NO314183B1 - Benzimidazol-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Benzimidazol-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO314183B1
NO314183B1 NO19994858A NO994858A NO314183B1 NO 314183 B1 NO314183 B1 NO 314183B1 NO 19994858 A NO19994858 A NO 19994858A NO 994858 A NO994858 A NO 994858A NO 314183 B1 NO314183 B1 NO 314183B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzoimidazol
ethyl
compound
methyl
carboxamide
Prior art date
Application number
NO19994858A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994858D0 (no
NO994858L (no
Inventor
Timothy J Church
Neil Scott Cutshall
Anthony R Gangloff
Thomas E Jenkins
Martin S Linsell
Joane Litvak
Kenneth D Rice
Jeffrey R Spencer
Vivian Rueywen Wang
Original Assignee
Axys Pharm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharm Corp filed Critical Axys Pharm Corp
Publication of NO994858D0 publication Critical patent/NO994858D0/no
Publication of NO994858L publication Critical patent/NO994858L/no
Publication of NO314183B1 publication Critical patent/NO314183B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsens område:
Foreliggende oppfinnelse vedrører bezimidazolderivater, anvendelse derav og farmasøytiske preparater inneholdende dem
Beskrivelse av kjent teknikk:
Tryptase, den dominerende protease som utskilles fra humane mastceller, er antatt å være involvert i nevropeptid-prosessering og vevinflammasjon. Tryptase-konsentrasjoner er forhøyet i blodstrømmen i flere timer etter anafylaksi (Schwartz et al. (1987) N. Eng. J. Med. 316:1622-1626), er øket i nasal- og lunge-vaskevæske fra atopiske pasienter etter spesifikk antigen-påvirkning (Castells et al. (1988) J. Allerg. Clin. Immunol. 141:563-568) og er forhøyet i lunge-vaskevæske fra atopiske astmatikere etter endobronkial allergen-påvirkning. Røykere har ofte påfallende forhøyelse av bronkoalveolar-vaskevæske tryptasenivåer, et funn som gir noe støtte for hypotesen at frigjøring av proteinase fra aktiverte mastceller kan bidra til lunge-destruksjon ved røyker-emfysem. (Celenteron etat. (1988) Chest94:119-123). I tillegg er tryptase vist å være et kraftig mitogen for fibroblaster, hvilket indikerer at det er involvert ved pulmonal fibrose og interstitiell lungesykdom (Ross et al. (1991) J. Clin. Invest. 88:493-499).
Astma er ansett som en inflammatorisk lidelse (Hood et al. (1984} I: Benjamin-Cummings, ed. Immunology 2. utg..) og er ofte karakterisert ved progressiv utvikling av hyper-responsivitet i luftrøret og bronkiene både for immunospesifikke allergener og generaliserte kjemiske eller fysiske stimuli. Sykdommen involverer multiple biokjemiske mediatorer både i akutte og kroniske stadier. Hyper-responsivitet i astmatisk bronkievev er antatt å være resultat av kroniske inflammatoriske reaksjoner som irriterer og skader epitelet som bekler luftveisveggen og medfører patologisk fortykning av det underliggende vev. Bronkial-biopsier fra pasienter med bare mild astma har trekk av inflammasjon i luftveisveggen.
Allergiske responser mot inhalerte allergener kan initiere en inflammatorisk sekvens. For eksempel kan allergener aktivere mastceller og basofiler som er til stede i epitelet og underliggende glattmuskelvev, ved å binde IgE lokalisert på celleoverflaten. Aktiverte mastceller frigjør en rekke fordannede eller primære kjemiske mediatorer (f.eks. histamin) av den inflammatoriske respons og danner en rekke andre sekundære mediatorer av inflammasjon (f.eks. superoksyd, lipid-avledede mediatorer, etc.) in situ. I tillegg blir flere store molekyler (f.eks. proteoglykaner, tryptase, chymase, etc.) frigjort ved degranulering av mastceller.
Frigjøringen av disse fordannede mediatorer fra mastceller er sannsynligvis grunnen til den tidlige bronkie-konstriksjon ved astmatisk reaksjon på luftbårne allergener. Den tidlige fase av den astmatiske reaksjon toppes omtrent femten minutter etter utsettelse for allergenet og blir generelt fulgt av bedring i løpet av de påfølgende én til to timer. Tjuefem til trettifem prosent av pasientene opplever en ytterligere nedsettelse i respiratorisk funksjon som maksimaliseres seks til tolv timer etter utsettelsen. Denne sene reaksjonsfase blir ledsaget av en markert økning i antallet inflammatoriske celler (f.eks. eosinofiler, nøytrofiler, lymfocytter, etc.) som infiltrerer bronkievevet. De infiltrerende celler blir trukket til stedet ved frigjøring av mastcelle-avledede kjemotaktiske midler og blir deretter aktivert under den sene reaksjonsfasen. Den sene astmatiske respons er antatt å være en sekundær inflammatorisk reaksjon delvis mediert av den sekretoriske aktivitet til granulocytter.
Tryptase er implisert i nedbrytning av vasodilaterende og bronkorelakserende nevropeptider (Caughey et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137; Franconi et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951; og Tam et al. (1990) Am. J. Respir. Celt Mol. Biol. 3:27-32) og modulering av bronkial respons på histamin (Sekizawa et al. (1989) J. Clin. Invest. 83:175-179). Disse funn indikerer at tryptase kan øke bronkokonstriksjon ved astma ved å ødelegge bronkodilaterende peptider. Tryptase spalter fibrinogen a-kjeder og kinninogen med høy molekylvekt, hvilket indikerer at tryptase spiller en rolle med heparin som en lokal antikoagulant. Tryptase aktiverer prostromelysin (pro-MMP-3) og prokollagenase (pro-MMP-1) via MMP-3, hvilket indikerer at tryptase er involvert i vevinflammasjon og remodellering og ledd-destruksjon ved revmatoid artritt. Videre beskytter administrering av tryptase-inhibitor mot utvikling av de sene og luftveis-hyper-responsive faser hos allergen-påvirkede sauer (Clark et al. (1995) Am. J. Respir. Crit. Care Med, 152: 2076-2083) og hemmer umiddelbar hud-respons på intradermal injeksjon av allergen i allergiske sauer (Molinari et al. (1995) Amer. Physiol. Soc. 79(6): 1966-1970). Alle de ovenfor beskrevne funn indikerer klart anvendeligheten av tryptase-inhibitorer som terapeutiske midler ved behandling av astma og andre lidelser forbundet med inflammasjon av luftveiene.
Angivelsene i disse og andre dokumenter, omfattende patenter og patent-søknader, referert til i denne søknaden inntas her ved referanse.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Denne søknaden angår en forbindelse med formel I:
hvor:
n1 er 0 eller 1, n2 erO, 1,2, 3 eller 4;
A sammen med B er 1 H-benzoimidazol-2-yl eller 4,5,6,7-tetrahydro-IH-benzimidazol-2-yl;
X<1> og X<2> er nabostilte ringelementer i en aromatisk ring,og
X<1> er en heteroatom-gruppe valgt fra -N=, -NR<5->, hvor
R<5> har samme betydning som R<6>;
C er 1 H-benzoimidazol-2-yl eller 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-2-yi.
X4 og X<5> er nabostilte ringelementer i en aromatisk ring,
X<5> er en heteroatom-gruppe valgt fra -N=, og -NR<6->, hvor
R<6> er hydrogen, en gruppe valgt fra eventuelt med én eller flere hydroksy substituert (C^alkyl, benzoyl, Ci-Ce-alkoksy-Ci-Ce-alkyl, (d.6)alkanoyloksy, (Ci.6)alkylkarbamoyl, di(Ci-6)alkylkarbamoyl, (Ci-6)alkyloksykarbonyl eller (Ci.6)alkyloksysulfonyl;
X<3> er -CR<7>R8-, hvor
R7 er hydrogen eller (Ci-e)alkyl; og
R<8> er hydrogen eller (Ci^Jalkyl,
R<1> er
imidazolyl,
-(CH2)xNHC(NR<9>)R<9>,
-(CH2)XNHC(NH)NR<9>R<9>,
-C(NR<9>)R<9>,
-C(NH)NHR<10>,
-C(NH)NR<10>R<10> eller
-(CR<11>R<11>)yNH2.
og er bundet til hvilket som helst ringatom med en tilgjengelig valens i B, hvor
x er 0 eller 1,
yer 0, 1, 2 eller 3,
hver R<9> uavhengig er hydrogen eller (C^Jalkyl,
hver R<10> uavhengig er (C^Jalkyl, og
hver R<11> uavhengig er hydrogen, {Ci.3)alkyl eller sammen med en annen R<11> og et karbonatom til hvilket begge er tilknyttet, danner cyklopropyl,
hver R<2> uavhengig er:
(C^)alkyl,
(Ci^)alkyloksykarbonyl,
(Ci^)alkanoyloksy,
halogen eller
hydroksy,
og er bundet til hvilket som helst ringatom med en tilgjengelig valens i B,
eller R<1> og R<2> sammen med to naboliggende karbonatomer i ring B danner en fenylring;
og
R<4> er:
(CH2)Y-NH2,
eller
-C(0)N(R<13>)R<12>,
og er bundet til hvilket som helst ringkarbonatom med en tilgjengelig valens i C, hvor:
R<12> er -R15 eller -X<6->(R<15>)ni5, hvor
n15er 1 eller 2,
X<6> er (Ci.io)alkylen, oksy(C2-io)alkylen, og
hver R<15> er hydrogen, Ci-Ce-alkoksy, amino. OH, karboksy C1-C6-alkoksykarbonyl, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonyl, tetrazolyl, eventuelt med OH substituert kinolyl, eventuelt med okso og/eller CrC6-alkyl subsituert kinazolinyl, eventuelt med OH elter Ci-C6-alkoksy substituert indolyl, benzoksazolinyl, pyridyl, C3-C7-cykloalkyl, eventuelt med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C3-C7-cykloalkoksy, tetrahydronaftyl, eventuelt med OH substituert naftyl, fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant halogen, C^ Cq-karbonyl, amino-Ci-C6-alkyl, karboksy, Ci-Ce-alkoksy eller CrCs-alkylendioksy, fenoksy eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonyl, karboksy, Ci-Cs-alkoksy-Ci-Ce-alkoksy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkoksy-Ci-Ce-alkyl, eventuelt med Ci-Ce-alkyl substituert oksadiazolyl, morfolinyl, halogen, tetrazolyl, C3-C7-cykloalkoksykarbonyl, Ci-Ce-alkoksy-Ci-Ce-alkoksykarbonyl, CN eller karbamoyl,
R<13> er hydrogen eller (d-ejalkyl;
eller et W-oksyd-derivat, blanding av isomer og farmasøytisk godtagbart salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater på basis av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse farmasøytiske preparatene kan være i en rekke former omfattende orale doseformer, inhalerbare former, så vel som injiserbare og infuserbare løsninger. Når de anvendes i inhalerings- eller aerosol-form, blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer-løsning eller tørt pulver som kan omdannes til aerosol-form. Tilsvarende, når de anvendes ved oral administrering blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer egnet for slik oral administrering. Når de anvendes for behandling av immunomedierte inflammatoriske hud-lidelser, blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt i kombinasjon med en ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbar topisk bærer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med antiinflammatoriske midler eller andre astma-terapier, så som B-adrenerge agonister, antiinflammatoriske kortikosteroider, anticholinerge midler, bronkodilatatorer så som metylxantener og lignende.
Forbindelsene beskrevet her er nyttige for forebygging og behandling av immunomedierte inflammatoriske lidelser og spesielt de forbundet med luftveiene, omfattende astma og spesielt den hyper-responsive fase forbundet med kronisk astma og allergisk rhinitt. Således kan de anvendes til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av immunomedierte inflammatoriske lidelser. En immunomediert inflammatorisk tilstand kan behandles med en terapeutisk effektiv dose eller mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Videre er forbindelsene beskrevet her nyttige for behandling av syncytiale virale infeksjoner.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 sammenligner den spesifikke lungeresistens hos en kontroll (åpne kvadrater) med 2-{5-aminometyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(3-fenylpropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 4; fylte kvadrater) over tid målt i timer.
Figur 2 er et stolpediagram som viser luftveis-hyperresponsivitet (målt som PC400) antigen-utfordrede hos sauer behandlet med Forbindelse 4 ved aerosol-administrering av tre 1 mg doser mot sauer behandlet med en kontroll.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Definisjoner:
Hvis ikke annet er angitt er de følgende betegnelser anvendt i beskrivelsen og kravene definert for formålene i denne søknaden og har betydningene gitt nedenfor: (Ci-e)alkanoyl omfatter restene formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, krotonoyl, isokrotonyl, etc.
(Ci-B)alkyl omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, se/c-butyl, isobutyl, ferf-butyl, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylallyl, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-oksopentyl, 3-tioksopentyl, 3-iminopentyl, etc.
(Ci.io)alkylen omfatter metylen (-CH2-), etylen (-CH2CH2-), metyletylen, vinylen, etynylen, trimetylen (-CH2CH2CH2-), 2-oksotrimetylen (-CH2C(0)CH2-), 2- tiatrimetylen (-CH2C(S)CH2-), 2-iminotrimetylen (-CH2C(NH)CH2-), propenylen (-CH2CH=CH- eller-CH=CHCH2-), propanylyliden (=CHCH2CH2-), propendiylen (=CHCH=CH-), 1-aminotetrametylen, pentametylen, etc.
(Ci-ejalkyloksy omfatter restene metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, se/c-butoksy, isobutoksy, ferf-butoksy, vinyloksy, allyloksy, 1-propenyloksy, isopropenyloksy, 1-butenyloksy, 2-butenyloksy, 3- butenyloksy, 2-metylallyloksy, etynyloksy, 1-propynyloksy, 2-propynyloksy, etc.
"Amino" betyr resten -NH2.
"Dyr" omfatter mennesker, ikke-humane pattedyr (f.eks. hunder, katter, kaniner, kveg, hester, sauer, geiter, griser, hjortedyr, etc.) og ikke-pattedyr (f.eks. fugler etc).
"Karbamoyl" betyr resten -C(0)NH2.
"Karboksy" betyr resten -C(0)OH.
"Cyano" betyr resten -CN.
(C3-i4)cykloalkyl omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, 2,5-cykloheksadienyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, oksocykloheksyl, dioksocykloheksyl, tiocykloheksyl, etc.
"Avbeskyttelse av" angir fjerning av eventuelle beskyttende grupper til stede etter at den sefektive reaksjon er utført.
"Sykdom" omfatter spesifikt en hvilken som helst sykelig tilstand hos et dyr eller i en del av det og omfatter en sykelig tilstand som kan være forårsaket av eller forbundet med, medisinsk eller veterinær terapi anvendt på dyr,
dvs. "bivirkninger" av slik terapi.
"Kondensert heteropolycyklisk rest" omfatter "kondensert heterobicyklisk rest" og betyr en heterocyklisk rest inneholdende to til tre kondenserte ringer som har antallet ringelementer angitt, hvor minst to ringelementer av én ring er felles med en andre ring (f.eks. omfatter en heteropolycyklisk rest inneholdende fra 8 til 18 ringatomer og karbocykliske keton- og tioketon-derivater derav, 1 H-benzimidazol-2-yl, 1 H-nafto[2,3-cf]imidazol-2-yl, 1 H-imidazo[4,5-f]kinolin-2-yl, 1 H-imidazo[4,5-b]pyrid in-2-yl, 1 H-fenantro[9,10-cqimidazol-2-yl, 1 H-imidazo[4,5-g]kinoksalin-2-yl, 2,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylt 2,6-ditiokso-2,3,6I9-tetrahydro-1H-purin-8-yl, 7f7-purin-8-yl, 1,6-dihydrocyklopentaimidazol-2-yl, 4-kinolin-2-yl, etc).
"Guanidino" betyr resten -NHC(NH)NH2.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
"Hydroksy" betyr resten -OH.
"Immunomediert inflammatorisk lidelse" betyr sykdommer som er
forbundet med mastcelle-mediator-frigjøring og mottagelige for behandling med en tryptase-inhibitor (f.eks. immediat-type hypersensitivitetssykdommer så som astma, allergisk rhinitt, urtikaria og angioødem, eksematøs anafylaksi, dermatitt så som atopisk dermatitt, hyperproliferativ hudsykdom, peptiske ulcere, inflammatorisk tarmlidelse, okulær og vernal konjunktivitt, revmatoid artritt, inflammatoriske hud-lidelser og lignende).
"Hyper-responsivitet" betyr senfase bronkokonstriksjon og luftveis-hyperreaktivitet forbundet med kronisk astma. Hyper-responsivitet i astmatisk bronkiolart vev er antatt å være et resultat av kroniske
inflammasjonsreaksjoner, som irriterer og skader epitelet som kler luftveiene og medfører patologisk fortykning av det underliggende vev.
"Syncytial viral infeksjon" betyr en infeksjon med et virus, så som respiratorisk syncytial virus, som forårsaker dannelse av en cellulær protoplasmatisk masse, dvs. syncytia, via infeksjon.
"Imino" betyr resten =NH.
"Isomerer" betyr forbindelser med formel I som har identiske molekylformler, men adskiller seg i type eller sekvens av binding av deres atomer eller plassering av deres atomer i rommet. Isomerer som adskiller seg ved deres plassering av atomer i rommet er betegnet "stereoisomerer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre er betegnet "diastereomerer" og stereoisomerer som er ikke-superponerbare speilbilder er betegnet "enantiomerer" eller noen ganger "optiske isomerer". Et karbonatom bundet til fire ikke-identiske substituenter er betegnet et "chiralt senter". En forbindelse med ett chiralt senter har to enantiomere former med motsatt chiralitet og er betegnet en "racemisk blanding". En forbindelse som har mer enn ett chiralt senter har 2""<1> enantiomere par, hvor n er antallet chirale sentere. Forbindelser med mer enn ett chiralt senter kan eksistere som enten en individuell diastereomer eller som en blanding av diastereomerer, betegnet en "diastereomer blanding". Når ett chiralt senter er til stede kan en stereoisomer karakteriseres ved den absolutte konfigurasjon av det chirale senter. Absolutt konfigurasjon angir plasseringen i rommet av substituentene bundet til det chirale senter. Substituentene bundet til det aktuelle chirale senter er rangert i henhold til the Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog og den absolutte deskriptor R eller S er angitt i parentes fulgt av en bindestrek og det kjemiske navnet til forbindelsen. Forbindelser med formel I som inneholder et chiralt senter kan eksistere som individuelle stereosiomerer eller blandinger av steroisomerer. For formålene med foreliggende søknad skal det forstås at når det henvises til en forbindelse med formel I med navn eller formel og konfigurasjonen ikke er angitt omfattes alle mulige konfigurasjoner av forbindelsen.
"Eventuell" eller "eventuelt" betyr at den deretter beskrevne hendelse eller omstendighet kan eller kan ikke forekomme og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den
ikke forekommer. For eksempel betyr uttrykket "eventuelt substituert med én til tre rester" at gruppen referert til kan eller kan ikke være susbtituert for å falle innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
"N-oksyd-derivater" betyr derivater av en forbindelse med formel I hvor nitrogener er i en oksydert tilstand (dvs. O-N), som har den ønskede farmakologiske aktivitet. A/-oksyd-derivater av forbindelser med formel I kan fremstilles ved metoder kjent til fagfolk på området.
"Patologi" for en sykdom betyr den vesentlige natur, årsak og utvikling av sykdommen så vel som de strukturelle og funksjonelle endringer som er et resultat av sykdomsprosessene.
"Farmasøytisk godtagbar" betyr det som er nyttig for fremstilling av et farmasøytisk preparat som generelt er sikkert, ikke-toksisk og ikke hverken biologisk eller på annen måte er uønsket og omfatter det som er godtagbart for veterinær anvendelse så vel som for human-farmasøytisk anvendelse.
"Farmasøytisk godtagbare salter" betyr salter av forbindelser med formel I som er farmasøytisk godtagbare, som definert ovenfor og som har den ønskede farmakologiske aktivitet. Slike salter omfatter syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, heptansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, o-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2,2,2]okt-2-en-1 -karboksylsyre, glukoheptonsyre, 4,4'-metylenbis(3-hydroksy-2-en-1-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftoesyre, salicylsyre, stearinsyre, muconsyre og lignende.
Farmasøytisk godtagbare salter omfatter også baseaddisjonssalter som kan dannes når sure protoner som er til stede kan reagere med uorganiske eller organiske baser. Godtagbare uorganiske baser omfatter natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, aluminiumhydroksyd og kalsiumhydoksyd. Godtagbare organiske baser omfatter etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, W-metylglukamin og lignende.
"Beskyttende gruppe" har betydningen som konvensjonelt er forbundet med dette innen syntetisk organisk kjemi, dvs. en gruppe som selektivt blokkerer et reaktivt element i en multifunksjonell forbindelse slik at en kjemisk reaksjon kan utføres selektivt med et annet ubeskyttet reaktivt element og som lett kan fjernes etter at den selektive reaksjon er fullført.
"Beskyttede derivater" betyr derivater av forbindelser med formel I hvor et reaktivt element eller elementer er blokkert med beskyttende grupper. Beskyttede derivater av forbindelser med formel I er nyttige for fremstilling av forbindelser med formel I. Egnede beskyttelsesgrupper for reaktive nitrogenatomer omfatter fert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og hvilke som helst andre egnede amino-beskyttende grupper (se f.eks. T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981). Spesielt er et egnet beskyttet derivat med formel I eksemplifisert ved forbindelsen 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1 H-benzoimidazol-2-ylmetylJ-4,5,6,7-tetrahydro-1 W-benzoimidazol-5-karboksylsyre.
'Terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengde som når den blir administrert til et dyr, er effektiv for behandling av en sykdom.
"Behandling" eller "behandling av" angir hvilken som helst administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og omfatter:
(1) forhindring av at sykdommen skal forekomme hos et dyr som kan være predisponert for sykdommen, men som enda ikke merker eller viser patologien eller symptomer ved sykdommen, (2) hemning av sykdommen, dvs. stansing av utviklingen av dens patologi og/eller symptomer, eller (3) forbedring av sykdommen, dvs. reversering av dens patologi og/eller symptomer.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene og utgangsmaterialene anvendt for deres fremstilling er betegnet i henhold til IUPAC nomenklatur-reglene. For eksempel er en forbindelse med formel I hvor:
A sammen med B omfatter 5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl,
C omfatter 5-(2-naft-1 -yletylkarbamoyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl og X<3> er -CH2-,
betegnet 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(2-naft-1-yletyl-
1 H-benzoimidazol-5-karboksamid;
A sammen med B omfatter 5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl,
C omfatter 6-(2-naft-1-yletylkarbamoyl)-1-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl og X<3> er -CH2- er betegnet 2-(5-guanidino-1 W-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-naft-1-yletyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid;
A sammen med B omfatter 5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl,
C omfatter 6-[2-(2-karboksyfenyl)etylkarbamoyl]-1-(3-sulfopropy(-1H-benzoimidazol-2-yl og X<3> er -CH2- er betegnet 2-{2-[2-{5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3-sulfopropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etyl}benzosyre; og
A sammen med B omfatter 5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl,
C omfatter 6-[2-(2-metoksyfenyl)etylkarbamoyl]-1-(3-sulfopropyl-1H-benzoimidazot-2-yl og X<3> er -CH2- er betegnet 3-{2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-6-[2-(2-metoksyfenyl)etylkarbamoyl]-benzoimidazol-1 -yl}propan-1 -sulfonsyre.
Visse forbindelser med formel I eksisterer i tautomer likevekt. For eksempel eksisterer forbindelser med formel I hvor C omfatter 4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl i likevekt mellom tautomerer med de følgende formler:
og det skal således forstås at mens forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være betegnet, illustrert eller på annen måte beskrevet i denne søknaden som én mulig tautomer, skal alle mulige tautomerer omfattes av slike navn, illustrasjoner og beskrivelser. Således skal etyl-2-(4-{2-[1-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oksobutyl)benzoat omfatte dens tautomerer etyl-2-(4-{2-[1-(5-guanidino-3W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oksobutyl)benzoat, etyl 2-(4-{2-[1 -(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oksobutyl)benzoat og etyl 2-(4-{2-[1-(5-guanidino-3H-benzoimidazol-2-yl)-etylj-S^.ej-tetrahydroimidazo^.S-clpyridin-S-ylM-oksobutylJbenzoat.
Foretrukne utførelsesformer:
Mens den bredeste definisjon av foreliggende oppfinnelse er angitt under Oppsummering av oppfinnelsen er visse aspekter ved foreliggende oppfinnelse foretrukket. Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel I hvor A sammen med B omfatter en kondensert heterobicyklisk rest hvor A inneholder 5 ringelementer og B inneholder 6 ringelementer og X<4> og X<5> er nabostilte elementer i en oksazol-2-yl, 1/-/-imidazol-2-yl eller tiazol-2-ylring.
Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel II:
hvor:
de stiplede linjer uavhengig representerer eventuelle bindinger;
hver R<2> uavhengig er:
(Ci.6)alkyl,
halogen eller
hydroksy; hver
X<3> er -CR<7>R<8->; hvor R7 og R<8> uavhengig er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
X<8> er -CHtRV- eller -C(R<1>)ni= , hvor R1 er:
imidazolyl,
-NHC(NH)NR<9>R<9>,
-C(NR<9>)R<9>,
-C{NH)NHR<10>,
-C(NH)NR<1>0R10 eller
-{CR11R1<1>)yNH2, hvor hver R<9> uavhengig er hydrogen eller (C-i_6)alkyl og hver R<10> uavhengig er (Ci-6)alkyl; og X<9> er -CH(R<4>)- eller -C(R4)= hvor
R<4> er:
(CH2)Y-NH2;
eller -C(0)N(R13)R1<2>,
hvori y er 0,1, 2 eller 3.
Fortrinnsvis er
R5 hydrogen eller (Cn)alkyl,
R<6> er hydrogen eller (Ci^)alkyl, hvilken alkylgruppe eventuelt er substituert med én til to hydroksy,
R7 er hydrogen eller metyl, og
R<8> er hydrogen eller metyl;
X8er-C(R1)ni= , hvor
R<1> er:
aminometyl,
2-amino-1,1-dimetyletyl,
imidazolyl,
-C(NR<9>)R<9>, hvor
hver R<9> uavhengig er hydrogen eller metyl;
X9 er-C(R4)=
hvor R<4> er:
-C(0)N(R<13>)R<12>,
hvor
R<13> er hydrogen eller (Ci^)alkyl;
R<12> er -R<15> eller -X<6->(R<15>)ni5, hvor
X<6> er {C-i-io)aikylen eller hetero(CMo)alkylen, og
hver R<15> uavhengig er som forut definert,
eller et /V-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I hvor: A sammen med B danner 1 H-benzoimidazol-2-yl eller 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-2-yl, hvor
R<1> er aminometyl, og
hver R<2> uavhengig er halogen eller hydroksy;
C er 1H-benzoimidazol-2-yl, hvor
R<4>, X6 og R<15> er som forut definert;
eller et /V-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Videre foretrukket er forbindelser hvor
A sammen med B danner 1H-benzoimidazol-2-yl og hver
R2 uavhengig er halogen eller hydroksy;
eller et A/-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
Spesielt foretrukket bland disse er forbindelser hvor
n1 er 0; eller et A/-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser valgt fra
(a) 2-(2-{2-[1 -{4,6,7-trifluor-l H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre; (forb. 80) (b) 2-(2-{2-[1-(5,6-difluor-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre; (forb. 81) (c) butyl-2-(2-{2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat; (forb. 37) (d) propyl-2-(2-{2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-y!)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat; (forb. 42), og (e) isobutyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat; (forb. 43), A/-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
Et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I hvor R<1> er aminometyl eller et N-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav, spesielt: (a) 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 28); (b) 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 132); (c) 2-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 134); (d) 2-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3-hydroksy)propyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 138); (e) 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmety1)-3-(2-hydroksy)etyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 152); (f) 2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-y!)etyl]-W-[2-(2-karbamoyl-fenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 249); (g) 2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-N-[2-(2-karbamoyl-4-klorfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 250); (h) 4-klor-2-[2-{{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazot-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonyl}amino)etoksy]benzosyre; (forb. 251); (i) 5-klor-2-[2-({2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonyl}amino)etoksy]benzosyre; (forb. 2 52);
(j) 2-(5-aminometyl-1 H-benzoirnidazol-2-ylmetyl)-3-rnetyl-W-(2-naft-1 -yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 102); og
(k) 2-(5-aminometyl-4)5l6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (forb. 112);
eller et W-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
Farmakologi og anvendelighet:
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er serinprotease-inhibitorer og er som sådanne nyttige for behandling av sykdommer forbundet med øket serinprotease-aktivitet. Spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tryptase-inhibitorer og er nyttige for behandling av sykdommer forbundet med øket tryptase-aktivitet. In v/f/u-protokoller for screening av potensielle inhibitorer for deres evne til å hemme tryptase er kjent på området. Se f. eks. Sturzebecher et al. (1992) Biol. Chem. Hoppe- Seyler 373:1025-1030. Typisk måler disse forsøk enzym-fremkalt hydrolyse av peptid-baserte kromogene substanser. Detaljer ved en eksempelvis fremgangsmåte for å måle tryptase-hemmende aktivitet er beskrevet nedenfor.
I tillegg kan aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse evalueres in vivo i én av en rekke dyre-modeller med astma. Se Larson, "Experimental Models of Reversible Airway Obstruction", i The Lun<g>: Scientific Foundations, Crystal, West et al., ed., Raven Press, New york, 1991; Warner et al. (1990) Am. Rev. Respir. Dis. 141:253-257. En ideell dyremodell vil duplisere de viktigste kliniske og fysiologiske trekk ved human astma, omfattende: luftveis-hyperresponsivitet for kjemiske mediatorer og fysiske stimuli; reversering av luftveisobstruksjon med medikamenter nyttige ved human astma (B-adrenerge midler, metylxantiner, kortikosteroider og lignende); luftveisinflammasjon med infiltrering av aktiverte leukocytter; og kroniske inflammatoriske degenerative endringer, så som basalmembran-fortykning, glattmuskel-hypertrofi og epitel-skade. Arter anvendt som dyremodeller omfatter mus, rotter, marsvin, kaniner, hunder og sauer. Alle har noen begrensninger og det riktige valg av dyremodell avhenger av det aktuelle problem.
Den initielle astmatiske respons kan evalueres i marsvin og hunder og spesielt, med en basenji-mynde kryss-stamme som utvikler ikke-spesifikk luftveis-hyper-responsivitet for en rekke ikke-allergene substanser, så som metacholin og sitronsyre. Visse utvalgte sauer viser dobbel respons etter antigen-utfordring med Ascaris- proteiner. Hos dobbel-responsive dyr blir den initielle astmatiske respons (IAR) fulgt av en senere astmatisk respons (LAR) 6-8 timer etter påvirkning. Hypersensitivitet for den cholinerge agonist karbachol øker 24 timer etter antigen-utfordring hos de dyr som oppviser LAR.
Den allergiske sauemodell (se nedenfor) ble anvendt for å bedømme de potensielle antiastmatiske effekter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Administrering av preparater omfattende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til allergiske sauer i både orale og inhalerings- eller aerosol-preparater, før eller etter påvirkning av de spesifikke allergener demonstrerer at slike preparater vesentlig reduserer eller opphever den sene astmatiske respons og resulterende hyper-responsivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av andre immunomedierte inflammatoriske lidelser hvor tryptase-aktivitet bidrar til den patologiske tilstanden. Slike sykdommer omfatter inflammatoriske sykdommer forbundet med mastceller, så som revmatoid artritt, konjunktivitt, revmatoid spondylitt, osteoartritt, gikt-artritt og andre artritiske tilstander, inflammatorisk tarmsykdom, peptiske ulcere og forskjellige hud-lidelser. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for å behandle syncytiale virale infeksjoner.
Effektiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av den store delen av immunomedierte inflammatoriske lidelser kan bedømmes ved enten in vitro eller in vivo prosedyrer. Således kan den antiinflammatoriske effektivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse demonstreres ved forsøk velkjent på området, for eksempel the Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR)-PAW teknikk (se f. eks. Gangly et al. (1992) U.S. patent nr. 5,126,352). Forsøk for å bestemme den terapeutiske verdi av forbindelser ved behandling av forskjellige hudlidelser, så som hyperproliferativ hudsykdom, er velkjent på området, for eksempel the Arachidonsyre Mouse Ear Test ( Id.). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan evalueres for deres antiulcer aktivitet i henhold til metodene beskrevet i Chiu et al. (1984) Archives Intemationales de Pharmacodynamie et de Therapie 270:128-140.
Effektiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for blokkering av cellefusjon forårsaket av en syncytial virusinfeksjon kan evalueres ved metodene generelt angitt i Tidwell, et al., J. Med. Chem. 26:294-298 (1983).
Preparater og admininstrering:
En terapeutisk eller farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til en pasient som lider av en immunomediert inflammatorisk lidelse. I henhold til én utførelsesform er preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for forebygging av eller lindring av astma. Ved anvendelse av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av astma kan forbindelsene administreres . profylaktisk før påvirkning av allergen eller annen utløsende faktor eller etter slik påvirkning. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for lindring av sen-fase vev-destruksjon som sees både ved sesongbestemt og helårs rhinitt. Foreliggende oppfinnelse muliggjør forebygging og behandling av andre immunomedierte inflammatoriske lidelser forbundet med mastceller så som urtikaria og angioødem og eksematøs dermatitt (atopisk dermatitt) og anafylaksi, så vel som hyperproliferativ hud-sykdom, peptiske ulcere og lignende. De kan videre anvendes for å behandle syncytiale virale infeksjoner, spesielt infeksjoner med respiratorisk syncytial virus.
Preparatene inneholdende forbindelsene kan administreres for terapeutisk og/eller profylaktisk behandling. Ved terapeutiske anvendelser blir preparater administrert til en pasient som allerede lider av en sykdom, som beskrevet ovenfor, i en mengde tilstrekkelig til å kurere eller i det minste delvis stanse symptomene av sykdommen og komplikasjoner. En mengde tilstrekkelig til å oppnå dette er definert som "terapeutisk effektiv mengde eller dose." Mengder som er effektive for denne anvendelse vil avhenge av alvorlighetsgraden og sykdomsforløpet, tidligere terapi, pasientens helsetilstand og respons på medikamentene og vurderingen til den behandlende lege.
For profylaktiske anvendelser blir preparater inneholdende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administrert til en pasient som er mottagelig for eller på annen måte har risiko for en spesiell sykdom i en mengde tilstrekkelig til å forhindre eller forbedre begynnelse av symptomer. En slik mengde er definert å være en "profylaktisk effektiv mengde eller dose." Denne kan administreres oralt eller ved inhalering. Ved denne anvendelse avhenger de nøyaktige mengder igjen av pasientens helsetilstand, vekt og lignende.
Når det har skjedd en forbedring av pasientens tilstand, blir en vedlikeholdsdose administrert hvis nødvendig. Deretter kan dosen eller administreringshyppigheten eller begge, reduseres, som en funksjon av symptomene, til et nivå ved hvilket den forbedrede tilstanden blir beholdt. Når symptomene er lindret til det ønskede nivå kan behandlingen opphøre. Pasienter kan imidlertid trenge periodisk påfølgende behandling på langtids basis etter eventuell tilbakevending av sykdomssymptomene.
Generelt vil en egnet effektiv dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være i området 0,05 til 1000 milligram (mg) pr. mottager pr. dag, fortrinnsvis i området 0,1 til 100 mg pr. dag. Den ønskede dose blir fortrinnsvis presentert i én, to, tre, fire eller flere underdoser administrert med passende mellomrom i løpet av dagen. Disse underdosene kan administreres som enhetsdoseformer, foreksempel inneholdende 0,01 til 1000 mg, fortrinnsvis 0,01 til 100 mg av aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.
Preparatet anvendt ved disse terapier kan foreligge i en rekke former. Disse omfatter for eksempel faste, halvfaste og flytende doseformer, så som
tabletter, enterisk belagte tabletter, piller, pulvere, væske-løsninger eller suspensjoner, liposomer og injiserbare og infuserbare løsninger. Inhalasjonspreparater, så som aerosol-preparater, er også omfattet. Foretrukne preparater er de for orale, intranasale, topiske og parenterale anvendelser, men det vil forstås at den foretrukne form vil avhenge av den spesielle terapeutiske anvendelse. Spesielt foretrukne preparater er orale eller aerosol-preparater. Metodene for formulering og fremstilling av terapeutiske preparater omfattende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er velkjent på området og er beskrevet i for eksempel Remin<g>ton's Pharmaceutical Sciences og The Merck Index 11. Ed., (Merck & Co. 1989).
Mens den aktive bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene, er det foretrukket å presentere den som del av et farmasøytisk preparat. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter minst én forbindelse beskrevet her i en terapeutisk eller farmasøytisk effektiv dose sammen med en farmakologisk godtagbar bærer. De farmasøytiske preparater vil således inneholde forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i konsentrasjoner tilstrekkelige til å levere en passende dose. Når for eksempel den passende dose er 0,05 mg pr. dag, vil konsentrasjonen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i det farmasøytiske preparatet være 0,05 mg pr. dose, når én dose pr. dag blir anvendt. For inhalerings- eller aerosol-preparater, vil konsentrasjonen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i preparatet generelt avhenge av mengden av dosen. Typiske konsentrasjoner av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i inhalerings- eller aerosol-preparater vil være fra ca. 0,01 til ca. 30 mg/ml. Preparatet kan omfatte andre klinisk nyttige forbindelser, så som B-adrenergika ( f. eks. albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol og prenalin) og kortikosteroider ( f. eks. beclometasom, triamcinolon, flunisolid og dexametason).
Kjemi:
Generelt blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse syntetisert ved anvendelse av standard teknikker og reagenser kjent for og anvendt av fagfolk på området. Det vil sees at bindingene mellom de forskjellige funksjonelle grupper generelt omfatter karbon knyttet til nitrogenet i et amid eller karbamat, oksygenet i karbamat eller karbonet i karbonyl. Fagfolk på området vil forstå at metoder og reagenser for dannelse av disse bindinger er velkjente og lett tilgjengelige. Se f. eks. March, Advanced organic chemistr<y>, 4th Ed. (Wiley 1992), Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH 1989); og Furniss, et al., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry 5th ed.
(Longman 1989), som alle inntas herved referanse.
Forbindelser med formel I hvor X<4> og X<5> er nabostilte elementer i en oksazol-2-yl-, 1H-imidazol-2-yl- eller tiazol-2-yl-ring kan fremstilles ved metodene vist i det følgende reaksjonsskjema:
hvor L er en utgående gruppe, D sammen med vinylengruppen til hvilken den er kondensert, omfatter en monocyklisk eller kondensert bicyklisk divalent rest inneholdende fra 5 til 15 ringatomer, hvor hver ring inneholder 5 til 7 ringatomer og hvert ringatom eventuelt er et heteroatom, R<29> er -OH, -NHR<6> eller -SH, X<8> er -O-, -NR<6>- eller -S- og n2, n3, n4, A, B, X<1>, X<2>, X<3>, X<5>, R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<6> er som definert under Oppsummering av oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I hvor X<4> og X<5> er nabostilte elementer i en oksazol-2-yl-, 1H-imidazol-2-yl- eller tiazol-2-yl-ring (Formel l(a)) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel 1 eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel 2 eller et beskyttet derivat derav og deretter avbeskyttelse hvis nødvendig. Reaksjonen mellom forbindelsene med formlene 1 og 2 kan utføres i ren form, men blir fortrinnsvis utført i nærvær av 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) eller polyfosforsyre, ved 160 til 200°C, fortrinnsvis 180-190°C og krever 1 til 5 timer for å bli fullstendig (se f.eks. Eksempler 4(d), 6(h), 8(k), 9(d) og 10(d), nedenfor). Avbeskyttelse kan utføres ved hvilke som helst metoder som fjerner den beskyttende gruppen og gir det ønskede produkt i rimelig utbytte (se f.eks. Eksempel 2(g), nedenfor).
På lignende måte kan forbindelser med formel I i hvilke X<1> og X<2> er nabostilte elementer i en oksazol-2-yl-, 1H-imidazol-2-yl- eller tiazol-2-yl-ring fremstilles ved metodene vist i det følgende reaksjonsskjema:
hvor L er én utgående gruppe, R30 er -OH, -NHR<5> eller -SH, X<8> er -O-, -NR<6->eller -S- og n2, n3, n4, B, C, X<1>, X<3>, X4, X<5>, R<1>, R<2>, R3, R4 og R6 er som definert under Oppsummering av oppfinnelsen (se f.eks. Eksempler 2(e) og 7{h), nedenfor).
Isolering og rensning av forbindelsene og mellomproduktene beskrevet her kan om ønsket utføres ved en hvilken som helst egnet separerings- eller rensnings-metode så som for eksempel filtrering, ekstraksjon, krystallisering, kolonnekromatografi, tynnskiktskromatografi eller tykkskiktskromatografi, høytrykks væskekromatografi (HPLC) eller en kombinasjon av disse metoder. Spesifikke illustrasjoner av egnede separerings- og isolerings-metoder kan sees i eksemplene nedenfor. Imidlertid kan selvfølgelig andre ekvivalente separerings- eller isolerings-metoder anvendes. Kjernemagnetiske resonans-(NMR) spektra ble registrert på et General Electric "QE Plus" spektrometer (300 MHz). Infrarøde (IR) spektra ble registrert på Perkin-Elmer 1600 Fourier Transform IR (FTIR). Analytisk HPLC ble utført på en Ultrafast Microprotein Analyzer, Michrom BioResources, Inc. utstyrt med en PLRP-kolonne, 1 mm x 150 mm. Preparativ HPLC ble utført på en Gilson LC ved anvendelse av en VYDAC 1 x 25 cm Cis revers fase (RP) kolonne eller et Waters Prep LC2000 system ved anvendelse av en Vydac 5 x 25 cm Cis RP kolonne. Massespektra (MS) ble oppnådd på Finnigan SSQ 710 med en ESI-kilde ved direkte infusjon eller ved HPLC MS (Ultrafast Microprotein Analyzer, Cia kolonne 2 mm X 150 mm). Hvis ikke på annen måte angitt ble alle reagenser og utstyr enten fremstilt i henhold til publiserte metoder eller ble anskaffet fra kommersielle kilder, så som Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl), Sigma Chemical Co. (St Louis, MO) og ICN Chemical Co. (Irvin, CA). Teknikkene anvendt for å utføre syntesene beskrevet nedenfor vil kjennes av fagfolk på området som rutinemessige (se f. eks. March, Larock eller Furniss, ovenfor).
Ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I: Forbindelser med formel I kan fremstilles som farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter ved omsetning av den frie baseformen av en forbindelse med formel I med en farmasøytisk godtagbar uorganisk eller organisk syre. Alternativt kan de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter av forbindelsene med formel I fremstilles ved omsetning av de frie syreformer av forbindelsene med formel I med farmasøytisk godtagbare uorganiske eller organiske baser. Uorganiske og organiske syrer og baser egnet for fremstilling av de farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I er angitt i definisjonsavsnittene i denne søknaden. Alternativt kan saitformene av forbindelsene med formel I fremstilles ved anvendelse av salter av utgangsmaterialene eller mellomproduktene.
De frie syre- eller frie base-formene av forbindelsene med formel I kan fremstilles fra den tilsvarende baseaddisjonssalt- eller syreaddisjonssalt-formen. For eksempel kan forbindelser med formel I i syreaddisjonssalt-form omdannes til den tilsvarende frie base ved behandling med en egnet base (f.eks. ammoniumhydroksyd-løsning, natriumhydroksyd, etc). Forbindelser med formel I i en baseaddisjonssalt-form kan omdannes til den tilsvarende frie syre ved behandling med en egnet syre (f.eks. saltsyre, etc).
W-oksydene av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området. For eksempel kan W-oksyder fremstilles ved behandling av en uoksydert form av forbindelsen med formel l med et oksydasjonsmiddel (f.eks. trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, pereddiksyre, mefa-klorperoksybenzosyre, etc.) i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid) ved omtrent 0°C. Alternativt kan A/-oksydene av forbindelsene med formel I fremstilles fra A/-oksydet av et passende utgangsmateriale.
Forbindelser med formel I i uoksydert form kan fremstilles fra W-oksyder av forbindelser med formel I ved behandling med et reduksjonsmiddel (f.eks. svovel, svoveldioksyd, trifenylfosfin, litiumborhydrid, natriumborhydrid, fosfortriklorid, tribromid, etc.) i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. acetonitril, etanol, vandig dioksan, etc.) ved 0 til 80°C.
Prodrug-derivater av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området (se f.eks. Eksempel 12 nedenfor.). For ytterligere detaljer om prodrug og deres fremstilling se Saulnier ef a/.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985)..
Beskyttede derivater av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området. En detaljert beskrivelse av teknikkene som kan anvendes for dannelse av beskyttende grupper og fjerning av dem kan finnes i T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc 1981.
Forbindelser med formel I kan fremstilles som deres individuelle stereoisomerer ved omsetning av en racemisk blanding av forbindelsen med et optisk aktivt spaltnings-middel for å danne et par av diastereoisomere forbindelser, separering av diastereomerene og gjenvinning av den optisk rene enantiomer. Mens spaltning av enantiomerer kan utføres ved anvendelse av kovalente diastereomere derivater av forbindelser med formel I, er dissosierbare komplekser foretrukket (f.eks. krystallinske diastereoisomere salter). Diastereomerene har distinkte fysiske egenskaper (f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, oppløselig heter, reaktivitet, etc.) og kan lett separeres ved å utnytte disse ulikhetene. Diastereomerene kan separeres ved kromatografi eller, fortrinnsvis, ved separerings/spaltnings-teknikker basert på forskjeller i oppløselighet. Den optisk rene enantiomer blir deretter gjenvunnet sammen med oppløsningsmidlet, ved hvilken som helst praktisk metode som ikke resulterer i racemisering. En mer detaljert beskrivelse av teknikker som kan anvendes for spaltningen av stereoisomerer av forbindelser fra deres racemiske blanding kan finnes i Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, Inc. (1981).
Som oppsummering vises en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvilken fremgangsmåte omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel 1:
eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel 2:
eller et beskyttet derivat derav, hvor L er en utgående gruppe, D sammen med vinylen- gruppen til hvilken den er kondensert, omfatter en monocyklisk eller kondensert bicyklisk divalent rest som inneholder fra 5 tii 15 ringatomer, hvor hver ring inneholder 5 til 7 ringatomer og hvert ringatom eventuelt er et
heteroatom, R29 er -OH, -NHR<6> eller -SH og n1, n2, n3, A, B, X1, X2, X3, R1, R<2>, R<3>, R4 og R<6> er som definert under Oppsummering av oppfinnelsen, og deretter avbeskyttelse hvis nødvendig, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor X<4> og X<5> er nabostilte elementer i en oksazol-2-yl-, 1 W-imidazol-2-yl- eller tiazol-2-yl-ring; eller
(b) omsetning av en forbindelse med formel 3:
eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formel 4: eller et beskyttet derivat derav, hvor L er en utgående gruppe, R<30> er -OH, - NHR<5> eller -SH og n1, n2, n3, B, C, X3, X4, X5, R1, R2, R<3>, R4 og R<5> er som definert under Oppsummering av oppfinnelsen og deretter avbeskyttelse hvis nødvendig, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor X<1> og X<2> er nabostilte elementer i en oksazol-2-yl-, 1H-imidazol-2-yl- eller tiazol-2-yl-ring; (c) eventuelt videre omdannelse av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart salt; (d) eventuelt videre omdannelse av en saltform av en forbindelse med formel I til ikke-saltform; (e) eventuelt videre omdannelse av en uoksydert form av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart W-oksyd; (f) eventuelt videre omdannelse av en A/-oksyd-form av en forbindelse med formel I til dens uoksyderte form; (g) eventuelt videre omdannelse av en ikke-derivatisert forbindelse med formel I til et farmasøytisk prodrug-derivat; og (h) eventuelt videre omdannelse av et prodrug-derivat av en forbindelse med formel I til dens ikke-derivatiserte form.
Eksempler:
De følgende eksempler er bare gitt som en illustrasjon og skal ikke på noen måte betraktes som en begrensning av omfanget av foreliggende oppfinnelse. Fagfolk på området vil forstå at visse variasjoner og modifikasjoner kan gjøres innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
2-naft-2-yletylamin
En løsning omfattende 2-naft-2-yletanol (0,5 g, 2,9 mmol) i tørr DMF (5 ml) ble under nitrogen blandet med difenylfosforylazid (0,74 ml, 3,42 mmol) og 1,8-diazaabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,47 ml. 3,14 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 65°C i 3 timer og deretter fordelt mellom vann og dietyleter. Det vandige laget ble separert og ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske lag ble vasket med 3N saltsyre og deretter mettet natriumbikarbonat, tørket
(MgS04), filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndamping. Residuet ble oppløst i THF (5 ml) og løsningen ble blandet med trifenylfosfin (1 g, 3,81 mmol), omrørt i 2 timer ved romtemperatur, fortynnet med vann (0,100 ml), omrørt i 3 timer og fortynnet med konsentrert saltsyre (0,33 ml), hvilket ga et presipitat, behandlet med etanol (5 ml) for å oppløse fellingen og behandlet med dietyleter, tilsatt langsomt, hvilket ga et hvitt presipitat. Presipitatet ble isolert ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket ga 2-naft-2-yletylamin-hydroklorid (0,447 g, 75% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.18 (br s, 3H), 7,82-7,88 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,38-7,48 (rn, 3H), 3,07 (m, 4H).
Ved å følge metoden i Eksempel 1 ble de følgende mellomprodukt-aminer fremstilt: 2- naft-1-yletylamin, utbytte=56%, <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,26 (br s, 3H), 8,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=1,5, 7,8 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=1,2, 7,5 Hz), 7,40-7,56 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J=7,4 Hz);
3- cykloheksylpropylamin, utbytte=40%, <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 2,68 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,17 (br s, 2H), 1,64-1,71 (m, 5H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (m,6H) 0,87 (m, 2H);
3-fenyl-2-propenylamin, utbytte=53%, <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,39 (br s, 3H), 7,26-7,41 (m, 5H), 6,72 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 6,29 (dt, 1H, J=16,2, 6,6 Hz), 3,56 (d, 2H, J = 6,6 Hz);
3-fenyl-2-propynylamin, utbytte=62%, <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,67 (br s, 2H), 7,38-7,42 (m, 5H), 3,91 (m, 2H); og
3,3-difenylpropylamin, utbytte=50%, <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,10 (br s, 3H), 7,30 (m, 8H), 7,19 (m, 2H), 4,11 (t, 1H, J=7,9 Hz), 2,62 (m, 2H) 2,33 (m, 2H).
EKSEMPEL 2
2- (5-aminometyl-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-Ay-(4-fenylbutyl)-
1 H-benzoimidazol-5-karboksamid trifluoracetat (Forbindelse 1)
(a) Etylcyanoacetat (8 ml, 75 mmol) i vannfri benzen (100 ml) ble blandet under nitrogen med vannfri etanol (6 ml, 105 mmol). Blandingen ble avkjølt til 10°C (is/aceton) og boblet 20 minutter med tørr hydrogenklorid-gass. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, lukket og omrørt i omtrent 18 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter (400 ml) og fikk stå i 5 timer ved romtemperatur, hvilket ga et krystallinsk, fast stoff. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering, vasket mange ganger med vannfri dietyleter og tørket, hvilket ga etyl 3-etoksy-3-iminopropionat (13,2 g, 90% utbytte) som et farveløst, krystallinsk, fast stoff; <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,84 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,19-7,36 (m, 5H), 7,00-7,06 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,73 (t, 2H,
J = 6,5 Hz), 1,89 (m, 4H).
(b) En blanding av 3,4-diaminobenzosyre (9,4 g, 62 mmol), etyl 3-etoksy-3- iminopropionat og iseddik (15 ml) ble omrørt 30 minutter ved 110°C under
nitrogen. Blandingen ble hellet over knust is (50 ml) og omrørt 30 minutter, hvilket ga en mørk gul olje. Blandingen ble omrørt mens dietyleter (25 ml) ble tilsatt, hvilket ga et grått presipitat. Fellingen ble isolert ved filtrering, vasket mange ganger med dietyleter og tørket under vakuum, hvilket ga 2-etoksykarbonylmetyl-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (12,6 g,
83% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12,77 (bred s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,02 (s, 2H), 1,17 (t, 3H, J=7,1 Hz). (c) En blanding av dinitrofenylmetanol (22 g, 111 mmol), trifenylfosfin (34,5 g, 131 mmol) og ftalimid (17,6 g, 119 mmol) i THF (450 ml) ble omrørt ved - 10°C (is/aceton) under nitrogen mens dietyl-azodikarboksylat (20,7 ml, 131 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt 2 timer ved -10°C og deretter fortynnet med dietyleter (900 ml) og lagret ved -20°C i omtrent 18 timer, hvilket ga et krystallinsk, fast stoff. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering og vasket, hvilket ga 2-(3,4-dinitrobenzyl)isoindol-1,3-dion (24,6 g, 67% utbytte) som et gråhvitt, krystallinsk, fast stoff; <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,87-7,94 (m, 5H), 7,74-7,82 (m, 2H), 4,96 (s, 2H). (d) En blanding av 2-(3,4-dinitrobenzyl)isoindol-1,3-dion (8 g, 24,4 mmol), fremstilt som i Eksempel 1 og 10% palladium på karbon (300 mg) ble blandet med vannfri etanol (200 ml, vannfri THF (100 ml) og iseddik (30 ml) under en kontinuerlig strøm av nitrogen. Blandingen ble deretter omrørt kraftig 15 timer ved romtemperatur under hydrogen, filtrert og konsentrert til et volum på omtrent 30 ml ved rotasjonsinndampning. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ammoniumhydroksyd ble tilsatt, hvilket ga et oransje presipitat. Fellingen ble isolert ved filtrering og vasket mange ganger med vann for å gi 2-(3,4-diaminobenzyl)-isoindol-1,3-dion (6 g, 91% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,76-7,85 (m, 4H), 6,31-6,43 (m, 3H), 4,51 (bred s, 4H), 4,47 (s, 2H).
(e) En finmalt blanding av 2-(3,4-diaminobenzyl)isoindol-1,3-dion (2,0 g,
7,5 mmol) og 2-etoksykarbonylmetyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyre (0,93 g, 3,75 mmol) ble oppvarmet 1 time ved 185<6>C under nitrogen. Blandingen ble suspendert i 1:1 metylenklorid/etanol (20 ml) og omrørt kraftig i 1 time. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 1:1 metylenklorid/etanol (3 x 20 ml) og tørket, hvilket ga 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-
1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (0,98 g, 29% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12,45 (bred s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80-7,83 (m, 6H), 7,51 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,48 (s, 2H). (f) 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (0,05 g, 0,111 mmol) ble oppløst i vannfri dimetylformamid (0,5 ml_) og løsningen ble blandet med 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,017 g, 0,126 mmol), benzotriazol-1-yloksytrispyrrolidinofosfoniumheksafluor-fosfat (0,063 g, 0,121 mmol) og W-metylmorfolin (0,013 ml_, 0,118 mmol) ved romtemperatur under en atmosfære av tørr N2. Etter 2 minutter ble 4-fenylbutylamin (0,02 ml_, 0,127 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble overført til en separasjonstrakt inneholdende en 20% etanol/etylacetat-løsning (7 mL), 0,2 N HCI (3,5 ml_) og mettet vandig NaCI (3,5 ml_). Den vandige fasen ble ekstrahert én gang med 20% etanol/etylacetat-løsning (7 mL) og de samlede organiske faser ble vasket med en løsning inneholdende 0,2 N HCI (3,5 mL) i mettet vandig NaCI.(3,5 ml) fulgt av en endelig vasking med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (7 mL). Den organiske fasen ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet på en rotasjonsinndamper, hvilket ga 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-A/-(3-fenylpropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid som råmateriale (0,14g).
(9)
2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-2-ylmet yl]-/V-(3-fenylpropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (0,14 g, råmateriale) ble oppløst i vannfri etanol (0,5 mL) og løsningen ble blandet med vannfri hydrazin (0,15 mL, 0,48 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under N2 i 1
time og deretter konsentrert på en rotasjonsinndamper. Residuet ble plassert under vakuum (0,15 Torr) i 2 timer for å fjerne overskudd av hydrazin. Residuet ble fortynnet med 3M HCI (0,5 mL) og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 20 minutter, hvilket ga et fast presipitat. Fellingen ble isolert ved filtrering og vasket med vann (4x1,5 mL). Filtratene ble samlet og vasket med en 20% etanol/etylacetat-løsning (2x7 mL). De samlede vandige faser ble
lyofilisert, hvilket ga råproduktet som et hydroklorid-salt. Råmaterialet ble renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-A/-(3-fenylpropyl)-1A7-benzoimidazol-5-karboksamid (0,04 g, 0,07 mmol) som et hvitt, fast stoff; <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,14 (s, 1H), 7,84-7,89 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,12-7,27 (m, 5H),
4,29 (s, 2H), 3,43 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,66 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,69 (m, 4H).
Ved en metode tilsvarende den i Eksempel 2 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt: 2-(5-aminometyl-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-naft-1-ylmetyl-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 2), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8.13 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,73 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,67 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,38-7,54 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,26 (s, 2H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-benzyl-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 3), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,18 (s, 1h), 7,91 (d, 1H, J=7,9 Hz). 7,82 (s. 1H), 7,76 (d, 1H, J=7,9), 7,72 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,23-7,38 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (s, 2H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(3-fenylpropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 4), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,24 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J=7,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J=7,9 Hz), 1,62 (kintet, 2H, 7,9 Hz);
2-(5-aminometyl-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(2-fenyletyl)-
1 H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 5), ^-NMR (300
MHz, DMSO-de): 8,12 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,78 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,29 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J=7,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J=7,9 Hz);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(3-aminometyl)benzyl-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 6), <1>H-NMR (300
MHz, DMSO-de): 9,31 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,58 (br s, 3H), 8,41 (br s, 3H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,75 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,35 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,97 (m, 2H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(2-aminoetyl)-1-mety 1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 7), <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,86 (br, 1H), 8,50 (br s, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (br s, 3H), 7,93 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,02 (br, s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,96 (m, 2H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(2-aminoetyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 8), <1>H-NMR (300
MHz, DMSO-de): 8,97 (t, 1H, J=4,3 Hz), 8,58 (br s, 3H), 8,31 (s, 1H), 8,16 (brs, 3H), 7,97 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J=10 Hz), 7,73 (d, 1H, J=10 Hz), 7,59 (d, 1H, J=10 Hz), 5,09 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,99 (m, 2H);
2-(5-aminometyl-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(4-aminobutyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 9), <1>H-NMR (300
MHz, DMSO-de): 8,77 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,61 (brs, 3H), 8,24 (s, 1H), 7,90-8,02 (m, 5H), 7,78 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J=9,3 Hz), 5,09 (s, 1H), 4,18, (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,12 (m, 4H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(3-aminopropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 10), <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): 8,9 (t, 1H, J=5,0 Hz), 8,53 (br s, 3H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (br s, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, 1Ht J=8,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,6), 7,57 (d, 1H, J=8,6 Hz), 5,03 (s, 2H(, 4,40 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,81 (m, 2H); og
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-cykloheksylmetyl-1H-benzimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 11), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=7,6 hz), 7,72 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,26 (d, 2H, J=7,2 Hz), 1,64-1,86 (m, 6H), 1,20-1,37 (m, 3H), 0,95-1,09 (m, 2H).
EKSEMPEL 3
2-(5-arninometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyi)-A/-(3-aminopropyl)-1-metyl-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 12) (a) En blanding omfattende 3-nitro-4-klorbenzosyre (1,3 g, 6,45 mmol), 10% metylamin og vann (10 ml) i et forseglet rør ble oppvarmet ved 100°C i 11 timer, konsentrert til 1 ml og deretter fortynnet med konsentrert saltsyre, hvilket
ga et gult presipitat. Fellingen ble isolert ved filtrering, vasket med vann og deretter dietyleter og tørket for å gi 3-nitro-4-metylaminobenzosyre (2,1 g,
86% utbytte); 'H-NMR (300 MHz, CDCfe): 8,56 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,52 (q, 1H, J=8,6 Hz), 7,94 (dd, 1H, 9,3, 2,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J=9,3 Hz), 2,97 (d, 3H,
J = 8,6 Hz).
(b) Etylalkohol (100 mL) ble satt til en kolbe inneholdende 3-nitro-4-metylaminobenzosyre (2,09 g, 10,7 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) under en stabil strøm av N2. Blandingen ble omrørt under hydrogen i 16 timer, filtrert gjennom en millipore 0,22 mm type GV filterskive og konsentrert på en rotasjonsinndamper. Residuet ble tørket under vakuum, hvilket ga 3-amino-4-metylaminobenzosyre (1,1 g, 61% utbytte). (c) Etyl-3-etoksy-3-iminopropionat, fremstilt som i Eksempel 2(a), ble omsatt med 3-amino-4-metylaminobenzosyre under betingelser lignende de angitt i Eksempel 2(b), hvilket ga 2-etoksykarbonylmetyl-1-metyl-1 H-benzoimdazol-5-karboksylsyre (71% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,18 (dd, 1H, J=8,1 Hz), 7,11 (d, 1H, J=1,2 Hz), 6,33 (d, 1H, J=8,1 Hz), 5,28 (brs, 1H),4,67 (br s, 1H), 3,34 (br s, 2H), 2,72 (s, 3H). (d) 2-(3,4-diaminobenzyl)isoindol-1,3-dion, fremstilt som i Eksempel 2(d), ble omsatt med 2-etoksykarbonylmetyM -metyl-1 H-benzoimidazol-5-karboksylsyre under betingelser lignende de angitt i Eksempel 2(e), hvilket ga 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1 -metyl-1 H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (48% utbytte); <1>H-NMR (300
MHz, DMSO-d6): 8,10 (s, 1H), 7,80-7,84 (m, 5H), 7,57 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,40 (br s, 2H), 7,10 (br s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
(e) 2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-
1 tf-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1 -metyl-1 H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (0,05 g, 0,108 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (0,016 g, 0,118 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,023 g, 0,12 mmol) og det mono-BOC beskyttede derivat av 1,3-diaminopropan ble oppløst ved 0°C i metylenklorid (1 mL) og DM F (minimal mengde tilstrekkelig til å bevirke en løsning). Løsningen ble regulert til pH-8 med /V-metylmorfolin og blandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i 20 timer. Blandingen ble overført til en separasjonstrakt, fortynnet med metylenklorid, vasket med 0,1 N HCI-løsning og deretter mettet NaHCOvløsning, tørket over natriumsutfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved preparativ TLC (10% metanol/etylacetat), hvilket ga 2-[6-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1 -metyl-W-(3-aminopropyl)-1 H-benzoimidazol-5-karboksamid (0,02 g, 28% utbytte); 'H-NMR (300
MHz, CDCI3): 7,75-7,81 (m, 4H), 7,61-7,68 (m, 3H), 7,33 (brs, 1H), 7,27 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J=9,3 Hz), 5,10 (brt, 1H), 4,90 (brs, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,49 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,24 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,72 (m, 2H), 1,41 (s, 9H);
(f) 2-[6-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-
1 /-/-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1 -metyl-A/-(3-aminopropyl)-1/-/-benzoimidazol-5-karboksamid ble avbeskyttet under betingelser lignende de angitt i Eksempel 2(g), hvilket ga 2-(5-aminometyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(3-aminopropyl)-1 -metyl-1 H-benzoimidazol-5-karboksamid (20% utbytte); 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,85 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,55 (br s, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (br s, 3H), 7,74 (m, 2H), 7,80 (d, 1H,
J = 6,6 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 3 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt: 3-[2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(2-naft-1-yletyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 13), <1>H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,25 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,67-7,86 (m, 6H), 7,37-7,54 (m, 5H), 4,27 (s, 2H), 3,73 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(3,3-difenylpropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 14), <1>H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,11 (s, 1H), 7,77-7,86 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J=9,3), 7,56 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,23-7,39 (m, 8H), 7,13-7,19 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,40 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,44 (q, 2H, J=7,2 Hz);
2-(5-amtnometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(2-naft-2-yletyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 15), <1>H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,10 (s, 1H), 7,67-7,86 (rn, 8H), 7,55 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,38-7,44 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 3,72 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,10 (t, 2H, J=7,2 Hz);
2-(1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-[2-(1H-indol-3-yl)etyl]-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 16), 'H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,09 (s, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=7,9), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J=7,9 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,06 (t, 2H, J=6,8 Hz);
2-(5-aminome1yl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-/v"-[2-(5-metoksy)indol-3-yl]-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 17), 'H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,10 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,76 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,07 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H, J=10,0, 2,2 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,65-3,71 (m, 5H), 3,04 (t, 2H, J=7,2 Hz);
2-(5-aminomety 1-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 18),
'H-NMR (300 MHz, CD3OD/D20 (1/1)): 8,15 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 7,83 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,61 (d, 1H, J=9,6 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,62-3,86 (m, 6H), 3,47-3,55 (m, 1H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(2-fenoksyetyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 19), <1>H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d,.1H, J=9,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,23 (2H, J=7,9 Hz), 6,85-6,96 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J=6,1 Hz), 3,78 (t, 2H, J=6,1 Hz);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(3-fenylprop-2-ynyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 20), 1 H-N MR (300
MHz, CD3OD): 8,18 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=9,3), 7,71 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 3H), 4,40 (s, 2H). 4,27 (s, 2H);
2-(5-aminometyl-1H-benzimidazol-2-ylmetyl)-A/-(E-3-fenylallyl)-1tf-benzimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 21), 1H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 6,60 (d, 1H, J=15,8 Hz), 6,34 (dt, 1H, J=15,8, 6,1 Hz), 4,27 (s, 2H), 4,17 (d, 2H, J=6,1 Hz);
2-(5-aminometyl-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-/V-(3-cykloheksylpropyl)-1tf-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 22), 'H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, 1H,
J=9,3 Hz), 7,69 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,53 (d, 1H, J=9,3 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,36 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,61-1,78 (m, 7H), 1,19-1,32 (m, 6H). 0,90 (m, 2H);
3-[2-(5-aminometyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-okt-1 -yl-1H-benzimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 23), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,69 (d, 1H, J=9,7), 7,49 (d, 1H, J=9,7 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,39 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,64 (m, 2H), 1,26-1,43 (m, 11 H), 0,88 (m, 2H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-metyl-A/-(2-fenyletyl)-1H-benzimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 24), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7,76 (s), 7,69 (d), 7,63 (d), 7,44-7,55 (m), 7,20-7,28 (m), 7,09-7,14 (m), 6,97 (d), 6,85 (br s), 4,19 (s), 3,72 (t), 3,47 (t), 3,22 (s), 3,08 (s), 2,87 (t), 2,76 (t); og
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(1-metyl-3-fenylpropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 25), <1>H-NMR (300
MHz, CD3OD): 8,05 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,46 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,09-7,17 (m, 4H), 7,03 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,61 (t, 2H, J=7,9 Hz), 1,17-1,93 (m, 2H), 1,18 (d,3H, J=7,2 Hz).
EKSEMPEL 4
C-{2-[5-(4-fenylbutoksy)-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1H-benzoimidazol-5-yl}metylamin (Forbindelse 26)
(a) 4-fenyl-1-butanol (1 mL, 6,49 mmol) i THF (3 mL) ble blandet under tørr nitrogen med natriumhydrid (0,26 g, 6,5 mmol) i en 60% mineralolje-dispersjon. Blandingen ble omrørt kraftig i 5 minutter, blandet med 3,4-dinitroklorbenzen (1,3 g, 6,42 mmol) og deretter omrørt 10 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og 3N saltsyre. Det vandige laget ble separert og ekstrahert mange ganger med dietyleter. De samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndampning. Residuet ble renset ved "flash" kromatograft (9:1 heksanr/dietyleter), hvilket ga 4-(4-fenylbutoksy)-1,2-dinitrobenzen (1,16 g, 72% utbytte); <1>H-NMR (300
MHz, CDCI3): 7,84 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7,19-7,36 (m, 5H), 7,00-7,06 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,89 (m, 4H). (b) Etyl-3-etoksy-3-iminopropionat, fremstilt som i Eksempel 2(a), ble omsatt med 2-(3,4-diaminobenzyl)isoindol-1,3-dion under betingelser lignende de angitt i Eksempel 2(b), hvilket ga etyl-5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-2-ylacetat (71% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7,78-7,9 (m, 4H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J=9,43 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,44 (s, 2H), 1,38 (t, 3H, J=7,2 Hz). (c) 4-(4-fenylbutoksy)-1,2-dinitrobenzen ble redusert under betingelser lignende de angitt i Eksempel 3(b), hvilket ga
4- (4-fenylbutoksy)benzen-1,2-diamin (86% urenset utbytte).
(d) En blanding av 5-(4-fenylbutoksy)benzen-1,2-diamin (0,06 g, 0,234 mmol) og etyl-5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-2-ylacetat (0,1 g, 0,234 mmol) ble oppvarmet 1 time ved 185°C under nitrogen. Blandingen ble suspendert i dietyleter og omrørt kraftig i 1 time . De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 2-{2-[5-(4-fenylbutoksy)-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-3W-benzoimidazol-5-ylmetyl}isoindol-1,3-dion (0,1 g, 0,18 mmol). (e) 2-{2-[5-(4-fenylbutoksy)-1H-benzoimidazpl-2-ylmetyl]-3H-benzoimidazol-5-ylmetyl}isoindol-1,3-dionet ble avbeskyttet under betingelser lignende de angitt i Eksempel 2(g), hvilket ga C-{2-[5-(4-fenylbutoksy)-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1W-benzoimidazol-5-yl}metylamin (0,05 g, 55% utbytte); 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J=8,6 Hz),
6,99-7,16 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,80 (t, 1H, J=7,2 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,72 (m, 2H).
EKSEMPEL 5
2-fenyletyl-2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-5- karbamat-trifluoracetat (Forbindelse 27)
2-[5-(1,3-diokso-1,3-dihydroisoindol-2-ylmetyl)-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl]-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (0,060 g, 0,133 mmol) i fenetanol (0,160 mL, 1,34 mmol) ble blandet med difenylfosforyl-azid (0,034 mL, 0,158 mmol) og trietylamin (0,022 mL, 0,158 mmol) ved
romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 120°C, avkjølt til romtemperatur og blandet med etanol (0,5 ml) og hydrazin (0,020 ml, 0,637 mmol). Blandingen ble omrørt i 45 minutter ved 95°C, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 3N saltsyre (0,5 ml). Blandingen ble omrørt 20 minutter ved 55°C og deretter filtrert. De filtrerte faste stoffer ble vasket med 3N saltsyre og de samlede filtrater ble vasket med etylacetat (15 ml) og lyofilisert. Residuet ble renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (0,008 g, 11% utbytte); 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,10 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J=9,3 . Hz), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 4,36 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,23 (s, 2H), 1,98 (t, 2H, J=6,8 Hz).
EKSEMPEL 6
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(2-naftalen-1-yletyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksyamid (Forbindelse 28) (a) En løsning omfattende 2-nitro-1,4-fenylendiamin (21,0 g, 137 mmol) i etanol (350 mL) og 4,0 M hydrogenklorid i dioksan (30,8 mL, 123 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter ble dietyleter (1 L) tilsatt, hvilket ga et presipitat. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ytterligere dietyleter og tørket/' vakuum, hvilket ga 2-nitro-1,4-fenylenediamin-hydroklorid (23,3 g, 100% utbytte). (b) En blanding omfattende 2-nitro-1,4-fenylendiamin-hydroklorid (15,0 g, 79,1 mmol), cyanamid (25,0 g, 595 mmol) og vann (5 mL) ble oppvarmet ved 60°C og omrørt i 1,5 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og deretter ble overskudd av dietyleter langsomt tilsatt, hvilket ga et presipitat. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ytterligere dietyleter og tørket / vakuum, hvilket ga W-(4-amino-3-nitrofenyl)guanidin-hydroklorid (18,0 g, 98% utbytte);
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,7 (s), 7,8 (s), 7,6 (s), 7,5 (s), 7,3 (d), 7,1 (d).
(c) En blanding omfattende A/-(4-amino-3-nitrofenyl)guanidin-hydroklorid (12,0 g, 51,8 mmol), 10% palladium på karbon (1,0 g), tetrahydrofuran (100 mL) og metanol (100 mL) ble hydrogenert ved én atmosfære, filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga W-(3,4-diaminofenyl)guanidin-hydroklorid (10,3 g, 98%
utbytte) som et mørkt, fast stoff; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9,4 (s), 7,2 (s), 6,5 (d), 6,3 (s), 6,2 (d), 4,7 (s). (d) En blanding omfattende W-(3,4-diaminofenyl)guanidin-hydroklorid (9,9 g, 49 mmol), etoksykarbonimidoyleddiksyre-etylester-hydroklorid (12,4 g, 59 mmol) og eddiksyre (20 mL) ble oppvarmet i et oljebad ved 110°C og omrørt i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble oppløst i etanol (15 mL) og deretter ble etylacetat (10 mL) satt til løsningen, hvilket ga et presipitat i suspensjon. Suspensjonen ble filtrert og et overskudd av etyleter ble satt til filtratet, hvilket ga et andre presipitat. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ytterligere etyleter og tørket / vakuum, hvilket ga etyl-5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylacetat-hydroklorid (14,1 g, 94% utbytte) som et gråhvitt, fast stoff; <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,2 (s), 7,8 (d), 7,7 (m), 7,3 (d), 4,5 (s), 4,2 (q), 1,2 (t). (e) En blanding omfattende 4-nitro-3-metoksybenzosyre (5,0 g, 25,4 mmol) og vandig metylamin (40%, 15 mL) i et forseglet rør ble oppvarmet i et oljebad ved 100°C i 12 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter hellet i en omrørt oppslemning av 1M vandig saltsyre og is, hvilket ga et oransje presipitat. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og omkrystallisert fra varm etanol, hvilket ga 3-metylamino-4-nitrobenzosyre som et klart rødt, krystallinsk fast stoff (3,6 g, 73% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 13,5 (s), 8,3 (q), 8,2 (d), 7,4 (s), 7,1 (d), 3,0 (d). (f) En blanding omfattende 3-metylamino-4-nitrobenzosyre (13,0 g, 66,3 mmol), PyBOP (38,0 g, 73,0 mmol), hydroksybenztriazol-hydrat (9,9 g, 73,0 mmol), dimetylformamid (100 mL) og N-metylmorfolin (18,3 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter ble 2-naftylen-1-yletylamin (13,8 g, 66,3 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann, 0,1M vandig saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter mettet vandig natriumklorid, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved omkrystallisering fra varm etanol, hvilket ga 3-metylamino-A/-(2-naftalen-1-yl-etyl)-4-nitrobenzamid som et klart rødt, krystallinsk fast stoff (21,3 g, 92% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,8 (t), 8,3 (d), 8,2 (q), 8,1 (d), 7,9 (d), 7,8 (d), 7,6-7,3 (m), 7,2 (s), 7,0 (d), 3,6 (q), 3,3 (t), 3,0 (d). (g) En blanding omfattende 3-metylamino-W-(2-naft-1-yletyl)-4-nitrobenzamid (21,3 g, 61 mmol), 10% palladium på karbon (1,0 g), tetrahydrofuran (100 ml) og metanol (100 ml) ble hydrogenert ved én atmosfære, filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga 4-amino-3-metylamino-A/-(2-naft-1-yletyl)-4-benzamid (18,4 g, 95% utbytte) som et bleket, amorft fast stoff; <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,3 (d), 8,2 (t), 7,9 (d), 7,8 (d), 7,6-7,4 (m), 7,1 (d), 6,9 (s), 6,5 (d), 5,0 (s), 3,5 (q), 3,2 (t), 2,7 (s). (h) En blanding omfattende etyl-5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylacetat-hydroklorid (0,5 g, 1,7 mmol), 4-amino-3-metylamino-A/-(2-naft-1-yletyl)-4-benzamid (0,5 g, 1,7 mmol) og dimetylformamid (2 mL) ble oppvarmet i et oljebad ved 185°C og omrørt under en nitrogen-atmosfære i 3,5 timer, avkjølt til romtemperatur og hellet i omrørt acetonitril (150 mL), hvilket ga et presipitat. Fellingen ble vasket med ytterligere acetonitril og dietyleter (150 mL), oppsamlet ved filtrering og tørket /' vakuum, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga 2-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(2-naft-1-yletyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid som et hvitt, fast stoff (0,5 g, 57 %); LRMS(ESI): Beregnet for C30H28N6O: 516,6; Funnet (MH<+>): 517,2.
EKSEMPEL 7
Etyl-2-(4-{2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oksobutyl)benzoat
(Forbindelse 29)
(a) En løsning omfattende etyl-2-cyanopropionat (100 g, 0,29 mol.) i etanol (65 mL) ble avkjølt til 0°C og deretter mettet med tørr hydrogenklorid-gass. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 24 timer, avkjølt til 0°C og mettet med hydrogenklorid-gass. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ytterligere 24 timer. Etyleter:heksan (1:1) ble satt til blandingen, hvilket ga et presipitat. Presipitatet ble isolert ved filtrering og tørket /' vakuum, hvilket ga etyl-2-(A/-etoksyamidino)propionat-hydroklorid (119,6 g, 73% utbytte) som et hvitt, fast stoff; <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12,05 (br s, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,15 (m, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,20 (tr, 3H). (b) En blanding omfattende 3,4-diaminopyridin (51,7 g, 0,46 mol), etyl-2-(A/-etoksyamidino)propionoat-hydroklorid (125 g, 0,69 mol) og iseddik (200 mL) ble oppvarmet ved 85°C og omrørt i 18 timer og deretter oppvarmet ved 120°C og omrørt i en ytterligere time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble nøytralisert ved tilsetning av et overskudd av 5M vandig ammoniumhydroksyd og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat og deretter mettet vandig natriumklorid, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga etyl-1/-/-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboksylat (60,4 g, 58% utbytte); <*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 9,00 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,90 (q, 1H), 1,75 (d, 3H), 1,25 (tr, 3H). (c) En blanding omfattende etyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboksyiat (34,7 g, 158 mmol), trifluoreddiksyre (50 mL) og platinaoksyd (2,5 g) i et Parr hydrogenerings-apparat ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> i 24 timer, filtrert og konsentrert / vakuum. Det oljeaktige residuet ble oppløst i et minimum av etanol og tørr hydrogenklorid i dioksan-løsning (4M, 120 mL, 475 mmol) ble satt til løsningen. Et overskudd av etyleter ble satt til løsningen, hvilket ga et presipitat. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket / vakuum, hvilket ga etyl-1,4,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboksylat-dihydroklorid (30,7 g, 66% utbytte); <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10,00 (br s, 2H), 4,35 (q, 1H), 4,20 (br s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,90 (br s, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,15 (tr, 3H). (d) En blanding omfattende etyl-1,4,6,7-tetrahydro-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboksylat-dihydroklorid (60,2 g, 0,20 mol), acetonitril (500 mL) og diisopropyletylamin (100 mL, 0,60 mol) ble avkjølt til 0°C og omrørt mens benzylklorformiat (58 mL, 0,40 mol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, omrørt i ytterligere 16 timer og konsentrert / vakuum. Residuet ble oppløst i etyleter (500 mL) og løsningen ble vasket med 0,1 M vandig saltsyre, mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga en farveløs olje. Residuet ble oppløst i etanol (320 mL) og løsningen ble avkjølt til 0°C og deretter ble natriumetoksyd i etanol-løsning (2,6M, 85 mL, 0,22 mol.) langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt i én time ved 0"C og deretter ble hydrogenklorid-løsning i dioksan (4M, 50 mL)
tilsatt. Blandingen ble konsentrert / vakuum og residuet ble oppløst i etylacetat (250 mL) og mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat. Det organiske laget ble separert og vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga 5-benzyl-2-etyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2,5-dikarboksylat som et gult, amorft materiale (52 g, 72% utbytte); * H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11,75 (br s, 1H), 7,30 (s, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (br s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (q, 1H), 3,65 (br s, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,15 (tr, 3H). (e) En blanding omfattende 4-klorbutyrylklorid (12,6 g, 89,2 mmol), rerf-butanol (25 mL), pyridin (6,9 g, 86,5 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,0 g, 8,2 mmol) ble oppvarmet ved 50°C under en atmosfære av tørr nitrogen i 12 timer, hvilket ga en hvit suspensjon. Suspensjonen ble fordelt mellom etyleter (250 mL) og vann og det organiske laget ble separert og vasket gjentatte ganger med vann og deretter 0,1M vandig saltsyre, mettet vandig natriumkarbonat og mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum til en farveløs olje. Oljen ble destillert ved 0,5 mmHg (51°C), hvilket ga fe/t-butyl-4-klorbutyrat som en farveløs væske (11,27 g; 73% utbytte); <*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,60 (tr, 2H), 2,40 (tr, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). (f) En blanding omfattende etyl-salicylat (3,14 g, 18,9 mmol) og cesiumkarbonat (6,2 g, 18,9 mmol), dimetylformamid (25 mL) og fert-butyl-4-klorbutyrat (4,08 g, 22,8 mmol) ble oppvarmet ved 70°C og omrørt i 12 timer. Blandingen ble fordelt mellom etyleter (100 mL) og vann og det organiske laget ble separert og vasket med ytterligere vann (3x) og mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga en farveløs olje. Residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi ved anvendelse av ren heksan til (10:1) heksan:etylacetat, hvilket ga etyl-2-(3-rerf-butoksykarbonylpropoksy)benzoat (3,6 g, 62% utbytte) som en farveløs olje; <1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,80 (d, 1H), 7,49 (tr, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,10 (tr, 2H), 2,50 (tr, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (tr, 3H). (g) Etyl-2-(3-fe/f-butoksykarbonylpropoksy)benzoat (3,60 g, 11,7 mmol) ble behandlet med et overskudd av trifluoerddiksyre ved romtemperatur over én time. Løsningen ble konsentrert /' vakuum og det oljeaktige residuet ble renset ved silikagel "flash" kromatografi ved anvendelse av (10:1) heksan:etylacetat til ren etyleter, hvilket ga 4-(2-etoksykarbonylfenoksy)smørsyre som et farveløst, krystallinsk fast stoff (2,81 g, 95% utbytte); <1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,80 (d, 1H), 7,50 (tr, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,15 (tr, 2H), 2,65 (tr, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,40 (tr, 3H). (h) En blanding omfattende benzyl-2-etoksykarbonylmetyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (1,7 g, 4,8 mmol), A/-(3,4-diaminofenyl)guanidin-hydroklorid (0,8 g, 4,0 mmol) og dimetylformamid (2 mL) ble oppvarmet i et oljebad ved 185°C og omrørt under en nitrogen-atmosfære i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i omrørt acetonitril (150 mL), hvilket ga et presipitat. Fellingen ble vasket med ytterligere acetonitril og dietyleter (150 mL), oppsamlet ved filtrering og tørket / vakuum, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved preparativ revers fase HPLC, hvilket ga benzyl 2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat som et hvitt, fast stoff (1,0 g, 55% utbytte); LRMS(ESI): Beregnet for C24H26N8O2: 458,5; Funnet (MH<+>): 459,2. (i) En blanding omfattende benzyl-2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (1,0 g, 2,2 mmol), 10% palladium på karbon (0,5g), tetrahydrofuran (50 mL) og metanol (50 mL) ble hydrogenert ved én atmosfære, filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga A/-{2-[1-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-1H-benzoimidazol-5-yl)-guanidin (0,69 g, 97% utbytte); LRMS(ESI): Beregnet for Ci6H2oN8: 324,4; Funnet (MH<+>): 325,2.
(j) En blanding omfattende 4-(2-etoksykarbonylfenoksy)smørsyre (155 mg, 0,61 mmol), PyBOP (360 mg, 0,69 mmol), hydroksybenztriazol-hydrat (87 mg, 0,64 mmol), W-metylmorfolin (0,16 mL, 0,92 mmol) og dimetylformamid (2,5 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter ble W-{2-[1-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-3H-benzimidazol-5-yljguanidin (203 mg, 0,63 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble oppløst i 5% vandig acetonitril og produktet ble renset ved preparativ revers fase HPLC. De samlede rene fraksjoner ble deretter lyofilisert, hvilket ga etyl-2-(4-{2-[1-{5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydro-
imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-oksobutyl)benzoat; LRMS (Bioion): Beregnet for C29H34N8O4: 558,6; Funnet: 559,3.
EKSEMPEL 8
2- [1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3- metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 30)
(a) En oppløsning av ferf-butyl-2-hydroksyetylkarbamat (25 mL, 161,6 mmol) i diklormetan (60 mL) ble avkjølt til 0°C og omrørt mens først diisopropyletylamin (33,8 mL, 193,9 mmol) og deretter mesylklorid (13,7 mL, 177,8 mmol) dråpevis ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til 23°C, ble omrørt i 18 timer, hellet i diklormetan (200 mL) og vasket med vandig saltsyre (3M, 3x 25 mL) og mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat (2 x 25 mL). Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert / vakuum, hvilket ga ferf-butyl-2-metylsulfonyloksyetylkarbamat (37,39 g, 97% utbytte) som en brun olje; MS (PB-PCI) C8H17N05S m/e beregnet 239,08; funnet 240 (Mh<f>). (b) Litiumbromid (136 g, 1,56 mol.) ble oppløst i tetrahydrofuran (600 mL) ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til 23°C og deretter ble fert-butyl-2-metylsulfonyloksy-etylkarbamat (37,39 g, 156 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 18 timer og konsentrert;' vakuum. Residuet ble oppløst i heksaner og det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert / vakuum, hvilket ga ferf-butyl-2-brometylkarbamat (33,48 g, 96% utbytte) som en brun olje; MS (PB-PCI) C7Hi4BrN02 m/e beregnet 224,10; funnet 225 (MH<+>). (c) En blanding av 2-metoksyfenol (9,8 mL, 89,3 mmol), dimetylformamid (100 mL) og kaliumkarbonat (61,5 g, 445 mmol) ble omrørt ved 23°C mens noe ferf-butyl-2-brometylkarbamat (20 g, 89,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer og deretter hellet i etyleter:heksaner (1:1, 400 mL) og ble vasket med vann (5x 50 mL). Det vandige laget ble ekstrahert med etyleter:heksaner (1:1, 3x 40 mL) og de samlede organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert /' vakuum, hvilket ga ferf-butyl-2-(2-metoksyfenoksy)etylkarbamat (23,22 g, 97% utbytte) som en gul olje; MS (PB-PCI) C14H21N04 m/e beregnet 267,32; funnet 268 (MH<+>). (d) fert-butyl-2-(2-metoksyfenoksy)etylkarbamat (23,8 g, 89 mmol) ble avkjølt til 0°C og omrørt mens en blanding av trifluoreddiksyre:diklormetan (1:1, 40 mL) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til 23°C, ble omrørt i 2 timer og konsentrert / vakuum. Residuet ble tatt tilbake i diklormetan (100 ml) og løsningen ble vasket med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat (3x 20 mL) og vandig natriumhydroksyd (10%, 3x 20 mL), tørket (Na2SC*4), filtrert og konsentrert / vakuum, hvilket ga 2-(2-metoksyfenoksy)etylamin (13 g, 88% utbytte) som et lysegult, fast stoff; MS (PB-PCI) C9H13NO2 m/e beregnet 167,21; funnet 168 (MH<+>). (e) En heterogen blanding omfattende 3-metoksy-4-nitrobenzosyre (15,42 g, 78,2 mmol) og tionylklorid (70 mL, 391 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i én time. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved destillasjon og residuet ble konsentrert / vakuum, hvilket ga 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid (16,8 g, 99% utbytte) som et lysegult, fast stoff; MS (PB-PCI) C8H6CIN04 m/e beregnet 215,59; funnet 216 (MH<+>). (f) En blanding omfattende 2-(2-metoksyfenoksy)etylamin (10 g, 59,9 mmol), diisopropyletylamin (13,9 mL, 81,6 mmol) og diklormetan (80 mL) ble avkjølt til 0°C og deretter ble en oppløsning av 3-metoksy-4-nitrobenzoylklorid (11,76 g, 54,4 mmol) i diklormetan (50 mL) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til 23°C over to timer, ble behandlet med vandig saltsyre (3M, 20 mL), vasket med vann (3x 20 mL), tørket (Na2S04) og konsentrert /' vakuum, hvilket ga A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metoksy-4-nitrobenzamid (14 g, 74% utbytte) som et gråhvitt, fast stoff; MS (PB-PCI) Ci7H18N206 m/e beregnet 346,34; funnet 347 (MH<+>). (g) En blanding omfattende A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metoksy-4-nitrobenzamid (4,0 g, 11,6 mmol), vandig metylamin (40%, 10 mL) og DMSO (2 mL) i et forseglet rør ble oppvarmet ved 110"C i 4 timer, avkjølt og deretter hellet i vann (25 mL). Fortynningen ble behandlet med 3M vandig saltsyre,. hvilket ga et oransje, fast stoff. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering, hvilket ga A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metylamino-4-nitrobenzamid (3,56 g, 89% utbytte); MS (PB-PCI) C17H19N3O5 m/e beregnet 345,35; funnet 346 (MH<+>). (h) En blanding omfattende W-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metylamino-4-nitrobenzamid (3,56 g, 10,3 mmol), suspendert palladium på karbon (10%, 0,5 g) i metanol (100 mL) og tetrahydrofuran (50 mL) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved omgivelsestrykk i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert og løsningen ble konsentrert / vakuum, hvilket ga 4-amino-W-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metylaminobenzamid (3,37 g, 100% utbytte) som et grønt skum; MS (PB-PCI) Ci7H21N303 m/e beregnet 315,37; funnet 316 (MH<+>). (i) En blanding omfattende 4-amino-3-nitrofenol (5,0 g, 32,4 mmol), palladium på karbon (10%, 1,0 g) og metanol (50 mL) i et Parr-apparat ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> i 3 timer, filtrert gjennom celite og konsentrert / vakuum, hvilket ga 3,4-diaminofenol (4,02 g, 91% utbytte) som et mørkt, fast stoff; MS (PB-PCI) C6H8N20 m/e beregnet 124,16; funnet 125 (MH<+>).
(j) En blanding omfattende 3,4-diaminofenol (3,661 g, 29,5 mL), etyl-2-(/v-etoksy-amidino)propionat (7,423 g, 38,4 mmol) og etanol (30 mL) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer og konsentrert / vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (200 mL) og løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (3x 20 mL) og saltvann (1x 20 mL), tørket (MgSCU) og konsentrert;' vakuum, hvilket ga etyl-2-(5-hydroksy-1 W-benzoimidazol-2-yl)propionat (6,3 g, 91% utbytte) som et mørkt, fast stoff. Det faste stoffet ble ytterligere renset ved silikagel "flash" kromatografi (100% etylacetat); MS (PB-PCI) C12HMN203 m/e beregnet 234,28; funnet 235 (MH<+>).
(k) En blanding omfattende etyl-2-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yljpropionat (148 mg, 0,63 mmol), 4-amino-A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metylaminobenzamid (200 mg, 0,63 mmol) og 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (0,5 mL) ble omrørt ved romtemperatur inntil den var homogen, avgasset under vakuum og konsentrert ved oppvarmning ved 170°C i 2 timer under en strøm av N2. Residuet ble avkjølt til romtemperatur og skyllet med et overskudd av etyleter. Det resulterende amorfe materiale ble tatt opp i 50% vandig acetonitril og renset ved preparativ revers fase HPLC (2-50% CH3CN/H20), hvilket ga 2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (40 mg, 13% utbytte) som et lys rosa, fast stoff; MS (Biolon) C27H27N504 m/e beregnet 485,59; funnet 486,5 (MH<+>).
På samme måte som i Eksempel 8 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt:
metyl-2-(2-{2-[1 -(5-fluor-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 31), MS (Biolon) C26H26N5O4F m/e beregnet 515,54; funnet 516 (Mh<T>); 2-(2-{2-[1 -(5-fluoM H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 32) MS (Biolon) C27H24N5O4F m/e beregnet 501,52; funnet 502,1 (Mh<T>); etyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 33), MS (Biolon) C29H29N505 m/e beregnet 527,58; funnet 528,1 (MH<+>); 2-(2-{2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 34), MS (Biolon) C27H25N5O5 m/e beregnet 499,53; funnet 500,1 (MH<+>); A/-etyl-2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 35), MS (Biolon) C20H21N5O2 m/e beregnet 363,42; funnet 364,1 (MH<+>); 2- [1-(5-hydroksy:1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-/v'-(2-metoksyetyl)-3-metyl-3H-benzoimidazoI-5-karboksamid (Forbindelse 36), MS (Biolon) C21H23N5O3. m/e beregnet 393,45; funnet 394,1 (MH<+>);
butyI-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 37), MS (Biolon) C31H33N505 m/e beregnet 555,64; funnet 555,7 (MH<+>);
3- {2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6-[2-(2-metoksyfenoksy)etylkarbamoyl]benzimidazol-1-yl}propan-1-sulfonsyre (Forbindelse 38), MS (LCMS) C3oH35N806S m/e beregnet 635,72; funnet 635,4
(MH<+>);
A/-[2-(2-etoksyfenoksy)etyl]-2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 39), MS (Biolon) C2BH29N504 m/e beregnet 499,58; funnet 500,4 (MH<+>);
2-[1 -(5-hydroksy-1 W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-A/-[2-(2-isopropoksyfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 40), MS (Biolon) C29H31N5O4 m/e b*eregnet 513,61; funnet 514,5 (Mh<T>);
2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(2-propoksyfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazbl-5-karboksamid
(Forbindelse 41), MS (Biolon) C29H31N504 m/e beregnet 513,61; funnet 514,2
(MH<+>);
propyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 42), MS (ESI) C30H31N5O5 m/e beregnet 541,61; funnet 542,2 (Mh<T>);
isobutyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 43), MS (Biolon) C31H33N5O5 m/e beregnet 555,64; funnet 556,3 (Mh<f>);
etyl-4-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylaminobutyrat (Forbindelse 44), MS (Biolon) C24H27N5O4 m/e beregnet 449,51; funnet 449,9 (MH<+>);
4-{2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}smørsyre (Forbindelse 45), MS (Biolon) C22H23N504 m/e beregnet 421,46; funnet 422,1 (MH<+>);
isopropyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 46), MS (ESI) C3oH3iN505 m/e beregnet 541,61; funnet 542,2 (Mh<T>);
A/-{2-[2-(1 -etylpropoksy)fenoksy]etyl}-2-[1 -(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 47), MS (Biolon) C31H35N5O4 m/e beregnet 541,65; funnet 542,5
(MH<+>);
etyl-2-{2-{2-[1 -(5-fluor-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 48), MS (Biolon) C2gH28N504F m/e beregnet 529,57; funnet 529,5 (Mh<T>);
2-metoksyetyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 49), MS (Biolon) C30H31N5O6 m/e beregnet 557,61; funnet 58,2 (MH<+>);
W-(3-metoksypropyl)-2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 50), MS (Biolon) C22H25N503 m/e beregnet 407,47; funnet 408,0 (Mh<T>);
2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-metoksymetylfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 51), MS (Biolon) C28H29N5O4 m/e beregnet 499,57; funnet 499,8
(MH<T>);
A/-[2-(2-etoksymetylfenoksy)etyl]-2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 52), MS (Biolon) C29H31N5O4 m/e beregnet 513,60; funnet 514,1 (MH<+>);
etyl-2-(2-{2-[1-(6-fluor-5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 53), MS (ESI) C29H28N5O5F m/e beregnet 545,57; funnet 546,3 (Mh<T>);
etyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)cykloheksankarboksyat (Forbindelse 54), MS (Biolon) C29H35N5O5 m/e beregnet 533,63; funnet 534
(MH<+>);
2-[1-(5-hydroksy-1/-/-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(2-propoksymetylfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 55), MS (Biolon) C30H33N5O4 m/e beregnet 527,62; funnet 527,6
(MH<+>);
2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-isopropoksy-metylfenoksy)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 56), MS (Biolon) C3oH33N504 m/e beregnet 527,62; funnet 527,9 (MH<+>);
2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-{2-[2-(2-metoksyetoksy-metyl)fenoksy]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid,
(Forbindelse 57), MS (Biolon) C30H33N5O5 m/e beregnet 543,62; funnet 543,4
(MH<+>);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-A/-[2-(2-metoksymetylfenoksy)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 58), MS (Biolon) C28H29N503 m/e beregnet 483,57; funnet 484 (MhT);
A/-[2-(2-etoksymetylfenoksy)etyl]-2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 59), MS (Biolon) C29H31N5O3 m/e beregnet 497,6; funnet 498,3 (MH<+>);
2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(2-propoksymetylfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 60), MS (Biolon) C30H33N5O3 m/e beregnet 511,62; funnet 511,5 (MH<+>);
2-[1-(1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-isopropoksymetylfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 61), MS (Biolon) C30H33N5O3 m/e beregnet 511,62; funnet 511,6 (MH<+>);
2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-A/-{2-[2-(2-metoksyetoksymetyl)fenoksy]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksarnid (Forbindelse 62), MS (Biolon) C3oH33N504 m/e beregnet 527,62; funnet 527,7
(MH<+>);
2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-[2-(2-morfolin-4-ylfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazo!-5-karboksamid (Forbindelse 63), MS (Biolon) C30H32N6O4 m/e beregnet 540,73; funnet 541,8 (MH<+>);
W-(2-fenylsulfonyletyl)-2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 64), MS (Biolon) C26H25N5O4S m/e beregnet 503,59; funnet 504,2 (MH<+>);
2-(2-{2-[1-(6-fluor-5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etylJ-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy]benzosyre (Forbindelse 65), MS (ESI) C27H24N5O5F m/e beregnet 517,52; funnet 518,2 (MH<+>);
etyl-2-hydroksy-5-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3f/-benzoimidazol-5-ylkarbonyamino}benzoat (Forbindelse 66), MS (Biolon) C27H25N505 m/e beregnet 499,52; funnet 500,2 (MH<+>);
2-[1-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(2-morfolin-4-yl-fenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 67), MS (Biolon) C30H31N6O3F m/e beregnet 542,62; funnet 543,4 (Mh<T>);
A/-(2-fenylsulfonyletyl)-2-[1-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 68), MS (Biolon) C26H24N503FSm/e beregnet 505,58; funnet 506,5 (MH<+>);
etyl-2-(-2-{2-[1-(4,6-difluor-5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 69), MS (Biolon) C29H27N5O5F2 m/e beregnet 563,52; funnet 563,4 (MH<+>);
2-(2-{2-[1-(4,6-difluor-5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy)benzosyre (Forbindelse 70), MS (Biolon) C27H23N5O5F2 m/e beregnet 536,51; funnet 563 (MhT);
etyl-2-(-2-{2-[1-(4,6-difluor-5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 71), MS (Biolon) C32H29N704F2 m/e beregnet 613,62; funnet 614,3 (MH<+>);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl)-3-metyl-A/-{2-[2-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenoksy]etyl}-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid
(Forbindelse 72), MS (Biolon) C30H30N10O3 m/e beregnet 578,63; funnet 579,4 (MH<+>); og
2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-{2-[2-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenoksy]etyiy-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 73), MS (Biolon) C32H29N9O3 m/e beregnet 587,64; funnet 588,2 (MH<+>).
EKSEMPEL 9
2- [2-(2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3- metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre
(Forbindelse 74)
(a) En løsning omfattende 3,4-diaminopyridin ((51,7 g, 0,46 mol) i eddiksyre (400 ml) ble oppvarmet til 85°C og deretter ble dietyl-metyl-1-iminomalonat (125 g, 0,60 mol) tilsatt i 3 ekvivalente porsjoner over 6 timer. Blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 12 timer og ved 120°C i ytterligere en time, avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble avkjølt til 0°C og nøytralisert med 5N ammoniumhydroksyd. Det vandige laget ble ekstrahert med flere porsjoner etylacetat og de samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med natriumbikarbonat og natriumklorid, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga etyl-2-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)propionat (60,4 g, 58%) som et ravgult, fast stoff. 1 H-N MR (300 MHz, CDCl3) 5 ppm: 9,00 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,25 (m, 3H), 1,78 (d, 3H, J = 7,8 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 4,7 Hz). (b) En løsning omfattende etyl-2-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)propionat (60,4 g, 0,28 mol) i trifluoreddiksyre (100 ml) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> i nærvær av platina(IV)oksyd (5 g) i 2 dager. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble avkjølt til 0°C, behandlet med 4 M HCI/dioksan, suspendert i eter, isolert ved filtrering og tørket. Løsninger omfattende residuet (15-20 g hver) i frisk trifluoreddiksyre (50 ml hver) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> i nærvær av platina(IV)oksyd (5 g hver) i 24 timer. Blandingene ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuene ble azeotropt tørket med en blanding av toluen/ etano] -1:1, med 4 M HCI/dioksan, suspendert i eter, isolert ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga etyl-2- (415,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)propionat-dihydroklorid (61,80 g, 75% utbytte); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10,00 (br s, 2H), 4,35 (q, 1H, J = 7,1 Hz), 4,25 (br s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,90 (br s, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 6,9 Hz). (c) En løsning omfattende etyl-2-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)propionat-dihydroklorid (60,2 g, 0,20 mol) i acetonitril (400 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen, behandlet med A/.AV-diisopropyletylamin (35 ml, 0,20 mol), videre avkjølt til - -5°C (is/aceton) og deretter behandlet med benzylklorformiat (58 ml, 0,41 mol) og W,W-diisopropyletylamin (70 ml, 0,40 mol) i skiftende porsjoner over 30 minutter. Blandingen ble avkjølt ved -5°C i 1 time, fikk oppvarmes til 20"C og, etter 16 timer, ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i eter og suspensjonen ble vasket suksessivt med natriumbikarbonat, natriumklorid, 0,1 M saltsyre og natriumklorid, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol (320 ml) og løsningen ble avkjølt til -5°C under nitrogen og deretter ble natriumetoksyd.(21 vékt%, 85 ml, 0,22 mol) tilsatt dråpevis over 1 time mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 0°C. Blandingen ble avkjølt ved -5°C i 1 time, regulert til nøytral pH med 50 ml 4M saltsyre og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og løsningen ble vasket med natriumbikarbonat og natriumklorid, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (heksaner/etylacetat), hvilket ga benzyl- 2-(1 -etoksykarbonyletyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (52 g, 72%) som en blekgul olje; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 11,72 (br s, 1H), 7,32 (s, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,32 (br s, 2H), 4,02 (q, 2H, J = 9,3 Hz), 3,77 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 3,66 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,38 (d, 3H, J = 8,3 Hz), 1,13 (t, 3H, J = 9,3 Hz). (d) En blanding omfattende benzyl 2-(1-etoksykarbonyletyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (6,37 g, 0,018 mol), 4-amino-3- (A/-metylamino)benzosyre (2,70 g, 0,016 mol) og DMPU (20 ml) ble avgasset kort under vakuum, oppvarmet ved 185°C under nitrogen i 4 timer, avkjølt og kombinert med et ekvivalent volum av benzen. Eter ble deretter satt til blandingen, hvilket ga et presipitat. Fellingen ble isolert ved filtrering, tørket kort under vakuum og ytterligere renset ved gjenutfelling fra varm etanol/vann.
Fellingen ble isolert og gjenvunnet ved filtrering og tørket, hvilket ga 2-[1-(5-benzyloksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (4,73 g, 58 %); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12,70 (br s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (s, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,66 (q, 1H, J = 5,2 Hz), 4,32 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (br s, 2H), 2,52 (br s, 2H), 1,73 (d, 3H, J = 5,2 Hz). (e) En blanding omfattende 2-[1-(5-benzyloksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-^-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (0,75 g, 1,6 mmol), DMF (6,5 ml), metyl-2-(2-aminoetoksy)benzoat (0,38 g, 1,6 mmol) og HOBT (0,22 g, 1,6 mmol) ble avkjølt under nitrogen til -40°C, behandlet med EDC (0,32 g, 1,6 mmol) og /V,A/-diisopropyletylamin (0,29 ml, 1,6 mmol) og 15 minutter senere med ytterligere W,W-diisopropyletylamin (0,29 ml), fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til -40°C, behandlet med ytterligere EDC (0,080 g) og W./V-diisopropyletylamin (0,050 ml), omrørt i 15 minutter ved -40°C og 2 timer ved 20°C og konsentrert ved kortveis destillering. Residuet ble fordelt mellom kloroform og natriumbikarbonat og det organiske laget ble vasket med natriumklorid, 0,5 M kaliumsulfat og natriumklorid, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (CHCIa/MeOH/AcOH : 95/5/1), hvilket ga benzyl 2-(1-{6-[2-(2-metoksykarbonylfenoksy)etylkarbamoyl]-1 -metyl-1 W-benzoimidazol-2-yl}etyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (0,69 g, 66 %) som et glassaktig, brunt skum; <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 11,92 (s, 1H), 8,49 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (q, 1H, J = 8,8 Hz), 4,30 (br s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 2,55 (br s, 2H), 1,67 (d, 3H, J = 8,8 Hz). (f) En løsning omfattende benzyl 2-(1-{6-[2-(2-metoksykarbonylfenoksy)-etylkarbamoyl]-1-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl}etyl)-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-karboksylat (0,69 g, 1,1 mmol) i THF (2 ml) og vann (2 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen, behandlet med 2N litiumhydroksyd (1,1 ml, 2,2 mmol), fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 8 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, behandlet med ytterligere 2N litiumhydroksyd (1,1 ml), fikk oppvarmes til 20°C, ble omrørt i 6 timer, avkjølt til 0°C, regulert til pH 7 med 1M saltsyre og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble forsiktig vasket med kaldt natriumklorid og vann og deretter tørket under vakuum, hvilket ga 5-benzyloksykarbonyl-2-(2-{3-metyl-2-[1-(4,5l6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}-etoksy)benzosyre (0,56 g, 83 %) som et glassaktig residuum; ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 11,87 (brs, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,32 (s, 5H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,63 (q, 1H, J = 7,7 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 1,71 (d, 3H, J = 7,7 Hz). (g) En løsning omfattende 5-benzyloksykarbonyl-2-(2-{3-metyl-2-[1-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}-etoksy)benzosyre (0,561 g, 0,90 mmol) i iseddik (2 ml) ble oppvarmet under nitrogen i et vannbad til 10°C, behandlet med hydrogenbromid i eddiksyre (2 ml av en 30 % løsning) og fikk oppvarmes til 20CC og, én time senere, konsentrert med en strøm av nitrogen. Residuet ble oppløst i en liten mengde etanol og løsningen ble satt dråpevis til eter under omrøring, hvilket ga et blekbrunt presipitat. Fellingen ble isolert ved filtrering og tørket, hvilket ga 2-(2-{3-metyl-2-[4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-3W-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre-hydrobromid (0,651 g); 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 9,31 (br s, 2H), 8,63 (rn, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,63 (m, 2H), 7,47 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,21 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,79 (d, 3H, J = 6,3 Hz). (h) En løsning omfattende 2-(2-{3-metyl-2-[4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre-hydrobromid (0,30 g, 0,46 mmol) i DMF (1,5 ml) ble avkjølt under nitrogen til 0°C, behandlet med etyl-acetimidat (0,12 g, 0,92 mmol) og A/.W-diisopropyletylamin (0,25 ml, 1,4 mmol), avkjølt ved 0°C i 30 minutter og fikk deretter oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 20 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0<6>C, behandlet med ytterligere etyl-acetimidat (0,06 g) og W./V-diisopropyletylamin (0,16 ml), fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med ytterligere etyl-acetimidat (0,03 g ), fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble deretter satt dråpevis til omrørt eter, hvilket ga et presipitat. Fellingen ble isolert ved dekantering av oppløsningsmidlet og tørket under vakuum. Residuet ble utfelt fra etanol/eter og renset ved preparativ RP-HPLC: 2 50 % MeCN/H20 (20 mM HCI) over 50 minutter. Fraksjonene ble lyofilisert, hvilket ga 2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4I5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (0,145 g, 52 %); <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm: 9,77 (s, 1H), 9,34 (2s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 5,37 (m, 1H), 4,71 (2s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,40 (d, 3H, J = 3,5 Hz), 1,85 (d, 3H, J = 5,1 Hz). MS (ESI) C28H31N7O4 m/e beregnet. 529,61, observert 530,3 (MH<+>).
EKSEMPEL 10
Etyl-2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoksy}benzoat (Forbindelse 75)
(a) En løsning omfattende 2,3,4,6-tetrafluornitrobenzen (0,6 g, 3,1 mmol) og ammoniakk i dioksan (Aldrich, 0,5 M, 7,5 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hvilket ga et fint, hvitt presipitat. Blandingen ble fortynnet med et likt volum av vann for å oppløse det hvite presipitat, hvilket ga gule krystaller. Krystallene ble isolert, oppsamlet og tørket, hvilket ga 2,3,5-t rifl u or-6-n itro a n i I i n (307 mg, 51%) som gule nåler; sm.p. 66°C; <1>H NMR (CDCI3) d 6,4 (1H, m), d 6,0 (2H, s). (b) En blanding av 2,3,5-trifl uor-6- n itroa n i I i n (300 mg, 1,56 mmol) og 10% palladium på karbon i absolutt etanol ble hydrogenert natten over ved atmosfærisk trykk, filtrert under nitrogen og konsentrert, hvilket ga 1,2-diamino-3,4,6-trifluorbenzen (219 mg, 87% utbytte) som et blårødt, krystallinsk, fast stoff; MS M<+> 162,7, +41. +82 (+ACN, +2ACN). (beregnet for C6H5F3N2: 162,11). (c) En blanding av 1,2-diamino-3,4,6-trifluorbenzen (1,92 g, 11,8 mmol), etyl-2-etoksykarbonimidoylpropionat (3,1 g, 14,7 mmol) og absolutt etanol (6 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp inntil ingen videre utvikling i reaksjonen ble vist ved TLC, filtrert fra NH4CI og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silika (heksan: metylenklorid: etylacetat, 5:5:1), hvilket ga etyl-2-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)propionat (1,37 g, 42%) som et gyldenbrunt, krystallinsk, fast stoff; NMR (CDCI3): d 10,35 (s, 1/2 H), d 7,05 (s, 1/2 H), 6,7 (m, 1H), d 4,25 (dd, 2H), d 4,15 (dd, 1H), d 1,73 (d, 3H), d 1,31 (t, 3H); M<+> 272,9 (beregnet for C12H11F3N2O2: 272,23). (d) Etyl-2-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)propionat (988 mg, 3,63 mmol) og etyl-2-[2-(4-amino-3-metylaminobenzoylamino)etoksy]benzoat (1,3 g, 3,63 mmol) ble samlet og plassert under vakuum i 4 timer og deretter videre kombinert med DMPU (4 ml). Blandingen ble omrørt inntil løsning, evakuert natten over under høyvakuum for å fjerne gjenværende gasser, oppvarmet til 195°C under en nitrogenstrøm i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silika (trinnvis gradient av 100% heksan til 100% etylacetat) og ytterligere renset ved krystallisering fra MeOH/THF/vann, hvilket ga etyl-2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoksy}benzoat (1,0 g, 49%) som et hvitt, krystallinsk fast stoff: NMR (CDCI3): d 6,84-8,07 (m, 8H), d 4,93 (dd, 1H), d 4,34 (dd, 2H), d 4,27 (m, 2H), d 3,95 (m, 2H), d 3,9 (s, 3H), d 1,93 (d, 3H), d 1,78 (s, 2H), d 1,38 (t, 3H); LCMS M<+> 566,2 Biolon M<+> 565,7 (beregnet for CzgHzeFsNgCM: 565,55).
På samme måte som i Eksempel 10 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt: etyl-2-(2-{2-[1 -(5,6-difluor-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 76), MS (Biolon) C29H27N5O4F2 m/e beregnet 547,56; funnet 548,1 (MH<+>);
etyl-2-(2-{2-[1-(4,6-difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 77, MS (LCMS) C29H27F2N5O4 m/e beregnet 547,56; funnet 548,3 (Mh<T>);
etyl-2-(2-{2-[1-(4,5,6-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 78), MS (LCMS) C29H26F3N5O4 m/e beregnet 565,55; funnet 566,2 (MH<T>); og
etyl-2-{2-[3-metyl-2-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoksy}benzoat (Forbindelse 79), MS (Biolon) C28H24F3N504 m/e beregnet 551,52; funnet 551,2.
EKSEMPEL 11
2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 80)
En blanding omfattende etyl-2-(2-{2-[1-(4,6l7-trifluor-1H-benzoimidazol-2- yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoksy}benzoat (118 mg, 0,21 mmol), metanol (4 ml) og 2N natriumhydroksyd (2,1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, nøytralisert med 2N saltsyre (2,1 ml) og fordelt mellom etylacetat og mettet ammoniumklorid. Det vandige laget ble separert og ekstrahert med etylacetat (X3). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til et hvitt, fast stoff. Residuet ble oppløst i varm etanol (10 ml) og 4M hydrogenklorid/dioksan-løsning. Løsningen ble fortynnet med etyleter, hvilket ga et presipitat. Fellingen ble isolert og tørket, hvilket ga 2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3- metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}-etoksy)benzosyre som et hvitt, fast stoff; MS (LCMS) C27H22F3N5O4 m/e beregnet 537,50; funnet 538,4 (MH<+>).
På samme måte som i Eksempel 11 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt: 2-(2-{2-[1 -(5,6-difluor-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 81), MS (LCMS) C27H23N504F2 m/e beregnet 519,51; funnet 520,2 (MhT);
2-(2-{2-[1 -(4,6-difluor-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 82), MS (LCMS) C27H23F2N5O4 m/e beregnet 519,51; funnet 520,2 (MH<+>); og
2-(2-{2-[1-(4,5,6-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 83), MS (Biolon) C27H22F3N504 m/e beregnet 537,5; funnet 537,7 (Mh<T>).
EKSEMPEL 12
Etyl-2-(2-{2-[1-(1-isobutyryl-5-metoksykarbonyloksy-1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat
(Forbindelse 84)
En blanding omfattende etyl-2-(2-{2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-karbonylamino}etoksy)benzoat (0,50 g, 0,95 mmol), dimetylformamid (5 mL), cesiumkarbonat (0,93 g, 2,85 mmol) og isosmørsyreanhydrid (0,17 ml, 1,05 mmol) ble omrørt i 2 timer, deretter fortynnet med diklormetan (50 ml) og passert gjennom en celite-pute. Oppløsningsmidlene ble fjernet / vakuum og residuet ble oppløst i diklormetan (5 ml). Løsningen ble kombinert med diisopropyletylamin (0,47 ml, 2,7 mmol) og metyl-klorformiat (0,1 ml, 1,3 mmol) og blandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet / vakuum og residuet ble renset ved silikagel-kromatografi ved anvendelse av etanol og diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga etyl-2-(2-{2-[1-(1 -isobutyrl-5-metoksykarbonyloksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (0,20 g, 32% utbytte) som et farveløst, amorft, fast stoff; MS (Biolon) C35H37N5O8 m/e beregnet 655,72; funnet 656,1 (Mh<T>).
På samme måte som i Eksempel 12 ble de følgende prodrug-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt: metyl-2-(1-{6-[2-(2-etoksykarbonylfenoksy)etylkarbamoyl]-1-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl}etyl)-5-hydroksybenzoimidazol-1-karboksylat (Forbindelse 85), MS (ESI) C3iH31N507 m/e beregnet 585,62; funnet 586,2
(MH<+>);
etyl-2-( 1 -{6-[2-(2-etoksykarbonylfenoksy)etylkarbamoyl]-1 -metyl-1/-/-benzoimidazol-2-yl}etyl)-5-metoksykarbonyloksybenzoimidazol-1-karboksylat (Forbindelse 86), MS (ESI) C33H33N5O7 m/e beregnet 643,66; funnet 644,2 (MH<+>);
etyl-2-(2-{2-[1 -(5-hydroksy-1 -isobutyryl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 87), MS (ESI) CssHssNgOe m/e beregnet 597,68; funnet 598,2 (Mh<T>);
etyl-2-(2-{2-[1-(1-benzoyl-5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 88), MS (ESI) C36H33N5O6 m/e beregnet 631,69; funnet 632,3 (MH<+>);
etyl-2-(2-{2-[1 -(1 -dimetylkarbamoyl-5~hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy}benzoat (Forbindelse 89), MS (ESI) C32H34N6O6 m/e beregnet 598,66; funnet 599,3
(MH<+>);
etyl-2-(2-{2-[1 -(1 -acetoksymetyl-5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 90), MS (Biolon) C32H33N507 m/e beregnet 599,65; funnet 600,7 (MH<+>);
etyl-2-[2-(2-{1 -[1 -(2,2-dimetylpropionyloksymetyl)-5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzoat (Forbindelse 91), MS (ESI) C35H39N5O7 m/e beregnet 641,74; funnet 642,3 (MH<+>);
etyl-2-(2-{2-[1-(1-isobutyrl-5-metoksykarbonyloksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 92), MS (Biolon) C35H37N508 m/e beregnet 655,72; funnet 656,1
(MH<+>);
etyl-5-etoksykarbonyloksy-2-(1-{6-[2-(2-etoksykarbonylfenoksy)etylkarbamoyl]-1-metyl-1 H-benzoimidazol-2-yl}etyl)benzoimidazol-1-karboksylat (Forbindelse 93), MS (ESI) C35H37N5O9 m/e beregnet 671,72; funnet 672,4 (MH<+>);
isopropyl 2-(1-{6-[2-(2-etoksykarbonylfenoksy)etylkarbamoyl]-1-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl}etyl)-5-isopropoksykarbonyloksy-benzoimidazol-1-karboksylat (Forbindelse 94), MS (ESI) C37H41N5O9 m/e beregnet 699,79; funnet 700,4 (Mh<T>); og
etyl-2-(2-{2-[1 -(1 -acetyl-5-hydroksy-1 tf-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 95), MS (ESI) C31H31N5O6 m/e beregnet 569,62; funnet 570,1 (Mh<T>).
På samme måte som beskrevet i denne søknaden eller ved metoder kjent for fagfolk, ble de følgende ytterligere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt: C-[2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]metylamin (Forbindelse 96); C-[2-(1tf-nafto[2,3-d]imidazol-2-ylmetyl)-1H-benzoimida n (Forbindelse 97), MS (Biolon) C20H17N5 m/e beregnet 327,4; funnet 328,1
(MH<+>);
C-[2-(5-metyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]metyla min (Forbindelse 98), MS (Biolon) Ci7H17N5 m/e beregnet 291,4; funnet 292,3
(MH<+>);
2- (5-aminometyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1 tf-benzoimidazol-5-karboksylsyre (Forbindelse 99);
3- [2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-5-yl-karbonylamino]propionsyre (Forbindelse 100), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1,92 (m, 2H, J=7,2Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,47 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,30 (s, 2H), 7,54 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,75 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,12 (s, 1H);
2-(5-aminometyl-1/7-benzoimidazol-2-ylmetyl)-A/-(2-naft-1-yletyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 101), 'H-NMR (300
MHz, CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,39-7,81 (m, 12H), 8,08 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=10,0 Hz);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 102), 'H-NMR (300
MHz, CD3OD): 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,72 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 7,37-7,54 (m, 5H), 7,67 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 2H), 8,70 (d, 1H, J=0,9 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-4-karboksamid (Forbindelse 103), <1>H-NMR(300
MHz, CD3OD): 3,45 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,83 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,27 (s, 2H), 7,36-7,55 (m, 7H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J=8,1 Hz);
(S)-2-[2-(5-aminometyl-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]-3-indol-3-ylpropionsyre (Forbindelse 104), 1 H-N MR (300 MHz, CD3OD): 3,36 (dd, 1H, J = 14,6, 8,1 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=14,6, 5,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,07 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,33 (d, 1H J=7,8 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,96 (d, 1H, J=0,9 Hz), 8,39 (d, J = 7,5 Hz, delvis utskiftet);
(R)-2-[2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-1H-benzoimid 5-ylkarbonylamino]-3-indol-3-ylpropionsyre (Forbindelse 105),1 H-N MR (300 MHz, CD3OD): 3,35 (dd, 1H, J = 14,5, 8,1 Hz), 3,51 (dd, 1H, J=14,4, 4,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,74 (m, 5H), 7,94 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Hz, delvis utskiftet);
2-(1W-benzoimidazol-2-ylmetyl)-N-(2-naft-1-yletyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 106), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,76 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,97 (s, 3H), 7,38-7,60 (m, 5H), 7,65 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,72-7,79 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H, J=8,6, 1,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-A/-(4-aminobutyl)-3H-benzoimidazol-4-karboksamid (Forbindelse 107), MS (Biolon) C22H27N7O1 m/e beregnet 405,4; funnet 406,5 (MH<+>);
2-[1-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A<y->(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 108), MS (Biolon) CsiHsoNeO! m/e beregnet 502,6; funnet 503,3 (MH<+>);
2-(1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-naft-1 -yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 109), MS (Biolon) C28H24N6O1 m/e beregnet 460,5; funnet 461,3 (MH<+>);
2-(5-aminometyl-1/-/-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 110), MS (Biolon) C3oH26N602 m/e beregnet 502,6; funnet 503,6 (MH<+>);
2-(5-karbamoyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(2-naft-1 -yletyl)-
1 H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 111),
2-(5-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 112), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1,67 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,47 (dd, 1H, J=15,3, 9,3 Hz), 2,76 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H, J = 15,7, 7,5 Hz), 3,05 (d, 2H, J=6,9 Hz), 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,90 (s, 3H), 7,35-7,53 (m, 5H), 7,61 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,72-7,75 (rn, 2H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,1,1,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J=0,9 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-A/-(3-fenylpropyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 113), <1>H-NMR (300
MHz, CD3OD): 1,98 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,46 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,01 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 4H), 7,56 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,70 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,85-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H, J=1H);
2-(5-aminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-fenoksyet^ 3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 114), <1>H-NMR (300
MHz, CD3OD): 3,80 (t, 2H, J=5,0 Hz), 3,99 (s, 3H), 4,17 (t, 2H, J=5,0Hz), 4,27 (s, 2H), 6,88 (t, 1H, J=7,5Hz), 6,92 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,22 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J=6,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,18 (s, 1H);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6l7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 115), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,42 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,70 (4,80, s, 2H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,63-7,87 (m, 4H), 8,04 (d, J=1,5 Hz, 8,08, s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=8,0Hz);
2-[5-(i-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylkarbony l]-3-metyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 116), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,97 (m, 2H), 4,18 (4,18, s, 3H), 4,66 (4,80, s, 2H), 7,38-7,54 (m, 4H), 7,72-7,92 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=7,8 Hz);
2-(5-iminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl)-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 117), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,95 (m, 2H), 3,40 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74 (t, 2H,
J = 7,4 Hz), 3,90 (3,89, s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,70 (4,82, s, 2H), 7,39-7,52 (m, 4H), 7,63-7,84 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (8,18, s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=8,4 Hz);
2-(5-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 118), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1,69 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J=15,0, 11,4 Hz), 2,81-3,08 (m, 5H), 3,44 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,74 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 7,39-7,52 (m, 4H), 7,75 (dd, 1H, J=6,1, 3,2 Hz), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=8,1 Hz);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6J-tetrahydro-1W-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylm
-metyl-A/-(2-fenoksyetyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 119), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,71 (4,81, s, 2H), 6,89 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,23 (dd, 2H, J=8,6f 7,3 Hz), 7,66 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,13 (s, 1H); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-(2-benzo[1,3]dioksol-4-yletyl)-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 120), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,89-2,97 (m, 4H), 3,65 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,71 (4,81, s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,65-6,74 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,76-7,79 (m, 1H), 8,06 (m, 1H); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-(-benzoimidazol-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 121), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,46 (2,44, s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,95-4,01 (m, 4H), 4,73 (4,79, s, 2H), 4.80 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 4H), 7,83 (dd, 1H, J=6,5, 2,2 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,98 (dd, J=6,5, 2,1 Hz), 9,49 (s,1H); A/-[2-(5-hydroksy-1H-indol-2-yl)etyl]-2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1/-/-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 122), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,42 (2,39, s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,67 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,66 (4,76, s, 2H), 6,61 (dd, 1H, J=8,5, 2,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,06 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,59 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=8,4, 1,2 Hz), 7,87 (d, 1H, J=1,2 Hz); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-[2-(2-klorfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 123), MS (Biolon) C26H28N7O2CI m/e beregnet 506,0; funnet 506,3 (MH<+>); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6>7-tetrahydro-1H-imidazot4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-[2-(3-klorfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 124), MS (Biolon) C26H28N7O2CI m/e beregnet 506,0; funnet 506,7 (MH<+>); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-(2-naft-1 -yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 125), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,48 (2,46, s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,90-4,05 (m, 7H), 4,76 (4,76, s, 2H), 6,64 (6,66, s, delvis utskiftet), 7,45-7,95 (m, 9H), 8,02 (m, delvis echanged), 8,17 (d, 1H, J=8,1 Hz), 8,96 (s, delvis utskiftet); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-(2-hydroksy-2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 126), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,55 (dd, 1H, J=13,6, 8,3 Hz), 3,91-3,99 (m, 6H), 4,70 (4,80, s, 2H), 5,78 (dd, 1H, J=8,3, 3,6 Hz), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,76-7,88 (m, 4H), 8,08 (rn, 1H), 8,39 (d, 1H, J=8,4Hz); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yimetyl]-3 -metyl-A/-[2-(2-hydroksynaft-1-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 127), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,43 (2,41, s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,41 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,69 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 2H), 4,68 (4,78, s, 2H), 7,11 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,21 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,38 (dt, 1H, J=1,2, 7,6 Hz), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,4 Hz); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6l7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-[2-(4-hydroksynaftal-1-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 128), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,42 (2,40, s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,69 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,82 (3,83, s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,64 (4,76, s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,37 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,46 (dt, 1H, J=0,9, 6,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 129), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (rn, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,71 (4,81, s, 2H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,84 (m, 1H), 8,13 (s, 1H);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3
-metyl-A/-naft-2-ylmetyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 130), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,44 (2,42, s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,95
(m, 2H), 4,68 (4,78, s, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,50 (dd, 1h, J=8,6, 1,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,78-7,83 (m, 4H), 7,90 (m, 1H), 8,16 (m, 1H);
2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3
-metyl-A/-(3-pyird-4-ylpropyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksarnid (Forbindelse 131), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,11 (m, 2H), 2,46 (2,43, s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, J=7,7 Hz), 3,51 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,98 (m, 5H), 4,72 (4,82, s, 2H), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=8,5, 1,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J=6,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J=1,3 Hz), 8,70 (d, 2H, J=6,6 Hz); 2-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 132), MS (Biolon) C32H32N8O3 m/e beregnet 576,6; funnet 577,5 (MH<+>); <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,41 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,58-3,76 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H, J=14,9, 8,5 Hz), 4,61 (dd, 1H, J = 14,9, 3,2 Hz), 7,36-7,52 (m, 4H), 7,66-7,85 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=7,8 Hz); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-A/-[2-(4-metoksyfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 133), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,43, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,77 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,12 (t, 2H. J=5,6 Hz), 4,71 (4,81, s, 2H), 6,78-6,89 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,84 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J=1.2 Hz); 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-A/-(2-naft-1-ytetyl)-3/V-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 134), MS (Biolon) C32H30N7O4 m/e beregnet 590,6; funnet 590,7 (MH<+>); <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,00 (d, 2H, J=4,2 Hz), 4,38 (t, 1H, J=11,7 Hz), 4,56 (dd, 1H, J=12,5, 3,5 Hz), 7,34-7,51 (m, 5H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 4H), 8,05 (d, 1H, J=1,2Hz), 8,25 (d, 1H, J=8,1 Hz); 2-t5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-/v-[2-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 135), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1,69-2,11 (m, 6H), 2,45 (2,43, s, 3H), 2,73 (m, 2H). 2,88 (rn, 1H), 2,95 (rn 2H), 3,52 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,97 (m, 5H), 4,72 (4,81, s, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,82-7,86 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 0,9 Hz); 2-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6J-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl]-3 -metyl-W-[2-(3-metoksyfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 136), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,45 (2,42, s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J=5,6 Hz), 4,71 (4,80, s, 2H), 6,46-6,54 (m, 3H), 7,12 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,83 (m, 1H), 8,12 (m, 1H, J=1,2 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(3-fenylpropyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 137),
2-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3-hydroksy)propyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 138), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,09 (m, 2H), 3,44 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,58 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,77 (t, 2H, J=7,4 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,6, 1,9 Hz), 7,37-7,55 (m, 4H), 7,61 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,73-7,88 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J=8,1Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-W-[2-(2-metoksy)fenoksyetyl]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid
(Forbindelse 139), MS (Biolon) C2gH32Na05 m/e beregnet 572,62; funnet 573,3 (MH<+>); <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,58-3,69 (m, 2H), 3,80 (m, 5H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J=5,3 Hz), 4,47 (dd, 1H, J=15,0, 8,4 Hz), 4,64 dd, 1H, J=15,0, 3,0 Hz), 6,66-7,00 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H, J=8,6, 1,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J=1,7Hz), 7,70 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,87 (dd, 1H, J=8,6,1,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J=1,5 Hz);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(2,3-dihydroksypropyl)-A/-(2-naft-1-yletyl)-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 140), MS (Biolon) C33H34N803 m/e beregnet 590,7; funnet 591,3 (MH<+>);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3-dihydroksypropyl)-W-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid
(Forbindelse 141), MS (Biolon) C29H3oN806 m/e beregnet 586,6; funnet 587,5 (MH<+>); <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,33 (m, 1H), 3,81 (m, 5H), 3,98 (d, 2H, J=4,5 Hz), 4,18 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,38 (t, 1H, J=12,0 Hz), 4,57 (dd, 1H, J=12,0, 3,5Hz), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H, J=8,7, 2,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J=2,2Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=8,4, 1,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J=1,5 Hz);
2-[5-(1 -iminoetyl)aminometyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-3-(2,3-dihydroksy)propyl-A/-[2-(2-metoksy)fenoksyetyl]-3H-benzoirnidazol-5-karboksamid (Forbindelse 142), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,28 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79-3,85 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,46 (dd, 1H, J=15,0, 8,7 Hz), 4,62-4,66 (m 3H), 6,86-7,00 (m, 4H), 7,53 (dd, 1H, J=8,7,1,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H, J=8,4, 1,4 Hz), 8,21 (d, 1H, J=1,4 Hz);
metyl-2-{2-[2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoksy}benzoat (Forbindelse 143), MS (Biolon) C28H28N804 m/e beregnet 54,56; funnet 541,4 (MH<+>);
2-{-2-[2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoksy}benzosyre (Forbindelse 144);
metyl-3-{-2-[2-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoksy}benzoat (Forbindelse 145), MS (Biolon) C2eH28N804 m/e beregnet 540,5; funnet 541,4
(MH<+>);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-[2-(2,6-dimetoksy)-fenoksyetyl]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 146),1 H-N MR (300 MHz, CD3OD): 3,71 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,73 (s, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,13 (t, 2H, J=5,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,99 (t, 1H, J=8,4 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,6, 1,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=8,7,1,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J=1,5Hz);
2-(5-guanidinometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-W-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 147), 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,57-3,69 (m, 2H), 3,80 (m, 5H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, j=5,4 Hz), 4,45 (dd, 1H, J=15,0, 8,7 Hz), 4,58^,65 (m, 3H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H, J=8,7,1,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,72 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=8,5, 1,4 Hz), 8,19 (d, 1H, J=1,4 Hz);
2-(5-iminometylaminometyl-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3-dihydroksy)-propyl-A/-[2-(2-metoksy)fenoksyetyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 148), 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3.58-3,70 (m,
2H), 3,81 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J=5,4 Hz), 4,46 (dd, 1H, J=15,0, 8,7 Hz), 4,64 (dd, 1H, J=15,0, 3,0 Hz), 4,69 (4,73, s, 2H), 6,86-7,01 (m, 4H), 7,51 (dd, 1H, J=8,1,1,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H, J=8,6,1,3 Hz), 7,96 (8,12, s, 1H), 8,21 (d, 1H, J=1,3Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-hydroksy-2-kinol-4-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 149),
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,60 (dd, 1H, J=13,8, 7,5 Hz), 3,97-4,06 (m, 4H), 5,99 (dd, 1H, J=7,5, 3,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,7, 2,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=8,7, 1,5 Hz), 7,99 (m, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,33 (d, 1H, J=5,7Hz), 8,88 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J=5,7 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-/V-[2-(3-metyl-2,4-dioksokinazolin-1-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 150), MS (Biolon) C29H28N10O3 m/e beregnet 564,6; funnet 565,5
(MH<+>);
metyl-2-{2-[2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoksy}benzoat (Forbindelse 151), MS (Biolon) C28H26N805 m/e beregnet 554,5; funnet 554,8 (MH<+>);
2-(5-guanidino-1/7-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2-hydroksy)etyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 152), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,44 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,77 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,95 (t, 2H, J=4,9 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,7, 1,8 Hz), 7,40-7,54 (m, 4H), 7,61 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,67-7,89 (m, 5H), 8,09 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,28 (d, 1H, J=8,1 Hz);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-A/-[2-(3-okso-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazin-4-yl)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 153);
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylkarbonyl]-3-(2-hydroksyetyl)-A/-(2-naft-2-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 154), <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 3,42 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,3 Hz), 4,48-4,51 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J=8,6, 1,9 Hz), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,58 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,62 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,71-7,76 (m, 3H), 7,86 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=8,1 Hz);
2-(5-guanidino-1 H-benzoimidazo^ yletyt)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 155),
2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(3-hydroksypropyl)-A/-(2-naft-1 -yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 156);
2-(5-imidazol-1 -yl-1 W-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-naft-1 - yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 157);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 158), MS (Biolon) C31H30N8O1 m/e beregnet 530,6; funnet 531,1 (Mh<T>);
2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-Ay-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 159), MS (Biolon) C33H29N7CM m/e beregnet 539,6; funnet 540,1 (MH<+>);
2-{1 -[5-(2-aminoimidazol-1 -yl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 160), MS (Biolon) CæHaoNaOi m/e beregnet 554,7; funnet 555,2 (MH<+>);
1- (5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-hydroksy-1-metyl-W-(2-naft-1-yl etyl) 3,4-dihydro-1H-2-oksa-4a,9-diazafluoren-6-karboksamid (Forbindelse 161);
2- [1-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(4-hydroksybutyl)-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 162), MS (Biolon) C34H36N802 m/e beregnet 588,7; funnet 589,3 (MH<+>);
3- [2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6-(2-naft-1-yletylkarbamoyl)benzoimidazol-1-yl]propan-1-sulfonsyre (Forbindelse 163), MS (Biolon) C33H34N804S m/e beregnet 638,7; funnet 639,2
(MH<+>);
3-[2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6-(2-naft-1-yletylkarbamoyl)benzoimidazol-1-yl]propan-1-sulfonsyre (Forbindelse 164), MS (Biolon) C35H33N704S m/e beregnet 647,8; funnet 648,2
(MH<+>);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-metylpropyl]-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 165), MS (Biolon) C33H34N80i m/e beregnet 558,7; funnet 559,6 (Mh<T>);
2-[1-(1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-3-metyl-rV-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 166), MS (Biolon) C29H26N6O1 m/e beregnet 474,6; funnet 475,2 (MhT);
2-{5-[1-(A/-metylimino)etyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2- ylmetyl}-3-metyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 167), MS (Biolon) C31H33N7O m/e beregnet 519,71; funnet 520,9 (Mh<T>);
imino(2-{1 -[1 -metyl-6-(2-naft-1 -yletylkarbamoyl)-
1 H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)eddiksyre (Forbindelse 168), MS (Biolon) C31H31N7O3 m/e beregnet 549,6; funnet 550,2 (Mh<T>); 2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-/V-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 169), MS (Biolon) C3iH33N70i m/e beregnet 519,6; funnet 520,3 (MH<+>); 2-{1-[5-(W-metylamidino)-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 170), MS (Biolon) C31H34N8O1 m/e beregnet 534,7; funnet 535,1 (MH<+>); 2-(2-{2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)-5-metoksybenzosyre (Forbindelse 171), MS (Biolon) C29H3oN805 m/e beregnet 570,6; funnet 571,2 (MH<+>); 2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)isoftalic syre (Forbindelse 172), MS (Biolon) C29H3oN805 m/e beregnet 570,6; funnet 571,3 (Mh<T>); 2-(2-{2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 -hydroksyetyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)-6-metoksybenzosyre (Forbindelse 173), MS (Biolon) C29H30N8O6 m/e beregnet 586,6; funnet 587,2 (MH<+>); etyl-2-[2-(2-{1-[5-(A/-acetylguanidino)-1H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3- metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzoat (Forbindelse 174), MS (Biolon) C3iH32N805 m/e beregnet 596,6; funnet 597,2 (MH<+>); 2-{1-[5-(A/,W-dimetylamidino)-4l5l6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-A/-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 175); 2-{1 -[5-(2-amino-1,1 -dimetyletyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-A/-(2-naft-1 -yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 176); 2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,67-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl} -W-etyl-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 177); 2-[2-(2-{1-[5-(W-acetylguanidino)-1H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 178), MS (Biolon) C30H30N8O5 m/e beregnet 582,6; funnet 583,3 (MhT); 2-[2-(2-{1-[5-(1-aminocyklopropyl)-1W-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 179), MS (Biolon) C30H30N6O4 m/e beregnet 538,6; funnet 539,3 (MH<+>); 2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/- (3-metylbutyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 180), MS (Biolon) CzeHz<g>N<y>O, m/e beregnet 455,6; funnet 456,2 (MH<+>); 2-(1H-benzoimidazol-2-yletyl)-3-metyl-W-(2-fenoksyetyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 181), MS (Biolon) C26H25N6O2 m/e beregnet 439,5; funnet 440,2 (MH<+>); etyl-2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoeryl)-4,5,6,7-tetrahydro- 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzoat (Forbindelse 182); 2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-[2-(2,4-diokso-3,4-dihydro-2W-kinazolin-1-yl)etyl]-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 183); 2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl} -W-(3-metoksypropyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 184); W-etyl-2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 185), MS (Biolon) C23H23N7O1 m/e beregnet 413,5; funnet 414,1 (MH<+>); 2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-(2-metoksyetyl)-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 186), MS (Biolon) C24H25N7O2 m/e beregnet 443,5; funnet 444,2 (MH<+>); 1 -(2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)-4-metylpentansyre (Forbindelse 187), MS (Biolon) C27H29N7O3 m/e beregnet 499,6; funnet 500,3 (Mh<T>);
2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 188), MS (Biolon) C30H27N7O4 m/e beregnet 549,6; funnet 550,2 (Mh<T>);
2-(2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)-4-metylpentansyre (Forbindelse 189);
2-{1-[5-(A/,A/-dimetylamidino)-4,5,6l7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2- yl]-etyl}-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 190), MS (Biolon) C39H34N8O4 m/e beregnet 558,6; funnet 559,3
(MH<+>);
2-[2-(2-{1-[5-(2-karboksy-1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
1 H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-yl]etyl}-3- metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylåmino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 181), MS (Biolon) C29H31N7O6 m/e beregnet 573,6; funnet 530,3 (MH<+>), tap av C02;
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(2-metoksyetyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 192), MS (Biolon) C32H31N7O5 m/e beregnet 593,6; funnet 594,2 (Mh<T>);
2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(2-metoksyetyl)-N-(2-metoksyetyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 193), MS (Biolon) C26H29N7O3 m/e beregnet 487,6; funnet 488,2 (MH<+>);
2- [2-(2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1W-imidazo[4,5-c]pyridin-2-y l]etyl}-3-(2-metoksyetyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 194);
3- (2-{2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzotmidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 185), MS (Biolon) C28H28N804 m/e beregnet 540,6; funnet 541,3 (MH<+>);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(2-metoksyetyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 196), MS (Biolon) C30H32N8O5 m/e beregnet 584,6; funnet 585,3 (MH<+>);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(3-sulfopropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse .197), MS (Biolon) C30H32N8O7S m/e beregnet 648,7; funnet 649,6 (MH<+>);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(3-sulfopropyl)-3/-/-benzoimidazol-6-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 198), MS (Biolon) C32H31N7O7S m/e beregnet 657,7; funnet 658,4 (Mh<T>);
2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-yl-3-metyl-3H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 199), MS (Biolon) C31H29N7O4 m/e beregnet 563,6; funnet 564,2 (MH<+>);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(2-hydroksypropyl)-3W-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 200), MS (Biolon) C32H31N7O5 m/e beregnet 593,6; funnet 594,3
(MH<+>);
2-{2-[2-(1 -{5-[1 -(W-hydroksyimino)etyl]-4,5,6,7-tetrahydro-
1 H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-yl}etyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoksy}benzosyre (Forbindelse 201);
etyl-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 202), MS (Biolon) C3oH32N804 m/e beregnet 568,6; funnet 569,5 (Mh<T>);
etyl-2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzoat (Forbindelse 203), MS (Biolon) C28H36N804 m/e beregnet 549,0; funnet 548,2
(MH<+>);
etyl-4-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}butyrat (Forbindelse 204), MS (Biolon) C25H3oN803 m/e beregnet 490,57; funnet 491,3 (MH<+>);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-[2-(2-tetrazol-1-ylfenoksy)etyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 205), MS (Biolon) C28H28N12O2 m/e beregnet 564,56; funnet 565,3 (MH<+>);
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 206), MS (Biolon) Q31H33N7O4 m/e beregnet 567,6; funnet 568,4 (MH<+>);
etyl-4-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-ben2oimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 207), MS (Biolon) C30H32N8O4 m/e beregnet 568,6; funnet 569,4 (MH<+>);
5-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)isoftalsyre (Forbindelse 208), MS (Biolon) C29H28N8O6 m/e beregnet 584,6; funnet 585,3 (MH<+>);
4-(2-{2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 209), MS (Biolon) C28H28N8O4 m/e beregnet 540,6; funnet 541,2 (Mh<T>);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-(2-hydroksypropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 210), MS (Biolon) C30H32N8O5 m/e beregnet 584,6; funnet 585,4 (Mh<T>);
2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(2-metoksy-fenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid
(Forbindelse 211), MS (Biolon) C3oH29N702 m/e beregnet 535,6; funnet 536,3
(MH<+>);
2-(2-{2-[1 -(5-guanidino-1 W-benzoimidazol-2-yl)etylJ-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 212), MS (Biolon) C27H26N8O4 m/e beregnet 526,6; funnet 527,2 (MH<+>);
2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-(2-fenoksyetyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 213), MS (Biolon) C29H27N7O2 m/e beregnet 505,6; funnet 506,2 (MhT);
2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1H-benzoimidazol-5-yl-karbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 214), MS (Biolon) C29H25N7O4 m/e beregnet 535,6; funnet 536,4 (Mh<T>);
etyl-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)-4-metylbenzoat (Forbindelse 215), MS (Biolon) C3iH34N804 m/e beregnet 582,7; funnet 583,5
(MH<+>);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)-4-metylbenzosyre (Forbindelse 216), MS (Biolon) C29H30N8O4 m/e beregnet 554,6; funnet 555,5 (Mh<T>);
2-[2-(2-{1-[S-tl-iminoetylM.S.ej-tetrahydro-IH-imidazo^.S-cJpyridin^-ylletyl}-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzoat (Forbindelse 217), MS (ESI) C26H32N8O4 m/e beregnet 520,58; funnet 521,3
(MH<+>);
etyl-2-(2-{2-{5-(A/-metylamidino)-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 218), MS (Biolon) C30H31N7O4 m/e beregnet 553,6; funnet 554,3 (MH<+>);
2-[2-(2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-(3-sulfopropyl)-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 219), MS (Biolon) C3oH35N707 m/e beregnet 637,7; funnet 638,3
(MH<+>);
etyl-2-(2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)-4-metylvalerat (Forbindelse 220);
etyl-2-{2-[2-(1-{5-[1-(A/-hydroksyimino)etyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-yl}etyl)-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino]etoksy}benzoat (Forbindelse 221);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 222), MS (Biolon) C27H27N503 m/e beregnet 469,5; funnet 469,5 (MH<+>);
2-(2-etoksykarbonylfenoksy)etyl-2-[1-(6-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4r5-c]pyridin-5-karboksyat (Forbindelse 223), MS (Biolon) C28H32N805 m/e beregnet 560,62; funnet 561,3 (MH<+>);
4-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}smørsyre (Forbindelse 224), MS (Biolon) C23H26N8O3 m/e beregnet 462,52; funnet 462,8 (Mh<T>);
2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-A/-[2-(2-tetrazolylfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 225), MS (ESI) C28H3iNn02 m/e beregnet 553,6; funnet 553,5 (MH<+>);
isopropyl 2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 226), MS (Biolon) C33H33N704 m/e beregnet 591,3; funnet 591,4 (Mh<T>);
2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-W-[2-(3-tetrazolylfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 227), MS (Biolon) C28H31N11O2 m/e beregnet 553,59; funnet 553,5 (MH<+>);
2-{1-[5-(1-iminoetyl)-4)5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]etyl}-3-metyl-A/-[2-(4-tetrazolylfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 228), MS (ESI) C28H31N11O2 m/e beregnet 553,59; funnet 553,5 (Mh<T>);
cykloheksyl-2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -yl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksybenzoat (Forbindelse 229), MS (ESI) C36H37N704 m/e beregnet 631,3; funnet 631,5 (MH<+>);
2-[2-(2-{1-[5-(A/-metylamidino)-1H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 230), MS (Biolon) C28H27N704 m/e beregnet 525,6; funnet 525,5 (MH<+>);
2-[2-(2-{1 -[5-( 1 -iminoetylamino)-1 H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino)etoksy]benzosyre (Forbindelse 231), MS (Biolon) C29H29N704 m/e beregnet 539,6; funnet 539,8 (MH<+>);
2-(3-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-ylkarbonyl}propoksy)benzosyre (Forbindelse 232), MS (Biolon) C27H3oN804 m/e beregnet 530,60; funnet 531,7 (MH<+>);
2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-ylformyloksy}etoksy)benzosyre (Forbindelse 233), MS (Biolon) C26H28N8O5 m/e beregnet 532,56; funnet 533,2 (MH<+>);
2-metoksyetyl-2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 234), MS (Biolon) C33H33N705 m/e beregnet 607,3; funnet 607,4 (MH<+>);
isobutyl-2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 235), MS (Biolon) C34H35N704 m/e beregnet 605,3; funnet 605,4 (Mh<T>);
2-(2-metoksyetoksy)etyl-2-(2-{2-[1-(5-imidazol-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-
3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 236), MS (Biolon) C35H37N7O6 m/e beregnet 651,3; funnet 651,3 (Mh<T>);
butyl-2-(2-{2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 237), MS (Biolon) C34H35N7O4 m/e beregnet 605,3; funnet 605,4 (MH<+>);
2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(3-okso-2,3-dihydrobenzo[1,4]-oksazin-4-yl)etyl]-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 238), MS (Biolon) C28H26N603 m/e beregnet 494,2; funnet 494,5 (MH<+>);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-[2-(2-fluorfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 239);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(3-fluorfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 240);
2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-N-[2-(2-isopropoksyfenoksy)etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 241), MS (Biolon) C29H31N503 m/e beregnet 497,2; funnet 497,6 (Mh<T>);
2-[1-(1 H-benzoimidazol-2<->yl)etyl]-3-metyl-A/-[2-(2-met<y>lfenoksy)et<y>l]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 242), MS (Biolon) C27H27N5C*2 m/e beregnet 453,2; funnet 453,5 (Mh<T>);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyi-A/-[2-(2-etoksyfenoksy)etyl]-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 243), MS (Biolon) C28H29N5O3 m/e beregnet 483,2; funnet 483,5 (MhT);
2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-W-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-3H-benzoimidazol-5-karboksamid
(Forbindelse 244), MS (Biolon) C28H30N8O3 m/e beregnet 526,6; funnet 526,8 (Mh<T>);
etyl-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-l^.e^-tetrahydro-imidazo^.S-clpyridin-S-ylkarbonylamihoJetoksyJbenzoat (Forbindelse 245), MS (Biolon) C28H33N904 m/e beregnet 559,6; funnet 559,6
(MH<+>);
2-metoksyetyl-2-(2-{2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 246), MS (Biolon) C30H31N5O4 m/e beregnet 541,6; funnet 541,5 (MH<+>);
etyl-2-{2-{2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzo-imidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 247), MS (Biolon) C2gH3oN804 m/e beregnet 554,6; funnet 555,4 (MhT);
2-{2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 248), MS (Biolon) C28H28N804 m/e beregnet 540,6; funnet 541,3 (Mh<T>);
2-[1-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-karbamoylfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 249), MS (Biolon) C28H29N903 m/e beregnet 539,6; funnet 540,5 (Mh<T>);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-A/-[2-(2-karbamoyl-4- klorfenoksy)-etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 250), MS (Biolon) C28H28N903CI m/e beregnet 574,0; funnet 574,2 (Mh<T>);
4- klor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 251), MS (Biolon) C28H27N8O4CI m/e beregnet 575,0 funnet 575,2 (MH<+>);
5- klor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 252), MS (Biolon) C2BH27N804CI m/e beregnet 575,0; funnet 575,2 (Mh<T>);
6- klor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 253), MS (Biolon) C28H27N8O4CI m/e beregnet 575,0; funnet 575,2 (Mh<T>);
4,6-diklor-2-(2-{2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 254), MS (Biolon) C28H26NB04CI2 m/e beregnet 609,5; funnet 609,1 (MH<+>);
etyl-2-(2-{2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5- karbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 255), MS (Biolon) C29H29N5O4 m/e beregnet 511,6; funnet 512,2 (Mh<T>);
2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-{2-[2,4-diokso-3-(2-trimetylsilanyletyl)-3,4-dihydro-2W-kinazolin-1-yl]etyl}-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 256), MS (Biolon) C34H4oN1o03Si m/e beregnet 664,8; funnet 665,4 (Mh<T>);
2-[1-(5-guanidinc-1H-benzoimidazo 3,4-dihydro-2H-kinazolin-1-yl]etyl}-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 257), MS (Biolon) C29H28N10O3 m/e beregnet 564,6; funnet 565,2
(MH<+>);
2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-A/-[2-(2-cyanofenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 258), MS (Biolon) C27H24N6O2 m/e beregnet 454,5; funnet 465,1 (MH<+>);
5-(2-{2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5- ylkarbonylamino}etoksy)isoftalic syre (Forbindelse 259), MS (Biolon) C28H25N5O6 m/e beregnet 527,5; funnet 528,4 (MH<+>);
2-(2-metoksyetoksy)etyl-2-(2-{2-[1-(1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 260), MS (Biolon) C32H35N5O6 m/e beregnet 585,7; funnet 585,4 (Mh<T>);
2-(2-{2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyrid-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 261), MS (Biolon) C2gH29N904 m/e beregnet 531,6; funnet 531,5 (Mh<T>);
2-[1-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)etyl]-A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metyl-3ft-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 262), MS (Biolon) C26H26N603 m/e beregnet 470,54; funnet 471,4 (MH<+>);
2-[1-(5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-/\/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 263), MS (Biolon) C27H26N503F m/e beregnet 487,54; funnet 486,1 (MH<+>);
2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-A/-(2-tetrazol-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 264), MS (ESI) C24H23NHO m/e beregnet 481,47; funnet 482,6 (MH<+>);
2-[1 -(4-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]- 3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 265), MS (Biolon) C27H27N504 m/e beregnet 485,59; funnet 486,3 (Mh<T>);
2- [1-(4-aminobenzoksazol-2-yl)etyl]-A/-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 266), MS (Biolon) C27H27N504 m/e beregnet 485.59; funnet 486,1 (Mh<T>);
3- {2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6- [2-(2-metoksyfenoksy)etylkarbamoyl]-benzoimidazol-1-yl}propan-1-sulfonsyre
(Forbindelse 267), MS (Biolon) C29H31N506S m/e beregnet 577,66; funnet 577,4 (Mh<T>);
3-{2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-6-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylkarbamoyl]benzoimidazol-1-yl}propan-1-sulfonsyre (Forbindelse 268), MS (Biolon) C32H33N7O6S m/e beregnet 643,72; funnet 644,6 (Mh<T>);
etyl-2-[2-(2-{1 -[1 -(2-metoksyetyl)-1 H-benzoimidazol-2-yl]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karbonylamino)etoksy]benzoat (Forbindelse 269), MS (Biolon) C32H35N5O5 m/e beregnet 569,66; funnet 570,5 (MH<+>);
benzyl-2-[1 -(5-imidazol-1 -yl-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-l^.ej-tetrahydro-imidazo^.S-cjpyridin-S-karboksylat (Forbindelse 270), MS (Biolon) C29H3oN806 m/e beregnet 586,6; funnet 587,2 (MH<+>);
etyl-2-(4-{2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]-pyridin-5-yl}-4-oksobutoksy)benzoat (Forbindelse 271);
1- {2-[1 -(1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}-4-(2-metoksyfenoksy)butan-1-on (Forbindelse 272);
2- (5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-W-(2-naft-1-yletyl)imidazo[1,2-a]-pyridin-6-karboksamid (Forbindelse 273);
W-[3-(2-etoksyfenyl)propyl]-2-[1-(5-hydroksy-1/-/-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 274), MS (Biolon) C29H31N503 m/e beregnet 497,62; funnet 497,4;
A/-[3-(2-butoksyfenyl)propyl]-2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 275), MS (Biolon) C3iH35N503 m/e beregnet 525,65; funnet 526,3;
2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yI)etyl]-3-metyl-A/-[3-(2-propoksyfenyl)-propyl]-3A7-benzoimidazol-5-karboksamid
(Forbindelse 276), MS (Biolon) C3oH33N503 m/e beregnet 511,62; funnet 512,3;
2-[1-(5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-A/-{2-[2-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenoksy]etyl}-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid (Forbindelse 277), MS (Biolon) C29H27N7O4 m/e beregnet 538,1; funnet 537,58;
etyl-2-(2-{2-t1-(4-fluor-5-hydroksy-1W-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 278), MS (ESI) C29H2BN5O5 m/e beregnet 545,57 funnet 545,6;
2-(2-{2-[1-(4-fluor-5-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 279), MS (Biolon) C27H24N5O5F m/e beregnet 517,52 funnet 517,4;
etyl-2-(2-{2-[1 -(6-fluor-4-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 280), MS (Biolon) C29H28N5O5F m/e beregnet 545,57 funnet 545,9;
2-(2-{2-[1-(6-fluor-4-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 280), MS (Biolon) C27H24N505F m/e beregnet 517,52 funnet 517,6;
etyl-2-(2-{2-[1 -(4,5-d ifluor-7-hyd roksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat (Forbindelse 281), MS (Biolon) C29H27N5O5F2 m/e beregnet 563,56 funnet 563,9; og
2-(2-{2-[1-(4,5-difluor-7-hydroksy-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre (Forbindelse 282), MS (ESI) C29H27N505F2 m/e beregnet 536,1 funnet 535,51.
EKSEMPEL 13
In vitro tryptase-hemningsforsøk
Tryptaseløsning (60 g/ml) ble fremstilt ved oppløsning av tryptase renset fra menneske-lunge- eller hud-vev-preparater eller human mastcellelinje (HMC-1) eller oppnådd fra kommersielle kilder, f.eks. ICN Biomeidals, Irvin, California, Athens Research & Technology, Athens, Georgia, etc, i en oppløsningsmiddelblanding omfattende: 10 mM 2-W-morfolinoetansulfonsyre, 2 mM CaCI2, 20% glycerol og 50 g/ml heparin. Substratløsning inneholdende 2 mM syntetisk tripeptid (tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid) ble anskaffet fra Sigma. Testforbindelse-løsninger ble fremstilt ved fortynning av en lagerløsning (1 mg testforbindelse i 200 ml dimetylsulfoksyd (DMSO)) med ti-ganger forsøksbuffer (omfattende: Tris-HCI (pH 8,2), 50 mM; NaCI, 100 mM;
0,05% polyoksyetylensorbitan-monolaurat (Tween-20®); og sinkklorid, 150 mM) og deretter fremstilling av syv ytterligere tre-ganger fortynninger i 10% DMSO i forsøksbuffer.
Aliquoter (50 ml) fra hver av de åtte fortynninger av testforbindelse-løsning ble satt til separate brønner i en 96-brønn U-bunnet mikrotiter-plate. Tryptase-løsning (25 ml) ble satt til hver brønn og løsningene ble blandet 1 time ved romtemperatur. Substrat-løsning (25 ml) ble tilsatt for å initiere den enzymatiske reaksjon og mikrotiter-platene ble umiddelbart overført til en UV/MAX kinetisk mikroplateleser (Molecular Devices). Hydrolyse av det kromogene substrat ble fulgt spektrofotometrisk ved 405 nanometer i fem minutter. Initielle hastighets-målinger ble beregnet fra utviklingskurvene med et kinetisk analyse program ( BatchKi; Petr Kuzmic, University of Wisconsin, Madison, Wl). Klare hemningskonstanter (Kj) ble beregnet fra enzym-utviklingskurvene ved anvendelse av standard matematiske modeller.
Ved å gå frem som beskrevet i denne søknaden eller ved metoder kjent for fagfolk ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse testet for tryptase-hemmende aktivitet: Forbindelse 1, Kj=0,09^M; Forbindelse 12, K;=29 uM; Forbindelse 26, Ki=33^iM; Forbindelse 27, KpO.6 uM; Forbindelse 28, Ki=0,00007 uM; Forbindelse 29, Kj=0,0008 uM; Forbindelse 30, Kj=0,009 jjM;
Forbindelse 37, Kj=0,002 uM; Forbindelse 42, Ki=0,008 uM;
Forbindelse 43, Kj=0,002 \ M; Forbindelse 74, Kj=0,006 uM; Forbindelse 75, Kj=0,03 uM; Forbindelse 80, Ki=0,01 ^iM; Forbindelse 81, Ki=0,01 ^tM; Forbindelse 84, Ki=2,6 ^M; Forbindelse 102, Ki=0,00007 ^M;
Forbindelse 112, Kj=0,00005^iM; Forbindelse 115, Ki=0,003^iM;
Forbindelse 116, Kj=0,006 jiM; Forbindelse 117, Kr0,008 \ iM;
Forbindelse 126, Kj=0,008 uM; Forbindelse 127, Ki=0,006 uM;
Forbindelse 128, Kj=0,002^M; Forbindelse 169, Ki=0,001 uM;
Forbindelse 132, Kj=0,00002^M; Forbindelse 134, Ki=0,00002 uM; Forbindelse 138, Kj=0,0002 uM; Forbindelse 152, Ki=0,0005 ^M;
Forbindelse 182, Kj=0,004 ^M; Forbindelse 194, Kj=0,009 uM;
Forbindelse 203, Kj=0,008 uM; Forbindelse 225, K^O.008 uM;
Forbindelse 249, Ki=0,0007 uM; Forbindelse 250, Kj=0,0004 uM;
Forbindelse 251, Kj=0,0008 uM; og Forbindelse 252, Kf0,0004 \ xM.
EKSEMPEL 14
Saue-modell av astma
Den allergiske saue-modell av astma ble anvendt for in vivo evaluering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som antiastmatiske midler. Disse metoder er publisert tidligere (se Abraham et al. (1983) Am. Rev. Respir. Dis. 128:839-844; Allegra et al. (1983) J. Appl. Physiol. 55:726-730; Russi et al.
(1985) J. Appl. Physiol. 59:1416-1422; Soler et al. ((1989) J. Appl. Physiol. 67:406-413. Hver sau tjener som sin egen kontroll. Kroppsvektene til disse dyrene var fra 20-50 kg. I disse undersøkelsene ble 1 mg av Forbindelse 13 oppløst i 3 ml destillert vann og den totale løsning levert som en aerosol 0,5 timer før, 4 timer etter og 24 timer etter antigen-utfordring (total dose = 1 mg; n = 3). Resultatene av disse forsøk er oppsummert i Figur 1. 24 timer etter antigen-utfordringen i både kontroll- og medikament-forsøket, utviklet sauene luftveis-hyper-responsivitet. Luftveis-hyper-responsivitet er uttrykt som PC400, konsentrasjonen av karbachol som forårsaker en 400% økning i SRL; og en reduksjon i PC400 indikerer derfor hyper-responsivitet. Forbindelse 13 ble funnet å stanse begynnelse av hyper-responsivitet. Som vist i Figur 2 holdt denne forbindelsen PC400 hovedsakelig ved basisverdien på 15 pusteenheter. Antallet pusteenheter falt til 7 for dyrene i kontrollgruppen. Således resulterte behandling med Forbindelse 13 i en betydelig forbedring i luftveisfunksjon hos antigen-påvirkede sauer. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser og preparater som er nyttige for forebygging og behandling av immunomedierte inflammatoriske lidelser, spesielt de forbundet med luftveiene, omfattende astma og hyper-responsivitets-fase forbundet med kronisk astma, i tillegg til allergisk rhinitt. Foreliggende oppfinnelse er også ansett å tilveiebringe en metode for behandling av immunomedierte inflammatoriske lidelser som er mottagelige for behandling med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at beskrivelsen ovenfor skal være illustrativ og ikke begrensende. Mange utførelsesformer vil være klare for fagfolk på området etter lesing av beskrivelsen ovenfor. Omfanget av foreliggende oppfinnelse skal derfor ikke være bestemt av beskrivelsen ovenfor, men skal istedet bestemmes av de følgende krav, samt de totale omfanget av ekvivalenter som hører inn under kravene.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I: hvor: n1 er 0 eller 1, n2 er 0, 1, 2, 3 eller 4; A sammen med B er 1 H-benzoimidazol-2-yl eller 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-2-yl; X<1> og X<2> er nabostilte ringelementer i en aromatisk ring,og X<1> er en heteroatom-gruppe valgt fra -N=, -NR<5->, hvor R<5> har samme betydning som R<6>; C er 1 H-benzoimidazol-2-yl eller4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-2-yi. X<4> og X<5> er nabostilte ringelementer i en aromatisk ring, X<5> er en heteroatom-gruppe valgt fra -N=, og -NR<6->, hvor R6 er hydrogen, en gruppe valgt fra eventuelt med én eller flere hydroksy substituert (Ci-8)alkyl, benzoyl, Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl, (Ci^)alkanoyloksy, (Ci.6)alkylkarbamoyl, di(Ci.6)alkylkarbamoyl, (Ci.6)alkyloksykarbonyl eller (Ci-6)alkyloksysulfonyl; X<3> er -CR<7>R<8>-, hvor R7 er hydrogen eller (Ci^)alkyl; og R<8> er hydrogen eller (Ci.6)alkyl, R<1> er imidazolyl, -{CH2)XNHC(NR<9>)R<9>, -(CH2)xNHC(NH)NR<9>R<9>, -C(NR<9>)R<9>, -C(NH)NHR<10>, -C(NH)NR<1>0R10 eller -(CR<11>R<11>)yNH2, og er bundet til hvilket som helst ringatom med en tilgjengelig valens i B, hvor x er 0 eller 1, y er 0, 1, 2 eller 3, hver R<9> uavhengig er hydrogen eller (C^Jalkyl, hver R<10> uavhengig er {Ci-ejalkyl, og hver R<11> uavhengig er hydrogen, (Ci_3>alkyl eller sammen med en annen R<11> og et karbonatom til hvilket begge er tilknyttet, danner cyklopropyl, hver R2 uavhengig er: (Ci-6)alkyl, (C^Jalkyloksykarbonyl, (Ci^)alkanoyloksy, halogen eller hydroksy, og er bundet til hvilket som helst ringatom med en tilgjengelig valens i B, eller R<1> og R<2> sammen med to naboliggende karbonatomer i ring B danner en fenylring; og R4 er: (CH2)Y-NH2, eller -C(0)N(R<13>)R<12>, og er bundet til hvilket som helst ringkarbonatom med en tilgjengelig valens i C, hvor: R<12> er -R<15> eller -X<6->{R<15>)„i5, hvor n15 er 1 eller 2, X<6> er (Cioojalkylen, oksy(C2-io)alkylen, og hver R<15> er hydrogen, Ci-C6-alkoksy, amino. OH, karboksy Ci-C6-alkoksykarbonyl, fenyl-Ci-04-alkoksykarbonyl, tetrazolyl, eventuelt med OH substituert kinolyl, eventuelt med okso og/eller CrC6-alkyl subsituert kinazolinyl, eventuelt med OH eller Ci-C6-alkoksy substituert indolyl, benzoksazolinyl, pyridyl, C3-C7-cykloalkyl, eventuelt med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C3-C7-cykloalkoksy, tetrahydronaftyl, eventuelt med OH substituert naftyl, fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant halogen, C1-C6-karbonyl, amino-Ci-Ce-alkyl, karboksy, Ci-Ce-alkoksy eller Ci-C3-alkylendioksy, fenoksy eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonyl, karboksy, Ci-C6-alkoksy-CrC6-alkoksy-Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy-Ci-C6-alkyl, eventuelt med Ci-Ce-alkyl substituert oksadiazolyl, morfolinyl, halogen, tetrazolyl, C3-C7-cykloalkoksykarbonyl, CrC6-alkoksy-CrCe-alkoksykarbonyl, CN eller karbamoyl, R<13> er hydrogen eller (d.6)alkyl; eller et /V-oksyd-derivat, blanding av isomer og farmasøytisk godtagbart salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formel II: hvor: de stiplede linjer uavhengig representerer eventuelle bindinger; hver R<2> uavhengig er: (Ci.6)alkyl, halogen eller hydroksy; hverX<3> er -CR7R<8->; hvor R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; X<8> er -CH(R<1>)n1- eller -C(R<1>)n1<=> , hvor R<1> er: imidazolyl, -NHC(NH)NR<9>R<9>, -C(NR<9>)R<9>, -C(NH)NHR<10>, -C(NH)NR<1>0R10 eller -(CR11R11)yNH2, hvor hver R<9> uavhengig er hydrogen eller (Ci-e)alkyl og hver R<10> uavhengig er (Ci-e)alkyl; og X<9> er -CH(R<4>)- eller -C(R<4>)=, hvor R<4> er: <CH2)Y-NH2; eller -C(0)N(R13)R1<2>, hvori y er 0, 1,2 eller 3.
3. Forbindelse if ølge krav 2, karakterisert ved at R<5> er hydrogen eller (Ci.4)alkyl, R6 er hydrogen eller (d^alkyl, hvilken alkylgruppe eventuelt er substituert med én til to hydroksy, R7 er hydrogen eller metyl, og R<8> er hydrogen eller metyl; X8er-C(R1)m= , hvor R<1> er: aminometyl, 2-amino-1,1 -d imetyletyl, imidazolyl, -C{NR<9>)R<9>, hvor hver R<9> uavhengig er hydrogen eller metyl; X9 er-C(R4)=, hvor R4 er: -C(0)N(R13)R<12>, hvor R<13> er hydrogen eller (Ci^)alkyl; R<12> er -R<15> eller -X<6->(R<15>)ni5, hvor X<6> er (Ci-io)alkylen eller hetero(C2-io)alkylen, og hver R<15> uavhengig er som forut definert, eller et W-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at A sammen med B danner 1/-/-benzoimidazol-2-yl eller 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazot-2-yl, hvor R<1> er aminometyl, og hver R<2> uavhengig er halogen eller hydroksy; C er 1H-benzoimidazol-2-yl, hvor R<4>, X6 og R<15> er som forut definert; eller et W-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at A sammen med B danner 1H-benzoimidazol-2-yl og hver R<2> uavhengig er halogen eller hydroksy; eller et A/-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at n1 er 0; eller et A/-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er valgt fra: (a) 2-(2-{2-[1-(4,6,7-trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-mety!-3/-/-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre; (forb. 80) (b) 2-(2-{2-[1-(5,6-difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzosyre; (forb. 81) (c) butyl-2-(2-{2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat; (forb. 37) (d) propyl-2-(2-{2-[1 -(5-hydroksy-1 tf-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat; (forb. 42), og (e) isobutyl-2-(2-{2-[1 -(5-hydroksy-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3W-benzoimidazol-5-ylkarbonylamino}etoksy)benzoat; (forb. 43), W-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er aminometyl eller et W-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er valgt fra: (a) 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 28); (b) 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 132); (c) 2-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ylkarbonyl)-3-(2,3-dihydroksy)propyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 134); (d) 2-(5-guanidino-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(3-hydroksy)propyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 138); (e) 2-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-(2-hydroksy)etyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3W-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 152); (f) 2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-karbamoyl-fenoksy)etyl]-3-metyl-3/-/-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 249); (g) 2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-W-[2-(2-karbamoyl-4-klorfenoksy)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 250); (h) 4-klor-2-[2-({2-[1-(5-guanidino-1H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3tf-benzoimidazol-5-ylkarbonyl}amino)etoksy]benzosyre; (forb. 251); (i) 5-klor-2-[2-({2-[1 -(5-guanidino-1 H-benzoimidazol-2-yl)etyl]-3-metyl-3H-benzoimidazol-5-ylkarbonyl}amino)etoksy]benzosyre; (forb. 2 52); Q) 2-(5-aminometyl-1 H-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3-metyl-W-(2-naft-1 -yletyl)-3H-benzoimidazol-5-karboksamid; (forb. 102); og (k) 2-(5-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-1/-/-benzoimidazol-2-ylmetyl)-3- metyl-W-(2-naft-1-yletyl)-3W-benzoimidazol-5-karboksamid (forb. 112); eller et W-oksyd-derivat, blanding av isomerer eller farmasøytisk godtagbart salt derav.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvert av krav 1-9 sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det videre omfatter en B-adrenerg agonist-forbindelse.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte B-adrenerge agonist-forbindelse er valgt fra gruppen bestående av albuterol, terbutalin, formoterol, fenoterol og prenalin.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at nevnte preparat omfatter en farmasøytisk godtagbar topisk bærer.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at nevnte preparat omfatter en farmasøytisk godtagbar oral bærer.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte preparat omfatter en farmasøytisk godtagbar aerosol-bærer.
16. Forbindelse for anvendelse som en medisin, karakterisert ved at den er en forbindelse ifølge krav 1-9.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 - 9 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av en immunomediert inflammatorisk lidelse hos et pattedyr.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 - 9 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av en immunomediert inflammatorisk lidelse i luftveiene hos et pattedyr.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 - 9 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av revmatoid artritt hos et pattedyr.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 - 9 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av konjunktivitt hos et pattedyr.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 - 9 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling av syncytial-virus-infeksjoner hos et pattedyr.
NO19994858A 1997-04-07 1999-10-06 Benzimidazol-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO314183B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83367497A 1997-04-07 1997-04-07
PCT/US1997/021849 WO1998045275A1 (en) 1997-04-07 1997-12-01 Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994858D0 NO994858D0 (no) 1999-10-06
NO994858L NO994858L (no) 1999-12-06
NO314183B1 true NO314183B1 (no) 2003-02-10

Family

ID=25264996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994858A NO314183B1 (no) 1997-04-07 1999-10-06 Benzimidazol-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1019382A1 (no)
JP (1) JP2001519806A (no)
KR (1) KR20010006119A (no)
CN (1) CN1251579A (no)
AU (1) AU752064B2 (no)
CA (1) CA2285454A1 (no)
EE (1) EE04055B1 (no)
HU (1) HUP0001522A3 (no)
LT (1) LT4704B (no)
LV (1) LV12495B (no)
NO (1) NO314183B1 (no)
NZ (1) NZ500029A (no)
PL (1) PL336233A1 (no)
SI (1) SI20115A (no)
SK (1) SK136799A3 (no)
WO (1) WO1998045275A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221914B1 (en) 1997-11-10 2001-04-24 Array Biopharma Inc. Sulfonamide bridging compounds that inhibit tryptase activity
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
GT199900167A (es) * 1998-10-01 2001-03-21 Nuevos bis-benzimidazoles.
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
US6541486B1 (en) * 1999-06-04 2003-04-01 Elan Pharma International Ltd. Bis-benzimidazole compounds and analogs thereof for inhibiting cell death
DE19953899A1 (de) * 1999-11-10 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Carboxamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001052883A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Amgen Inc. Inhibitors of protease-activated receptor-2 (par-2) as novel asthma therapeutics
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
DE10048715A1 (de) * 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
JP4176477B2 (ja) * 2001-03-01 2008-11-05 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体
GB0406282D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011103018A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
DE102011111991A1 (de) 2011-08-30 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Neue Cyclosporin-Derivate
DK2785700T3 (en) * 2011-11-29 2016-06-13 Perosphere Inc Agent for preventing the action of anti-coagulants.
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
US12410191B2 (en) 2019-05-21 2025-09-09 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Macrolide derivatives, preparation method and application thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3105837A (en) * 1961-10-20 1963-10-01 Upjohn Co 2, 2'-alkylenebisbenzimidazoles
US3210370A (en) * 1964-06-22 1965-10-05 Upjohn Co Process for preparing 2, 2'-methylene-bisareneimiazoles
AU7661594A (en) * 1993-09-22 1995-04-10 Glaxo Wellcome House Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents
US6815461B1 (en) * 1994-01-20 2004-11-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of inhibiting retroviral integrase
US5693515A (en) * 1995-04-28 1997-12-02 Arris Pharmaceutical Corporation Metal complexed serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LV12495B (en) 2001-01-20
EP1019382A1 (en) 2000-07-19
AU5895098A (en) 1998-10-30
SI20115A (sl) 2000-06-30
AU752064B2 (en) 2002-09-05
LT4704B (lt) 2000-09-25
PL336233A1 (en) 2000-06-19
NO994858D0 (no) 1999-10-06
EE9900477A (et) 2000-06-15
NO994858L (no) 1999-12-06
KR20010006119A (ko) 2001-01-26
HUP0001522A2 (hu) 2001-05-28
CA2285454A1 (en) 1998-10-15
SK136799A3 (en) 2000-07-11
NZ500029A (en) 2001-02-23
CN1251579A (zh) 2000-04-26
EE04055B1 (et) 2003-06-16
LT99131A (en) 2000-04-25
WO1998045275A1 (en) 1998-10-15
HUP0001522A3 (en) 2001-08-28
LV12495A (en) 2000-06-20
JP2001519806A (ja) 2001-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1028111B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
NO314183B1 (no) Benzimidazol-derivater, anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem
US5314880A (en) Benzimidazole derivatives
DE69617788T2 (de) Aromatische Hydroxamsäure-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
DE69333138T2 (de) Angiotensin-II-Antagonisten
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
US20030130278A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
KR20050122210A (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
HU211275A9 (en) New heterocyclic compounds
JPH10501001A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類
US5750699A (en) Method of preparing certain 3-halo-imidazopyridines
JP4092732B2 (ja) ブラジキニン作動薬としてのキノリンおよびベンズイミダゾール誘導体
US5741794A (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II
US5276153A (en) Production of certain imidazopyridinyl-methyl-benzene sulfonamides
WO2003033478A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
JPH11349572A (ja) 新規アミド誘導体およびその塩
HUT74678A (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
US6562854B2 (en) Compositions comprising a substituted benzimidazole useful for treating immunomediated inflammatory disorders
JP2000502699A (ja) ピリド（２，３−ｂ）ピラジン誘導体
US6093714A (en) Tricyclic benzazepine compounds
JPWO1997000258A1 (ja) 三環性ベンゾアゼピン化合物
US5446032A (en) Imidazo (4,5-C) pyridine derivatives as PAF antagonists
MXPA99009006A (en) Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity
US5624948A (en) 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy