ES2214633T3 - Arilalcanoilpiridazinas. - Google Patents

Arilalcanoilpiridazinas.

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ES2214633T3
ES2214633T3 ES97937540T ES97937540T ES2214633T3 ES 2214633 T3 ES2214633 T3 ES 2214633T3 ES 97937540 T ES97937540 T ES 97937540T ES 97937540 T ES97937540 T ES 97937540T ES 2214633 T3 ES2214633 T3 ES 2214633T3
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pyridazine
benzoyl
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methoxyphenyl
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Jonas Rochus
Norbert Beier
Franz-Werner Kluxen
Michael Wolf
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Merck Patent GmbH
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Abstract

DERIVADOS DE ARILALCANOILPIRIDAZINAS DE FORMULA (I) ASI COMO SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES, EN DONDE R 1 , R 2 , Q Y B TIENEN LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LA REIVINDICACION 1, MUESTRAN UNA INHIBICION DE LA FOSFODIESTERASA IV, Y SE PUEDEN UTILIZAR PARA EL TRATAMIENTO DE PROCESOS INFLAMATORIOS, ASI COMO DE ALERGIAS, ASMA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES.

Description

Arilalcanoilpiridazinas.
La invención se refiere a derivados de arilalcanolpiridazina de la fórmula I
1
en la que
B significa A, OA, NH_{2}, NHA, NAA' o 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además, preferentemente, significa 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo,
Q está ausente o significa alquileno con 1-6 átomos de carbono,
R^{1}, R^{2} significan, respectivamente de manea independiente entre sí, -OH, OR^{5}, -S-R^{5}, -SO-R^{5}, -SO_{2}-R^{5}, Hal, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR^{5} o -NR^{5}R^{6},
R^{1} y R^{2} significan también, conjuntamente, -O-CH_{2}-O-,
R^{3}, R^{4} significan, respectivamente de manera independiente entre sí, H o A,
R^{5}, R^{6} significan, respectivamente de manera independiente entre sí, A, cicloalquilo con 3-7 átomos de carbono, metilencicloalquilo con 4-8 átomos de carbono o alquenilo con 2-8 átomos de carbono,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl y
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
El objeto de la invención está constituido, también por los enantiómeros de los compuestos de la fórmula I.
Se han descrito 1-benzoil-tetrahidropiridazinas como ligandos de los receptores de la progesterona, por ejemplo, en J. Med. Chem 38, 4878 (1995).
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad.
Especialmente presentan una inhibición de la fosfodiesterasa IV y pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático puede determinarse, por ejemplo, según el método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Los compuestos muestran, además, un efecto inhibidor de la formación de TNF (Tumor Nekrose Faktor) y son adecuados, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes y reacciones de rechazo a los transplantes. Además, pueden emplearse para el tratamiento de trastornos de la memoria.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Además, pueden emplearse como productos intermedios para la fabricación de otros productos activos para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido por los correspondientes compuestos de la fórmula I así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales, caracterizado porque, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
3
en la que
B y Q tienen los significados indicados, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
4
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula V
VB-CO-L
en la que
B tiene el significado indicado, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto de la fórmula I por tratamiento con un ácido en una de sus sales.
En lo que antecede y a continuación, los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, B, Q y L tienen los significados indicados en el caso de las fórmulas I, II, III, IV y V, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
\newpage
Preferentemente, A y A' significan alquilo, además, preferentemente, significan alquilo substituido por 1 hasta 5 átomos de flúor y/o de cloro.
En las fórmulas precedentes alquilo no está ramificado, de manera preferente, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, preferentemente tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono y, preferentemente, significa metilo, etilo, triflúormetilo, pentaflúoretil o propilo, además, preferentemente, significa isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como también n-pentilo, neo-pentilo o isopentilo.
Preferentemente, cicloalquilo tiene 3-7 átomos de carbono y significa, preferentemente, ciclopropilo y ciclobutilo, además, preferentemente, significa ciclopentilo o ciclohexilo, además, también, significa cicloheptilo.
Preferentemente, metilencicloalquilo tiene 4-8 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilenciclopropilo y metilenciclobutilo, además, preferentemente, significa metilenciclopentilo y metilenciclohexilo, además, también, significa metilencicloheptilo.
Preferentemente, alquenilo significa vinilo, 1- o 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, sec.-butenilo, además, preferentemente, es 1-pentenilo, iso-pentenil o 1-hexenilo.
Preferentemente, alquileno no está ramificado y significa, preferentemente, metileno o etileno, además, preferentemente, propileno o butileno.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br, así como también I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y se encuentran en la posición 3 ó 4 del anillo de fenilo. Preferentemente significan, independientemente entre sí, hidroxi, -S-CH_{3}, -SO-CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, F, Cl, Br o I o conjuntamente significan metilendioxi. De forma especialmente preferente significan, sin embargo, de manera respectiva metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, o también significan flúor-, diflúor-, triflúormetoxi, 1-flúor-, 2-flúor-, 1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-, 1,2,2-triflúor- o 2,2,2-triflúoretoxi.
Los restos R^{3} y R^{4} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A.
El resto B es, preferentemente, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además, preferentemente, significa 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo.
El resto B significa, preferentemente, además, metilo, etilo, propilo, n-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino o N,N-dietilamino.
Para toda la invención se cumple, que todos los restos, que puedan presentarse varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir, que son independientes entre sí.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en los que, al menos uno de los restos citados, tenga uno de los significados preferentes, anteriormente indicados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales siguientes Ia hasta Id, que corresponden a la fórmula I y en la que los restos no descritos con mayor detalle, tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia
R^{1} y R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, OA,
Q está ausente y
B significa piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
en Ib
R^{1} y R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, OA,
Q significa metileno y
B significa piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
en Ic
R^{1} y R^{2} significan, conjuntamente, -O-CH_{2}-O-,
Q está ausente y
B significa piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
en Id
R^{1} y R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, OA,
Q está ausente y
B significa A u OA.
Por lo demás, se obtienen los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida, para su obtención, según métodos conocidos en sí, como se describen en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, editorial Georg-Thieme, Stuttgart), y concretamente bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, no mencionadas aquí mas detalladamente.
En los compuestos de las fórmulas II y IV, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen los significados indicados, especialmente los significados preferentes indicados.
En los compuestos de las fórmulas III y IV, Q significa, preferentemente, metileno o etileno, además, preferentemente, significa propileno o butileno.
En los compuestos de las fórmulas III y V, B tiene los significados preferentes indicados, mientras que L, significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado reactivo.
Cuando L signifique un grupo OH- esterificado, reactivo, este será, preferentemente, alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi, además, también 2-naftalinsulfoniloxi).
Los productos de partida pueden formarse in situ, en caso deseado, de modo que no se aíslan de la mezcla de la reacción, sino que se transforman, inmediatamente de nuevo para dar los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son parcialmente conocidos. En caso de que no sean conocidos, podrán prepararse según métodos conocidos.
En particular se lleva a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III en presencia o en ausencia de un disolvente inerte a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º, preferentemente entre 20 y 100º.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como haxano, éter de petróleo, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o –monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tal como acetonitrilo; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, por reacción de los compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V. Los productos de partida de las fórmulas IV y V son conocidos por regla general. Cuando no sean conocidos podrán obtenerse según procedimientos en sí conocidos.
De este modo se ha descrito la obtención de la 1-benzoil-tetrahidropiridazina en J, Med. Chem. 38, 4878 (1995).
En los compuestos de la fórmula V, el resto -CO-L significa un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de carbonilo.
La reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V se lleva a cabo bajo las mismas condiciones, en lo que se refiere al tiempo de la reacción, a la temperatura y al disolvente, que las que se han descrito para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con ácidos no adecuados desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
Por otro lado pueden liberarse, en caso deseado, las bases libres de la fórmula I a partir de sus sales con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio).
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles para la obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no-química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos más.
El objeto de la invención está constituido, también, por los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables para la lucha contra la osteoporosis, los tumores, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, las enfermedades inflamatorias, las alergias, el asma, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y las reacciones de rechazo a los transplantes.
El objeto de la invención está constituido, también, por medicamentos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles a modo de inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables para fabricación de un medicamento para la lucha contra la osteoporosis, los tumores, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, las enfermedades inflamatorias, las alergias, el asma, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y las reacciones de rechazo a los transplantes.
Estas preparaciones se pueden emplear como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como substratos entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas, o polvos.. También se pueden liofilizar los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para dar sabor y/o otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden emplearse para la lucha contra enfermedades, en las que un aumento del nivel cAMP(ciclo-adenosina-monofosfato) conduzca a una inhibición o a una eliminación de la inflamación y a la relajación muscular. Los compuestos según la invención pueden encontrar un empleo especial en el tratamiento de alergias, del asma, de la bronquitis crónica, de la dermattis atópica, de la psoriasis y de otras enfermedades cutáneas y enfermedades autoinmunes.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración usual" significa: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
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Espectrometría de masas (MS): El (ionización por choque electrónico) M^{+}
FAB (Fast Atom Bombardement) (M+H)^{+}
Ejemplo 1
Se combina una suspensión de 4,70 g de 3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina ("A") en 150 ml de TF con 2,24 g de terc.-butilato de potasio y se agita durante 30 minutos. Se añaden 7,3 g de cloruro de 4-nicotinoilaminobenzoilo y se agita durante 10 horas más a temperatura ambiente. El disolvente se elimina y se elabora de manera usual. Se obtiene la 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro -piridazina, hidrocloruro, F. 239º (descomposición).
De manera análoga se obtiene, por reacción de "A"
con el cloruro de 4-isonicotinoilamino-tienzoilo:
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, F. 247º (descomposición).
Ejemplo 2
Se combina una solución de 2,0 g de 1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 197º [obtenible por hidrogenación catalítica de la 1-(4-nitrobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina, F. 203º, en 150 ml de tetrahidrofurano en presencia de 3,5 g níquel Raney a temperatura ambiente] y 1,6 ml de piridina en 150 ml de acetonitrilo con 1,2 g de hidrocloruro de nicotinoilo y se agita durante otras dos horas. Se elimina el disolvente y se elabora de manera usual. Tras recristalización se obtiene la 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, F. 239º (descomposición).
De manera análoga se obtiene, por reacción de los siguientes "derivados de amina"
la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina, F. 168º;
la 1-(2-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 154º;
la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 168º;
la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
con cloruro de nicotinoilo los compuestos siguientes
la 1-(3-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, 159º (descomposición);
la 1-(2-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, 235º;
la 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, F. 224º (descomposición);
la 1-(3-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de isonicotinoilo los compuestos siguientes
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 247º (descomposición);
la 1-(3-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, 175º (des-composición);
la 1-(2-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, F. 266º;
la 1-(3-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, F. 244º (descomposición);
la 1-(3-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtienen, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de picolinilo los compuestos siguientes
la 1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-picolinoilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de furan-2-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(furan-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de tiofen-2-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(tiofen-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de pirazin-2-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 213º;
la 1-(3-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 204º;
la 1-(2-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 186º;
la 1-(3-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirazin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de imidazol-4-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(imidazol-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de 2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(2,4-dimetil-tiazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenilo.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de isoxazol-5-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(isoxazol-5-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de pirimidin-2-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-2--carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-2-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de los "derivados de amina" anteriormente indicados con cloruro de pirimidin-4-carbonilo los compuestos siguientes
la 1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 196º;
la 1-(3-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-(pirimidin-4-carbonilamino)-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil.
De manera análoga se obtiene, por reacción de
la 1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-aminobenzilcarbonill)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-aminobenzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-aminobenzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
con cloruro de nicotinoilo los compuestos siguientes
la 1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, F. 225º;
la 1-(3-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-nicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtiene, por reacción de la 1-(4-aminobenzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina
con cloruro de isonicotinoilo
la 1-(4-isonicotinoilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, hidrocloruro, F.
209º
y con el cloroformiato de etilo
la 1-(4-etoxicarbonilamino-benzilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 143º.
Ejemplo 3
Se combina una solución de 2,0 g de 1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 197º y 0,8 ml de piridina en 160 ml de diclorometano con 0,6 ml de cloroformiato de etilo ("B") y se agita durante otras dos horas. Se elimina el disolvente y se elabora de manera usual. Tras recristalización en isopropanol/éter de petróleo se obtienen 2,2 g de 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 165º.
De manera análoga se obtiene, por reacción los "derivados de amina" anteriormente indicados
la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la 1-(2-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-aminobenzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-aminobenzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
con "B"
la 1-(3-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 181º;
la 1-(2-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 147º;
la 1-(3-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 166º;
la 1-(3-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtienen con los "derivados de amina" anteriormente indicados y con cloroformiato de metilo los compuestos siguientes
la 1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina, F. 226;
la 1-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(2-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-metoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
De manera análoga se obtienen con los "derivados de amina" anteriormente indicados y con cloruro de acetilo los compuestos siguientes
la 1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina, F. 230º;
la 1-(3-acetamido-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la 1-(2-acetamido-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina,
la 1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-acetamido-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(3-acetamido-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-metoxi-4-metilsulfonilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina,
la 1-(4-acetamido-benzoil)-3-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
Ejemplo 4
Se agita una solución constituida por 2,0 g de 1-(4-aminobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina y 0,8 ml de N-etilisocianato en 160 ml de diclorometano, durante dos horas a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y se elabora de manera usual. Tras recristalización en isopropanol/éter de petróleo se obtienen la 2,1 g de 1-(4-etilureidobenzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}. 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}. 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de inhibidor del producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de un producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I Spray para inhalación
Se disuelve 14 g de un producto activo de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (10)

1. Compuestos de la fórmula I
5
en la que
B significa A, OA, NH_{2}, NHA, NAA' o 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además, preferentemente, significa 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo,
Q está ausente o significa alquileno con 1-6 átomos de carbono,
R^{1}, R^{2} significan, respectivamente de manea independiente entre sí, -OH, OR^{5}, -S-R^{5}, -SO-R^{5}, -SO_{2}-R^{5}, Hal, -NO_{2}, -NH_{2}, -NHR^{5} o -NR^{5}R^{6},
R^{1} y R^{2} significan también, conjuntamente, -O-CH_{2}-O-,
R^{3}, R^{4} significan, respectivamente de manera independiente entre sí, H o A,
R^{5}, R^{6} significan, respectivamente de manera independiente entre sí, A, cicloalquilo con 3-7 átomos de carbono, metilencicloalquilo con 4-8 átomos de carbono o alquenilo con 2-8 átomos de carbono,
A, A' significan, respectivamente de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl y
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
2. Enantiómeros de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1
(a)
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
(b)
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
(c)
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
(d)
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
(e)
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
(f)
1-(4-isonicotinoilamino-benzoil)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
(g)
1-(4-nicotinoilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina;
(h)
1-(4-etoxicarbonilamino-benzoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin.
4. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales, caracterizado porque, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
6
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula III
7
en la que
B y Q tienen los significados indicados, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
8
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen los significados indicados,
con un compuesto de la fórmula V
VB-CO-L
en la que
B tiene el significado indicado, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto de la fórmula I por tratamiento con un ácido en una de sus sales.
5. Procedimiento para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
6. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables para el empleo en la lucha contra la osteoporosis, los tumores, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, las enfermedades inflamatorias, las alergias, el asma, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y las reacciones de rechazo a los transplantes.
8. Medicamento de la fórmula I, según la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables como inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables paran la fabricación de un medicamento para la lucha contra la osteoporosis, los tumores, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, las enfermedades inflamatorias, las alergias, el asma, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y las reacciones de rechazo a los transplantes.
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