150 mg (0,129 mmol) tetrakis-(tri.:enylfosfin)-palladium, 3 g molekylsil (4 Å) og noen krystaller 2,6-di-tert.-butyl-p-kresol ble suspendert i 40 ml 1,2--dimetoksyetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i 8 timer under til-bakeløp. Deretter ble blandingen ::iltrert og konsentrert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert med metylenklorid/eter (1:1) på kiselgel. Herved ble det erholdt 0,903 g (60 % av teoretisk) 6-(3-benzyloksypropyl)-31,61 - dihydro-2'H-[3,4<1>]bipyridinyl-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester i form av en gulaktig olje; MS: 409 (M + H)<+>. (d) 0,115 g (0,28 mmol) 6-(3-ben::yloksypropyl)-3', 6 '-di-hydro-2 ' H- [3, 4 1 ] bipyridinyl-1' -ka.:boksylsyre-tert. -butylester ble oppløst i 1 ml 1,2-dimetoksyetan. Det ble tilsatt 1 ml 1 molar borantetrahydrofuranløsning, og blandingen ble omrørt i 96 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det under isavkjøling tilsatt 1,0 ml 50 % KOH-løsning i vann, etterfulgt av 1,0 ml 30 %-ig hydrogenperoksidløsning i vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Så ble reaksjonslasningen fordelt mellom vann og metylenklorid, og de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Herved ble det erholdt 105 mg (88 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropyl)-3'-hydroksy-3',4',5<1>,6'-tetrahydro-
2<1>H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester i form av en gulaktig olje, som ble anvendt direkte i neste trinn. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det av (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropyl)-3'hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester og 2-brommetylnaftalen erholdt (3'RS, 4'RS)-6-(3-benzyloksypropyl)-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert .-butylester i form av en fargeløs olje; MS: 568 (M + H)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropyl)-3 * -(naftalen-2-ylme-toksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropyl)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-1<1>,2',3',4',5',6'-heksa-hydro-[3,4<1>jbipyridin i form av en fargeløs olje; MS: 467 (M + H)<+>.
Eksempel 128
(a) Til 104 ml (1,0 mol) benzylalkohol oppløst i 175 ml N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis ved maksimalt 30 °C tilsatt 19 g natriumhydriddispersjon (50 % i olje, 0,38
mol), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt dråpevis 46,4 g (0,183 mol) 5-brom-2-(2-trimetylsilyl)etynylpyridin [J. Org. Chem., 53, 386 (1988)] i 50 ml N,N-dimetylformamid i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen helt i 1000 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble vasket med mettet kok-saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eter
(99:1). Herved ble det erholdt 19,5 g (37 % av teoretisk)
(E)-2-(2-benzyloksyvinyl)-5-brompyridin i form av et gulaktig, fast stoff. (b) 17,5 g (0,0603 mol) (E)-2-(2-benzyloksyvinyl)-5-brompyridin ble oppløst i 650 ml toluen. Det ble tilsatt ca. 3 g Raney-nikkel (fuktig, vasket med metanol og toluen), og blandingen ble omrørt i 72 timer i en hydrogenatmosfære ved værelsestemperatur. I dette tidsrom ble den samme mengde Raney-nikkel tilsatt enda tre ganger. Deretter ble blandingen filtrert over et dikalittbolster og konsentrert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eter (95:5). Herved ble det erholdt 13,2 g (75,4 % av teoretisk) 2-(2-benzyloksyetyl)-5-brompyridin i form av et rødaktig skum; MS: 2E2, 294 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 127 (b)-(d) ble det av 2-(2-benzyloksyetyl)-5-brompyridin via 2-(2-benzyl-oksyetyl) -5-trimet<y>lstannan<y>lp<y>ridin [gulaktig olje, MS: 362 (M-CH3+) ] samt 4-trifluormetylsulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 6-(2-benzy-loksyetyl) -31,6'-dihydro-2'H-[3,41]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester [fargeløs olje, MS: 395 (M + H)<+>] erholdt (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetyl)-3'-hydroksy-3•,4',5',6•-tetrahydro-2'H-[3,4•]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester i form av ei; fargeløst, fast stoff; MS: 413 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet L eksempel 125 (g) ble det av (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetyL)-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester og 2-brommetylnaftalen erholdt (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetyl)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 553 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksyetyl)-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt (3'RS,4<1>RS)-6-(2-benzyloksyetyl)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-1',2<1>,3',4',5<1>,6'-heksahydro-[3,4']bipyridin i form av en beige gummi; MS: 453 (M + H)<+>.
Eksempel 129
(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 127 (b)-(d) ble det av 5-brom-2-metylsulfanylpyrimidin [J. Chem. Soc, 1953, 3129] via 2-metylsulfanyl-5-trimetylstannanylpyrimi-din (gulaktig olje) samt 4-trifluormetylsulfonyloksy-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4-(2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (gulaktig, fast stoff, MS: 308 (M + H)<+>) erholdt (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(2-metylsul-fanylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et gulaktig, amorft, fast stoff; MS: 326
(M + H)<+>.
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 2-brommetylnaftalen erholdt (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 466 (M + H)<+>. (c) 0,138 g (0,296 mmol) (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfanylpyri-midin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble oppløst i 5 ml metylenklorid, og det ble tilsatt 0,113 g (ca. 0,46 mmol) m-klorperbenzosyre (ca. 70 %-ig). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer, og det ble tilsatt ytterligere 0,050 g (ca. 0,20 mmol) m-klorperbenzosyre, og omrøringen fortsatte i ytterligere 16 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og mettet sodaløsning, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble krystallisert fra eter. Herved ble det erholdt 0,102 g (69 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 498 (M + H)<+>.
(d) 0,027 g (0,24 mmol) kalium-tert.-butylat ble blandet med 1 ml tetrahydrofuran, og ved C °C ble det tilsatt dråpevis 0,038 g (0,22 mmol) 3-benzyloksypropanol oppløst i 0,5 ml tetrahydrofuran. Etter 15 minutters omrøring ved 0 °C ble det tilsatt dråpevis 0,0S8 g (0,20 mmol)
(3RS,4RS)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester opp-løst i 1 ml tetrahydrofuran ved samme temperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble blandingen helt i isvann og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiseLgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 0,076 g (66 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropoksy)-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 585 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropoksy)-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt 2-(3-benzyloksypropoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetokuy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av en gulaktig gummi; MS: 485 (M + H)<+>.
Eksempel 130
(a) Til 0,90 g (2,18 mmol) (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloksye-tyl) -3 '-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-21H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 128 (c)], oppløst i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,3 ml eddiksyre og 250 mg palladium på karbon (10 %), og reaksjonsblandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 14 dager. Deretter ble blandingen filtrert over et 0,8 i cellulosefilter og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble fordelt mellom metylenklorid og mettet sodaløsning, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesium-sulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Råproduktet ble deretter kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 0,555 g (80 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-hydroksyetyl)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av en fargeløs gummi; MS: 323 (M + H)<+>. (b) 0,46 g (1,43 mmol) (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-hyd-roksyetyl) -3 ',4 1 ,5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester, 0,18 g (1,5 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 0,32 ml (2,2 mmol) trietylamin ble blandet med 5 ml metylenklorid, og det ble tilsatt 0,55 g (1,7 mmol) bromtrifenylmetan. Etter 16 timers omrøring ved værelsestemperatur ble det ytterligere tilsatt 0,32 ml (2,2 mmol) trietylamin og 0,50 g (1,5 mmol) bromtrifenylmetan, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og mettet sodaløsning, de sammenslåtte metylenkloridf aser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 0,67 g (83 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-hydroksyetyl)-3' , 4' , 5' , 6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et fargeløst skum; MS: 566
(M + H)<+>.
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det av (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-(2-trityloksyetyl)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester og 2-brommetylnaftalen erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-(2-trityloksyetyl)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 706 (M + H)\ (d) 0,35 g (0,50 mmol) (3'RS,4'RS;-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-6-(2-trityloksyetyl)-3',4•,5•,6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ble opp-løst i 8 ml metylenklorid, og det ble ved værelsestemperatur raskt tilsatt en løsning av 240 mg trifluoreddiksyre og 440 mg trifluoreddiksyreanhydrid i 2 ml metylenklorid, og reaksjonsløsningen ble omrørt i 50 sekunder. Deretter ble det under isavkjøling tilsatt 2,2 ml trietylamin, etterfulgt av 3 ml metanol, og blandingen ble omrørt i 10 minutter uten kjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og mettet sodaløsning, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 0,189 g (82 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-6-(2-hydroksyetyl)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4',5',6'-tetra-hydro-2'H-[3,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, oransje, fast stoff; MS: 463 (M + H)<+>. (e) 0, 060 g (0,129 mmol) 6- (2-hyc.roksyetyl) -3 ' - (naftalen-2-ylmetoksy)-3 *,4',5•,6'-tetrahydro-2'H-[3,4•]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester og 0,022 g (0,129 mmol) 2-klorbenzotiazol ble oppløst i 0,5 ml N,N-dimetylformamid, og det ble tilsatt 0,008 g (ca. 50 %-ig i mineralolje, ca. 0,17 mmol) natriumhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt
i 4,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt isvann og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eter (1:1). Herved ble det erholdt 0,053 g (70 % av teoretisk)
(3'RS,4'RS)-31 -(naftalen-2-ylmetoksy)-6-vinyl-3',4•,5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 446
(M + H)<+>.
(f) 0,041 g (0,091 mmol) (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-6-vinyl-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester og 0,054 g (0,32 mmol) 2-merkaptobenzotiazol ble oppløst i 0,5 ml acetonitril. Det ble tilsatt 0,2 ml (0,12 mmol) 0,6 M natriummetylatløsning i metanol, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved 80 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, og residuet ble kromatografert på kiselgel med eddiksyreetylester/heksan (3:2). Herved ble det erholdt 0,040 g (72 % av teoretisk) (3•RS,4•RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-[2-(2-tioksobenzotiazol-3-yl)-etyl]-3<1>,4',5',6'-tetrahydro-2<1>H-[3,4<1>]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 612 (M + H)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-[2-(2-tioksoben-zotiazol-3-yl)-etyl]-3',4<*>,5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt 3-[2-[ (31RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin-6-yl]-etyl]-3H-benzotiazol-2-tion i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 512 (M + H)<+.>
Eksempel 131
(a) 0,15 g (0,56 mmol) 5-brommetyl-3-(2-klorfenyl) -
[1,2,4]oksadiazol [eksempel 124], 0,21 g kaliumkarbonat og 0,15 g natriumhydrogenkarbonat ble omrørt i en blanding av 4,5 ml tetrahydrofuran og 1,0 ml venn i 42 timer ved 65 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulf at, filtresrt og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eter (1:1). Herved ble det erholdt 0,041 g (35 % av teoretisk) [3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl]-metanol i form av et farge-løst, fast stoff; MS: 210 (M)<+>. (b) 0,040 g (0,19 mmol) [3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadi-azol-5-yl]-metanol og 0,094 g (0,19 mmol) (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester [eksempel 129 (c)] ble oppløst i 0,5 ml N,N-dimetylformamid. Under isavkjøling ble det tilsatt 0,0095 g (ca. 50 %-ig i mineralolje, ca. 0,20 mmol) natriumhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Ceretter ble det tilsatt isvann og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatograf ert på kiselgel med eter. Herved ble det erholdt 0,112 g (94 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetoksy]-pyrimidin-5-yl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-ka::boksylsyre-tert. -butylester i form av en amorf, rødaktig gummi; MS: 628 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-yl-metoksy]-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt 2-[3-(2-klorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-5-y]metoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 528 (M + H)<+.>
Eksempel 132
(a) 2,3 g (10 mmol) 3-benzyloksy-l-brompropan og 0,76 g (10 mmol) tioharnstoff ble oppvarmet i 5,0 ml etanol i 3,5 timer under tilbakeløp. Deretter ble blandingen avkjølt til værelsestemperatur, det ble tilsatt 0,6 g (15 mmol) natriumhydroksid i 6,0 ml vann, og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer under argon. Deretter ble blandingen gjort sur med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med heksan/metylenklorid (1:1). Herved ble det erholdt 1,5 g (83 % av teoretisk) 3-benzyloksypropan-l-tiol som en fargeløs væs ke. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 131 (b) ble det av 3-benzyloksypropan-l-tiol og (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfo-nylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 129 (c)] erholdt (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropylsulfanyl)-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, rosarødt, fast stoff; MS: 600 (M + H) + . (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropylsulfanyl)-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt 2-(3-benzyloksypropylsul-fanyl) -5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 500 (M + H)<+>.
Eksempel 133
(a) Til 0,50 g (2,2 mmol) 3-benzyloksy-l-brompropan ble det tilsatt 2,5 ml 30 %-ig metylaminløsning i etanol, og blandingen ble omrørt i et lukket kar i 10 timer ved 60 °C. Deretter ble det tilsatt isvann oa ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatograf ert: på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1). Herved ble det erholdt 0,16 g (41 % av teoretisk) (3-benzyloksypropyi<;->metylamin som en farge-løs olje. (b) 0,15 g (0,84 mmol) (3-benzyloksypropyl)-metylamin og 0,060 g (0,12 mmol) (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 129 (c)] ble omrørt i 1,5 ml trietylamin under argon i 18 timer ved 80 °C. Deretter ble det tilsatt isvann og ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eddiksyreetylester (1:1). Herved ble det erholdt 0,070 g (97 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloksypropyl)-metylamino]-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av en brunaktig gummi; MS: 598 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloksypropyl)-metylamino]-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt (3-benzyloksypropyl)-metyl-[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl]-amin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 498 (M + H)<+>.
Eksempel 134
(a) 1,15 g (5,0 mmol) 3-benzyloksy-l-brompropan og 1,02 g (5,5 mmol) kaliumftalimid ble omrørt i 10 ml N,N-dimetylformamid i 2 timer ved 70-80 °C. Deretter ble det tilsatt isvann, og den dannede felling ble avfiltrert, vasket med vann og tørket over fosforpentoksid i vannstrålevakuum. Herved ble det erholdt 1,4 g (95 % av teoretisk) 2-(3-ben-zyloksypropyl ) -isoindol-1 , 3-dion som et fargeløst, fast stoff. (b) 1,4 g (4,7 mmol) 2-(3-benzyloksypropyl)-isoindol-1,3-dion og 0,9 ml hydrazinmonohydrat ble omrørt i 10 ml absolutt etanol i 2 timer under argon ved 100 °C. Etter avkjø-ling ble det tilsatt eter og filtrert, og filtratet ble konsentrert. Herved ble det erholdt 0,75 g (96 % av teoretisk) 3-benzyloksypropylamin som en svakt gulaktig olje. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 133 (b) ble det av 3-benzyloksypropylamin og (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfonyl-pyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 129 (c)] erholdt (3RS, 4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropylamino)-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av en brunaktig gummi; MS: 583 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det av (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloksypropylamino)-pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt (3-benzyloksypropyl)-{5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin i form av en brunaktig gummi; MS: 4 83 (M +
H)<+>.
Eksempel 135
På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (h) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl)-3-(naf-ta len-2 -ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester [eksempel 129 (b)] ble det erholdt 2-metylsulfanyl-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 366 (M +
H)<+.>
2) Av (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropyl)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-l-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3'RS, 4 'RS) -6- (3-benzyloksypropyl)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4 *]bipyridin-1-oksid i form av en fargeløs olje; MS: 483 (M + H)<+>. 3) Av (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpro-pyl)-l-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3'RS,4'RS)-3<1> -(naftalen-2-<y>lmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin-1'-oksid i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 453 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-[2-(4-fenylbu-tylamino)-pyrimidin-5-yl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt [5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl]-(4-fenylbutyl)-amin i form av et amorft, rødaktig, fast stoff; MS: 467 (M
+ H)<+>.
5) Av (3RS,4RS)-4-{2-[metyl-(4-fenylbutyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble det erholdt metyl-{5-[(3RS,4RS)-3- (naf talen-2-ylmetoksy) -piperid:.n-4-yl] -pyrimidin-2-yl} - (4-fenylbutyl)-amin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 481 (M + H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (b) 0,074 g (0,13 mmol) (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypro-pyl )-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-3",4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 127 (e)] ble oppløst i 1,5 ml metylenklorid, og det ble tilsatt 0,046 g (ca. 0,19 mmol) m-klorperbenzosyre (ca. 70 %-ig), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og mettet sodaløsning. De sammenslåtte metylenkloridf aser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 0,032 g (42 % av teoretisk) (3•RS,4'RS)-6- (3-benzyloksypropyl)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-oksy-3',4 *,5',6'-tetrahydro-2•H-[3,4*]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 584 (M + H)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 135 (b) ble det av (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-3',4 ',5',6'-tetrahydro-2•H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 126 (g)] erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-1-oksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester i form av en fargeløs olje; MS: 553 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 133 (b) ble det av (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 4-fenylbutylamin erholdt (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-
toksy)-4-[2-(4-fenylbutylamino)-pyrimidin-5-yl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester i form av et amorft, far-geløst, fast stoff; MS: 568 (M + H)<+>. (e) 0,058 g (0,10 mmol) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy) -4- [2- (4-fenylbutylamino) -py:cimidin-5-yl] -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble oppløst i 1,0 ml N,N-dimetylformamid, og det ble ved 0 "C tilsatt 0,08 ml (1,3 mmol) metyljodid, etterfulgt av 0,010 g (ca. 0,2 mmol) natriumhydrid (ca. 50 % i mineralolje), og blandingen ble om-rørt i 90 minutter ved værelsestemperatur under argon. Så ble reaksjonsløsningen fordelt mellom vann og eter, de sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddiksyreetylester (1:1). Herved ble det erholdt 0,021 g (35 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-{2-[metyl-(4-fenylbutyl)-amino]-pyrimidin-5-yl}-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et amorft, far-geløst, fast stoff; MS: 582 (M + H)<+>.
Eksempel 136
(a) En løsning av 40 mg (0,080 mmol) (3RS,4RS)-4-(2-metyl-sulf onylpyrimidin-5-yl ) -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester [eksempel 129 (c)] i 1,1 ml 2 M hydrogenklorid i metanol ble omrørt i 5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsløsningen fordelt mellom mettet natriumkarbonatløsning og metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulf at og konsentrert. Herved ble det erholdt 33 mg (95 % av teoretisk) 2-metylsulfonyl-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidinhydroklorid i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 398 (M + H)<+>. (b) Ved omsetning av (3RS,4RS)-2-metylsulfonyl-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimi-dinhydroklorid med alkoholer, på isamme måte som beskrevet i eksempel 131 (b), men under anvendelse av 2 ekvivalenter natriumhydrid, ble følgende forbindelser erholdt: 1) Med (E)-3-fenyl-2-propen-l-ol ble det erholdt (E)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-2-(3-fenylallyloksy)-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 452 (M + H)<+>. 2) Med (E)-2-metyl-3-fenyl-2-propen-l-ol ble det erholdt (E)-2-(2-metyl-3-fenylallyloksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft,
gulaktig, fast stoff; MS: 466 (M + H)<+>.
Eksempel 137
Ved omsetning av (3RS,4RS)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 129 (c)] med alkoholer og feno-ler, på samme måte som beskrevet i eksempel 131 (b), og på-følgende avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av 2 M hydrogenklorid i metanol, som beskrevet i eksempel 136 (a), ble følgende forbindelser erholdt: 1) Med 3-hydroksybifenyl ble det erholdt 2-(bifenyl-3-yl-oksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 488 (M + H)<+>. 2) Med 3-fenoksybenzylalkohol ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-2-(3-fenoksybenzyloksy)-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 519 (M + H)<+>. 3) Med 4-fenoksyfenol ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-2-(4-fenoksyfenoksy)-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 504 (M + H)<+>, samt 2-metoksy-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av en amorf, brunaktig gummi; MS: 349 (M + H)<+>. 4) Med 4-hydroksybifenyl ble det erholdt 2-(bifenyl-4-yl-oksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 388 (M + H)<+>. 5) Med 3-fenyl-2-propyn-l-ol ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3- (naftalen-2-ylmetoksy) -piperidir.-4-yl] -2- (3-fenylprop-2-ynyloksy)-pyrimidin i form av et c.morft, brunaktig, fast stoff; MS: 451 (M + H)<+. >6) Med 2-hydroksymetyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin ble
det erholdt 2-(2RS og 2SR)-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-2-ylmetoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4- yl]-pyrimidin i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 484
(M + H)<+>.
7) Med 4-bifenyletanol [Chemische Berichte, 85, 897
(1952)] ble det erholdt 2-(2-bifenyl-4-yletoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av en amorf, gulaktig gummi; MS: 517 (M + H)<+>. 8) Med 4-fenoksybenzylalkohol ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-1-(4-fenoksybenzyl)-lH-pyrimidin-2-on i form av et amorft, far-geløst, fast stoff; MS: 518 (M + H)<+>. 9) Med 4-bifenylmetanol ble det erholdt 2-(bifenyl-4-ylme-toksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av en gulaktig gummi; MS: 503 (M +
H)<+>.
10) Med [1-(4-klorfenyl)-syklopentyl]-metanol ble det erholdt 2-[[1-(4-klorfenyl)-syklopentyl]-metoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 528 (M + H)<+>. 11) Med 2-naftalenmetanol ble det erholdt 2-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 476 (M + H)<+>. 12) Med 2-naftalenetanol ble det erholdt 2-(2-naftalen-2-yletoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 490 (M + H)<+>. 13) Med 2-(4-bromfenyl)-etanol ble det erholdt 2-[2-(4-bromfenyl)-etoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 518, 520 (M + H)<+>. 14) Med 2-(2-klorfenoksy)-etanol ble det erholdt 2-[2-(2-klorfenoksy)-etoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 490 (M + H)<+>. 15) Med 2-benzyloksyetanol ble det erholdt 2-(2-benzylok-syetoksy) -5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 470 (M + H)<+>. 16) Med 3-sykloheksylpropanol ble det erholdt 2-(3-syklo-heksylpropoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 461 (M + H)<+>. 17) Med 3-(6-metylpyridin-2-yl)-propanol ble det erholdt 2-[3-(6-metylpyridin-2-yl)-propoksy]-5-[(3RS,4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 469 (M + H)<+>. 18) Med 2-sykloheksyloksyetanol ble det erholdt 2-(2-sy-kloheksyloksyetoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 462 (M + H)\ 19) Med 2-(fenyltio)-etanol ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-2-(2-fenylsulfany-letoksy) -pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 472 (M + H)<+. >20) Med 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etanol (erholdt fra the Maybridge Chemical Company) ble det erholdt 2-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etoksy-5-[(3RS, 4RS)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 522 (M + H)<+>. 21) Med 2-sykloheksyletanol ble det erholdt 2-(2-syklohek-syletoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4- yl]-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 447 (M + H)<+>. 22) Med (RS)-4-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-2-fenyl-2,4-dihyd-ropyrazol-3-on (erholdt fra the Maybridge Chemical Company) ble det erholdt en blanding av (RS)- og (SR)-5-metyl-4-[2-[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yloksy]-etyl]-2-fenyl-2,4-dihydropyrazol-3-on i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 536 (M + H)<+>.
Eksempel 138
0, 045 g (0, 082 mmol) (3•RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-l-oksy-3',4',5',6 *-tetrahydro-2'H-[3,4']-bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.- butylester ble oppløst i 1,5 ml N,N-dimetylformamid. Det ble tilsatt 0,10 ml (0,8 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid, og blandingen ble om-rørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylenklorid og mettet bi-karbonatløsning. De sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således errioldte residuum ble kroma-
tografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Herved ble det erholdt 0,019 g (52 % av teoretisk)
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-6-(3-fenylpropyl)-11,2 *,31,4 *,5',6'-heksahydro-[3,41]bipyridin-4-ol i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 453 (M + H)<+>.
Eksempel 139
Ved omsetning av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med alkoholer, på samme måte som beskrevet i eksempel 131 (b), og påfølgende avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid i metylenklorid, som beskrevet i eksempel 125 (h), ble følgende forbindelser erholdt:
1) Med 3-fenyl-2-propyn-l-ol ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-2-(3-fenylprop-2-ynyloksy)-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 510 (M + H)<+>. 2) Med 3-sykloheksylpropanol ble det erholdt 2-(3-syklo-heksylpropoksy)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, brunaktig, fast stoff; MS: 521 (M + H)<+>. 3) Med 4-sykloheksylbutanol ble det erholdt 2-(4-syklohek-sylbutoksy)-5-[(3RS, 4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 535 (M + H)<+>. 4) Med 2-indan-2-yletanol [J. Am. Chem. Soc, 87, 1297
(1965)] ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2 -ylmet oksy) -piperidin-4-yl]-2-(2-indan-2-yletoksy)-pyrimidin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 540
(M + H)<+>.
5) Med 3-(2-metoksybenzyloksy)-propan-l-ol (fremstilt ved alkylering av propylenglykol i stort overskudd med 2-metoksybenzylklorid under anvendelse av natriumhydrid i N,N-di-metylf ormamid) ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetok-synaf talen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-2-[3-(2-metoksybenzyloksy )-propoksy]-pyrimidin i form av et amorft, farge-løst, fast stoff; MS: 574 (M + H)<+>. 6) Med (E)-4-fenyl-but-3-en-l-ol [eksempel 122 (å)] ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-4-yl]-2-[(E)-4-fenyl-but-3-enyloksy]-pyrimidin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 526
(M + H)<+>.
7) Med 2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etanol [eksempel 139 (å)] ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(1, 4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-4-yl]-2-[2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etoksy]-pyrimidin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 576 (M + H)<+>. 8) Med 5-fenyl-4-pentyn-l-ol ble det erholdt 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-2-(5-fenylpent-4-ynyloksy)-pyrimidin i form av et amorft, oransje, fast stoff; MS: 537 (M)<+>.
Ved omsetning av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med aminer, på samme måte som beskrevet i eksempel 133 (b), og påfølgende avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid i metylenklorid, som beskrevet i eksempel 125 (h), ble følgende forbindelser erholdt: 9) Med 4-fenylbutylamin ble det erholdt {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-(4-fenylbutyl)-amin i form av et amorft, oransje, fast stoff; MS: 527 (M + H)<+>. 10) Med 2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etylamin [eksempel 139 (å)] ble det erholdt {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-[2-(5-fe-nylpyridin-2-yl)-etylamin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 576 (M + H)<+>. 11) Med 3-metoksybenzylamin ble det erholdt {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-(3-metoksybenzyl)-amin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 514 (M)<+>. 12) Med 4-metoksybenzylamin ble det erholdt {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-(4-metoksybenzyl)-amin i form av et amorft, gulaktig, fast stoff; MS: 514 (M)<+>. 13) Med 3-brombenzylamin ble det erholdt (3-brombenzyl)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin i form av et amorft, farge-løst, fast stoff; MS: 562, 564 (M)<+>. 14) Med 3-metylbenzylamin ble det erholdt {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-(3-metylbenzyl)-amin i form av et amorft, farge-løst, fast stoff; MS: 499 (M + H)<+>. 15) Med 4-brombenzylamin ble det erholdt (4-brombenzyl)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin-2-yl}-amin i form av et amorft, farge-løst, fast stoff; MS: 563, 565 (M + H)<+>.
Den som utgangsmateriale nødvendige (3RS,4RS)-3-(1,4-dime-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -4-(2-metylsulfonylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det av (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 129 (a) ] og 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen [J. Amer. Chem. Soc, 64, 2657 (1942)] fremstilt (3RS, 4RS)-3-(1,4-dimetok-synaf talen-2-ylmetoksy) -4-(2-metylsulfanylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 527 (M + H)<+>.
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 129 (c) ble det av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(2-me-tylsulf anylpyrimidin-5-yl) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved oksidasjon med m-klorperbenzosyre fremstilt (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(2-metyl-sulf onylpyrimidin-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 558 (M +
H)
De som kondensasjonsreagenser anvendte 2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etanol og 2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etylamin ble fremstilt som følger: (å) 1,16 g (4 mmol) 2-(2-benzylcksyetyl)-5-brompyridin [eksempel 128 (b)], 139 mg (1,13 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium og 537 mg (8,2 mmol) fenylborsyre ble oppløst i litt etanol, og det ble; tilsatt 80 ml toluen på en gang. Deretter ble det tilsatt: 1,87 g (17,6 mmol) natriumkarbonat i 4,4 ml vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 7,5 timer under argon og under tilbakeløp. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen konsentrert i vannstrålevakuum og fordelt mellom metylenklorid og vann. De sammenslåtte metylenkloridf aser ble tø::ket over magnesiumsulf at, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eter (93:7). Herved ble dat erholdt 1,005 g (87 % av teoretisk) 2-(2-benzyloksyetyl)-5-fenylpyridin som et far-geløst, fast stoff; Rf: 0,08 (Si()2, metylenklorid: eter = 93:7) . (å) 1,0 g (3,5 mmol) 2-(2-benzyloksyetyl)-5-fenylpyridin ble oppløst i 1 ml iseddik, og det ble tilsatt 1,8 ml (6,7 mmol) hydrobromsyre i iseddik, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt isvann, ekstrahert to ganger med heksan, heksanfa-sene ble kastet, den vandige fase ble gjort alkalisk med natriumkarbonatløsning, og det ble ekstrahert tre ganger med eter. De sammenslåtte eterfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Den således erholdte urensede eddiksyre-2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etylester ble deretter tatt opp i 12 ml acetonitril, og det ble tilsatt 5 ml vann og 4 ml 2 N natronlut, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt vandig ammoniumkloridløsning og ekstrahert med metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridfaser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsen-trert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble deretter kromatografert på kiselgel med metylenklorid/eter (1:1). Herved ble det erholdt 0,656 g (94 % av teoretisk) 2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etanol som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,09 (Si02, metylenklorid: eter = 1:1). (a) 0,473 g (2,4 mmol) 2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etanol, 0,420 g (2,85 mmol) ftalimid og 0,747 g (2,85 mmol) trifenyl-fosfin ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og deretter ble det til reaksjonsblandingen under argon ved -5 °C tilsatt 0,47 ml (3,0 mmol) azodikarboksylsyredietylester, og blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved -5 °C og ytterligere 18 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert i vannstrålevakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel med metylenklorid/metanol (98:2). Herved ble det erholdt 0,657 g (83 % av teoretisk) 2- [2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etyl]-isoindol-1,3-dion som et fargeløst, fast stoff; Rf: 0,38 (Si02, metylenklorid: eddiksyreetylester = 1:1).
(å) 0,657 g (2,0 mmol) 2-[2-(5-fenylpyridin-2-yl)-etyl]-isoindol-1,3-dion, 0,5 ml hydrazinhydrat og 5 ml etanol ble
oppvarmet under argon i 3,5 timer ander tilbakeløp. Deretter ble det fortynnet med 5 ml etanol og 20 ml eter. Løs-ningen ble filtrert, og filtratet ole konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte residuum ble deretter kromatografert på kiselgel med metylenklo-ridrmetanol:konsentrert vandig ammoniakk (89:10:1). Herved ble det erholdt 0,50 g (63 % av teoretisk) 2-(5-fenylpyri-din-2-yl)-etylamin som et gulaktig, amorft, fast stoff; Rf: 0,17 (Si02, metylenklorid:metanol: konsentrert vandig ammoniakk = 89:10:1).
Eksempel 140
Ved omsetning av (31 RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-6-metylsulfonyl)-31,4',5',6'-tetrahydro-2' H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester med alkoholer, på samme som beskrevet i eksempel 129 (d), og påføl-gende avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av vannfritt sinkbromid i metylenklorid, som beskrevet i eksempel 125 (h) , ble følgende forbindelser erholdt: 1) Med 3-sykloheksylpropanol ble det erholdt (3'RS,4'RS)-6-(3-sykloheksylpropoksy)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 519 (M + H)<+>. 2) Med 3-(2-metoksybenzyloksy)-propan-l-ol (fremstilt ved alkylering av propylenglykol i stort overskudd med 2-metoksybenzylklorid under anvendelse av natriumhydrid i N,N-di-metylf ormamid) ble det erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetok-synaf talen-2-ylmetoksy) -6-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy] -1 ', 2 ', 3 4 ', 5 ', 6 ' -heksahydro- [3, 4 '] bipyridin i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 573 (M + H)<+>. 3) Med 4-sykloheksylbutanol ble det erholdt (3'RS,4'RS)-6-(4-sykloheksylbutoksy)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylme-toksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4•]bipyridin i form av en amorf, fargeløs olje; MS: 533 (M + H)<+>.
Den som utgangsmateriale anvendte (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dime-toksynaf talen-2-ylmetoksy) -6-metylsulfonyl-3',4',5',6'-te-trahydro-2 'H-[3, 4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 127 (b)-(c) ble det av 2-metylsulfanyl-5-brompyridin [Tetrahedron, 41, 1373
(1985)] via 2-metylsulfanyl-5-trimetylstannanylpyridin [fargeløs olje, MS: 289 (M)<+>] samt 4-trifluormetylsulfonyloksy-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester erholdt 6-metylsulfanyl-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipyridin-1 '-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et gulaktig, fast stoff; MS: 307 (M + H)<+>. (b) 1,5 g (4,9 mmol) 6-metylsulfanyl-3',6'-dihydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ble opp-løst i 15 ml 1,2-dimetoksyetan, og ved 3-4 °C ble det tilsatt 8,8 ml 1 molar borantetrahydrofuranløsning, og deretter ble blandingen omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det under isavkjøling tilsatt 15 ml vann og deretter porsjonsvis 3,5 g (22,3 mmol) fast natriumperkarbonat, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time ved 50 °C. Så ble reaksjonsløsningen fordelt mellom vann og metylenklorid, de sammenslåtte metylenkloridfaser ble vasket med natriumpyrosulfittløsning og vann, tørket over magnesiumsulf at og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter kromatografert på kiselgel med heksan/eddiksyreetylester (1:1). Herved ble det erholdt 330 mg (21 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-metylsul-fanyl-3',4',5',6'-tetra-hydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et fargeløst, amorft, fast stoff; MS: 324 (M)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det av (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-metylsulfanyl-3',4',5',6'-tetra-hydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ved alkylering med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynafta-len [J. Amer. Chem. Soc, 64, 2657 (1942)] erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-6-metyl-sulf anyl-3 ',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester i form av et fargeløst, fast stoff; MS: 526 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 129 (c) ble det av (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-6-me-tylsulf anyl-3 ', 4 ' , 5 ' , 6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ved oksidasjon med m-klorperbenzosyre erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-6-(metylsulfonyl-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i form av et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 557 (M + H)<+>.
Eksempel 141
(a) 50,0 g (0,6 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin og 135,3 g (0,6 mol) di-tert.-butyldikarbonat ble omrørt under tilsetning av 166,0 g (1,2 mol) kaliumkarbonat (vannfritt) i 1250 ml vann (avionisert)/dioksan (3:2) i 3 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med 300 ml eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med 500 ml destillert vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med heksan og eddikester. Etter 3 timers tørking i høyvakuum ved værelsestemperatur ble det således erholdt 109,4 g (99 % av teoretisk) 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 183 (M)<+>. (b) 127,0 g (0,6 mol) m-klorperbenzosyre ble oppløst i 1,5 1 metylenklorid under argon, deretter ble en løsning av 108 g (0,59 mol) 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i 500 ml metylenklorid dråpevis tilsatt ved 5 °C i løpet av 1 time, og blandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Blandingen ble helt i isvann, innstilt til pH > 8 med kaliumkarbonatløsning, og etter fasesepara-sjon ble det etterekstrahert to ganger med 500 ml metylenklorid; de organiske faser ble vasket to ganger med vann til nøytral reaksjon, deretter tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med
heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 86,64 g (74 % av teoretisk) (IRS,6SR)-7-oksa-3-azabisyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 199
(M) + .
(c) 19,9 g (100 mmol) (IRS,6SR)-7-oksa-3-azabisy-klo[4.1.0]heptan-3-karboksylsyre-tert.-butylester og 32,5 g (500 mmol) natriumazid ble omrørt under tilsetning av 39,1 g (250 mmol) magnesiumsulfatdihydrat i 500 ml metanol i 3 timer ved tilbakeløp. Blandingen ble deretter avkjølt til 10 °C og filtrert, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Residuet ble tatt opp i 300 ml metylenklorid og filtrert igjen, og løsningsmidlet ble avdestillert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Herved ble det erholdt 15,86 g (66 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-azido-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 242
(M)<+.>
(d) 15,4 g (63,5 mmol) (3RS,4RS)-4-azido-3-hydroksypiperi-din-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 15,5 g (69,9 mmol) 2-brommetylnaftalen ble blandet under argon i 200 ml dime-tylf ormamid ved 5 °C. Deretter ble det på en gang tilsatt 3,33 g (76,2 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) under ekstern kjøling, og blandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Blandingen ble helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med 300 ml vann, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på kiselgel med n-heksan og eddikester. Således ble det erholdt 23,18 g (95 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-azido-3-(naftalen-2-y]metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som er. lysegul olje; MS: 383 (M
+ H)<+>.
(e) 3,20 g (8,37 mmol) (3RS,4RS)-4-azido-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 9,87 ml (176,3 mmol) propargylalkohol ble omrørt i 80 ml toluen i 5 timer ved tilbakeløp. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble råproduktet kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Således ble det erholdt 1,47 g (40 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yi;-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller [MS: 439 (M + H)<+>] og 0,81 g (22 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(5-hydroksymetyl-[1,2,3]triazol-1- yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 439 (M
+ H)<+>.
(f) 0,22 g (0,5 mmol) (3RS,4RS)- l-(4-hydroksymetyl-[1,2-,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 0,064 ml (0,5 mmol) orto-klorbenzoylklorid ble blandet i 13 ml metylenklorid under argon ved værelsestemperatur. Deretter ble det under omrø-ring først tilsatt 0,41 ml (3 mmol) trietylamin, så 0,025 g (0,2 mmol) 4-dimetylaminopyridin, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet i vannstrålevakuum ble råproduktet kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Således ble det erholdt 0,14 g (49 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2- ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 577 (M -f H)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 136 (a) ble det av (3RS,4RS)-4-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen med hydrogenklorid i metanol erholdt 2-klorbenzosyre-l-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmetylesterhydroklorid (1:1) i form av fargeløse krystaller; MS: 477 (M + H)<+>.
Eksempel 142
På samme måte som beskrevet i eksempel 136 (a) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksymetyl-[l,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en lysegul olje; MS: 429 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS)-4-(4-benzyloksymetyl-[1, 2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS, 4RS)-4-(4-benzyloksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidinhydroklorid (1:1) som fargeløse krystaller; MS: 429 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 487 (M +
H)<+>.
4) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetyl)-[l,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 487 (M +
H)<+>.
De som utgangssubstanser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) 0,22 g (0,5 mmol) (3RS,4RS)-4-(5-hydroksymetyl-[1,2-,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 141 (e)] og 0,09 ml (0,75 mmol) benzylbromid ble under argon blandet i 5 ml dimetylformamid ved 5 °C. Deretter ble 0,044 g (1 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) tilsatt på en gang, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble deretter helt i isvann, produktet ble ekstrahert tre ganger med 30 ml eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med 25 ml destillert vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Således ble det erholdt 0,24 g (91 % av teoretisk) (3RS, 4RS) -4-(5-benzyloksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 529 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i. eksempel 142 (a) ble det av (3RS, 4RS)-4-(4-hydroksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 141 (e)] erholdt (3RS,4RS)-4-(4-benzy-loksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 529 (M + H)<+>. (c) 0,22 g (0,5 mmol) (3RS,4RS)- i-(5-hydroksymetyl-[1,2-, 3] triazol-l-yl) -3- (naftalen-2-yl:netoksy) -4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 141 (e)] og 0,13 ml (0,75 mmol) 3-benzyloksypropylbromid ble under argon blandet i 5 ml dimetylformamid ved 5 °C. Deretter ble 0,17 g (1 mmol) kaliumjodid, etterfulgt av 0,044 g (1 mmol) natriumhydriddispersjon (55 % i mineralolje) tilsatt på en gang, og blandingen ble omrørt i 72 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble deretter helt i isvann, produktet
ble ekstrahert tre ganger med 30 ml eddikester, de organiske faser ble vasket to ganger med 25 ml destillert vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vannstrålevakuum. Det således erholdte råprodukt ble kromatograf ert på kiselgel med metylenklorid og metanol. Således ble det erholdt 0,27 g (92 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 586 (M)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 142 (c) ble det av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetyl-[1,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 141 (e)] erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en lysegul olje; MS: 586 (M)<+>.
Eksempel 143
På samme måte som beskrevet i eksempel 136 (a) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3,RS,4'RS)-3,-(naftalen-2-ylmetoksy)-3,,4,,5,,6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3'RS,4<1>RS)-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-1',2<1>,3<1>,4',5<1>,6'-heksahydro-[2,4<1>]bipyridin som en svakt gul olje; MS: 319 (M + H)<+>. 2) Av (3,RS,4,RS)-3,-(naftalen-2-ylmetoksy)-3,,4,,5,,6'-tetrahydro-2'H-[3,4<1>]bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ble det erholdt (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylme-toksy)-1',2',3<1>,4',5<1>,6'-heksahydro-[3,4']bipyridin som en gul olje; MS: 319 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger:
(a) (å) En løsning av 662 mg (2,0 mmol) 4-trifluormetyl-sulf onyloksy-3 , 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 126 (c)], 884 mg (2,4 mmol) 2-tribu-tylstannylpyridin (erholdt fra the Maybridge Chemical Company) og 254 mg (6,0 mmol) vannfr:.tt litiumklorid i 30 ml absolutt DMF ble spylt med argon, deretter ble 115 mg (0,1 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(IV) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 3 time;: under argon ved tilbake-løp. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt i 25 ml 10 %-ig ammoniakkløsning og deretter omrørt intensivt i 5 minutter. Til den svakt gule løsning ble det tilsatt 100 ml metylenklorid, og blandingen ble igjen omrørt i 5 minutter. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 25 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vascet to ganger med 25 ml vann og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel med en 2:1-blanding av heksan og eddikester ,3om elueringsmiddel. Det ble erholdt 354 mg (68 % av teoretisk) 3',6'-dihydro-2'H-[2,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 261 (M + H)<+>.
(å) Til en løsning av 1,30 g (5,0 mmol) 3',6'-dihydro-2'H-[2,4<1>]bipyridin-l<1->karboksylsyre-tert.-butylester i 15 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved 0 °C under argon dråpevis tilsatt 1,0 ml (801 mg, 10,0 mmol) boran-dimetylsulfidkompleks (95 %-ig) i dimetylsulfid. Blandingen ble oppvarmet til kokepunktet, slik at det fant sted en langsom avdestillering av løsningsmidlet (ca. 1 dråpe pr. minutt). Etter 3 timer ble det ved 0 °C tilsatt dråpevis 3 ml 2 N natriumhydroksidløsning og 2 ml hydrogenperoksidløsning (30 %-ig). Blandingen ble omrørt i 6 timer ved 50 °C. Deretter ble den avkjølt til værelsestemperatur og for opparbeidelse under sterk omrøring helt i en blanding av 200 ml eter, 200 ml vann og 25 ml natriumpyrosulfittløsning (10 %-ig). Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 50 ml eter. De sammenslåtte orga-
niske faser ble vasket to ganger med 25 ml vann og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel med en 1:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 354 mg (24 % av teoretisk) (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-3 ',4',5',6'-tetrahydro-2■H-[2,4•]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 279 (M + H)<+. >(a) På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det ved alkylering av (3'RS,4•RS)-3'-hydroksy-3•,4',5•,6'-te-trahydro-2 'H- [2,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt (3<1>RS,4'RS)-3'-(naf-talen-2-ylmetoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs harpiks; MS: 419 (M + H)<+>. (b) (å) En løsning av 16,7 g (106 mmol) 3-brompyridin i 200 ml tert.-butylmetyleter ble avkjølt til -75 °C. Til dette ble det i løpet av 45 minutter tilsatt dråpevis en løsning av 66 ml (106 mmol) n-butyllitium (1,6 M i heksan), og blandingen ble etterrørt i 1 time ved -75 °C. Til slutt ble det tilsatt dråpevis en løsning av 10,0 g (52,8 mmol) l-benzyl-4-piperidon i 50 ml tert.-butylmetyleter ved - 70 °C til -75 °C, og deretter ble blandingen omrørt i 2 timer. Til slutt lot man blandingen oppvarmes til værelsestemperatur, og deretter ble det hydrolysert med 50 ml vann og ekstrahert med 100 ml eddikester. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmid-let konsentrert under redusert trykk, hvorved produktet begynte å falle ut. Etter inndamping av moderluten ble det ved krystallisering fra en blanding av eddikester og heksan isolert ytterligere 1,9 g, slik at det til sammen ble erholdt 8,4 g (60 % av teoretisk) 1'-benzyl-2',3',5•,6'-te-trahydro-1'H-[3,4<1>]bipyridinyl-4'-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 268 (M + H)<+>. (å) En dispersjon av 4,52 g (16, f! mmol) 1'-benzyl-2',3',-5,,6'-tetrahydro-l'H-[3,4,]bipyridinyl-4'-ol og 18 g (71 mmol) kaliumdisulfat i 35 ml dekalin ble omrørt i 30 minutter ved 190 °C. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen oppløst i vann og ekstrahert to ganger med 50 ml toluen. Deretter ble den vandige fase gjort alkalisk med natronlut og ekstrahert med eddikester. Eddi-kesterfasen ble deretter tørket o/er magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. For rensing ble råproduktet kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 98:2:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,03 g (61 % av teoretisk) 1'-benzyl-1',2',3<1>,6'-tetrahydro-3,4'-bipyridin som en gulaktig olje; MS: 250 (M)<+>. (a) På samme måte som beskrevet .1 eksempel 126 (f) ble det ved hydroborering av 1<1->benzyl-1',2<1>,3',6'-tetrahydro-3,4'-bipyridin erholdt (3•RS,4•RS)-1•-benzyl-1',2',3 *,4',5' , 6'-heksahydro-[3,4<1>]bipyridin-3'-ol som en gulaktig olje;
MS: 268 (M)<+>. Påfølgende avspalting av benzylgruppen ved hjelp av katalytisk hydrering i nærvær av palladiumkarbon (10 %) ved værelsestemperatur under normaltrykk i metanol i 18 timer gav (3'RS,4•RS)-1',2•,3•,4•,5',6•-heksahydro-[3,4']bipyridin-3'-ol, som etter omsetning med di-tert.-bu-tyldikarbonat, analogt med eksempel 141 (a), gav (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-3*,4•,5•,6 *-tetrahydro-2•H-[3,4<1>]bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester som en gulaktig olje; MS: 279 (M + H)<+>. Påfølgende alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 125 (g), gav (3'RS,4,RS)-3,-(naftalen-2-ylmetc>ksy)-3' ,4* ,5' , 6'-tetrahyd-ro-2'H-[3,4 *]bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble anvendt som råprodukt i avspaltingsreaksjonen av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol.
Eksempel 144
Ved avspalting av BOC-gruppen ble følgende forbindelser erholdt: 1) Av (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4<1>,5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid, analogt med eksempel 125 (h), ble det erholdt (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[3,4']bipyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 483 (M + H)<+>. 2) Av (3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloksyetoksymetyl)-3'-(nafta-len-2-ylmetoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridin-1 ' -karboksylsyre-tert . -butylester ved hjelp av hydrogenklorid i metanol, analogt med eksempel 136 (a), ble det erholdt (3'RS,4'RS)-5-(2-benzyloksyetoksymetyl)-3'-(nafta-len-2-ylmetoksy)-l',2',3',4',5',6'-heksahydro-[2,4']bipyridin som en svakt gul olje; MS: 483 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) (å) En løsning av 10,62 g (40,2 mmol) 2-benzyloksy-5-brompyridin [J. Org. Chem., 60, 1408 (1995)] og 10,0 ml (15,8 g, 48,2 mmol) heksametyldistannan i 100 ml absolutt dioksan ble spylt med argon, og det ble tilsatt 2,32 g (2,0 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(IV). Blandingen ble kokt i 15 timer under tilbakeløp. Den mørke løs-ningen ble for opparbeidelse filtrert over Speedex, og løs-ningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 300 ml metylenklorid, vasket to ganger med 100 ml vann og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel med en 3:1-blanding av heksan og metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 10,4 g (74 % av teoretisk) 2-benzyloksy-5-trimetylstannylpyridin som en fargeløs olje; MS: 349 (M + H)<+.>
(å) På samme måte som beskrevet ovenfor ble det ved en palladiumkatalysert kobling av 2-benzyloksy-5-trimetyl-
stannylpyridin med 4-trifluormetylsulfonyloksy-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 126 (c)] erholdt 6-benzyloksy-3',6<1->dihydro-2H-[3,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 367 (M + H)<+>.
(å) Til en løsning av 0,75 g (2,04 mmol) 6-benzyloksy-3',6<1->dihydro-2H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester i 3 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved 0 °C under argon dråpevis tilsatt 0,42 ml (4,20 mmol) boran-dimetylsulfidkompleks (95 %-ig) i dimetylsulfid. Blandingen ble oppvarmet til 60 °C, og samtidig ble en lettere argon-strøm ledet igjennom. Etter 1,5 time ble det ved 0 °C dråpevis tilsatt 3 ml tetrahydrofuran og 2 ml vann. Deretter ble det porsjonsvis tilsatt 740 mg (4,71 mmol) natriumperkarbonat, blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og deretter oppvarmet i 1 time ved 60 °C. Deretter ble blandingen avkjølt til værelsestenperatur, og for opparbeidelse ble den under sterk omrøring helt i en blanding av 100 ml eter, 100 ml vann og 10 ml 10 %-ig natriumpyrosul-fittløsning. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 25 ml eter. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 10 ml vann og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (0,9 g) ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel med en 4:1-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,630 g (80 % av teoretisk) av en 4:1-blanding av (3<1>RS,4'RS)-6-benzyloksy-3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester og 6-benzyloksy-4'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']oipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 385
(M + H)<+>.
(å) Til en løsning av 256 mg (0,57 mmol) av en 4:1-blanding av (3'RS,4'RS)-6-benzyloksy-3'-hydroksy-3',4<1>,5',6'-tetra-hydro-2'H-[3,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-bu-
tylester og 6-benzyloksy-4<1->hydroksy-3',4',5<1>,6<1->tetrah-ydro-2 'H-[3,4']bipyridin-l'-karboksylsyre-tert.-butylester i 6 ml absolutt metanol ble det tilsatt 40 mg palladiumkarbon (10 %-ig), og blandingen ble hydrert i 6 timer ved normaltrykk. Etter avfiltrering av katalysatoren og påfølgende avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble
det erholdt en 4:1-blanding av (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-okso-1,6,3',4',5',6'-heksahydro-2'H- [3,4 ' ]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester og 4'-hydroksy-6-okso-1,6,3',4',5',6'-heksahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 295 (M + H)<+>.
(å) Til en løsning av 74 mg (0,25 mmol) av en 4:1-blanding av (3'RS,4'RS)-3'-hydroksy-6-okso-l,6,3',4',5',6'-heksahydro-2 'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester og 4'-hydroksy-6-okso-l,6,3',4',5',6'-heksahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester, 99 mg (0,375 mmol) trifenylfosfin og 52 mg (0,312 mmol) 3-benzyloksy-l-propanol i 5 ml absolutt tetrahydrofuran ble det porsjonsvis tilsatt 69 mg (0,30 mmol) azodikarboksylsyre-di-tert.-butylester, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 0,25 ml metanol, og for opparbeidelse ble den under sterk omrøring helt i 10 ml metylenklorid og 10 ml vann. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 10 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 10 ml vann og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løs-ningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (280 mg) ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel med en 4:1-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 37 mg (34 % av teoretisk) av en 4:1-blanding av (3'RS,4<1>RS)-6-(3-benzyloksypropoksy ) -3'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester og 6-(3-benzyloksypropoksy)-4'-hydroksy-3',4',5',6'-tetrahydro-2<1>H-
[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 443 (M + H)<+>.
(a$ På samme måte som beskrevet i eksempel 125 (g) ble det ved alkylering av 4:1-blandingen av (3<1>RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy) -3'-hydroksy-3',41,51,6'-tetrahydro-21H-[3,41]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester og 6-(3-benzyloksypropoksy)-4'-hydroksy-3<1>,4',5',6<1->tetrahydro-2<1>H-[3,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester med 2-brommetylnaftalen og påfølgende separasjon av isomeren erholdt (3'RS,4'RS)-6-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4•,5', 6 '-tetrahydro -2 ' H- [ 3, 4 ']bipyridin-1*-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 583 (M + H)\ (b) (å) Først ble det fremstilt en løsning av 54 ml (86 mmol) metyllitium (1,6 M i eter) ved 0 °C i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter ole det dråpevis i løpet av 30 minutter ved 0 °C tilsatt en løsning av 20 ml (96,8 mmol) heksametyldistannan i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C. Den lysegule løsning ble avkjølt til -78 °C. I løpet av 45 minutter ble det tilsatt ved -78 °C dråpevis en løsning av 14,2 g (71,3 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-4-piperidon i 80 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter 4 timer ved -78 °C ble det tilsatt dråpevis 60 ml mettet kaliumnatriumtartratløs-ning, og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 200 ml eter. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 100 ml mettet ammoniumklorid-løsning og to ganger med 100 ml mettet koksaltløsning og tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmid-let avdestillert under redusert krykk. Til den erholdte gule olje (23,1 g), oppløst i 250 ml metylenklorid, ble det tilsatt 25,6 ml (183,9 mmol) trietylamin, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Det ble i løpet av 1 time ved 0 °C tilsatt dråpevis en løsning av 9,82 ml (18,4 mmol) metansulfoklorid i 90 ml metylenklorid, og deretter ble blandingen
omrørt i 1 time ved 0 °C. Til slutt ble det ved 0 °C tilsatt dråpevis 28,3 ml (190,3 mmol) 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) i løpet av 30 minutter. Den røde løsningen ble omrørt i 15 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble det til blandingen tilsatt 200 ml vann under sterk omrøring. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 100 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket to ganger med 100 ml mettet koksaltløsning og tørket over magnesiumsulf at , og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (21,4 g) ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel med metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 12,9 g (37,2 mmol, 52 % av teoretisk) 4-trimetylstannyl-3,6-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 348 (M + H)<+>.
(å) På samme måte som beskrevet ovenfor ble det ved en palladiumkatalysert kobling av 4-trimetylstannyl-3, 6-2H-pyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med (rac)-2-klor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)metyl]-pyridin [EP 475 273] erholdt (RS)-5-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)-3',6'-dihydro-2<1>H-[2,4<1>]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 375 (M + H)<+>.
(å) Til en løsning av 2,56 g (6,84 mmol) (RS)-5-(tetrahyd-ropyran-2-yloksymetyl)-3<1>,6<1->dihydro-2'H-[2,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble det under argon ved 0 °C dråpevis tilsatt 1,40 ml (1,12 g, 14,0 mmol) boran-dimetylsulfidkompleks (95 %-ig) i dimetylsulfid. Blandingen ble oppvarmet til 50 °C, og samtidig ble det ledet gjennom en lett argonstrøm. Etter 45 minutter ble det tilsatt 10 ml tetrahydrofuran, blandingen ble nedkjølt til 0 °C, og porsjonsvis ble det tilsatt 1,58 g (21,0 mmol) trimetylamin-N-oksid i fast form, hvorved temperaturen ble holdt ved 5-10 °C. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. 10 ml metanol ble tilsatt, og deretter ble blandingen oppvarmet i ytterligere 1 time under tilbakeløp.
Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur og for opparbeidelse helt under sterk omrørinc i en blanding av 200 ml metylenklorid, 200 ml vann og 10 ml 2 N natriumhydroksid-løsning. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 50 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 50 ml natrium-pyrosulfittløsning (10 %-ig) (hvorved pH-verdien ble innstilt til 9 ved hjelp av tilsetning av 2 N natriumhydrok-sidløsning) og to ganger med 25 ml vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og til slutt inndampet under redusert trykk. Råproduktet (2,59 g) ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel med en 1:1-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,280 g (10 % av teoretisk) av en 1:1-blanding av (3<1>RS,4'RS)-3'-hydroksy-5-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksymetyl]-3',4•,5',6•-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en svakt gul olje; MS: 393 (M + H)<+>.
(å) På samme måte som beskrevet j. eksempel 125 (g) ble det ved alkylering av 1:1-blandingen av (3<1>RS,4'RS)-3'-hydroksy-5-[ (RS) - og - [ (SR)-tetrahyd.copyran-2-yloksymetyl]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-brommetylnaftalen erholdt en 1:1-blanding av (3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksymetyl]-3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']dipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gul olje; MS: 533 (M + H)<+>.
(å) En løsning av 102 mg (0,19 mmDl) av 1:1-blanding av (3<1>RS,4<1>RS)-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[(RS)- og -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloksymetyl]-3',4',5<1>,6<1->tetrahydro-2<1>H-[2,4']bipyridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble opp-løst i 2 ml metanol og avkjølt til -15 °C. Det ble i løpet av 2 minutter ved -10 til -15 °C tilsatt dråpevis 2 ml av en 2 N løsning av hydrogenklorid i metanol. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur og omrørt i 30 minutter, deretter for opparbeidelse fordelt mellom 25 ml eddikester
og 25 ml vandig 5 %-ig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 10 ml eddikester. De sammenslåtte eddikesterfaser ble tørket over magnesiumsulfat og til slutt inndampet under redusert trykk. Råproduktet (96 mg)
ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 1:1-blanding av eddikester og metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble erholdt 78 mg (92 % av teoretisk) (3'RS,4•RS)-5-hydroksymetyl-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4<1>,5',6'-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 449 (M + H)<+>. (a) En løsning av 70 mg (0,156 mmol) (3 ' RS, 4 ' RS)-5-hydroksymetyl-31 -(naftalen-2-ylmetoksy)-31,41,5',61-tetrahydro-2'H-[2,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester i 2 ml absolutt DMF ble avkjølt til -10 °C, og det ble tilsatt 26 il (19 mg, 0,187 mmol) trietylamin. Ved -10 til -15 °C ble det tilsatt 13 il (20 mg, 0,172 mmol) metansulfoklorid og 2 mg N,N-dimetylaminopyridin (DMAP), og blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved 0 °C. For opparbeidelse ble blandingen fordelt mellom 25 ml eddikester og 25 ml vandig 5 %-ig ammoniumkloridløsning, og den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 10 ml eddikester. De sammenslåtte eddikesterfaser ble tørket over magnesiumsulfat og til slutt inndampet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 1:1-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 22 mg (35 % av teoretisk) (3'RS-,4'RS)-5-klormetyl-3'-(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4',5',6•-tetrahydro-2<1>H-[2,4']-bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester som en svakt gul olje; MS: 469 (M + H)<+>.
(?) Til en løsning av 22 mg (0,047 mmol) (3<1>RS,4'RS)-5-klormetyl-31 -(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4',5',6'-tetrahydro-2<1>H-[2,4<1>]bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester i 0,5 ml DMF ble det tilsatt 67 il (72 mg, 0,47 mmol) 2-benzyloksyetanol og 19 mg (0,47 mmol) natriumhydrid (60 %-ig dispersjon i olje), og blandingen ble deretter omrørt i 2 ti-
mer ved værelsestemperatur. Blandingen ble for opparbeidelse fordelt mellom 15 ml eddikester og 15 ml vandig 5 %-ig ammoniumkloridløsning, deretter ble den organiske fase separert. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 5 ml eddikester. De sammenslåtte eddikesterfaser ble tørket over magnesiumsulf at, og til sluti; ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Den urensede (3 ' RS, 4' RS) -5-(2-benzyloksyetoksymetyl)-31 -(naftalen-2-ylmetoksy)-3',4',5',6'-tetra-hydro-2'H-[2,4'|bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester ble anvendt uten ytterligere rensing og karakterisering i neste trinn.
Eksempel 145
(a) Til en løsning av 10,8 g (54,3 mmol) (IRS,6SR)-7-oksa-3-azabisyklo [4.1. 0] heptan-3-karbo.csylsyre-tert. -butylester [eksempel 141 (b)] i 250 ml acetonitril ble det tilsatt 7,98 g (162,9 mmol) pulverisert natriumcyanid og 17,3 g (162,9 mmol) litiumperklorat, og reaksjonsblandingen ble omrørt under argon i 24 timer ved 95 °C. For opparbeidelse ble den brunaktige løsningen avkjølt, det ble tilsatt 150 ml eddikester, og blandingen ble filtrert over dikalitt. Filtratet ble vasket med 100 ml vann, og fasene ble separert. Den vandige fase ble innstiLt til pH 5 og utristet tre ganger med 60 ml eddikester. 3e sammenslåtte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble for re.nsing kromatografi på kiselgel under anvendelse av en 4:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,9 g (80,5 % av teoretisk) av en 4:1-blanding av (3RS,4RS)-4-cyano-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og (3RS,4SR)-3-cyano-4-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i form av fargeløse krystaller; MS: 227 (M
+ H) + .
(b) Til en løsning av 5,8 g (25,6 mmol) av en 4:1-blanding av (3RS,4RS)-4-cyano-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og (3RS,4SR)-3-cyano-4-hydroksypiperidin-
1-karboksylsyre-tert.-butylester i 50 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 1,8 g (38,4 mmol) natriumhydrogensul-fidmonohydrat og 2,05 g (38,4 mmol) ammoniumklorid, og løs-ningen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur under argon. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble tatt opp i 150 ml metylenklorid. Den erholdte løsning ble vasket to ganger med 10 ml vann, den organiske fase ble separert, tørket over natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble for rensing og separasjon av isomerblandingen kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 95:5:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,48 g (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-tiokarbamoylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (52 % av teoretisk) (Rf: 0,37, kiselgel; metylenklorid:metanol:ammoniakk = 90:10:0,1 v/v/v); MS: 260 (M)<+>, samt 1,2 g av en blanding av (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-tiokar-bamoylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og (3RS,4RS)-4-hydroksy-3-tiokarbamoylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, begge som en fargeløs olje. (c) Til en løsning av 1,88 g (7,22 mmol) (3RS,4SR)-3-hydroksy-4-tiokarbamoylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester i 5 ml aceton ble det ved værelsestemperatur tilsatt 4 ml metyljodid. Etter 14 timers omrøring ved værelsestemperatur falt produktet ut. Det ble tilsatt 10 ml eter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter avfiltrering og tørking ble det erholdt 2,76 g (3RS,4SR)-[amino-(1-tert.-butoksykarbonyl-3-hydroksypiperidin-4-yl)-metylen] -metylsulfoniumjodid (98 % av teoretisk) som fargeløse krystaller; Rf: 0,22 (kiselgel; metylenklorid:metanol:ammoniakk = 95:5:0,1 v/v/v). (d) Til en løsning av 2,76 g (7,09 mmol) (3RS,4SR)-[amino-(1-te.rt. -butoksykarbonyl-3-hydroksypiperidin-4-yl) -metylen]-metylsulf oniumjodid i 15 ml metanol ble det tilsatt 0,41 g (3,55 mmol) ammoniumkarbonat, og blandingen ble om-rørt i 18 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 2,5 g (95 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-karbami-midoyl-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyles-terjodid som et fargeløst skum.
En løsning av 715 mg (1,92 mmol) (3RS,4RS)-4-karbamimidoyl-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylesterjodid i 20 ml metanol ble omrørt med 321 mg (1,92 mmol) sølvacetat ved værelsestemperatur i 1 time. Det utfelte sølvjodid ble avfiltrert og vasket med 20 ml metanol. Det erholdte lysegule filtrat ble inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 538 mg (92 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-karbami-midoyl-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyleste-racetat som et fargeløst skum.
(e) Til en løsning av 372 mg (1 mmol) (3RS,4RS)-4-karbami-midoyl-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyleste-racetat i 10 ml metanol ble det tilsatt 1 ml 1 N natriumme-tylatløsning, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur. Deretter ble det tilsatt 205 mg (1 mmol) 2-benzyloksy-3-dimetylaminoakrolein (EPA 0477 901), og løsningen ble
oppvarmet i 18 timer under tilbakeløp. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i 20 ml metylenklorid og vasket med 5 ml vann. Den organiske fase ble separert, tørket over na-triumsulf at og til slutt inndampet under redusert trykk. Residuet ble for rensing kromatocrafert på kiselgel under anvendelse av en l:4-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 106 mg (27 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-3-hyd-roksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en far-geløs olje; MS: 386 (M + H)<+>.
(f) Til en løsning av 110 mg (0,29 mmol) (3RS,4RS)-4-(5-benzyloksypyrimidin-2-yl)-3-hydroksypiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester i 5 ml metanol ble det tilsatt 20 mg palladium(5 %-ig)karbon, og blandingen ble hydrert ved værelsestemperatur i 12 timer. For opparbeidelse ble kata-
lysatoren avfiltrert og vasket med 20 ml metanol. Metanol-løsningen ble inndampet under redusert trykk, og den resulterende olje ble ved tilsetning av eter brakt til å krystallisere. Det ble erholdt 80 mg (93 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i form av fargeløse, lett smeltbare krystaller; MS: 296 (M + H)<+>.
(g) En blanding av 65 mg (0,22 mmol) (3RS,4RS)-3-hydroksy-4-(5-hydroksypyrimidin-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester , 90 mg (0,66 mmol) kaliumkarbonat og 151,2 mg (0,66 mmol) (3-brompropoksymetyl)-benzen i 10 ml metyletylketon ble omrørt ved 80 °C i 48 timer under argon. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i metylenklorid, og løs-ningen ble kromatografert direkte på kiselgel under anvendelse av en l:4-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 40 mg (41 % av teoretisk)
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy)-pyrimidin-2-yl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et skum; Rf: 0,43 (kiselgel; metylenklorid:eddikester =1:4 v/v) . (h) Til en løsning av 40 mg (0,09 mmol) (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy)-pyrimidin-2-yl]-3-hydroksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 23 mg (0,1 mmol) 2-brommetylnaf talen i 5 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 5 mg (0,1 mmol) natriumhydrid (50 %-ig dispersjon i olje), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, det erholdte residuum ble tatt opp i 3 ml metylenklorid, og løsningen ble kromatografert direkte på kiselgel under anvendelse av en 2:1-blanding av heksan og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 40 mg (76 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy)-pyrimidin-2-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en olje; MS: 584 (M + H)<+>.
(i) En løsning av 40 mg (0,07 mmcl) (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloksypropoksy) -pyrimidin-2-yl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester og 0,1 ml trifluoreddiksyre i 1 ml metylenkloric. ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble løsningen inndampet, residuet ble tatt opp i 1 ml eddikester og ved tilsetning av
heksan brakt til å krystallisere. Det ble erholdt 25 mg (60 % av teoretisk) (3RS,4RS)-5-(3-benzyloksypropoksy)-2-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidintrifluora-cetat i form av fargeløse krystaller; MS: 484 (M + H)<+>.
Eksempel 14 6
(a) På samme måte som beskrevet :. eksempel 145 (a) ble det ved epoksyåpning ved hjelp av 4-benzyloksy-2(1H)-pyridon [Chem. Pharm. Bull., 22, 763-770 (1974)] av (lRS,6SR)-7-oksa-3-azabisyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 141 (b)] erholdt en l:l-blanding av (3 'RS, 4 ' RS) -4-benzyloksy-4 ' -hydro:csy-2-okso-3 ', 4 ', 5 *, 6 ' -te-trahydro-2H-2'H-[1,3']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester og (3'RS,4'RS)-4-benzylotsy-3'-hydroksy-2-okso-3',4 *,5',61-tetrahydro-2H-2'H-[1,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester som fargeløse krystaller; MS: 401 (M
+ H)<+.>
(b) På samme måte som beskrevet i eksempel 145 (f) ble. det av 1:1-blandingen av (3'RS,4'RS)-4-benzyloksy-4'-hydroksy-2-okso-3' , 4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1,3']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester og (3'RS,4'RS)-4-benzyloksy-3'-hydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H-2'H-[1, 4 ' ] - bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av katalytisk hydrering erholdt en 1:1-blanding av (3'RS,4'RS)-4,3'-dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H,2'H-[1,4']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester og (3'RS,4'RS)-4,4'-dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H,2<1>H-[1,3<1>]bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester
som et fargeløst skum; MS: 311 (M + H)<+>.
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 145 (g) ble det av 1:1-blandingen av (3'RS,4 *RS)-4,3'-dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H,2•H-[1,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester og (3'RS,4'RS)-4,4'-dihydroksy-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H,2'H-[1,3']bipyridin-1•-karboksylsyre-tert .-butylester ved omsetning med (3-brompro-poksymetyl)-benzen i nærvær av kaliumkarbonat erholdt en blanding av (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-hydroksy-2-okso-3',4•,5',6•-tetrahydro-2H,2'H-[1,4•]bipyridin-l-karboksylsyre-tert . -butylester og (31RS, 4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy) -4'-hydroksy-2-okso-3',41 , 51 , 6'-tetrahydro-2H,2<1>H-[1,3']bipyridin-1<1->karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 459 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 145 (h) ble det av blandingen av (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-hydroksy-2-okso-3' , 4 ', 5 ', 6 '-tetrahydro-2H,21H-[1,4']bipyridin-1 1 -karboksylsyre-tert . -butylester og (3 ' RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-4<1->hydroksy-2-okso-3',4',5',6<1->tetra-hydro-2H,2'H- [ 1,3']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butyl-ester ved hjelp av alkylering med 2-brommetylnaftalen og etter kromatografisk separasjon av de to isomerer på kiselgel under anvendelse av en l:4-blanding av metylenklorid og eddikester som elueringsmiddel erholdt (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-4'-(naftalen-2-ylmetoksy)-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H,2•H-[1,3']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert . -butylester (Rf: 0,64, Si02; metylenklorid:eddikester = 1:4 v/v) og (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-31 -(naftalen-2-ylmetoksy)-2-okso-31,41,5',61-tetrahydro-2H,2'H-[1,4']bipyridin-1'-karboksylsyre-tert.-butylester; MS: 599 (M + H)<+> (Rf: 0,44, Si02; metylenklorid:eddikester = 1:4 v/v) begge som en gulaktig olje. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 145 (i) ble det av (3'RS,4'RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-3'-(naftalen-2-yl-metoksy)-2-okso-3',4',5',6'-tetrahydro-2H,2'H-[1,4']bipyridin-1 ' -karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av trifluoreddiksyre erholdt
(31RS,41RS)-4-(3-benzyloksypropoksy)-31 -(naftalen-2-ylme-toksy)-1•,2',3',4',5', 6'-heksahydro-[1,4']bipyridin-2-on-trifluoracetat som et fargeløst, fast stoff; MS: 499 (M +
H) +.
Eksempel 147
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjeJ.p av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: I) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fe-nyl] -2- (naf talen-2-ylmetoksy) -8-a::abisyklo [3.2.1] oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester ble: det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan som en far-geløs olje; Rf: 0,15 (kiselgel; metylenklorid : metanol : ammoniakk = 95:5:0,1).. 2) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-3-[4-(2-fenoksyetoksymetyl)-fenyl]-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (IRS, 2RS, 3RS, 5SR) -2- (naftalen-2-y.Lmetoksy) -3- [4- (2-fenoksy-etoksymetyl)-fenyl]-8-azabisyklo[3.2.1]oktan som en gul olje; Rf: 0,21 (kiselgel; metylenklorid:metanol:ammoniakk = 95:5:0,1). 3) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloksymetylfenyl)-2-(naf-talen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester + BOC ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloksymetylfenyl)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktanhydroklorid som en far-geløs olje; MS: 464 (M + H)<+>. 4) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-3-(4-fe-nylsulfanylmetylfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-3-(4-fer.ylsulfanylmetylfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktanhydroklorid som en fargeløs olje; MS: 566 (M + H)<+>.
5) Av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-klorbenzoyloksymetyl)-fe-nyl] -2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester + BOC ble det erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo-[3.2.1]okt-3-yl]-benzylester som et gulaktig skum; MS: 512
(M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylfenyl)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-S-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 86 (eee)] med 2-(benzyloksy)-etyljodid [Heiv. Chim. Acta, vol. 71 (1988), 2039] erholdt (IRS, 2RS, 3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloksyetoksyme-tyl) -fenyl]-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisy-klo [ 3 . 2 . 1 ] oktan-8-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 625 (M + NH4)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (IRS, 2RS, 3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylfenyl)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-S-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 86 (eee)] med fenoksyetylbromid erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-3-[4-(2-fenoksyetoksymetyl)-fenyl]-8-azabisyk-lo [3 . 2 . 1] oktan-8-karboksylsyre-tert . -butylester som en far-geløs olje; MS: 611 (M + NH4)<+>. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylfenyl)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-S-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 86 (eee)] med benzylbromid erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloksymetylfe-nyl) -2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-8-
karboksylsyre-tert.-butylester + E;OC, som ble anvendt som råprodukt i reaksjonen for BOC-avspalting. (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det ved omsetning av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylfenyl) -2- (naftalen-2-ylmetoksy) -8-ar.abisyklo [3. 2.1] oktan-8-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (eee)] med difenyldisulfid i nærvær av tributylfosfin erholdt (IRS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmetoksy)-3-(4-fenylsul-fanylmetylfenyl)-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-S-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 566 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet :L eksempel 22 (k) ble det ved forestring av (IRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroksymetylfenyl) -2- (naf talen-2-ylmetoksy) -8-a::abisyklo [3 . 2 .1] oktan-S-karboksylsyre-tert .-butylester [exsempel 86 (eee)] med 2-klorbenzoylklorid erholdt 2-klorbenzosyre-(1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naftalen-2-ylmetoksy)-8-azabisyk-lo [3 . 2 . 1] okt-3-yl] -benzylester som en fargeløs olje; som ble anvendt som-råprodukt i reaksjonen for BOC-avspalting.
Eksempel 148
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metoksy-metyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metoksymetyl-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin som et amorft, fargeløst, fast stoff; MS: 526 (M + H)<+>.
Den som utgangsstoff anvendte (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl] -3-metoksymet.yl-5- (naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble syntetisert som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 86 (a)-(b) ble først den primære hydroksyfunksjon i (3RS,4RS)- og (3SR,4RS)-l-benzyl-3-hydroksymetylpiperidin-4-ol [E. Jaeger og J.H. Biel, J. Org. Chem., 30(3), 740-744 (1965)] beskyttet, idet det istedenfor tert.-butyldifenylklorsilan ble anvendt trifenylklormetan, analogt med eksempel 22 (h), i pyridin, slik at (3RS,4RS)- og (3SR,4RS)-l-benzyl-3-trity-loksymetylpiperidin-4-ol ble erholdt. Påfølgende oksidasjon med oksalylklorid i dimetylsulfoksid gav (RS)-l-benzyl-3-trityloksymetylpiperidin-4-on som et fargeløst skum; MS: 4 62 (M + H)<+>. Påfølgende omsetning med 4-jodanisol, analogt med eksempel 62 (b), gav en blanding av (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-3-trityloksymetylpi-peridin-4-ol som et fargeløst, fast stoff; MS: 570 (M +
H)<+.>
(b) Til en løsning av 8,36 g (14,6 mmol) av blandingen av (3RS,4RS)- og (3RS,4SR)-l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-3-tri-tyloksymetylpiperidin-4-ol i 20 ml tørt pyridin ble det i løpet av 20 minutter tilsatt dråpevis en løsning av 5,5 ml (58,7 mmol) fosforoksyklorid i 20 ml tørt pyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved 60 °C. Den mørke-røde reaksjonsblanding ble avkjølt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med metylenklorid, og det ble tilsatt mettet natriumkarbonatløsning. Den organiske
fase ble separert, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 20:1-blanding av toluen og eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 6,1 g (75 % av teoretisk) (RS)-l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-3-trityloksyme-tyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et fargeløst, fast stoff; MS: 552 (M + H)<+>.
(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 62 (d) ble det ved hydroborering av (RS)-l-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-3-trityloksymetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med boran-tetrahydrofuran og påfølgende oksidasjon ved hjelp av natriumperkarbonat erholdt (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-4-(4-metoksyfe-
nyl)-5-trityloksymetyl-piperidin-3-ol som et fargeløst skum; MS: 570 (M + H)<+>. (d) På samme måte som beskrevet L eksempel 44 (d) ble det ved samtidig spalting av metoksy- og trityloksygruppen ved hjelp av bortribromid i metylenklorid av (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-metoksyfenyl)-5-trityLoksymetyl-piperidin-3-ol erholdt (3RS, 4RS, 5SR) -l-benzyl-5-.nydroksymetyl-4- (4-hydroksyf enyl)-piperidin-3-ol-hydrobromid som et hvitt, fast stoff; MS: 314 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 2 (e) ble det ved katalytisk hydrering ved atmosfæretrykk under anvendelse av en palladium(10 %-ig)karbonkatalysator i metanol av (3RS, 4RS, 5SR)-l-benzyl-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-3-ol-hydrobromid erholdt (3RS,4RS,5SR)-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-3-ol-hydrobromid som et fargeløst skum; MS: 224 (M + H)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (f) ble det ved omsetning av (3RS,4RS,5SR)-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksy-fenyl)-piperidin-3-ol-hydrobromid med di-tert.-butyl-dikarbonat erholdt (3RS, 4RS, 5SR)--3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-xarboksylsyre-tert.-butylester med benzyl-3-brompropyleter i nærvær av kaliumkarbonat i butan-2-on erholdt (3RS,4R3,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksy-5-hydroksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 472
(M + H)<+>.
(h) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (h) ble det ved omsetning av (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksy-5-hydroksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-
tert.-butylester med trifenylklormetan i pyridin erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksy-5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [MS: 731 (M + NH4)<+>] som et fargeløst skum hvis
alkylering med 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 62 (h), gav (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [MS: 731 (M + NH4)<+>] som et fargeløst skum. Påfølgende selektiv avspalting av tritylgruppen ved hjelp av en blanding av trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid i metylenklorid, analogt med eksempel 86 (u), gav (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 612 (M + H)<+>. Påfølgende alkylering med metyljodid, analogt med eksempel 62 (h), gav (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metoksymetyl-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 626 (M + H)<+>.
Eksempel 14 9
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 148 (h)] ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yl]-metanolhydroklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 512 (M + H)<+>. 2) Av (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-(pyridin-4-ylsulfanylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naf-talen-2-ylmetoksy) -piperidin-3-ylitietylsulf anyl] -pyridinhyd-roklorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 605 (M + H)<+>. 3) Av (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-fenylsulfanylmetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-5-fenylsulfanylmetylpipericinhydroklorid som en far-geløs olje; MS: 604 (M + H)<+>. 4) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-5-(na ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyle ster ble det erholdt (3SR, 4RS, 5RS) -4- [2- [4- [4- (3-benzyl oksypropoksy) -fenyl] -5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-;-ylmetoksy]-etyl]-morfolin som en fargeløs olje; MS: 625 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-dietylaminometyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble de:t erholdt (3SR,4RS,5RS) -
[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-3-ylmetyl]-dietylamin som en gulaktig olje; MS: 567 (M + H)<+>.
6) Av (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[[(2-dimetylaminoetyl)-metylamino]-metyl]-5-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-N,N' ,N' - trimetyletan-1,2-diamin som en gulaktig olje; MS: 596 (M +
H)<+.>
7) Av (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[1,2,4]t.:iazol-l-ylmet ylpiper idin-1-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-5-[1,2,4]triazol-1-ylmetylpiperidinhydro-klorid som et fargeløst, fast stoff; MS: 563 (M + H)<+>. 8) Av (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-(2-oksoimidazolidin-l-ylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-imidazolidin-2-on som et fargeløst, fast stoff; MS: 580 (M + H)<+>. 9) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-sulfooksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert .-butylestertrimetylammoniumsalt ble det erholdt svovelsyremono-(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylme-tyl]-ester som et fargeløst, fast stoff; MS: 590 (M-H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det ved omsetning av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester [eksempel 148 (h)] med 4,4<1->ditiopyridin i nærvær av tributylfosfin erholdt (3RS, 4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-5-(pyridin-4-ylsulfanylmetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en gul, halvfast substans; MS: 705 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 33 (a) ble det ved omsetning av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 148 (h)] med difenyldisulfid i nærvær av tributylfosfin erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-5-fenylsulfanylmetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 721 (M + NH4) +. (c) På samme måte som beskrevet eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3SR,4RS,5RS)-4--[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 148 (h)] med 4-(2-kloretyl)-morfolin erholdt (3SR,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 725 (M + H)<+. >(d) Ifølge en metode kjent fra litteraturen ble det ved
omsetning av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 148 (h)] med mety-lklorid erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metansulfonyloksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [MS: 707 (M + H)<+>] som et fargeløst, fast stoff. Ytterligere omsetning med dietylamin i acetonitril ved .50 °C, analogt med eksempel 34, gav (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fe-nyl] -3-dietylaminometyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester .som et brunt skum; MS: 667
(M + H)<+>.
(e) Omsetning av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-metansulfonyloksymetyl-5-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med N,N,N'-trimetyletylendiamin i dimetylformamid ved 100 °C, analogt med eksempel 34, gav (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-[[(2-dimetylaminoetyl)-metylamino]-metyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 696 (M + H)<+>. (f) En løsning av 22 mg (0,32 mmol) 1,2,4-triazol i 5 ml DMF ble avkjølt til 0 °C, og det ole tilsatt 15 mg (0,29 mmol) natriumhydrid* (50 %-ig dispersjon i hvitolje). Deretter lot man blandingen oppvarmes til værelsestemperatur og omrørte videre i 1 time. Til denne løsningen ble det tilsatt 70 mg (0,105 mmol) (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metansulfonyloksymetyl-5-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 24 timer ved 100 °C. For
opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, residuet ble fordelt mellom vann og metylenklorid, den organiske fase ble separert, tørket over natrium-sulf at og inndampet. For rensing av råproduktet (70 mg) ble dette kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 98:2-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 52 mg (77 % av teoretisk)
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-5-[1,2,4]triazol-l-ylmetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 663 (M + H)<+. >(g) På samme måte som beskrevet i eksempel 149 (f) ble det ved omsetning av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metansulfonyloksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med imidazoli-din-2-on erholdt (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-(2-oksoimidazolidin-l-yl-metyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en gulaktig olje. (h) Til en løsning av 100 mg (0,136 mmol) (3SR,4RS,5RS)-4-[4- (3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 148 (h)] i 10 ml tørt pyridin ble det tilsatt 78 mg (0,43 mmol) svoveltrioksid-trimetylaminkompleks, og det ble omrørt ved værelsestemperatur i 36 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og råproduktet ble renset direkte ved hjelp av flashkromatografi under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 102 mg (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-sulfooksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert .-butylestertrimetylammoniumsalt som et farge-løst, fast stoff; MS: 690 (M-H)<+>.
Eksempel 150
På samme måte som beskrevet i eksempel 10 (b) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjeJ.p av sinkbromid i metylenklorid erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propylkarbamoyloksymetyl]-5-(naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-3.-karboksylsyre-tert. -butylester ble det erholdt [3-(4-metylpiperazin-l-yl)-pro-pyl]-karbaminsyre-(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmety-lester som et fargeløst, fast stoff; MS: 695 (M + H)<+>. 2) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyloksyntetyl) -5- (naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-t.ert.-butylester ble det erholdt (2-morfolin-4-yletyl)-karbaminsyre-(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetylester som en fcirgeløs olje; MS: 668 (M +
H)<+.>
3) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-karbamoyloksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt karbamin-syre- (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetylester som et far-geløst, fast stoff; MS: 555 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) En blanding av 90 mg (0,15 miaol) (3SR, 4RS, 5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 148 (h)] og 60 mg (0,75 mmol) litiumkarbonat i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0 °C. Til dette ble det dråpevis under isavkjøling tilsatt en løsning av 0,90 ml (1,6 mmol) fosgen i toluen (1,93 N) . For at reaksjonen skulle være fullstendig ble blandingen omrørt over natten ved værelsestemperatur. For å fjerne overskuddet av fosgen ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk, og den erholdte urensede klormaursyreester ble tatt opp i 10 ml tetrahydrofuran. Til denne blandingen ble det tilsatt 58 mg (0,38 mmol) 1-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazin, og det ble omrørt i 3 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med 40 ml metylenklorid, deretter ekstrahert med 20 ml vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert for rensing på kiselgel under anvendelse av en 95:5:0,1-blanding av metylenklorid, metanol og ammoniakk som elueringsmiddel. Det ble erholdt 85 mg (73 % av teoretisk)
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propylkarbamoyloksymetyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 795 (M + H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 150 (a) ble det av (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester [eksempel 148 (h)] syntetisert den tilsvarende klormaursyreester hvis omsetning med 4-(2-ami-noetyl)-morfolin gav (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-3-(2-morfolin-4-yletylkarbamoyloksymetyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 768 (M + H)<+. >(c) På samme måte som beskrevet i eksempel 150 (a) ble det av (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester [eksempel 148 (h)] syntetisert den tilsvarende klormaursyreester hvis omsetning med en løsning av ammoniakk i tetrahydrofuran gav (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-karbamoyloksymetyl-5-(nafta-
len-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert. -butylester som et fargeløst, fast stoff; MS: 672 (M + NH4)<+>.
Eksempel 151
På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (1) ble det ved avspalting av BOC-gruppen ved hjeLp av hydrogenklorid i metanol erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetok-symetyl) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst skum; MS: 482 (M + H)<+>. 2) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-3-yl]-metanol sem en fargeløs olje; MS: 512 (M + H)<+>. 3) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-metoksymetyl-5-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 526
(M + H) + .
4) Av (3RS, 4RS, 5SR)-4-[4-(2-ben::yloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-(pyridin-3-ylmetoksymetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benzylo csyetoksymetyl)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksymetyl]-pyridin som en fargeløs olje; MS: 603 (M + H)<+>. 5) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som en fargeløs olje; MS: 570 (M + H)<+>. 6) Av blandingen av (3RS,4RS,5SR)- og (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksymetyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester under samtidig avspalting av THP-gruppen ble det erholdt (3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-propan-l-ol som en fargeløs olje; MS: 570 (M + H)<+>. 7) Av (3SR, 4RS,5RS)-3-metoksymetyl-4-{4-[(metylfenylkarba-moyloksy)-metyl]-fenyl}-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt metylfe-nylkarbaminsyre-(3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoksymetyl-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzylester som en far-geløs olje; MS: 525 (M + H)<+>. 8) Av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(benzylmetylkarbamoyloksy)-metyl] -fenyl]-3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt ben-zylmetylkarbaminsyre-(3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoksymetyl-5-(na-ftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-benzylester som en far-geløs olje; MS: 539 (M + H)<+>.
De som utgangsstoffer anvendte BOC-derivater ble erholdt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 22 (j)] med 2-(benzyloksy)-etyljodid [Heiv. Chim. Acta, vol. 71 (1988), 2039] erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-:ert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 599 (M + NH4) + . (b) På samme måte som beskrevet i eksempel 22 (d) ble det av (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-4-(4-bromfenyl)-5-hydroksymetyl-piperidin-3-ol [eksempel 68 (e)] ved en palladiumkatalysert karbonylering med karbonmonoksid i metanol erholdt (3RS,4RS,5SR)-4-(l-benzyl-3-hydroksymetylpiperidin-4-yl)-benzosyremetylester hvis hydrogenolyse i nærvær av palladium (5%-ig) karbon ved atmosfæretrykk i metanol, analogt med eksempel 2 (e), gav 4-(3-hydroksy-5-hydroksymetylpiperidin-4-yl)-benzosyremetylester. Påfølgende innføring av BOC-gruppen, analogt med eksempel 1 (f), gav (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-5-hydroksymetyl-4-(4-metoksykarbonylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butyles ter, av hvilken det ved omsetning med trifenyl-klormetan, analogt med eksempel 68 (i), ble erholdt (3RS,4RS,5SR)-3-hydroksy-4-(4-metoksykar-bonylf enyl) -5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester. Påfølgende alkylering ved hjelp av 2-brommetylnaftalen, analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS,5SR)-4-(4-metoksykarbonylfenyl)-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester hvis reduksjon med litiumborhydrid, analogt med eksempel 22 (e), gav (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et fargeløst skum; MS: 737 (M + NH4) + . Videre alkylering med 2-(benzyloksy)-etyljodid [Heiv. Chim. Acta, vol. 7L (1988), 2039], analogt med eksempel 1 (g), gav (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloksye-toksymetyl) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-trityloksyme-tylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, av hvilken det etter avspalting av tritylgruppen ved hjelp av en blanding av trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid i metylenklorid, analogt med eksempel 86 (u), ble erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-hydroksymetyl-5- (naftalen-2-ylmetok.sy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 629 (M + NH4) +. (c) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksyme-tyl) -fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med metyljodid erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fenyl]-3-metoksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 643 (M + NH4) + . (d) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksyme-tyl) -fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3-(klormetyl)-pyridin erholdt (3RS, 4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloksyetoksyme-tyl) -fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-(pyridin-3-ylmetok-symetyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 703 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksyme-tyl) -fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 2-metoksyetylbromid erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksyme-tyl) -fenyl]-3-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(naftalen-2-ylme-toksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 687 (M + NH4)<+>. (f) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksyme-tyl) -fenyl]-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med rac. 2-(3-brompropoksy)-tetrahydro-2H-pyran [J. Org. Chem., 53
(1988), 25, 5903-5908] erholdt en blanding av (3RS,4RS,-5SR)- og (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(2-benzyloksyetoksymetyl)-fe-nyl] -3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy]-propoksymetyl]-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 771 (M + NH4)<+>. (g) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) gav omsetning av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(nafta-len-2-ylmetoksy)-5-trityloksymetylpiperidin-1-karboksylsyre-tert .-butylester med fenylisocyanat (3RS,4RS,5SR)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fenylkarbamoyloksymetylfenyl)-5-trityloksymetylpiperidin-l-karbo.csylsyre-tert. -butylester, av hvilken det etter avspalting av tritylgruppen ved hjelp av en blanding av trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid i metylenklorid, analogt med eksempel 86 (u), ble erholdt (3SR, 4RS, 5RS)-3-hydrok.symetyl-5-(naftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-fenylkarbamoyloksymetylfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester . Påfølgende alkylering med metyljodid, analogt med eksempel 1 (g), gav (3SR,4RS,5RS)-3- metoksymetyl-4-{4-[(metylfenylkarbamoyloksy)-metyl]-fe-nyl }-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester som en fargeløs olje; MS: 642 (M + NH4)<+>. (h) På samme måte som beskrevet i eksempel 24 (m) gav omsetning av (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroksymetylfenyl)-3-(nafta-len- 2 -ylmetoksy) -5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester med benzylisocyanat (3RS,4RS,5SR)-4-(4-benzylkarbamoyloksymetylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-5-trityloksymetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester, av hvilken det etter avspalting av tritylgruppen ved hjelp av en blanding av trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid i metylenklorid, analogt med eksempel 86 (u), ble erholdt (3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzylkarbamoyloksymetylfe-nyl)-3-hydroksymetyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester . Påfølgende alkylering med metyljodid, analogt med eksempel 1 (g), gav (3SR,4RS,5RS)-4- [4-[(benzylmetylkarbamoyloksy)-metyl]-fenyl]-3-metoksyme-\tyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-/tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 656 (M + NH4)+.
Eksempel 152
Ved avspalting av BOC-gruppen ved hjelp av sinkbromid i metylenklorid ble følgende forbindelser erholdt: 1) av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metylsulfanylbenzyl-oksy ) -piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metylsulfanylbenzy-loksy) -piperidin som en gulaktig olje; MS: 332 (M + H)<+>. 2) Av blandingen av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-(4-fluorfenyl) -3-[(RS)-4-metansulfinylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester ble det erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR, 4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)-4-metyl-sulf inylbenzyloksy]-piperidin som en gulaktig olje; MS: 348
(M + H)<+>.
3) Av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metylsulfonylbenzyl-oksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metylsulfonylbenzy-loksy)-piperidinhydrobromid som et gulaktig, fast stoff; MS: 364 (M + H)<+>. 4) Av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ble det erholdt (3RS,4RS)-4-[3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenol som et fargeløst, fast stoff; MS: 394 (M + H)<+>. 5) Av (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyanobenzyloksy)-fenyl]-3-(1,4-di-metoksynaf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert .-butylester ved hjelp av sinkbromid ble det erholdt (3RS,4RS)-3-[4-[3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-fenoksymetyl]-benzonitril som et fargeløst, fast stoff; MS: 509 (M + H)<+>.
De som utgangsforbindelser anvendte BOC-derivater ble fremstilt som følger: (a) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypi-peridin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 3 (b)] med 4-metyltiobenzylklorid [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] erholdt (3RS,4RS)-4-(4-fLuorfenyl)-3-(4-metylsul-fanylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som en fargeløs olje; MS: 432 (M f H)<+>. (b) På samme måte som beskrevet L eksempel 58 (i) ble det ved oksidasjon av (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metylsul-fanylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester ved hjelp av natriummetaperjodat erholdt en blanding av (3RS,4RS)- og (3SR,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)-4-metan-sulfinylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butyl-ester som en gulaktig olje; MS: 4 18 (M + H)<+>. (c) Til en løsning av 115 mg (0,27 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metylsulfanylbenzyloksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester i 2 ml metylenklorid ble det tilsatt 126 mg (0,586 mmol) m-klorperbenzosyre (80 %-ig). Reaksjonsløsningen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur og deretter nøytralisert med kaliumkarbonat i metanol. Deretter ble løsningen fortynnet med metylenklorid. Siden ble løsningen opparbeidet på vanlig måte, og det erholdte råprodukt ble for rensing kromatografert på kiselgel under anvendelse av en 4: l-blandi:.ig av metylenklorid og eter som elueringsmiddel. Det ble erholdt 105 mg (85 % av teoretisk) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metylsulfonyl-benzyloksy) -piperidin-l-karboksyl.syre-tert. -butylester som en fargeløs, viskøs olje; MS: 464 (M + H)<+>. (d) (å) På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (g) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-4 -(4-allyloksyfenyl)-3-hyd-roksypiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester [eksempel 86 (b)] med 2-klormetyl-l,4-dimetoksynaftalen [J. Org. Che-m. (1983), 48(19), 3265-3268] erholdt (3RS,4RS)-4-(4-ally-loksyfenyl) -3-(1, 4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et lysegult, fast stoff; MS: 534 (M + H)<+>.
(å) En løsning av 315 mg (0,59 mnol) (3RS,4RS)-4-(4-allyl-oksyfenyl) -3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-
1-karboksylsyre-tert.-butylester, 44 mg (0,059 mmol) bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-diacetat og 132 mg (1,18 mmol) 1,4-diazabisyklo[ 2. 2. 2]oktan i 10 ml 95 %-ig etanol ble oppvarmet i 2 timer under argon ved tilbakeløp. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0-5 °C, og det ble tilsatt 0,6 ml 1 N saltsyre. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom eddikester og vann. Etter ekstraksjon og tørking av den organiske fase over natriumsulfat ble blandingen inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset på kiselgel under anvendelse av en 9:1-blanding av metylenklorid og eter som elueringsmiddel. Det ble erholdt 265 mg (91 % av teoretisk) (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et gulaktig skum; MS: 4 94 (M + H)<+>. (e) På samme måte som beskrevet i eksempel 44 (e) ble det ved alkylering av (3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-yl-metoksy)-4-(4-hydroksyfenyl)-piperidin-l-karboksylsyre-tert . -butylester med 3-brommetylbenzonitril erholdt (3RS,4RS)-4-[4-(3-cyanobenzyloksy)-fenyl]-3-(1,4-dimetoksy-naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester som et beige, fast stoff; MS: 609 (M + H)<+>.
Eksempel 153
En løsning av 736 mg (1,28 mmol) (3R,4R)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin i 32 ml absolutt tetrahydrofuran ble avkjølt til -70 °C. Til dette ble det tilsatt en løsning av 1,86 ml (6,5 mmol) natriumdi-hydrido-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminat (70 %-ig i toluen, ca. 3,5 M) i 32 ml tetrahydrofuran dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til -40 °C, og den ble omrørt i 8 timer ved - 40 °C, deretter ble den avkjølt til -78 °C, og en løsning av 0,5 ml iseddik i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 200 ml eddikester og 200 ml vandig 5 %-ig natrium-hydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 50 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Råproduktet (800 mg) ble renset ved kromatografi på kiselgel med en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 344 mg (68 % av teoretisk) (3R,4R)-4-(4-bromfenyl)-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 396, 398 (M + H)<+>.
Det som utgangssubstans anvendte kamfansyrederivat ble fremstilt som følger: En løsning av 1,98 g (5,00 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin (eksempel 2.6) i 20 ml metylenklorid ble avkjølt til 0 °C, og det ble tilsatt 0,84 ml (0,61 g, 6,0 mmol) trietylamin. Til dette ble det under argon ved 0 °C tilsatt dråpevis en løsning av 1,19 g (5,5 mmol) (-)-(IS,4R)-kamfansyreklorid i 20 ml metylenklorid, deretter ble blandingen cmrørt i 30 minutter ved 0 °C og i ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 200 ml metylenklorid og 200 ml isvann. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 50 ml eddikester. De sammenslåtte organiske faser ble tør-ket over magnesiumsulfat, og til slutt ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Den urensede isomerblan-ding (2,89 g) ble separert ved kromatografi på kiselgel med en 2:3-blanding av eddikester og heksan som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,14 g (40 ' s av teoretisk) (3R,4R)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmefoksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksa-bisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin; MS: 575, 577 (M)<+>, og 1, 01 g (35 % av teoretisk)
(3S, 4S)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-[(IS, 4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin; MS: 575, 577 (M)<+>, begge som et far-geløst, fast stoff.
Eksempel 154
På samme måte som beskrevet i ovenstående eksempel ble det ved reduktiv avspalting av kamfanylresten erholdt følgende forbindelser: 1) Av (3S,4S)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl] -piperidin ble det erholdt (3S,4S)-4-(4-bromfe-nyl) -3- (naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 396, 398 (M + H)<+>. 2) Av (3R,4R)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl] -piperidin ble det erholdt (3R,4R)-4-(4-klorfenyl ) -3- ( 4-metoksybenzyloksy ) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 332, 334 (M + H)<+>. 3) Av (3S,4S)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl] -piperidin ble det erholdt (3S,4S)-4-(4-klorfenyl) -3- (4-metoksybenzyloksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 332, 334 (M + H)<+>. 4) Av (3R,4R)-4-naftalen-l-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl] -piperidin ble det erholdt (3R,4R)-4-naftalen-l-yl-3- (naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 368 (M + H)<+>. 5) Av (3S,4S)-4-naftalen-l-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl ] -piperidin ble det erholdt (3S,4S)-4-naftalen-l-yl-3- (naf talen-2-ylmetoksy) -piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 368 (M + H)<+>. 6) Av (3R,4R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo-[2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin ble det erholdt (3R,4-R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 441 (M)<+>. 7) Av (3S, 4S)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-f luorf enyl) -1- [ (IS, 4R) -4, 7, 7-trin.etyl-3-okso-2-oksabisyklo-[2 . 2.1 ] heptan-l-karbonyl]-piperic.in ble det erholdt (3S,4S)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl )-piperidin som et fargeløst, fast stoff; MS: 441 (M)<+>.
På samme måte som beskrevet i ovenstående eksempel ble det ved acylering med (-)-kamfansyreklorid fremstilt følgende derivater: (a) Av (3RS,4RS)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin [fremstilt som beskrevest i eksemplene 1 og 2 for (3RS,4RS)-3-(4-metoksybenzyloksy)-4-p-tolylpiperidin (eksempel 2.4) ble det erholdt (3R,4R)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy) -1-[(lS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksa-bisyklo [2 . 2 .1] heptan-l-karbonyl]--piperidin; MS: 511, 513 (M)<+>, og (3S,4S)-4-(4-klorfenyl)-3-(4-metoksybenzyloksy)-1-[(IS, 4R)-4,7,7-trimet<y>l-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl] -piperidin; MS: 511, 513 (M)<+>, begge som et far-geløst, fast stoff. (b) Av (3RS, 4RS) -4-naftalen-l-y.L-3- (naftalen-2-ylmetoksy) - piperidin (eksempel 2.12) ble det erholdt (3R,4R)-4-naf-talen-l-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trime-tyl-3-okso-2-oksabisyklo[2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin; MS: 547 (M)<+>, og (3S,4S)-4-naftalen-l-yl-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-1-[(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisy-klo-[2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin; MS: 547 (M)<+>, begge som et fargeløst skum. (c) Av (3RS,4RS)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin (eksempel 14.13) ble det erholdt (3R,4R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl) -1- [(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo-[-
2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin; MS: 621 (M)<+>, og (3S,4S)-3- (4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl) -1- [(IS,4R)-4,7,7-trimetyl-3-okso-2-oksabisyklo-[-2.2.1]heptan-l-karbonyl]-piperidin; MS: 621 (M)<+>, begge som et fargeløst skum.
Eksempel A
Oral, vandig suspensjon
Sammensetning
Forbindelse med formel I, f.eks. (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoksy)-pi-
Eksempel B
Tabletter
Sammensetning
1) Forbindelse med formel I, f.eks. (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2-yl-
Fremstilling: 1) og 2) blandes intensivt. Blandingen fuk-tes deretter med en vandig løsning av 3) og knas, og den resulterende masse granuleres, tørkes og siktes. Granulatet blandes med 4) og 5) og presses til tabletter av egnet størrelse.
Eksempel C
Kapsler
Sammensetning
1) Forbindelse med formel I, f.eks. (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fen<y>l]-3-(naftalen-2-yl-metoksy)-piperidin
200 mg
Fremstilling: 1) og 2) blandes intensivt. Blandingen fuk-tes deretter med en vandig løsning av 3) og knas, og den resulterende masse granuleres, tørkes og siktes. Granulatet blandes med 4) og 5), blandingen fylles i kapsler av egnet størrelse.
Eksempel D
Injeksjonsløsning
Sammensetning
Forbindelse med formel I, f.eks.
4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy) -fenyl]-piperidin-3-yl-oksy-metyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-morfolin
Fremstilling: Virkestoffet og mannitt oppløses i nitrogen-utluftet vann og steriliseres deretter ifølge en vanlig fremgangsmåte.
Eksempel E
Injeksjonsløsning i form av en blandingsmicelleløsning Sammensetning
Forbindelse med formel I, f.eks.
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloksypropok
sy)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetok
Fremstilling: Forbindelsen med formel I, Na-glykolat samt soyalecitin oppløses i den nødvendige mengde etanol (eller et adekvat flyktig løsningsmiddel). Under redusert trykk og lett oppvarming inndampes løsningsmidlet. Det gjenværende residuum oppløses med den bufrede vandige fase. Løsningen behandles videre ifølge vanlige fremgangsmåter.

Claims (27)

1. Forbindelser med den generelle formel hvor R<1> betyr fenyl, substituert fenyl, naftyl, substituert naftyl, indanyl, tetrahydronaftyl eller substituert tetrahydronaftyl, hvor substituentene er valgt fra lavere alkyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, okso, nitro, di-lavere-alkylamino, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkylamino, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylsulf onyl, C3-C6-sykloalkyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy, halogen, cyano, karboksy og lavere-alkylendioksy; samt valgfritt hydroksy-, lavere-alkyl-, lavere-alkoksy-, lavere-alkylendioksy-eller dihydroksy-lavere-alkylaminokarbonyl-substituert fenyl, fenoksy, fenyltio, fenyl-lavere-alkyl, fe-nyl-lavere-alkoksy og fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl; også lavere-alkoksykarbonylfenyl, hydroksy-lavere-alkyl f enyl, pyridylkarbonylamino-lavere-alkyl, lavere-alkenyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkoksy, karbamoyl-lavere-alkoksy, dioksolanyl-lavere-alkoksy, C3-C6-sykloalkyl-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, dihydroksy-lavere-alkoksy, dihydroksy-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy , di-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, pyridyl-karbamoyloksy-lavere-alkyl, pyridyl-karbamoyloksy-lavere-alkoksy og valgfritt hydroksysubstituert benzoyloksy-lavere-al koksy; samt pyridyl-lavere-alkoksy, pyridyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, morfolino-lavere-alkoksy, mor-folinohydroksy-lavere-alkoksy, lavere-alkylpiperazinyl-lavere-alkoksy og benzodioksol-lavere-alkoksy; eller R<1> representerer benzofuranyl, benzotiofenyl, benz imidazolyl, benzo[1,3]dioksokyl, 2,3-dihydro-benzo [ 1 , 4 ] dioksinyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl eller kinoksalinyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy eller okso; R<2> representerer fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, ace naftyl, sykloheksyl, pyridyl, pyrimidinyl, oksopyridyl, triazolyl, hvilke grupper kan være substituert med 1-3 halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, halogen-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, cyano-lavere-alkyl, cyano-lavere-alkoksy, karboksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkok-sykarbonyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl eller lavere-alkoksygrupper, eller med lavere-alkylendioksy, og/eller med en gruppe L1- T1- L2- T2- L3-' T3- Li- T' l- L5-\ J; L<1>, L<2>, L<3>, L<4> og L<5> hver uavhengig av hverandre betyr Ci_8-alkylen, C2-8_alkenylen eller C2-8_-alkynylen eller mangler; T<1>, T<2>, T<3> og T<4> hver uavhengig av hverandre representerer (a) en binding, eller representerer en av gruppene (c) CH(OR<6>)-, (e) -CO-, (f) CR<7>R<8->, (g) -0- eller -NR<6->, (h) -S(0)o-2, (g) naftyl eller fenyl, valgfritt substituert med halogen, karboksy, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy, trifluormetoksy eller lavere alkyltio, (h) pyridyl, morfolino, kinolinyl, triazinyl, imidazolidinonyl, lavere-alkyl-piperazino eller di-lavere-alkoksy-pyrimidyl, (m) (R<5>R<6>)-N-(CH2)i-3, (n) (R5R6) -N-, og bindingene som går ut fra (e), (g) og (h), fører til et C-atom av nabogruppen, og dette C-atom er mettet når bindingen går ut fra et heteroatom, og ikke flere enn to grupper (c), (e), (f) og tre grupper (g), (h) foreligger; R<3> representerer hydrogen, hydroksy eller lavere-al koksy; R<4> representerer hydrogen, hydroksy, lavere-alkyl, la vere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller en gruppe R<4a->Z<1->X<1-> hvor R<4a> representerer (a) H-, (e) (poly)hydroksy-lavere-alkyl-, (r) HO-SO3- eller et salt derav, og bindingene som går ut fra (r) fører til et C-atom av nabogruppen, og dette C-atom er mettet når bindingen går ut fra et heteroatom; Z<1> mangler eller representerer én av gruppene (b) la vere-alkylen-, (d) -0-, -N(R<U>)-, -S(0)0-2-, (i) -N (R11)-CO-0-, (k) -N(R<n>)-C0-, og bindingene som går ut fra (d) og (k) fører til et C-atom av nabogruppen, og dette C-atom er mettet når bindingen går ut fra et heteroatom; X<1> representerer -(CH2)o-3_; R<5> og R6 representerer hydrogen, lavere-alkyl, lavere- alkenyl, benzyl eller benzoyl; R7 og R<8> sammen med C-atomet til hvilket de er bundet, representerer en 3- til 7-leddet ring som kan inneholde ett eller to O-atomer; R<9> representerer hydrogen, lavere-alkyl, benzylbenzyl, benzoyl, naf tyl-lavere-alky.L eller morfolino-lavere-alkoksybenzoyl; R1<1> representerer hydrogen eller lavere-alkyl; U representerer hydrogen, lavere-alkyl eller en substi tuent valgt fra fenyl, naftyl, benzoyloksy-lavere-alkylfenyl, benzo[1,3]dioksolyl, benzo[1,4]dioksinyl, C3_6-sykloalkyl, pyridyl, N-Dksidopyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazoly1, benzotiazolyl, furyl, pyrazolyl, tiofenyl, morfolino, 2-tioksobenzotiazolyl og indanyl, hvilken substituent valgfritt kan være substituert med halogen, cyano, trifluormetyl, hydroksy, okso, nitro, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, C3-C6-sykloal-kyl-lavere-alkoksy, C3-C6-sykloalkoksy, lavere-alkanoyloksy, lavere-alkyltio, lavere-alkenyl, lavere-alkenyloksy, lavere-alkylsulfinyl, valgfritt lavere-alkoksy-substituert fenyl, fenoksy, fenyl-lavere-alkoksy, pyridyl, pyrimidyl eller tiofenyl; Q representerer etylen eller mangler; X representerer en binding, cksygen, svovel eller en gruppe -CHOR<9->, -0-CO, -CO- eller -C=N0H, hvor bindingen som går ut fra et oksygen- eller svovelatom fører til et mettet C-atom av gruppen Z eller R<1>; Z representerer lavere-alkylen, lavere-alkenylen, hyd roksy-lavere-alkyliden eller -Alk-O-, hvor Alk representerer lavere-alkylen; forutsatt at Z representerer lavere-alkenylen når X representerer en binding; n betyr 1, eller når X representerer -0-CO-, betyr 0 eller 1; og "lavere" betyr grupper med 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk anvendbare salter derav; med unntak av forbindelsen 4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-metylendioksybenzyloksy)piperidin og dets hydroklorid og trans-3-(3-klorfenoksy)-4-(3,4-dimetylfenoksy)piperidin og farma-søytisk anvendbare salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med den generelle formel hvor R<1> til R<4>, Q, X, Z og n har betydningen som ble angitt i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor Q mangler.
4. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, hvor X representerer oksygen, svovel eller -CO-.
5. Forbindelse'ifølge et av kravene 1-4, hvor Z representerer metylen.
6. Forbindelse ifølge et av kravene 1-5, hvor R<1> representerer fenyl og fenyl som er substituert med lavere-al kyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, halogen, hydroksy, hydroksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylsulfonyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, karboksy, syklobutylmetoksy-lavere-alkyl, lavere-alkylendioksy, fenyl, fenoksy, lavere-alkoksykarbonylfenyl, hydroksy-lavere-alkylfenyl, 2,3-dihydroksypropylaminokarbonylfenyl, benzyloksy, benzoyl, pyridyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl eller nikotinoylamino-lavere-alkyl.
7. Forbindelse ifølge et av kravene 1-5, hvor R<1> representerer naftyl, naftyl substituert med hydroksy, okso, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, di-lavere-alkylamino, 2,3-dihydroksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy-lavere-alkoksy, 2,3-dimetoksypropoksy, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkoksy, karbamoyl-lavere-alkoksy, metoksybenzyloksy, hydroksybenzyloksy, fenetyloksy, metylendioksybenzyloksy, dioksolanyl-lavere-alkoksy, syklopropyl-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, pyridylkarbamoyloksy-lavere-alkoksy, morfolino-lavere-alkoksy, 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, N-metylpiperazino-N-lavere-alkoksy, benzoyloksy-lavere-alkoksy eller pikolyloksy; tetrahydronaftyl eller metyl-substituert tetrahydronaftyl, eller rndanyl.
8. Forbindelse ifølge et av kravene 1-5, hvor R<1> representerer pyridyl, benzimidazolyl, di-lavere-alkoksypyrimi-dinyl eller 2- og 5-benzo[b]tienyl, 6- og 7-kinolyl, 6- og 7-isokinolyl, 6- og 7-tetrahydrok.Lnoly, 6- og 7-tetrahydroisokinolinyl, 6-kinoksalinyl, 6- og 7-kinazolinyl, samt 6-og 7-kinolyl, 6- og 7-isokinolyl, 6- og 7-tetrahydrokinolyl, 6- og 7-tetrahydroisokinolyl, 6-kinoksalinyl eller 6-og 7-kinazolinyl substituert med hydroksy, okso, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, di-lavere-alkylamino, 2,3-dihydroksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy-lavere-alkoksy, 2,3-dimetoksypropoksy, lavere-al koksy karbonyl-lavere-al koksy, karbamoyl-lavere-alkoksy, metoksybenzyloksy, hydroksybenzyloksy, fenetyloksy, metylendioksybenzyloksy, dioksolanyl-lavere-alkoksy, syklopropyl-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, pyridylkarbamoyloksy-lavere-alkoksy, morfolino-lavere-alkoksy, 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, N-metylpiperazino-N-lavere-alkoksy, benzoyloksy-lavere-alkoksy eller pikolyloksy.
9. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R2 representerer fenyl eller fenyl substituert med halogen, hydroksy, cyano, trifluormetyl, lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, cyano-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkoksy eller lavere-alkylendioksy.
10. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R<2> representerer fenyl som er substituert med en gruppe L<1->T<1->L<2->T<2->L<3->T3-L4-T4-L<5->U, hvor L<1> og L<2> mangler eller betyr Ci_8-alkylen, og L3 mangler, og U representerer hydrogen, lavere-alkyl, syklo-lavere-alkyl, fenyl, fenyl substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfinyl, lavere-alkylendioksy, halogen, benzoyl-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy eller; hydroksy; eller naftyl; eller pyridyl, tienyl, pyrazinyl, triazolyl, imidazolyl, fenyloksadiazolyl, tienyloksadiazolyl, furyloksadiazolyl, fenyloksazolyl, benztiazolyl, furyl, pyrimidinyl, nitrobenztiazolyl, fenyltetrazolyl eller morfolinyl.
11. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R<2> representerer fenyl eller fenyl som er substituert med 2-benzotiazolyl-tio-lavere-alkyl, 2-benzyloksy-3rmetoksy-propoksy, 2-benzoyloksy-3-metoksypropoksy, 2,3-dihydroksypropoksy, 2-hydroksy-3-benzylaminopropoksy, 2-hydroksy-3-fenoksypropoksy, 2-hydroksy-3-fenyltiopropoksy, 2-metoksy- 3-fenoksypropoksy, 2-metoksy-3-benzyloksypropoksy, 2-metyl-3-fluorfenylbutyryloksy-lavere-alkoksy, 2-lavere-alkenyloksy-4-fenylbutyl, 3,4,5-trimetoksyfenyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, 6-nitro-2-benzotia;:olyltio-lavere-alkyl, benzamido-lavere-alkoksy, benzamido--lavere-alkyl, benzoyl-lavere-alkoksy og ketaler derav, benzoyl-lavere-alkyl og ketaler derav, benzoyl-lavere-alkylaminokarbonyl-lavere-alkyl, benzoyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, benzoyl-lavere-alkylaminokarbonyl, benzoyloksy, benzoyloksy-lavere-alkyl-benzoyloksy-lavere-alkoksy, benzoyloksy-lavere-alkoksy, benzoyloksy-lavere-alkyl, benztiazolyltio-lavere-alkoksy, benztiazolyltio-lavere-alkyl, benzylkarbamoyl-lavere-alkoksy, benzyloksy-lavere-a.lkylkarbonyloksy-lavere-alkyl, benzyloksy-lavere-alkoksy, benzyltio-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkoksy, karbamoyloksy-lavere-alkyl, karboksy-lavere-alkoksy, karboksy-lavere-alkyl, cyano, cyano-lavere-alkoksy, cyano-lavere-alkyl, cyanofenyl-lavere-alkoksy, sykloheksylkarbonyloksy-lavere-alkyl, syklopropylkarbonyloksy-lavere-alkyl, syklopropyloksybenzyloksy-lavere-alkoksy, dioksolanyl-lavere-alkoksy, furyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, furoyloksy-lavere-alkoksy, halogenfenoksy-lavere-alkyl, halogenbenzoyl-lavere-alkoksy, halogenbenzoyloksy-lavere-alkyl, halcgenbenzoyloksy-lavere-alkoksy, halogenbenzyloksy-lavere-alkoksy, halogen, halogen-lavere-alkyl, halogenfenoksy, halogenfenyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, hydroksy, hydroksybenzoyloksy-lavere-alkyl, hydroksybenzyloksy-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkyl, imidazolylkarbonyloksy-lavere-alkyl, metoksybenzoyl-lavere-alkyl, metoksybenzyloksy-lavere-alkoksy, metylendioksybenzoyl-lavere-alkoksy, morfolino-lavere-alkoksy, morfolinokarbonyloksy-lavere-alkoksy, morfo-1inokarbonyloksy-lavere-alkyl, N-metylaminofenylkarbonyloksy-lavere-alkyl, N-metylbenzylamino-lavere-alkoksy, N-metylpyrrolylkarbonyloksy-lavere-alkoksy, N-lavere-alkylbenzamido-lavere-alkyl, naftyl-lavere-alkoksy, nikotinoyloksy-lavere-alkoksy, nikotinoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoylbenzoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkoksy-lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkenylbenzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkenyloksy, benzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy, lavere-alkoksybenzoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksybenzoylamino-lavere-alkyl, lavere-alkoksybenzylkarbonyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksybenzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-al-koksybenzyl tio-lavere-al koksy, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, lavere-alkoksyfenyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkylbenzyloksy-lavere-alkoksy, laver e-alkylendioksy, lavere-alkylendioksybenzyloksy-lavere-alkoksy, lavere-alkylsulfonylbenzoyl-lavere-alkoksy, lavere-alkyl tiobenzoyloksy-lavere-al koksy, lavere-alkyltio-benzyloks-lavere-alkoksy, benzoyloksybenzyl-lavere-alkoksy, hydroksybenzyl-lavere-alkoksy, lavere-alkoksybenzyl-lavere-alkoksy, lavere-alkoksybenzylkarbonyloksyalkoksy, fenoksybenzyloksy-lavere-alkoksy, fenoksykarbonyl-lavere-alkyl, fenoksy-lavere-alkenyloksy, fenoksy-lavere-alkynyloksy, fe-nyl -lavere-alkanoylamino-lavere-al kyl, fenyl-lavere-alkenyloksy, fenyl-lavere-alkoksy, fenoksy-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkylaminokarbonyl, fenoksy-lavere-alkylkarbonyl-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkylaminokarbonyl, lavere-alkyl, fenylaminokarbonyloksy-lavere-alkoksy, fenylaminokarbonyloksy-lavere-alkyl, fenyl-hydroksy-lavere-alkyl, fenyl-oksadiazolyl-lavere-alkoksyfenyl-oksadiazolyl-lavere-alkoksy, fenyl-oksadiazolyl-lavere-alkyl, fenyloksazolyl-lavere-alkoksy, fenyloksy-lavere-alkoksy, fenylsulfamoyl-lavere-alkyl, fenylsulfinyl-lavere-alkyl, fenylsulfonyl-lavere-alkoksy, fenylsulfonyl-lavere-alkyl, fenyltetrazolyltio-lavere-alkyl, fenyltio-lavere-alkoksy, fenyltio-lavere-alkyl, pyrazinylkarbonyloksy-lavere-alkyl, pyridylaminokar-bonyloksy-lavere-alkoksypyridylaminokarbonyloksy-lavere-alkyl, pyridylkarbamoyloksy, pyridyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, pyridyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, pyridyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, pyridyltio-lavere-alkyl, pyrimidinyloksy-lavere-alkoksy, pyrimidinyltio-lavere-alkyl, tenoyloksy-lavere-alkoksy, tenoyloksy-lavere-alkyl, tienyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, triazolyl-lavere-alkoksy, trifluormetylbenzyloksy-lavere-alkoksy eller trifluormetyl.
12. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R2 representerer sykloheksyl eller benzoyloksysykloheksyl.
13. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R2 representerer naftyl, tetrahydronaftyl eller acenaftyl.
14. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R2 representerer pyridyl eller oksopyridyl eller pyridyl eller oksopyridyl som er substituert med 3H-2-tioksobenztiazolyl, lavere-alkoksyfenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkyl, fenoksy-lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl.
15. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R2 representerer pyrimidinyl eller pyrim.Ldinyl som er substituert med benzodioksanyl-lavere-alkoksy, bifenylyloksy, sykloheksyl-lavere-alkoksy, sykloheksyloicsy-lavere-alkoksy, halogenf enyl-lavere-alkoksy, halogenfenyloksadiazolyl-lavere-alkoksy, indanyl-lavere-alkoksy, naftyl-lavere-alkoksy, Ni-la vere-alkyl f enyl-la ver e-alkoksy-lavere-alkylamino, lavere-alkyltio, lavere-alkoksy, lavere-alkoksyfenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksyfenyl-lavere-alkylamino, lavere-alkylpyridyl-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyl-lave re-alkoksy-lavere-alkyltio, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyLamino, fenyl-lavere-alkenoksy, fenoksyfenyl-lavere-alkoksy, fenoksyfenoksy, fenyl-lavere-alkynyloksy, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, fenyltio-lavere-alkoksy, fenyl-oksazolyl-lavere-alkoksy, fenyl-lavere-alkynyloksy, fenyl-lavere-alkenyloksy, fenyl-lavere-alkylamino eller fenylpyridyl-lavere-alkylamino.
16. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R2 representerer halogenbenzoyl-lavere-alkyltriazolyl, fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyltriazolyl eller fenyl-lavere-alkoksy-lavere-alkoksytriazolyl.
17. Forbindelse ifølge et av kravene 1-8, hvor R4 representerer 2-okso-lavere-imidazolidin-1-yl-lavere-alkyl, 4-hydroksypiperazin-1-yl-lavere-alkoksy, 4-hydroksypiperazin-l-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, 4-metylpiperazin-l-yl-lavere-alkoksy, 4-metylpiperazin-1-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, 4-metylpiperazin-l-yl-lavere-alkylkarbamoyloksy-lavere-alkyl, 1,2,4-triazolyl-lavere-alkyl, amino, amino-lavere-alkyl, amino-lavere-alkylamino, amino-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyloksy, amino-lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, aminokarbonyloksy-lavere-alkyl, benzyloksy eller benzyloksy som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy, trifluormetoksy, lavere-alkyltio, hydroksy eller halogen, benzyloksy-lavere-alkyl eller benzyloksy-lavere-alkyl som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy eller halogen, karbamoyloksy-lavere-alkyl, cyano-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl-(N-lavere-alkyl)amino-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkylamino, di-lavere-alkylamino-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyloksy, di-lavere-alkylamino-lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, dihyroksy-lavere-alkoksy, dihydroksy-lavere-alkylamino-lavere-alkyl, guanidinyl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, guanidinyl-lavere-alkyl, hydroksy, hydroksy-lavere-alkyl, sulfoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyloksy, hydroksy-lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, morfolin-4-yl-lavere-alkoksy, morfolin-4-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, morfo-1in-4-yl-lavere-alkylkarbamoyloksy-lavere-alkyl, naftyl— alkoksy eller naftyl-alkoksy som er substituert med lavere-alkoksy, lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkyl, lavere-alkylsulfonylamino-lavere-alkyl, fenoksy-lavere-alkyl eller fenoksy-lavere-alkyl som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, fenyltio-lavere-alkyl eller fenyltio-lavere-alkyl som er substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, piperazin-4-yl-lavere-alkoksy, piperazin-4-yl-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, piperidin-1-yl-lavere-alkylkarbamoyloksy-lavere-alkyl, piperidin-4-yl-lavere-alkoksy, piperidin-4-yl-lavere-alkoksy- lavere-alkyl, pyridyl-lavere-alkyloksy, pyridyl-lavere-al-kyloksyalkyl, pyridyltio-lavere-alkyl, pyrimidinyloksy-lavere-alkyl eller pyrimidinyloksy-lavere-alkyl som er substituert med lavere-alkoksy, tetrazolyl-lavere-alkyl, trif-luormetylsulfonylamino-lavere-alkyl eller hydrogen.
18. Forbindelse ifølge et av kravene 1-17, som er 4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-morfolin (R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-propan-1,2-diol (S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-propan-1,2-diol (R) -3- [2- [7- [ (3R, 4R) -4- [4- (3-ben::yloksypropoksy) -fenyl] -piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propan-1,2-diol (S) -3- [2- [7- [ (3R, 4R) -4- [4- (3-ben;:yloksypropoksy) -fenyl] -piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etoksy]-propan-1,2-diol 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-4-metylpipera-zin 1-[(3R,4S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yletanon (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(1, 4-di-metoksynaf talen-2-ylmet oksy) -piperidin-5-ol (3R, 4R) -4- [4- (3-benzyloksypropok:sy) -fenyl] -3- [7- [ (R) -2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[7-[(S)-2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-[(R)-2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-[6-[(S)-2,3-dihydroksypropoksymetyl]-naftalen-2-ylmetoksy]-piperidin 4-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-butan-l-ol 3-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-propan-l-ol 1- {2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-5-yloksy]-etyl}-4-metylpipera-zin (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(4-metoksybenzyloksy) -piperidin-5-ol (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(4-metoksybenzyloksy)-piperidin (3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetoksy]-etyl]-morfolin (3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-metoksyme-tyl-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin (3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetylsulfanyl]-pyridin 2- (4-sykloheksylbutoksy)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-dimetoksynaf-talen-2-ylmetoksy)-piperidin-4-yl]-pyrimidin (3'R,4'R)-6-(3-sykloheksylpropoksy)-3'-(1,4-dimetoksynafta-len-2-ylmetoksy)-1•,2',3',4',5', 61-heksahydro-[3,4•]bipyridin (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-yl]-metanol (3S, 4Rf 5R)-N-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(nafta-len-2-ylmetoksy) -piperidin-3-ylme1:yl] -N,N' ,N'-trimetyletan-1,2-diamin (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-dietylamin
1- [(3R,4S# 5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(2-morfolin-4-yletoksymetyl)-piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-yle-tanon (3R,4R)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksyfenoksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3,5-bis-(3,4, 5-trimetoksybenzyloksy) -pipe.ridin (3R,4R,5S)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-3-(naftalen-2- ylmetoksy) -5- [1,2,4-triazol-l-y.Lmetylpiperidin (3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(kinolin-7-ylmetoksy)-piperidin
2- (7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-
3- yloksymetyl}-naftalen-2-ylmetoksy)-etanol 7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-piperidin-3-yloksymetyl}-naftalen-2-ylmetyl)-dimetylamin (3R,4R)-3-(4-benzyloksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin (3'R,4'R)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-6-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1',2',3',4',5', 6'-heksahydro-[3,4']bipyridin (3R,4R)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin (3S,4R,5R)-1-[4-[4-(3-benzyloksypropoksy)-fenyl]-5-(nafta-len-2-ylmetoksy)-piperidin-3-ylmetyl]-imidazolidin-2-on (3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-7-ylmetoksy)-piperidin (3R,4R)-3-(isokinolin-7-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-fenyl]-piperidin (3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yl-metoksy)-piperidin 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-yloksy]-etyl]-4-metyl-piperazin 1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-hydroksy-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy) -propoksy]-piperidin-3-yloksymetyl]-naftalen-2-ylok-sy]-etyl]-4-metylpiperazin (3R,4S,5S)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl]-piperidin-5-ol (3R,4R,5S)-3-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-{4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-fenyl}-5-(lH-tetrazol-5-yl-metyl)piperidin og (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoksynaftalen-2-ylmetoksy)-4-[3-(2-metoksybenzyloksy)-propoksy]-1',2',3',4',5',6'-heksahydro-[1,4']bipyridin-2-on.
19. Forbindelse ifølge krav 2, hvor -X-(Z)nR<x> er gruppen hvor A er metoksy.
20. Forbindelse ifølge krav 2 eller 19, hvor R<3> er hydrogen, og R<2> er gruppen hvor A<1> er hydrogen eller fluor.
21. Forbindelse ifølge et av kravene 2, 19 og 20, hvor R<4 >er gruppen R<4a->OCH2 hvor R<4a> e:: (poly) hydroksy-lavere-alkyl.
22. Forbindelse med formel II hvor P<1> representerer tert-butoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl eller 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, og de øvrige symboler har betydningen som ble angitt i krav 1, og de hydroksygrupper som eventuelt foreligger i R<1>, R<2> eller R<4>, kan foreligge i beskyttet form.
23. Farmasøytisk sammensetning for anvendelse som renin-inhibitor, omfattende en forbindelse ifølge et av kravene 1-21 og en terapeutisk inert eksipiens.
24. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 23, for be-kjempelse eller forebyggelse av høyt blodtrykk, eller av hjerte- eller nyreinsuffisiens.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et av kravene 1-21, karakterisert ve d at man spalter av den eller de beskyttende grupper fra en forbindelse med formel II hvor P<1> utgjør en beskyttelsesgruppe, og de øvrige symboler har betydningene angitt i krav 1, og eventuelle hydroksygrupper i R1, R<2> og R4 kan foreligge i beskyttet form, hvor tert-butoksykarbonyl fjernes ved sur hydrolyse i nærvær eller fravær av et inert organisk løsemiddel eller ved hjelp av vannfritt sinkbromid i nærvær av et inert organisk løsemiddel, begge ved mellom 0°C og tilbakeløpstemperatu-ren; hvor trikloretoksykarbonyl fjernes reduktivt med sink i iseddik ved ca. 0°C til 40°C; og 2-(trimetylsi-lyl)etoksykarbonyl fjernes ved behandling med fluorioner i et inert organisk løsemiddel ved fra 0°C til romtemperaturen, om ønsket, funksjonelt omhandler reaktive grupper i den således erholdte forbindelse med formel I og/eller omdanner forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, hvorved fremstillingen av 4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-me-tylendiok.sybenzylok.sy) piperidin og dets hydroklorid, samt av trans-3-(3-klorfenoksy)-4-dimetylfenoksy)-piperidin og farmasøytisk anvendelige salter derav er utelukket.
26. Forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1-21 for anvendelse som terapeutisk axtiv substans.
27. Anvendelse av forbindelsene med formel I ifølge et av kravene 1-21 ved fremstilling av legemidler for behandling av høyt blodtrykk eller av hjerte- eller nyreinsuffisiens.
NO980954A 1995-09-07 1998-03-05 Nye-4-(oksyalkoksyfenyl)-3-oksy-piperidiner for behandling av hjerte- og nyreinsuffisiens NO310069B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH254895 1995-09-07
CH187696 1996-07-26
PCT/EP1996/003803 WO1997009311A1 (de) 1995-09-07 1996-08-29 Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980954D0 NO980954D0 (no) 1998-03-05
NO980954L NO980954L (no) 1998-04-28
NO310069B1 true NO310069B1 (no) 2001-05-14

Family

ID=25688898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO980954A NO310069B1 (no) 1995-09-07 1998-03-05 Nye-4-(oksyalkoksyfenyl)-3-oksy-piperidiner for behandling av hjerte- og nyreinsuffisiens

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6051712A (no)
EP (1) EP0863875B1 (no)
JP (1) JP3648251B2 (no)
KR (1) KR100384979B1 (no)
CN (1) CN1256326C (no)
AT (1) ATE242213T1 (no)
BR (1) BR9610385A (no)
CA (1) CA2230931C (no)
CY (1) CY2488B1 (no)
CZ (1) CZ292327B6 (no)
DE (1) DE59610509D1 (no)
DK (1) DK0863875T3 (no)
ES (1) ES2201192T3 (no)
HU (1) HUP9900926A3 (no)
IL (1) IL123293A (no)
MA (1) MA23967A1 (no)
MY (1) MY121967A (no)
NO (1) NO310069B1 (no)
NZ (1) NZ315677A (no)
PL (1) PL193686B1 (no)
PT (1) PT863875E (no)
RU (1) RU2167865C2 (no)
SA (1) SA96170317B1 (no)
TR (1) TR199800409T1 (no)
TW (1) TW474932B (no)
WO (1) WO1997009311A1 (no)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
WO1998051668A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Neurosearch A/S Piperidine derivatives as neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP0986389B1 (en) 1997-05-29 2004-10-13 Smithkline Beecham Corporation Novel process
WO1999012532A2 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
US6274735B1 (en) 1998-08-10 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidines
US6268499B1 (en) * 1998-08-10 2001-07-31 Hoffman-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidine-epoxides
WO2000063173A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of substituted piperidines
US6197959B1 (en) * 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
JP4815083B2 (ja) * 1999-08-31 2011-11-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環化合物およびそれの使用方法
ATE261945T1 (de) 1999-10-15 2004-04-15 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten
JP2004503542A (ja) 2000-06-13 2004-02-05 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト 殺真菌性５−フェニル置換２−（シアノアミノ）ピリミジン誘導体
US20060079533A1 (en) * 2001-03-23 2006-04-13 Nieman James A Methods of treating alzheimer's disease
BR0214295A (pt) * 2001-11-19 2004-11-09 Elan Pharm Inc Composto, método para tratar um paciente que tem ou prevenir um paciente de adquirir uma doença ou condição, e, método para produzir um composto
CA2483241C (en) 2002-04-29 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel diazabicyclononene derivatives
RU2005102002A (ru) * 2002-06-27 2005-09-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд. (Ch) Новые производные тетрагидропиридина
CN1964630A (zh) 2003-02-13 2007-05-16 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 通过控制下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶A(LC－CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
CN1780836A (zh) * 2003-04-28 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物
JP2007523845A (ja) * 2003-04-29 2007-08-23 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規３，４−ジ置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体
JP2006524657A (ja) * 2003-04-30 2006-11-02 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規トロパン誘導体
KR20060006069A (ko) * 2003-04-30 2006-01-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 아자비사이클로노넨 유도체
KR20060008937A (ko) * 2003-04-30 2006-01-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 레닌 억제제로서 3-위치에 헤테로원자를 갖는9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔 유도체
EP1622564A2 (en) * 2003-05-02 2006-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Diazabicyclononene derivatives
DE602004017316D1 (de) 2003-07-24 2008-12-04 Euro Celtique Sa Heteroaryl-tetrahydropyridylverbindungen, die sich für die behandlung bzw. die prävention von schmerzen eignen
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
CA2540817A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Olivier Bezencon Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
CN1906163A (zh) 2003-11-26 2007-01-31 诺瓦提斯公司 作为肾素抑制剂的4－苯基哌啶衍生物
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
ATE462703T1 (de) 2004-08-25 2010-04-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bicyclononen-derivate als renin-inhibitoren
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
KR100938364B1 (ko) * 2005-01-28 2010-01-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 고혈압 치료를 위한, 레닌의 억제제로서의 7-｛4-[2-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)에톡시]페닐｝-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디메틸벤질)아미드
TW200716622A (en) * 2005-03-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
ES2352564T3 (es) * 2005-03-31 2011-02-21 Novartis Ag Piperidinas sustituidas.
BRPI0609534A2 (pt) * 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
EP1897879A3 (en) 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
GB0508992D0 (en) * 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0510810D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GEP20115206B (en) * 2005-05-27 2011-04-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives
WO2006131884A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole substituted diazabicyclononane or-nonene derivatives as renin inhibitors
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2615577C (en) * 2005-07-26 2014-09-09 Sanofi-Aventis Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
EP2392571A3 (en) 2005-07-29 2012-03-14 F. Hoffmann-La Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
RU2415840C2 (ru) * 2005-12-30 2011-04-10 Новартис Аг 3,5-замещенные пиперидины, как ингибиторы ренина
BRPI0620736A2 (pt) 2005-12-30 2011-12-20 Novartis Ag compostos orgánicos
TW200804359A (en) * 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
NZ570828A (en) 2006-02-02 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Secondary amines as renin inhibitors
US8084485B2 (en) 2006-03-31 2011-12-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
PL2018380T3 (pl) 2006-05-19 2012-05-31 Abbvie Bahamas Ltd Skondensowane azabicykliczne pochodne alkanowe podstawione bicykloheterocyklem o aktywności wobec OUN
TW200815425A (en) 2006-06-08 2008-04-01 Speedel Experimenta Ag 2,5-disubstituted piperidines
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
CA2668742A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP1987834A3 (en) 2007-02-13 2008-11-19 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as therapeutic compounds
ES2369866T3 (es) * 2007-04-19 2011-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona-sulfonamida.
CA2685266C (en) * 2007-04-27 2014-01-28 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists and uses thereof for the treatment of prevention of pain, ui and ulcer, ibd, or ibs in an animal
SG182223A1 (en) 2007-06-25 2012-07-30 Novartis Ag N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
AU2008279447A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2018862A1 (en) 2007-07-25 2009-01-28 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200927101A (en) 2007-10-18 2009-07-01 Speedel Experimenta Ag Trisubstituted piperidines
TW200922596A (en) 2007-10-25 2009-06-01 Speedel Experimenta Ag 4,4-disubstituted piperidines
EA201000720A1 (ru) * 2007-11-02 2010-10-29 Новартис Аг 4,4-дизамещённые пиперидины как ингибиторы ренина
TW200932241A (en) 2007-12-05 2009-08-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2009106599A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
AU2009231906A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
KR101403311B1 (ko) 2008-05-05 2014-06-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 레닌 억제제로서의 3,4-치환된 피페리딘 유도체
CA2727174A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
EP2311822A4 (en) 2008-08-01 2011-08-31 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
JP2010090110A (ja) * 2008-09-12 2010-04-22 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールの製造方法
EP2376473A4 (en) * 2008-12-10 2012-05-02 Merck Canada Inc 3,4-SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES AS RENIN INHIBITORS
US20120115907A1 (en) 2009-04-24 2012-05-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as inhibitors of renin
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
JP5847813B2 (ja) 2010-06-23 2016-01-27 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド ５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾル−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの組成物
US20120184572A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
PE20141531A1 (es) 2011-06-22 2014-10-23 Purdue Pharma Lp Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
WO2013088452A2 (en) 2011-11-11 2013-06-20 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Quinoline derivatives as renin inhibitors
WO2013084241A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
CN104370813A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 上海大学 异喹啉-6-甲醛的制备方法
AU2017305392A1 (en) 2016-08-03 2019-02-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
CN110041212B (zh) * 2019-05-21 2020-10-02 吉林大学 一种含氟多胺单体及其制备方法、一种聚酰亚胺及其制备方法和一种聚酰亚胺膜
CN119059990B (zh) * 2024-11-01 2025-02-07 安徽昊帆生物有限公司 1-氨基甲酸叔丁酯哌嗪的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545792B2 (de) * 1965-02-27 1975-08-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyplperidinen
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ

Also Published As

Publication number Publication date
MX9801814A (es) 1998-08-30
CY2488B1 (en) 2005-06-03
AU708616B2 (en) 1999-08-05
NO980954L (no) 1998-04-28
ES2201192T3 (es) 2004-03-16
CA2230931C (en) 2009-05-19
US6150526A (en) 2000-11-21
EP0863875A1 (de) 1998-09-16
ATE242213T1 (de) 2003-06-15
HUP9900926A3 (en) 2002-12-28
RU2167865C2 (ru) 2001-05-27
EP0863875B1 (de) 2003-06-04
IL123293A0 (en) 1998-09-24
PL193686B1 (pl) 2007-03-30
JPH11500447A (ja) 1999-01-12
KR19990044459A (ko) 1999-06-25
JP3648251B2 (ja) 2005-05-18
IL123293A (en) 2003-06-24
NZ315677A (en) 2000-02-28
KR100384979B1 (ko) 2003-10-17
CA2230931A1 (en) 1997-03-13
MA23967A1 (fr) 1997-04-01
AU6743296A (en) 1997-03-27
HUP9900926A2 (hu) 1999-09-28
PT863875E (pt) 2003-10-31
CN1256326C (zh) 2006-05-17
HK1016177A1 (en) 1999-10-29
CZ292327B6 (cs) 2003-09-17
CN1202152A (zh) 1998-12-16
DK0863875T3 (da) 2003-12-01
US6051712A (en) 2000-04-18
DE59610509D1 (de) 2003-07-10
TW474932B (en) 2002-02-01
CZ68498A3 (cs) 1998-10-14
MY121967A (en) 2006-03-31
NO980954D0 (no) 1998-03-05
WO1997009311A1 (de) 1997-03-13
BR9610385A (pt) 1999-07-06
PL325425A1 (en) 1998-07-20
TR199800409T1 (xx) 1998-05-21
SA96170317B1 (ar) 2006-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310069B1 (no) Nye-4-(oksyalkoksyfenyl)-3-oksy-piperidiner for behandling av hjerte- og nyreinsuffisiens
US11098032B2 (en) Pyran dervatives as CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1) inhibitors
AU700837B2 (en) 1,4-di-substituted piperidine derivatives
JP2713394B2 (ja) トリアゾール化合物合成用中間体
CA2454613A1 (en) Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
NO320803B1 (no) Renin-inhibitorer, fremstilling av disse, fremstilling av preparater, samt anvendelse for fremstilling av medikamenter.
US20160376256A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
US7101892B2 (en) Sulfone derivatives as 5-HT7 receptor ligands
US7217740B2 (en) Diarylsulfones as 5-HT2A antagonists
KR19980703644A (ko) 트리아졸 항진균제
EP2164825B1 (en) Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
JPH10158167A (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
MXPA98001814A (en) New 4- (oxyalcoxyphenyl) -3-oxy-piperidines for the treatment of heart and rejuvenation insufficiency
US9790217B2 (en) Pyridinyloxy- and phenyloxy-pyrazolyl compounds
HK1016177B (en) New 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
HK1233250B (zh) 新的吡啶基氧基-和苯基氧基-吡唑基化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees