NO312295B1 - Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling avpreparatene - Google Patents

Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling avpreparatene Download PDF

Info

Publication number
NO312295B1
NO312295B1 NO19990676A NO990676A NO312295B1 NO 312295 B1 NO312295 B1 NO 312295B1 NO 19990676 A NO19990676 A NO 19990676A NO 990676 A NO990676 A NO 990676A NO 312295 B1 NO312295 B1 NO 312295B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
tetrahydropyridazine
compound
preparation
Prior art date
Application number
NO19990676A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990676L (no
NO990676D0 (no
Inventor
Jonas Rochus
Norbert Beier
Franz-Werner Kluxen
Michael Wolf
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO990676L publication Critical patent/NO990676L/no
Publication of NO990676D0 publication Critical patent/NO990676D0/no
Publication of NO312295B1 publication Critical patent/NO312295B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører arylalkanoylpyridazinderivater med formel I
hvor
B er Ci-6alkyl, CF3, NH2, pyrimidyl, pyridyl eller pyrazinyl,
Q mangler,
R<1> er Ci_4alkoksy,
R er Ci-6alkoksy eller C4.6sykloalkoksy,
samt deres fysiologisk akseptable salter.
1-benzoyltetrahydropyridazin som progesteronreseptorligander er beskrevet for eksempel i J. Med. Chem., 38, 4878 (1995).
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper ved god forenlighet.
Særlig utviser de en fosfodiesterase IV-hemming og kan anvendes til behandling av astmatiske sykdommer. Den antiastmatiske virkning kan for eksempel bestemmes etter metoden til T. Olsson, Acta Allergologica, 26, 438-447 (1971).
Forbindelsene utviser dessuten en hemmende virkning på dannelsen av TNF (tumornekrosefaktor) og egner seg således til behandling av allergiske og be-tennelsessykdommer, autoimmunsykdommer og transplantatavstøtningsreaksjoner. De kan videre anvendes til behandling av hukommelsesforstyrrelser.
Forbindelsene med formel I kan anvendes som aktive legemiddelforbindelser innen human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellom-produkter til fremstilling av ytterligere aktive legemiddelforbindelser.
Oppfinnelsens gjenstand er således forbindelsene med formel I, samt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, samt deres salter, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe,
og/eller en basisk forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre til et av dens salter.
Ovenfor og nedenunder har restene R<1>, R<2>, B, Q og L de for formlene I, II, III, IV og V angitte betydninger, såfremt ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
I formlene ovenfor er alkyl fortrinnsvis uforgrenet og har 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, fortrinnsvis 1, 2, 3, 4 eller 5 C-atomer, og betyr fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl, dessuten foretrukket isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, men også n-pentyl, neopentyl eller isopentyl.
Restene R 1 og R 2kan være like eller forskjellige og står i 3- eller 4-stil-ling i fenylringen. Særlig foretrukket står de hver for metoksy, etoksy, propoksy eller syklopentoksy.
Resten B betyr fortrinnsvis metyl, etyl, propyl eller n-butyl.
For hele oppfinnelsen gjelder det at samtlige rester som opptrer flere ganger, kan være like eller forskjellige, det vil si er uavhengige av hverandre.
Således er oppfinnelsens gjenstand særlig slike forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte, foretrukne betydninger.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som de er
blitt beskrevet i litteraturen (for eksempel i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thienre-Verlag, Stuttgart), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
I forbindelsene med formlene II og IV har R<1>, R<2> og Q de angitte betydninger, særlig de angitte, foretrukne betydninger.
B har i forbindelsene med formlene III og V de angitte, foretrukne betydninger, mens L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe.
Dersom L betyr en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe, så er denne fortrinnsvis alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (foretrukket metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (foretrukket fenyl- eller p-tolylsulfonyloksy, videre også 2-naftalensulfonyloksy).
Utgangsforbindelsene kan, om ønsket, også dannes in situ slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men straks omsetter dem videre til forbindelsene med formel I. På den annen side er det mulig å gjennomføre reaksjonen trinn-vis.
Forbindelsene med formel I kan fortrinnsvis fås ved at man omsetter forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.
Utgangsforbindelsene med formlene II og III er delvis kjente. Såfremt de
ikke er kjente, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Særlig skjer omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. -20 og ca. 150 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 100 °C.
Som inert oppløsningsmiddel egner seg f.eks. hydrokarboner som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner som trikloretylen, 1,2-di-kloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan; alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol eller tert.-butanol; etere som dietyleter, diiso-propyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; glykoletere som etylenglykolmono-metyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym); ketoner som aceton eller butanon; amider som acetamid, dimetylacetamid eller dimetylformamid (DMF); nitriler som acetonitril; sulfoksider som dimetylsul-foksid (DMSO); karbondisulfid; karboksylsyrer som maursyre eller eddiksyre; nitro-forbindelser som nitrometan eller nitrobenzen; estere som etylacetat; eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Forbindelser med formel I kan dessuten fås ved at man omsetter forbindelser med formel IV med forbindelser med formel V. Utgangsforbindelsene med formlene IV og V er som regel kjente. Dersom de ikke er kjente, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således er for eksempel fremstillingen av 1-benzoyltetrahydropyridazin beskrevet J. Med. Chem., 38, 4878 (1995).
I forbindelsene med formel V betyr resten -CO-L en foraktivert karbok-sylsyre, fortrinnsvis et karboksylsyrehalogenid.
Omsetningen av forbindelser med formel IV med forbindelser med formel V skjer under de samme betingelsene når det gjelder reaksjonstid, temperatur og oppløsningsmiddel, som de som er beskrevet for omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syre-addisjonssalt, for eksempel ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsningsmiddel som etanol, og påfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir de fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, for eksempel svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som orto-fosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, arali-fatiske, aromatiske eller heterosykliske en- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddik-syre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eple-syre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyrer, laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke-akseptable syrer, for eksempel pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
På den annen side kan, om ønsket, de frie basene med formel I frisettes fra sine salter med baser (for eksempel natrium- eller kaliumhydroksid eller -karbon-at).
Oppfinnelsens gjenstand er videre anvendelsen av forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Herved kan de bringes sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser i en egnet doseringsform.
Oppfinnelsens gjenstand er også legemidler med formel I og deres fysiologisk akseptable salter som fosfodiesterase IV-hemmere.
Oppfinnelsens gjenstand er videre farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med formel I og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (for eksempel oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, for eksempel vann, planteoljer, benzylalkoholer, alkylenglykoler, polyetylenglykoler, glyseroltiracetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum og vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, piller, drasjeer, kapsler, pulver, granulater, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse suppositorier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for topisk anvendelse salver, kremer eller puddere. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes for eksempel til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings-og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge-, smaks- og/eller flere ytterligere aktive forbindelser, for eksempel ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes ved bekjempelsen av sykdommer hvor en forhøyelse av cAMP-(syklo-adenosinmonofosfat)-speilet fører til betennelseshemming eller -forhindring og muskelavspenning. Særlig anvendelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen finne ved behandlingen av allergier, astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, psoriasis og andre hudsykdommer og autoimmunsykdommer.
Farmakologisk rapport
De følgende IC50-verdier (konsentrasjoner i umol/liter, dvs. 50 % inhibering av fosfodiesterase IV) ble oppnådd for noen karakteristiske forbindelser med formel I. R3 = H, R<4> = H dersom ikke noe annet er angitt, Q = fraværende
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsetter man vann, om nødvendig innstilles, alt etter sluttproduktets konstitusjon, på pH-verdi mellom 2 og 10, det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, separeres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller ved krystallisasjon.
Massespektrometri (MS): EI (elektronstøtionisering)
M<+>
FAB ("Fast Atom"-bombardement) (M + H)<+>.
Eksempel 1
En suspensjon av 4,70 g 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyri-dazin ("A") i 150 ml THF tilsettes 2,24 g kalium-tert.-butylat og omrøres i 30 minut-ter. Det tilsettes 7,3 g 4-nikotinoylaminobenzoylklorid og omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes, og det opparbeides på vanlig måte. Det fås 1 -(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-hydroklorid, smp. 239 °C (dekomponering).
Analogt får man ved omsetning av "A"
med 4-isonikotinoylaminobenzoylklorid: 1 -(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazinhydroklorid, smp. 247 °C (dekomponering).
Eksempel 2
En oppløsning av 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin [som lar seg erholde ved katalytisk hydrogenering av l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 203 °C, i 150 ml tetrahydrofuran i nærvær av 3,5 g Raney-nikkel ved romtemperatur] og 1,6 ml pyridin i 150 ml acetonitril tilsettes 1,2 g nikotinoylkloridhydroklorid, og det omrøres i 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes, og det opparbeides som vanlig. Etter omkrystallisasjon får man l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l,4,5,6-tetra-hydropyridazinhydroklorid, smp. 239 °C (dekomponering).
Analogt får man ved omsetning av de etterfølgende "aminderivater": l-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 168 °C, 1 -(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 1 -(3-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyri-dazin, 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin, smp. 168 °C, 1 -(3-aminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin, med nikotinoylklorid de følgende forbindelser: l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazinhydroklorid, smp. 159 °C (dekomponering), 1 -(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinhydroklorid, smp. 235 °C, og l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinhydroklorid, smp. 224 °C (dekomponering).
Analogt får man ved omsetning av de ovenfor oppførte "aminderivater" med isonikotinoylklorid de følgende forbindelser: 1 -(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin, smp. 247 °C (dekomponering), l-(3-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazinhydroklorid, smp. 175 °C (dekomponering), 1 -(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinhydroklorid, smp. 266 °C, og l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinhydroklorid, smp. 244 °C (dekomponering).
Analogt får man ved omsetning av de ovenfor oppførte "aminderivater" med pyrazin-2-karboksylsyreklorid de følgende forbindelser: l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 213 °C, l-(3-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 204 °C, og l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 186 °C.
Analogt får man ved omsetning av det ovenfor først oppførte "aminderivat" med pyrimidin-4-karboksylsyreklorid den følgende forbindelse: 1 -(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl)-3 -(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 196 °C. Analogt får man ved omsetning av l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, med nikotinoylklorid den følgende forbindelse: 1 -(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinhydroklorid, smp. 225 °C. Analogt får man ved omsetning av 1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-di-metoksyfenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin med isonikotinoylklorid: l-(4-isonikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinhydroklorid, smp. 209 °C, og med klormaursyreetylester: 1 -(4-etoksykarbonylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 143 °C.
Eksempel 3
En oppløsning av 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 197 °C, og 0,8 ml pyridin i 160 ml diklormetan tilsettes 0,6 ml klormaursyreetylester ("B"), og det omrøres i 2 timer. Oppløsnings-midlet fjernes, og det opparbeides på vanlig måte. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol/petroleter får man 2,2 g l-(4-etoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-di-metoksyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, smp. 165 °C.
Analogt får man ved omsetning av de etterfølgende "aminderivater": 1-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6tetrahydropyridazin, 1 -(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, og 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin, med "B": 1 -(3-etoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin, smp. 181 °C, l-(4-etoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 147 °C, og l-(4-etoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfen-yl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 166 °C.
Analogt får man med det ovenfor først oppførte "aminderivat" og klor-maursyremetylester den følgende forbindelse: l-(4-metoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, smp. 226 °C.
Analogt får man med det ovenfor først oppførte "aminderivat" og acetylklorid den følgende forbindelse: l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)l,4,5,6-tetrahydropyri-dazin, smp. 230 °C.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.
Eksempel A
Injeksjons glass
En oppløsning av 100 g av en aktiv forbindelse med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat innstilles på pH 6,5 med 2 N saltsyre i 3 1 dobbeltdestillert vann, det sterilfiltreres, fylles i injeksjonsglass, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholder 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Suppositorier
Man smelter en blanding av 20 g av en aktiv forbindelse med formel I med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør, heller i former og lar det avkjøles. Hvert suppositorium inneholder 20 mg aktiv forbindelse.
Eksempel C
Oppløsning
Det lages en oppløsning av 1 g av en aktiv forbindelse med formel I, 9,38 g NaH2P04-2 H20, 28,48 g Na2HP04- 12 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. Det innstilles på pH 6,8, fylles opp til 1 1 og steriliseres ved bestråling. Denne oppløsningen kan anvendes i form av øyedråper.
Eksempel D
Salve
Man blander 500 mg av en aktiv forbindelse med formel I med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.
Eksempel E
Tabletter
En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I, 4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat presses på vanlig måte til
tabletter, slik at hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel F
Drasjeer
Analogt med eksempel E presses tabletter som deretter belegges på vanlig måte med et belegg av sakkarose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel G
Kapsler
2 kg aktiv forbindelse med formel I fylles på vanlig måte i hardgela-tinkapsler, slik at hver kapsel inneholder 20 mg av den aktive forbindelse.
Eksempel H
Ampuller
En oppløsning av 1 kg aktiv forbindelse med formel I i 60 1 dobbeltdestillert vann sterilfiltreres, fylles i ampuller, lyofiliseres under sterile betingelser og
lukkes sterilt. Hver ampulle inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel I
Inhalasjonsspray
Det oppløses 14 g aktiv forbindelse med formel I i 10 1 isoton NaCl-oppløsning, og oppløsningen fylles i kommersielt tilgjengelige spraybeholdere med pumpemekanisme. Oppløsningen kan sprøytes i munn eller nese. Et sprøytestøt (ca. 0,1 ml) tilsvarer en dose på ca. 0,14 mg.

Claims (8)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I hvor B er Cr6alkyl, CF3, NH2, pyrimidyl, pyridyl eller pyrazinyl, Q mangler, R<1> er C].4alkoksy, R<2> er C i -6alkoksy eller C4_6sykloalkoksy, samt deres fysiologisk akseptable salter.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: (a) 1 -(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (b) l-(4-etoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (c) l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (d) 1 -(4-etoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (e) l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (f) 1 -(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (g) l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (h) 1 -(4-etoksykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, samt salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R 1 og R 2 har de angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvor B og Q har de angitte betydninger, og L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe, eller en forbindelse med formel IV nvor R , R og Q har de angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel V hvor B har den angitte betydning, og L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe, og/eller at en basisk forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre til et salt derav.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter bringes sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff i en egnet doseringsform.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
6. Forbindelser for bekjempelse av astma, allergier og betennelsessyk-dommer, autoimmunsykdommer og transplantasjonsavstøtningsreaksjoner, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1 og fysiologisk akseptable salter derav.
7. Legemiddel for anvendelse som fosfodiesterase IV-hemmer, karakterisert ved at det har formel I ifølge krav 1 og fysiologisk akseptable salter derav.
8. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av et legemiddel.
NO19990676A 1996-08-13 1999-02-12 Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling avpreparatene NO312295B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19632549A DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1996-08-13 Arylalkanoylpyridazine
PCT/EP1997/004191 WO1998006704A1 (de) 1996-08-13 1997-08-01 Arylalkanoylpyridazine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990676L NO990676L (no) 1999-02-12
NO990676D0 NO990676D0 (no) 1999-02-12
NO312295B1 true NO312295B1 (no) 2002-04-22

Family

ID=7802479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990676A NO312295B1 (no) 1996-08-13 1999-02-12 Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling avpreparatene

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6479494B1 (no)
EP (1) EP0922036B1 (no)
KR (1) KR100554876B1 (no)
CN (1) CN1109022C (no)
AR (1) AR009069A1 (no)
AT (1) ATE262512T1 (no)
AU (1) AU725652B2 (no)
BR (1) BR9711066A (no)
CA (1) CA2263417C (no)
CZ (1) CZ291851B6 (no)
DE (2) DE19632549A1 (no)
DK (1) DK0922036T3 (no)
ES (1) ES2214633T3 (no)
HU (1) HUP0001760A3 (no)
NO (1) NO312295B1 (no)
PL (1) PL331557A1 (no)
PT (1) PT922036E (no)
RU (1) RU2201923C2 (no)
SI (1) SI0922036T1 (no)
SK (1) SK282480B6 (no)
TW (1) TW427980B (no)
WO (1) WO1998006704A1 (no)
ZA (1) ZA977206B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19850701A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE19915365A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-Derivate
DE19932315A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
US6794132B2 (en) 1999-10-02 2004-09-21 Biosite, Inc. Human antibodies
US7135287B1 (en) 1999-10-02 2006-11-14 Biosite, Inc. Human antibodies
US6680209B1 (en) 1999-12-06 2004-01-20 Biosite, Incorporated Human antibodies as diagnostic reagents
DE10064997A1 (de) 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
CN1235589C (zh) * 2001-02-12 2006-01-11 默克专利股份公司 4型磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗心肌疾病药物中的应用
US20040259863A1 (en) * 2001-10-31 2004-12-23 Hans-Michael Eggenweiler Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
KR100898894B1 (ko) 2001-11-05 2009-05-21 메르크 파텐트 게엠베하 히드라조노-말로니트릴
DE10224888A1 (de) * 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
AU2006316079B2 (en) 2005-11-15 2012-03-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175161A (en) * 1989-04-06 1992-12-29 Sankyo Company, Limited Occular hypotensive agents
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
CA2139307A1 (en) * 1992-07-01 1994-01-20 Donald W. Combs 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
AU725652B2 (en) 2000-10-19
HUP0001760A2 (hu) 2001-05-28
CN1109022C (zh) 2003-05-21
HK1021732A1 (en) 2000-06-30
JP2001503022A (ja) 2001-03-06
SI0922036T1 (en) 2004-06-30
KR100554876B1 (ko) 2006-02-24
AR009069A1 (es) 2000-03-08
EP0922036B1 (de) 2004-03-24
TW427980B (en) 2001-04-01
CZ291851B6 (cs) 2003-06-18
DE19632549A1 (de) 1998-02-19
PL331557A1 (en) 1999-07-19
SK282480B6 (sk) 2002-02-05
NO990676L (no) 1999-02-12
WO1998006704A1 (de) 1998-02-19
KR20000029921A (ko) 2000-05-25
AU4013397A (en) 1998-03-06
CA2263417A1 (en) 1998-02-19
HUP0001760A3 (en) 2001-07-30
JP4198755B2 (ja) 2008-12-17
US6479494B1 (en) 2002-11-12
RU2201923C2 (ru) 2003-04-10
BR9711066A (pt) 1999-08-17
CN1227547A (zh) 1999-09-01
SK16899A3 (en) 1999-12-10
PT922036E (pt) 2004-06-30
CZ49399A3 (cs) 1999-05-12
DE59711450D1 (en) 2004-04-29
ZA977206B (en) 1999-11-12
DK0922036T3 (da) 2004-07-26
ES2214633T3 (es) 2004-09-16
EP0922036A1 (de) 1999-06-16
ATE262512T1 (de) 2004-04-15
NO990676D0 (no) 1999-02-12
CA2263417C (en) 2006-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309679B1 (no) Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
AU725652B2 (en) Arylalkanoylpyridazines
AU750019B2 (en) Aryl alkanoylpyridazines
CN105814041A (zh) 用作tnf活性调节剂的苯并三唑衍生物
NO329935B1 (no) Kinolinderivater og deres anvendelse som mykobakterielle inhibitorer
CN105814050A (zh) 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
PL217872B1 (pl) Pochodna eteru alkilowego lub jej sól, stanowiąca 1-{3-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo}-3-azetydynol lub jego sól
IL296413A (en) gpr52 modulator compounds
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
KR20190005877A (ko) Trpv4 길항제
AU759328B2 (en) Benzoylpyridazines
AU2004228121A1 (en) 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-HT receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders
WO2001032173A1 (en) Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors
DE19707628A1 (de) Oxazolidinone
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
MX2011004903A (es) Pirrolidinas.
NO323263B1 (no) Heterosyklisk derivat, fremgangsmater for dets fremstilling, farmasoytiske sammensetninger som inneholder dette, anvendelse av dette for fremstilling av et preparat for medisinsk bruk samt nevnte derivat til bruk som medikament
MXPA01010034A (es) Uso de arilalcanoilpiridazinas.
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
Branigan Darmstadt, all of Germany
HK1039329B (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them
HK1039329A1 (en) Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them
MXPA99001386A (en) Arylalkanoyl pyridazines
MXPA00012592A (en) Aryl alkanoylpyridazines
JPWO2001032173A1 (ja) カイニン酸神経細胞毒性阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees