NO315423B1 - Arylpyridazinoner som biosynteseinhibitorer av prostaglandin endoperoksidase H-syntase, deres fremstilling og farmasöytisk sammensetningomfattende det samme - Google Patents

Arylpyridazinoner som biosynteseinhibitorer av prostaglandin endoperoksidase H-syntase, deres fremstilling og farmasöytisk sammensetningomfattende det samme Download PDF

Info

Publication number
NO315423B1
NO315423B1 NO20000863A NO20000863A NO315423B1 NO 315423 B1 NO315423 B1 NO 315423B1 NO 20000863 A NO20000863 A NO 20000863A NO 20000863 A NO20000863 A NO 20000863A NO 315423 B1 NO315423 B1 NO 315423B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
alkyl
pyridazinone
fluorophenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
NO20000863A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000863D0 (no
NO20000863L (no
Inventor
Lawrence A Black
Anwer Basha
Teodozyj Kolasa
Michael E Kort
Huaqing Liu
Catherine M Mccarty
Meena V Patel
Jeffrey J Rohde
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1998/016479 external-priority patent/WO1999010331A1/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of NO20000863D0 publication Critical patent/NO20000863D0/no
Publication of NO20000863L publication Critical patent/NO20000863L/no
Publication of NO315423B1 publication Critical patent/NO315423B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne søknad er en "continuation-in-part" av U.S. patent-søknad med serienr. 08/917.023 innlevert 22. august 1997, som var basert på den provisoriske søknad 60/056.733 innlevert 22. august 1997.
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse omfatter nye pyridazinon-forbindelser som er nyttige i behandlingen av cyklooksygenase-2-medierte sykdommer. Nærmere bestemt vedrører denne oppfinnelse ovennevnte forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende de samme, deres anvendelse samt frem-gangmåter for å fremstille forbindelsene for å inhibere prostaglandin-biosyntese, spesielt det induserte prostaglandin-endoperoksid H-syntaseprotein (PGHS-2, cyklooksygenase-2, COX-2).
Bakgrunnen for oppfinnelsen
Prostaglandinene er ytterst potente substanser som frem-bringer mange forskjellige biologiske virkninger, ofte i det nanomolare til det pikomolare konsentrasjonsområde. Oppdagelsen av to former av prostaglandin-endoperoksid H-syntase, isoenzymene PGHS-1 og PGHS-2, som katalyserer oksidasjonen av arakidonsyre og fører til prostaglandin-biosyntese, har resultert i fornyet forskning for å skis-sere disse to enzymers rolle i fysiologi og patofysiologi. Disse isozymer har vist seg å ha forskjellig genregulering og representerer tydelig forskjellige prostaglandin-biosyntese-ruter. PGHS-l-ruten uttrykkes konstitutivt i de fleste celletyper. Den svarer med å produsere prostaglandiner som regulerer akutte foreteelser i den vaskulære homeostase og har også en rolle i opprettholdelsen av normale mave- og renalfunksjoner. PGHS-2-ruten involverer en induksjonsmekanisme som har vært knyttet til inflamma-sjons-, mitogenese- og ovulasjonsfenomener. Prostaglandininhibitorer tilveiebringer terapi for smerte, feber og inflammasjon, og de er nyttige terapier, for eksempel i behandlingen av reumatoid artritt og osteoartritt. De ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID-medikamenter) så som ibuprofen, naproxen og fenamater inhiberer begge isozymer. Inhibisjon av det konstitutive enzym PGHS-1 resulterer i gastrointestinale bivirkninger inklusive ulcus og blødning og tilfeller av renale problemer med kronisk terapi. Inhibitorer av det induserte isozym PGHS-2 kan tilveiebringe anti-inflamma-torisk aktivitet uten PGHS-l-inhibitorenes bivirkninger.
Problemet med bivirkninger i forbindelse med NSAID-administrasjon er aldri tidligere blitt fullstendig løst. Enterisk belagte tabletter og ko-administrasjon med miso-prostol, et prostaglandin-derivat, er blitt prøvet i et forsøk på å redusere mavetoksisiteten. Det ville være fordelaktig å kunne tilveiebringe forbindelser som er selektive inhibitorer av det induserte isozym PGHS-2.
Foreliggende oppfinnelse beskriver nye forbindelser som er selektive inhibitorer av PGHS-2.
Op psummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse beskriver pyridazinonforbindelser som er selektive inhibitorer av cyklooksygenase-2 (COX-2). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har formelen
I:
hvor
X er 0;
R er Ci-C8-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-C8-alkylkarbonyl-Ci-Ca-alkyl, halogen-Ci-Cs-alkyl, halogen-C2-C9-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkenyl, C3-C7-cykloalkenyl-Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-Ci-C.6-alkyl, fenyl-Ci-Ce-alkanoyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, f enyl-C2_C7-alkenyl (hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, d-C6-alkyl, C^-Ce-alkyltio, Ci- Ce-alkylsulfonyl, Ci-Cg-alkoksy, C2~C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-C6-alkoksy-imino, di-Ci-Ce-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl, heterocyklyl-Ci-C6-alkyl, heterocyklyloksy-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl eller N02) , dihydroindenyl, adamantyl eller
adamantyloksykarbonyl;
R<2> er
hvor X<1> er SO eller S02,
r<9> er Ci-C6-alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, amino eller -N=CH (NR10R11) hvor R<1>0 og R1<1> er Ci-C6-alkyl;
X 2 er hydrogen, halogen, eller Ci-C6-alkyl;
R<1> er Ci-Cs-alkoksy, Ci-C8-alkylamino, C2-Ce-alkylenyloksy,
C2-C8-alkynyloksy, C2-C8-alkenyl, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkynyloksy, C2-C8-alkynyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, C3-C7-cykloalkoksy eventuelt substituert med Ci-C6-alkylr C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkoksy, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyltio-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyltio, C3-C7-cykloalkylamino, Ci-C6-alkoksy-Ci-Cg-alkoksy, C]-C6-alkyltio-Ci-C6-alkoksy, halo-Ci-C6-alkyltio, Ci-C8alkyltio, Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkylamino, hydroksy-Ci-Ce-alkylamino, cyano-Ci-Ce-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkoksy, hydroksy-Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cs-alkanoyl-Ci-C6-alkoksy, fenyl-Ci-C6-alkylamino, fenyl, fenylamino, fenyl-Ci-Ce-alkyl, fenoksy, fenoksy-Ci-C6-alkyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-Ci-C6-alkoksy, fenyltio, fenyl-Ci-C6-alkyltio eller benzoyloksy-Ci-Ce-alkyl (hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, C2-C7-alkenyl, CNr CF3, N02, Ci-C6-alkylsulf onyl, di-Ci-C6-alkylamino, fenyl, karbamoyl eller Ci-C6-alkanoyl-amino), heterocyklyl, heterocyklyloksy, heterocyklyl-amino, heterocyklyl-Ci-C6-alkylamino, heterocyklyltio, heterocyklyloksy, heterocyklyl-Ci-C6-alkoksy, (hvor heterocyklyl er valgt blant morfolinyl, pyridyl, tienyl, dihydroisobenzofuranyl, furyl, piperidinyl, triazolyl, benzofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydro-furfuryl eller imidazolyl hvilke heterocykliske grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant okso, hydroksy, halogen eller Ci-C6-alkoksy), eller R<1> er dihydroindenylamino eller in-danyloksy;
R<3> er H eller Ci-C6-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Alle patenter, patentsøknader og litteraturreferanser som det henvises til i beskrivelsen, innlemmes herved ifølge referanse i sin helhet. I tilfelle inkonsekvens, vil foreliggende beskrivelse, inklusive definisjonene, være gj eldende.
Foreliggende oppfinnelse beskriver pyridazinonforbindelser som er cyklooksygenase-inhibitorer (COX-inhibitorer) og selektive inhibitorer av cyklooksygenase-2 (COX-2). COX-2 er den indusible isoform forbundet med inflammasjon, i motsetning til den konstituitive isoform, cyklooksygenase-1 (COX-1) som er et viktig "husholdende" enzym i mange vev, inklusive det gastrointestinale (GI) system og nyrene.
I en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen II: hvori Z er en gruppe med formelen:
hvor X<1> er -SO2- eller -SO-, og R<9> er Ci-C6alkyl, halo-Ci-Cs-alkyl eller amino;
X<2> er hydrogen, halogen eller Ci-C6-alkyl;
R er som definert for formel I;
R1 er hydroksy-Ci-Ce-alkoksy eller hydroksy-Ci-Cg-alkylamino;
R3 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I enda en annen utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III:
hvori
X<1> er S02 eller SO, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen;
R er C1-C9-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-CB-alkyl-karbonyl-Ci-Cs-alkyl, Ci-C6-alkylsulf onylf enyl-Ci-CV alkyl, halogen-Ci-C8-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-Ci-C6~alkyl (hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-Cg-alkyltio, Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksy, C2-C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-C6-alkoksyimino, di-Ci-C6-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl, heterocyklyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl eller N02) , dihydroindenyl, adamantyl eller adamantyloksykarbonyl;
R<1> er hydroksy-Ci-Ce-alkylamino eller hydroksy-C]_-C6-alkoksy;
R<3> er hydrogen eller Ci-Ce-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori X<1> er -SO2- eller -SO-, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller
amino;
X<2> er hydrogen eller halogen;
R er Ci-C8-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-CB-alkyl-karbonyl-Ci-Cg-alkyl, Ci-C6-alkylsulfonylfenyl-Ci-C8-alkyl, halogen-Ci-CB-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-Ce-alkoksy, C2-C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-Ce-alkoksyimino, di-Ci-Cg-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant
halogen, Ci-C6-alkyl eller N02) ;
R<1> er hydroksy-Ci-C6-alkoksy;
R<3> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori X<1> er -SO2- eller -SO-, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller
amino;
X<2> er hydrogen og halogen;
R er Ci-Ca-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-C8-alkyl-karbonyl-Ci-C8-alkyl, Cl-Ce-alkylsulf onylf enyl-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-C8-alkyl, C3-C-7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-Ci-C6-alkyl{hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-Cg-alkyltio, Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-Ce-alkoksy, C2-C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-C6-alkoksyimino, di-Ci-C6-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-Cg-alkyl
eller N02) ;
R<1> er hydroksy-Ci-C6-alkylamino eller hydroksy-Ci-Cs-alkoksy; og
R<3> er Ci-Ce-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori X<1> er SO2 eller SO, og R<9> er Ci-Ce-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen;
R er Ci-CB-alkyl, halogen-Ci-Ca-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, heterocyklyl eller
heterocyklyl-Ci-Ce-alkyl;
R<1> er hydroksy-Ci-C6-alkoksy eller hydroksy-Ci-C6-alkylamino;
R3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori X<1> er SO2 eller SO, og R<9> er Cx-C6-alkyl eller amino; X^ er hydrogen eller halogen;
R er Ci-C8-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, heterocyklyl eller
heterocyklyl-Ci-C6-alkyl;
r! er hydroksy-Ci-C6-alkoksy; og
r3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori x<l> er SO2, og R<9> er Ci-Cg-alkyl eller amino;
X^ er hydrogen eller halogen;
R er halogen-Ci-Ce-alkyl, fenyl eventuelt substituert med
halogen, heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-Cg-alkyl; r! er hydroksy-Ci-C.6-alkoksy; og
R3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori x<l> er SO2, og R<9> er Ci-Ce-alkyl eller amino;
X<2> er hydrogen eller halogen;
R er Ci-Ce-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C2-C9-alkynyl, halogen-Ci-Cs-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl;
Ri hydroksy-Ci-C6-alkoksy; og
R3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori X<1> er SO2, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino;
X<2> er hydrogen eller fluor;
R er halogen-Ci-C8-alkyl, fenyl eller Ci-Ce-alkyl;
r! er 2-hydroksy-2-metyl-propoksy eller 3-hydroksy-3-metyl-butoksy; og
r3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori X1 er SO2, og R<9> er Ci-C6-alkyl,
X<2> er hydrogen eller fluor;
R er Ci-Ca-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C2-Cg-alkynyl, halogen-Cl-Ce-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl;
R<1> er hydroksy-Ci-Ce-alkoksy; og
R3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori xl er S02/ og R<9> er amino;
X<2> er hydrogen eller fluor;
R er Ci-Ca-alkyl, C2-Cg-alkenyl, C2-Cg-alkynyl, halogen-Ci-Cs-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C6-alkyl;
r! er hydroksy-Ci-C6-alkoksy; og
r3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III, hvori x<l> er -SO2- og R<9> er metyl;
X<2> er hydrogen;
R er t-butyl, 3-klorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-fluorfenyl,
4-klor-3-fluor-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller
CF3CH2-;
Ri er 2-hydroksy-2-metyl-propoksy eller 3-hydroksy-3-metyl-butoksy; og
R3 er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I en annen foretrukken utførelsesform har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formelen III,
hvori x<l> er -SO2- og R<9> er amino;
X<2> er hydrogen;
R er t-butyl, 3-klorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-fluorfenyl,
4-klor-3-fluor-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller
CF3CH2-;
Ri er 2-hydroksy-2-metyl-propoksy eller 3-hydroksy-3-metyl-butoksy; og
R<3> er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Definisjoner av uttrykk
Anvendt gjennom hele denne beskrivelse og de medfølgende krav har følgende uttrykk de spesifiserte betydninger.
Uttrykket "beskyttende grupper" omfatter "karboksybeskyttende gruppe" og "N-beskyttende grupper" . "Karboksybeskyttende gruppe" anvendt heri refererer til en karboks-ylsyrebeskyttende estergruppe anvendt for å blokkere eller beskytte karboksylsyrefunksjonaliteten mens reaksjonene som involverer andre funksjonelle seter i forbindelsen, ut-føres. Karboksybeskyttende grupper er beskrevet i Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" s. 152-186 (1981), som herved inkorporeres heri ifølge referanse. I tillegg kan en karboksybeskyttende gruppe anvendes som en prodroge hvorved den karboksybeskyttende gruppe lett kan spaltes in vivo, for eksempel ved enzymatisk hydrolyse, for å frigi den biologisk aktive moderforbindelse. T. Higuchi og V. Stella tilveiebringer en grundig omtale av prodroge-konseptet i "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society
(1975), som herved er inkorporert heri ifølge referanse. Slike karboksybeskyttende grupper er velkjent for fag-kyndige personer, idet de er blitt anvendt i stor ut-strekning for beskyttelse av karboksylgrupper på penicil-lin- og cefalogensporinområdet, som beskrevet i U.S. Pat. nr. 3,840,556 og 3,719,667, hvis beskrivelser herved inkorporeres heri ifølge referanse. Eksempler på estere som er nyttige som prodroger for forbindelser inneholdende karboksylgrupper, fins på sidene 14-21 av "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", redigert av E.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), som herved inkorporeres heri ifølge referanse. Representative karboksybeskyttende grupper er Ci- til Csalkyl (f.eks. metyl, etyl eller tertiært butyl og lignende); halogenalkyl; alkenyl; cykloalkyl og substituerte derivater derav så som cykloheksyl, cyklopentyl og lignende; cykloalkylalkyl og substituerte derivater derav så som cykloheksylmetyl, cy-klopentylmetyl og lignende; arylalkyl, for eksempel fenetyl eller benzyl og substituerte derivater derav så som alkok-sybenzyl eller nitrobenzylgrupper og lignende; arylalkenyl, for eksempel fenyletenyl og lignende; aryl og substituerte derivater derav, for eksempel 5-indanyl og lignende; dial-kylaminoalkyl (f.eks. dimetylaminoetyl og lignende); al-kanoyloksyalkylgrupper så som acetoksymetyl, butyryloksy-metyl, valeryloksymetyl, isobutyryloksymetyl, isovalerylok-symetyl, 1-(propionyloksy)-1-etyl, 1-(pivaloyloksyl)-1-etyl, 1-metyl-l-(propionyloksy)-1-etyl, pivaloyloksymetyl, propionyloksymetyl og lignende; cykloalkanoyloksyalkyl-grupper så som cyklopropylkarbonyloksymetyl, cyklobutyl-karbonyloksymetyl, cyklopentylkarbonyloksymetyl, cyklo-heksylkarbonyloksymetyl og lignende; aroyloksyalkyl, så som benzoyloksymetyl, benzoyloksyetyl og lignende; arylalkyl-karbonyloksyalkyl, så som benzylkarbonyloksymetyl, 2-ben-zylkarbonyloksyetyl og lignende; alkoksykarbonylalkyl, så som metoksykarbonylmetyl, cykloheksyloksykarbonylmetyl, 1-metoksykarbonyl-l-etyl og lignende; alkoksykarbonyloksy-alkylr så som metoksykarbonyloksymetyl, t-butyloksykar-bonyloksymetyl, 1-etoksykarbonyloksy-l-etyl, 1-cyklohek-syloksykarbonyloksy-l-etyl og lignende; alkoksykarbonyl-aminoalkyl, så som t-butyloksykarbonylaminometyl og lignende; alkylaminokarbonylaminoalkyl, så som metylamino-karbonylaminometyl og lignende; alkanoylaminoalkyl, så som acetylaminometyl og lignende; heterocyklylkarbonyloksy-alkyl, så som 4-metylpiperazinylkarbonyloksymetyl og lignende; dialkylaminokarbonylalkyl, så som dimetylamino-karbonylmetyl, dietylaminokarbonylmetyl og lignende; (5-(lavere alkyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)alkyl, så som (5-t-butyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl og lignende; og (5-fenyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)alkyl, så som (5-fenyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl og lignende.
Uttrykket "N-beskyttende gruppe" eller "N-beskyttet" anvendt heri refererer til de grupper som er ment å skulle beskytte N-terminusen av en aminosyre eller et peptid eller beskytte en aminogruppe mot uønskede reaksjoner under syntetiske prosedyrer. Vanlig anvendte N-beskyttende grupper er beskrevet i Greene, "Protective Groups in Organic Syntese," (John Wiley & Sons, New York (1981)), som herved inkorporeres ifølge referanse. N-beskyttende grupper omfatter acylgrupper så som formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-kloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trikloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoksyacetyl, a-klorbutyryl, benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl og lignende; sulfonylgrupper så som benzensulfonyl, p-to-luensulfonyl og lignende; karbamatdannende grupper så som benzyloksykarbonyl, p-klorbenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,4,5-trimetok-sybenzyloksykarbonyl, 1-(p-bifenylyl)-1-metyletoksykar-bonyl, a,a-dimetyl-3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, benzhy-dryloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, diisopropylmetok-sykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, metok-sykarbonyl, allyloksykarbonyl, 2,2,2,-trikloretoksykar-bonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, fluorenyl-9-metoksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, fenyltiokarbonyl og lignende; alkylgrupper så som benzyl, trifenylmetyl, ben-zyloksymetyl og lignende; og silylgrupper så som trimetyl-silyl og lignende. Foretrukne N-beskyttende grupper er formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsul-fonyl, benzyl, t-butyloksykarbonyl (t-Boc) og benzyloksykarbonyl (Cbz).
Uttrykket "alkanoyl" anvendt heri refererer til en alkylgruppe som definert tidligere bundet til modermolekylet via en karbonylgruppe (-C(O)-). Eksempler på alkanoyl innbefatter acetyl, propionyl og lignende.
Uttrykket "^-Cg-alkenyl" anvendt heri refererer til et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal inneholdende fra 2 til 9 karbonatomer og også inneholdende minst én karbon-karbondobbeltbinding. Alkenylgrupper innbefatter for eksempel vinyl (etenyl), allyl (propenyl), butenyl, 1-metyl-2-buten-l-yl og lignende.
Uttrykket "C2-C8-alkenyloksy" anvendt heri refererer til en C2-Cs-alkenylgruppe, som definert tidligere, bundet til modermolekylgruppen via en oksygenbinding (-0-). Eksempler på C2-Ce-alkenyloksy innbefatter isopropenoksy, butenyloksy og lignende.
Uttrykket "Ci-C8-alkoksy" anvendt heri refererer til en Ci~ Ca-alkylgruppe bundet til modermolekylet via -0-. Eksempler på Cj-Ce-alkoksy innbefatter men er ikke begrenset til, etoksy, isobutyloksy, isopentyloksy, tert-butoksy og lignende.
Uttrykket "Ci-Ce-alkoksy-Ci-Ce-alkylamino" anvendt heri refererer til et Ci-C6-alkoksy som definert heri bundet til modermolekylgruppen via et Cl-Ce-alkylamino som definert heri. Eksempler på Ci-C.6-alkoksy-Ci-C6-alkylamino innbefatter men er ikke begrenset til, etoksymetylamino, isobutyl-oksyetylamino og lignende.
Representative eksempler på Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkoksy-grupper innbefatter metoksymetoksy, etoksymetoksy, t-butok-symetoksy og lignende.
Uttrykket "Ci-C8-alkyl" og "Ci-C6-alkyl" anvendt heri refererer til rettkjedede eller forgrenede alkylradikaler inneholdende fra 1 til og med 8 karbonatomer, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, n-heksyl og lignende.
Eksempler på "Ci-C8-alkylamino" er etylamino, butylamino og lignende.
Uttrykket "C2-Ca-alkylen" betegner en to-verdig gruppe avledet fra et rettkjedet eller forgrenet mettet hydro-karbon med fra 2 til 8 karbonatomer ved å fjerne to hy-drogenatomer, for eksempel -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3>-,
-CH2CH2CH2-, -CH2C(C<H>3)2CH2- og lignende.
Uttrykket "Ci-C6-alkylsulfonyl" anvendt heri refererer til en Ci-C6-alkylgruppe som definert tidligere bundet til modermolekylgruppen via en sulfonylgruppe (-S{0)2-)-Eksempler på Ci-Cg-alkylsulfonyl innbefatter metylsulfonyl, etylsulfonyl, isopropylsulfonyl og lignende.
Uttrykket "Cj.-C6-alkyltio" anvendt heri refererer til en Ci-Ce-alkylgruppe bundet til moderforbindelsen via -S-.
Uttrykket "Ci-Ce-alkyltio-Ci-C6-alkoksy" anvendt heri refererer til Ci-C6-alkyltio som definert heri bundet til modermolekylgruppen via en Ci-Ce-alkoksylgruppe som definert heri.
Uttrykket "C2-Cg-alkynyl" anvendt heri refererer til et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal inneholdende fra 2 til 9 karbonatomer og også inneholdende minst én karbon-karbontrippelbinding. Eksempler på alkynyl innbefatter
-C=C-H, H-C=C-CH2-, H-C=C-CH(CH3)- og lignende.
Uttrykket "amino" anvendt heri refererer til -NH2.
Uttrykket "fenyl-C2-C7-alkenyl" anvendt heri refererer til et C2-C7-alkenylradikal til hvilket er bundet en fenylgruppe, for eksempel fenyletenyl og lignende.
Uttrykket "fenyl-C2-C7-arylalkynyl" anvendt heri refererer til et C2-C7-alkynylradikal til hvilket er bundet en fenylgruppe, for eksempel fenyletynyl og lignende
Uttrykket "f enyl-Cl-Ce-alkoksy" anvendt heri refererer til et Ci~C6-alkoksyradikal til hvilket er bundet en fenylgruppe, for eksempel benzyloksy og lignende.
Uttrykket "fenyl-Ci-C6-alkyl" anvendt heri refererer til en fenylgruppe som definert tidligere, bundet til et Ci-Ce-alkylradikal, for eksempel benzyl og lignende.
Uttrykket "fenyl-Ci-C6-alkylamino" anvendt heri refererer til en fenyl-Ci-Cg-alkylgruppe som definert tidligere, bundet til modermolekylgruppen via en aminogruppe. Uttrykket "fenyl-Ci-C6-alkyltio" anvendt heri refererer til en fenyl-Ci-C6-alkylgruppe som definert tidligere, bundet til modermolekylgruppen via en tiolgruppe.
Uttrykket "fenoksy-Ci-Cg-oksyalkyl" refererer til en fenoksygruppe som definert tidligere bundet til et Cj-Ce-alkylradikal. Eksempler på fenoksy-Ci-Ce-alkyl innbefatter fenoksymetyl, 2-fenoksyetyl og lignende.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkyl" anvendt heri refererer til et alifatisk ringsystem med 3 til 7 karbonatomer inklusive, men ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende. Cyklo-C3-C7-alkylgruppene kan være usubstituert eller substituert.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkenyl" anvendt heri refererer til et alifatisk ringsystem med 3 til 7 karbonatomer inneholdende minst én dobbeltbinding i ringstrukturen.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl" anvendt heri refererer til en C3-C7-cykloalkylgruppe bundet til et Ci-Cs-alkylradikal, inklusive, men ikke begrenset til cykloheksylmetyl.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkoksy" anvendt heri refererer til en C3-C7-cykloalkylgruppe bundet til en Ci-C6-alkoksylgruppe som definert heri, inklusive, men ikke begrenset til cykloheksylmetyloksy.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkylamino" anvendt heri refererer til en C3-C7-cykloalkylgruppe bundet til modermolekylgruppen via en aminogruppe som definert heri, inklusive, men ikke begrenset til cykloheksylamino og lignende.
Uttrykket "C3-C7-cykloalkenyl-Ci-C6-alkyl" anvendt heri refererer til en C3-C7-cykloalkenylgruppe bundet til et Ci~ C6~alkylradikal, inklusive, men ikke begrenset til cykloheksenylmetyl.
Eksempler på "di-Ci-Cg-alkylamino" refererer til for eksempel dietylamino, metylpropylamino og lignende.
Uttrykket "halogen" eller "halo" anvendt heri refererer til I, Br, Cl eller F.
Uttrykket "halogen-Ci-CB-alkyl" anvendt heri refererer til et Ci-Cs-alkylradikal som har minst én halogensubstituent, for eksempel klormetyl, fluoretyl, trifluormetyl eller pentafluoretyl, 2,3-difluorpentyl og lignende.
Uttrykket "halogen-C2-C9-alkenyl" anvendt heri refererer til et C2-Cg-alkenylradikal som har minst én halogensubstituent, for eksempel klormetenyl, fluoretenyl, trifluor-metenyl eller pentafluoretenyl, 2,3-difluorpentenyl og lignende.
Uttrykket "hydroksy" anvendt heri refererer til -0H.
Uttrykket "hydroksy-Ci-Cg-alkoksy" anvendt heri refererer til et Ci-C6-alkoksyradikal som definert tidligere til hvilket er bundet en hydroksygruppe (-0H). Eksempler på hydroksy-Ci-C6-alkoksy innbefatter 3-hydroksypropoksy, 4-hydroksybutoksy og lignende.
Uttrykket "hydroksy-Ci-Ce-alkylamino" anvendt heri refererer til en hydroksy-Ci-C6-alkylgruppe bundet til modermolekylgruppen via et amino. Eksempler på hydroksy-Ci-Ce-alkylamino innbefatter 1-hydroksypropylamino, 4-hydroksybutylamino, 1,3-dihydroksyisopentylamino og lignende.
Uttrykket "nitro" anvendt heri refererer til -N02.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i form av salter avledet fra uorganiske eller organiske syrer. Disse salter innbefatter, men er ikke begrenset til følgende: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamferat, kamfersulfonat, diglukonat, cyklopentanpropionat, dodecyl-sulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemi-sulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydroklorid, hydro-bromid, hydrojodid, 2-hydroksy-etansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat og undecanoat. De basiske nitrogenholdige grupper kan være kvaternisert med slike midler som lavere alkylhalogenid, så som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfat så som dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater, langkjedede halo-genider så som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearyl-klorider, bromider og jodider, aralkylhalogenider så som benzyl- og fenetylbromider og andre. Vann- eller olje-løselige eller dispergerbare produkter erholdes derved.
Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, innbefatter slike uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre og slike organiske syrer som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre.
Basiske addisjonssalter kan fremstilles in situ under den endelige isoleringen og rensingen av forbindelsene med formel (I) eller separat ved å omsette en karboksylsyre-funksjon med en passende base så som hydroksidet, karbonatet eller bikarbonatet av et farmasøytisk akseptabelt metallkation eller med ammoniakk eller et organisk primært, sekundært eller tertiært amin. Slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, kationer basert på alkali- og jordalkali-metallene, så som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium og lignende, samt ikke-toksiske ammonium-, kvaternaere ammonium- og aminkationer, inklusive, men ikke begrenset til ammonium, tetrametylammonium, tetra-etylammonium, metylamin, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, etylamin og lignende. Andre representative organiske aminer som er nyttige for å danne baseaddisjons-salter innbefatter dietylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin og lignende.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel ester" anvendt heri refererer til estere som hydrolyserer in vivo og innbefatter de som lett nedbrytes i det menneskelige legeme og gir moderforbindelsen eller et salt derav. Passende ester-grupper innbefatter for eksempel de som er avledet fra farmasøytisk akseptable alifatiske karboksylsyrer, spesielt alkan-, alken-, cykloalkan- og alkandisyrer, hvori hver alkyl- eller alkenylgruppe med fordel ikke har mer enn 6 karbonatomer. Eksempler på spesielle estere omfatter formiater, acetater, propionater, butyrater, akrylater og etylsuccinater.
Anvendt gjennom hele denne beskrivelse betegner uttrykket metabolisk spaltbar gruppe en gruppe som lett spaltes in vivo fra forbindelsen som bærer den, hvori nevnte forbindelse etter spaltingen forblir, eller blir, farmakologisk aktiv. Metabolisk spaltbare grupper utgjør en klasse av grupper som er reaktive med karboksylgruppen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og er velkjent for ut-øveren av faget. De innbefatter, men er ikke begrenset til, grupper så som for eksempel alkanoyl, så som acetyl, propionyl, butyryl og lignende; usubstituert og substituert aroyl, så som benzoyl og substituert benzoyl; alkoksykar-bonyl, så som etoksykarbonyl; trialkylsilyl, så som tri-metyl- og trietylsilyl; monoestere dannet med dikarboksyl-syrer, så som succinyl og lignende. Fordi de metabolisk spaltbar grupper av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse spaltes in vivo, virker forbindelsene som bærer slike grupper, som pro-droger av andre prostaglandinbiosyntese-inhibitorer. Forbindelsene som bærer de metabolisk spaltbare grupper, har den fordel at de kan oppvise forbedret biotilgjengelighet, hvilket er et resultat av den for-sterkede oppløselighet og/eller absorpsjonshastighet i forhold til moderforbindelsen i kraft av nærværet av den metabolisk spaltbare gruppe.
Asymmetriske sentre kan foreligge i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse omfatter de forskjellige stereoisomerer og blandinger derav. Individuelle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved syntese fra utgangsmaterialer inneholdende de chirale sentre eller ved fremstilling av blandinger av enantiomere produkter etterfulgt av separasjon som for eksempel ved omdannelse til en blanding av diastereomerer etterfulgt av separasjon ved omkrystallisering eller kromatografiske teknikker eller ved direkte separasjon av de optiske enantiomerer på chirale kromatografiske kolonner. Utgangsforbindelser med spesiell stereokjemi er enten kommersielt tilgjengelig eller fremstilles ved hjelp av metodene som er detaljert beskrevet nedenfor, og oppløses ved hjelp av teknikker som er velkjent innen faget organisk kjemi.
Foretrukne utførelsesformer
Forbindelser som er nyttige ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse, innbefatter, men er ikke begrenset til: 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-hydroksy-2-metyl-l-propoksy)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-{4-fluorfenyl)-4-(3-hydroksy-3-metylbutoksy)-5-[4- (metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-{3,4-difluorfenyl)-4-{2-hydroksy-2-metylpropoksy)-5-[4- (aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; (R)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; (R)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5- [4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; og
(S)- 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5-[4-{aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles via flere forskjellige syntetiske ruter. Representative prosedyrer er angitt i skjemaene 1-3, nedenfor.
En generell rute til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har Formel III, hvor arylgruppen i 5-stillingen på pyridazinonringen er substituert med en sulfonylgruppe, er beskrevet i skjema 1 nedenfor. Diklor-3(2H)-pyridazinon omsettes med benzylklorid og kaliumkarbonat i metanol. 2-Benzyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon behandles deretter med en borsyre så som 4-fluorbenzenborsyre (vist) og en palladiumkatalysator. Metoksygruppen ble hydrolysert med 48% hydrobromsyre for å tilveiebringe 5-hydroksypyrid-azinonforbindelsen. 5-hydroksypyridazinonproduktet ble behandlet med trifluormetylsulfonsyreanhydrid etterfulgt av substitusjon på pyridazinonringen under anvendelse av 4-metyltiobenzenborsyre. Dette ga metyltioeterforbindelsen som ble omsatt med pereddiksyre i eddiksyre og metylenklorid for å tilveiebringe metylsulfonet. Benzylgruppen fjernes under anvendelse av aluminiumbromid eller en annen passende Lewis-syre. R-gruppen kan adderes via substitusjon under anvendelse av et passende alkyleringsmiddel og en base. En annen rute til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med Formel III er beskrevet i skjema 2 nedenfor. 4-bromtioanisol eller en annen passende tioeter omsettes med et trialkoksyborat, så som trimetoksyborat eller triisopropylborat for å omdanne det til 4-(metyltio)benzenborsyre. Borsyren omsettes med 2-benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon under anvendelse av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i dimetoksyetan. Produktet kobles deretter med en andre borsyre så som 4-fluorbenzenborsyre (vist) og en palladiumkatalysator for å tilveiebringe tioeteren. Dette ga metyltioeterforbindelsen som ble omsatt med metaklorperoksy-benzosyre (MCPBA) i metylenklorid for å tilveiebringe metylsulfonet. Benzylgruppen fjernes under anvendelse av aluminiumbromid eller en annen passende Lewis-syre. R-gruppen kan adderes via substitusjon under anvendelse av et passende alkyleringsmiddel og en base. En tredje rute til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel III er beskrevet i skjema 3, nedenfor. (4-tiometyl-fenyl)dimetyltioketenacetal, mono-S-oksid ble fremstilt ved omsetning av 4-tiometylbenzaldehyd (Y er CH3S) med metyl-(metylsulfinylmetyl)sulfid og natriumhydroksid. Tioketen-acetal og metyl 4-fluorfenylacetat eller en passende ester (X er fluor) ble behandlet med en sterk base så som natriumheksametyldisilazid i THF for å tilveiebringe bu-tyratesteren. Ditioacetalketenet ble direkte cyklisert til det usubstituerte pyridazinon under anvendelse av hydrazin og et salt. Pyridazinonet ble oksidert med peroksyeddiksyre for å tilveiebringe sulfonylpyridazonet. I en alternativ rute, skjema 3-A, ble tioacetalketenet behandlet med perklorsyre for å tilveiebringe et ester-aldehyd som en blanding av diastereomerer. Oksidasjonsproduktene ble behandlet med hydrazin og deretter oksidert med peroksyeddiksyre for å oppnå sulfonyldihydropyridazinonet. Dihydropyri-dazinonet kan dehydrogeneres for å danne pyridazinonet ved behandling med reagenser så som brom i eddiksyre. R-gruppen kan adderes via substitusjon under anvendelse av et passende alkyleringsmiddel og en base. Fremstillingen av 5-hydroksy-2(5H)-furanonene kan utføres ved å anvende metodologiene publisert i mange forskjellige kilder, inklusive: J. Med. Chem., 1987, 30, 239-249 og WO 96/36623, herved inkorporert i sin helhet ifølge referanse og er vist i skjema 4.
Metode IV:
En generell rute til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med Formel III, hvor arylgruppen i 5-stillingen på pyridazinonringen er substituert med en sulfonylgruppering, er beskrevet i skjema 5, nedenfor. En mukohalogensyre, så som for eksempel mukobrom- eller mukoklorsyre, omsettes med et hydrazin med den ønskede R-gruppe for å tilveiebringe di-halogenpyridazinonforbindelsen, 5A. Behandling av di-halogenforbindelsen med en alkohol i nærvær av en base, så som for eksempel natrium- eller kaliumhydrid, vil tilveiebringe et alkoksid, 5B. (Hvis alkoksygruppen skal fjernes ved et senere tidspunkt, da er metanol den foretrukne alkohol.) Omsetning av alkoksy-halogen med en metyltiofenyl-borsyre vil tilveiebringe alkoksy-pyridazinonet 5C. Alkoksygruppen kan omdannes til en hydrokarbylgruppe ved behandling med et Grignard-reagens for a tilveiebringe tioeteren 5D. Tioeteren kan oksideres med et oksidasjonsmid-del, så som for eksempel pereddiksyre, meta-klorperoksybenzosyre og lignende, for å danne sulfinylforbindelsen 5G eller metylsulfonforbindelsen 5E. Omleiring og hydrolyse av sulfinylforbindelsen, 5G, tilveiebringer tiofenolen. Tiofenolen oksideres deretter, aktiveres og amineres for å omdanne det til amino-sulfonylforbindelsen 5H. Alternativt kan metylsulfonylforbindelsen, 5E, omdannes til aminosulfonylforbindelsen 5H ved behandling av metylsulfonylforbindelsen med et diazodikarboksylat, så som for eksempel DBAD, DIAD, DEAD og lignende, og et disilazananion, så som for eksempel litium-HMDS og lignende, etterfulgt av behandling med natriumacetat og hydroksylamin-O-sulfonsyre i vann tilveiebringer aminosulfonylforbindelsen, 5H.
Alternativt kan alkoksy-pyridazinonet 5C oksideres, som vist i skjema 5A. Det første trinn er å anvende et oksida-sjonsmiddel, så som for eksempel pereddiksyre, meta-klorperoksybenzosyre og lignende, for å danne sulfinylforbindelsen 5G' eller metylsulfonforbindelsen 5E'. Omleiring og hydrolyse av sulfinylforbindelsen tilveiebringer tiofenolen. Tiofenolen oksideres deretter, aktiveres og amineres for å omdanne det til amino-sulfonylforbindelsen 5H<1>. Til-slutt kan metylsulfonylforbindelsen omdannes til amino-sulf onylf orbindelsen 5H' ved behandling av metylsulfonylforbindelsen 5E' med et diazodikarboksylat, så som for eksempel DBAD, DIAD, DEAD og lignende, og et disilazananion, så som for eksempel litium-HMDS og lignende, etterfulgt av behandling med natriumacetat og hydroksylamin-O-sulfonsyre i vann, tilveiebringer aminosulfonylforbindelsen, 5H' .
Fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen med Formel III, hvor gruppen i 4-stillingen på pyridazinonringen er en substituert alkyl- eller alkenylgruppe er beskrevet i skjema 6A, nedenfor. Tioeteren 5E, hvor R<9>^ er alkyl, f.eks. metyl som vist, halogeneres med et halogeneringsreagens, så som for eksempel NBS og peroksid, for å tilveiebringe brom-forbindelsen 6A. Bromforbindelsen kan omsettes med en alkohol og en svak base, så som r.eks. natrium- eller kaliumkarbonat for å tilveiebringe 4-alkyl-eteren, 6B. Bromforbindelsen kan omsettes med en tioforbindelse i nærvær av en base, så som for eksempel sølvkarbonat, for å tilveiebringe 4-alkyl-tioeteren, 6C. Bromforbindelsen kan omsettes med et amin og en svak base, så som for eksempel natrium- eller kaliumkarbonat for å tilveiebringe 4-alkyl amino-alkylfor-bindelsen 6D.
En generell rute til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med Formel III, hvor gruppen i 4-stillingen på pyridazinonringen lett kan substitueres, er illustrert i skjema 6, ovenfor. Syntesen begynner med alkoksidet, 5E', hvor R<9>^ er metyl. Metoksyforbindelsen behandles med en base, så som for eksempel natrium- eller kaliumhydroksid, for å tilveiebringe 4-hydroksy-pyradizinonet, 6A. Alkoholen behandles med p-toluensulfonylklorid for å tilveiebringe tosyloksyforbindelsen, 6B. Tosyloksyforbindelsen kan lett substitueres med en forbindelse R<92>z' som kan undergå en Sn2-reaksjon. Eksempler på disse forbindelser er forbindelser så som alkoholer, tioler, aminer eller hydrokarbylanioner. Anvendt gjennom hele denne beskrivelse og de medfølgende krav er følgende forkortelser blitt brukt: ACD for syrecitratdekstrose, CAP for karragenan-indusert luftputeprostaglandin, CIP for karragenanisk pleural in-flammasjonsmodell for rotter, COX-2 for cyklooksygenase-2, CPE for karrageenan-indusert poteødem i roter, DBAD for di-t-butylazodikarboksylat, DEAD for dietylazodikarboksylat, DIAD for disopropylazodikarboksylat, DMAP for 4-{dimetylamino)pyridin, DME for 1,2-dimetoksyetan, DMF for N,N-dimetylformamid, DMSO for dimetylsulfoksid, DMSO for dimetylsulfoksid, EDTA for etylendiamintetraeddiksyre, EIA for enzymimmunoassay, FAB for hurtig atombombardment, GI for gastrointestinal, HMDS, litium- eller Li-HMDS for litium-1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazid, HWPX for human helblod-plate-cyklooksygenase-1, MCPBA for meta-klorperoksybenzosyre, NSAID-medikamenter for ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter, PEG 400 for polyetylenglykol, PGE2 for prostaglandin E2, PGHS for prostaglandinendoperoksid H-syntase, RHUCXl for rekombinant human cyklooksygenase-1, RHUCX2 for rekombinant human cyklooksygenase-2, r-hu Coxl for rekombinant human Cox-1, TEA for trietylamin, TFA for trifluoreddiksyre og THF for tetrahydrofuran og WISH for human amnionisk helcellecyklooksygenase-2. Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, uten begrensning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke ment å være begrenset til, følgende eksempler:
Eksempel 1
4-( Metyltio) benzenborsyre
En omrørt løsning av 4-bromtioanisol (5,0 g, 0,0246 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (THF) ble avkjølt til -78 °C under en nitrogenatmosfære. En 2,5 M løsning av n-butyllitium (12 ml, 0,030 mol) i heksaner ble tilsatt dråpevis til den avkjølte løsning. Da tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -78 °C i ca. 45 minutter. Trimetylborat (8,5 ml, 0,0748) ble tilført med en sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk deretter anta romstemperatur over natten. Den romstempererte løsning ble behandlet suksessivt med 10% vandig natriumhydroksidløsning (50 ml) og vann (33,5 ml) og omrørt ved romstemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble senket til ca. pH = 4-5 under anvendelse av 10% vandig sitronsyre, og THF ble fjernet under redusert trykk. Det vandige residuum ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over MgSO^ og filtrert. Filtratet konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et hvitt fast stoff som ble vasket med heksaner for å tilveiebringe produktet som et hvitt fast stoff (utbytte: 1,5 g; 36%). Smp. 170 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 2, 47 (s, 3H) , 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (br s, 2H).
Eksempel 2
2- Benzyl- 4, 5- dibrom- 3( 2H)- pyridazinon
Benzylbromid (0,59 ml, 0,005 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (1,27 g, 0,005 mol) og kaliumkarbonat (0,76 g, 0,0055 mol) i 20 ml vannfritt
dimetylformamid (DMF). Løsningen ble omrørt over natten ved romstemperatur og fordelt mellom vandig sitronsyre og etylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^ og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et beige fast stoff, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 9:1 heksaner/etylacetat). Produktet ble erholdt som et hvitt fast stoff (utbytte: 1,32 g, 76,7%). Smp. 95-96 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCl3)55,31 (s, 2H) , 7, 29-7, 37 (m, 3H) , 7,41-7,47 (m, 2H), 7,79 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)<+.> IR (KBr) 1645 cm"<1>.
Eksempel 3
2- Benzyl- 4- brom- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av borsyren (0,318 g, 0,001889 mol) fremstilt ifølge metoden i Eksempel 1, dibrompyridazinonet (0,975 g, 0,002834 mol) fremstilt ifølge metoden i Eksempel 2 og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,16 g, 0,0142 mol), i dimetoksyetan (30 ml) ble fremstilt. En 2 M vandig løsning av natriumkarbonat (2,83 ml, 0,005668 mol) ble tilsatt til dimetoksyetanløsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 16 timer indikerte en kromatografisk (TLC) test (9:1 heksaner/etylacetat) at begge utgangsmaterialer fremdeles var nærværende, og en ny alikvot av palladiumkatalysatoren ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i ytterligere 5 timer, fikk avkjøles til romstemperatur og stå over helgen. De flyktige materialer ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgSO/j og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 95:5 heksaner/etylacetat). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Dette material ble kro-matograf ert på nytt (95:5 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe 0,200 g av et beige fast stoff. Det faste stoff ble krystallisert fra eter/heksaner for å tilveiebringe hvite krystaller (utbytte: 110 mg, 15%) Smp. 115-118 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 52,53 (s, 3H) , 5,40 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 7 H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 387 (M+H)<+>.
Eksempel 4
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av produktet fremstilt i Eksempel 3, (0,100 g, 0,000258 mol), 4-fluorbenzenborsyre (0,072 g, 0,000516 mol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,015 g, 0,000013 mol) og en 2 M vandig løsning av natriumkarbonat (0,64 ml, 0,001291 mol) i 30 ml dimetoksyetan (DME) ble omrørt under tilbakeløp i 16 timer. En ny alikvot av palladiumkatalysatoren ble tilsatt med en ytterligere ekvivalent av borsyreen. Reaksjonen ble holdt under tilbakeløp i 24 timer. De flyktige materialer ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSC<4 og filtrert. Filtratet ble adsorbert på silikagel. Silikagelen/produktet ble anbragt på toppen av en kolonne av silikagel, og produktet ble eluert med 93:7 heksaner/etylacetat. Fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset videre ved en andre kolonnekromatografi (silikagel, 95:5 heksaner/etylacetat). Fraksjoner inneholdende produktet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en viskøs olje (utbytte: 0,028 g, 27%). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2, 46 (s, 3H) , 5,39 (s, 2H) , 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)<+>.
Eksempel 5
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
En løsning av meta-klorperoksybenzosyre (MPCBA) (0,039 g, 0,00013 mol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av sulfidet (0,027 g, 0,000067 mol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 4, i avkjølt (0 °C) diklormetan (10 ml). Etter 5 minutter indikerte TLC (1:1 heksaner/etylacetat) at utgangssulfidet var blitt forbrukt. Reaksjonen ble undertrykket med vandig natriumsulfitt. Det organiske lag ble vasket to ganger med vandig natriumhydroksid og en gang med saltvann. Diklormetanløsningen ble tørket over MgSO^ og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 7:3 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede sulfonprodukt. Ytterligere eluering med 100% etylacetat fjernet sulfoksidet fra kolonnen. Sul-foksidproduktet ble på nytt utsatt for MCPBA-oksidanten (0,04 g, 1 time, 0 °C) og opparbe idet som beskrevet ovenfor. Det erholdte residuum ble kombinert med sulfonet fra den første kolonnen, og blandingen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 7:3 heksaner/etylacetat). Fraksjoner inneholdende produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra eter/- heksaner for å tilveiebringe produktet som hvite krystaller (utbytte: 13 mg, 44,6%). Smp. 101-103 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,05 (s, 3H), 5,40 (s, 2H) , 6,95 (t, J - 9 Hz, 2H) , 7,12-7,20 (m, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,31 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)<+>. MS (FAB, høy res.) beregnet: m/z 435,1179 (M+H}<+>, funnet: m/z 435,1184 (M+H)<+>.
Eksempel 6
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- metoksy- 3( 2H)- pyridazinon
Til en blanding av 2-benzyl-5-metoksy-4-brom-3(2H)-pyridazinon, fremstilt ifølge metoden i S. Cho et al. beskrevet i J. Het. Chem., 1996,33, 1579-1582, (2,94 g; 10 mmol), ble 4-fluorbenzenborsyre (1,54 g; 11 mmol) og CsF (3,04 g; 22 mmol) i 25 ml vannfritt DME, under N2, tilsatt Pd(Ph3P)4 (347 mg 0,3 mmol). Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp ved 100 °C, i 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Acetatlaget ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4 og konsentrert in vacuo. Det faste residuum ble suspendert i etyleter-heksaner og filtrert for å tilveiebringe et fast produkt (utbytte: 3,1 g; ca. 100%; > 95% renhet). lK NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 90 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,91 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 311 (M+H)<+>, 328 (M+NH4)<+>.
Eksempel 7
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- hydroksy- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av produktet fremstilt ifølge metoden i Eksempel 6 (1,24 g; 4 mmol) i 20 ml eddiksyre ble behandlet med vandig 48% HBr (25 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 5 til ca. 8 timer (TLC-analyse). Blandingen ble konsentrert in vacuo. Produktet ble oppløst i etylacetat, vasket med 10% bikarbonat, saltvann og konsentrert in vacuo. Residuet ble behandlet med dietyleter-heksaner (2:1) og det faste stoff ble filtrert for å tilveiebringe et nesten rent produkt (utbytte: 1,16 g; 98%). !h NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 5, 24 (2H), 7,21 (m, 2H), 7,30
(m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 11,31 (bred s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 296 (M+HJ<+>, 314 (M+NH4)<+>.
Eksempel 8
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-( trifluormetylsulfonyloksy)-3( 2H)- pyridazinon
En løsning av produktet fremstilt ifølge metoden i Eksempel 7, (89 mg, 0,3 mmol) i 2,5 ml vannfritt pyridin ble fremstilt under en N2~atmosfære og holdt ved 0 °C. Trifluormetylsulfonsyreanhydrid (Tf20; 0,06 ml; 0,32 mmol) ble tilsatt til løsningen dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 5 minutter og ved romstemperatur i 16 timer. (Pyridinet og Tf20 bør være rene for å oppnå gode resultater. Av og til er en ytterligere mengde av Tf20 nødvendig for å tvinge reaksjonen til fullstendighet.) Blandingen ble deretter helt i en kald løsning av sitronsyre og ekstrahert med etylacetat for å erholde et nesten rent produkt (utbytte: 127 mg, ca. 99%) . 3-H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 55,34 (s, 2H), 7,35 (m, 7H), 7,60 (m, 2HJ, 8,48
(s, 1H) . MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)4".
Eksempel 9
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
En blanding av produktet fremstilt ifølge metoden i Eksempel 8 (154 mg, 0,36 mmol), 4-(metyltio)benzenborsyre (67 mg, 0,4 mmol), Et3N (0,11 mmol; 0,8 mmol) og Pd(Ph3P)4 (30 mg, 0,025 mmol) i 15 ml toluen ble oppvarmet under tilbake-løp, ca. 100 °C i ca. 45 minutter. Blandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (heksaner-etylacetat 3:1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 98 mg, 68%). 3-H NMR (300 MHz,
CDCI3) 8 2,47 (s, 3H) , 5,38 (s, 2H) , 6,98 (m, 4H) , 7,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,54 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)<+>, 420 (M+NH4)<+.>
Eksempel 10
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Til en løsning av produktet fremstilt ifølge metoden i Eksempel 9 (140 mg, 0,348 mmol), i 10 ml CH2CI2, ved 0 °C ble tilsatt pereddiksyre (CH3COOOH; 0,5 ml; 30%). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 90 minutter. Diklormetanet ble deretter fjernet in vacuo. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med 10% NaHC03 og saltvann. Etylacetatet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert
(silikagel, CH2Cl2-dietyleter 19:1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 130 mg, 86%). <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 04 (s, 3H) , 5,40 (s, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,86 (rn, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)<+>, 452 (M+NH4)<+.>
Eksempel 11
4-( 4- Fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av produktet fremstilt ifølge metoden i Eksempel 10 (37 mg, 0,085 mmol) og AlBr3 (70 mg, 0,26 mmol) i 10 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp, ca. 80 °C i ca. 15 minutter og avkjølt til 0 °C. Den avkjølte blanding ble behandlet med IN HC1 og ekstrahert med etylacetat. Acetatlaget ble vasket med vann, saltvann og konsentrert in vacuo. Rensing av residuet på silikagelkolonne (etylacetat som eluent) ga tittelforbindelsen (utbytte: 22 mg, 76%). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,07 (s, 3H) , 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,20 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 10,94 (bred s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)<+>, 362 (M+NH4)<+.>
Eksempel 12
2- Fenyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
12A. 2- Fenyl- 4- klor- 5- metoksy- 3( 2H)- pyridazinon
2-Fenyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinonforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av S. Cho et al. beskrevet i J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582, , utgående fra N-fenyl-diklorpyridazinon. En blanding av 2-fenyl-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon (1 g, 4,1 mmol) og finpulverisert, vannfritt K2CO3 (580 mg, 4,2 mmol) i 50 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer og konsentrert in vacuo.
Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Acetatlaget ble vasket med vann og saltvann for å tilveiebringe 2-fenyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 920 mg, 95%). <I>ji NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 4,15 (s, 3H) , 7,50 (m, 5H), 8,43 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 237 (M+H}<+>, 254 (M+NH4)<+>.
12B. 2- Fenyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- metoksy- 3( 2H)- pyridazinon
2-Fenyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinonproduktet ble koblet med 4-fluorfenylborsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6 for å tilveiebringe 2-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 1,1 g; 96%). <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 4, 00 (s, 3H) , 7,10 (t, J=9 Hz, 2H) , 7,45 (m, 3H), 7,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H) . MS (DCI-NH3) m/z 297 (M+H)<+>.
12C. 2- Fenyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- hydroksy- 3( 2H)- pyridazinon
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon-produktet ble behandlet med 48% HBr i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7 for å tilveiebringe 2-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 957 mg, 92%). MS (DCI-NH3) m/z 283 (M+H)<+>, 300 (M+NH4)<+.>
12D. 2- Fenyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- trifluormetansulfonyloksy-3( 2H)- pyridazinon
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksy-3(2H)-pyridazinon-produktet ble sulfonylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 8 for å tilveiebringe 2-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-trifluormetansulfonyloksy-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 1,35 g; 96%) MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)<+>, 432 (M+NH4)<+.>
12E. 2- Fenyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-trifluormetansulfonyloksy-3(2H)-pyridazinon ble koblet med 4-(metyltio)fenylborsyre som i Eksempel 9 for å tilveiebringe 2-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 915 mg, 92%) som umiddelbart ble oksidert med pereddiksyre som i Eksempel 9 for å tilveiebringe tittelforbindelsen etter kolonnekromatografi (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) og krystallisering fra dietyleter-heksaner (utbytte: 288 mg, 69%). Smp. 219-220 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-dg) 53, 25 (s, 3H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (rn, 4H), 7,64 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,24 (s, 1H) . MS {DCI-NH3) m/z 421 (M+H)<+>, 438 (M+NH4)<+>.
Eksempel 13
4- Fluorfenyleddiksyre, metylester
En katalytisk mengde (0,5 ml) av konsentrert svovelsyre ble tilsatt til en løsning av 4-fluorfenyleddiksyre (30,8 g, 0,20 mol) i 500 ml metanol. Løsningen ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer. De flyktige materialer ble fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe en farveløs olje som ble oppløst i eter/etylacetat og vasket med 2 N vandig Na2C03, saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en olje som ble tørket over natten under høyvakuum (utbytte: 33,6 g; 95%). <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 59 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H), 7,01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 186 (M+NH4)4-.
Eksempel 14
[ 4-( Metyltio) fenyl] dimetyltioketen- acetal, mono- S- oksid
En blanding av metyl(metylsulfinylmetyl)sulfid (50 g, 0,40 mol) og finpulverisert natriumhydroksid (3,12 g, 0,078 mol) ble omrørt ved 70 °C i 4 timer. 4-(Metyltio)benzaldehyd (27,4 ml, 0,195 mol) ble deretter tilsatt i en porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i ytterligere 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romstemperatur og fordelt mellom 10% vandig sitronsyre og diklormetan. Det organiske lag ble tørket over MgSC>4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en brun olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi (7:3 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe et fast stoff.. Det faste stoff ble krystallisert fra eter/heksaner (utbytte: 24,7 g; 72%). Smp. 52-53 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,33 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) , 2,77 (s, 3H) , 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 259 (M+H)<+> °9 m/z 276 (M+NH4)<+>.
Eksempel 15
2-( 4- Fluorfenyl)- 3-[ 4-( metyltio) fenyl]- 4- metyltio- 4- metylsulfinyl- n- smørsyre, metylester
En løsning av esterproduktet, fremstilt ifølge metoden i Eksempel 13, (16,24 g, 0,0966 mol) i 50 ml THF ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 1,0 M natriumheksametyldisilazid i THF (96,6 ml, 0,0966 mol), holdt ved 0 °C, under en atmosfære av tørt nitrogen. Etter 30 minutter ble en løsning av ketentioacetalet, fremstilt ifølge metoden i Eksempel 14 (20,8 g, 0,0805 mol), i 50 ml THF, tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen holdt ved 0 °C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med 10% vandig sitronsyre. Det vandige lag ble vasket to ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble slått sammen, vasket med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi (85:15 til 1:1 diklormetan/etylacetat-gradient). Flere produkter med forskjellige Rf-verdier og NMR-spektre ble isolert. Disse forbindelser hadde identiske massespektre. Blandingen av forbindelser ble tatt med til de påfølgende reaksjoner (utbytte: 22,4 g; 65%). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+NH4)<+.>
Eksempel 16
2-( 4- Fluorfenyl)- 3-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3- formyl- n-propansyre, metylester
Blandingen av forbindelser, fremstilt i henhold til Eksempel 17, (9,0 g, 0,021 mol) ble oppløst i acetonitril (80 ml) og avkjølt til 0 °C. Perklorsyre (60%; 1,06 g, 0,006 mol) ble tilsatt til den omrørte oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 8 timer, og reaksjonen ble undertrykket med 2 N vandig Na2C03. Acetonitrilet ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 7:3 heksaner/etylacetat). Fraksjoner inneholdende de høyeste Rf-diastereomerer fra produktblandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble krystallisert fra metanol for å tilveiebringe tittelens aldehydester-forbindelse som hvite krystaller (utbytte: 0,27 g, 4,0%). Smp. = 112-113 °C. <1->H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2, 49 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 7,03 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M+H)<+> °9 m/z 350 (M+NH4)<+. >Fraksjoner inneholdende lavere Rf-forbindelser fra produktblandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble identifisert som hydratet av aldehyd-esteren (utbytte: 2,6 g, 35,2%). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,44 & 2,46 (2 s, 3H) , 3,56 & 3,48 (2 s, 3H), 3,55 & 3,76 (2 dd, J = 6 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3,98 & 4,26 (2 d, J = 12 Hz, 1H), 5,41 & 5,47 (2 d, J = 6 Hz, 1H), 6,96 & 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,11-7,26 (m, 6H). MS {DCI-NH3) m/z 333 (M+H) + °9 m/z 350 (M+NH4)<+>.
Den laveste Rf-orbindelse ble identifisert som hydroksylaktonet som dannes når en hydroksygruppe fra hydratet erstattes metoksygruppen fra esteren (utbytte: 1,1 g, 16,4%). <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,45 (s, 3H) , 3,54-3,71 (m, 1H), 3,98-4,21 (m, 1H), 4,61 (bred s, 1H), 5,85-6,01 (m, 1H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,12-7,27 (m, 6H). MS {DCI-NH3) m/z 336 (M+NH4)<+.>
Eksempel 17
4-( 4- Fluorfenyl)- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H)-pyridazinon
Aldehyd-esteren, hydratet og hydroksylaktonet fremstilt i Eksempel 16 (0,10 g, 3 mmol), ble oppløst i 100 ml etanol. Denne løsning ble behandlet med hydrazin-monohydrat (0,15 ml, 30 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt under tilbakeløp i et Soxhelet-apparat inneholdende molekylsikt. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, og de flyktige materialer ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig HC1. Det vandige lag ble vasket to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket to ganger med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (4:1 heksaner/etylacetat) for å erholde tittelforbindelsen (utbytte: 50 mg, 53%). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2, 46 (s, 3H) , 3,75 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,87 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,93-7,08 (m, 6H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,71 (s(bred), 1H). MS (DCI-NH3) m/z 315 (M+H)<+> og m/z 332 (M+NH4)<+.>
Eksempel 18
4-( 4- Fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 4, 5- dihydro-3( 2H)- pyridazinon
En løsning av pereddiksyre, 32% i eddiksyre, (0,4 ml, 1,6
mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av sulfidet, fremstilt ifølge metoden i Eksempel 17, (0,050 g, 0,16 mmol) i diklormetan og holdt ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 5 timer ved 0 °C, deretter fortynnet med vann. Det
organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en olje som stivnet ved triturering med eter (utbytte: 47 mg, 85%). <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,05 (s, 3H) , 3,77 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 4H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,75 (s, bred, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 364 (M+NH4)<+.>
Eksempel 19
4-( 4- Fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Dihydropyridazinonproduktet fremstilt ifølge metoden i Eksempel 18 (47 mg, 0,136 mmol) ble oppløst i eddiksyre (25 ml). Brom (0,025 ml, 0,16 mmol) ble tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 95 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et fast stoff som ble eluert gjennom en kort pute av silikagel med etylacetat. Tittelforbindelsen ble krystallisert fra etylacetat/heksaner (utbytte: 35 mg, 75%). Smp. 255-256 °C ^ NMR (300 MHz, CDCI3) 53,07 (s, 3H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)<+> °9 m/z 362 (M+NH4)<+.>
Eksempel 20
2-( 4- Fluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av det nitrogen-usubstituerte pyridazinon-produkt, fremstilt i Eksempel 19 (160 mg, 0,465 mmol), K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol), 4-fluorbenzylbromid (0,09 ml, 0,7 mmol) og Nal (katalytisk) i 10 ml vannfritt N,N-dimetylformamid (DMF) ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble undertrykket med 2N HC1, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml), vasket med saltvann og vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (2:2:6 etylacetat/diklormetan/pentaner). Krystallisering fra eter/pentaner ga hvite krystaller (utbytte: 110 mg, 52%). Smp. 153-154 °C. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 53,06 (s, 3H), 5,36 (s, 2H) , 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 (dd, J = 9,1 Hz, J = 5,4 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+.>
Eksempel 21
2-( Fenylpropargyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte fenylpropargyl-bromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 100-103 °C. <!>h NMR (CDCI3, 300 MHz) 53,06 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) , 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)<+>.
Eksempel 22
2- ( 2, 4- Difluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2,4-difluorbenzylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 179-182 °C. 3-H NMR (CDCI3, 300 MHz) 53,06 (s, 3H) , 5,45 (s, 2H) , 6,87 (m, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>.
Eksempel 23
2-( Metyl- 2- propenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 3-klor-2-metyl-propen istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 140-142 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 51,86 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 4,83 (s, 2H), 4,94 (t, J = 1 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 1 Hz, 1H), 6,98 (t, J 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H) , 7,37 (d, J 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)<+>.
Eksempel 24
2-( 3- Metyl- 2- butenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Den ønskede forbindelse ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20 idet man anvendte 4-brom-2-metyl-2-butene istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 169-172 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 51,78 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H), 4,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)<+.>
Eksempel 25
2-( 2- Trifluormetylbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(trifluormetyl)benzylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 87-90 °C. <i>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 3, 07 (s, 3H) , 5,66 (s, 2H) , 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (t J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d J = 7,7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 503 (M+H)<+>.
Eksempel 26
2-( Cyklopropylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(brommetyl)-cyklopropan istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 118-121 °C. <!>h NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 0, 45-0, 52 (m, 2H) , 0,54-0,63 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 4,07 (d, J=7 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)<+> °9 m/z 416 (M+NH4)<+.>
Eksempel 27
2-( 2- Pyridylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(brommetyl)-pyridin istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 182-184 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 3,07 (s, 3H) , 5,56 (s, 2H) , 6,95 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,63 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)<+>.
Eksempel 28
2-( 4- PyridyImetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 4-(brommetyl)-pyridin istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 153-156 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 3, 07 (s, 3H) , 5,40 (s, 2H) , 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,90 (m, 3H), 8,63 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)<+.>
Eksempel 29
2- ( 3- Pyridylmetyl) - 4- ( 4- f luorfenyl) - 5- [ 4- ( metylsulfony_l) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 3-(brommetyl)-pyridin istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 160-161 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 83,07 (s, 3H) , 5,43 (s, 2H) , 6,97 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,81 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)<+>.
Eksempel 30
2-( 6- Fluorkinolin- 2- ylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metyl-sulf onyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(klormetyl)-6-fluorkinoline istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 116-119 °C. <!>h NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 3,07 (s, 3H) , 5,73 (s, 2H) , 6,96 (m, 2H), 7,18 (m, 2H) , 7,34 (m, 4H) , 7,35 (m, 2H) , 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,90 (m, 3H), 8,12 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 504 (M+H)<+>.
Eksempel 31
2-( Kinolin- 2- ylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(klormetyl)-kinolin istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 97-100 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 53,06 (s, 3H) , 5,75 (s, 2H) , 6,95 (m, 2H), 7,19 (rn, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,15 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 386 (M+H)<+>.
Eksempel 32
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazintion
En blanding av 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt ifølge metoden i Eksempel 5, (109 mg, 0,25 mmol) og Lawessons reagens (202 mg, 0,5 mmol) i 15 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (silikagel, etylacetat) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 100 mg, 88%) . Smp. 88-90 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3} 8 3,04 (s, 3H) , 6,05 (s, 2H) , 6,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,37 {m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+>.
Eksempel 33
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
33A. Fremstilling av 2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt ifølge metoden i Eksempel 4, (450 mg, 1,12 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av hydroksy(tosyloksy)-jodbenzen (439 mg, 1,12 mmol) i CH2CI2 (15 ml), og blandingen ble omrørt inntil en klar løsning ble erholdt (ca. 1 time). Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann og tørket med MgS04. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuo ga det tilsvarende sulfoksid (utbytte: 485 mg, ca. 100%). 1h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2, 72 (s, 3H) , 5,40 (s, 2H), 6,90 (rn, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,33 (m, 3H) , 7,57 (m, 3H) , 7,71 (m, 1H), 7,86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)<+>, 436 (M+NH4)<+.>
33B. Fremstilling av 2- benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-( acetoksy-metylsulfonylfenyl)- 3( 2H)- pyridazinon
Sulfoksidet ble omdannet til sulfonam idet i henhold til en prosedyre beskrevet by M. De Vleeschauwer og J. V. Gautier i Syn. Lett., 1997,375 med de følgende modifikasjoner: En suspensjon av sulfoksidet, fremstilt ifølge metoden i Eksempel 33A, (485 mg, 1,12 mmol) og AcONa (1,4 g) i 15 ml Ac20 ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer og konsentrert in vacuo. Residuet ble destillert to ganger med toluen, oppløst i 25 ml CH2CI2, avkjølt til 0 °C og behandlet med CH3CO3H (1 ml). Etter 1 time ble blandingen vasket suksessivt med mettet NaHC03 og saltvann. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert {silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt, 2-benzyl-4-{4-fluorfenyl)-5-{acetoksymetylsul-fonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 150 mg, 27%). MS (DCI-NH3) m/z 493 (M+H)<+.>
33C Fremstilling av 2- benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( natriumsulfinate) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en løsning av acetoksymetylsulfonet fremstilt ifølge metoden i Eksempel 33B, (150 mg, 0,305 mmol), i 10 ml THF og 5 ml metanol ved 0 °C ble tilsatt 1 N NaOH (0,305 ml, 0,305 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Blandingen ble konsentrert in vacuo, det gjenværende vann ble fjernet via en EtOH/toluen azeotrop destillasjon etterfulgt av toluen azeotrop destillasjon. Residuet ble tørket under høyvakuum i 48 timer for å tilveiebringe natriumsulfinatet (utbytte: 140 mg, 96%). MS {DCI-NH3) m/z 443 (M+H) +
33D. Fremstilling av 2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( klorsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Natriumsulfinatet (ca. 0,31 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble behandlet ved 0 °C med SOCI2 (0,033 ml, 0,4 mmol) i 2 timer. Blandingen ble vasket med saltvann, tørket med MgSO^ og konsentrert in vacuo for å tilveiebringe det urensede sulfonylklorid (utbytte: 145 mg, ca. 100%). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)<+>.
33E. Fremstilling av 2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Det urensede klorid fremstilt ifølge metoden i Eksempel 33D, i 10 ml THF, ble tilsatt til en løsning av 50% NH4OH, i 10 ml THF, holdt ved 0 °C. Blandingen fikk oppvarmes til romstemperatur i løpet av 3,5 timer. THF ble fjernet in vacuo, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble fjernet in vacuo, og residuet ble behandlet med dietyleter-heksaner 2:1 for å tilveiebringe sulfonam idet (utbytte: 113 mg, 84%). Smp. 188-191 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2, 70 (dd, J = 15 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (ra, 7H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)<+>.
Eksempel 34
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-jod-l,l,l-trifluoretan istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 177-179 °C. <!>h NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 3,06 (s, 3H) , 4,88 (q, J = 9
Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)<+><0>(3 m/z 444 (M+NH4) + .
Eksempel 35
2-( 3, 3- Diklor- 2- propenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 1,1,3-triklor-propen istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 150-152 C. <i>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 3,06 (s, 3H) , 4,98 (d, J = 7 Hz, 2H) , 6,25 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, IH) , 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+><0<>3 m/z 470 (M+NH4)<+.>
Eksempel 36
2-( 3- Fenyl- 2- propenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte cinnamylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 165-167 °C. NMR (CDCI3, 300 MHz) 53,06 (s, 3H) , 5,01 (d, J = 7 Hz, 2H) , 6,48 (dt, J = 15 Hz, 7 Hz, IH), 6,79 (d, J = 15 Hz, IH), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H)., 7, 25-7,44 (m, 5H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, IH) , 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+> °9 m/z 478 (M+NH4)<+.>
Eksempel 37
2-( 4- Karboksyfenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte metyl 4-(brommetyl ) benzoate istedenfor 4-fluorbenzylbromid og hydrolyse av den resulterende ester. Smp. 239-241 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 53,06 (s, 3H) , 5,46 (s, 2H) , 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, IH), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 479 (M+H)<+> °9 m/z 496 (M+NH4)<+.>
Eksempel 38
2-( 5- Metyltiazol- 2- ylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(brommetyl)-5-metyltiazol istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 114-116 °C. <1>H NMR (d6~DMS0, 300 MHz) 8 2,64 (s, 3H) , 3,23 (s, 2H), 5,37 (s, 2H}, 7,13 (ra, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,40 (s, IH), 7,47 (d, J - 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 356 (M+H)<+.>
Eksempel 39
2-( 5- Klortiazol- 2- ylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- [ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden
beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(brommetyl)-5-klortiazol istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 185-186 °C. <!>h NMR (d6-DMS0, 300 MHz) 8 2,32 (s, 3H) , 5,50 (s, 2H) , 7,15 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,87 (m, 3H), 8,14 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 476 (M+H)<+> °9 m/z 493 (M+NH4)<+.>
Eksempel 40
2-( 2, 3, 3, 4, 4, 4- Heksafluor- n- buten- l- yl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-jodbutan istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Under alkyleringsbetingelsene ga eliminering av HF det umettede produkt. Smp. 167-169 °C. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 83,07 (s, 3H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J - 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 24 Hz, IH), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 507 (M+H)<+> °9 m/z 524 (M+NH4)<+.>
Eksempel 41
2-( 2, 4- Difluorfenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-klor-2',4'-difluoracetofenon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 191-192 °C. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 3, 08 (s, 3H) , 5,57 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,91 (s, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03-8,12 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)<+> °9 m/z 516 (M+NH4)<+.>
Eksempel 42
2-( 5- Klortien- 2- ylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metyl-sulf onyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden
beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(brommetyl)-5-klortiofen istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 139-141 °C. <!>h NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 8 3, 23 (s, 3H) , 5,43 (s, 2H) , 7,03 (d, J = 4 Hz, IH), 7,09-7,29 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 3H), 8,13 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)<+> °g m/z 492 (M+NH4)<+.>
Eksempel 4 3
2-( 5- Metyltien- 2- ylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metyl-sulf onyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-(brommetyl)-5-metyltiofen istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 172-175 °C. <l>H NMR (d6~DMSO, 300 MHz) 8 3,22 (s, 3H) , 5,49 (s, 2H) , 7,03 (m, IH), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,86 (m, 2H), 8,11 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)<+> °Q m/z 458 <M+NH4)<+.>
Eksempel 4 4
2-( 4- Dietylaminofenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-klor-4'-di-etylaminoacetofenon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 105-108 °C. <X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 81,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,44 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,61 (s, 2H) , 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87-7,94 (m, 4H), 7,90 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 534 (M+H)<+>.
Eksempel 4 5
2- ( 2, 3, 4, 5, 6- Pentafluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden
beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2,3,4,5,6-penta-fluorbenzylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 115-116 °C. <i>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,06 (s, 3H), 5,50 (s, 2H) , 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, IH), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 525 (M+H) + °V m/z 542 (M+NH4)<+>.
Eksempel 4 6
2-( Fenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-bromacetofenon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 228-230 °C. <X>H NMR
(CDC13, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,95 {t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, IH), 8,04 (d, J = 7 Hz, 2H). MS {DCI-NH3} m/z 463 (M+H) + °9 m/z 480 (M+NH4)<+>.
Eksempel 47
2-( 4- Klorfenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-brom-4'-kloracetofenon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 186-188 °C. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H)( 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, IH), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)<+> °9 m/z 514 (M+NH4)<+>.
Eksempel 48
2-( Propargyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte propargylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 196-198 °C. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 2,42 (t, J = 3 Hz, IH), 3,06 (s, 3H), 5,04 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 383 (M+H)<+><<=>>q m/z 400 (M+NH4)<+>.
Eksempel 4 9
2-( 4- Cyanofenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-brom-4'-cyano-acetofenon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 188-189 °C. T-H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,08 (s, 3H) , 5,64 (s, 2H) , 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, IH), 8,14 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 488 (M+H)<+> .
Eksempel 50
2-( g- Metyl- 4- fluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte a-metyl-4-fluorbenzylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 162-164 °C. <1>R NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,06 (s, 3H), 6,40 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 9 Hz og 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 9 Hz og 6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,88 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)<+> °9 m/z 484 (M+NH4)<+> .
Eksempel 51
2- Fenetyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte (2-brometyl)-benzen istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 170-171 C. <i>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 3,20 (t, J = 9 Hz, 2H) , 4,28 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,18 (dd, J = 9 Hz og 6 Hz, 2H), 7,22-37 (m, 5 H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, IH), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+> °9 m/z 466 (M+NH4)<+> .
Eksempel 52
2- Benzyl- 4-( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksemplene 6-10 idet man anvendte 3-klor-4-fluorbenzenborsyre istedenfor 4-fluorbenzenborsyren anvendt i Eksempel 6. Smp. 134-136 °C. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,06 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, 3H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,85 (s, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+> °9 m/z 486 (M+NH4)<+> .
Eksempel 53
2- Benzyl- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksemplene 6-10 unntatt at man anvendte 4-klorbenzenborsyre istedenfor 4-fluorbenzenborsyren anvendt i Eksempel 6. Smp. 157-159 °C. <X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,05 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,40 (rn, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,84 (s, IH), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS
(DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+> °9 m/z 468 (M+NH4)<+>.
Eksempel 54
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved N-debenzylering av produktet fremstilt i Eksempel 52 i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11, etterfulgt av alkylering med 2-jod-1,1,1-trifluoretan i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20. Smp. 165-166 °C. 1-H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,07 {s, 3H), 4,89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,31-7,35 <m, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, IH), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+> °9 m/z 478 (M+NH4)<+>.
Eksempel 55
2-( 4- Trifluormetoksyfenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-brom-4'-tri-fluormetoksyacetofenon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 160-161 °C. <1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,08 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,93 (s, IH) , 8,11 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 547 (M+H)<+> °<3 m/z 564 (M+NH4)<+.>
Eksempel 56
2-( 4- Trifluormetylfenacyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-brom-4<1->tri-fluormetylacetofenon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 205-206 °C. <!>h NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 5,66 (s, 2H) , 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (s, IH), 8,15 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 531 (M+H)<+> °g. m/z 548 (M+NH4)<+.>
Eksempel 57
2-[ 2-( Benzofb] tien- 3- yl)- 2- oksoetyl]- 4 -( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 3-kloracetyl-benzo[b]tiofen istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 183-184 °C. iH NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,08 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7 Hz, IH), 7,94 (s, IH) , 8,53 (s, IH) , 8,72 (d, J = 7 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 519 (M+H)<+>.
Eksempel 58
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved N-debenzylering av produktet, fremstilt i Eksempel 54 i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 12, etterfulgt av alkylering med 2-jod-1,1,1-trifluoretan i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20. Smp. 55-57 °C. <3->H NMR (CDCI3, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,89 (s, IH), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)<+> °9 m/z 460 (M+NH4)<+.>
Eksempel 59
2- ( 3, 3- Dimetyl- 2- oksobutyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 1-brompinakolon istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 168-170 °C. ^H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,31 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,86 (s, IH) 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)<+><oq> m/z 460 (M+NH4)<+>.
Eksempel 60
2-( 3- Tienylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 3-(klormetyl)-tiofen istedenfor 4-f luorbenzylbromid. Smp. 169-172 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO dg) 5 3,22 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 7,18 (m, 5H), 7,51 (m, 4H), 7,88 (m, 2H); 8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)<+> og m/z 458 (M+NH4)<+.>
Eksempel 61
2-( 2- Benzo[ b] tienylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20 idet man anvendte 2-(klormetyl)-benzo[b]tiofen istedenfor 4-fluorbenzylbromid. Smp. 93-96 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 3, 05 (s, 3H) , 5,64 (s, 2H) , 6,97 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,78 (m, 2H), 7,86 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 491 (M+H)<+> og m/z 508 (M+NH4)<+>.
Eksempel 62
2, 4- Bis( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
En blanding av 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (172 mg, 0,5 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 10, Cu-pulver (32 mg), vannfritt K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) og 4-fluorjodbenzen (0,12 ml, 1 mmol) ble fremstilt i 20 ml pyridin. Løsningen ble omrørt under tilbakeløp i 14 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romstemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med 10% sitronsyre, vann, saltvann og konsentrert in vacuo. Separasjon ved kolonnekromatografi (silikagel, CH2Cl2-dietyleter 15:1) ga 190 mg råprodukt. Krystallisering fra CH2Cl2~dietyleter-heksaner ga tittelforbindelsen (utbytte: 175 mg, 79,9%). Smp. 168-169 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 07 (s, 3H) , 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,20 (rn, 4H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)<+>, 456 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H16F2N203S-0,25 H2O: C, 62,36; H, 3,75; N, 6,32. Funnet: C, 62,23; H, 3,55; N, 6,26.
Eksempel 63
4- ( 4- Fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 6- metyl- 3( 2H) - pyridazinon
5- Hydroksy-5-metyl-2(5H)-furanonet fremstilt via de ovenfor beskrevne metoder (454 mg, 1,25 mmol) ble oppløst i n-butanol (10 ml) og behandlet med hydrazinhydrat (0,3 ml, 6,2 mmol) og omrørt under tilbakeløp i 18 timer. Ved avkjøling ble hvite krystaller (224 mg, 50%) erholdt. Smp. 290 °C (spaltning) T<->HNMR (300 MHz, de-DMSO) 51, 99 (s, 3H) , 3,10
(s, 3H), 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 13,10 (br s, IH). MS (DCI/NH3) 376 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet
for C18H15N2FSO3 0,25 H20: C, 59,57; H, 4,30; N, 7,71.
Funnet: C, 59,28; H, 4,39; N, 8,39
Eksempel 64
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 6- metyl- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet i Eksempel 63 (100 mg, 0,28 mmol) ble oppløst i vannfritt DMF (3 ml) og behandlet med 1,1,1-trifluor-2-jodetan (27,5 ml, 280 mmol) i nærvær av vannfritt natriumkarbonat (130 mg, 1,2 mmol) at 50-60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat for å tilveiebringe den ønskede forbindelse som et amorft fast stoff (60 mg, 48%). ^HNMR (300 MHz, CDCI3) 52,10 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H) , 6,90 (rn, 2H) , 7,10 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), MS (DCI/NH3) 458 (M+NH4)<+> Anal. beregnet for C20HI6N2F4SO3: c, 54,54; H, 3,66; N, 6,36. Funnet: C, 54,41; H, 3,56; N, 6,35.
Eksempel 65
2- Benzyl- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3(2 H)- pyri dazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å koble 3,4-diklor-fenylborsyre med 2-benzyl-4-brom-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Dette produkt ble omdannet til 5-hydroksy-derivatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7. 5-Hydroksyforbindelsen ble omdannet til 5-tri-fluormetylsufonyloksy-derivatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 8. Kobling av 4-(metyltio)fenylborsyre til triflatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9 ga 5-[4-(metyltio)fenyl]-intermediatet som ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe sluttproduktet (utbytte: 780 mg, 84%). Smp. 161-163 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,22 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 3 Hz, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C24H18CI2N2O3S: C, 59,38; H, 3,73; N, 5,77. Funnet: C, 59,28; H, 3,92; N, 5,42.
Eksempel 66
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- n- propylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å koble 4-(n-propyl)-fenylborsyre med 2-benzyl-4-brom-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Dette produkt ble omdannet til 5-hydroksy-derivatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7. Dette produkt ble omdannet til 5-trifluormetyl-sufonyloksy-derivatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 8. Kobling av 4-(metyltio)fenylborsyre til triflatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9 ga 5-[4-(metyltio)fenyl]-intermediatet som ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe sluttproduktet (utbytte: 220 mg, 70%). Smp. 64-66 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,6 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C22H21F3N2O3S: c, 58, 65; H, 4,69; N, 6,21. Funnet: C, 58,71; H, 4,72; N, 6,20.
Eksempel 67
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- klor- 3- fluorfenyl)- 5-[ 4 -( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved først å koble 3-fluor-4-klorfenylborsyre med 2-benzyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Produktet ble omdannet til 5-hydroksyforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7. Denne 5-hydroksyfor-bindelse ble omdannet til 5-trifluormetylsufonyloksy-derivatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 8. Kobling av 4-(metyltio)fenylborsyre til triflatet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9 ga 5-[4-(metyltio)fenyl]-intermediatet som ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe sluttproduktet (utbytte: 170 mg, 84%). Smp. 174-175 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 09 (s, 3H) , 4,89 (q, J = 9 Hz, 2H) , 6,87 (dm, J 9 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,30 (t, J = 9 Hz, IH), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2HJ, 7,91 (s, IH), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H13CIF4N2O3S: C, 49,52; H, 2,84; N, 6,07. Funnet: C, 49,66; H, 2,70; N, 5,96.
Eksempel 68
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (680 mg, 1,53 mmol) i trifluoreddiksyreanhydrid (30 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. Overskuddet av løsningsmiddel ble inndampet in vacuo, og residuet ble behandlet med en deoksygenert IN løsning av metanol-NaOH (50 ml, 4:1) ved 0 °C. Løsningen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer, og reaksjonen ble undertrykket med fortynnet HCl-løsning inntil
løsningen var sur. Den hvite suspensjon som ble dannet, ble konsentrert in vacuo for å avdunste metanolen. THF ble tilsatt til den resulterende suspensjon inntil en klar løsning ble erholdt. Klor-gass ble langsomt boblet inn i løsningen som ble holdt ved 0 °C, Etter 10 minutter ble nitrogen-gass boblet inn i løsningen i noen få minutter for å fjerne gjenværende klor. Ammoniumhydroksidløsning (30%, 5 til 10 ml), ved 0 °C, ble langsomt tilsatt til løsningen (for å
forbruke alt utgangs-sulfonylklorid) og omrørt ved romstemperatur i 5 minutter Løsningen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket først med vann, deretter saltvann og tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (40:60 etylacetat/heksaner) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 500 mg, 75%). Smp. 193-195 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 54,82 (s, 2H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 428 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C18H13F4N3O3S: C, 50,58; H, 3,06; N, 9,83. Funnet: C, 51,04; H, 3,26; N, 9,63.
Eksempel 69
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
69A. 2- Benzyl- 4- klor- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 77. Produktet ble koblet med 4-klor-fenylborsyre ifølge metoden beskrevet i Eksempel 6. Produktet ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11 og N-alkylert med 2-jod-l,1,1-trifluoretan i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20 for å tilveiebringe sulfidforbindelsen.
69B. 2- Benzyl- 4- klor- 5-[ 4-( metylsulfinyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Sulfidet ble oksidert til det tilsvarende sulfoksid med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe det tilsvarende metylsulfoksid som ble omdannet til det sluttelige sulfonamidprodukt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 540 mg, 70%). Smp. 154-156 °C.
<1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 6 4, 86 (s, 2H) , 4,87 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,00 {s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C18H13CIF3N3O3S: C, 48,71; H, 2,95; N, 9,46. Funnet: C, 49,05; H, 3,01; N, 9,15.
Eksempel 70
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfid-intermediatet fremstilt i Eksempel 83 ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet som ble omdannet til sulfonamid-sluttproduktet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 396 mg, 60%). Smp. 158-160 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,21 (d, J - 6 Hz, 6H) , 4,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,46 (p, J = 6 Hz, IH), 7,72 (d, J 9 Hz, 2H), 7,82 (s, IH), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 392 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C15H16F3N3O4S: C, 46,03; H, 4,12; N, 10,73. Funnet: C, 46,08; H, 4,22; N, 10,52.
Eksempel 71
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfid-mellomproduktet i Eksempel 76 ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet som ble omdannet til det endelige sulfonamidprodukt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 180 mg, 37%). Smp. 150-152 °C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 84,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 6,88 (dd, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 444 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C18H13F4N3O4S: C, 48,76; H, 2,95; N, 9,47. Funnet: C, 48,49; H, 2,8; N, 8, 95.
Eksempel 72
2, 4- Bis-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
72A- 1. 2- Fluortioanisol
En deoksygenert løsning av 2-fluortiofenol (10 g, 78 mmol) i vannfritt DMF (10 ml) ble behandlet med jodmetan (4,9 ml, 78 mmol) og kaliumkarbonat (10,8 g, 78 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1 time. En tynn-skiktskromatografiprøve (100% heksaner) indikerte at reaksjonen ikke var fullstendig, derfor ble en ytterligere ekvivalent av base og jodmetan tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romstemperatur. Reaksjonen ble surgjort med 10% vandig sitronsyre og ekstrahert med heksaner (2 X 125 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe den ønskede forbindelse som en lysegul olje (utbytte: 6,68 g; 60%).
72A- 2. 2- Fluortioanisol
En alternativ metode for å fremstille 2-fluortioanisol begynner med en løsning av 1,2-difluorbenzen (0,79 ml, 8 mmol) i vannfritt DMF (50 ml) ble behandlet med natriumtiometoksid (0,59 g, 8 mmol). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romstemperatur i 6 timer og fordelt mellom heksaner og vann. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (1,1 g, 100%) noe forurenset med 1,2-bis(metyltio) benzen, et lavere Rf-material, som ble fjernet ved hjelp av kromatografi med 100% heksaner (0,9 g, 80%).
NMR (300 MHzr CDCI3) 6 2,46 (s, 3H), 6,98-7,19 (m, 3H) 2,26 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, IH).
72B. 4- Brom- 2- fluortioanisol
En løsning av 2-fluortioanisol (1,42 g, 10 mmol) og jern-pulver (0,03 g, 0,5 mmol) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til °C og behandlet dråpevis med brom (0,5 ml, 10 mmol). Da brombehandlingen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen undersøkt ved hjelp av TLC (100% heksaner). Et nytt material med høyere Rf var nærværende, men reaksjonen var ikke fullstendig, så en ytterligere ekvivalent av brom ble tilsatt sammen med en katalytisk mengde av aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romstemperatur. Vandig natriumsulfit ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det organiske lag ble isolert, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble filtrert gjennom en pute av silikagel for å fjerne farve, deretter konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe produktet som en klar, farveløs olje (utbytte: 1,3 g; 60%). <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,48 (s, 3H), 7,31 (t, J = 9 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH) 7,54 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH).
72C. 3- Fluor- 4-( metyltio) benzenborsyre
En løsning av 4-brom-2-fluortioanisol (0,5 g, 22,6 mmol) i tørt THF (20 ml) ble avkjølt til -78 °C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,6 M n-butyllitium i heksaner (1,7 ml, 27,1 mmol), og blandingen ble oppvarmet til -40°C hvor den ble holdt i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -78°C, og tre ekvivalenter av triisopropylborat (1,56 ml, 67,8 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romstemperatur og ble omrørt i 1,5 timer. Ved dette punkt ble 10% vandig KOH (200 ml, 360 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en is/konsentrert HCl-blanding med omrøring for å tilveiebringe en hvit felling. Dette faste stoff ble tørket i en vakuumovn (65 °C, 29 i Hg) over natten for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 0,22 g; 52,4%). <*>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 2,48 (s, 3H) , 7,31 (t, J = 9 Hz, IH), 7,49 (dd, J = 12 Hz, 1,5 Hz, IH) 7,54 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, IH).
72D. 2, 4- Bis-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-Benzyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) ble omdannet til 5-hydroksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7 og deretter til 5-trifluormetylsulfonyloksy-analogen ifølge metoden beskrevet i Eksempel 8. Påfølgende kobling til 3-fluor-4-(metyltio) fenylborsyre, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9, ga 2-benzyl-4-klor-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Dette mellomprodukt ble koblet i 4-stillingen med 4-fluorfenylborsyre ifølge metoden beskrevet i Eksempel 6. Dette produkt ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11 og N-arylert med 4-fluorjodbenzen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62. Det resulterende sulfid ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet som ble omdannet til det endelige sulfonamidprodukt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 500 mg, 75%). Smp. 222-224 °C. NMR (300 MHz, CDCI3) 5 5,06
(s, 2H), 7,01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,10 (df J = 9 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 9 Hz, IH), 7,95 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C22H14F3N303S: C, 57,76; H, 3,08; N, 9,18. Funnet: C, 57,5; H, 3,15; N,
8,8.
Eksempel 73
2-{ 2 , 2 , 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- fluor- 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( amino-sulf onyl ) fenyl1- 3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfidmellomproduktet fremstilt i Eksempel 67 ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 for å tilveiebringe metylsulfoksidet. Metylsulfoksidet ble omdannet til sulfonamidproduktet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 1,5 g, 63%). Smp. 180-183 °C. ltt NMR (300 MHz, DMSO-dfi) 5 5, 09 (q, J = 9 Hz, 2H) , 7,01 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH) , 7,55 (t, J = 9 Hz, IH), 7,71 (t, J = 9 Hz, IH), 7,78 (s, 2H), 8,37 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C18H11CIF5N3O3S: C, 45,05; H, 2,31; N, 8,75. Funnet: C, 46,19; H, 3,02; N, 7,43.
Eksempel 74
2- Benzyl- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) ble omdannet til 5-hydroksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7 og deretter til
5-trifluormetylsulfonyloksy-analogen ifølge metoden beskrevet i Eksempel 8. Påfølgende kobling til 4-(metyltio)fenyl-borsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9 ga 2-benzyl-4-klor-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Dette således fremstilte 4-klor-intermediat ble behandlet med 2-propanol (20 ml, 261 mmol) og kalium-t-butoksid (110 mg, 0,98 mmol) under tilbakeløp i 45 minutter hvilket ga 2-benzyl-4-(2-propoksy)-5-[4-(metyltio)pentyl]-3(2H)-pyridazinon Dette metylsulfid ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 180 mg, 80%). Smp. 109-111 °C. ^H NMR
(300 MHz, CDCI3) 51,18 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,12 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H), 5,49 (h, J = 6 Hz, IH), 7,35 (rn, 3H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, IH), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 399 (M+H)<+. >Anal. beregnet for C21H22N2O4S: C, 63,29; H, 5,56; N, 7,03. Funnet: C, 63,17; H, 5,57; N, 6,95.
Eksempel 7 5
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3 ( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 74 idet man anvendte 4~fluorfenol istedenfor 2-propanol (utbytte: 180 mg, 99%). Smp. 188-190 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,12 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) , 6,86 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,34 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (s, IH), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C24H19FN2O4S: C, 63,98; H, 4,25; N, 6,21. Funnet: C, 63,74; H, 4,2; N, 6,12.
Eksempel 7 6
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 75 idet aman anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 180 mg, 63%). Smp. 161-164 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 09 (s, 3H) , 4,81 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, IH), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H14F4N2O4S: C, 51,58; H, 3,18; N, 6,33. Funnet: C, 51,8; H, 3,3; N, 6,22.
Eksempel 77
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfinyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2- Benzyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) ble omdannet til 5-hydroksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7 og deretter til 5-trifluormetylsulfonyloksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 8. Påfølgende kobling til 4-(metyltio) fenylborsyre, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9, ga 2-benzyl-4-klor-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Dette mellomprodukt ble koblet med 4-klorfenyl-borsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Dette produkt ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11 og N-alkylert med 2-jod-l,1,1-trifluoretan i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20. Det resulterende sulfid ble oksidert til det tilsvarende sulfoksid med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 5 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 130 mg, 70%). Smp. 154-155 °C. 3- H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,74 (s, 3H) , 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H14CIF3N2O2S: C, 53,46; H, 3,3; N, 6,56. Funnet: C, 53,58; H, 3,34; N, 6,42.
Eksempel 78
2- Benzyl- 4- klor- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å oksidere 2-benzyl-4-klor-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, (fremstilt som et mellomprodukt i Eksempel 77} i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 (utbytte: 180 mg, 83%). Smp. 166-167 °C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,12 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H) , 7,37 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,74 (s, IH), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 375 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C18H15CIN2O3S: C, 57,67; H, 4,03; N, 7,47. Funnet: C, 57,43; H, 4,06; N, 7,35.
Eksempel 79
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-Benzyl-4-brom-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) ble omdannet til 5-hydroksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7 og deretter til 5-(trifluormetyl)sulfonyloksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 8. Påfølgende kobling til 4-(metyltio)fenylborsyre, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9, ga 2-benzyl-4-brom-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Dette mellomprodukt ble koblet med 4-metyl-fenylborsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Dette produkt ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11 og N-alkylert med 2-jod-l, 1,1-trifluoretan i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20. Det resulterende sulfid ble oksidert til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 (utbytte: 210 mg, 98%). Smp. 154-156 °C. 1-H NMR (300 MHz, CDCI3) 82,33
(s, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, IH), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H17F3N2O3S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63. Funnet: C, 56, 59; H, 4,11; N, 6,53.
Eksempel 80
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- klor- 3- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-Benzyl-4-klor-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) ble omdannet til 5-hydroksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7 og deretter til 5-(trifluormetyl)sulfonyloksy-analogen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 8. Påfølgende kobling til 4-(metyltio)fenylborsyre, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 9, ga 2-benzyl-4-klor-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Dette mellomprodukt ble koblet med 4-klor-3-fluorfenylborsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Dette produkt ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11 og N-alkylert med 2-jod-l,l,l-trifluoretan i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20. Det resulterende sulfid ble oksidert til det tilsvarende sulfoksid med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet som ble omdannet til det endelige sulfamidprodukt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 500 mg, 75%). Smp. 214-215 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4, 82 (s, 2H) , 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (m, IH), 7,09 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,31 (d, J = 9 Hz, IH), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, IH), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C18H12F4CIN3O3S: C, 46,81; H, 2,61; N, 9,09. Funnet: C, 46,79; H, 2,59; N, 8,86.
Eksempel 81
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet beskrevet i Eksempel 65 ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11. Mellomproduktet ble N-alkylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 2-jod-l,1,1-trifluoretan istedenfor 4-fluorbenzylbromid for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 165 mg, 55%). Smp. 197-198 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 09 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H) , 6,98 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,37 (d, J = 9 Hz, 4H) , 7,91 (s, IH) , 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H13F3CI2N2O3S: C, 47,81; H, 2,74; N, 5,86. Funnet: C, 47,94; H, 2,87; N, 5,83.
Eksempel 82
2- Benzyl- 4-( 2- propylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
2-Benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (2 g, 6 mmol) ble omsatt med 2-aminopropan (2 ml, 23,5 mmol) og kalium-t-butoksid (910 mg, 6,6 mmol) i toluen (40 ml) under tilbake-løp i 18 timer for å tilveiebringe 4-(2-propylamino)-derivatet etter kolonnekromatografi (silikagel, 92:8 heksaner/- etylacetat). Mellomproduktet ble koblet i 5-stillingen med 4-(metyltio)fenylborsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Metylsulfidet ble oksidert, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 120 mg, 48%). Smp. 146-147 °C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0,92 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,11 (m, IH), 3,13 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,59 (m, IH), 7,33 (m, 3H), 7,42 (s, IH), 7,48 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C21H23N3O3S: C, 63,45; H, 5,83; N, 10,57. Funnet: C, 63,31; H, 5,87; N, 10,44.
Eksempel 83
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
83A. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4, 5- dibrom- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av mukobromsyre (10 g, 38, 8 mmol) og trifluoretylhydrazin (70% i vann, 4,88 ml, 38,8 mmol) i 100 ml metanol ble fremstilt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket over MgS04, filtrert, presset gjennom en silikagelpute og konsentrert in vacuo. Produktet ble erholdt som et gulaktig fast stoff (utbytte: 8,8 g, 68%). <1->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4,78 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 337 (M+H)<+>.
83B. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propoksy)- 5- brom- 3( 2H)-pyridazinon
En løsning av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (2 g, 6 mmol), isopropylalkohol (3 ml) og natriumhydrid (60% dispergert i olje, 290 mg, 7,2 mmol) i toluen (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (95:5 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe produktet som en grønnaktig olje (utbytte: 1,22 g, 65%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,46 (d, J = 7,5 Hz, 6H) , 5,48 (h, J = 6 Hz, IH) , 7,87 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 316 (M+H)<+.>
83C. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metyltio)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2-propoksy)-5-brom-3(2H)-pyridazinon (1,2 g, 3,8 mmol), 4-(metyltio)fenylbor-syre (704 mg, 4,19 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palla-dium{0) (220 mg, 5% mmol) og cesiumkarbonat (2,72 g, 8,3 mmol) i 20 ml etylenglykoldimetyleter ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (94:6 heksaner/etylacetat). Produktet ble erholdt som et grønn-aktig fast stoff (utbytte: 1,1 g, 81%). <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,19 (d, J = 7,5 Hz, 6H) , 2,55 (s, 3H) , 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,28 (h, J = 6 Hz, IH), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, IH). MS (DCI) m/z 359
(M+H)<+>.
83D. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- ( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 220 mg, 100%). Smp. 152-153 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCl3)8l,2 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,13 (s, 3H) , 4,84 (q, J = 9 Hz, 2H) , 5,49 (p, J = 6 Hz, IH), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 391 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C16H17F3N2O4S: C, 49,22; H, 4,38; N, 7,17. Funnet: C, 49,34; H, 4,25; N, 7,01.
Eksempel 84
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- cykloheksyloksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 83, idet man anvendte cykloheksanol istedenfor 2-propanol (utbytte: 250 mg, 52%). Smp. 129-130 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 81,1-1,6 (m, 8H) , 1,84 (rn, 2H), 3,12 (s, 3H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,21 {h, J = 4,5 Hz, IH) , 7,77 (s, IH}, 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 <d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H21F3N2O4S: C, 53,01; H, 4,91; N, 6,50. Funnet: C, 52,96; H, 4,84; N, 6,45.
Eksempel 85
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- cyklopentyloksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 83, idet man anvendte cyklopentanol istedenfor 2-propanol (utbytte: 250 mg, 52%). Smp. 148-150 °C. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1, 35-1, 55 (m, 4H) , 1,68-1,75
(m, 4H), 3,12 (s, 3H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,89 (h, J = 4,5 Hz, IH), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, IH) , 8,04 (d, j * 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C18H19F3N2O4S: C, 51,91; H, 4,59; N, 6,72. Funnet: C, 52,04; H, 4,50; N, 6,65.
Eksempel 86
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
86A. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propylamino)- 5- brom- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 83B, idet man anvendte 2-propylamin istedenfor 2-propanol (utbytte: 70%). MS (DCI-NH3) m/z 315 (M+H)<+.>
86B. 2-( 2, 2, 2- Trif luoretyl) - 4- ( 2- propylaTaino) - 5-[ 4- ( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 83C, idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-
(2-propylamino)-5-brom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-isopropoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 80%). MS (DCI-NH3) m/z 358 (M+H)<+>.
86C. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 , idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2-propylamino)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 180 mg, 83%). Smp. 173-174 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0, 95 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,13 (s, 3H), 4,81 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,97 (s, IH) , 7,45
(s, IH) , 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,03 (d, J =» 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 340 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C16H18F3N3O4S: C, 49,35; H, 4,65; N, 10,79. Funnet: C, 49,29; H, 4,52; N, 10,65.
Eksempel 87
2- Benzyl- 4-( 4- morfolino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon, fremstilt ifølge prosedyren i Eksempel 2, ble omsatt med morfolin ifølge prosedyren av Eksempel 86 for å tilveiebringe 4-morfolino-derivatet. Morfolino-mellomproduktet ble koblet i 5-stillingen med 4-(metyltio)fenylborsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6. Det resulterende metylsulfid ble oksidert til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 (utbytte: 150 mg, 69%). Smp. 158-160 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 53, 06 (t, J = 4,5 Hz, 3H) , 3,12 (s, 3H) , 3,69 (t, J = 4,5 Hz, 3H) , 5,33 (s, 2H) , 7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,58 (s, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H) + . Anal. beregnet for C22H23N3O4S: C, 62,10; H, 5,44; N, 9,87. Funnet: C, 61,74; H, 5,47; N, 9,59.
Eksempel 88
2-( 2, 3, 3- Trifluor- 2- propen- l- yl)]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
88A. l- Metylsulfonyloksy- 2, 3, 3- trifluor- 2- propen
2,3,3-Trifluor-2-propen-l-ol ble fremstilt som rapportert i J. Org.Chem.,1989, 54, 5640-5642. Mesylatet ble erholdt ved å omsette 2,3,3-trifluor-2-propen-l-ol med mesylklorid i dietyleter. Standard opparbeidelse ga produktet, som ble brukt uten rensing.
88B. 2-( 2, 3, 3- Trifluor- 2- propen- l- yl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
4-(4-Fluorfenyl)-5-[ 4-( metyltio) fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilles utgående fra 2-benzyl-pyridazinonet fra Eksempel 9 og debenzylering av forbindelsen i henhold til prosedyren i Eksempel 11.
En blanding av 4-(4-fluorfenyl)-5-[ 4-( metyltio) fenyl]-3(2H)-pyridazinon (250 mg, 0,8 mmol), CS2CO3 (650 mg, 2 mmol) og 3-metylsufonyloksy-1,1,2-trifluorpropen (mesylat, 250 mg, 1,19 mmol) i etylacetat (30 ml) ble omrørt ved 55 °C i 1,5 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med 15% etylacetat/heksaner, for å tilveiebringe metylsulfidet, 2-(2,3,3-trifluor-2-propen-l-yl)-4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon som en grønnaktig olje (utbytte: 175 mg, 53%).
88C. 2-( 2, 3, 3- Trifluor- 2- propen- l- yl)]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfidet, fremstilt ovenfor, ble oksidert til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 (utbytte: 125 mg, 68%) . Smp. 154-156 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 07 (s, 3H), 5,1 (ddd, J = 21 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H14F4N2O3S: C, 54,79; H, 3,21; N, 6,38. Funnet: C, 54,52; H, 3,15; N, 6,21.
Eksempel 8 9
2, 4- Bis( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 idet man anvendte 2,4-bis(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyl-sulf inyl) fenyl] -3 (2H) -pyridazinon (utbytte: 118 mg, 43%). Smp. 213-216 °C. <1>ti NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 7,15 (t, 2H) , 7,27 (rn, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,7 (dd, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)<+>, 439,44 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H15FN2O3S2: C, 60,13; H, 3,44; N, 9,56. Funnet: C, 59,94; H, 3,37; N, 9,46.
Eksempel 90
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- cyklopropylmetoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
90A. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- metoksy- 5- brom- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 83B, idet man anvendte metanol istedenfor isopropanol (utbytte: 78%). 1-H NMR (300 MHz, CDCl3)5 4,3 (s, 3H), 4,76 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 288 {M+H)<+>.
90B. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- metoksy- 5-[ 4-( metyltio) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 83C, idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2-propoksy)-5-brom-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 80%). iH NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,54 (s( 3H) , 4,11
(s, 3H), 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 331
(M+H)<+>.
90C. 2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- hydroksy- 5-[ 4-( metyltio) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio) fenyl]-3(2H)-pyridazinon (2 g, 6,1 mmol) og hydrobromsyre (40% i vann, 20 ml) i eddiksyre (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur, og vann (50 ml) ble tilsatt. De dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og 5% etylacetat i heksaner og tørket til konstant vekt. Produktet ble erholdt som et hvitt fast stoff (utbytte: 1,75 g, 91%). <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 82, 54 (s, 3H) , 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (br s, IH), 8,00 (s, IH). MS (DCI) m/z 317 (M+H)<+>.
90D. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- cyklopropylmetoksy- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-hydroksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (150 mg, 0,47 mmol), cyklopropylmetanol (43 ml, 0,52 mmol) og trifenylfosfin (124 mg, 0,47 mmol) i nydestillert THF ble fremstilt og tilsatt dråpevis til dietylazodikarboksylat (75 ml, 0,52 mmol) ved 0 °C. Blandingen fikk oppvarmes til romstemperatur, omrørt i 5 timer og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (95:5 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe produktet som en farveløs olje (utbytte: 140 mg, 81%). <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0,22 (m, 2H), 0,48 (m, 2H) , 1,6 (m, IH) , 2,53 (s, 3H), 4,26 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,72 (q, J - 9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 371 (M+H)<+>.
9QE. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- cyklopropylmetoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-cyklopropylmetoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon (utbytte: 130 mg, 85%). Smp. 133-135 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,22 (rn, 2H) , 0,5 (m, 2H), 1,07 (m, IH), 3,12 (s, 3H), 4,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, IH), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C17H17F3N2O4S: C, 50,74; H, 4,25; N, 6,96. Funnet: C, 50,56; H, 4,09; N, 6,88.
Eksempel 91
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- propen- l- oksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 90, idet man anvendte 2-propen-l-ol istedenfor cyklopropylmetanol (utbytte: 120 mg, 77%) . Smp. 121-123 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,12 (s, 3H) , 4,84 (q, J = 12 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,21 (dd, J = 13,5 Hz, 1 Hz, IH), 5,27 (dd, J = 15 Hz, 1 Hz, IH), 5,85 (m, IH), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, IH), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C16H15F3N2O4S: C, 49,48; H, 3,89; N, 7,21. Funnet: C, 49,24; H, 3,77; N, 7,16.
Eksempel 92
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluor- alpha- metylbenzyloksy)-5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 90, idet man anvendte 4-fluor-alpha-metylbenzylalkohol istedenfor cyklopropylmetanol (utbytte: 155 mg, 76%). Smp. 133-135 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,57 (d, J = 6 Hz, 3H) , 3,13 (s, 3H) , 4,75 (q, J = 7,5 Hz, IH), 4,87 (q, J = 7,5 Hz, IH), 6,34 (q, J = 6 Hz, IH), 6,83 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz), 7,70 (s, IH), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C21H18F4N2O4S: C, 53,61; H, 3,85; N, 5,95. Funnet: C, 53,54; H, 3,73; N, 5, 86.
Eksempel 93
2-[ 4-( Metyltio) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av produktet fra Eksempel 11, 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (344 mg, 1,0 mmol), 4-bromtioanisol (812 mg, 4,0 mmol) og kobber (70 mg, 1,1 mmol) i 20 ml pyridin ble omrørt under tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Etter avkjøling til romstemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med en blanding av vann og etylacetat. De to lagene ble filtrert gjennom Celite<®> og separert. Det organiske lag ble vasket med 10% vandig sitronsyre, med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 93:7 diklormetan/etylacetat) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et skum (utbytte: 380 mg, 81,5%). <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 52,55 (s, 3H}, 3,05 (s, 3H) , 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 4H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 467 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C24H19FN203S2'<0>'5 H2O: C, 60,63; H, 4,21; N, 5,90. Funnet: C, 60,72; H, 3,96; N, 5,70.
Eksempel 94
2, 5- Bis[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å oksidere produktet i Eksempel 93, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 (utbytte: 156 mg, 78%). <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,10 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (br d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,10 (rn, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)<+>, 516 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19FN2O5S2-°'5 H2O: C, 56,80; H, 3,94; N, 5,53. Funnet: C, 56,50; H, 3,88; N, 5, 38.
Eksempel 95
2-( 3- Metyl- 2- tienyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 2-brom-3-metyltiofen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 190 mg, 43%). Smp. 215-217 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 52,21 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,90 (d, J = 9 Hz, IH), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 3H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH) . MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)<+>, 458 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C22H17FN2O3S2•<0>'5 H2O: C, 58,80; H, 4,01; N, 6. 24. Funnet: C, 58,85; H, 3,78; N, 5,99.
Eksempel 96
2-( 2- Trifluormetyl- 5- nitrofenyl)- 4-{ 4- fluorfenyl)-5-[4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 2-brom-5-nitrobenzotrifluorid istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 390 mg, 73%). ^ NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 08 (s, 3H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, IH), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (s, IH) , 8,61 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 8,75 (d, J = 3 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 534 (M+H}<+>, 551 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H15F4N305S-°'75 H2O: C, 52,70; H, 3,02; N, 7,69. Funnet: C, 52,42; H, 3,04; N, 6,82.
Eksempel 97
2-[ 3-( Metyltio) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 3-bromtioanisol istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 355 mg, 76%). Smp. 196 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 52, 55 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, IH), 7,37-7,49 (rn, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (m, IH), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)<+>, 484 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19FN2O3S2: C, 61,80; H, 4,08; N, 6,01. Funnet: C, 61,56; H, 3,93; N, 5, 86.
Eksempel 98
2-[ 3-( Metylsulfonyl) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å oksidere produktet i Eksempel 97, i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 (utbytte: 98 mg, 65,6%). Smp. 141-142 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,25 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 7,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 9 Hz, IH), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (m, IH), 8,25 (t, J = 1,5 Hz, IH), 8,33 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 516 {M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19FN2O5S2•H2O: C, 55,81; H, 4,07; N, 5,43. Funnet: C, 56,24; H, 4,29; N, 5,10.
Eksempel 99
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
4-(4-Klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilles utgående fra 2-benzylpyridazinonet fra Eksempel 53 og debenzylere forbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 93utgående fra 4-(4-klorfenyl)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 1-fluor-4-jodbenzen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 245 mg, 54%). Smp. 195-197 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 83,08 (s, 3H) , 7,19 (m, 4H) , 7,25 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)<+>, 472 (M+NH4)"1". Anal. beregnet for C23H16CIFN2O3S: C, 60,78; H, 3,52; N, 6,17. Funnet: C, 60,81; H, 3,53; N, 5,93.
Eksempel 100
2-( 5- Klor- 2- tienyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 2-brom-5-klortiofen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 150 mg, 45%). Smp. 249-251 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 53,05 (s, 3H) , 6,92 (d, J = 9 Hz, IH) , 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6 Hz, IH), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,04 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)<+>, 494 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H14CI2N2O3S2-H20: C, 50,9; H, 3,03; N, 5,60. Funnet: C, 50,5; H, 2,79; N, 5,26.
Eksempel 101
2-( 3- Trifluormetylfenyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93utgående fra 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyl-sulf onyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3-jodbenzotrifluorid istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 210 mg, 59,5%). Smp. 103-105 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,08 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,04 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 505 (M+H)<+>, 525 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H16CIF3N2O3S: C, 57,14; H, 3,17; N, 5,56. Funnet: C, 56,61; H, 3,28; N, 5,38.
Eksempel 102
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93utgående fra 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (beskrevet i Eksempel 99) istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte l-brom-3-klor-4-fluorbenzen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 330 mg, 58,8%). Smp. 205 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,10 (s, 3H) , 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, IH), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,65 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, IH) , 7,85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,01 (s, IH) . MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)<+>, 508 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H15CI2N2O3S: C, 56,44; H, 3,17; N, 5,73. Funnet: C, 56,37; H, 3,19; N, 5,64.
Eksempel 103
2-( 3- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 1-fluor-3-jodbenzen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 310 mg, 70,8%). Smp. 245-247 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,08 (s, 3H) , 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,14 (m, IH), 7,24 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (rn, 2H), 7,52 (rn, 3H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)<+>, 456 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23Hl6F2N203S-°r25 H2O: C, 62,34; H, 3,67; N, 6,38. Funnet: C, 62,33; H, 3,68; N, 6,22.
Eksempel 104
2-[ 2-( Metyltio) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 2-bromtioanisol istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 280 mg, 60%). Smp. 206-208 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2, 49 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,95 (t, J=9Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29-7,51 (rn, 4H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 3H), 8,01 (s, IH), 7,98 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)<+>, 484 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19FN2O3S2■H2O: C, 59,50; H, 4,13; N, 5,79. Funnet: C, 59,62; H, 4,15; N, 5,52.
Eksempel 105
2-( 5- Nitro- 2- tienyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 2-brom-5-nitrotiofen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 330 mg, 70%). Smp. 252-253 °C. <L>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,06 (s, 3H) , 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 6 Hz, IH), 7,95 (m, 3H), 8,14 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 472 (M+H)<+>, 489 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H14FN305S2-0,5 H2O: C, 52,50; H, 3,02; N, 8,75. Funnet: C, 52,79; H, 3,18; N, 8,74.
Eksempel 106
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- klorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93utgående fra 4-(4-klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 1-brom-3,4-difluorbenzen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 310 mg, 65,7%). Smp. 187-188 °C. <!>h NMR (300 MHz,
CDCI3) 8 3, 09 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,29 (m, 3H) , 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (rn, IH), 7,65 (rn, IH), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)<+>, 490 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H15C1F2N203S-0,5 H2O: C, 57,38; H, 3,33; N, 5,82. Funnet: C, 57,44; H, 3,38; N, 5,52.
Eksempel 107
2-( 3- Benzotienyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel
93idet man anvendte 3-brombenzotiofen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 185 mg, 41%). Smp. 265-267 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 09 (s, 3H), 7,0 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,27 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75-7,82 (m, IH), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)<+>, 494 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C25H17FN2O3S2: C, 63,03; H, 3,57; N, 5,88. Funnet: C, 62,89; H, 3,55; N, 5,71.
Eksempel 108
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
108A. 4-( 4- Fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å behandle 2-benzyl-4-(4-fluorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 75) med AlBr3 i toluen i henhold til prosedyren i Eksempel 11 (utbytte: 1,8 g, 95%).
108B. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5- [ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93utgående fra 4-(4-fluorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte l-fluor-4-jodbenzen istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 60 mg, 53%). Smp. 83-85 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,10 (s, 3H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)<+>, 472 (M+NH4)<+>.
Eksempel 109
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metyl-sulf onyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte l-brom-3,4-difluorbenzen istedenfor 4-bromtioanisol og 4-(4-fluorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 108A) istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 185 mg, 39%). Smp. 178-180 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,11 (s, 3H), 6, 89-7,04 (m, 4H) , 7, 45-7, 52 (m, IH) , 7, 45-7, 52 (m, IH), 7,61 (dt, J = 6 Hz, 3 Hz, IH) , 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)<+>, 490 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H15F3N204S-°'5 H2O: C, 57,38; H, 3,33; N, 5,83. Funnet: C, 57,17; H, 3,13; N, 5,62.
Eksempel 110
2-( 3- Bromfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte 1,3-dibrombenzen istedenfor 4-bromtioanisol og 4-{4-fluorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 108A) istedenfor 4-(4-fluorfenyl )-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 260 mg, 50,5%). Smp. 208-210 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 09 (s, 3H) , 6, 89-7, 04 (m, 4H) , 7,34 (t, J = 9 Hz, IH), 7,53 (br d, J = 9 Hz, IH), 7,64 (br d, J = 9 Hz, IH) , 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 1,5 Hz, IH), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,09 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 517 (M+H)<+>, 534 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23Hi6BrFN204S: C, 53,7; H, 3,11; N, 5,45. Funnet: C, 53,46; H, 2,88; N, 5,18.
Eksempel 111
2-( 3, 5- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte l-brom-3,4-difluorbenzen istedenfor 4-bromtioanisol og 4-(4-fluorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 108A) istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 175 mg, 37%). Smp. 209-211 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,10 (s, 3H) , 6,85 (tt, J = 9 Hz, 3 Hz, IH) , 6,90-7,04 (m, 4H), 7,38 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)<+>, 490 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H15F3N204S-H20: C, 58,47; H, 3,18; N, 5,94. Funnet: C, 58,31; H, 3,15; N, 5,82.
Eksempel 112
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 93idet man anvendte l-brom-3-klorbenzen istedenfor 4-bromtioanisol og 4-(4-fluorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 108A) istedenfor 4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
(utbytte: 25 mg, 5,3%). Smp. 211-213 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 53,30 (s, 3H) , 7,15 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>, 488 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H16CIFN2O4S•°'5 H2O: C, 57,62; H, 3,44; N, 5,85. Funnet: C, 57,62; H, 3,52; N, 5,48.
Eksempel 113
2-( 4- Nitrobenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 4-nitrobenzyl-bromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 164 mg, 58,9%). Smp. 183-184 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 05 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, IH), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)<+>, m/z 497 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H18FN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76. Funnet: C, 59,89; H, 3,83; N, 8,61.
Eksempel 114
2-( 4- Acetoksybenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 4-(klormetyl)-fenylacetat istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 220 mg, 76,9%). Smp. 172-174 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 82,30 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 510 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C26H21FN2O5S: C, 63,40; H, 4,30; N, 5,69. Funnet: C, 63,28; H, 4,41; N, 5,39.
Eksempel 115
2-( 4- Hydroksybenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(4-acetoksybenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (0,2 g, 4,06 mmol)
(Eksempel 114) i THF (20 ml) ble behandlet med en løsning av litiumhydroksid-monohydrat (0,05 g, 1,22 mmol) i vann (5 ml). Metanol (2 ml) ble tilsatt for å tilveiebringe en homogen løsning som ble omrørt ved romstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med 10% vandig sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket over MgSOzj og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo for å tilveiebringe et hvitt skum som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 65:35 heksaner/etylacetat). Produktfraksjonene ble slått sammen og konsentrert in vacuo. Residuet ble krystallisert fra etylacetat/heksaner (utbytte: 195 mg, 70%) . Smp. 225-226 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,05 (s, 3H) , 4,86 (s, IH) , 5,33 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, IH), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C24H19FN2O4S: C, 63,99; H, 4,25; N, 6,22. Funnet: C, 63,73; H, 4,16; N, 6,11.
Eksempel 116
2-( 3- Nitrobenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 3-nitrobenzyl-bromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 195 mg, 70%). Smp. 156-157 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 53,05 (s,
3H), 5,48 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7 Hz, IH), 7,88 (s, IH), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (br d, J = 7 Hz, IH), 8,37 (t, J = 1,7 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)<+>, m/z 497 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H18FN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76. Funnet: C, 59,98; H, 3,73; N, 8, 67.
Eksempel 117
2-( 3, 4, 4- Trifluor- 3- butenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 4-brom-l,1,2-trifluor-l-buten istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 38 mg, 14,5%). Smp. 131-132 °C. <1>H NMR (300 MHz,
CDCI3) 52, 92 (br d, J = 21,7 Hz, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 4,47
(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,17 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, IH), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+>, m/z 470 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H16F4N2O3S: C, 55,75; H, 3,56; N, 6,19. Funnet: C, 55,63; H, 3,62; N, 6,10.
Eksempel 118
2-( 2- Heksynyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte l-klor-2-heksyn istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 170 mg, 69%). Smp. 79-80 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 50,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (rn, 2H), 3,06 (s, 3H), 5,01 (t, J = 3 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, IH), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 425 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C23H21FN2O3S: C, 65,07; H, 4,98; N, 6,59. Funnet: C, 64,87; H, 4,90; N, 6,58.
Eksempel 119
2-( 3, 3- Diklor- 2- propenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte 1,1,3-triklor-propen istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 1,15 g, 68%). Smp. 184-185 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 54,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,43 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,14 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H14CI2F4N3O3S: C, 50,23; H, 3,1; N, 9,24. Funnet: C, 50,28; H, 3,29; N, 9,19.
Eksempel 120
2- Cykloheksyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20 idet man anvendte cykloheksylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 163 mg, 76%). Smp. 169-171 °C. <X>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 51,23 (m, IH), 1,41 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,87 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,85 (m, IH), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)<+> °9 m/z 4 44 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H23FN2O3S-O,5 H2O: C, 63,43; H, 5,55; N, 6,43. Funnet: C, 63,25; H, 5,28; N, 6,28.
Eksempel 121
2- Cy_k lopentyl- 4- ( 4- fluorfenyl) - 5- [ 4- ( metylsulfonyl) fenyl] - 3 ( 2H_) - pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte cyklopentyl-bromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 165 g, 80%). Smp. 191-193 °C. <*>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 81,67 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,36 (m, IH), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (rn, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)<+> °9 m/z 430 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H21FN203S-°'5 H2O: C, 62,69; H, 5,26; N, 6,57. Funnet: C, 62,53; H, 4,93; N, 6,50.
Eksempel 122
2- Cyklobutyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte cyklobutylbromid istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 270 g, 68%). Smp. 202-203 °C. <1>H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 51,85 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 5,40 (kvintett, J = 7 Hz, IH), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,16 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)<+> og m/z 416 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H19FN203S-0,75 H2O: C, 61,22; H, 5,01; N, 6,80. Funnet: C, 61,19; H, 4,62; N, 6,73.
Eksempel 123
2-( 3- Metyl- 2- butenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt ifølge metoden i Eksempel 68 ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11. Mellomproduktet ble N-alkylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20, idet man anvendte l-brom-3-metyl-2-buten istedenfor 4-fluorbenzylbromid, for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 50 mg, 30%). Smp. 134-136 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,79
(s, 3H), 1,86 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,48 (t, J = 6 Hz, IH), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,83 (s, IH), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 414 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C21H20FN3O3S: C, 61; H, 4,87; N, 10,16. Funnet: C, 60,98; H, 4,66; N, 9,95.
Eksempel 124
2-( 2, 4- Difluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 123idet man anvendte 2,4-difluorbenzylbromid istedenfor l-brom-3-metyl-2-buten (utbytte: 65 mg, 24%). Smp. 236-238 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 84,78
(s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,88 (rn, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (rn, IH), 7,85 (s, IH), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C23H16F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91. Funnet: C, 58,44; H, 3,47; N, 8,72.
Eksempel 125
2-( Pentafluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 123idet man anvendte 2,3,4,5,6-penta-fluorbenzylbromid istedenfor l-brom-3-metyl-2-buten (utbytte: 105 mg, 35%). Smp. 201-203 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 84,8 (s, 2H) , 5,5 (s, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,32 (s, IH), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 526 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H13F6N3O3S: C, 52,57; H, 2,49; N, 7,99. Funnet: C, 52,66; H, 2,68; N, 7,8.
Eksempel 126
2-( 3- Cykloheksenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 123idet man anvendte 3-bromcykloheksen istedenfor l-brom-3-metyl-2-buten (utbytte: 30 mg, 10%). Smp. 206-208 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 81,75-1,85 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 3H), 4,8 (s, 2H), 5,75 (m, 2H), 6,1 (m, IH), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C22H20FN3O3S: C, 62,10; H, 4,73; N, 9,87. Funnet: C, 61,27; H, 4,75; N, 9,56.
Eksempel 127
2-( 3, 4- Difluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 123 idet man anvendte 3,4-difluorbenzylbromid istedenfor l-brom-3-metyl-2-buten og lot reaksjonen gå i DMSO istedenfor DMF for å forhindre dannelse av biprodukter (utbytte: 210 mg, 62%). Smp. 253-255 °C. T-H NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 5,33 (s, 2H) , 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (m, IH), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,47 (rn, 2H), 7,73 (d, J - 9 Hz, 2H), 8,12 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H}<+>. Anal. beregnet for C23H16F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91. Funnet: C, 58,05; H, 3,55; N, 8,49.
Eksempel 128
2-( 2, 3- Dihydro- lH- inden- 2- yl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (172 mg, 0,5 mmol), fremstilt i Eksempel 11, 2-indanol (67 mg, 0,5 mmol) og Ph3P (262 mg, 1 mmol) i toluen (20 ml) og etylacetat (5 ml) ble fremstilt og tilsatt dråpevis en løsning av DIAD (0,2 ml, 1 mmol) i toluen (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (silikagel, 19:1 CH2Cl2-etylacetat) for å tilveiebringe 200 mg av produkt (forurenset med redusert DIAD). En andre kolonnekromatografi (heksaner-etylacetat 1:1) ga tittelproduktet (utbytte: 170 mg, 74%). Smp. 97-100 °C. <1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 3, 22 (s, 3H) , 3,32 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 9 Hz og 15 Hz, 2H), 5,83 (m, IH), 7,25 (rn, 4H), 7,34 (m, 4H) , 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,06 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+> og m/z 478 {M+NH4)<+>.
Eksempel 129
2-( 2, 3- Dihydro- lH- inden- l- yl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 128idet man anvendte 1-indanol istedenfor 2-indanol (utbytte: 110 mg, 48%). Smp. 128-130 °C. <1>H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5 2,40 (m, IH), 2,60 (m, IH), 3,00 (m, IH), 3,22 (s+m, 4H), 6,60 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, IH), 7,16 (rn, 4H), 7,27 (m, 4H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+> °9 m/z 478 (M+NH4)<+.>
Eksempel 130
2-( 4- Tetrahydro- 2H- pyran- 4- yl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 128 idet man anvendte 4-tetrahydro-pyranol istedenfor 2-indanol (utbytte: 140 g, 65%). Smp. 230-231 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 51,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,93 (m, 2H); 5,02 (m, IH), 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (rn, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, IH). MS (APCI-) m/z 428 (M-H)~ og m/z 463 (M+C1)~. Anal. beregnet for C22H2lFN204S-l,25 H2°: C, 58,59; H, 5,25; N, 6,21. Funnet: C, 58,31; H, 4,75; N, 6,05.
Eksempel 131
2-( 2- Metylcyklopentyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 128 idet man anvendte 2-metylcyklo-pentanol istedenfor 2-indanol (utbytte: 230 g, 86%). Smp. 180-181 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 50,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,10 (rn, IH), 2,21 (rn, IH), 2,40 (m, IH), 3,23 (s, 3H) , 5,37 (q, J = 7 Hz, IH) , 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, IH). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)<+> og (APCI-) m/z 461 (M+Clp. Anal. beregnet for C23H23FN2O3S: C, 64,77; H, 5,43; N, 6,56. Funnet: C, 64,71; H, 5,34; N, 6,28.
Eksempel 132
2-( 2- Adamantyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 128 idet man anvendte 2-adamantanol
istedenfor 2-indanol, (utbytte: 75 g, 25%).M.p. 195-197 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 51,60 (rn, 2H) , 1,77 (m, 2H), 1,94 (rn, 6H), 2,35 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,83 (m, IH), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87
(d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, IH). MS (APCI+) m/z 479 (M+H)<+ >og (APCI-) m/z 478 (M-H)~, m/z 513 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C27H27FN203S-0,25 H2O: C, 67,13; H, 5,73; N, 5,79. Funnet: C, 67,06; H, 5,76; N, 5,06.
Eksempel 133
2-( 3- Metylcyklopentyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 128 idet man anvendte 3-metylcyklo-pentanol istedenfor 2-indanol (utbytte: 155 g, 73%). Smp. 169-171 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 51,05 (dd, 2:1, 3H), I, 24 (m, IH), 1,63 (m, IH), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,43 (m, IH), 7,1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (two s, 2:1, IH). MS (APCI+) m/z 27 (M+H)<+> og (APCI-) m/z 426 (M-H)-, m/z 461 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C27H27FN2O3S-0,25 H2O: C, 64,09; H, 5,49; N, 6,49. Funnet: C, 64,27; H, 5,62; N, 6,46.
Eksempel 134
2-( 1- Metylcyklopentyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (206 mg, 0,6 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 11, 1-metyl-l-cyklopentanol (60 mg, 0,6 mmol), DMAP (18 mg, 0,12 mmol) og Ph3P (262 mg, 1 mmol) i toluen (30 ml) i etylacetat (5 ml) ble fremstilt og tilsatt dråpevis til en løsning av DIAD (0,2 ml, 1 mmol) i 10 ml toluen. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (silikagel, 19:1 CH2Cl2-etylacetat) for å tilveiebringe 80 mg av produkt (forurenset med redusert DIAD). En andre kolonnekromatografering (heksaner-etylacetat 1:1) ga tittelproduktet, (utbytte: 50 mg, 19%). Smp. 107-110 °C. 3-H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,55 (s, 3H) , 1,70 (m, 4H) , 2,08
(m, 2H) , 2,32 (rn, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 7,10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (s, IH). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)<+> og (APCI-) m/z 426 (M-H)-, m/z 461 (M+Cl)-.
Eksempel 135
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- vinylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
135A. 5- Brom- 2- fluorstyren.
En blanding av metyltrifenylfosfoniumbromid (2,14 g, 6 mmol) og kalium-t-butoksid (672 mg, 6 mmol) i 50 ml THF oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter under N2 og deretter avkjølt til romstemperatur. 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (1,02 g, 5 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer (inntil TLC viste at utgangsaldehydet var forsvunnet). Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og fordelt mellom vann og etylacetat. Acetatlaget ble vasket med vann og saltvann. Løsningen ble tørket over MgSO/j og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, 15:1 heksaner-dietyleter) for å tilveiebringe 900 mg (90%) 5-brom-2-fluorstyren.
135B. 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- vinylfenyl)- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Brom-styrenforbindelsen fremstilt ovenfor i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis til en oppvarmet blanding av magnesiumspon (120 mg, 5 mmol) og noen få dråper 1,2-dibrometan i THF (20 ml) i en slik hastighet at et forsiktig tilbakelåp ble opprettholdt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under de neste 30 minutter og avkjølt til romstemperatur. Grignard-reagensløsningen ble avkjølt til -78 <C>C og tilsatt dråpevis til en løsning av 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (540 mg, 1,5 mmol) i THF (20 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romstemperatur i 12 timer. Etterpå ble en mettet løsning av NH4CI tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat for å tilveiebringe 320 mg av det urensede sulfid.
135C. 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- vinylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Sulfidet fremstilt ovenfor ble oppløst i CH2CI2 (20 ml) og ble ved 0 °C behandlet med 30% CH3CO3H i CH3CO2H (0,5 ml). Etter 1,5 timer ble 10% NaHC03 tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2• Ekstraktet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 270 mg, 37%). <1>H NMR <DMSO-d6, 300 MHz) 53,22 (s, 3H) , 5,37 (d, J = 12 Hz, IH) , 5,65 (d, J = 18 Hz, IH), 6,77 (dd, J = 12 Hz og 18 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,90 (m, 3H), 8,28 (s, IH). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)<+> °9 (APCI-) m/z 517 (M+Cl)"~. Anal. beregnet for C25H17F3N203S-0,5 H2O: C, 61,09; H, 3,69; N, 5,69. Funnet: C, 61,04; H, 3,71; N, 5,34.
Eksempel 136
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 6- metyl- 3- heptenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En Grignard-forbindelse fremstilt som beskrevet i Eksempel 135 idet man anvendte 2-(2-brometyl)-1,3-dioksan (586 mg, 3 mmol) istedenfor 5-brom-2-fluorstyren, ble tilsatt til en løsning av 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (720 mg, 2 mmol) i THF (30 ml) ved -78 °C. Blandingen fikk stå ved romstemperatur i 14 timer, reaksjonen ble undertrykket med en mettet løsning av NH4CI, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat for å erholde 900 mg urenset sulfid.
Det intermediære sulfidprodukt ble oppløst i CH2CI2 (10 ml) og behandlet ved 0 °C med 33% løsning av CH3CO3H i CH3CO2H (0,7 ml) i 1 time. Blandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble fordelt mellom mettet NaHC03 og etylacetat. Acetatlaget ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo for å tilveiebringe 950 mg urenset sulfonylderivat.
Sulfonylforbindelsen fremstilt ovenfor ble oppløst i aceton (50 ml) og behandlet med 2 N HCl (10 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og konsentrert in vacuo. Residuet ble ekstrahert med etylacetat for å tilveiebringe 900 mg 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-formyletyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (urenset aldehyd, forurenset med noe uomsatt dioksan-utgangsderivat).
En blanding av isoamyltrifenylfosfoniumbromid (414 mg, 1 mmol) og kalium-t-butoksid (112 mg, 1 mmol) i toluen (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og deretter avkjølt til romstemperatur. Det urensede aldehyd ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romstemperatur og konsentrert in vacuo. Residuet ble opp-løst i etylacetat og ble vasket med vann, 10% sitronsyre, saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert in vacuo. Rensing ved kolonnekromatografi (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) ga tittelforbindelsen som en olje (utbytte: 120 mg, 13%). <!>h NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 0, 74 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,44 (m, IH), 1,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,54 (m, 2H); 3,30 (s, 3H), 5,29 (m, 2H), 7,51 (m, IH), 7,63 (m, IH), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)<+ >og (APCI-) m/z 471 (M-H)-, m/z 507 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C25H26F2N2O3S: C, 63,54; H, 5,54; N, 5,92. Funnet: C, 63,74; H, 5,67; N, 5,58.
Eksempel 137
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- cyklopropylidenepropyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 136 idet man anvendte cyklopropyltri-fenylfosfoniumbromid istedenfor isoamyltrifenylfosfoniumbromid (utbytte: 55 mg, 12%). Smp. 128-129 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 50,81 (m, 2H) , 0,97 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,64 (rn, IH), 7,52 (m, IH), 7,63 (rn, IH), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 443 (M+H)<+ >og (APCI-) m/z 441 (M-H)-, m/z 477 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C23H20F2N2O3S-0,5 H2O: C, 61,18; H, 4,68; N, 6,20. Funnet: C, 61,48; H, 4,60; N, 6,02.
Eksempel 138
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 5- metyl- 3- heksenyl)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen, en olje, ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 136 idet man anvendte iso-butyltrifenylfosfoniumbromid istedenfor isoamyltrifenylfosfoniumbromid (utbytte: 110 mg, 7 4%). <X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 80,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,22 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 7,52 (ra, IH), 7,60 (m, IH), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 459 (M+H)<+> og (APCI-) m/z 457 (M-H)-, m/z 493 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C24H24F2N2O3S: C, 62,86; H, 5,27; N, 6,10. Funnet: C, 62,57; H, 5,32; N, 5,81.
Eksempel 139
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 5- metylheksyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen, en olje, ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 135B, idet man anvendte 5-metylheksylmagnesiumbromid i 3-fluor-4-vinylfenylmagnesium-bromid, (utbytte: 28 mg, 10%). <1>h NMR (300 MHz, DMSO-
de) 6 0, 77 (d, J - 7 Hz, 6H) , 0,88 (m, IH) , 1,03 (m, 2H) , 1,20 (m, IH), 1,46 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,11 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 461 (M+H) + og (APCI-) m/z 459 (M-H)-, m/z 495 (M+Cl)~.
Eksempel 140
2-( 3- Klor- l- metyl- 2E- propenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- [ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 1,3-diklor-l-buten istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 55 mg, 30%). Smp. 152-154 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 54,71 (dt, J = 15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 2,28 (d, J » 1,5 Hz, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,99 (d, J = 1 Hz, IH), 5,02 (d, J = 1 Hz, IH) , 5,85 (td, J = 4 Hz, 1 Hz, IH), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, IH) , 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H17CIFN3O3S: C, 55,36; H, 3,94; N, 9,68. Funnet: C, 54,99; H, 3,83; N, 9,34.
Eksempel 141
2- ( 2, 3, 3- Trifluor- 2- propen- l- yl)- 4-( 4- fluorfenyl) - 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 1-metylsulfonyloksy-2,2,3-trifluor-l-propen (mesylat), fremstilt i Eksempel 88, istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 10 mg, 4%). Smp. 173-175 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 64,39 (s, 2H), 5,09 (ddd, J = 26 Hz, J = 3 Hz, J = 1 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (s, IH), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)<+>, MS (FAB, høy res.) m/z calc. for C19H14F4N3O3S: 440,0692 (M+H)<+>. Funnet: 440,0695 (M+H)<+>, (0,7 ppm error).
Eksempel 142
2- ( 1, 1, 2- Trifluor- 2- propenyl)- 4-( 4- fluorfenyl) -5-[4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble isolert fra den samme reaksjonsblanding (Eksempel 141) som ble brukt til å fremstille 2-(2,3,3-trifluor-2-propen-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. (Tittelproduktet er et resultat av et Sn2'-angrep.) (utbytte: 50 mg, 20%). Smp. 230-232 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCl3)84,7 (s, 2H) , 5,28 (dd, J = 15 Hz, 4,5 Hz, IH), 5,39 (dd, J = 45 Hz, 4,5 Hz, IH), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,92 (s, IH) , . MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56. Funnet: C, 51,88; H, 3,01; N, 9,15.
Eksempel 143
2-( 3, 3- Difluor- 2- propenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( amino-s ulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 1,3-dibrom-l,1-difluorpropan istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid og ved å anvende 5 ekvivalenter kaliumkarbonat (utbytte: 220 mg, 65%). Smp. 191-194 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 4 , 77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,95 (dtd, J = 24 Hz, 7,5 Hz, 1 Hz, IH), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 422 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H14F3N3O3S: C, 54,15; H, 3,34; N, 9,97. Funnet: C, 53,88; H, 3,42; N, 9,76.
Eksempel 14 4
2-( a- Metyl- 3- fluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 3-fluor-a-metylbenzylklorid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 220 mg, 65%). Smp. 192-194 °C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 81,76 (d, 6 Hz, 3H), 6,27 (q, J= 7 Hz, IH), 7,1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,18 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 468 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C24H19F2N3O3S: C, 61,66; H, 4,09; N, 8,98. Funnet: C, 61,36; H, 3,96; N, 8,86.
Eksempel 145
2-( 1- Cykloheksenylmetyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 1-brommetyl-cykloheksen istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 70 mg, 28%). Smp. 192-193 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1, 55 (rn, 4H), 1,98 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,53 (s, IH), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H22FN3O3S: C, 62,85; H, 5,04; N, 9,56. Funnet: C, 62,47; H, 5,23; N, 9,14.
Eksempel 146
2-( g- Metyl- 2, 3, 4- trifluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 2,3,4-trifluor-a-metylbenzylklorid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 70 mg, 50%). Smp. 192-194 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,84 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,8 (s, 2H) , 6,54 (q, J = 7 Hz, IH), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (m, IH), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,2 (m, IH), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 504 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C24H17F4N3O3S: C, 57,25; H, 3,4; N, 8,34. Funnet: C, 56,84; H, 3,52; N, 7,91.
Eksempel 14 7
2-( a- Metyl- 3, 5- difluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( amino-sulf onyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 3,5-difluor-a-metylbenzylklorid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 80 mg, 45%). Smp. 139-141 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,79 (s, 2H) , 6,32 (q, J 7 Hz, IH), 6,84 (m, IH), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 6 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J - 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,85 (s, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C24H18F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65. Funnet: C, 59,00; H, 3,70; N, 8,35.
Eksempel 148
2-( a- Metyl- 3, 4- difluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( ami-nosulf onyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 3,4-difluor-a-metylbenzylklorid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 200 mg, 58%) . Smp. 214-215 °C. 1-H NMR (300 MHz, CDCI3) 81,82 (d, J = 6 Hz, 3H) , 4,7 (s, 2H) , 6,35 (q, J = 7 Hz, IH), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (m, IH), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, IH) . MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)4*. Anal. beregnet for C24H18F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65. Funnet: C, 59,13; H, 3,73; N, 8,54.
Eksempel 149
2-( 3- Fluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 3-fluorbenzylbromid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 160 mg, 61%). Smp. 220-222 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 55,37 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,39 (m, 5H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 454 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H17F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26. Funnet: C, 61,06; H, 4,22; N, 8,88.
Eksempel 150
2-( 4- Fluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 4-fluorbenzylbromid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 85 mg, 34%). Smp. 237-239 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 85,32 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H17F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26. Funnet: C, 60,61; H, 3,96; N, 8,74.
Eksempel 151
2- ( 2, 4, 6- Trifluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl) - 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 2,4,6-trifluor-benzylbromid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 255 mg, 73%). Smp. 201-203 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-
de) 8 5, 38 (s, 2H) , 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,23 (m, 4H) , 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58. Funnet: C, 56,31; H, 3,09; N, 8,40.
Eksempel 152
2-( 2, 4, 5- Trifluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127, idet man anvendte 2,4,5-tri-fluorbenzylbromid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 180 mg, 49%). Smp. 236-238 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 85,35 (s, 2H), 7,13 (t, J= 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,11 (s, IH) . MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58. Funnet: C, 56,38; H, 3,28; N, 8,41.
Eksempel 153
2-( 2, 3, 4- Trifluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127idet man anvendte 2,3,4-trifluor-benzylbromid istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 220 mg, 63%). Smp. 218-220 °C. <1>h NMR (300 MHz, DMSO-de)-5 5, 40 (s, 2H) , 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,42 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58. Funnet: C, 56,32; H, 3,24; N, 8,31.
Eksempel 154
2-( 4, 4, 4- Trifluor- 3- metyl- 2E- butenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 123idet man anvendte l-brom-3-metyl-4,4,4-trifluor-2-buten istedenfor l-brom-3-metyl-2-buten (utbytte: 160 mg, 48%). Smp. 155-157 °C. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 52,00 (s, 3H), 4,8 (s, 2H) , 4,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,33 (m, IH), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, IH), 7,97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 468 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C21H17F4N3O3S: C, 53,96; H, 3,66; N, 8,98. Funnet: C, 53,84; H, 3,51; N, 8,77.
Eksempel 155
2-( 4- Bifenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-brombifenyl istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,275 g, 100%). Smp. 249-251 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO de) 8 3,24 (s, 3H) , 7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,42 (m, IH) , 7, 48-7, 58 (m, 4H), 7,75 (m, 4H), 7,84 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,27 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)<+>, 514 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64. Funnet: C, 69,81; H, 4,42; N, 5,41.
Eksempel_ 156
2-( 4- Bromfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 1,4-dibrombenzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,337 g, 93%). ^H NMR (300 MHz, DMSO d6) 83,24 (s, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 7,28 (rn, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)<+>, 518 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23Hi6BrFN203S■0,75 H2O: C, 53,86; H, 3,43; N, 5,46. Funnet: C, 53,92; H, 3,16; N, 5,34.
Eksempel_ 157
2-( 4- Nitrofenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 1-jod-4-nitro-benzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,45 g, 100%). Smp. 110-116 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8 3, 24 (s, 3H), 7,17 (rn, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,03 (rn, 2H), 8,34 (s, IH), 8,40 (rn, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)<+>, 483 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H16FN3O5S: C, 59,35; H, 3,46; N, 9,03. Funnet: C, 59,02; H, 3,62; N, 8,82.
Eksempel 158
2-( 4- Fenoksyfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-bromdifenyleter istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,667 g, 22%). Smp. 118-125 °C. 1li NMR (300 MHz, DMSO de) 5 3,24 (s, 3H) , 7,12 (m, 5H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 765 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 513 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C25H21FN2O4S•°»75 H2O: C, 66,21; H, 4,31; N, 5,32. Funnet: C, 65,98; H, 4,25; N, 5,27.
Eksempel 159
2-( 4- t- Butylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-4-t-butyl-benzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen. Intet produkt ble iakttatt. Løsningen ble konsentrert in vacuo. Det resulterende faste stoff ble oppløst i DMF (5 ml), og Cul (13,3 mg, 0,07 mmol) ble tilsatt. Løsningen fikk koke under tilbake-løp over natten. Da reaksjonen var sluttført, ble blandingen helt i 10% sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Det urensede faste stoff ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (Si02), idet man eluerte med 5% dietyleter/CH2Cl2 for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 0,292 g, 84%). Smp. 132-136 °C. !h NMR (300 MHz, DMSO de) 51,34 (s, 9H) , 3,24 (s, 3H) , 7,14 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (m, 6H), 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)<+>, 494 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C27H25FN2O3S: C, 68,05; H, 5,29; N, 5,88. Funnet: C, 67,94; H, 5,31; N, 5,67.
Eksempel 160
2-( 4- Klorfenyl)- A -( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-brom-l-klor-benzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,254 g, 83,5%). Smp. 214-216 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO de) 83,24 (s, 3H), 7,16 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) , 7,61 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,91 (rn, 2H), 8,26 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)<+>, 472 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H16CIFN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16. Funnet: C, 60,45, H, 3,41; N, 6,05.
Eksempel 161
2-( 3- Metylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3-bromtoluen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,262 g, 83%). Smp. 213-216 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8 2, 39 (s, 3H) , 3,24 (s, 3H), 7,14 (rn, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,22 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)<+>, 452 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45. Funnet: C, 66,00, H, 4,16; N, 6,23.
Eksempel 162
2-( 3- Vinylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3-bromstyren istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,202 g, 62%). Smp. 182-183 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 3, 25 (s, 3H) , 5,35 (d, J = 12 Hz, IH), 5,92 (d, J = 15 Hz, IH), 6,82 (m, IH), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7, 50-7, 60 (m, 4H) , 7,74 (m, IH), 7,91 (m, 2H), 8,24 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)<+>, 4 64 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C25H19FN2O3S•0,50 H2O: C, 65,92; H, 4,42; N, 6,14. Funnet: C, 65,86; H, 4,40; N, 6,07.
Eksempel 163
2-( 2- Formylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 2-brombenzaldehyd istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,196 g, 60%). Smp. 234-236 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO de) 5 3, 24 (s, 3H) , 7,15 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7, 86-7, 95 (m, 3H), 8,01 (m, IH), 8,29 (s, IH) , 10,02 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C24H17FN2O4S-0,50 H2O: C, 63,01; H, 3,96; N, 6,12. Funnet: 63,04; H, 3,82; N, 5,88.
Eksempel 164
2- ( 2- Nitrofenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-2-nitro-benzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,307 g, 90,8%). Smp. 236-239 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO de) 53,24
(s, 3H), 7,12-7,27 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,7-8,01 (m, 5H), 8,18 (m, IH), 8,35 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)<+>, 483 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H16FN3O5S•0,25 H2O: C, 58,78; H, 3,53; N, 8,94. Funnet: C, 58,63; H, 3,54; N, 8,88.
Eksempel 165
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-3-klor-benzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,255 g, 77%). Smp. 232-235 °C. 1-H NMR (300 MHz, DMSO de) 5 3, 23 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 4H), 7,66 (m, IH), 7,79 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)<+>, 472 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23HI6CIFN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16. Funnet: C, 60,40; H, 3,43; N, 5,98.
Eksempel 166
2- ( 3- Bromf enyl) - 4- ( 4- f luorf enyl)- 5- [ 4-_( metylsulfo_n yl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 1,3 dibrombenzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,216 g, 60%). Smp. 210-212 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO de) 63,23 (s, 3H) , 7,15 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (rn, 3H), 8,26 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)<+>, 519 {M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23HieBrFN203S: C, 55,32; H, 3,23; N, 5,61. Funnet: C, 55,12; H, 3,12; N, 5, 51.
Eksempel 167
2-( 4- Cyanofenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-brombenzonitril istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,349 g, 100%). Smp. 273-278 °C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 83,24 (s, 3H), 7,11-7,21 (rn, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,88-7,96 (rn, 4H), 8,04 (m, 2H), 8,31 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C24H16FN3O3S: C, 64,71; H, 3,62; N, 9,43. Funnet: C, 64,50; H, 3,53; N, 9,35.
Eksempel 168
2-( 5- Metyl- 2- tienyl))- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 2-brom-5-metyl-tiofen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,200 g, 62%). Smp. 219-224 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO d6) 52,45 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 6,80 (m, IH), 7,17 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 8,33 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)<+>, 458 {M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H17FN2O3S2: C, 59,99; H, 3,89; N, 6,36. Funnet: C, 59,90; H, 3,91; N, 6,26.
Eksempel 169
2-( 3- Bifenyl)- 4-( 4- fluorf enyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3-brombifenyl istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,28 g, 78%). Smp. 126-134 °C. !h NMR (300 MHz, DMSO d6) 8 3, 24 (s, 3H) , 7,15 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, IH), 7,51 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,68-7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,27 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)<+>, 514 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C29H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64. Funnet: C, 69,91; H, 4,33; N, 5,74.
Eksempel 170
2-( 3, 5- Dimetylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 5-brom-m-xylen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,152 g, 46,5%). Smp. 130-134 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO de) 52,34 (s, 6H) , 3,23 (s, 3H), 7,07-7,12 (rn, 2H), 7,15 (m, IH), 7,21-7,32 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (rn, 2H), 8,29 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+>, 466 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C25H21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25. Funnet: C, 66,81; H, 4,57; N, 6,07.
Eksempel 171
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
4-(4-Fluorfenylmetyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11, utgående fra 2-benzyl-4-(4-fluorfenylmetyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,3319 g, 83%).
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-(4-fluorfenyl-metyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte l-brom-3,4-difluorbenzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,085 g, 54%). Smp. 157-159 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO de) 53,30 (s, 3H), 3,88 (bs, 2H), 7,04 (m, 4H), 7,49-7,66 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,81 (rn, IH), 8,12 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>, 488 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H17F3N2O3S•0,25 H20: C, 60,69; H, 3,71; N, 5,84. Funnet: C, 6,39; H, 3,76; N, 5,81.
Eksempel 172
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-(4-fluorfenyl-metyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-brom-2-klor-l-fluorbenzen istedenfor 4-jod-l-fluorbenzen (utbytte: 0,110 g, 74%). Smp. 153-156 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO d.6) 5 3, 30 (s, 3H), 3,89 (bs, 2H), 7,02-7,07 (m, 4H), 7,59 (m, IH), 7,65-7,72 (m, 4H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)<+>, 504 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H17C1F2N2O3S-0,25 H2O: C, 58,65; H, 3,58; N, 5,64. Funnet: C, 58,41; H, 3,56; N, 5,36.
Eksempel 173
2-( 2- Tienyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 2-bromtiofen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 98 mg, 40%). Smp. 215-217 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 3,25 (s, 3H) , 7,18 (m, J = 9 Hz, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,75 (d, IH), 7,93 (d, J = 9 Hz), 8,4 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)<+>, 444 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H15FN2O3S2: C, 59,14; H, 3,54; N, 6,57.
Eksempel 174
2-( 4- Trifluormetylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-4-tri-fluormetylbenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 185 mg, 64%). Smp. 171-173 °C. <1->H NMR (300 MHz, DMSO-de)63,25 (s, 3H) , 7,18 (t, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 9 Hz 2H) , 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,93 (s, 4H) , 8,32 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)<+>, 506 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H16F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,3; N, 5,74. Funnet: C, 58,75; H, 3,35; N, 5,69.
Eksempel 175
2-[ 4-( 1- Pyrroyl) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 1-(4-jodfenyl)-pyrrol istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 140 mg, 50%). Smp. 229-231 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 53,25 (s, 3H), 6,3 (t, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,46 (t, 2H) 7,53 (d, J = 9 Hz 2H), 7,75 (s, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)<+>, 504 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet' for C27H20FN3O3S'0,5 H2O: C, 66,79; H, 4,15; N, 8,65. Funnet: C, 65,21; H, 4,29; N, 8, 12.
Eksempel 176
2-( 5- Klor- 2- tienyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-5-klor-tiofen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 225 mg, 93%). Smp. 190-192 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2, 38 (s, 3H), 5 3, 25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H) , 7,29 (rn, 4H) , 7,5 (D, 4H) 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)<+>, 452 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19F N2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45. Funnet: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
Eksempel 177
2-( 4- Metylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-4-metyl-benzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 79 mg, 31%). Smp. 190-192 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,38 (s, 3H), 63,25 (s, 3H) , 7,15 (t, 2H) , 7,29 (rn, 4H) , 7,5 (D, 4H) 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)<+>, 452 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19F N2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45. Funnet: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
Eksempel 178
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- etyl- l- heksyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en løsning av 2-etyl-l-heksanol (65 mg, 0,5 mmol) i THF (15 ml) ved romstemperatur ble tilsatt NaH (60% oljesuspensjon) (20 mg, 0,5 mmol), og etter 10 minutter ble 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (193 mg, 0,5 mmol) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romstemperatur i de neste 2 timer. Reaksjonen ble undertrykket med 10% sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket med MgS04 og renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, 2:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 140 mg, 60%). Smp. 120-122 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 0,75 (m, 6H), 1,1
(m, 6H), 1,20 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 1,44 (m, IH), 3,27 (s, 3H), 4,30 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 507 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C25H29FN2O4S■0,5 H2O: C, 62,35; H, 6,27; N, 5,87. Funnet: C, 62,22; H, 6,14; N, 6,22.
Eksempel 179
2-( 3- Tienyl)- 4-( 4- fluorfenyl}- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3-bromtiofen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 225 mg, 93%). Smp. 200-202 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,25 (s, 3H) , 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (M, IH) 7,66 (dd, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (dd, IH), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)<+>, 444 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C21H15FN2O3S2: C, 55,07; H, 4,07; N, 6,11. Funnet: C, 54,63; H, 3,47; N, 6,01.
Eksempel 180
2-( 3, 5- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-feny_ l] - 3 ( 2H) - pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3,5-difluorbrombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 250 mg, 96%). Smp. 166-168 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,25 (s, 3H), 57,15 (t, 2H), 7,27 (rn, 2H) , 7,4 (m, IH) , 7,41 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 457 (M+HJ<+>, 474 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H15F3N2O3S: C, 60,13; H, 3,31; N, 6,14. Funnet: C, 60,49; H, 3,31; N, 6,03.
Eksempel 181
2-( 2, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 2,4-difluorbrombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 40 mg, 15%). Smp. 245-247 °C. ^H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3, 23 (s, 3H), 57,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H) , 7,54 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H), 7,75 (m, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,27 (s, IH) . MS {DCI-NH3) m/z 457 (M+H)<+>, 474 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C28H15F3N2O3S: C, 60,52; H, 3,31; N, 6,03.
Eksempel 182
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5- f 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3,4-difluorbrombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 170 mg, 70%). Smp. 109-110 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 53,23 (s, 3H), 57,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,59 (m,
4H), 7,83 (ra, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 457 (M+H)<+>, 474 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H15F3N3O3S: C, 60,52; H, 3,31; N, 6,14. Funnet 60,60; H, 3,48; N, 5,89
Eksempel 183
2-( 3- Furyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3-bromfuran istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 175 mg, 73%). Smp. 239-242 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-de) 53, 25 (s, 3H) , 7,09 (d, IH), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz 2H), 7,8 (t, IH) 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s IH), 8,58
<s, IH) . MS (DCI-NH3) m/z 411 (M+H)<+>, 428 (M4-NH4) + . Anal. beregnet for C21H15F N2C>4S-0'5 H2O: C, 61,46; H, 3,68; N, 6,83. Funnet: C, 59,91; H, 3,54; N, 6,54.
Eksempel 184
2-( 3- Fluor- 4- metoksyfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3-fluor-4-metok-sybrombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 230 mg, 85%). Smp. 97-101 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 3,25 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,16 (d, IH), 7,29 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (s IH). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+>, 491 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H18F2N204S-0,5 H2O: C, 61,53; H, 3,87; N, 5,98. Funnet: C, 61,18; H, 4,01; N, 5,58.
Eksempel 185
2-( 2- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 2-fluorbrombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 195 mg, 75%). Smp. 96-103 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-de) 83, 23 (s, 3H), 87,15 (t, 2H), 7,3 (m, 3H) , 7,55 (m, 5H) , 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, IH). MS (ESI) m/z 437 (M-H)<+>). Anal. beregnet for C23H16F2N2O3S: C, 63,01; H, 3,68; N, 6,39. Funnet, C, 62,91; H, 4,06; N, 5,99.
Eksempel 186
2-[ 4-( Aminosulfonyl) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-aminosulfonyl-1- brombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen. Smp. 213-216 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 3, 25 (s, 3H) , 7,15 (t, 2H) , 7,29 (m, 2H), 7,53 (s, 2H) 7,55 (s, IH), 7,7 (dd, 2H) 7,91 (t, 4H), 7,98 (d, 2H), 8,3 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)<+>, 517 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H18FN3O5S2•0,5 H2O: C, 55,30; H, 3,63; N, 8,41. Funnet: C, 54,4; H, 3,79; N, 7,78.
Eksempel 187
2- ( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3-klor-4-fluor-1-brombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 320 mg, 78%). Smp. 155-157 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,23 (s, 3H), 57,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (t, IH), 7,73 (m, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,96 (m, IH), 8,27 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)<+>, 490 (M+NH4)4". Anal. beregnet for C23H15CIF2N2O3S: C, 58,42; H, 3,2; N, 5,92. Funnet 58,23; H, 2,87; N, 5,70
Eksempel 188
2-( 3, 5- Diklorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 3,5-diklorbenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 360 mg, 78%).
Smp. 289-294 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,25 (s, 3H) , 87,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H) , 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H) , 7,75 (t, IH), 7,83 (d, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)<+>, 507 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H15C12FN203S-0,5 H2O: C, 56,45; H, 3,09; N, 5,72. Funnet: C, 55,36; H, 3,00; N, 5,50.
Eksempel 189
2-( 4- Fluor- 3- metylfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-4-fluor-3-metylbenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 275 mg, 71%). Smp. 168-170 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-d6)52,3 (s, 3H), 8 3,25 (s, 3H) , 7,15 (t, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 7,56 (m, 4H), 7,9 (d, 2H), 8,23 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+>, 471 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H18F2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,01. Funnet: C, 63,53; H, 4,06; N, 5, 92.
Eksempel 190
2-( 4- Klor- 3- fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon:
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte 4-brom-l-klor-2-fluorbenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 220 mg, 80%). Smp. 102-110 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 83,23 (s, 3H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,51 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, IH), 7,75-7,87 (rn, 2H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,28 (s, IH). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)<+. >Eksempel 191 2-( 4- Klor- 2- fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon: Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62 idet man anvendte l-brom-4-klor-2-fluorbenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 65 mg 24%). Smp. 250-260 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 6 3,21 (s, 3H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (rn, 2H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7, 68-7, 78 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,29 (s, IH). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C23H15CIF2N2O3S: C, 58,41; H, 3,19; N, 5,92. Funnet: C, 58,69; H, 3,45; N, 5,78.
Eksempel 192
2-( 1- Adamantyloksykarbonyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i henhold til prosedyren i Eksempel 11 (200 mg, 0,58 mmol) i CH2CI2 (8 ml) ble fremstilt og omrørt. 1-Adamantylfluorformiat (172 mg, 0,87 mmol), dimetylaminopyridin (14 mg, 0,011 mmol) og trietylamin (0,12 ml, 0,87 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 (50 ml) og vasket med 10% sitronsyre (50 ml), saltvann (50 ml) og tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Den resulterende urensede residuum ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (SiC<2, idet man eluerte med 15:1 CH2CI2: dietyleter) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 55 mg, 18%). ^H NMR (300 MHz, DMSO-de) 51,66 (bs, 6HJ , 2,25 (bd, 10H), 3,21 (s, 3H),?7,15 (t, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,15 (s, IH). MS (ESI) m/z 521 (M-H)<+.> Anal. beregnet for C21H15F N2O3S2: C, 64,35; H, 5,20; N, 5,36.
Eksempel 193
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
193A. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4, 5- diklor- 3( 2H)- pyridazinon
2, 2,2-Trifluoretylhydrazin (70% løsning i vann, 35,0 g, 0,307 mol) ble behandlet med mukoklorsyre (51,88 g, 0,307 mol) i etanol (300 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmiddelet ble konsentrert in vacuo. De erholdte krystaller ble vasket med vann og lufttørket (utbytte: 50 g; 67,5%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4,8 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 264 (M+NH4)<+.>
193B. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- klor- 5- hydroksy- 3( 2H)-pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluoretyl)-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon (15,0 m 60,7 mmol) og kaliumkarbonat (10 g, 72,4 mmol.) ble blandet med vann (500 ml) og omrørt under tilbakeløp i 6 timer. TLC (1:1:2 CH2Cl2/heksaner/etylacetat) indikerte at alt
utgangsmaterial var forbrukt.) Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur. PH-verdien i reaksjonsblandingen ble tilpasset til ca. 4 med saltsyre (15%). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (700 ml). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSC>4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Hydroksyforbindelsen ble erholdt som et lysebrunt fast stoff (utbytte: 13,1 g, 94%). <l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 4, 92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, IH) . MS {DCI-NH3) m/z 229 (M+H)<+>.
193C. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- klor- 5-( trifluormetylsulfonyloksy)- 3( 2H)- pyridazinon
Vannfritt Na2C03 (9,04 m, 85,32 mmol) ble anbragt i en 500 ml rundbunnet kolbe, og vannfritt CH2CL2 (200 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C under N2-Halogenhydroksypyridazinonet fremstilt i Eksempel 193B ble oppløst i CH2CL2 (100 ml) og tilsatt langsomt til kolben og omrørt over natten. Reaksjonen ble langsomt oppvarmet til romstemperatur. (TLC (2: 1 heksaner/etylacetat) indikerte at reaksjonen var fullstendig) Reaksjonen ble undertrykket med H2O. Den organiske fase inneholdende produktet ble separert, vasket med saltvann og tørket over MgS04. Det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk. Det urensede produkt ble isolert som er dypt rødbrunt residuum. Rensing under anvendelse av en silikagelkolonne (30:70 etylacetat/pentaner) ga tittelforbindelsen som et mørkt, rødaktig residuum (14,3 m, 70%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 54,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 378 (M+NH4)<+>.
193D. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- klor- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
En løsning av triflatet fremstilt i Eksempel 193C (1,56 g 4,3 mmol), 4-(metyltio)fenylborsyre (870 mg, 5,16 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (250 mg, 5% mmol) og trietylamin (1,44 ml, 10,32 mmol) i toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble vasket med vann, deretter saltvann, etterfulgt av tørking over MgS04 og filtrering. Filtratet ble konsentrert in vacuo . Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 92:8 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe det koblede mellomprodukt som et lyst, grønngult fast stoff (utbytte: 500 mg, 35%) . Smp. 130-139 °C. ^-H NMR (300 MHz,
CDCI3) 52,55 (s, 3H), 4,87 (q, J = 9 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 335 (M+H)<+>.
193E. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- klor- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte det koblede mellomprodukt fremstilt i Eksempel 193D istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 440 mg, 81%). Smp. 221-222 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 53,33 (s, 3H) , 5,10 (q, J = 9 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,20 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 367 (M+H)<+.>
193F. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Magnesiumspon (500 mg) ble anbragt i en tørr 250 ml rundbunnet kolbe. Vannfri eter (20 ml) ble tilsatt under N2 ved romstemperatur, deretter ble fluorbenzylbromid (3 ml) tilsatt og omrørt. Reaksjonen ble oppvarmet ved 40 °C i 2 timer. All magnesium var forbrukt og ga i en lys brungul løsning. 2-(2,2,2-Trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metyl-sulf onyl ) f enyl ] -3 (2H) -pyridazinonet fremstilt i Eksempel 193E ble oppløst i tørt THF (25 ml) og overført til Grignard-løsningen. Blandingen ble oppvarmet i 3 timer. TLC (2:1 heksaner/etylacetat) indikerte at pyridazinon-utgangsmaterialet var forbrukt.) Reaksjonen ble avkjølt til romstemperatur deretter undertrykket med en mettet NH4CI-løsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (250 ml); og det organiske lag ble vasket med mettet NH4CI og saltvann. Etylacetat-løsningen ble tørket over MgSC*4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Produktet ble isolert som et orange residuum. Rensing under anvendelse av en silikagelkolonne (20:80 etylacetat/- pentaner) ga tittelforbindelsen som et lyst gult pulver (utbytte: 140 mg, 28%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 3,13 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 6.,93 (m, 4H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,72 (s, IH), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 441
(M+H)<+.> Anal. beregnet for C20HI6F4N2O3S•°'5 H2O: C, 53,45; H, 3,81; N, 6,23. Funnet C, 53,45; H, 3,81; N, 6,23.
Eksempel 194
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksymetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
194A. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4, 5~ dibrom- 3( 2H)- pyridazinon
Mukobromsyre (5,0 g, 19,4 mmol) oppløst i eddiksyre (110 ml) ble behandlet med 4-fluorfenylhydrazin•HC1, og den heterogene blanding ble oppvarmet til tilbakeløp ved en badtemperatur av 115 °C i 15 timer. Under reaksjonsforløpet ble blandingen en homogen dyp rød løsning, og ved avkjøling til 23 °C ble en krystallinsk felling dannet. Løsningen ble helt i isvann (1000 ml) og omrørt i 20 minutter. De gule/brune krystaller ble avfiltrert, vasket med ytterligere kaldt vann og tørket in vacuo for å tilveiebringe 5,8 g (86%) produkt. (J. Het. Chem.., 1993, 30, 1501; Heterocykluser 1985, 23, 2603) <1->H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) 57,31-7,41 (rn, 2H) , 7, 57-7, 64 (m, 2H) , 8,29 (s, IH) . MS (DCI+) m/z 347 (Br7gBr79 M+H)<+>, m/z 349 (Br7gBr81 M+H)<+>, m/z 364 (Br79Br79 M+NH4)<+> og m/z 366 (Br7gBr81 M+NH4)<+.>
194B. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4- metoksy- 5- brom- 3( 2H)- pyridazinon
En 23 °C homogen løsning av 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (7,18 g, 20,6 mmol) fremstilt ovenfor i tetrahydrofuran (322 ml) ble behandlet med metanol (0,843 ml, 20,8 mmol) og etter 5 minutter med NaH (0,833 g, 20,8 mmol, 60% oljedispersjon). Reaksjonen var eksoterm i flere minutter og fikk deretter fortsette i 8 timer ved 23 °C (Bemerk: flere reaksjoner er fullstendige ved dette punkt). Reaksjonen var ikke fullstendig, og derfor ble temperaturen hevet til tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Reaksjonen var fremdelse ikke fullstendig. Ytterligere 0,1 ekvivalent NaOMe-løsning ble fremstilt i en separat kolbe som ovenfor med mengdene: 32 ml tetrahydrofuran, 0,084 ml metanol og 83 mg av 60% NaH-oljedispersjon. Denne NaOMe-løsning ble tilsatt med en sprøyte til reaksjonsblandingen avkjølt til 23 °C, og deretter ble temperaturen hevet til tilbakeløps-temperaturen i 4 timer Reaksjonen var fremdeles ikke fullstendig, og erfor ble en ytterligere 0,1 ekvivalent NaOMe-løsning fremstilt og tilsatt, og reaksjonen ble bragt til tilbakeløp, som ovenfor. Etter 4 timer var reaksjonen fullstendig. Blandingen ble avkjølt til 23 °C og fortynnet til 2000 ml med vann. Den gule/hvite felling som ble dannet, ble avfiltrert, vasket med ytterligere vann og konsentrert in vacuo for å tilveiebringe 5,39 g (88%) av produktet. (J. Het. Chem., 1988, 25, 1757) <1>h NMR (300 MHz, DMSO-de) 54,13 (s, 3H) , 7, 30-7, 40 (m, 2H) , 7, 56-7,62 (m, 2H), 8,22 (s, IH). MS (APCI+) m/z 299 (Br79 M+H)<+> og m/z 301 (Br81 M+H)<+.>
194C. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4- metoksy- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6 utgående fra 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-brom-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-(metyltio)benzenborsyre istedenfor 4-fluorbenzenborsyre (utbytte: 70 mg, 61%). <X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 2,54 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (dd, J = 9.0, 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,65 (dd, J = 9.0, 5,0 Hz, 2H), 8,14 (s, IH). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)<+>.
194D. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4- metyl- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 idet man anvendte metylmagnesium-bromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 0,83 g, 87%). <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 52,25 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H), 7,17 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,82 (s, IH). MS (APCI+) m/z 327 (M+H)<+>.
194E. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4- metyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl)-4-metyl-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 473 mg, 86%). ^-H NMR (300 MHz,
CDCI3) 8 2,24 (s, 3H), 3,14 (s, 3H) , 7,19 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 63-7, 69 (rn, 2H) , 7,80 (s, IH), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 359 (M+H)<+> og m/z 376 (M+NH4)<+.>
194F. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4- brommetyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en heterogen, tilbakeløpende løsning av 2-(4-fluorfenyl) -4-metyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (590 mg, 1,65 mmol) og karbontetraklorid (24 ml) ble hurtig tilsatt N-bromsuccinimid (utbytte: 308 mg, 1,73 mmol) etterfulgt av benzoylperoksid (12 mg, 0,05 mmol). Etter 1 time var reaksjonen nesten 50% fullstendig. Ytterligere benzoylperoksid (12 mg, 0,05 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble undersøkt etter ytterligere 1 time. Reaksjonen var fremdeles ikke fullstendig, og derfor ble mer benzoylperoksid (4 mg, 0,017 mmol) tilsatt. Etter 30 minutter var reaksjonen fullstendig. Blandingen ble avkjølt til 23 °C og fortynnet med etylacetat. Acetatløsningen ble vasket med mettet NaHC03, vann og saltvann. Løsningen ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/- heksaner, gradient 1:1 til 4:1) for å tilveiebringe produktet (utbytte: 530 mg, 74%). <1>H NMR (300 MHz,
CDCI3) 83,16 (s, 3H), 4,34 (s, 2H) , 7,20 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86
(s, IH), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 437
(M+H)<+>.
194G. 2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksymetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en homogen løsning av 2-(4-fluorfenyl)-4-brommetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt ovenfor, (107 mg, 0,246 mmol) og 4-fluorfenol (30,3 mg, 0,270 mmol) oppløst i aceton (4 ml) ble tilsatt pulverisert K2CO3 (37,3 mg, 0,270 mmol). Blandingen ble omrørt ved 23 °C i 2 timer, filtrert gjennom et lag av Celite<®> og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/heksaner 3:2) for å tilveiebringe produktet (utbytte: 83 mg, 72%). Smp. 65-80 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,12 (s, 3H), 4,94 (s, 2H) , 6, 78-6, 86 (m, 2H) , 6,91-7,00 (rn, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (s, IH), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C24H18F2N2O4S: C, 61,53; H, 3,87; N, 5,97. Funnet: C, 61,22; H, 3,63; N, 5,64.
Eksempel 195
2- ( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- fluorfenoksymetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194G idet man anvendte 3-fluorfenol istedenfor 4-fluorfenol (utbytte: 94 mg, 88%). Smp. 142-144 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,12 (s, 3H) , 4,98 (s, 2H) , 6, 49-6, 56 (m, IH) , 6, 60-6,73 (m, 2H) , 7,15-7,25 (m, 3H) , 7,65-7,75 (m, 4H), 7,93 (s, IH), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C24HI8F2N2O4S: Cf 61,53; H, 3,87; N, 5,97. Funnet: C, 61,20; H, 3,92; N, 5,86.
Eksempel 196
2-( 4- Fluorfenyl)- 4- fenoksymetyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 294G idet man anvendte fenol istedenfor 4-fluorfenol (utbytte: 67 g, 93%). Smp. 42-75 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 3, 28 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6, 83-6, 90 (m, 2H) , 6,91-6,99 (rn, IH) , 7,22-7, 30 (m, 2H) , 7,35-7,44 (m, 2H), 7,66-7,73 (rn, 2H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,02-8,08 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)<+.>
Eksempel 197
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( t- butyltiometyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En 0 °C løsning av 2-(4-fluorfenyl)-4-brommetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonet fremstilt i Eksempel 194F (92,5 mg, 0,212 mmol) i aceton (2,5 ml) ble behandlet med Nal (35 mg, 0,233 mmol), og etter 5 minutter ble kjølebadet fjernet, og reaksjonen ble oppvarmet til 23 °C. Etter 30 minutter var omdannelsen til 2-{4-fluorfenyl)-4-jodmetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fullstendig (tynnskiktskromatografi, etylacetat/heksaner 4:1). NaBr og gjenværende Nal ble avfiltrert gjennom en pute av Celite<®>. Ytterligere aceton (2 ml) ble tilsatt sammen med 2-metyl-2-propantiol (20,5 mg, 0,227 mmol), og løsningen ble avkjølt til 0 °C før tilsetning av Ag2C03 (63 mg, 0,227 mmol). Etter 5 minutter ble kjølebadet fjernet, og løsningen ble oppvarmet til 23 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®> og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/heksaner gradient 1:1 til 3:2) for å tilveiebringe produktet (utbytte: 57 mg, 60%). Smp. 50-70 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 51,34 (s, 9H), 3,14 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 7,13-7,21 (m, 2H), 7,63-7, 70 (m, 2H), 7,79 (s, IH) , 7,84
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C22H23FN2O3S2: C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Funnet: C, 59,48; H, 5,36; N, 5,90.
Eksempel 198
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- metylpropyltiometyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 197 idet man anvendte 2-metyl-l-propantiol istedenfor 2-metyl-2-propantiol (utbytte: 66 mg, 70%). Smp. 45-60 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 50,95 (d, J 6,6 Hz, 6H) , 1, 67-1, 82 (m, IH) , 2,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,15 (s, 3H), 3,61 <s, 2H), 7,19 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, IH), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C22H23FN2O3S2: C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Funnet: C, 59,35; H, 5,25; N, 6,05.
Eksempel 199
2- ( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metyltio) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved følgende reaksjons-sekvenser. Mukobromsyre og 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid ble omsatt for å tilveiebringe 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon ifølge prosedyren i Eksempel 194A. Dibrom-intermediatet ble omsatt i henhold til prosedyren beskrevet i Eksempel 194B, idet man anvendte isopropanol istedenfor metanol, for å selektivt reagere i 4-stillingen og tilveiebringe 2-(4-fluorfenyl)-4-(2-propoksy)-5-brom-3(2H)-pyridazinon.
5-Brom-forbindelsen ble koblet til 4-(metyltio)fenylborsyre i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 435 mg, 53,9%). Smp.
135-137 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 81,21 (d, J = 6 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 5,26 (sept, J = 6 Hz, IH), 7,17 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,58-7,66 (m, 2H), 7,95 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 371
(M+H)<+>.
Eksempel 200
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfidforbindelsen fremstilt i Eksempel 199 ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 240 mg, 92%). Smp. 160-162 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 51,30 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,41 (s, 3H), 5,41 (m, IH), 7,48 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J - 9 Hz, 6 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)<+>, 420 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H19FN2O4S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97. Funnet: C, 59,40; H, 4,86; N, 6, 69.
Eksempel 201
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klorfenyl)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 199 idet man anvendte 3-klorfenylhydrazinhydro-klorid istedenfor 4-fluorfenylhydrazinhydroklorid, i det først trinn. Det resulterende metylsulfid ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 260 mg, 80%). Smp. 134-136 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 81,24 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,13 (s, 3H), 5,48 (sept, J = 6 Hz, IH), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,59 (dt, J = 7 Hz, 1,5 Hz, IH), 7,70 (br s, IH), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, IH), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS
(DCI-NH3) m/z 419 (M+H)<+>, 436 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C20H19CIN2O4S: C, 57,42; H, 4,55; N, 6,70. Funnet: C, 57,08; H, 4,59; N, 6,44.
Eksempel 202
2-( 3- Fluorfenyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfidmellomproduktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 199 idet man anvendte 3-fluorfenylhydrazin hydroklorid istedenfor 4-fluorfenylhydrazin hydroklorid i det første trinn. Den resulterende metylsulfidforbindelse ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 290 mg, 72%). Smp. 110-112 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,31 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,11 (s, 3H) , 5,47 (sept, J = 6 Hz, IH), 7,09-7,18 (m, IH), 7,41-7,52 (rn, 3H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, IH), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)<+>, 447 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H19FN2O4S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97. Funnet: C, 59,54; H, 4,87; N, 6,70.
Eksempel 203
2-( 3- Bromfenyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfidmellomproduktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 199 idet man anvendte 3-bromfenylhydrazin hydroklorid istedenfor 4-fluorfenylhydrazin hydroklorid. Det resulterende metylsulfidforbindelse ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 75 mg, 77,6%). Smp. 130-132 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,23 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,15 (s, 3H) , 5,48 (sept, J = 6 Hz, IH), 7,38 (t, J = 9 Hz, IH), 7,55 (br d, J = 7 Hz, IH), 7,65 (br d, J = 7 Hz, IH), 7,79-7,87 (m, IH), 7,83 (d,
J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, IH), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)<+>, 480 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20Hl9BrN2O4S: C, 51,84; H, 4,10; N, 6,05. Funnet: C, 51,95; H, 4,18; N, 5,74.
Eksempel 204
2-( 2, 5- Difluorfenyl)- 4-( 2- propoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(2,5-Difluorfenyl)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 199idet man anvendte 2,5-difluor-fenylhydrazin hydroklorid istedenfor 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid.
Den resulterende metylsulfidforbindelse ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 390 mg, 90%). Smp. 161-164 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,23 (d, J = 6 Hz, 6H) , 3,12 (s, 3H), 5,55 (sept, J = 6 Hz, IH), 7,12-7,29 (m, 3H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (s, IH), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 421 (M+H)<+>, 438 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H18 F2N2O4S-0,5 H2O: C, 55,94; H, 4,31; N, 6,53. Funnet: C, 55,86; H, 4,19; N, 6,38.
Eksempel 205
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved følgende reaksjons-sekvenser. Mukobromsyre og 3-klor-4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid ble omsatt for å tilveiebringe 2-{3-klor-4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194A. Mellomproduktet ble selektivt omsatt i 4-stillingen med isobutanol og en base for å tilveiebringe 2-(4-fluorfenyl)-4-[1-(2-metylprop-oksy)]-5~brom-3(2H)-pyridazinon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194B. 5-Brom-forbindelsen ble koblet til 3-fluor-4-(metyltio)fenylborsyre fremstilt i Eksempel 194C i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6 for å fremstille mellomproduktet metylsulfid. Sulfidforbindelsen ble oksidert til ovennevnte metylsulfon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 (utbytte: 810 mg, 83,8%). Smp. 142-144 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0, 90 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,95 (sept, J = 6 Hz, IH), 3,30 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 9 Hz, IH), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,89 (s, IH), 8,10 (t, J = 9 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+>, 486 (M+NH4)<+>.
Eksempel 206
JR27 JR 283100
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 3- metyl- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
206A. 2- Metyltioanisol
En løsning av 2-bromtioanisol (10,53 g, 52 mmol) i tetrahydrofuran (173 ml) ble fremstilt og avkjølt til -78 °C. n-BuLi (21,8 ml, 54,5 mmol, 2,5 M løsning i heksaner) ble langsomt tilsatt langs reaksjonskarets indre vegg. Den resulterende lysegule løsning ble omrørt i 30 minutter før metyljodid (8,10 g, 57,1 mmol) fortynnet med tetrahydrofuran (6 ml) ble langsomt tilsatt langs reaksjonskarets indre vegg. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -78 °C. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, og en mettet vandig NH4Cl-løsning ble tilsatt. Den resulterende løsning ble ekstrahert flere timer med etylacetat, og de kombinerte acetatlag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/heksaner 1:19) for å tilveiebringe produktet (utbytte: 6,74 g, 94%). ^H
NMR (300MHz, CDCI3) 52,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,02-7,09 (m, IH), 7,12-7,22 (m, 3H).
206B. 4- Brom- 2- metyltioanisol.
Til en 0 °C løsning av 2-metyltioanisol (0,50 g, 3,57 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble tilsatt pulverisert Fe (20 mg, 0,36 mmol) etterfulgt av dråpevis tilsetning av brom (0,58 g, 3,54 mmol). Etter 30 minutter var utgangsmaterialet blitt forbrukt (tynnskiktskromatografi, heksaner). Overskuddet av brom ble undertrykket ved tilsetning av en løsning av NaHS03 og omrøring i flere minutter. Metylen-kloridlaget ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere metylenklorid. Den kombinerte metylen-kloridløsning ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Den resulterende olje ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/heksaner 1:49) for å tilveiebringe produktet (utbytte: 0,74 g, 96%). <1>ll NMR (300 MHz, CDCI3) 82,30 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 7,00 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,27-7,33 (m, 2H).
206C. 3- Metyl- 4-( metyltio) benzenborsyre.
3-Metyl-4-(metyltio)benzenborsyre ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1, idet man anvendte 4-brom-2-(metyltio)anisol istedenfor 4-bromtioanisol (utbytte: 5,3 g, 67%). Smp. 208-210 . ^-H NMR 2,28 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,62 (s, IH), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, IH) .
2Q6D. 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4, 5- dibrom- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194A, idet man anvendte 3,4-difluor-fenylhydrazin•HC1 istedenfor 4-fluorfenylhydrazin•HC1 (utbytte: 39 g, 78%). 3-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,45 (m, IH), 7,61 (m, IH), 7,75 (m, IH), 8,30 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 382 (M+NH4)<+.>
206E. 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4- metoksy- 5- brom- 3( 2H)-pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194B, idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 15 mg, 88%). <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 4,14 (s, 3H), 7,45 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,74 (m, IH), 8,24 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M+H)<+> og m/z 334 (M+NH4)<+>.
206F. 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4- metoksy- 5-[ 3- metyl- 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-brom-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3-metyl-4-(metyltio)benzenborsyre istedenfor 4-fluorbenzenborsyre (utbytte: 2,0 g, 85%). <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,39 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,34 (s, IH), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,55-7,64 (m, IH), 7,92 (s, IH). MS (APCI+) m/z 375 (M+H)<+>.
206G. 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 3- metyl- 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-metyl-4-(metyltio) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon, ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228, utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[3-metyl-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-fluorfenylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 330 mg, 56%). <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,90-7,03 (m, 6H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, IH), 7,60-7,68 (m, IH), 8,02 (s, IH). MS (APCI+) m/z 439 (M+H)<+>.
206H. 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- A -( 4- fluorfenyl)- 5-[ 3- metyl- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-(3,4-difluor-. fenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-metyl-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 251 mg, 82%) Smp. 80-100 °C. 1-H NMR (300 MHz, DMSO-de) 82,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,13-7,34 (m, 5H), 7,45 (s, IH), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,81-7,90 (m, IH), 8,27 (s, IH). MS (APCI+) m/z 471 (M+H)<+> og m/z 488 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H17F3N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Funnet: C, 61,53; H, 3,92; N, 5,67.
Eksempel 207
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksymetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
207A. 2- ( 3- Klorfenyl)- 4, 5- dibrom- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194A, idet man anvendte 3-klorfenyl-hydrazin-HCl istedenfor 4-fluorfenylhydrazin*HC1 (utbytte: 24,8 g, 88%). Ifi NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 7, 53-7,57 (m, 3H), 7,67-7,70 (m, IH), 8,29 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 365 (M+H)<+> °9 m/z 382 (M+NH4<+>)<+.>
2Q7B. 2-( 3- Klorfenyl)- 4- metoksy- 5- brom- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194B, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl) -4, 5-dibrom-3 (2H) -pyridazinon (utbytte: 12,4 g, 95%). <!>h NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 4,21 (s, 3H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,73-7,76 (rn, IH), 8,28 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M+H)<+> °9 m/z 334 (M+NH4 + )"1".
2Q7C. 2-( 3- KlorfenyL)- 4- metoksy- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6 utgående fra 2-(3-klorfenyl)-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-brom-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-(metyltio)benzenborsyre istedenfor 4-fluorbenzenborsyre (utbytte: 3,3 g, 68%). <1>h NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 2, 54 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50-7,64 (m, 5H), 7,73-7,77 (rn, IH), 8,18 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 359
(M+H) + .
207D. 2-( 3- Klorfenyl)- 4- metyl- 5-[ 3- metyl- 4-( metyltio)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
2-(3-Klorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-metyl-4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon, ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klorfenyl) -4-metoksy-5-[3-metyl-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-fluorfenylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 180 mg, 94%) . <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,25 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 7,28-7,45 (rn, 6H), 7,58-7,63 (m, IH), 7,71-7,74 (m, IH), 7,82 (s, IH). MS (APCI+) m/z 343 <M+H)<+> °g m/z 360 (M+NH4)<+.>
207E. 2-( 3- Klorfenyl)- 4- metyl- 5-[ 4-( metylsulfonylfenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl)-4-metyl-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon i 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 125 mg, 67%). Smp. 164-168. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,61 {m, 3H), 7,71-7,74 (m, IH), 7,81 (s, IH), 8,13 (d, J= 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)<+> °9 m/z 360 (M+NH4)<+>.
207F. 2-( 3- Klorfenyl)- 4- brommetyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klorfenyl)-4-brommetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194F, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl) -4-metyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metyl-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 90 mg, 99%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) §3,13 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,66 (ddd, J = 2,4, 2,4, 7,2 Hz, IH), 7,76-7,78 (m, IH), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (s, IH), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 453 (M+H)<+> °9 m/z 470 (M+NH4)<+>.
207G. 2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksymetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194G, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl) -4-brommetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-brommetyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 30 mg, 31%). Smp. 50-80 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,11 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,39-7, 48 (m, 2H) , 7,64 (ddd, J = 7,5, 1,9, 1,9 Hz, IH) , 7,71-7,77 (m, 3H), 7,93 (s, IH), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 485 (M+H)<+>.
Eksempel 208
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( benzoyloksymetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 207 idet man anvendte benzosyre istedenfor 4-fluorfenol (utbytte: 33 mg, 34%) . Smp. 50-70 °C. 1- H NMR {300 MHz, CDCI3) 5 3,00 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 7,36-7,48 (m, 4H), 7, 52-7, 59 (m, IH) , 7,61-7,68 (m, 3H) , 7,75-7,78 (m, IH), 7,83-7,88 (rn, 2H), 7,89 (s, IH), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 495 (M+H)<+.>
Eksempel 209
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 193 idet man anvendte l-brom-4-metylpentan istedenfor 4-fluorbenzylbromid (utbytte: 80 mg, 19%). !h NMR (300 MHz, CDCI3) 50,81 (d, J= 7,5 Hz, 6H) , 1,3-1,6 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,14 (3 H, s) 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,67 (s, IH), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3), m/z 403 (M+H)<+.> Anal. beregnet for Ci8H2lF3N2O3S-0,25 H2O: C, 53,12; H, 5,32; N, 6,88. Funnet C, 52,90; H, 5,14; N, 6,43.
Eksempel 210
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
21QA. Fremstilling av borsyre:
2-Fluortoluen-5-brom (6 g, 31,7 mmol) ble oppløst i tørt THF (50 ml) og avkjølt til -78 C under N2. n-BuLi (14 ml, 2,5M løsning i THF) ble tilsatt langsomt under anvendelse av en tørr sprøyte. Blandingen ble uklar. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved -78 °C. Triisopropylborat (22 ml, 95 mmol) ble langsomt tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romstemperatur. Omrøringen fortsatte i ytterligere 2 timer. En lysegul, uklar løsning ble dannet. (TLC (1:2 etylacetat/- heksaner) indikerte at utgangsmaterialet var forsvunnet.)
Reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av 10% vandig
NaOH {200 ml). Etter omrøring i 45 minutter ble 10% sitron-syreløsning (300 ml) tilsatt inntil, pH ~5,0. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (500 ml). Den organiske fase ble vasket med saltvann og tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 4,1 g, 84%).
210B. Suzuki- kobling:
Borsyren (231 mg, 1,5 mmol), fremstilt i eksempel 210A, 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (500 mg, 1,36 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(O) (47 mg, 0,041 mmol) og CsF (413 mg, 2,72 mmol) ble omrørt under tilbakeløp i DME (20 ml) under N2 i 5 timer. TLC (1:1 heksaner/etylacetat) indikerte at alt utgangsmaterial var forbrukt. De flyktige stoffer ble fjernet in vacuo. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo. Et hvitaktig pulver ble erholdt (utbytte: 275 mg, 46%). Smp. 88-91 °C; ^H NMR (300 MHz, CDCI3, en blanding av rotamerer) 5 2,2, 2,25 (2d, J = 1,5 Hz, 3H) 3,05, 3,09 (2 s, 3H) 4,78-4,92 (m, 2H) 6,61-6,8 (m, IH) 6,82-6,98 (m, IH) 7,35 (d, J = 9 Hz, IH) 7,78 (d, J = 9 Hz, IH) 7,86-8,09 (m, 4H). MS (DCI-NH3), m/z 441 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H16F4N2O3S-0,5 H2O: C, 53,45; H, 3,81; N, 6,23. Funnet C, 53,17; H, 3,65; N, 5,88.
Eksempel 211
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3, 5- diklorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(2, 2, 2-Trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (150 mg, 0,409 mmol) (Eksempel 193E) ble oppløst i vannfritt DME (8 ml) og oppvarmet til tilbakeløp med 3,5-dimetylbenzenborsyre i nærvær av CsF {150 mg, 0,98
mmol) og tetrakis{trifenylfosfin)-palladium (17,38 mg, 0,015 mmol) i 6 timer. Etter avkjøling til romstemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4 og inndampet in vacuo. Forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne, idet man eluerte med 30% etylacetat i pentaner, for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 110 mg, 58%) . ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,08 (s, 3H) , 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 1,5 Hz, IH), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (s, IH), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 496 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C19H13CI2F3N2O3S: C, 47,81; H, 2,75; N, 5,87. Funnet: C, 47,77; H, 2,75; N, 5,65
Eksempel 212
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- etoksyfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 (idet man anvendte 3-etoksy-fenylborsyre i 3,5-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 155 mg, 86%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,42 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 3.06 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, IH) , 6,75 (t, J = 1,5 Hz, IH) , 6,85 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, IH), 7,15 (t, J = 9 Hz, IH), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, IH) . MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C21H19CI2F3N2O4S: C, 55,75; H, 4,23; N, 6,19. Funnet: C, 55, 62; H, 4,30; N, 5,99
Eksempel 213
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- trifluormetylfenyl) - 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 4-(trifluormetyl)benzenborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 85 mg, 44%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3, 08 (s, 3H), 4,90 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 9 Hz, 4H) , 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 494 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H14F6N2O3S: C, 50,42; H, 2,96; N, 5,88. Funnet: C, 50,20; H, 3,02; N, 5,70
Eksempel 214
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- nitrofenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 3-nitro-benzenborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 40 mg, 22%). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,05 (s, 3H) , 4,92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, IH), 8,05 (m, IH), 8,15-8,21 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for Ci9Hi4Cl2F3N305S-°'5 EtOAc: C, 50,70; H, 3,64; N, 8,44. Funnet: C, 50,61; H, 3,58; N, 8,53
Eksempel 215
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 2-metylbenzen-borsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 45 mg, 27%). 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 52, 05, 2, 12 (2s, 3H) , 3,01 (s, 3H), 4, 75-5, 05 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, IH) , 7,03-7,25 (m, 3H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H17F3N2O3S: C, 55,10; H, 4,27; N, 6,42. Funnet: C, 55,17; H, 4,18; N, 6,10
Eksempel 216
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- vinylfenyl)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 4-vinylbenzen-borsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 56 mg, 32%). Ifi NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 06, 3, 08 (2s, 3H) ,
4,78-4,95 (m, 2H), 5,30 (t, J = 6 Hz, IH), 5,65, 5,75(2d, J = 18 Hz, IH), 6,58-6,92 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,75-8,08 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 452 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H17F3N2O3S: C, 58,06; H, 3,94; N, 6,45. Funnet: C, 57, 82; H, 4,01; N, 6,09
Eksempel 217
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]- 5- [ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden
beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 3-trifluormetyl-benzenborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 120 mg, 63%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,03, 3,08 (2s, 3H) , 4,75-4,98 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 6H), 7,75-8,10 (rn, 3H). MS {DCI-NH3) m/z 494 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H14F6N2O3S: C, 50,42; H, 2,96; N, 5,88. Funnet: C, 50,38; H, 2,97; N, 5,74
Eksempel 218
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 3-fluor-4-metoksybenzenborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 32 mg, 18%). <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 63,05, 3,09 <2s, 3H), 3,85, 3,87 (2s, 3H), 4,78-4,90 (m, 2H), 6,60-7,10 (m, 3H), 7,30-8,15 (m, 5H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C20H16F4N2O4S•0,5 H2O: C, 51,61; H, 3,68; N, 6,01. Funnet: C, 51,52; H, 3,65; N, 5,93
Eksempel 219
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- fluor- 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 3-fluor-4-metyl-benzenborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 58 mg, 33%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 82,21, 2,25 (2d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,50, 3,55 (2s, 3H), 4,75-4,95 (m, 2H), 6,56-7,15 (m, 3H), 7,30-8,10 (m, 5H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C20HI6F4N2O3S•0,5 H2O: C, 53,45; H, 3,81; N, 6,23. Funnet: C, 53,14; H, 3,80; N, 5,97
Eksempel 220
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3, 5- difluor- 4- metoksyfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 211 idet man anvendte 3,5-difluor-4-metoksybenzenborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre. <!>h NMR (300 MHz, CDCl3)82,9, 3,1 (2s, 3H) , 3,92, 4,01 (2s, 3H), 4,78-4,95 (m, 2H), 6,25-6,80 (m, IH), 7,30-7,5 (m, 2H), 7,7-8,15 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C20H15F5N2O4S: C, 50,64; H, 3,19; N, 5,90. Funnet: C, 50,542; H, 3,41; N, 5,67
Eksempel 221
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 1, 3- dihydro- l- okso- 5- isobenzo-furanyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
6-Bromftalid (300 mg, 1,40 mmol, Teppema et al Reel. Trav. Chim. Pays-Bays ,1923, 42, 47) og heksametylditinn (326 yl, 1,55 mmol) ble oppløst i toluen (5 ml), avgasset med en nitrogenstrøm i 5 minutter, behandlet med (Ph3P)4Pd (79 mg) og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt og renset direkte ved hjelp av kromatografi på en Biotage 40S-kolonne (forhåndsbehandlet med heksaner-TEA 400:1 deretter skylt med heksaner) eluert med 4:1 heksaner-etylacetat. Produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet for å tilveiebringe mellomproduktet, 6-(trimetyl-tinn)ftalid (utbytte: 362 mg, 87%).
Tinnreagenset (180 mg, 0,61 mmol), fremstilt ovenfor og 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 193E, (223 mg, 0,61 mmol) ble oppløst i tørt toluen (10 ml), avgasset med en nitrogenstrøm i 5 minutter, behandlet med (Ph3P)4Pd (34 mg) og oppvarmet under tilbakeløp i 1 dag. Reaksjonen ble av-kjølt og renset direkte ved hjelp av kromatografi på en Biotage 40S-kolonne eluert med 4:1 heksaner-etylacetat. Produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet for å tilveiebringe tittelforbindelsen sammen med 4-(1,3-dihydro-l-okso-6-isobenzofuranyl)-isomeren i et 9:l-forhold. Ytterligere manipulasjoner for å forsøke å fjerne den mindre isomer (dvs. kromatografi, omkrystallisering fra etylacetat-heksaner) slo feil (utbytte: 176 mg, 62%). Smp. 237-239 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,07 (s, 3H) , 4,91 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2 H, hovedisomer), 5,33 (s, 2 H, bi-isomer), 7,20 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, IH), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (s, IH), 7,79 (d, J = 7 Hz, IH), 7,92 (d, J 8 Hz, 2H), 7,96 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 482 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C21H15F3N2O5S: C, 54,31; H, 3,26; N, 6,03. Funnet: C, 54,15; H, 3,12; N, 5,76.
Eksempel 222
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En suspensjon av 2-{2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metyl-sulf onyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (200 mg, 0,546 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 193E, i THF (27 ml) ble avkjølt til -78 °C. En løsning av isopropenylmagnesiumbromid (2,8 ml, 0,5 M i THF, Aldrich) ble tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til romstemperatur og omrørt i 30 minutter. Reaksjonen ble undertrykket ved 0 °C ved tilsetning av mettet ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og ytterligere ammoniumkloridløsning. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe er rødbrunt fast stoff. Det urensede material ble oppløst i metylenklorid og adsorbert på silikagel (2
g). Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, det adsorberte silikagel ble lagt over en Extract-Clean
Cartridge<®> (Alltech, pakking: 5 g silikagel), og patronen ble eluert med en heksaner/aceton-trinnvis gradient bestående av 40 ml av følgende blandinger: heksaner, 8:1 heksaner/aceton, 4:1, 2:1 og 1:1. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen, konsentrert og ytterligere renset under anvendelse av HPLC (Technikrom Kromasil 60-5sil-kolonne, 20 mm x 25 cm). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient bestående av 30% etylacetat/- heksaner til 100% etylacetat ved 10 ml/min over 50 minutter. Fraksjoner inneholdende tittelproduktet ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et lysegult fast stoff (utbytte: 99,3 mg, 49%). Smp. 192-195 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8, 03 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, IH), 7,55 (d, 2H, J = 17,4 Hz), 5,23 (br s, IH), 4,84 (rn, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 373 (M+H)<+>, m/z 390 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C16H15F3N2O3S: C, 51,61; H, 4,06; N, 7,52. Funnet: C, 51,72; H, 4,24; N, 7,35.
Eksempel 223
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- A -( 2- buten- 2- yl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 222 idet man anvendte 1-metyl-l-propenylmagnesium-bromid istedenfor isopropenylmagnesiumbromid for å tilveiebringe en blanding av geometriske isomerer (-3:1-forhold) som et hvitaktig fast stoff (utbytte: 44,8 mg, 21%). Smp. 175-180 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3} 58,03 (d, J = 18,0 Hz, 1,5H), 8,01 (d, J = 18,0 Hz, 0,5H), 7,29 (s, 0,75H), 7,28 (s, 0,25H), 7,56 (d, J = 17,4 Hz, 1,5H), 7,51 (d, J = 17,4 Hz, 0,5H), 5,55 (m, 0,75H), 5,33 (m, 0,25H), 5,86 (q, J= 17,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 2,25H), 3,11 (s, 0,75H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (m, IH), 1,27 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 387 (M+H)<+>, m/z 404 (M+NH4)<+>, m/z 421 (M+2NH4~H)<+.> Anal. beregnet for C17H17F3N2O3S: C, 52,85; H, 4,43; N, 7,25. Funnet: C, 53,16; H, 4,68; N, 6,92.
Eksempel 224
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
224A. 3- Fluorbenzylmagnesiumbromid.
3- Fluorbenzylbromid (613 pL, 5 mmol), etterfulgt av dibrometan (10 ul), ble tilsatt dråpevis til en ovns-tørket kolbe inneholdende små biter av magnesiumbånd (134 mg, 5,5 mmol) og dietyleter (12 ml). Gassutvikling ble iakttatt etterfulgt av forsiktig tilbakeløp av eteren. Reaksjonen ble omrørt inntil gassutviklingen opphørte, og mesteparten av magnesiumet var oppløst. Den resulterende lysegule løsning av 3-fluorbenzylmagnesiumbromid ble brukt direkte i neste reaksjon.
224B. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
En suspensjon av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metyl-sulf onyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (200 mg, 0,546 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 193E, i THF (10 ml) ble avkjølt til 0 °C. En løsning av 3-fluorbenzylmagnesiumbromid (4,0 ml, -0,42 M i dietyleter), fremstilt ovenfor, ble tilsatt. Reaksjonsbalndingenen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer, reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av mettet ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og ytterligere ammoniumkloridløsning. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en gul olje. Det urensede material ble oppløst i metylenklorid og adsorbert på silikagel (2 g). Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, silikagelen med produktet adsorbert ble lagt over en Extract-Clean Cartridge<®> (Alltech, pakking: 10 g silikagel) og patronen ble eluert med en trinnvis heksaner/acetongradient bestående av 60 ml hver av følgende blandinger: heksaner, 8:1 heksaner/aceton, 4:1, 2:1 og 1:1. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen, konsentrert og videre renset under anvendelse av HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil silicen-kolonne, 20 mm x 25 cm). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient bestående av 30% etylacetat/heksaner til 100% etylacetat ved 10 ml/min. i 50 minutter. Fraksjoner inneholdende tittelproduktet ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et lysegult fast stoff (utbytte: 130,9 mg, 54%). Smp. 58-62 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8, 07 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,73 (s, IH) , 7,47 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,18 (m, IH), 6,88 (m, IH), 6,76 (br d, J = 15,6 Hz, IH) , 6,68 (br d, J = 18,6 Hz, IH) , 4,86 (g, J = 17,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)<+>, m/z 458 (M+NH4)<+>, m/z 475 (M+2NH4-H)4-. Anal. beregnet for C20H16E4N2O3S: C, 54,54; H, 3,66; N, 6,36. Funnet: C, 54,52; H, 3,81; N, 6,17.
Eksempel 225
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 1- cykloheksenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
225A. 1- Cykloheksenyltriflate.
n-Butyllitium (2,5M i heksaner, 2,20 ml, 5,50 mmol) ble tilsatt til en løsning av diisopropylamin (0,77 ml, 5,50 mmol) i THF (20 ml) ved -78 °C. Den resulterende lysegule løsning ble oppvarmet til 0 °C i 30 minutter, deretter ble den avkjølt til -78 °C. Cykloheksanon (0,52 ml, 5,0 mmol) ble tilsatt, og den nesten farveløse løsning ble oppvarmet til 0 °C i 1 time. N-Fenyltrifluormetansulfonimid (1,79 g, 5,5 mmol) ble tilsatt som et fast stoff. Løsningen ble omrørt ved romstemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom dietyleter og mettet natrium-bikarbonat løsning. Eterlaget ble vasket med vann, deretter saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urensede material ble renset by flash-kromatografi (20:1 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe triflatet som en lysegul olje (utbytte: 0,73 g, 64%) .
225B. 1- Cykloneksenyltrimetyltinn.
En løsning av 1-cykloheksenyltriflat (412 mg, 1,79 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 225A og LiCl (380 mg, 8,95 mmol) i THF (9 ml) ble avoksygenert ve å boble en strøm av N2 gjennom løsningen. Heksametylditinn (339 pl,
1,61 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (414 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romstemperatur og fordelt mellom dietyleter og mettet
natriumbikarbonatløsning. Eterlaget ble vasket med vann, deretter saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urensede material ble oppløst i heksaner (1 ml) og overført til en Extract-Clean
Cartridge<®> (Alltech, pakking: 10 g silikagel) som var blitt fuktet med 10% trietylamin i heksaner. Patronen ble eluert med heksaner, og fraksjoner inneholdende triflatet ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 1-cykloheksenyltrimetyltinn som en klar olje (utbytte: 150 mg, 34%).
225C. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 1- cykloheksenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
En løsning av 1-cykloheksenyltrimetyltinn (150 mg, 0,61 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 225B og 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (172 mg, 0,47 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 193E, i vannfritt N-metylpyrrolidinon (1 ml) ble avoksygenert med nitrogen. Diklorbis(trifenylfosfin)-palladium(II) (6,6 mg, 0,009 mmol) og [1,1'-bis-(difenylfosfino)ferrocen] diklorpalladium(II) (7,7 mg, 0,009 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80 "C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til romstemperatur og fordelt mellom dietyleter og vann. Eteren ble vasket med to ytterligere porsjoner vann, deretter saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det urensede material ble oppløst i aceton og adsorbert på silikagel (1 g). Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk, det adsorberte silikagel ble lagt over en Extract-Clean Cartridge<®>
(Alltech, pakking: 10 g silikagel), og patronen ble eluert med en trinnvis heksaner/acetongradient bestående av følgende blandinger: heksaner (60 ml), 8:1 heksaner/aceton (80 ml), 4:1 heksaner/aceton (150 ml). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen, konsentrert og videre renset under anvendelse av HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil silicen-kolonne, 20 mm x 25 cm). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient bestående av 30% etylacetat/heksaner til 100% etylacetat ved 10 ml/min. i løpet av 50 minutter. Fraksjoner inneholdende tittelproduktet ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk for å
tilveiebringe et lysegult skum (utbytte: 95,0 mg, 49%). Smp. 75-81 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 58,02 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, IH), 7,55 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 5,51 (br s, IH), 4,83 (br q, J = 16,2 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,18 (br, 2H), 1,96 (br, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)<+>, m/z 430 (M+NH4)<+>, m/z 447 (M+2NH4-H)"1". Anal. beregnet for C19H19F3N2O3S: C, 55,33; H, 4,64; N, 6,79. Funnet: C, 55,53; H, 4,71; N, 6,55.
Eksempel 226
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
226A. 3- Fluor- 4-( metyltio) benzenborsyre.
3- Fluor-4-(metyltio)benzenborsyre ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Eksempel 1, idet man anvendte 4-brom-3-fluortioanisol istedenfor 4-bromtioanisol.
226B. 2- Benzyl- 4- metoksy- 5- brom- 3( 2H)- pyridazinon
2- Benzyl-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon fremstilles ifølge metoden i Eksempel 83B utgående fra 2-benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon, istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretyl) -4 , 5-dibrom-3 (2H) -pyridazinon og idet man anvendte metanol istedenfor isopropanol.
226C. 2- Benzyl- 4- metoksy- 5-[ 3- fluor- 4-( metyltio) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
3- Fluor-4-(metyltio)benzenborsyre og 2-benzyl-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon ble koblet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 83C for å tilveiebringe 2-benzyl-4-metoksy-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon som et gult fast stoff (utbytte: 4,98 g, 91%). T-H NMR (300 MHz, CDC13) ? 7,76 (s, IH), 7,47 (m, 2H), 7,39-7,21 (m, 7H),
5.34 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 357 (M+H)<+>, m/z 374 (M+NH4)<+>.
226D. 3- Metylbutylmagnesiumbromid
En ovns-tørket kolbe inneholdende små biter av magnesiumbånd (134 mg, 5,5 mmol) ble tilført dietyleter (12 ml). 1-Brom-3-metylbutan (600 uL, 5 mmol) ble tilsatt dråpevis, etterfulgt av dibrometan (10 uL). Reaksjonen krevde oppvarming ved forsiktig tilbakeløp før gassutvikling ble iakttatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 3 timer og avkjølt til romstemperatur. Den lysegrå løsning av 3-metylbutylmagnesiumbromid ble brukt i neste reaksjon.
226E. 2- Benzyl- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-benzyl-4-metoksy-5-[3-fluor-4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (500 mg, 1,40 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 226C, i THF (20 ml) ble avkjølt til -78 °C. 3-Metylbutylmagnesiumbromid (5 ml, 1,96 mmol), fremstilt i Eksempel 226D, ble tilsatt dråpevis. Da tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen anbragt i et isbad. Etter 2,5 timer ble reaksjonen undertrykket ved tilsetning av mettet ammoniumkloridløsning. Den urensede reaksjonsblanding ble fordelt mellom etylacetat og ytterligere ammoniumkloridløsning. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en gul olje (utbytte: 550 mg, 99%). <*>H NMR (300 MHz, CDC13) ? 7,67 (s, IH), 7,49 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 2, 57-2,49 (rn, 2H), 2,52 (s, 3H) , 1,62-1,36 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, J = 12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 397 (M+H)<+>, m/z 414 (M+NH4)<+>. MS (DCI-NH3) m/z 397 (M+H)<+>, m/z 414 (M+NH4)<+.>
226F. 4-( 3- Metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon.
2-Benzyl-4-(3-metylbutyl)-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (550 mg, 1,39 mmol), fremstilt i Eksempel 226E, ble debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11 for å tilveiebringe 4-(3-metylbutyl)-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon som et lysegult fast stoff (utbytte: 375 mg, 88%). <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,65 (s, IH), 7,34 (dd, IH, J = 16,2, 16,2 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,65-1,37 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, J = 12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 307 (M+H)<+>, m/z 324 (M+NH4)<+> MS (DCI-NH3) m/z 307 (M+H)<+>, m/z 324 (M+NH4)<+.>
226G. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
4-(3-Metylbutyl)-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (375 mg, 1,23 mmol), fremstilt i Eksempel 226F, ble alkylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 20 for å tilveiebringe 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(3-metylbutyl) -5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon som en klar olje (utbytte: 331 mg, 69%). ^-H NMR (300 MHz, CDC13) 5?7,67 (s, IH), 7,34 (dd, IH, J= 16,8, 16,8 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 4,82 (dd, 2H, J = 17,4, 17,4 Hz), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,61-1,32 (rn, 3H), 0,85 (d, 6H, J = 12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)<+>, m/z 406 (M+NH4)<+.> MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)<+>, m/z 406 (M+NH4)<+>.
226H. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfinyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
2-(2,2,2-Trifluoretyl)-4-(3-metylbutyl)-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (331 mg, 0,85 mmol), fremstilt i Eksempel 226G, ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 5 under anvendelse av bare én ekvivalent av MCPBA for å tilveiebringe 2-(2,2,2-trifluor-
etyl)-4-(3-metylbutyl)-5-[3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon som et hvitaktig fast stoff (utbytte: 240 mg, 69%). 3-H NMR (300 MHz, CDC13) 5?8,02 (dd, IH, J = 15.0, 15,0 Hz), 7,67 (s, IH), 7,37 (dd, IH, J = 17,4, 3,0 Hz), 7,11 (dd, IH, J = 18,6, 3,0 Hz), 4,84 (dd, 2H, J = 17,4, 17,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 3H), 0,57 (d, 6H, J = 12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)<+>, m/z 422 (M+NH4)<+>. MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)<+>, m/z 422 (M+NH4)<+>.
22 61. 2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluoretyl)-4-(3-metylbutyl)-5-[3-fluor-4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (240 mg, 0,594 mmol), fremstilt i Eksempel 226H, ble omdannet til sulfonamid i henhold til prosedyren i Eksempel 68 for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (utbytte: 109 mg, 44%). Smp. 153-156 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,07 (dd, J = 15.0, 15,0 Hz, IH), 7,74 (s, IH), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,14 (br s, 2H), 4,83 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 2,52 (rn, 2H), 1,55 (m, IH), 1,41 (m, 2H), 0,85 (d, J = 12,6 Hz, 6H). MS (ESI (-)) m/z 420 (M-H)-. Anal. beregnet for C17H19F4N3O3S: C, 48,45; H, 4,54; N, 9,97. Funnet: C, 48, 24; H, 4,56; N, 9,80.
Eksempel 227
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- benzyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved tilsetning av 1,0 M benzylmagnesiumklorid i eter (0,53 ml, 0,53 mmol) til en THF-løsning (20 ml) av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (150 mg, 0,41 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 193E, ved 0 °C, deretter la blandingen oppvarmes til romstemperatur i 2 timer. Etter en vandig opparbeidelse ble det urensede material renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 65:35 heksaner/etylacetat) og krystallisert fra etylacetat/- heksaner for å tilveiebringe et hvitt, krystallinsk produkt (utbytte: 74 mg, 43%). Smp. 112-114 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,12 (s, 3H), 3,94 (s, 2H) , 4,85 (q, J=12Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, IH), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H17E3N2O3S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63. Funnet: C, 56,60; H, 4,13; N, 6,57.
E ksempel 22 8
2-( 4- Fluorfenyl)- 4- cykloheksyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 194C, (200 mg, 0,51 mmol), i THF (8 ml) ble avkjølt til -78 °C og behandlet med cykloheksylmagnesiumklorid, 2 M løsning i eter (0,31 ml, 0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer, og deretter ble den oppvarmet til romstemperatur ved å fjerne kjølebadet. Under omrøring ved romstemperatur i 2 timer vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske lag ble tørket over MgS040g konsentrert in vacuo. Den resulterende metylsulfidforbindelse ble renset ved flash-kromatografi (Si02, idet man eluerte med 9:1 heksaner:etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 128 mg, 69%). MS (DCI-NH3) m/z 395 (M+H)<+>, 412 (M+NH4)<+.>
Metylsulfidforbindelsen fremstilt ovenfor (122 mg, 0,3 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ved 0 °C, ble behandlet med CH3CO3H (0,3 ml, 1 mmol). Reaksjonen var fullestendig etter 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med mettet NaHC03 hhv. saltvann. Det resulterende urensede residuum ble renset ved flash-kromatografi (Si02, idet man eluerte med 1:1 heksaner:etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 110 mg, 93%). Smp. 231-233 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6)8l,l (m, 3H) , 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,73 (dd, 2H) 7,93 (s, IH), 8,1 (d, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)<+>, 444 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23 H23FN2O3S•0,75 H2O: C, 64,77; H, 5,44; N, 6,57. Funnet: C, 62,86; H, 5,53; N, 5,78.
Eksempel 22 9
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 idet man anvendte p-tolylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 90 mg, 39%). Smp. 242-244 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,25 (s, 3H), 5 3, 25 (s, 3H) , 7,1 (t, 4H) , 7,35
(t, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7 (dd, 2H) 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)<+>, 452 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H19FN2O3S■0,5 H2O: C, 66,34; H, 4,41; N, 6,45. Funnet: C, 64,61; H, 4,57; N, 6, 10.
Eksempel 230
2-( 4- Fluorfenyl)- 4- benzyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 idet man anvendte benzylmagnesium-bromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 179 mg, 81%). Smp. 180-182 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)63,3 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 2H) , 7,65 (m, 2H)7,72 (d, 2H) 8,05 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)<+>, 452 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19FN2O3S•0,5 H2O: C, 66,34; H, 4,41; N, 6,45. Funnet: C, 66,48; H, 4,17; N, 6,36.
Eksempel 231
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( fenyletynyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 idet man anvendte fenylacetylen magnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 150 mg, 55,5%). Smp. 203-204 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 3,3 (s, 3H) , 7,4 (m, 8H) , 7,7 (m, 2H) , 8,16 (m, 4H) ; 8,35 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)<+>, 452 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C25H17FN2O3S: C, 67,56; H, 3,86; N, 6,30. Funnet: C, 67,63; H, 3,86; N, 6,30.
Eksempel 232
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4- cykloheksyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 245 mg, 80%). Smp. 80-83 °C. <1>ti NMR (300 MHz, DMSO-d6)5l,l (m, 3H) , 1,6 (rn, 6H) , 2,15 (m, 2H), 7,5 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,93 (s, IH), 8,1 (d, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+>, 462 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H22F2N2O3S: C, 62,15; H, 4,99; N, 6,30. Funnet: C, 62,65; H, 5,25; N, 5,97.
Eksempel 233
2-( 3, 4- Dlfluorfenyl)- 4- benzyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte benzyl-magnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte 206 mg, 66%). Smp. 166-168 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)53,3 (s, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,8 (d, IH), 8,05 (d, 2H), 8,12 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+>, 470 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19F2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19. Funnet: C, 63,53; H, 4,33; N, 5,76.
Eksempel 234
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl] - 3 ( 2H) - p_ yridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte cykloheksylmagnesiumklorid istedenfor p-tolylmagnesiumbromid (utbytte: 140 mg, 56%). Smp. 190-192 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-
d6) 52,28 (s, 2H), 5 3, 25 (s, 3H) , 7,1 (s, 4H) , 7,5 (m, 4H) , 7,89 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,23 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+>, 470 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24F2H18N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19. Funnet: C, 63,69; H, 4,29; N, 5, 96.
Eksempel 235
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-fluor-3-metylbenzenmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 180 mg, 72,5%) . Smp. 166-168 °C. <1>h NMR (300 MHz, DMS0-d6) 52, 15 (s, 3H), 5 3, 25 (s, 3H) , 7,01 (m, 2H), 7,25 (d, IH), 7,6 (rn, 4H), 7,9 (m, 3H), 8,26 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>, 488 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24F3H17N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Funnet: C, 61,47; H, 3,84; N, 5,67.
Eksempel 236
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl] - 4- vinyl-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte vinyl-magnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 85 mg, 31,8%). ^H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 2,15
(s, 3H),53,3 (s, 3H), 5,7 (dd, IH) , 6,4 (dd, IH), 6,7 (dd, IH) 7,01 (m, 2H), 7,5 (m, IH), 7,65 (m, IH), 7,8 (m, 3H), 8,1 (s, 3H) . MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)<+>, 406 (M+NH4)4-.
Eksempel 237
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2- tienyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 2-tienyl-magnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 66 mg, 28%) . Smp. 189-191 °C <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3,3 (s, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 7,55 (m, IH) , 7,7 (m, 5H), 7,85 (m, IH), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+>, 462 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C21H14F2N2O3S2: C, 56,75; H, 3,17; N, 6,30. Funnet: C, 56, 92, H, 3,92, N, 5,79.
Eksempel 238
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 1- propynyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3 (2H)-pyridazinon og idet man anvendte metyl-acetylenmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 65 mg, 24%) . Smp. 149-150 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6)S2,l (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 7,51 (m, IH) , 7,65 (m, IH), 7,8 (m, IH), 8,1 (m, 4H) ; 8,3 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 463M+H)<+>, 480 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C20Hl4F2N2O3S-0,25 H20: C, 59,94; H, 3,52; N, 7,00. Funnet: C, 59,49; H, 3,63; N, 6,34.
Eksempel 239
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4- t- butyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte t-butyl-magnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 60 mg, 24%). Smp. 158-161 °C. 1-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 81,21, (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, IH), 7,45 (m, IH), 7,75 (m, 4H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)<+>, 436 {M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H20F2N2O3S: C, 60,27; H, 4,82; N, 6,69. Funnet: C, 60,15; H, 5,10; N, 6,39
Eksempel 240
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- cykloheksyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(2,2,2-trifluoretyl) -4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 193E, istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, (utbytte: 120 mg, 53%). Smp. 215-218 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCl3)5l,l (tt, J = 9 Hz, J = 4,5 Hz, 2H), 1,25 (tt, J = 9 Hz, 4,5 Hz, IH), 1,49 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 12 Hz, IH), 1,75 (dt, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,21 (qd, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 2,51 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, IH), 3,17 (s, 3H), 4,83 (q, J = 12 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (s, IH), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H21F3N2O3S: C, 55,06; H, 5,1; N, 6,75. Funnet: C, 55,08; H, 5,10; N, 6,70.
Eksempel 241
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt 1 Eksempel 331 og idet man anvendte 3-fluorbenzylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidforbindelsen ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 180 mg, 55%). Smp. 142-143 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3} 83,14 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H) , 6,75 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,82 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,88 (br t, J = 9 Hz, IH), 7,15-7,23 (rn, IH), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (dt, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7,75 (t, J = 2 Hz, IH), 7,82 (s, IH), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+>, 486 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H18C1F2N203S-0,5 H2O: C, 60,38; H, 3,88; N, 5,87. Funnet: C, 60,62; H, 3,89; N, 5,82.
Eksempel 242
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 194C og idet man anvendte 3-fluorbenzylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidforbindelsen ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 450 mg, 66,8%). Smp. 176-178 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,14 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H) , 6,75 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,82 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,88 (br t, J = 9 Hz, IH), 7,14-7,23 (m, 3H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7,81 (s, IH) , 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 516 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19F2N205S-H20: C, 61,28; H, 4,04; N, 5,96. Funnet: C, 61,24; H, 4,09; N, 5,77.
Eksempel 243
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2- (3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt i Eksempel 206E og idet man anvendte 3- fluorbenzylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidforbindelsen ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 390 mg, 68%). Smp. 161-163 °C. <1->H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,14 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H) , 6,74 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,82 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,89 (br t, J = 9 Hz, IH), 7,15-7,33 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, IH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59-7,67 (m, IH), 7,83 (s, IH), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>, 488 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H17F3N2O3S•0,5 H2O: C, 60,13; H, 3,65; N, 5,85. Funnet: C, 60,08; H, 3,81; N, 5,54.
Eksempel 244
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klorfenyl)-4-(4-fluor-3-metylfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klorfenyl) -4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 207B og idet man anvendte 4-fluor-3-metylfenylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidforbindelsen ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 620 mg, 57%). Smp. 228-230 °C. <1->H
NMR (300 MHz, CDCI3) 82,20 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 6,83-6,93 (m, 2H), 7,19 (br d, J = 9 Hz, IH), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, IH) , 7,68 (t, J = 3 Hz, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+>, 486 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H18CIFN2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Funnet: C, 61,39; H, 3,84; N, 5,82.
Eksempel 245
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( metyl-s ulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluor-3-metylfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(4-fluorfenyl) -4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 194C og idet man anvendte 4-fluor-3-metylfenylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidforbindelsen ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 590 mg, 74,4%). Smp. 245-247 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 82,01 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H),
7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,97 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+>, 470 {M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H18F2N2O3S•0,5 H2O: C, 62,47; H, 3,90; N, 6,08. Funnet: C, 62,11; H, 4,11; N, 5,81.
Eksempel 24 6
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4- cykloheksyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
246A. 2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4, 5- dibrom- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge metoden i Eksempel 194A, idet man anvendte 3-klor-4-fluorfenylhydrazin-HCl istedenfor 4-fluorfenylhydrazin-HCl (utbytte: 9,1 g, 9%). <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,22 (d, J = 9 Hz, IH) , 7,53-7,58 (m, IH), 7,73 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,94 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 383 (M+H)<+>, 400 (M+NH4)<+>
246B. 2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4- metoksy- 5- brom- 3( 2H)-pyridazinon.
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge metoden i Eksempel 194B, idet man anvendte 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 5,6 g, 84%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 4,32 (s, 3H), 7,22-7,30 (m, IH), 7,45-7,55 (m, IH), 7,64-7,74 (m, IH), 7,94 (d, J = 9 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 335 (M+H)<+>, 352 (M+NH4)<+.>
246C. 2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4- metoksy- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge metoden i Eksempel 6 utgående fra 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-5-metoksy-4-brom-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3-metyl-4-(metyltio) benzenborsyre istedenfor 4-fluorbenzenborsyre (utbytte: 3,2 g, 63%). iH NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,53 (s, 3H) , 4,13 (s, 3H), 7,25 (t, J = 9 Hz, IH), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55-7,64 (m, IH), 7,78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,93 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 377 (M+H)<+>, 394 (M+NH4)<+.>
246D. 2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4- cykloheksyl- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen fremstilles utgående fra 2-{3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon ved behandling av metoksy-sulfidforbindelsen med cykloheksylmagnesiumklorid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 for å tilveiebringe cykloheksylsulfidforbindelsen.
246E. 2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4- cykloheksyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Metylsulfidforbindelsen ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 150 mg, 53%). Smp. 180-181 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 61,02-1,36 (rn, 2H), 1,49-1,68 (m, 4H), 1,75 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,28 (dq, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,57 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, IH), 3,17 (s, 3H), 7,25 (t, J = 9 Hz, IH), 7,53 (d, J = 9 Hz, IH), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,69 (s, IH), 7,78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+>, 478 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C23H22CIFN2O3S: C, 60,01; H, 4,78; N, 6,09. Funnet: C, 59,85; H, 4,97; N, 5,79.
Eksempel 247
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluor-3-metylfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 246D og idet man anvendte 4-fluor-3-metylfenylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidet ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 118 mg, 53,7%). Smp. 207-208 °C. <1>-H NMR (300 MHz, CDCI3) 52,21 (br s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,81-6,93 (m, 2H) , 7,15-7,30 (m, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 60-7, 68 (m, IH), 7,85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)<+>, 504 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H17CIF2N2O3S■0,25 H2O: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,72. Funnet: C, 58,74; H, 3,60; N, 5,32.
Eksempel 248
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4- benzyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klor-4-fluorfenyl)-4-benzyl-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klor-4-fluorfenyl) -4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 246D og idet man anvendte benzylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidet ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 110 mg, 38,4%). Smp. 164-166 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,11 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 7,01-7,06 (m, 2H) , 7,17-7,28 (m, 4H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H>, 7,59-7,66 (m, IH), 7,81 (s, IH), 7,82 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, IH), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)<+>, 490 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H18CIFN2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Funnet: C, 61,40; H, 3,82; N, 5,54.
Eksempel 24 9
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 3- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klor-4-fluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 246D og idet man anvendte 3-fluorbenzylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidet ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 33 mg, 15%). Smp. 101-103 °C. ^ NMR (300 MHz, CDCI3) 53,15 (s, 3H), 3,95 (s, 2H) , 6,73 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,81 (br d, J = 9 Hz, IH), 6,88 (br t, J = 9 Hz, IH), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, IH), 7,83 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, IH), 7,83 (s, IH), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)<+>, 504 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H17CIF2N2O3S: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,62. Funnet: C, 58,50; H, 3,65; N, 5,29.
Eksempel 250
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- fluor- 4- metylfenyl) - 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluor-4-metylfenyl)-5-[4-(metyltio) - fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(4-fluorfenyl) -4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 194C og idet man anvendte 3-fluor-4-metylfenylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidet ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 540 mg, 73%). Smp. 245-248 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 52,22 (br s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 6,83 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, IH), 6,96 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, IH), 7,06 (t, J = 9 Hz, IH), 7,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 452 (M+H)<+>, 470 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C24H18F2N2O3S: C, 63,86; H, 3,99; N, 6,21. Funnet: C, 63,49; H, 4,13; N, 5,98.
Eksempel 251
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 3, 5- difluor- 4- metoksyfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2- (3-Klor-4-f luorf enyl) -4-_[3, 5-dif luor-4-metoksyf enyl) -5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 246D og idet man anvendte 3,5-difluor-4-metoksyfenylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metyl-sulf idf orbindelsen.
Metylsulfidet ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 590 mg, 65,7%). Smp. 195-197 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,10 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,81 (br d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 9 Hz, IH), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,60-7,67 (m, IH), 7,83 (br d, J = 9 Hz, IH), 7,98 (d, J « 9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)<+>, 504 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H16CIF3N2O3S•0,5 H2O: C, 54,44; H, 3,12; N, 5,30. Funnet: C, 54,50; H, 3,12; N, 5, 15.
Eksempel 252
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3-Klor-4-fluorfenyl)-4-(3-metylbutyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 246D og idet man anvendte 1-(3-metylbutyl)magnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidet ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 425 mg, 54,4%). Smp. 102-104 °C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0, 85 (d, J = 9 Hz, 6H) , 1,41-1,62 (m, IH) , 2,50-2,63 (rn, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 7,22-7, 38 (rn, 3H) , 7,57-7,64 (m, IH), 7,72 (br s, IH), 7,80 (br d, J = 6 Hz, IH), 8,15 (t, J = 9 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)<+>, 484 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H21CIF2N2O3S: C, 56,65; H, 4,51; N, 6,01. Funnet: C, 56,25; H, 4,49; N, 6,06.
Eksempel 253
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfidmellomproduktet fra Eksempel 242 ble oksidert til metylsulfoksidet med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre i henhold til prosedyren i Eksempel 69B for å tilveiebringe sulfinylforbindelsen.
Sulfoksidet ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 120 mg, 31%). Smp. 199-202 °C. 1(1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3, 92 (s, 2H) , 6,85 (br t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (br t, J = 9 Hz, IH), 7,26 (q, J = 7 Hz, IH), 7,35 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,62-7,71 (m, 4H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)<+>, 471 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H17F2N3O3S: C, 60,86; H, 3,75; N, 9,27. Funnet: C, 60,99; H, 3,7 6; N, 9,02.
Eksempel 254
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( fenyletynyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 232 idet man anvendte fenyletynyl-magnesiumbromid istedenfor klorid (utbytte: 195 mg, 61%). Smp. 211-213 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 87,46 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 8,18 (t, 4H) ; 8,4 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 463M+H)<+>, 480 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C25H16F2N2O3S: C, 64,56; H, 3,49; N, 6,06. Funnet: C, 64,49; H, 3,68; N, 5, 86.
Eksempel 255
2- ( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3, 4- difluorbenzyl)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3 ( 2H)_- pyridazinon
3,4-Difluorbenzylbromid (0,1 ml, 0,8 mmol) i eter (10 ml) ble behandlet med magnesiumspon (19,4 mg, 0,81 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt til en løsning av 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (0,25 g, 0,7 mmol) i THF (10 ml) ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske lag ble tørket over MgSO^Qg konsentrert in vacuo. Det resulterende urensede residuum ble renset ved flash-kromatografi (Si02/ idet man eluerte med 9:1 heksaner:etylacetat) for å tilveiebringe 120 mg av det ønskede produkt og noe utgangsmaterial.
Metyltioforbindelsen (120 mg, 0,3 mmol) fra ovenfor i CH2CI2 (10 ml) ved 0 °C, ble behandlet med CH3CO3H (0,3 ml, 1 mmol). Reaksjonen var fullstendig etter 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med mettet NaHC03 hhv. saltvann. Det resulterende urensede residuum ble renset ved flash-kromatografi (Si02/ idet man eluerte med 1:1 heksaner:etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 44 mg, 13%). Smp. 177-179 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3,3 (s, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 6,85 (m, IH) , 7,15 (rn, IH) , 7,25 (m, 2H) , 7,6 (m, 7H) , 8,15 (rn, 3H). MS {DCI-NH3) m/z 489 (M+H)<+>, 506 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H16F4N2O3S•0,25 H2O: C, 59,01; H, 3,30; N, 5,74. Funnet: C, 58,16; H, 3,56; N, 4,51.
Eksempel 256
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 233 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte l-brom-3-metylbutan istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 198 mg, 48%). Smp. 55-58 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 0,75
(d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (rn, IH), 7,65 (m, IH), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (m, IH) 8,05 (s, IH), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)<+>, 450 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H22F2N2O3S■0,25 H2O: C, 61,10; H, 5,13; N, 6,48. Funnet: C, 61,09; H, 5,23; N, 6,36.
Eksempel 257
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 233 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon med 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte l-brom-3-metylbutan istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 256 mg, 88%). Smp. 55-58 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 50,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H) , 2,48 (m, 2H) , 3,3 (s, 3H) , 7,62 (m, 2H) , 7,75 (d, 2H), 7,93 (dd, IH), 8,05 (s, IH), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+>, 466 (M+NH4) + . Anal. beregnet for C22H22FN2O3SCI • 0,25 H2O: C, 58,86; H, 4,94; N, 6,24 . Funnet: C, 59,23; H, 5,12; N, 6,00.
Eksempel 258
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 233 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4- metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 1-brom-3-metylbutan istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 100 mg, 20%) . Smp. 119-121 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 50,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (rn, 2H), 3,4 (s, 3H), 7,51 (m, IH), 7,8 (m, 2H), 7,81 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+>, 468 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H21F3N203S: C, 58,66; H, 4,7; N, 6,22.
Eksempel 259
2-[ 4- Fluor- 3-( metyltio) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En omrørt løsning av 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (315 mg, 0,69 mmol) i DMF (10 ml) ved romstemperatur ble behandlet med natriumtiometoksid (51 mg, 0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 3,15 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (75 ml) og ekstrahert inn i etylacetat. Det organiske lag ble vasket to timer med saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert in vacuo. Det resulterende urensede residuum ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (Si02, idet man eluerte med (15:1 CH2CI2:dietyleter) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 30 mg, 8%) . Smp. 105-107 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8 2, 55 (s, 3H) , 3,23 (s, 3H), 87,15 (m, 2H) , 7,3
(m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)<+>, 502 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H18F2N2O3S2: C, 59,49; H, 3,74; N, 5,78.
Eksempel 260
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( trifluormetylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon: 260A. 2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfinyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt utgående fra 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og ved å oksidere sulfidet i henhold til prosedyren i eksempel 69B.
260B. Bis( 4-( 5-( 2- benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 3( 2H)-pyridazinon) fenyl) disulfid: En heterogen løsning av 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (1,0 g, 2,39 mmol) i trifluoreddiksyreanhydrid (10 ml, 70,8 mmol) ble hurtig omrørt under tilbakeløp i 2 timer med en badtemperatur av 40-43 °C. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til 23 °C, konsentrert in vacuo og destillert azeotropt med toluen (2 x 5-7 ml). Den resulterende gule/orange olje ble avkjølt til 0 °C, og metanol/trietylamin (1:1, 6 ml) ble langsomt tilsatt langs reaksjonskarets indre vegg med hurtig om-røring. Den klare rødorange løsning ble omrørt i 10 minutter ved 0 °C, kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer under oppvarming til 23 °C. Blandingen ble avkjølt tilbake til 0 °C, og en mettet NH4Cl-løsning (200 ml) ble langsomt tilsatt etterfulgt av nok vandig 1 M HC1 til å innstille løsningen til pH 1-2. Kjølebadet ble fjernet, og løsningen ble omrørt over natten. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-løsningen ble vasket med vann og saltvann og konsentrert in vacuo. Den resulterende gule/brune olje (0,89 g) var en blanding av overveiende mono-sulfidet og det ønskede di-sulfid. Påfølgende hurtig omrøring av en porsjon av den urensede reaksjonsblanding (360 mg) i benzen
(100 ml) med 12 (648 mg, 2,55 mmol) ved 23 °C i 30 minutter fullførte omdannelsen av mono-sulfidet til di-sulfidet.
(Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2842) Blandingen ble behandlet med en 0,1 M Na2S203-løsning for å forbruke overskuddet av 12- Denne løsning ble ekstrahert med etylacetat, og etylacetatlagene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble oppløst i CH2CT2/- heksaner og konsentrert in vacuo for å tilveiebringe produktet (utbytte: 347 mg, 90% for partiell omdannelse). J-H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 5, 38 (s, 4H) , 6,91 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,28-7, 39 (m, 10H), 7,54 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 4H) , 7,83 (s, 2H).
260C. 2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( trifluormetyltio)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon:
En hurtig omrørt blanding av bis[4-{5-[2-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -3 (2H) -pyridazinon] } -f enyl] -disulf id (140 mg, 0,181 mmol), kaliumtrifluoracetat (55 mg, 0,361 mmol) og sulfolan (1,5 ml) ble senket ned i et 180 °C forhåndsoppvarmet olje-bad. Oljebadet ble oppvarmet for å øke temperaturen til 210 °C, og reaksjonskolben ble straks fjernet fra oljebadet etter 10 minutter fra tidspunktet for den første nedsenk-ning. Under reaksjonsforløpet forandret blandingen seg fra farveløs og heterogen til dypt blodrød og homogen. Etter avkjøling til 23 °C ble blandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vandig 1 M HCl, vann og saltvann. Etylacetat-løsningen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert {flash-silikagel, etylacetat/heksaner 1:4) for å tilveiebringe produktet (utbytte: 17 mg, 41%). (Tetrahedron Lett., 1996, 37, 9057) <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 55,41 (s, 2H) , 6,94 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 7,11-7,20 (rn, 4H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,52-7,61 (rn, 4H), 7,86 (s, IH). MS (APCI+) m/z 457 (M+H)<+> og m/z 474 (M+NH4)<+. >26QD. 2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( trifluormetyl-sulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon: En løsning av 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(trifluor-metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (100 mg, 0,219 mmol), 3-klorperoksybenzosyre (380 mg, 1,3 mmol, 57-86%) og metylenklorid (5 ml) ble bragt til tilbakeløp ved en badtemperatur av 55 °C. Etter 1,75 timer, 3,5 timer, 5 timer og 6 timer var reaksjonen ikke fullstendig, og ytterligere 3-klorperoksybenzosyre (380 mg, 1,3 mmol, 57-86%) ble tilsatt hver gang. Da reaksjonen var fullstendig etter 7,75 timer, ble blandingen avkjølt til 23 °C og konsentrert in vacuo. Residuet ble fortynnet med etylacetat og forsiktig rystet med en NaHS03-løsning, 3 ganger, i flere minutter for å forbruke overskuddet av 3-klorperoksybenzosyre. Etylacetat-løsningen ble deretter vasket med en mettet Na2C03~løsning (3x), vann og saltvann og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/metylenklorid/heksaner 1:2:7) for å tilveiebringe produktet (utbytte: 93 mg, 87%). (J. Med. Chem., 1990, 33, 2569) Smp. 80-115 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 85,36 (s, 2H), 7,11 (dd, J= 9.0, 9,0 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (APCI+) m/z 489 (M+H)<+> og m/z 506 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H16F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,30; N, 5,74. Funnet: C, 59,30; H, 3,48; N, 5,59.
Eksempel 261
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (150 mg, 0,41 mmol), fremstilt i Eksempel 193E, og neopentylalkohol (43 mg, 0,49 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml) og NaH (25 mg, 0,62 mmol, 60% i mineral olje) ble tilsatt med rysting, og blandingen fikk stå over
natten. Reaksjonen ble forsiktig undertrykket med mettet NH^Cl-løsning, fortynnet med etylacetat og ekstrahert med 1 N HC1, to ganger, deretter vann 3 ganger, og deretter tørket over MgSO/j. Etter filtrering av tørkemiddelet og konsentrasjon av filtratet in vacuo ble residuet renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (Biotage 40S) eluert med 2:1 heksaner-etylacetat. Produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 137 mg, 76%). Smp. 145-146 °C. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0, 76 (s, 9H) , 3,28 (s, 3H) , 4,06 (s, 2H) , 5,02
(q, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,13 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)<+>, 436 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C18H21F3N2O4S: C, 51,67; H, 5,06; N, 6,69. Funnet: C, 51,47; H, 5,12; N, 6,48.
Eksempel 262
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- metoksyfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-metoksyfenol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 130 mg, 54%). Smp. 194-195 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 2,24 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H), 5,00 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (s, IH). MS (ESI-) m/z 439 (M-H)-. Anal. beregnet for C19H17F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39. Funnet: C, 55,04; H, 4,00; N, 6,11.
Eksempel 263
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- fluor- 5- trifluormetylfenoksy)-5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 2-fluor-5-trifluormetylfenol istedenfor neopentylalkohol (utbytte:
155 mg, 89%). Smp. 133-135 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-
de) 53,28 (s, 3H), 5,03 (q, J = 9 Hz, 2H) , 7,10-7,53 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz IH), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,38 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 528 (M+NH4) . Anal. beregnet for C20H13F7N2O4S: C, 47,66; H, 3,09; N, 5,05. Funnet: C, 47,68; H, 2,95; N, 5,16.
Eksempel 264
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- cyanofenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-cyanofenol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 109 mg, 71%). Smp. 179-181 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 63,26 (s, 3H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,37 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C20H14E3N3O4S: C, 53,45; H, 3,14; N, 9,35. Funnet: C, 53,19; H, 3,01; N, 9,09.
Eksempel 265
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- pyridyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 3-hydroksy-pyridin istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 120 mg, 69%). Smp. 191-193 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 3,26 (s, 3H) , 5,01 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, IH), 7,55 (ddd, J = 1 Hz, 3 Hz, 8 Hz, IH), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 1 Hz, 5 Hz, IH) , 8,36 (s, IH), 8,38 (d, J = 3 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H) +, 443 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C18H14F3N3O4S: C, 50,82; H, 3,32; N, 9,88. Funnet: C, 50,95; H, 3,57; N, 9, 71.
Eksempel 266
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- n- propylfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-(n-propyl)-fenol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 147 mg, 77%). Smp. 152-153 °C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 80,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,54 (h, J = 7 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 5,00 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8 H2, 2H), 8,32 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 484 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C22H21E3N2O4S: C, 56,33; H, 4,54; N, 6,01. Funnet: C, 56,23; H, 4,75; N, 5,79.
Eksempel 267
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 4-( metylsulfonyl) fenoksy]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-(metylsulfonyl) fenol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 115 mg, 56%). Smp. 212-213 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 83,21 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,03 (q, J = 9 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83-7,89 (m, 4H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,40 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 520 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H17F3N2OeS2: C, 47,81; H, 3,41; N, 5,58. Funnet: C, 47,92; H, 3,18; N, 5,52.
Eksempel 268
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fenylfenoksy) - 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-fenylfenol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 105 mg, 51%). Smp. 163-165 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 3, 26 (s, 3H) , 5,02
(q, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (br t, J = 7 Hz, IH), 7,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,57-7,63 (m, 4H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,37 (s, IH) . MS (DCI-NH3) m/z 518 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C25H19F3N2O4S: C, 60,00; H, 3,83; N, 5,60. Funnet: C, 60,18; H, 3,66; N, 5,52.
Eksempel 269
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 2-( metyltio) etoksy]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 2-(metyltio)-etanol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 105 mg, 61%). Smp. 103-105 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 52,01 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,15 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)<+>, 440 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C16H17F3N2O4S2: C, 45,49; H, 4,06; N, 6,33. Funnet: C, 45,83; H, 4,11; N, 6, 42.
Eksempel 270
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( fenylmetoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte benzylalkohol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 137 mg, 76%). Smp. 121-123 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3, 28 (s, 3H) , 5,06 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,20-7,25 (rn, 2H), 7,27-7,81 (m, 3H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 456 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H17F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39. Funnet: C, 55,10; H, 3,91; N, 6,13.
Eksempel 271
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- furylmetoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 2-(hydroksy-metyl)furan istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 101 mg, 58%). Smp. 113-115 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-de) 83, 28 (s, 3H), 5,07 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,41 (dd, J = 2 Hz, 3 Hz, IH), 6,45 (d, J = 4 Hz, IH), 7,62 (d, J = 2 Hz, IH), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8,13 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C18H15F3N2O5S: C, 50,66; H, 3,80; N, 6,21. Funnet: C, 51,02; H, 3,71; N, 6,23.
Eksempel 272
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etoksy)]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 2-(3,4-dimetoksyfenyl )etanol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 118 mg, 56%) . Smp. 133-134 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-
de) 8 2, 82 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H), 4,68 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,01 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, IH), 6,74 (d, J = 2 Hz, IH), 6,77 (d, J = 8 Hz, IH), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,11 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 530 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C23H23F3N2O6S: C, 53,90; H, 4,52; N, 5,47. Funnet: C, 53,87; H, 4,48; N, 5,45.
Eksempel 273
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 2-( 4- morfolino) etoksy)]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-(2-hydroksy-etyl)morfolin istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 111 mg, 59%). Smp. 147-148 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,23 (m, 4H) , 2,46 {t, J = 5 Hz, 2H> , 3,28 (s, 3H) , 3,40 (rn, 4H) , 4,60 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,17 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C19H22E3N3O5S: C, 49,45; H, 4,81; N, 9,11. Funnet: C, 49,59; H, 4,80; N, 8,88.
Eksempel 274
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 2-( 1- piperidinyl) etoksy)]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 1-(2-hydroksy-etyl)piperidin istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 103 mg, 55%). Smp. 117-118 °C. ^H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,30 (br s, 6H), 2,20 (br s, 4H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,60 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,15 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 460 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H24F3N3O4S: Cf 52,28; H, 5,26; N, 9,15. Funnet: C, 52,22; H, 5,08; N, 8,94.
Eksempel 275
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 4-( karboksamido) fenoksy)]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-hydroksy-benzamid istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 50 mg, 26%). Smp. > 250 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,26 {s, 3H) , 5,02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,08 {d, J = 9 Hz, 2H) , 7,30 (s, IH), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (s, IH), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,47 (s, IH). MS (DCT-NH3) m/z 468 (M+H)<+>, 485 (M+NH4)"1". Anal. beregnet for C20HI6F3N3O5S: C, 51,39/ H, 3,45; N, 8,99. Funnet: C, 51,31; H, 3,28; N, 8,77.
Eksempel 276
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-{ 1- indanyloksy)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 1-indanol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 84 mg, 44%). Smp. 113-114 °C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 52,07-2,14 (rn, IH) , 2,22-2,35 (m, IH), 2,73 (dd, J = 5 Hz, 7 Hz, 2H) , 3,24 (s, 3H), 5,00-5,22 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, IH), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,21-7,28 (rn, 2H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,09 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 482 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H19F3N2O4S: C, 57,19; H, 4,48; N, 5,80. Funnet: C, 57,36; H, 4,30; N, 5,78.
Eksempel 277
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 4-( acetamido) fenoksy)]- 5- [ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 4-acetamidofenol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 45 mg, 23%). Smp. 215-216 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 52,02 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,02 (q, J= 8 Hz, 2H), 6,61-6,65 (m, IH), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,34 (br s, IH), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,36 (s, IH), 9,97 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H18F3N3O5S: C, 52,39; H, 3,77; N, 8,73. Funnet: C, 52,57; H, 4,02; N, 8,37.
Eksempel 278
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 2-metylpropanol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 111 mg, 50%). Smp. 108-110 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 50, 77 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,52 (sept, J = 6,4 Hz, IH), 3,28 (s, 3H), 4,17 (d, J = 6 Hz, 2H) , 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)<+>, 422 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C17H19F3N2O4S: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93. Funnet: C, 50,69; H, 4,89; N, 6,75.
Eksempel 279
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 1- metylcyklopropylmetoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 1-metylcyklo-propanmetanol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 360 mg, 75,5%). Smp. 98-99 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 80,35 (dt, J = 40 Hz, 5 Hz, 4H), 0,91 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,82 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (s, IH), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 417 (M+H)<+>, m/z 434 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C18H19F3N2O4S: C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73. Funnet: C, 51,87; H, 4,72; N, 6, 69.
Eksempel 280
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3, 3- dimetylbutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 3,3-dimetyl-l-butanol istedenfor neopentylalkohol (utbytte: 270 mg, 67,4%). Smp. 83-85 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0, 88 (s, 9H), 1,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,83 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)<+>, m/z 450 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C19H23F3N2O4S: C, 52,77; H, 5,36; N, 6,48. Funnet: C, 52,95; H, 5,29; N, 6, 35.
Eksempel 281
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- klorfenoksy)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av 2-benzyl-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (187 mg, 0,5 mmol), fremstilt i Eksempel 78, p-klorfenol (129 mg, 0,5 mmol) og NaH (60% oljesuspensjon) (40 mg, 1 mmol) i THF (25 ml) oppvarmet under tilbakeløp ved 50 °C i 3 timer og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Acetatlaget ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^ og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe 2-benzyl-4-(4-klorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 200 mg, 82%).
Ovennevnte derivat ble oppløst i toluen (25 ml) og ble behandlet med AlBr3 (400 mg, 1,5 mmol) i 20 minutter ved 80 °C. Blandingen ble avkjølt til romstemperatur og helt i is-10% sitronsyre-etylacetat. Det organiske lag ble separert, tørket over MgSO^ og konsentrert in vacuo for å tilveiebringe det urensede desbenzylderivat. Denne forbindelse ble umiddelbart oppløst i pyridin (50 ml) og ble behandlet med 3,4-difluorbrombenzen (0,17 ml, 1,5 mmol), Cu (20 mg) og K2CO3 (100 mg, 1,5 mmol) under tilbakeløp i 16 timer. Etter atblandingen var konsentrert in vacuo, ble residuet oppløst i etylacetat og vasket med vann, 10% sitronsyre og saltvann. Rensing ved kolonnekromatografi (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) ga tittelforbindelsen (utbytte: 73 mg, 30%). Smp. 192-194 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 53,22 (s, 3H), 7,13 (rn, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (s, IH). MS (APCI+) m/z 488 (M+H) + og (APCI-) m/z 523 (M+Cl)-.
Eksempel 282
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- bromfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 281 idet man anvendte p-bromfenol istedenfor p-klorfenol (utbytte: 54 mg, 20%). Smp. 196-199 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 3, 25 (s, 3H) , 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,78 (rn, IH), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (s, IH). MS (APCI+) m/z 533 (M+H)<+> og (APCI-) m/z 569 (M+Cl)-.
Eksempel 283
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( cyklopentyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en løsning av NaH (26 mg, 1,1 mmol) i acetonitril (3,0 ml), under nitrogen, ble tilsatt cyklopentyl-merkaptan (120 uL, 1,1 mmol) dråpevis med en sprøyte. Den resulterende løsning ble skylt med nitrogen i en periode på 20 minutter; hvoretter 2-(trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 193E, (200 mg, 0,52 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Løsningen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, og ved dette tidspunkt var alt 4-brom pyridazinon forbrukt. Løsningen ble analysert ved hjelp av TLC (1:1, etylacetat-Hex). Vann (5 ml) ble forsiktig tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (125 ml) og mettet saltvann (50 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket over MgSC*4 og konsentrert in vacuo. Silikagel-kromatografi (20% etylacetat-80% heksaner) ga et lysegult fast stoff (utbytte: 202 mg, 83,1%). Smp. 149-151 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,40-1,34 (m, 2H) , 1, 62-1, 54 (m, 4H) , 1,93-1,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,40-4,35 (m, IH), 4,85 (q, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,58 (d, J - 8,5 Hz, 2H) , 7,66 (s,
IH), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)<+>, (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C18H19F3N2O3S2: C, 49,99; H, 4,43; N, 6,48. Funnet: C, 50,15; H, 4,39; N, 6,45.
Eksempel 284
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 1H- 1, 2, 4- triazole- 3- yltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte 1H-1,2,4-tri-azol-3-tiol istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 164 mg, 93%). Smp. 197-200 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,14
(s, 3H), 4,84 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (s, IH), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,83 (s, IH), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,05 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)<+>, (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C15H12F3N2O3S2: C, 41,76; H, 2,80 ; N, 16,23. Funnet: C, 41,68; H, 2,85; N, 15,99.
Eksempel 285
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- fenylmetyltio- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte benzyl-merkaptan istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 141 mg, 76%). Smp. 108-111 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 63,01 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,87 (q, J = Hz, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 5H), 7,59 (s, IH), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 454 (M+H)<+>, (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H17F3N2O3S2, 0,75 EtOAc: C, 53,06; H, 4,45 ; N, 5,38. Funnet: C, 53,55; H, 4,16; N, 5,84.
Eksempel 28 6
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluorfenyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte 4-fluorfenyl-metyl-merkaptan istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 184 mg, 73,5%). Smp. 182-185 °C. ^-H NMR (300 MHz,
CDCI3) 5 3, 08 (s, 3H), 4,82 (q, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,87-6,81 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,48 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,68 (s, IH), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)<+>, (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C19H14F4N2O3S2: C, 49,78; H, 3,08 ; N, 6,11. Funnet: C, 49,89 ; H, 3,18 ; N, 5, 86
Eksempel 287
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( cykloheksyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte cykloheksyl-merkaptan istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 189 mg, 78%). Smp. 165-167 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,28-1,17 (m, 5H), 1,64-1,56 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, IH), 4,86 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, IH), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+H)<+>, (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C19H21F3N2O3S2: C, 51,11; H, 4,74 ; N, 6,27. Funnet: C, 51,39 ; H, 4,72 ; N, 5,91.
Eksempel 288
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- klor- 4- fluorfenyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte 3-klor-4-fluortiofenol istedenfor cyklopentyl-merkaptan {utbytte: 190 mg, 65%). Smp. 142-145 °C. <!>h NMR {300 MHz, CDCI3) 63,18 (s, 3H), 4,85 (q, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,96 (ov. t, J = 8,5 Hz, IH) , 7,14-7,10 {m, IH) , 7,18 (dd, J = 2,1, 6,5 Hz, IH,), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, IH), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H). MS (CI) m/z 493 (M+l)<+>, (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for CigHi3ClF4N2O3S2"0,25 C6H6-H20: C, 47, 36 ; H, 2,92; N, 5,41. Funnet: C, 4 7,88 ; H, 2,95; N, 5,24.
Eksempel 289
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 2, 2- trifluoretyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte 2,2,2-trifluoretyl-merkaptan istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 175 mg, 66%). Smp. 155-158 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 3,14 (s, 3H) , 3,98 (q, J = 9,8 Hz, 2H) , 4,86 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, IH), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+H)<+>, (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C15H12F6N2O3S2: C, 40,36 ; H, 2,71; N, 6,28. Funnet: C, 40,50; H, 2,72; N, 6,01.
Eksempel 290
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( tert- butyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283idet man anvendte tert-butyl-merkaptan istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 212 mg, 85%). Smp. 186-189 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,25 (s, 9H), 3,13 (s, 3H), 4,87 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (s, IH), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 420 (M+H)<+>, (M+Na)<+.> Anal. beregnet for C17H19F3N2O3S2: C, 48,56 ; H, 4,55; N, 6,66. Funnet: C, 50,15; H, 4,39; N, 6,45.
Eksempel 291
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- acetamidofenyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte 4-acetamido-tiofenol istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 100 mg, 37%). Smp. 191-193 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 52,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,83 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (s, IH), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (CI) m/z 497 (M+H)<+>, (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C2lHi8F3N3O4S2'0,25H2O, 0,25 C6H6: C, 52,83; H, 4,06; N, 7,70. Funnet: C, 52,97; H, 3,85; N, 7,65.
Eksempel 292
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- propyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte isopropyl-merkaptan istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 180 mg, 81%). Smp. 165-167 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 51,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,33 (p, J = 6,8 Hz, IH) , 4,86 (q, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,68 (s, IH), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)<+>, (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C16H17F3N2O3S2, 0,75H2O: C, 45,76 ; H, 4,4; N, 6,67. Funnet: C, 45,91; H, 3,98; N, 6,46.
Eksempel 293
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- metylprop- l- yltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 283 idet man anvendte 2-metyl-l-propyl-merkaptan istedenfor cyklopentyl-merkaptan (utbytte: 100 mg, 83%). Smp. 135-138 °c. <X>H NMR (300 MHz,
CDCI3) 5 0,87 (d, J= 6,4 Hz, 6H) , 1, 67-1,60 (m, IH) , 3,00 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,84 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, IH), 8,08 (d, J 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)<+>, (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C17H19F3N2O3S2: C, 48,56 ; H, 4,55; N, 6,66. Funnet: C, 47,86; H, 4,57; N, 6,51.
Eksempel 294
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- amino- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i henhold til Eksempel 193E, (500 mg, 1,36 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml) og behandlet med NaN3 (100 mg, 1,5 mmol). Etter 2 timer ved romstemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 4 ganger, og tørket over MgS04. Etter filtrering av tørkemiddelet og konsentrasjon av filtratet in vacuo, ble residuet renset ved hjelp av kromatografi på silikagel (Biotage 40S) eluert med 2:1 heksaner-etylacetat. Produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet for å tilveiebringe azido-mellomproduktet, 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-azido-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 481 mg, 95%).
4-Azido-forbindelsen ovenfor (39 mg, 0,105 mmol) ble oppløst i THF (3 ml) og MeOH (2 ml) og behandlet med et overskudd av NaBH4. Etter 15 minutter ble reaksjonen undertrykket med mettet NH4Cl-løsning, og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, 3 ganger, og tørket over MgSC<4. Filtrering av tørkemiddelet og inndampning av løsningsmiddelet ga tittelforbindelsen (utbytte: 26 mg, 71%). Smp. > 260 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 53,26 (s, 3H) , 4,93 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,72 (s, IH), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 346 (M-H)-. Anal. beregnet for C13H12F3N3O3S: C, 44,96; H, 3,48; N, 12,10. Funnet: C, 44,59; H, 3,52; N, 11,93.
Eksempel 295
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metoksypropylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metyl-sulf onyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (200 mg, 0,546 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 193E og 3-metoksypropylamin (145 mg, 1,64 mmol) i pyridin (4 ml) ble oppvarmet ved 100 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur og blandet med silikagel (2 g), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det adsorberte silikagel ble lagt over en Extract-Clean Cartridge<®> (Alltech, pakking: 10 g silikagel), og patronen ble eluert med en trinnvis heksaner/acetongradient bestående av 60 ml hver av følgende blandinger: heksaner, 8:1 heksaner/aceton, 4:1, 2:1 og 1:1. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen, konsentrert og videre renset under anvendelse av HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil silicen-kolonne, 20 mm x 25 cm). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient bestående av 30% etylacetat/heksaner til 100% etylacetat ved 10 ml/min over 50 minutter. Fraksjoner inneholdende produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe produktet som hvitaktige krystaller (utbytte: 215 mg, 95%). Smp. 110-113 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8,02 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 18,0 Hz), 7,48 (s, IH), 6,57 (br t, IH, J = 9,0 Hz), 4,81 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,76 (dt, J = 12.0, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J = 12.0, 12.0, Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 420 (M+H)<+>, m/z 437 [M+NH4]<+.> Anal. beregnet for C17H20F3N3O4S: C, 48,68; H, 4,81; N, 10,02. Funnet: C, 48,74; H, 4,69; N, 9,84.
Eksempel 296
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( cyklopentylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte cyklopentylamin istedenfor 3- metoksypropylamin for å tilveiebringe brune krystaller (utbytte: 195 mg, 86%). Smp. 134-139 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8, 03 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, IH), 6,12 (br d, J = 16,8 Hz, IH), 4,79 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,33 (br m, IH), 3,12 (s, 3H), 1,64-1,23 (br m, 8H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H}<+>, m/z 433 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C18H20F3N3O3S: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11. Funnet: C, 52,40; H, 4,93; N, 10,03.
Eksempel 297
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( cyklobutylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295idet man anvendte cyklobutylamin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 206 mg, 94%). Smp. 169-172 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8, 03 (d, J = 17,4 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,45 (s, IH), 6,28 (br d, J = 16,2 Hz, IH), 4,81 (q, J= 17,4 Hz, 2H), 3,42 (m, IH), 3,13 (s, 3H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, IH), 1,39 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 402 (M+H)<+>, m/z 419 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C17H18F3N3O3S-0,25 CH3COCH3: C, 51,25; H, 4,72; N, 10,10; funnet: C, 51,38; H, 4,68; N, 10,25.
Eksempel 298
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3, 4- dimetoksyfenetylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte 3,4-dimetoksyfenetylamin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 206 mg, 94%). Smp. 163-165 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8, 02 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, IH), 6,75 (d, J = 16,2 Hz, IH), 6,50 (m, 2H), 6,16 (br d, J = 11,4 Hz, IH), 4,79 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (s, 3H) , 2,91 (dt, J = 12,6, 12,6 Hz, 2H) , 2,60 (t, J = 13,8 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 529 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H24F3N3O5S: C, 54,01; H, 4,73; N, 8,21. Funnet: C, 54,30; H, 4,69; N, 8,16.
Eksempel 299
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( cykloheksylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte cykloheksylamin istedenfor 3- metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 103 mg, 42%). ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,44 (s, IH), 6,06 (br d, J = 18,6 Hz, IH), 4,81 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (m, IH), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,42 (m, IH), 1,07 (m, 3H), 0,76 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 430 (M+H)<+>, m/z 447 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C19H22F3N3O3S: C, 53,14; H, 5,16; N, 9,78. Funnet: C, 52,86; H, 5,06; N, 9,52.
Eksempel 300
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 2-( 1- piperidinyl) etylamino]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte cyklopentylamin istedenfor 3- metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 210 mg, 84%). <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,02 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, IH), 6,91 (br, IH), 4,82 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,64 (br, 2H), 2,32 (br, 4H), 1,58 (br, 6H), 1,42 (br, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C19H22F3N3O3S: C, 52,39; H, 5,50; N, 12,22. Funnet: C, 52,64; H, 5,59; N, 12,00.
Eksempel 301
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- tetrahydrofurfurylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte tetrahydrofurfurylamin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 150 mg, 64%). Smp. 128-129 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 58,03 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,47 (s, IH), 6,48 (br t, J = 9,0 Hz, IH), 4,81 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,84 (rn, 2H), 3,72 (m, IH), 3,12 (s, 3H), 2,83 (rn, IH), 2,64 (rn, IH), 1,84 (m, 3H), 1,34 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)<+>, m/z 449 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C18H20F3N3O3S: C, 50,11; H, 4,67; N, 9,74. Funnet: C, 50,25; H, 4,68; N, 9,68.
Eksempel 302
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( cyklopropylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte cyklopropylmetylamin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 130 mg, 59%). Smp. 145-146 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,01 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,53 (d, J= 18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, IH), 6,20 (br, IH), 4,82 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,45 (br d, J = 13,2 Hz, 2H), 0,88 (m, IH), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 402 (M+H)<+>, m/z 419 {M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C17H18F3N3O3S: C, 50,87; H, 4,52; N, 10,47. Funnet: C, 51,00; H, 4,52; N, 10,44.
Eksempel 303
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 3- dihydro- lH- inden- l- ylamino)-5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte 1-indanylamin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 82 mg, 32%). Smp. 155-158 °C. <X>W NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, IH), 7,27-7,14 (m, 4H), 6,30 (brd, J= 18,0 Hz, IH), 4,81 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 4,57 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 2,89 (m, IH), 2,60 (m, IH), 1,85 (m, IH), 1,68 (m, IH). MS (ESI (-) m/z 462 (M-H)-. Anal. beregnet for C22H20F3N3O3S: C, 57,01; H, 4,35; N, 9,07. Funnet: C, 57,30; H, 4,45; N, 8,86.
Eksempel 304
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 1- piperidinyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte piperidin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 180 mg, 79%). Smp. 160-161 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8, 04 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,58 (s, IH) , 7,46 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 4,80 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H)<+.> Anal. beregnet for Ci8H20F3N3°3s*H2O: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11. Funnet: C, 52,21; H, 5,02; N, 9,75.
Eksempel 305
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- hydroksypropylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte 3-hydroksypropylamin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitt fast stoff (utbytte: 109,6 mg, 50%). Smp. 152-154 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDC13) 5 8, 02 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, IH), 6,48 (br, IH), 4,79 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H) , 2,81 (dt, J = 12.0, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J = 12.0, 12,0 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 406 (M+HJ<+>, m/z 423 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C16H18F3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37. Funnet: C, 47,53; H, 4,33; N, 10,27.
Eksempel 306
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 3-( lH- imidazol- l- yl) propylamino]-5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte (3-aminopropyl)imidazol istedenfor 3-metoksypropylamin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble renset under anvendelse av RP-HPLC (Rainin Dynamax C-18-kolonne, 60 Å porestørrelse, 21,4 mm i.d.). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient bestående av 20% acetonitril (inneholdende 0,1% TFA)/80% vann (inneholdende 0,1% TFA) til 100% acetonitril (inneholdende 0,1% TFA) ved 15 ml/min over 70 minutter. Toppen som tilsvarte tittelproduktet, ble oppsamlet og lyofilisert for å tilveiebringe et beige hygroskopisk skum (utbytte: 70,2 mg, 28%). <1>H NMR (300 MHz, DMSO) 88,95 (br s, IH), 7,97 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 7,61 (s, IH), 7,58 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 6,99 (br t, IH, J = 13,2 Hz), 4,97 (dt, J = 18.0, 18,0 Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,81 (tt, J = 13,2, 13,2 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 456 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H20F3N5O3S•1,4 CF3COOH: C, 42,57; H, 3,51; N, 11,39. Funnet: C, 42,78; H, 3,58; N, 11,24.
Eksempel 307
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2R- hydroksylpropylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte (R)-(-)-2-propanolamin istedenfor 3-metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 109,6 mg, 50%). M.p . = 140-142 °C. <1->H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8, 04 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, IH), 6,42 (br, IH), 4,79 (m, 2H), 3,80 (m, IH), 3,12 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J = 12,0 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)<+>, m/z 423 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C16H18F3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37. Funnet: C, 47,56; H, 4,41; N, 10,25.
Eksempel 308
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- cyanoetylamino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 295 idet man anvendte 1-cyanoetylamin istedenfor 3- metoksypropylamin for å tilveiebringe et hvitaktig fast stoff (utbytte: 27 mg, 12%). Smp. 172-174 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8, 09 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,51 (s, IH), 6,08 (br t, IH), 4,87 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,17 (dt, J = 13,2, 13,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,39 (t, J = 13,2 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 418 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C16H15F3N4O3S: C, 48,00; H, 3,78; N, 13,99. Funnet: C, 48,28; H, 3,77; N, 13,80.
Eksempel 309
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- cyanoanilino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En suspensjon av 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metyl-sulf onyl) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon (300 mg, 0,820 mmol), fremstilt ifølge metoden i Eksempel 193E, 4-aminobenzonitril (290 mg, 2,46 mmol) og sølvoksid (760 mg, 3,28 mmol) i pyridin (1,5 ml) ble omrørt ved 80 °C i 24 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romstemperatur og adsorbert på silikagel (2 g), og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det adsorberte silikagel ble lagt over en Extract-Clean Cartridge<®> (Alltech, pakking: 10 g silikagel) , og patronen ble eluert med en trinnvis heksaner/- acetongradient bestående av 60 ml hver av følgende blandinger: heksaner, 8:1 heksaner/aceton, 4:1, 2:1 og 1:1. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen, konsentrert og videre renset under anvendelse av HPLC (Technikrom Kromasil 60-5sil-kolonne, 20 mm x 25 cm). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient bestående av 30% etylacetat/heksaner til 100% etylacetat med 10 ml/min i 50 minutter. Fraksjoner inneholdende produktet ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe produktet som et beige fast stoff (utbytte: 149,9 mg, 41%). M.p.>230 °C. <1->H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9, 49 (s, IH), 8,00 (s, IH), 7,69 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 5,06 (q, J = 18,0 Hz, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J = 12,0 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C20H15F3N4O3S: C, 53,57; H, 3,37; N, 12,49. Funnet: C, 53,47; H, 3,49; N, 12,35.
Eksempel 310
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-[ 3- metoksy- 5-( trifluormetyl)-anilino]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i
Eksempel 309 idet man anvendte 3-metoksy-5-(trifluormetyl)-anilin istedenfor 4-aminobenzonitril for å tilveiebringe et brunt fast stoff (utbytte: 226,5 mg, 80%). Smp. 206-208 °C. 1- H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,90 (s, IH) , 7,77 (s, IH) , 7,71
(d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 6,61 (br s, IH), 6,46 (br s, IH), 6,31 (br s, IH), 4,90 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 539 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H17F6N3O4S: C, 48,37; H, 3,29; N, 8,06. Funnet: C, 48,60; H, 3,33; N, 7,94.
Eksempel 311
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4- anilino- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 309 idet man anvendte anilin istedenfor 4-aminobenzonitril for å tilveiebringe et beige fast stoff
(utbytte: 90 mg, 53%). Smp. 154-156 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7, 89 (br s, IH) , 7,72 (s, IH) , 7,62 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,96-7,82 (m, 3H), 6,61 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 4,90 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H). MS {DCI-NH3) m/z 424 (M+H)<+>, m/z 441 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C19H16F3N3O3S: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92. Funnet: C, 53,87; H, 3,73; N, 9,89.
Eksempel 312
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 5- dimetoksyfenylamino) - 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 309 idet man anvendte 2,5-dimetoksyanilin istedenfor 4-aminobenzonitril for å tilveiebringe et beige fast stoff (utbytte: 140 mg, 53%). Smp. 95-96 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 7, 78 (br s, IH) , 7,72 (s, IH) , 7,63 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 18,0 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 6.0, 18,0 Hz, IH), 4,89 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 3H) , 2,96 (s, 3H) . MS (DCI-NH3) m/z 484 (M+H)<+>, m/z 501 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H20F3N3O5S: C, 52,17; H, 4,17; N, 8,69. Funnet: C, 52,47; H, 4,17; N, 8,43.
Eksempel 313
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- fluoranilino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 309 idet man anvendte 3-fluoranilin istedenfor 4-aminobenzonitril for å tilveiebringe et beige fast stoff (utbytte: 151,3 mg, 42%). Smp. 156-158 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO) 89,18 (s, IH) , 7,91 (s, IH) , 7,62 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 15.0, 15,0 Hz, IH), 6,56 (m, IH), 6,49 (m, 2H), 5,04 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 442 (M+H)<+>, m/z 459
(M+NH4)<+>, m/z 476 (M+2NH4-H)<+.> Anal. beregnet for C19H15F4N3O3S-0,5 CH3COCH3: C, 52,33; H, 3,85; N, 8,93. Funnet: C, 52,51; H, 3,58; N, 8,81.
Eksempel 314
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 4- difluoranilino)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 309 idet man anvendte 2,4-difluoranilin istedenfor 4-aminobenzonitril for å tilveiebringe et beige fast stoff (utbytte: 63,1 mg, 17%). Smp. 170-175 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO) 8 9,00 (s, IH), 7,80 (s, IH) , 7,57 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,05 (m, IH), 6,75 (m, 2H), 5,05 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 460 (M+H)<+>, m/z 477 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C19H14F5N3O3S: C, 49,68; H, 3,07; N, 9,15; funnet: C, 50,00; H, 2,95; N, 9,10.
Eksempel 315
2- ( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 3, 5- trifluoranilino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 309 idet man anvendte 2,3,5-trifluoranilin istedenfor 4-aminobenzonitril for å tilveiebringe et lyst purpurfarvet fast stoff (utbytte: 85,3 mg, 22%). Smp. 190-194 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO) 89,27 (s, IH), 7,90 (S, IH), 7,70 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,03 (rn, IH), 6,76 (m, IH), 5,06 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 495 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C19H13F6N3O3S: C, 47,80; H, 2,74; N, 8,80. Funnet: C, 47,51; H, 2,55; N, 8,63.
Eksempel 316
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 4- fluoranilino)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 309 idet man anvendte 4-fluoranilin istedenfor 4-aminobenzonitril for å tilveiebringe et beige fast stoff (utbytte: 15,8 mg, 4%). Smp. 158-160 °C. <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7, 80 (br s, IH) , 7,69 (s, IH) , 7,65 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 6,61 (s, 2H), 4,89 (q, J = 17,4 Hz, 2H) , 2,96 (s, 3H) . MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for Ci9Hi5F4N303S-1,25 H2O: C, 49,19; H, 3,80; N, 9,05. Funnet: C, 59,57; H, 3,53; N, 8,70.
Eksempel 317
2- Benzyl- 4-( 3- tienyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
2- Benzyl-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt i Eksempel 78 (150 mg, 0,4 mmol), tiofen-3- borsyre (66,5 mg, 0,52 mmol), CsF (145,8 mg, 0,96 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0) (13,9 mg, 0,012 mmol) i DME (25 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 6 timer. TLC (1CH2C12:1 heksaner:1,5 etylacetat) indikerte at alle utgangsmaterialer var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romstemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^ og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset under anvendelse av en silikagelkolonne (0,5:2,5:0,5 CH2Cl2/heksaner/etylacetat). Et gult pulver ble erholdt (utbytte: 50 mg, 31%). <!>h NMR (300 MHz,
CDCI3) 6 3, 09 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H) , 6,72 (dd, J= 1,5 Hz, 9 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 3 Hz, 3 Hz, IH), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,78 (s, IH), 7,92 (d, 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C22 H18N2O3S2. 0,5 H2O: C, 6,23; H, 4,43; N, 6,49. Funnet C, 61,29; H, 4,40; N, 6,16.
Eksempel 318
2- Benzyl- 4-( 2- benzofuranyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 317idet man anvendte 2-benzofuran-borsyre-3-tiofenborsyre (utbytte: 46 mg, 25%). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,13 (s, 3H), 5,5 (s, 2 H, ) , 6, 85-6, 92 (rn, IH), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,3-7,42 (m, 3H), 7,45-7,7 (m, 5H), 7,79 (s, IH) 8,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3), m/z 457 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C26H20N2O4S•H2O: C, 65,80; H, 4,67; N, 5,90. Funnet C, 65,44; H, 4,42; N, 6, 14 .
Eksempel 319
2- Benzyl- 4- ( 1, 3- dihydro- l- okso- 5- isobenzofuranyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 221 idet man anvendte 2-benzyl-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 78, istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 112 mg, 44%). Smp. > 250 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3, 20 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,30-7,44 (m, 6H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (s, IH), 7,73 (d, J = 8 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,17 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)<+>, 490 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C26H20N2O5S: C, 65,46; H, 4,33; N, 5,87. Funnet: C, 65,56; H, 4,48; N, 5,75.
Eksempel 320
2- Benzyl- 4-( 5- klor- 2- tienyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 317 idet man anvendte 4-klor-2-tiofenborsyre istedenfor 3-tiofenborsyre (utbytte: 21 mg, 17%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,15 (s, 3H) , 5,45 (s, 2H) , 6,51 (d, J = 4,5 Hz, IH), 6,7 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5 = 7,6 (m, 4H), 7,6 (s, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3), m/z 457 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C18H15CIN2O3S: C, 57,68; H, 4,03; N, 7,47. Funnet C, 57,61; H, 3,84; N, 7,14.
Eksempel 321
2- Benzyl- 4-( 3- nitrofenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H) - pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 317 idet man anvendte 3-nitrobenzen-borsyre istedenfor 3-tiofenborsyre (utbytte: 20 mg, 11%). <!>h NMR (300 MHz, CDCl3)53,0 (s, 3H) , 5,93 (s, 2H) , 7,6-7,8 (m, 9H), 7,8 (t, J = 4,5 Hz, 3H), 8,04 (s, IH), 8,15 (m, IH). MS (DCI-NH3), m/z 462 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C24 H19N3O5S. 0,75 H2O: C, 60,68; H, 4,35; N, 8,84. Funnet C, 60,99; H, 3,97; N, 8,35.
Eksempel 322
2- Benzyl- 4-( 4- vinylfenyl)- 5-( 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 317 idet man anvendte 4-vinylbenzen-borsyre istedenfor 3-tiofenborsyre (utbytte: 40 mg, 23%). <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,05 (s, 3H) , 5,28 (d, J = 12 Hz, IH), 5,41 (s, 2H), 5,74 {d, J = 18 Hz, IH) 6,65 (dd , J = 12 Hz, 18 Hz, IH), 7,1-7,6 (m, 11H) 7,83 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,85 (s, IH). MS (DCI-NH3), m/z 443 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C26 H22N2O3S: C, 70,57; H, 5,01; N, 6,33. Funnet C, 70,34; H, 4,67; N, 5,97.
Eksempel 323
2- Benzyl- 4-( 4- trifluormetylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 317 idet man anvendte 4-(trifluormetyl) benzenborsyre istedenfor 3-tiofenborsyre (utbytte: 101 mg, 52%). lti NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,05 (s, 3H) , 5,42 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,55-7,6 m, 3H), 7,85 (s, 2H), 7,9 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C25Hi9F3N2O3S-0,25 H2O: C, 61,40; H, 4,01; N, 5,72. Funnet C, 61,26; H, 4,01; N, 5,35.
Eksempel 324
2- Benzyl- 4-( 2- metoksyfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 317 idet man anvendte 2-metoksybenzen-borsyre istedenfor 3-tiofenborsyre (utbytte: 75 mg, 42%). 3- H NMR (300 MHz, CDCI3) 53,01 (s, 3H) , 3,5 (s, 3H) , 5,40 (dd, J = 12 Hz, 18 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9 Hz, IH), 6,85-6,95 (m, IH), 7,09 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, IH), 7,26-7,41 (m, 6H), 7,55 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C25H22N204S- °r5 H2O: C, 65,91; H, 5,08; N, 6,14. Funnet C, 65,86; H, 5,08; N, 5,58.
Eksempel 325
2- Benzyl- 4-( 3, 4- dimetylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
2-Benzyl-4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (150 mg, 0,4 mmol) fremstilt i Eksempel 78 ble oppløst i vannfritt DME (10 ml) og oppvarmet til tilbakeløp med 3,4-dimetylbenzenborsyre i nærvær av CsF (146 mg, 0,96 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (14 mg, 0,012 mmol) i 6 timer. Etter avkjøling til romstemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4 og inndampet in vacuo. Forbindelsen ble renset på en silikagelkolonne, idet man eluerte med 30% etylacetat i pentaner, hvilket ga den ønskede forbindelse (utbytte: 100 mg, 56%) . <1->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2, 15, 2, 20 (2s, 3H) , 2,25, 2, 30 (2s, 3H) , 3,05, 3,08 (2s, 3H), 5, 35, 5, 40 (2s, 2H) , 6,60-7,1 (m, 3H) , 7,30-7,40 (m, 4H), 7,42-7,60 (m, 2H), 7,70-8, 02 (m, 4H).
MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C26H24N203S-H20: C, 67,51; H, 5,66; N, 6,05. Funnet: C, 67,45;H, 5,56; N, 5,85.
Eksempel 326
2- Benzyl- 4-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 325 idet man anvendte 3-fluor-4-metoksybenzenborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 35 mg, 19%). J-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,3, 5,4 (2s, 2H), 6,75-7,03 (m, 3H), 7,3-7,40 (m, 5H), 7,4-7,55 (dd, J = 1,5 Hz; 7,5 Hz, 2H), 7,8-7,95 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C25H21N2O4S■°'25 H2O: C, 64,02; H, 4,62; N, 5,97. Funnet: C, 63,93; H, 4,54; N, 5,43
Eksempel 327
2- Benzyl- 4-[ 3-( 2- metoksypyridyl)]- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 325 idet man anvendte 2-metoksy-3-pyridylborsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 35 mg, 19%). <3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 83,05 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,4 (dd, J = 15 Hz, 18 Hz; 2H), 6,88 (m, IH), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,5-7,6 (dd, J = 1,5 Hz; 7,5 Hz, 3H), 7,82 (s, IH), 7,85 (d, J = 18 Hz, 2H), 8,15 (br s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 448 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C24H21N3O4S: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Funnet: C, 64,17; H, 5,11; N, 9,04
Eksempel 328
2- Benzyl- 4-( 3- etoksyfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 325 idet man anvendte 3-etoksybenzen-borsyre istedenfor 3,4-dimetylbenzenborsyre (utbytte: 115 mg, 67%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 81,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, IH), 6,72 (t, J = 1,5 Hz, IH) , 6,8 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, IH), 7,15 (t, J = 9 Hz, IH), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C26H24N204S-0,5H20: C, 66,50; H, 5,36; N, 5,96. Funnet: C, 66,39; H, 5,02; N, 5,77
Eksempel 329
2- Benzyl- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-( 2H)-pyridazinon
329A. 2- Benzyl- 4, 5- dibrom- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194A, idet man anvendte benzyl-hydrazinhydroklorid istedenfor 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid (utbytte: 7,86 g, 60%). <1>H NMR (300 MHz, DMSO d6) §5,27 (s, 2H) , 7,26-7,41 (m, 5H) , 8,19 (s, IH) . MS {DCI-NH3) m/z 345 (M+H)<+>, 362 (M+H)<+>.
329B. 2- Benzyl- 5- brom- 4- metoksy- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194B, idet man anvendte 2-benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon i 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 2,877 g; 85%). <3>-H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 4,14 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 5H), 8,11 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 295 (M+H)<+>, 312 (M+NH4)<+>.
329C. 2- Benzyl- 4- metoksy- 5-[ 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 6, idet man anvendte 2-benzyl-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon i 2-benzyl-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 3,705 g). <!>h NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 2, 52 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 5,28 (s, 2H) , 7,26-7,41 (m, 7H), 7,55 (m, 2H), 8,02 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 339 (M+H)<+>, 356 (M+NH4)<+.>
329D. 2- Benzyl- 4-( 4- fluorbenzyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 233 idet man anvendte 4-fluorbenzylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid og 2-benzyl-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble anvendt istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon.
329E. 2- Benzyl- 4- metoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Sulfidforbindelsen (Eksempel 329D) ble oksidert til metyl-sulf onylf orbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10. Smp. 186-189 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO
de) 5 3, 27 (s, 3H), 3,83 (s, 2H) , 5,31 (s, 2H) , 6,94-7,05 (m, 4H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 7,94 (s, IH), 8,03 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+>, 466 (M+NH^)<+>. Anal. beregnet for C25H21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25. Funnet: C, 66,68; H, 4,75; N, 6,14.
Eksempel 330
2-( tert.- Butyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
330A. 2-( tert.- Butyl)- 4, 5- diklor- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av mukoklosyre (33,8 g, 200 mmol) og tert.-butylhydrazinhydroklorid (24,9 g, 200 mmol) i metanol (400 ml) ble omrørt under tilbakeløp over natten. Metanol ble fjernet in vacuo, og residuet ble fordelt mellom eter og vann. Det organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 100% heksaner). Produkt-inneholdende fraksjoner ble slått sammen og tittelforbindelsen ble krystallisert fra eter/heksaner
(utbytte: 10,0 g, 22,6%). Smp. 63-64 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1,65 (s, 9H), 7,73 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 221 (M+H)<+>, 238 (M+NH4)<+>.
330B. 2-( tert.- Butyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5- klor- 3( 2H)-pyridazinon
En omrørt, romstemperatur løsning av 3-metyl-l-butanol (0,5 ml, 4,52 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med en 60% oljesuspensjon av natriumhydrid (0,24 g, 5,88 mmol). Etter 5 minutter hadde hydrogengassutviklingen opphørt, deretter ble diklor-mellomproduktet fra Eksempel 330A (1,0 g, 4,52 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 20 timer. Reaksjonen ble undertrykket med 10% vandig sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 100% heksaner). Tittelforbindelsen ble erholdt som en lysegul olje (utbytte: 0,7 g, 56,7%). <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0,95 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,63 (s, 9H), 1,64 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,85 (nonet, J = 6 Hz, IH), 4,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,64 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 273 (M+H)<+>, 290 (M+NH4)<+.>
330C. 2-( tert.- Butyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( metyltio)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av mellomproduktet fra Eksempel 330B (700 mg, 2,57 mmol), 4-(metyltio)benzenborsyre (560 mg, 3,34 mmol), cesiumkarbonat (2,17 g, 6,67 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (210 mg, 0,18 mmol) i dimetoksyetan (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Varmekilden ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert in vacuo for å tilveiebringe en brun olje. Denne olje ble renset ved kolonnekromatografi to ganger (silikagel, 97:3 heksaner/- etylacetat, deretter 96:4 heksaner/etylacetat) for å tilveiebringe et halvfast produkt (utbytte: 270 mg, 29,2%). 1- H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,49 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,63 (nonet, J = 6 Hz, IH), 1,69 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (s, IH). MS (DCI) m/z 361 (M+H) + .
330D. 2-( tert.- Butyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-(tert.-butyl)-4-(3-metylbutoksy)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon i 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 188 mg, 63,9%). Smp. 138-139°C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,81 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1, 48-1, 68 (m, IH), 1,69 (s, 9H), 3,10 (s, 3H) , 4,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,71 (s, IH), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 393 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C20H28N2O4S: C, 61,20; H, 7,19; N, 7,14. Funnet: C, 61,13; H, 7,23; N, 6,89.
Eksempel 331
2- ( 3- Klorfenyl)- 4- metoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden
beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-{3-klorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 207C) istedenfor 2-benzyl-4-{4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 3,31 g, 96%). Smp. 112-114 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 3,31 (m, 3H) , 4,10 (m, 3H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,75 (rn, IH), 7,90 (rn, 2H), 8,07
(m, 2H), 8,21 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 391 (M+H)<+>, 408 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for: C18H15CIN2O4S■<0,>25 H2O: C, 54,68; H, 3,95; N, 7,08. Funnet: C, 54,59; H, 3,65; N, 6, 98.
Eksempel 332
2-( 3- Klorfenyl)- 4- hydroksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
En suspensjon av 2-(3-klorfenyl)-4-(metoksy)-5-[4-(metyl-sulf onyl) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon (6,26 g, 16 mmol) i 5% NaOH (54 ml) dioksan (39,4 ml) ble oppvarmet under tilbake-løp og omrørt i 1,5 timer, etterhvert som reaksjonen skrider frem, bler løsningen orange og homogen. Blandingen ble avkjølt og helt i IN HC1, med konstant omrøring. Det resulterende hvite faste stoff ble filtrert og skylt med H2O og fikk tørkes over natten. Det nesten tørre produkt ble tatt opp i CH2CI2 og destillert azeotropt med toluen for å fjerne ethvert gjenværende H2O, for å tilveiebringe det ønskede produkt som et hvitt fast stoff (utbytte: 6,79 g, >100%). <X>H NMR (300 MHz, DMSO de) 52,27 (s, 3H) , 7,51-7,62 (m, 2H), 7,68 (rn, IH), 7,79 (m, IH), 8,03 (m, 4H), 8,24 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 377 (M+H)<+>, 396 (M+NH4)<+>.
Eksempel 333
2-( 3- Klorfenyl)- 4- tosyloksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Til en 0 °C løsning av 2-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 332, (6,79 g, 16 mmol) i pyridin (160 ml) ble tilsatt p-toluensulfonylklorid (3,06 g, 16 mmol). Løsningen fikk langsomt oppvarmes til romstemperatur med omrøring under nitrogen. Etter 2,5 timer ble blandingen helt i H2O med konstant omrøring. Det resulterende hvitaktige faste stoff ble filtrert, skylt med H2O og tørket for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 6,26 g, 79%). Smp. 198-200 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 2, 35 (s, 3H) , 3,28 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,52-7,64 (M, 5H), 7,70 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 8,32 (s, IH). MS APCI<+> 531 (M+H)<+>, 548 (M+H20)<+>, APCI-493 (M+35)-. Anal. beregnet for C24H19CIN2O6S2: c, 54,29; H, 3,61; N, 5,28. Funnet: C, 54,55; H, 3,46; N, 5,57.
Eksempel 334
2-( 3- Klorfenyl)- 4- klor- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
En løsning av 2-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-(metyl-sulf onyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 332, i POCI3 ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer under omrøring under nitrogen. Blandingen ble avkjølt til romstemperatur og helt i is med konstant omdreining. Det resulterende hvite faste stoff ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med H2O, tørket over MgSO^ og konsentrert til et fast stoff. Det urensede produkt ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (Si02, idet man eluerte med 1:1 etylacetat/- heksaner) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 0,151 g, 29%). Smp. 203-204 °C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO
de) 83,29-3,36 (3H, obstructed by H2O), 7,60 (m, 3H), 7,76 (m, IH), 7,92 (rn, 2H), 8,14 (m, 2H), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 395 (M+H)<+>, 412 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C17H12CI2N2O3S: C, 51,66; H, 3,06; N, 7,09. Funnet: C, 51,67; H, 3,03; N, 6,93.
Eksempel 335
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en omrørt suspensjon av 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 333, (0,175 g, 0,33 mmol) i THF (3,3 ml) ble tilsatt isobutanol (0,03 ml, 0,33 mmol) og NaH (0,0132 g, 0,33 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i H2O og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Det urensede faste stoff ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (Si02/ 2:1 heksaner:etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 0,1088 g 76%). Smp. 166-169 °C. ^ NMR (300 MHz, DMSO d6) 50,78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,84 (ra, IH), 3,29 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,76 (m, IH), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)<+>, 450 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H21CIN2O4S: C, 57,07; H, 5,01; N, 6,33. Funnet: C, 57,06; H, 4,78; N, 6,13.
Eksempel 336
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( t- butoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte t-butanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,093 g, 66%). Smp. 232-235 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO de) 51,18 (s, 9H) , 3,30 (s, 3H) , 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, IH), 7,92 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,20 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)<+>, 450 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H21CIN2O4S: C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47. Funnet: C, 58,21; H, 4,88; N, 6,28.
Eksempel 337
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( cykloheksyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte cykloheksanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,139 g, 92%). halvfast; ^H NMR (300MHz, CDCI3) 61,09-1,50 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 5,19 (m, IH), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,59 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,83 (m, 2H), 7,92 (s, IH) , 8,07 (m, 2H) . MS APCI<+> 459 (M+H)<+>, 476 (M+H20)"1", APCI-458 (M)", 493 (M+35)". Anal. beregnet for C23H23CIN2O4S•0,25 H20: C, 59,60; H, 5,11; N, 6,04. Funnet: C, 59,48; H, 4,86; N, 5,88.
Eksempel 338
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte neopentylalkohol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,109 g, 74%). Smp. 151-153 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO de) 50,78 (s, 9H), 3,29 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,76 (m, IH), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)<+>, 4 64 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H23CIN2O4S: C, 59,12; H, 5,19; N, 6,27. Funnet C, 59,40; H, 5,31; N, 5, 99.
Eksempel 339
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 3-metyl-l-butanol ble anvendt istedenfor isobutanol (utbytte: 0,229 g, 80,5%). Smp. 134-135 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO de) 50,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,42-1,64 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,43 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,76 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)<+>, 464 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H23CIN2O4S: c, 59,12; H, 5,19; N, 6,27. Funnet: C, 58,91; H, 5,12; N, 6, 01.
Eksempel 340
2- ( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- oktyn- l- yloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 3-oktyn-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,128 g, 77%). Olje. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0, 88 (m, 3H) , 1,25-1, 44 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H), 2,52 (rn, 2H), 4,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,43 (m, 2H),
7,59 (m, IH), 7,70 (m, IH), 7,86 (m, 2H), 7,92 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C25H25CIN2O4S: C, 61,94; H, 5,20; N, 5,78. Funnet: C, 61,82; H, 4,99; N, 5, 57.
Eksempel 341
2-( 3- Klorfenyl)- 4-[ 2-( dimetylamino) etoksy]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte N,N-(dimetyl)-etanolamin istedenfor isobutanol (utbytte: 0,111 g, 75%). Smp. 110-113 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO de) 52,29 (bs, 6H) , 2,68 (bs, 2H), 4,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,57 (m, IH), 7,68 (m, IH), 7,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H). MS (DCI-NH3} m/z 448 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C21H22CIN3O4S •0,50 H2O: C, 55,19; H, 5,07; N, 9,19. Funnet: C, 55,24; H, 4,97; N, 9,07.
Eksempel 342
2-( 3- Klorfenyl)- 4-[ 2- metyl- l-( 1- metyletyl) propoksy]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2,4-dimetyl-3-pentanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,075 g, 48%). Halvfast; 3-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 50,79 (m, 12H) , 1,78-1,92 (m, J 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 5,40 (t, J = 6 Hz, IH), 7,57 (m, 3H), 7,72 (m, IH), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,17 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 475 (M+H)<+>, 492 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H27CIN2O4S (0,75 H2O): C, 59,00; H, 5,88; N, 5,78. Funnet: C, 58,83; H, 5,74; N, 5,52.
Eksempel 343
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( fenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden
beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte fenol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,053 g, 35%). Smp. 205-207 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 3,28 (s, 3H) , 7,08 (m, 3H) , 7,31 (m 2H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,73 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,40 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+>, 470 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H17CIN2O4S: C, 60,99; H, 3,78; N, 6,19. Funnet: C, 60,79; H, 3,65; N, 5,87.
Eksempel 34 4
2-( 3- Klorfenyl)- 4-[ 3-( dimetylamino) fenyl]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 3-(dimetylamino)fenol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,057 g, 60%). Smp. 191-193; <3->H NMR (300 MHz, DMSO de) 5 2, 85 (s, 6H) , 3,27 (s, 3H), 6,36 (m, 3H), 7,05 (m, IH), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,72 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,39 (s, IH). MS APCI<+> 495 (M+H)<+>, APCI-, 495 (M)_, 590 (M+35)-. Anal. beregnet for C25H22CIN3O4S: C, 60,54; H, 4,47; N, 8,47. Funnet: C, 60,04; H, 4,49; N, 8,26.
Eksempel 345
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- metoksyfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 4-metoksyfenol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,080 g, 69%). Smp. 182-184 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 3,27 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 6,84 (m, 2H), 7,00 (ra, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,38 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)<+>, 500 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19CIN2O5S: C, 59,64; H, 3,97; N, 5,80. Funnet: C, 59,86; H, 3,94; N, 5, 62.
Eksempel 34 6
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2- aretylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl) -4-tosyloksy-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metyl-sulf onyl ) fenyl] -3 (2H) -pyridazinon (utbytte: 150 mg, 61%) . Smp. 116-117 DC. T-H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 0, 78 (d, 6H) , 1,84, (m, IH), 3,3 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 7,54 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,82 (m, IH), 7,91 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+HJ<+>, 452 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21F2H20N2O4S: C, 58,06; H, 4,64; N, 6,45.
Eksempel 347
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- metyl- l- butoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 346 idet man anvendte 3-metyl-l-butanol istedenfor isobutanol {utbytte: 63 mg, 23%). Smp. 121-123 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 50,78 (d, 6H) , 1,48, {m, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,43 {t, 2H), 7,54 (m, IH), 7,6 {m, IH), 7,82 (m, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+>, 466 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25. Funnet, C, 59,22; H, 4,97; N, 6,07.
Eksempel 348
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 346 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl]-3 (2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-fluorfenol istedenfor isobutanol Smp. 168-170 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 3, 39 (s, 3H) , 7,15 (d, 4H) , 7,51 (m, IH), 7,6 (m, IH) 7,75 (m, 3H), 7,97 (t, IH); 8,4 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 491 (M+H)<+>, 508 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H14F4N2O4S: C, 56,33; H, 2,88; N, 5,71. Funnet, C, 56,07; H, 2,94; N, 5,33.
Eksempel 34 9
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 34 6 idet man anvendte neopentylalkohol istedenfor isobutanol (utbytte: 1,18 g, 94%). Smp. 126-128 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 80,78 (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,82 (m, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+>, 466 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25. Funnet: C, 59,03; H, 5,03; N, 6,18.
Eksempel 350
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-[ 2-( isopropoksy) etoksy]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 346 idet man anvendte 2-(isopropoksy)-etanol istedenfor isobutanol (utbytte: 432 mg, 72%) . Smp. 105-107 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-de) 80, 95 (d, 6H) , 3,3 (s, 3H), 3,43 (rn, IH), 3,54 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 7,54 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,8 (m, IH), 8,01 (m, 4H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)<+>, 482 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03. Funnet, C, 57,03; H, 4,65; N, 5,83.
Eksempel 351
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- metylpentyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 346 idet man anvendte 3-metylpentyl-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 400 mg, 80%). Smp. 100-102 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0,75 (m, 6H) , 1,05 (m, IH), 1,28 (m, 3H) 1,6 (m, IH), 3,3 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,5 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,8 (m, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 463 (M+H)<+>, 480 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H24F2N2O4S: C, 59,73; H, 5,23; N, 6,06. Funnet, C, 59,78; H, 5,31; N, 6, 00.
Eksempel 352
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- metyl- 3- penten- l- yloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 5- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 34 6 idet man anvendte 4-metyl-3-penten-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 405 mg, 67,8%). Smp. 88-90 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5l,5 (d, 6H) , 2,27 (m, 2H) 3,3 (s, 3H), 4,43 (t, 2H), 4,95 (m, IH), 7,5 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,8 (m, IH), 7,9 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+>, 478 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H22F2N2O4S: C, 59,99; H, 4,82; N, 6,08. Funnet, C, 59,88; H, 4,76; N, 5,84.
Eksempel 353
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-[ 3-( metoksy) butoksy]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 34 6 idet man anvendte 3-metoksybutyl-1- ol istedenfor isobutanol (utbytte: 350 mg, 68%) . Smp. 99-101 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0, 97 (d, 3H) , 1,7 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,2 (m, IH) 3,3 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,54 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,8 (m, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)<+>, 482 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03. Funnet, C, 56,60; H, 4,83; N, 5, 96.
Eksempel 354
2- ( 3- Klorfenyl) - 4- ( N- rrtetylbenzylamino) - 5- [ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon: Til en hurtig omrørt 0°C blanding av N-metylbenzylamin (67,5 mg, 0,56 mmol) og tetrahydrofuran (3,7 ml) ble
langsomt tilsatt dråpevis en n-BuLi-løsning (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0 °C og 1 time ved 23 °C. Løsningen ble avkjølt til -78 °C, og en tetrahydrofuranløsning (10-15 ml) av 2-(3-klorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (200 mg, 0,56 mmol) ble langsomt tilsatt langs reaksjonskarets indre vegg. Denne reaksjonsblanding ble omrørt over natten, langsomt oppvarmende til 23 °C idet kjølebadet inndampet. Reaksjonen ble undertrykket med vann og fortynnet med et stort overskudd av etylacetat. Lagene ble separert, og etylacetatlaget ble vasket med ytterligere vann og saltvann og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/heksaner 1:9) for å tilveiebringe 2-(3-klorfenyl)- A-(N-metyl benzylamino)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 145 mg, 58%).
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl)-4-(N-metylbenzylamino)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio) f enyl] -3 ( 2H) -pyridazinon (utbytte: 143 mg, 95%). Smp. 60-85 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 2, 46 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,60 (ddd, J = 7,2, 1,8, 1,8 Hz, IH), 7,67 (s, IH), 7,70 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, IH), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 480 (M+H)<+>.
Eksempel 355
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 1- piperidinyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en noe heterogen løsning av piperidin {99,7 mg, 1,17 mmol) og toluen (8 ml) avkjølt til -78 °C ble langsomt tilsatt dråpevis en n-BuLi løsning (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5 M i heksaner). Etter omrøring ved -78 °C i 10 minutter ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 23 °C. 2-(4-Fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (400 mg, 1,17 mmol) ble oppløst i porsjoner i toluen (3 x 6-7 ml alikvoter) med en varmepistol og avkjølt til 0 °C før overføring med en sprøyte til litiumamidløsningen (avkjølt til -78 °C). Tilsetningen ble utført langsomt langs reaksjonskarets indre vegg. Denne reaksjonsblanding ble omrørt over natten, langsomt oppvarmende til 23 °C idet kjølebadet inndampet. Reaksjonen ble undertrykket med vann og fortynnet med et stort overskudd av etylacetat. Lagene ble separert, og etylacetatlaget ble vasket med ytterligere vann og saltvann og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (flash-silikagel, etylacetat/- heksaner 1:2) for å tilveiebringe 440 mg (95%) av 2-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-4-piperidino-3(2H)-pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metyltio)fenyl]-4-piperidino-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 165 mg, 98%). Smp. 80-100 °C. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,59 (br s, 6H) , 2,59 (br s, 4H) , 3,14 (s, 3H), 7,17 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,68 (s, IH), 8,06 (d, J= 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 428 (M+H)<+>. Pulverisert out i CH2CI2/C6H14. Anal. beregnet for C22H22F<N>3O3S■0,25C6H14: C, 62,85; H, 5,72; N, 9,35. Funnet: C, 62,46; H, 5,77; N, 9, 13.
Eksempel 356
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 1- pyrrolidinyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 355idet man anvendte pyrrolidin for piperidin (utbytte: 107 mg, 82%). Smp. 192-195 °C. <*>H NMR
(300 MHz, CDCI3) 81,71-1,80 (m, 4H) , 3,13 (s, 3H) , 3,40-3,49 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,60 (m, 5H), 7,99 (d, J - 8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 414 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C21H20FN3O3S: C, 61,00; H, 4,87; N, 10,16. Funnet: C, 60,95; H, 4,94; N, 10,07.
Eksempel 357
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- metylfenyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en omrørt suspensjon av 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 333, (0,0802 g, 0,15 mmol) i EtOH (1,5 ml) ble tilsatt tiokresol (0,019 g, 0,15 mmol) og K2CO3 (0,0203 g, 0,15 mmol). Suspensjonen ble oppvarmet til 50 °C med om-røring i 2,5 timer. Blandingen ble helt i H2O med konstant omrøring. Den resulterende felling ble filtrert, skylt med H2O og tørket for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 0,060 g, 83%). Smp. 178-178 °C. 1-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 82,19 (s, 3H) , 3,23 (s, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H), 7,52-7,66 (m, 3H), 7,72 (m, IH), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)<+>, 500 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for: C24H19CIN2O3S2■0,75 H2O: C, 58,05; H, 4,16; N, 5,64. Funnet: C, 57,99; H, 3,69; N, 5,76.
Eksempel 358
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- pyridyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 357, idet man anvendte 2-merkapto-pyridin istedenfor tiokresol (utbytte: 0,061 g, 39%). Smp. 110-114 °C. <1->H NMR (300 MHz, DMSO dg) 8 3, 28 (s, 3H) , 7,16 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,51-7,71 (m, 5H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,27 (s, IH), 8,34 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C22HI6CIN3O3S2•0,50 H2O: C, 55,16; H, 3,57; N, 8,77. Funnet: C, 54,88; H, 3,19; N, 8,59.
Eksempel 359
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( fenylmetyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en omrørt suspensjon av 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 333, (0,175 g, 0,33 mmol) i THF (3,3 ml) ble tilsatt benzyl-merkaptan (0,04 ml, 0,33 mmol) og TEA (0,046 ml, 0,33 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved romstemperatur under nitrogen i 1 time. Blandingen ble helt i H2O og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Det resulterende råprodukt ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (Si02, 2:1 heksaner:etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 0,136 g 85%). Smp. 142-145 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO de) 83,31 (s, 3H) , 4,36 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,21-7,33 (rn, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, IH), 8,01 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)<+>, 500 {M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H19CIN2O3S2: C, 59,68; H, 3,96; N, 5,80. Funnet: C, 59,40; H, 4,11; N, 5,71.
Eksempel 360
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- furylmetyltio)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenylj- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 359, idet man anvendte furfuryl-merkaptan istedenfor benzyl-merkaptan (utbytte: 0,162 g, 100%). Smp. 140-149 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 53,31 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,20 (m, IH), 6,37 (m, IH), 7,50-7,67 (m, 6H), 7,77 (m, IH), 8,03 (m, 2H), 8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)<+>, 490 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H17CIN2O4S2: C, 55,87; H, 3,62; N, 5,92. Funnet: C, 55,84; H, 3,61; N, 5,82.
Eksempel 361
2-( 3- Klorfenyl)- 4-] 2-( metylpropyl) tio]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 359, idet man anvendte 2-metyl-l-propantiol istedenfor benzyl-merkaptan (utbytte: 0,134 g, 91%). Olje. <!>h NMR (300 MHz, DMSO de) 5 0,61 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1, 54-1, 69 (m, IH) , 2,91 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,33 (s, 3H), 7, 52-7,64 (m, 3H), 7,74 (rn, IH), 7,79 (m, 2H) , 8,04 (m, 3H) . MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+>, 466 (M+NH4)4". Anal. beregnet for C21H21CIN2O3S2 (0,50 H2O): C, 55,07; H, 4,84; N, 6,11. Funnet: C, 54,70; H, 4,64; N, 5,85.
Eksempel 362
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( cyklopentyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Til en -78 °C løsning av 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3 (2H)-pyridazinon, fremstilt i Eksempel 333, (0,175 g, 0,33 mmol) i THF (3,3 ml) ble tilsatt cyklopentylmagnesiumklorid (0,17 ml, 1,0 M i dietyleter) . Den resulterende løsning ble omrørt under nitrogen mindre enn 1 time med oppvarming til romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Det resulterende råprodukt ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (Si02, 2:1 etylacetat:heksaner) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 0,1328 g, 94%). Smp. 155-157 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO de) 51,50 (m, 2H) , 1,66 (rn, 2H) , 1,79 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,90 (m, J = 8 Hz, IH), 3,26-3,37 (3H, obstructed by H2O), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 7,97 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)<+>, 44 6 {M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H21CIN2O3S: C, 61,60; H, 4,93; N, 6,53. Funnet: C, 61,48; H, 4,81; N, 6,22.
Eksempel 363
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- metylpropyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen, en olje, ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, idet man anvendte isobutylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid, (utbytte: 0,132 g, 96%). <X>H NMR (300 MHz,
CDCI3) 5 0, 77 (d, J = 6 Hz, 6H) , 2,08 (m, IH) , 2,54 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, IH), 7,73 (m, 2H), 8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)<+> , 434 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H21CIN2O3S•0,50 H2O: C, 59,21; H, 5,20; N, 6,57. Funnet: C, 59,27; H, 5,40; N, 6, 12.
Eksempel 364
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( cykloheksylmetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen, en olje, ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, idet man anvendte cykloheksylmetylmagnesiumbromid istedenfor cyklopentylmagnesiumklorid (utbytte: 0,0579 g, 38%). <1>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 6 0,66 (ra, 2H) , 1,03 (m, 3H) , 1,50 (m, 6H) , 1,61 (m, IH), 2,46 (m, IH), 3,27-3,42 (3H, obstructed by H2O), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,75 (m, 3H), 7,99 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)<+>, 474 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H25CIN2O3S: C, 63,08; H, 5,51; N, 6,13. Funnet: C, 63,08; H, 5,47; N, 6,04.
Eksempel 365
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- cykloheksyletyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, idet man anvendte cykloheksyl-etylmagnesiumbromid istedenfor cyklopentylmagnesiumklorid (utbytte: 0,165 g, 94%). <1>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8 0,76 (m, 3H), 0,99-1,21 (m, 5H), 1,31-1,62 (m, 8H), 2,42-2,56 (IH, obstructed by DMSO), 3,25-3,34 (2H, obstructed by H20), 7,48-7,65 (m, 3H), 7,48-7,65 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 8,01 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>, 488 (M+NH4)4". Anal. beregnet for C25H27CIN2O3S: C, 63,75; H, 5,78; N, 5,95. Funnet: C, 63,48; H, 5,70; N, 5,67.
Eksempel 366
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, idet man anvendte 3-metylbutylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 0,0221 g, 16%). Smp. 60-65 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO d6) 8 0,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,32-1,52 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,50-7,65 (rn, 3H), 7,77 (m, 3H), 8,03 (s, IH), 8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)<+>, 448 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C22H23CIN2O3S•0,25 H2O: C, 60,68; H, 5,43; H, 6,43. Funnet C, 60,29; H, 5,60; N, 6,17.
Eksempel 367
2-( 3- Klorfenyl)- 4- benzyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, idet man anvendte benzylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid. Smp. 174-177 °C (utbytte: 25,9 g, 57%). <*>H NMR (300 MHz, DMSO de) 5 3, 30 (s, 3H), 3,91 (bs, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 7,12-7,25 (m, 3H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,72 (m, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+>, 468 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C24H19CIN2O3S: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21. Funnet: C, 63,69; H, 4,28; N, 6,02.
Eksempel 368
2-( 3- Klorfenyl)- 4- cykloheksyl- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362 idet man anvendte cykloheksylmagnesiumklorid istedenfor cyklopentylmagnesiumklorid (utbytte: 0,099 g, 68%). Smp. 85-90 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 61,01-1,30 (m, 3H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,75 (rn, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,57 (m, IH), 3,16 (s, 3H) , 7, 35-7, 46 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)<+>, 460 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H23CIN2O3S (1,25 H2O): C, 59,34; H, 5,52; N, 6,01. Funnet: C, 59,02; H, 5,24; N, 5,65.
Eksempel 369
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 idet man anvendte 4-fluorbenzylmagnesiumklorid istedenfor cyklopentylmagnesiumklorid (utbytte: 0,1895 g, 41%). Smp. 183-185 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO de) 6 3,25-3,36 (3H, obstructed by H2O) , 3,89 (bs, 2H) , 6,97-7,09 (m, 4H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,71 (ra, 3H), 8,06 (ra, 2H), 8,11 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+>, 486 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H18CIFN2O3S: C, 61,47; H, 3,87; N, 5,97. Funnet: C, 61,23; H, 3,84; N, 5,77.
Eksempel 370
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362 idet man anvendte p-tolylmagnesiumbromid istedenfor cyklopentylmagnesiumklorid (utbytte: 65 mg, 40,9%). Smp. 222-224 °C. <1->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,28 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 7,12 (t, 4H) , 7,6 (rn, 5H), 7,79 (t, IH) 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+>, 468 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24HigClN2O3S-0,25 H2O: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21. Funnet: C, 62,99; H, 4,28; N, 5,85.
Eksempel 371
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- fluor- 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluor-4-metylfenyl)-5-[4-(metyltio) fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3-fluor-4-metylfenyl-magnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid for å tilveiebringe metylsulfidforbindelsen.
Metylsulfidet ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 265 mg, 85,4%). Smp. 204-206 °C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,25 (br s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,83 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, IH) , 6,96 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, IH) , 7,08 (t, J = 9 Hz, IH), 7,23-7,33 (m, IH), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49-7,56 (m, IH), 7,61-7,69 (m, IH) , 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,99 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)<+>, 488 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H17F3N2O3S: C, 61,28; H, 3,62; N, 5,96. Funnet: C, 61,07; H, 3,95; N, 5,56.
Eksempel 372
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( fenetyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 utgående fra 2-(3-klorfenyl}-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte fenetylmagnesiumklorid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid og deretter oksiderte ifølge metoden i Eksempel 10 (utbytte: 0,100 g, 39%). Smp. 142-145 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 2, 80 (rn, 4H) , 3,30
(s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,51-7,60 (m, 4H),
7,63 (m, IH), 7,78 (m, IH), 8,03 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)<+>, 482 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C25H21CIN2O3S: C, 64,58; H, 4,55; N, 6,02. Funnet: C, 64,24; H, 4,50; N, 5, 90.
Eksempel 373
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
373A. 2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5- brom- 3( 2H)-pyridazinon.
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge metoden i Eksempel 194B, utgående fra 2-(3-klorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 207A) istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 2-metyl-l-propanol istedenfor metanol.
373B. 2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( metyltio) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge metoden i Eksempel 6, utgående fra 2-(3-klorfenyl)-4-(2-metylpropoksy)-5-brom-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-brom-5-metoksy-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3-fluor-4-(metyltio) benzenborsyre (Eksempel 72C) istedenfor 4-fluorbenzenborsyre.
373C. 2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfidforbindelsen ble oksidert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 10 for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 0,73 g, 100%). Smp. 180-183 °C. <1>h NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 0, 82 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,30-3,39 (3H, obstruert av H2O) 4,25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,75 (m, IH), 7,85 (m, IH), 8,00 (rn, IH), 8,23 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)<+>, 468 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H20CIFN2O4S: C, 55,94; H, 4,47; N, 6,21. Funnet: C, 55,73; H, 4,58; N, 6,01.
Eksempel 37 4
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( benzyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Til en omrørt løsning av 2-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 332)
(0,100 g, 0,28 mmol) i DMF (2,8 ml) ble tilsatt benzylklorid (0,32 ml, 0,28 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt med oppvarming til 60 °C over natten. Løsnings-middelet ble fjernet in vacuo, og det resulterende residuum ble fordelt mellom etylacetat og 10% sitronsyre. Etter ekstrahering med etylacetat,ble de kombinerte organiske ekstrakter tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Det urensede produkt ble renset under anvendelse av flash-kromatografi (Si02, 1:1 etylacetat:heksaner) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 0,096 g, 76%). Smp. 110-113 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 3, 39 (s, 3H) , 5,48 (s, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,59-7,71 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 467 (M+H)<+>,
484 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H19CIN2O4S: C, 61,73; H, 4,10; N, 6,00. Funnet: C, 62,00; H, 4,18; N, 5,93.
Eksempel 375
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(4-Fluorfenyl)-4-metoksy-5-brom-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 194B) omdannes til 2-(4-fluorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 194C etterfulgt av oksida-sjonsmetoden i Eksempel 10. Metoksyforbindelsen omdannes til 2-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, ved behandling med NaOH i henhold til prosedyren i Eksempel 332. Hydroksyforbindelsen behandles med p-toluensulfonylklorid i henhold til prosedyren i Eksempel 333, for å tilveiebringe 2-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloksy-3(2H)-pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, utgående fra 2-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloksy-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloksy-3(2H)-pyridazinon idet man anvendte 3-metyl-l-butanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,3932 g, 94%). Smp. 117-120 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,41-1,59 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,90 (rn, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)<+>, 448 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H23FN2O4S: C, 61,38; H, 5,39; N, 6,51. Funnet: C, 61,42; H, 5,30; N, 6,40.
Eksempel 376
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloksy-3(2H)-pyridazinon (fremstilt som et mellomprodukt i Eksempel 375) istedenfor 2-(3-klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloksy-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,486 g, 100%). Smp. 121-128 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 0, 78 (d, J ~ 7 Hz, 6H), 1,84 (m, IH), 3,30 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,19 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)<+>, 434 (M+NH4)<+. >Anal. beregnet for C21H21FN2O4S•0,50 H2O: C, 59,28; H, 5,21; N, 6,58. Funnet: C, 59,49; H, 4,97; N, 6,34.
Eksempel 377
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 62, utgående fra 4-(4-fluorfenyl-metyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og omsetning med l-jod-4-fluorbenzen (utbytte: 0,0881 g, 78%). Smp. 175-177 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 53,27-3,36 (3H, obstructed by H2O), 3,88 (bs, 2H), 6,98-7,09 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 8,06 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)<+>, 470 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H18F2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19. Funnet: C, 63,61; H, 4,26; N, 6,03.
Eksempel 378
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 228 idet man anvendte 3-metylbutylmagnesiumbromid istedenfor cykloheksylmagnesiumklorid (utbytte: 0,325 g, 69%). Smp. 151-154 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO dg) 5 0, 75 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1,32-1,51 (m, 3H) , 3,31 (s, 3H), 7,37 (rn, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,00 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)<+>, 432 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H23FN2O3S•0,50 H2O: C, 62,39; H, 5,71; N, 6,61. Funnet: C, 62,04; H, 5,78; N, 6, 46.
Eksempel 379
2-( Tetrahydro- 2H- pyrano- 2- yl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til løsningen av 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt i henhold til Eksempel 11 (172 mg, 0,5 mmol) og p-toluensulfonsyrehydrat (19 mg, 0,1 mmol) i dioksan (10 ml) ble tilsatt 2,3-dihydropyran (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer. Blandingen ble deretter helt i en løsning av mettet NaHC03 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 25 mg, 11%). ^-H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5 1,54 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,00 (m, IH), 2,17 (m, IH), 3,23 (s, 3H), 3,62 (m, IH), 4,00 (m, IH), 5,98 (m, IH), 7,13 (7, J= 9 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 429 (M+H)<+.>
Eksempel 380
2-( 3-( 4- Fluorfenyl) fenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 4, utgående fra 2-(3-bromfenyl)-4-{4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
(Eksempel 166) istedenfor 2-benzyl-4-brom-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte cesiumfluorid istedenfor natriumkarbonat (utbytte: 0,62g, 62%). Smp. 222-225 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 3,24 (s, 3H) , 7,16 (rn, 2H), 7,36 (rn, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,73-7,81 (rn, 3H), 7,93 (m, 3H), 8,27 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 515 (M+H)<+>, 532 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C29H20F2N2O3S■0,25 H2O: C, 67,10; H, 3,98; N, 5,35. Funnet: C, 66,93; H, 3,99; N, 5,17.
Eksempel 381
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 5-[ 3- fluor-4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluoretyl)-4-(2,2-dimetylpropoksy)-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 261 idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-klor-5-[3-fluor-4-(metyltio) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretyl) -4-klor-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Metylsulfidet ble oksidert med en ekvivalent meta-klorperoksybenzosyre hvilket ga metylsulfoksidet. Sulfoksidet ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 (utbytte: 196 mg, 28%). Smp. 144-145 °C. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0, 86 (s, 9H) , 4,23 (s, 2H), 4,82 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,46 (s, IH), 7,48 (br s, IH), 7,79 (s, IH), 8,03 (t, J = 8 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 438 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C17H19F3N3O4S: C, 46, 68; H, 4,38; N, 9,61. Funnet: C, 46,76; H, 4,30; N, 9,52.
Eksempel 382
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 260 mg, 26%). Smp. 163-164 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0, 86 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,91 (septet, J = 6,6 Hz, IH), 4,34 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,11 (br s, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,80 (s, IH), 8,02 (t, J = 8 Hz, IH). MS (DCI-NH3) m/z 424 (M+H)<+>, m/z 441 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C16H17F4N3O4S: C, 45,39; H, 4,05; N, 9,92. Funnet: C, 59, 89; H, 3,83; N, 8,61.
Eksempel 383
2- Benzyl- 4-( 4- fluorbenzyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-benzyl-4-(4-fluorfenylmetyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,5723 g 34%). Smp. 120-123 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO dg) 53,83 (bs, 2H), 5,30 (bs, 2H), 6,95-7,06 (m, 4H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,95 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)<+>, 467 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H20FN3O3S: C, 64,13; H, 4,48; N, 9,35. Funnet: C, 63,76; H, 4,71; N, 9,02.
Eksempel 384
2- Benzyl- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Til en løsning av 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl) fenyl] -3 (2H) -pyridazinon (130 mg, 0,3 mmol) og di-t-butylazodikarboksylat (DBAD) (69 mg, 0,3 mmol) i THF (30 ml) ved -78 °C ble tilsatt dråpevis en 1 N løsning av litium-1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazid (0,9 ml, 0,9 mmol) i THF. Etter tilsetningen ble reaksjonen omrørt i ytterligere 45 minutter ved -78 °C (eller inntil TLC indikerte at utgangsmaterialet var forsvunnet). Reaksjonen ble undertrykket med en mettet løsning av NH4CI og ekstrahert med etylacetat. Acetatekstraktet ble tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo for å erholde 220 mg urenset addukt.
Ovennevnte addukt ble oppløst i THF (30 ml) og ble behandlet ved romstemperatur med 1 N NaOH (3 ml) i 5 timer. Natriumacetat (NaOAc 3 H2O, 1,38 g, 10 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av hydroksylamin-O-sulfonsyre (1,13 g, 10 mmol) og H2O (30 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 70 mg, 54%). Smp. 185-189 °C. <!>h NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 85,33 (s, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H18FN3O3S •0,75 H2O: C, 61,65; H, 4,26; N, 9,04. Funnet: C, 61,67; H, 4,61; N, 8,66.
Eksempel 385
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet fra Eksempel 108 ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 (utbytte: 65 mg, 28,8%). Smp. 227-229 °C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-dfc) 87,08-7,17 (m, 4H), 7,36 (t, J = 3 Hz, 2H),
7,47 (br s, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,40 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+>, 486 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H15 F2N3O4S: C, 58,02; H, 3,30; N, 9,24. Funnet: C, 57,84; H, 3,34; N, 9,01.
Eksempel 386
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- fluor- 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet fra Eksempel 371 ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 (utbytte: 45 mg, 28%). Smp. 198-200 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 6, 87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH) , 7,13 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,19 (t, J = 7 Hz, IH), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82-7,89 (m, IH), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)<+>, 489 (M+NH4)<+->
Eksempel 387
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- fluor- 4- metylfenyl)- 5-[ 4-( amino-sulf onyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet fra Eksempel 250 ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 (utbytte: 185 mg, 46%). Smp. 187-188 "C. ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,22 (br s, 3H) , 6,87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH) , 7,16 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,46 (br s, 2H), 7,47 {d, J = 9 Hz, 2H), 7,67-7,73 (rn, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)<+>, 471 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C23H17F2N3O3S•0,25 H2O: C, 60,36; H, 3,87; N, 9,19. Funnet: C, 60,30; H, 4,26; N, 8,83.
Eksempel 388
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( amino-sulf onyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet fra Eksempel 109 ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 (utbytte: 110 mg, 45,7%). Smp. 224-226 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 84,86 (br s, 2H), 6,89-7,03 (rn, 4H), 7,19-7,30 (m, IH), 7,45-7,52 (m, IH), 7,56-7,66 (m, IH), 7,79 (d, J= 9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9 Hz, IH), 8,08 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)<+>, 491 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H14 F3N3O4S-0,25 H2O: C, 55,32; H, 2,93; N, 8,80. Funnet: C, 55,26; H, 3,11; N, 8,58.
Eksempel 38 9
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet fra Eksempel 247 ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 (utbytte: 230 mg, 38%). Smp. 243-245 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 82,17 (br s, 3H), 6,94-7,09 (m, 2H), 7,25 (dd, J= 9 Hz, 3 Hz, IH), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,60 (t, J = 9 Hz, IH), 7,68-7,75 (m, IH), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, IH), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)<+>, 486 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H16CIF2N3O3S: C, 56,67; H, 3,29; N, 8,63. Funnet: C, 56,81; H, 3,35; N, 8,95.
Eksempel 390
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( amino-sulf onyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Metylsulfonproduktet i Eksempel 24 5 ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 (utbytte: 78 mg, 28,3%). Smp. 202-204 °C. ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 82,22 (s, 3H) , 4,86 (s, 2H) , 6,83-6,91 (m, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,0 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)<+>, 471 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H17F2N303S-0,25 H2O: C, 60,36; H, 3,77; N, 9,19. Funnet: C, 60,24; H, 3,93; N, 9,25.
Eksempel 391
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2h)- pyridazinon
Metylsulfonproduktet av Eksempel 244 ble omdannet til tittelens sulfonamid i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 (utbytte: 125 mg, 39%). Smp. 187-188 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3)82,21 (s, 3H) , 4,71 (s, 2H) , 6,85-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9 Hz, IH), 7,32-7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, IH), 7,77 (br s, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+H)<+>, 487 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23Hi7ClFN3O3S-0,25 H2O: C, 58,32; H, 3,65; N, 8,88. Funnet: C, 58,27; H, 3,91; N, 8,62.
Eksempel 392
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl)-4-(3-metylbutyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 366) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,0756 g, 16%). Smp. 167-170 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO de) 5 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,47 (5H, obstructed by heksaner), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,75 (m, IH), 7,98 (m, 2H), 8,03 (s, IH), 8,60 (bs, IH). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)<+>, 449 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H22CIN3O3S (0,25 H2O): C, 57,79; H, 5,19; N, 9,62. Funnet: C, 57,78; H, 5,02; N, 9,40.
Eksempel 393
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( fenetyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl) -4-(fenetyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]~3(2H)-pyridazinon (Eksempel 372) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,075 g, 17%). halvfast; <!>h NMR (300 MHz, DMSO de)8 2, 80 (m, 4H) , 3,29-3,42 (3H, obstructed by H2O) , 6,96 (m, 2H), 7,14-7,28 (rn, 3H), 7,46-7,68 (m, 7H), 7,78 (m, IH), 7,92 (m, 2H), 8,01 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)<+>, 483 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C24H20CIN2O3S•0,25 H2O: C, 61,27; H, 4,39; N, 8,93. Funnet: 61,18; H, 4,68; N, 8,58.
Eksempel 394
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl) -4- ( 3-metylbutoksy) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 339) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,575 g, 18%). Smp. 137-139 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO de) 8 0,81 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1,49 (m, 2H) , 1,57 (m, IH), 4,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,44-7,65 (m, 5H), 7,76 (m, IH), 7,84 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,20 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 448 (M+H)<+>, 465 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H22CIN3O4S: C, 56,31; H, 4,95; N, 9,38. Funnet C, 56,02; H, 4,82; N, 9,31.
Eksempel 395
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(3-klorfenyl) -4-(2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 335) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,0458 g, 25%). Smp. 80-85 °C. <1>h NMR (300 MHz, DMSO de) 5 0, 80 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1,74-1,92 (m, 3H) , 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,49-7,64 (m, 5H), 7,76 (rn, IH), 7,85 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,21 (m, IH). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)<+>, 451 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C20H20C1N304S: C, 55,36; H, 4,65; N, 9,68. Funnet: C, 55,12; H, 4,58; N, 9, 42.
Eksempel 396
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-(3-metylbutyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 378) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (0,090 g 21%). Smp. 180-183 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 60,78
(d, J = 6 Hz, 6H), 1,49 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,98 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H)<+>, 433 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H22FN3O3S: C, 60,71; H, 5,34; N, 10,11. Funnet: C, 60,37, H, 5,36, N, 9, 84.
Eksempel 397
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl )-4-(2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 376) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0, 024 g, 6%). Smp. 132-136 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 6 0, 79 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1,83 (m, IH) , 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 418 (M+H)<+>, 435 (M+NH4)4-. Anal. beregnet for C20H20FN3O4S: C, 57,54; H, 4,83; N, 10,07. Funnet C, 57,26; H, 5,00; N, 9,78.
Eksempel 398
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-(3-metylbutoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 375) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,051 g, 18%). Gul olje. <!>h NMR (300 MHz, DMSO d6) 6 0, 80 (d, J = 5 Hz, 6H) , 1,47 (rn, 3H) , 4,42 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (m, IH), 7,65 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,18 (s, IH), 8,60 (bs, IH). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)<+>, 449 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H22FN3O4S: C, 58,46; H, 5,14; N, 9,74. Funnet: C, 58,16; H, 5,21; N, 9,57.
Eksempel 399
2-( t- Butyl)- 4-( 3- metyl- l- butoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(t-Butyl)-4-(3-metyl-l-butoksy)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt i Eksempel 330C ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre til det tilsvarende metylsulfoksid. Sulfoksidet ble omdannet til tittelsulfonamidet ved metoden i Eksempel 68 (utbytte: 1,25 g, 54%). Smp. 153-155°C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,49-1,69 (m, IH), I, 70 (s, 9H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, IH), 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 394 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C19H27N3O4S: C, 57,99; H, 6,91; N, 10,67. Funnet: C, 58,11; H, 6,71; N, 10,58.
Eksempel 400
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 4-( 4- fluorfenyl) - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 182) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 950 mg, 54%). Smp. 177-181 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 87,15 (t, 2H) , 7,29 (m, 2H), 7,43 (s, IH), 7,45 (bs, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, IH), 8,27 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)<+>, 475 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H14F3N3O3S: C, 57,77; H, 3,08; N, 9,19. Funnet, C, 57,22; H, 3,28; N, 8, 99.
Eksempel 401
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 380 mg, 47%). Smp. 208-210 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,43 (s, IH) , 7,45 (bs, 2H) 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,6 (t, IH), 7,7 (m, IH), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (dd, IH), 8,25 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)<+>, 491 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H14F2C12N303S-0,5 H2O: C, 55,76; H, 2,98; N, 8,87. Funnet: C, 56,05; H, 3,42; N, 8,65.
Eksempel 402
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluor- 3- metylfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyre-metoden i Eksempel 384, idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl) -4-(4-fluor-3-metylfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 105 mg, 27%). Smp. 243-245 °C. ^ NMR (300 MHz, DMSO-de)52,2 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,25 (rn, IH), 7,45 (s, IH), 7,47 (bs, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, IH), 8,26 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)<+>, 489 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C24H17F3N2C-3S-0, 5 H2O: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91. Funnet: C, 57; H, 4,23; N, 8,89.
Eksempel 403
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl) -4-(2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 35 mg, 42%). Smp. 169-171 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-dg) 60,78 (d, 6H), 1,84, (m, IH), 4,2 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,6 (m, IH), 7,82 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)<+>, 453 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C20Hl9F2N3O4S-0,25 H2O: C, 55,17; H, 4,40; N, 9,65. Funnet: C, 54,19; H, 4,25; N, 9,35
Eksempel 4 04
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl) -4-(3-metylbutyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 58 mg, 52%). Smp. 171-173 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 50,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, IH), 7,65 (m, IH), 7,75 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,81 (m, IH) 8,05 (s, IH), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 434 (M+H)<+>, 451 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H21F2N3O3S•0,25 H2O: C, 58,19; H, 4,88; N, 9,69. Funnet: C, 57,69; H, 5,01; N, 9,18.
Eksempel 405
2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 4-( 3- metylbutyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-4-(3-metylbutyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 102 mg, 61,8%). Smp. 154-156 °C. ^H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) 5 0, 75 (d, 6H) , 1,4, (m, 3H) , 2,48 (m, 2H) , 7,54 (s, 2H), 7,6 (m, IH), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, IH), 8,05 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)<+>, 468 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H22FN203SC1•0,25 H2O: C, 58,86; H, 4,94; N, 6,24. Funnet: C, 59,23; H, 5,12; N, 6,00.
Eksempel 406
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl) -4-(2,2-dimetylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 310 mg, 38%). Smp. 173-175 °C. T-H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 0, 8 (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,6 (m, IH), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)<+>, 467 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H21F2N3O4S: C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35. Funnet, C, 55,83; H, 4,73; N, 9,08.
Eksempel 407
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- fluorfenoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 400 idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 125 mg, 31%). Smp. 224-226 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-
de) 57,15 (d, 4H), 7,51 (m, IH) , 7,6 (m, 2H) 7,75 (m, 4H) , 7,9 (t, IH); 8,4 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+H)<+>, 509 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H13F4N3O4S: C, 53,77; H, 2,67; N, 8,55. Funnet,; C, 53,33; H, 2,84; N, 8,22
Eksempel 4 08
2-( 3, 3- Difluor- 2- propenyl)]- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Mellomproduktet, 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt ifølge metoden i Eksempel 72 ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet som ble omdannet til sulfonamidet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68. Sulfonamidmaterialet ble N-debenzylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 11 og N-alkylert i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 127 idet man anvendte 1,3-dibrom-l,1-difluorpropan istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid og ved å anvende 4 ekvivalenter av kaliumkarbonat for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 120 mg, 27%). Smp. 180-183 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 4,71 (dt, J = 15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 7,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56. Funnet: C, 51,71; H, 3,15; N, 9,28.
Eksempel 409
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-[ 2-( 2- propoksy) etoksy]- 5-[ 4-( amino-sulf onyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl) -4-[2-(2-propoksy)etoksy]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 110 mg, 34%). Smp. 54-56 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5l,0 (d, 6H), 3,43 (m, IH), 3,54 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, IH), 7,8 (m, IH), 7,95 (m, 4H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)<+>, 483 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C21H21F2N3O5S: C, 54,19; H, 4,55; N, 9,03. Funnet, C, 54,29; H, 4,67; N, 8,95.
Eksempel 410
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- metyl- 3- pentenyloksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl) -4-(4-metyl-3-pentenyloksy)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Smp. 70-73 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)Sl,5 (d, 6H) , 2,27 (m, 2H) 4,43 (t, 2H), 4,5 (m, IH), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, IH), 7,8 (m, 2H), 7,92 (d, J = 2 H, 2H), 8,2 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)<+>, 479 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H21F2N304S: c, 57,26; H, 4,59; N, 9,11. Funnet, : C, 56,96; H, 4,70; N, 9,01.
Eksempel 411
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- fluorfenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 3-fluorfenol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,034 g, 22%). Smp. 178-180 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO de) 8 3,27 (s, 3H) , 6,88-7, 00 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 7,36 (m, IH), 7,59 (rn, 3H), 7,74 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,43 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 488 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H16CIFN2O4S•0,25 H2O: C, 58,10; H, 3,49; N, 5,89. Funnet C, 58,04; H, 3,59; N, 5, 80.
Eksempel 412
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 3- fluor- 4-( amino-sulf onyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384 idet man anvendte 2-(3-klorfenyl)-4-(2-metylpropoksy)-5-[3-fluor-4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 0,019 g, 10%). Smp. 157-159 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 80,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,86 (m, IH), 4,24 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,66 (m, IH), 7,73 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,91 (m, IH), 8,23 (s, IH). Anal. beregnet for C21H19CIFN3O4S: C, 53,16; H, 4,24; N, 9,30. Funnet: C, 53,02; H, 4,43; N, 9,10.
Eksempel 413
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- metylpentyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 4-metyl-l-pentanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,137 g, 90%). Smp. 139-140 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO de) 6 0,74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,03 (m, 2H), 1,39 (m, IH), 1,54 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,75 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,07 (rn, 2H), 8,20 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)<+>, 478 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H25CIN2O4S: C, 59,95; H, 5,97; N, 6,08. Funnet: C, 59, 62; H, 5,63; N, 5,86.
Eksempel 414
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- metylpentyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, utgående fra 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metyl-sulf onyl) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon og idet man anvendte 4-metyl-l-pentanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,128 g, 85%). Smp. 123-125 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 50,74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,03 (m, 2H) , 1,39 (m, IH) , 1,54 (rn, 2H) , 3,28 (s, 3H), 4,39 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (rn, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,18 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C23H25FN2O4S: C, 62,14; H, 5,67; N, 6,30. Funnet: C, 62,28; H, 5,59; N, 6,25.
Eksempel 415
2- ( 4- Fluorfenyl)- 4- hydroksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl] - 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 332, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon i 2-(3-klorfenyl)-4-metoksy-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3 (2H)-pyridazinon (utbytte: 2,022 g, 97%). ^-H NMR (300 MHz, DMSO de) 8 3,28 (s, 3H) , 7,38 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H), 8,03 (m, 4H), 8,22 (s, IH). MS (APCI-+Q1MS) 361 (M+H)<+>, (-Q1MS) 359 (M-H)-.
Eksempel 416
2- ( 4- Fluorfenyl)- 4- cyklopropylmetoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy~5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte cyklopropylmetanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,117 g, 83%). Smp. 166-167 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO de) 80,22 (m, 2H) , 0,46 (m, 2H) , 1,10 (rn, IH) , 3,31 (s, 3H) , 4,30 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)<+>, 432 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H25CIN2O4S: C, 60,86; H, 4,62; N, 6,76. Funnet: C, 60,76; H, 4,72; N, 6, 61.
Eksempel 417
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- cyklopropyl- l- etoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 2-cyklopropan etanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,1472 g, 100%). Smp. 111-117 °C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO dg) 5-0,01 (m, 2H) , 0,31 (m, 2H) , 0,60 (m, IH) , 1,49 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,17 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)<+>, 446 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Funnet: C, 61,59; H, 5,02; N, 6,45.
Eksempel 418
2-( 3- Klorfenyl)- 4- cyklopropanmetoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte cyklopropan-metanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,0917 g, 64%). Smp. 158-161 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO dg) 50,22 (m, 2H) , 0,46 (m, 2H) , 1,13 (m, IH) , 3,31 (s, 3H) , 4,31 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,75 (m, IH), 7,96 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,23 (s, IH). MS {DCI-NH3) m/z 431 (M+H)<+>, 448 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H19CIN2O4S■0,25 H2O: C, 57,92; H, 4,51; N, 6,43. Funnet: C, 57,86; H, 4,35; N, 6,27.
Eksempel 419
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 2- cyklopropan- l- etoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-cyklopropan etanol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,114 g, 78%). Smp. 124-128 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO dg) 8 0,00 (m, 2H), 0,32 (m, 2H), 0,61 (m, IH), 1,49 (q, J = 6 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,58 (rn, 3H), 7,76 (m, IH), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+>, 462 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H21CIN2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Funnet: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,15.
Eksempel 420
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- metylpentyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-metylpentan-l-magnesiumbromid istedenfor cyklopropylmagnesiumklorid (utbytte: 0,165 g, 99%). Smp. 112-115 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8 0, 75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32-1,53 (rn, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS {DCI-NH3) m/z 429 (M+H)<+>. 446 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H25FN2O3S: C, 64,47; H, 5,88; N, 6,54. Funnet: C, 64,44; H, 5,90; N, 6, 49.
Eksempel 421
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- metylpentyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) - fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 362, idet man anvendte 4-metylpentan-1- magnesiumbromid istedenfor cyklopropylmagnesiumklorid (utbytte: 165 mg, 98%) . olje. J-H NMR (300 MHz, DMSO
de) 5 0, 76 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1,07 (m, 2H) , 1, 33-1, 55 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 8,03 (s, IH), 8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+>, 462 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H25CIN2O3S: C, 62, 06; H, 5,66; N, 6,30. Funnet: C, 61,86; H, 5,64; N, 6, 18.
Eksempel 422
2- ( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- metyl- 2- butenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3-metyl-2-buten-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 0, 1284 g, 88%). Smp. 128-132 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO dg) 61,58 (s, 3H), 1,67 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 4,95 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,31 (m, IH), 7,38 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)<+>, 446 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Funnet: C, 61,41; H, 4,95; N, 6,47.
Eksempel 423
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- metyl- 2- butenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 3-metyl-2-buten-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,119 g, 81%). Smp. 113-115 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO d6) 5 1,58 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,96 (m, 2H), 5,32 (rn, IH), 7,58 (m, 3H), 7,75 (rn, IH), 7,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (APCI+Q1MS) 445 (M+H)<+>, (APCI-Q1MS) 479 (M+35)-. Anal. beregnet for C22H21CIN2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Funnet: C, 59,14; H, 4,66; N, 6,16.
Eksempel 424
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- metyl- 3- pentenyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-metyl-2-penten-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,1165 g, 77%). Smp. 111-114 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO de) 51,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 3,30 (s, IH), 4,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,96 (m, IH), 7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)<+>, 460 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H23FN2O4S: C, 62,43; H, 5,24; N, 6,33. Funnet: C, 62,32; H, 5,30; N, 6,25.
Eksempel 425
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- metyl- 3- butenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 2-(4-fluorfenyl) -4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3-klorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3-metyl-3-buten-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,1327 g, 91%). Smp. 109-111 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO dg) 5 1,61 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (bs, IH), 4,68 (bs, IH), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,19 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)<+>, 446 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Funnet: C, 61,50; H, 5,00; N, 6,45.
Eksempel 426
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 4- metyl- 3- pentenyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 4-metyl-3-penten-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,1149 g, 76%). Smp. 110-111 °C. <3->H NMR (300 MHz, DMSO dg) 51,47 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,96 (m, IH), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,75 (m, IH), 7,91 (M, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)<+>, 476 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C23H23CIN2O4S: C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10. Funnet: C, 60,06; H, 4,90; N, 5,96.
Eksempel 427
2-( 3- Klorfenyl)- 4-( 3- metyl- 3- butenoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl ) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 335, idet man anvendte 3-metyl-3-buten-l-ol istedenfor isobutanol (utbytte: 0,1159 g, 79%). Smp. 110-112 °C. <X>H NMR (300 MHz, DMSO d6) 81,62 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,63 (bs, IH), 4,68 (bs, IH), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,76 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,05 (rn, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)<+>, 462 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C22H21CIN2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Funnet: C, 59,27; H, 4,68; N, 6,18.
Eksempel 428
2- ( 4- Fluorfenyl)- 4-( 1, 5- heksadienyl- 3- oksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178, idet man anvendte 1,5-heksadien-3- ol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 150 mg, 85%). Smp. 104-105 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,42 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 5,00 (m, 2H) , 5,17 (m, 2H) , 5,64 (m, 2H) , 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (m, 2H) , 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, IH). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 475 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C23H21FN2O4S: C, 62,71; H, 4,80; N, 6,35. Funnet: C, 62,96; H, 4,93; N, 5,85.
Eksempel 429
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 5- metyl- 2- heksyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178 idet man anvendte 5-metyl-2-heksanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 150 mg, 82%). Smp. 102-103 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMSO-dg) S 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,04 (m, 2H), 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,40 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 5,12 (m, IH), 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, IH). MS (APCI+) m/z 459 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 493 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C24H27FN2O4S: C, 62,86; H, 5,93; N, 6,10. Funnet: C, 62,83; H, 5,99; N, 6,07.
Eksempel 430
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- etyl- l- butoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178idet man anvendte 2-etyl-l-butanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 140 mg, 80%). Smp. 107-108 °C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 60,73 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,20 (kvintett, J = 7 Hz, 4H), 1,40 (m, IH), 3,29 (s, 3H), 4,29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, IH). MS (APCI+) m/z 445 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 479 (M+Cl)". Anal. beregnet for C23H25FN2O4S: C, 62,14; H, 5,66; N, 6,30. Funnet: C, 62,05; H, 5,86; N, 6,30.
Eksempel 432
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- tioisopropyl- l- etoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178 idet man anvendte 2-(isopropyl-tio)etanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 138 mg, 74%). Smp. 137-139 °C. 3-H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 1,13 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,88 (kvintett, J = 7 Hz, IH), 3,29 (s, 3H), 4,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,66 (m, 2H) , 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C22H23FN2O4S2: C' 57'12'' H' 5,01; N, 6,05. Funnet: C, 56,82; H, 4,91; N, 5,99.
Eksempel 433
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- metyltio- l- heksyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178idet man anvendte 3-(metyltio)-1-heksanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 155 mg, 79%). Smp. 90-92 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 0, 78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,38 (m, IH), 3,29 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (APCI+) m/z 491 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 525 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C24H27FN2O4S2: C, 58,75; H, 5,54; N, 5,70. Funnet: C, 58,66; H, 5,54; N, 5, 66.
Eksempel 434
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 2- metyl- 4- pentenyl- l- oksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178, idet man anvendte 2-metyl-4-penten-l-ol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 135 mg, 76%). Smp. 106-107 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) S0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,00 (m, IH), 3,29 (s, 3H), 4,25 (m, 2H) , 4,90 (m, 2H) , 5,67 (m, IH) , 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (rn, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (APCI+) m/z 443 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 477 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C23H23FN2O4S: C, 62,42/ H, 5,23; N, 6,33. Funnet: C, 62,13; H, 5,12; N, 6,22.
Eksempel 435
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- trifluormetyl- l- butoksy) - 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en løsning av 2-(3,4-difluorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyidazinon (189mg, 0,5 mmol), Ph3P (262 mg, 1 mmol) og 3-trifluormetyl-l-butanol (66 mg, 0,5 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt dråpevis en løsning av DIAD (0,2 ml, 1 mmol) i THF (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romstemperatur i 8 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt, (utbytte: 180 mg 71%). Smp. 126-128 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 50,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (m, IH), 1,97 (m, IH), 2,30 (m, IH), 3,29 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,81 (m, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (APCI+) m/z 503 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 537 (M+Cl)" . Anal. beregnet for C22H19F5N2O4S: C, 52,59; H, 3,81; N, 5,57. Funnet: C, 52,70; H, 3,73/ N, 5,63.
Eksempel 436
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4- etoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metyl-sulf onyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte etanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 25 mg, 12%). Smp. 121-123 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-dg) 51,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,51 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,81 (rn, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (APCI+) m/z 407 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 441 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C19H16E2N204S-0,25 H20: C, 55,53; H, 4,04; N, 6,81. Funnet: C, 55,58; H, 4,21; N, 6,61.
Eksempel 437
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- metyl- l- pentyloksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metyl-sulf onyl) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon og idet man anvendte 4-metyl-l-pentanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 120 mg, 52%). Smp. 98-99 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 0,73
(d, J= 7 Hz, 6H), 1,02 (m, 2H), 1,29 (m, IH), 1,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,81 (m, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 497 (M+C1)~. Anal. beregnet for C23H24F2N2O4S: C, 59,72; H, 5,23; N, 6,05. Funnet: C, 59,57; H, 5,28; N, 6,01.
Eksempel 4382-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- metyl- 2- pentyloksy)-5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl) fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 4-metyl-2-pentanol i 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 115 mg, 50%). Smp. 132-133 °C. <!>h NMR (300 MHz, DMSO-dg) 80,80 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, IH), 1,50 (m, IH), 1,63 (m, IH), 3,30 (s, 3H), 5,31 (m, IH), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,81 (m, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 497 (M+Cl)-Anal. beregnet for C23H24F2N2O4S: C, 59,72; H, 5,23; N, 6,05. Funnet: C, 59,44; H, 5,26; N, 5,99.
Eksempel 439 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2- cyklopentyl- l-etoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metyl-sulf onyl) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon og idet man anvendte 2-cyklopentyl-l-etanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 115 mg, 60%). Smp. 100-101 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) 81,00 (m, 2H) , 1,38 (m, 2H) , 1,57 (m, 7H) , 3,30 (s, 3H), 4,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (rn, IH), 7,62 (m, IH), 7,81 (rn, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (APCI+) m/z 475 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 509 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C24H24F2N2O4S•0,25 H2O: C, 60,17; H, 5,15; N, 5,84. Funnet: C, 60,12; H, 5,14; N, 5, 76.
Eksempel 440
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2- cyklopent- 2- enyl- l- etoksy) - 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metyl-sulf onyl) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon og idet man anvendte 2-cyklopent-2-enyl-l-etanol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 95 mgr 48%). Smp. 126-127 °C. <1>H NMR (300 MHz,
DMSO-dg) 51,30 (m, IH) , 1,57 (sekstett, J = 7 Hz, IH), 1,69 (sekstett, J = 7 Hz, IH), 1,87 (m, 2H), 2,57 (m, IH), 3,30 (s, 3H), 4,45 (rn, 2H), 5,60 (rn, IH), 5,68 (m, IH), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,81 (m, IH), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, IH). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 507 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C24H22F2N2O4S: C, 61,00; H, 4,69; N, 5,92. Funnet: C, 60,76; H, 4,65; N, 5,80.
Eksempel 441
2-( 2- Hydroksy- 2- fenyletyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl.) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av produktet fra Eksempel 46, 2-fenacyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (700 mg, 1,5 mmol) og natriumborhydrid (69 mg, 1,8 mmol) i etanol (200 ml), ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 2 N vandig saltsyre. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSC>4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo for å tilveiebringe et lysegult fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat/heksaner for å tilveiebringe tittelforbindelsen som hvite krystaller (utbytte: 540 mg, 78%). Smp. 205-207 °C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,07 (s, 3H), 3,75 (br s,
IH), 4, 63-4, 47 (m, 2H) , 5,33 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH) , 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 {dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,30-7,45 {m, 5H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C25H21FN2O4S: C, 64,64; H, 4,55; N, 6,03. Funnet: C, 64,34; H, 4,66; N, 5,93.
Eksempel 4 42
2-( 2- Metoksy- 2- fenyletyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av produktet fra Eksempel 4412-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-{metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (210 mg, 0,45 mmol), jodmetan (56 pl, 0,90 mmol) og en 80% oljedispersjon av natriumhydrid (18 mg, 0,59 mmol) i vannfritt DMF (16 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2 N vandig saltsyre. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo for å tilveiebringe en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 70:30 heksaner/etylacetat). Fraksjoner inneholdende produkt ble slått sammen og konsentrert in vacuo og residuet ble triturert med heksaner for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 75 mg, 34,7%). Smp. 135-137 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) S 3,07 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,33-4,52 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, IH), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,31-7,50 (m, 7H), 7,87 (s, IH), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 479 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C26H23FN2O4S: C' 65,25; H, 4,84; N, 5,85. Funnet: C, 64,98; H, 4,83; N, 5,81.
Eksempel 443
2-( 2- Metoksyiminc— 2- fenyletyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av produktet fra Eksempel 46, 2-fenacyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (220 mg, 0,476 mmol), metoksylaminhydroklorid (318 mg, 3,8 mmol) og natriumacetat (518 mg, 3,8 mmol) i metanol (100 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig ammoniumklorid. Det organiske lag ble vasket med saltvann og deretter tørket over MgSO^ og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo for å tilveiebringe en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 70:30 heksaner/etylacetat). Fraksjoner inneholdende produkt ble slått sammen og konsentrert in vacuo . Residuet ble krystallisert fra metanol/vann for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en blanding av E- og Z-oksimer (utbytte: 82 mg, 35%). Smp.' 95-99 °C. lti NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3, 03 (s, 3H) , 4,07 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,74 (s, IH), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C26H22FN3O4S: C, 63,53; H, 4,51; N, 8,54. Funnet: C, 63,40; H, 4,51; N, 8, 31.
Eksempel 444
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 4- metylpentyl)- 5-[ 3- fluor- 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 255, idet man anvendte l-brom-4-metylpentan istedenfor 3,4-difluorbenzylbromid (utbytte: 145 mg, 58%). Smp. 111-113 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 0,75 (d, 6H), 1,09 (m, 2H), 1,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,4
(s, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,81 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,1 (d, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)<+>, 464 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C23H24F2N2O3S: C, 61,87; H, 5,42; N, 6,27. Funnet: C, 61,76; H, 5,55; N, 6,11.
Eksempel 44 5
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- metyl- l- butoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 384,idet man anvendte 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-metyl-l-butoksy) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 347) istedenfor 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 248 mg, 42%). Smp. 149-151 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 0, 8 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,54 (m, IH), 4,4 (t, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,6 (m, IH), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)<+>, 467 {M+NH4)4-. Anal. beregnet for C21H21F2N3O4S: C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35. Funnet, C, 56,12; H, 4,67; N, 9,15.
Eksempel 446
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2, 2- dimetylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Mellomproduktet, 2- (2,2,2-trifluoretyl)-4-hydroksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt i Eksempel 90C ble omsatt med 2,2-dimetylpropanol for å tilveiebringe 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2,2-dimetylpropoksy)-5-[4-(metyltio) f enyl ] -3 (2H) -pyridazinon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 90D. Produktet ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet. Sulfoksidet ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2,2-dimetyl-propoksy) -5- [4- (metylsulf inyl ) f enyl] -3 (2H) -pyridazinon i 2-
(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-{metylsulfinyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 125 mg, 53%). Smp. 123-124 °C. <1>h NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,82 (s, 9H), 4,18 (s, 2H), 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C17H20F3N3O4S: C, 48,68; H, 4,80; N, 10,01. Funnet: C, 48,76; H, 4,77; N, 9,94.
Eksempel 447
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 83, idet man anvendte 3-metyl-l-butanol istedenfor isopropanol (utbytte: 65 mg, 85%). Smp. 111-113 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1,51 (m, 2H), 1,63 (rn, IH) , 3,11 (s, 3H) , 4,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C18H21F3N2O4S: C, 51,66; H, 5,05; N, 6,69. Funnet: C, 51,91; H, 5,06; N, 6,56.
Eksempel 448
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Mellomproduktet, 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-hydroksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt i Eksempel 90C ble omsatt med 3-metyl-l-butanol for å tilveiebringe 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(3-metylbutoksy)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 90D. Produktet ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet. Sulfoksidet ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(3-metylbutoksy)-5-[4-
(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon i 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 65 mg, 50%). Smp. 123-124 °C. <!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H) , 1,52 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,60 (h, J = 7,5 Hz, IH) , 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, IH), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C17H20F3N3O4S: C, 48,68; H, 4,80; N, 10,01. Funnet: C, 48,86; H, 4,83; N, 9,92.
Eksempel 44 9
2-( 2, 2, 2- Trifluoretyl)- 4-( 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( amino-sulf onyl ) fenyl]- 3 ( 2H)- pyridazinon
Mellomproduktet, 2- (2,2,2-trifluoretyl)-4-hydroksy-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fremstilt i Eksempel 90C ble omsatt med 2-metyl-l-propanol for å tilveiebringe 2-(2, 2, 2-trifluoretyl)-4-(2-metylpropoksy)-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 90D. Produktet ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet. Sulfoksidet ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68 idet man anvendte 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon i 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 120 mg, 40%). Smp. 170-172 °C. <i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,83 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,9 (m, IH), 4,3 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,70 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,79 (s, IH), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C16H18F3N3O4S: C, 47,4; H, 4,47; N, 10,36. Funnet: C, 47,48; H, 4,36; N, 10,25.
Eksempel 450
2-( 2, 3, 3- Trifluorpropenyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Produktet i Eksempel 4, 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, ble N-debenzylert by metoden av Eksempel 11 for å tilveiebringe 4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Mellomproduktet ble blandet med en ekvivalent av 1-metylsulfonyloksy-2,3,3-trifluor-2-propen, (Eksempel 88A) i etylacetat, etterfulgt av en ekvivalent av cesiumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i 5 timer. Vandig opparbeidelse etterfulgt av kromatografi ga 2-(2,3,3-trifluor-propenyl )-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (650 mg, 63%). Produktet ble oksidert med en ekvivalent av meta-klorperoksybenzosyre for å tilveiebringe metylsulfoksidet som ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 68idet man anvendte 2-(2,3,3-trifluorpropenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon i 2-(2,2,2-trifluoretyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3 (2H)-pyridazinon (utbytte: 65 mg, 35%). Smp. 190-193°C. NMR (300 MHz, CDCI3) 5 5,07 (s, 2H), 5,10 (dt, J = 21 Hz, J = 3 Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,84 (s, IH), 7,87 (t, J = 7,5 Hz, IH). MS (ESI-NH3) m/z 456 (M-H)<+.> Anal. beregnet for C19H12F5N3O3S: C, 49, 89; H, 2,64; N, 9,18. Funnet: C, 49,89; H, 2,73; N, 9,03.
Eksempel 451
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- hydroksy- 3- metyl- l- butoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178 idet man anvendte 3-metyl-l,3-butandiol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 110 mg, 61%), Smp. 133-134 °C. iH NMR (300 MHz, DMSO-de) 61,04 (s, 6H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,32 (s, IH), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,66 {m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,19 (s, IH). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 481 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C22H23FN2O5S•°'25 H2O: C, 58,59; H, 5,25; N, 6,21. Funnet: C, 58, 42; H, 5,00; N, 6,"02.
Eksempel 452
2- ( 3, 4- Dlfluorfenyl)- 4-( 2- hydroksy- 2- metyl- l- propoksy) - 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178 utgående fra 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(4-fluorfenyl)-4-tosyloksy-5-[4-(metylsulfonyl) fenyl] -3 (2H) -pyridazinon og idet man anvendte 2-metyl-1,2-propandiol istedenfor 2-etyl-l-heksanol (utbytte: 55 mg, 31%). <1>U NMR (300 MHz, DMSO-dg) 50,97 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,54 (s, IH), 7,52 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,81 (m, IH), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, IH). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Funnet: C, 56,00; H, 4,48; N, 5, 87.
Eksempel 453
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4- metoksy- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]-3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble isolert fra reaksjonsblandingen i Eksempel 233 som et oksidasjonsprodukt av uomsatt utgangsmaterial (utbytte: 22 mg, 8%). Smp. 113-115 °C. <i>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3,3 (s, 3H) , 4,1 (s, 3H) , 7,53 (m, IH) , 7,63 (m, IH), 7,8 (m, IH), 8,15 (d, 2H), 8,2 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 393 (M+H)<+>, 410 (M+NH4)<+>. Anal. beregnet for C18H14F2N2O4S: C, 55,10; H, 3,60; N, 7,14.
Eksempel 454
2-( 2, 3, 4, 5, 6- Pentafluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl) - 5-[ 4-[( dimetylamino) metylen] aminosulfonylfenyl]- 3( 2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble isolert fra reaksjonsblandingen i Eksempel 125 som et produkt resulterende fra en reaksjon med løsningsmiddelet, N,N-dimetylformamid (utbytte: 53 mg, 16%). Smp. 194-196 °C. <l>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,05 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H),
7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/Z 581 (M+H)<+>. Anal. beregnet for C26HI8F6N4O3S: C, 53,79; H, 3,12; N, 9,65. Funnet: C, 53,50; H, 3,24; N, 9,56.
Eksempel 4 55
2-( 2, 4- Difluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenyl)- 5-[ 4-[( dimetylamino) metylen] aminosulfonylfenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble isolert fra reaksjonsblandingen i Eksempel 124 som et produkt resulterende fra en reaksjon med løsningsmiddelet, N,N-dimetylformamid (utbytte: 55 mg, 18%). Smp. 193-195 "C. <1->H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 3,03 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,95 (t, J= 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (m, IH), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,84 (s, IH), 8,13 (s, IH). MS (DCI-NH3) m/z 527 (M+H)<+.> Anal. beregnet for C26H21F3N4O3S: C, 59,30; H, 4,02; N, 10,64. Funnet: C, 59,08; H, 3,97; N, 10,48.
Eksempel 4 57
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 62, utgående fra 4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og idet man anvendte 3,4-difluorbrombenzen istedenfor l-brom-4-fluorbenzen (utbytte: 185 mg, 46,5%). Smp. 182-185 °C. <1>h NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 3,23 (s, 3 H), 6,98 (d, J = 9 Hz, IH), 7,18 (m, 2H) , 7,32 (m, IH) , 7,52 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7,6 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 7,9 (d, J - 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)<+>, 474 (M+NH4)<+.>
Eksempel 458
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- fluorfenyl)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 62, idet man anvendte 4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl) fenyl] -3 (2H) -pyridazinon istedenfor 4-(4-fluorfenyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 135 mg, 34%). Smp. 199-201 °C <X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,24 (s, 3H), 6,98 (d, J = 9 Hz, IH), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, IH), 7,39 (t, IH), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,71 (m, 2H), 7,91{d, J = 9 Hz, 2 H), 8,27 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)<+>, 456 (M+NH4)<+>.
Eksempel 459
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2- hydroksy- 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl)- fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroksy-2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (Eksempel 452)
omdannes til tittelsulfonamidet i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 384.
Eksempel 460
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 2- okso- l- propoksy)- 5-[ 4- ( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En løsning av 2-(3,4-difluorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-(metyl-sulf onyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) og acetol (74 mg, 1 mmol) i THF (25 ml) ved romstemperatur ble behandlet dråpevis med en løsning av DIAD (0,4 ml, 2 mmol) i THF (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede produkt (utbytte: 205 mg, 48%). Smp. 169-170 °C. ^-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2, 08 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,30 (s, 2H) , 7,48 (m, IH), 7,62 (q, J = 10 Hz, IH), 7,75 (m, IH), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, IH). MS (APCI+) m/z 435 (M+H)<+>, (APCI-) m/z 469 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C20HI6F2N2O5S■0,75H20: C, 53,62; H, 3,93; N, 6,25. Funnet: C, 53,26; H, 3,61; N, 6,08.
Eksempel 4 61
2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-[ 2-( metoksyimino) propoksy]- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-okso-l-propoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fra Eksempel 460 (150 mg, 0,3 mmol) i H2O (10 ml) og dioksan (20 ml) ble behandlet med metoksylaminhydroklorid (84 mg, 1 mmol) og natriumacetat-trihydrat (138 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og renset ved kolonne-kromatograf! (silikagel, 1:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 20 mg, 15%). Smp. 143-145 °C. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,63 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,54 (m, IH), 7,65 (q, J = 10 Hz, IH), 7,82 (m, IH), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,24 (s, IH). MS (APCI+) m/z 464 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 498 (M+Cl)'. Anal. beregnet for C21H19F2N3O5S: C, 54,42; H, 4,13; N, 9,06. Funnet: C, 54,33; H, 3,93; N, 8,92.
Eksempel 4 62
( S) - 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- hydroksy- 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
462A ( R)- 3- t- Butoksy- 2- metyl- l- propanol
En løsning av (S)-(+)-metyl 3-hydroksy-2-metylpropionat (1,18 g, 10 mmol) i t-butylacetat (30 ml) ble behandlet med 70% HCIO4 (0,1 ml), og reaksjonsblandingen fikk stå ved romstemperatur i en tettsluttende kolbe i 24 timer. Blandingen ble helt i en mettet løsning av natrium-bikarbonat og ekstrahert med dietyleter. Eteren ble fjernet in vacuo, og residuet ble oppløst i THF (50 ml). Til den resulterende løsning ble tilsatt natriumborhydrid (925 mg, 25 mmol) og ved 55 °C metanol dråpevis (10 ml). Reaksjonen fikk fortsette ved 55 °C i 1 time, deretter ble blandingen avkjølt til romstemperatur, surgjort med 10% sitronsyre til pH 5 og ekstrahert med etylacetat. Acetatekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgSC<4 og konsentrert in vacuo. Residuet ble kromatografert (silikagel, 2:1 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe (R)-3-t-butoksy-2-metyl-l-propanol (utbytte: 1 g, 68%) . 1-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,03 (m, IH), 3,30 (t, J = 12 Hz, IH), 3,53 (dd, J = 12 Hz, 4,5 Hz, IH), 3,70 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 164 (M+NH4)<+.>
462B ( S)- 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- t- butoksy- 2- metyl-propoksy)- 5-[ 4-( metylsulphonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en løsning 2-(3,4-difluorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-{metyl-sulf onyl) fenyl] -3 (2H) -pyridazinon (378 mg, 1 mmol), PI13P
(524 mg, 2 mmol) og ovennevnte alkohol, (R)-3-t-butoksy-2-metyl-l-propanol (146 mg, 1 mmol), i THF (25 ml) ved romstemperatur ble tilsatt dråpevis en løsning av DIAD (0,4 ml, 2 mmol) i THF (5 ml). Blandingen ble deretter omrørt ved romstemperatur i 6 timer og konsentrert in vacuo. Residuet fikk passere gjennom en silikagelpute (heksaner-etylacetat som eluent) for å tilveiebringe 550 mg av grovt renset (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-t-butoksy-2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulphonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, fremdeles forurenset med redusert DIAD. MS (APCI+) m/z 507 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 541 (M+Cl)-.
462C ( S)- 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- hydroksy- 2-metylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
En blanding av ovennevnte produkt (100 mg, -0,2 mmol) i TFA (5 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 24 timer og deretter konsentrert in vacuo. Residuet ble nøytralisert med mettet NaHC03 og ekstrahert med etylacetat. Rensing ved kolonne-kromatograf i (silikagel, 1:2 heksaner-etylacetat) ga tittelforbindelsen (utbytte: 51 mg, 56%). 3-H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J = 7 Hz, IH), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, IH), 4,40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, IH), 4,48 {br s,
IH), 7,52 (m, IH), 7,61 (m, IH), 7,80 (m, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, IH). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Funnet: C,
55,65; H, 4,65; N, 5,92.
Eksempel 4 63
( R)- 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- hydroksy- 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl] pyridazinon
Det ønskede material ble fremstilt i henhold til prosedyren i Eksempel 462 utgående fra (R)-(-)-metyl 3-hydroksy-2-metylpropionat istedenfor (S)-(-)-metyl 3-hydroksy-2-metyl-propionat (utbytte: 65 mg, 61%). <!>h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J = 7 Hz, IH), 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 6 Hz og 12 Hz, IH), 4,40 (dd, J = 6 Hz og 12 Hz, IH), 4,49 (t, J = 6 Hz, IH), 7,52 (m, IH), 7,61 (rn, IH), 7,80 (m, IH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, IH). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Funnet: C, 55,62; H, 4,52; N, 6,06.
Eksempel 4 64
( S)- 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- hydroksy- 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Til en løsning av (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon fra Eksempel 462 (450 mg, -0,9 mmol) og DBAD (207 mg, 0,9 mmol) i THF (25 ml) ved -78 °C ble tilsatt dråpevis 1 M litium-bis(trimetylsilyl)amidløsning i THF (3 ml, 3 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 2 timer. Blandingen ble oppvarmet til romstemperatur, og IN NaOH ble tilsatt (5 ml, 5 mmol). Etter 12 timer ved romstemperatur ble natriumacetat-trihydrat (2,76 g, 20 mmol) og H2O (10 ml) etterfulgt av hydroksylamin-O-sulfonsyre (2 g, 15 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 5 timer. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og renset ved hjelp av kromatografi (silikagel, 1:2 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe det ønskede mellomprodukt
(utbytte: 160 mg, 35%). MS (APCI+) m/z 508 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 542 (M+Cl)-.
TFA (5 ml) ble tilsatt til ovennevnte mellomprodukt, og den resulterende løsning ble omrørt ved romstemperatur i 24 timer. TFA ble fjernet in vacuo, og residuet ble nøytrali-sert med mettet NaHCC>3 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble kromatografert (silikagel, 1:2 heksaner-etylacetat) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (utbytte: 50 mg, 33%). ^H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 80, 76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sekstett, J = 7 Hz, IH), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, IH), 4,40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, IH) , 4,50 (t, J = 6 Hz, IH), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, IH), 7,80 (m, IH), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, IH). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 486
(M+Cl)
Eksempel 4 65
( R)- 2-( 3, 4- Difluorfenyl)- 4-( 3- hydroksy- 2- metylpropoksy)- 5-[ 4-( aminosulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren i Eksempel 464 utgående fra (R)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (utbytte: 30 mg, 20%). <1->H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sekstett (J = 7 Hz, IH), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 6 Hz og 12 Hz, IH), 4,40 (dd, J 6 Hz og 12 Hz, IH), 4,50 (t, J = 6 Hz, IH), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, IH), 7,80 (rn, IH), 7,84 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, IH). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)<+>; (APCI-) m/z 486 (M+Cl)-. Anal. beregnet for C20H19F2N3O5S: C, 53,21; H, 4,24; N, 9,30. Funnet: C, 53,45; H, 5,53; N, 9,50.
Eksempel 4 66
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 4- hydroksy- 3- metylbutoksy)- 5-[ 4-( metylsulphonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon.
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 178, idet man anvendte 2-metyl-l,4-butandiol istedenfor 2-etyl-l-heksanol og separerte de regioisomere produkter ved preparativ TLC under anvendelse av silikagel med etylacetat:heksaner (4/1). ^-H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,87 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 1,48-1,87 (rn, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 6,3, 13,5 Hz, IH), 3,46 (dd, J = 6,3, 13,5 Hz, IH), 4,48-4,63 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7, 58-7, 66 (m, 2H), 7,79 (d, J=10,5 Hz, 2H) , 7,91 (s, IH) ,
8,07 (d, J « 10,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)<+>.
Eksempel 4 67
2-( 3, 4- difluorfenyl)- 4-( 3- oksobutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge metoden i Eksempel 4 60 idet man anvendte 4-hydroksy-2-butanone istedenfor acetol. (utbytte: 95,0 mg, 21%). Smp. 134-135 °C. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3} 5?2,06 (s, 3H), 2,81 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, IH), 7,45 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,89 (s, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)<+>, 466 (M+NH4)<+.> Anal. beregnet for C21H18F2N2O5S: C, 56,25; H, 4,02; N, 6,25. Funnet: C, 55,97; H, 4,17; N, 6,11.
Eksempel 4 68
2-( 4- Fluorfenyl)- 4-( 3- oksobutoksy)- 5-[ 4-( metylsulfonyl)-fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon
Tittelforbindelsen fremstilles ifølge metoden i Eksempel 460 utgående fra 2-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon istedenfor 2-(3,4-difluorfenyl}-4-hydroksy-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl] -3(2H)-pyridazinon og idet man anvender 4-hydroksy-2-butanon istedenfor acetol. (utbytte: 85,0 mg, 20%). Smp. 133-136 °C. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5?2,04 (s, 3H) , 2,80 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,76 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,20 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,91 (s, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)<+>, 448 (M+NH4)"1". Anal. beregnet for C21H19FN2O5S: C, 58, 60; H, 4,42; N, 6,52. Funnet: C, 58,87; H, 4,55; N, 6,51.
Bestemmelse av prostaglandin- inhiberinq
Fremstilling og administrasjon av forbindelsene
For oral administrasjon ble testforbindelsene suspendert samme dag de skulle anvendes i 100% polyetylenglykol (PEG 400) med en motorisert homogenisator utstyrt med en Teflon-belagt pistill (TRI-R Instrument, Jamaica, NY).
For å sammenligne de gjennomsnittlige responser fra behandlingsgruppene ble variansanalyse anvendt. Prosentuelle inhibisjonsverdier ble bestemt ved å sammenligne de individuelle gjennomsnittlige behandlingsverdier med gjennomsnittet for kontrollgruppen. Lineær regresjon ble brukt for å bestemme verdiene for IC50-/ED50 i passende undersøkelser.
EIA- bestemmelse av prostaqlandiner
EIA-reagensene for prostaglandinbestemmelse ble innkjøpt fra Perseptive Diagnostics, (Cambridge, MA). Prostaglandin E2~nivåene(PGE2) i lavagevæskene ble bestemt etter at prøvene var tørket under nitrogen og rekonstituert med prøvebuffer. PGE2~nivåene i enzymprøvene eller cellekultur-mediene ble målt i forhold til standarder fremstilt i samme miljø. Immunoassayene ble utført som anbefalt av produsenten. EIA-testen ble utført i 96 brønners mikrotiterplater
(Nunc Roskilde, Denmark), og den optiske densitet ble målt under anvendelse av en mikroplateavleser (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA).
Rekombinant human PGHS- 1- og PGHS- 2- enzymundersøkelser
Inhibisjon av prostaglandinbiosyntese in vitro ble evaluert under anvendelse av enzymundersøkelser omkring rekombinant human Cox-1 (r-hu Coxl) og Cox-2 (r-hu Cox2). Representative forbindelser oppløst i DMSO {3,3% v/v) ble forhånds-inkubert med mikrosomer fra rekombinant human PGHS-1 eller PGHS-2 uttrykt i baculovirus/Sf9-cellesystemet (Gierse, J. K., Hauser, S. D. , Creely, D. P., Koboldt, C, Rangwala, S., H., Isakson, P. C. og Seibert, K. Expression and selective inhibisjon of the constituitive og inducible forms of cyklooksygenase , Biochem J. 1995, 305: 479.), sammen med kofaktorenes fenol (2 mM) og hematin (1 uM) i 60 minutter før tilsetning av 10 uM arakidonsyre. Reaksjonen fikk foregå i 2,5 minutter ved romstemperatur før den ble undertrykket med HC1 og nøytralisert med NaOH. PGE2-produksjon i nærvær og fravær av medikamentet ble bestemt ved EIA-analyse. EIA ble utført i 96 brønners mikrotiterplater (Nunc Roskilde, Denmark), og optisk densitet ble målt under anvendelse av en mikroplateavleser (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA). EIA-reagensene for prostaglandinbestemmelsen ble innkjøpt fra Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). PGE2~nivåene ble målt i forhold til standarder fremstilt i det samme miljø. Immunoassayene ble utført som anbefalt av produsenten.
Dataene som illustrerer inhibisjonen av prostaglandin-biosyntesen in vitro ved hjelp av forbindelser ifølge denne oppfinnelse, er vist i Tabell 1. Forbindelsene er angitt med eksemplenes nummer. Kolonne 2 viser prosentuell Cox-1-inhibisjon ved det spesielle mikromolare dosenivå, og kolonne 3 viser prosentuell Cox-2-inhibisjon ved det angitte nanomolare dosenivå. Verdiene for Cox-2-inhibisjonen som er i parentes, indikerer ICso-verdiene.
Se vedlagte tabell
IL- lfl- indusert PGE2- produksjon i WISH- celler
Humane amnioniske WISH-celler ble dyrket til 80% konflux i 48 brønners plater. Etter fjerning av vekstmediet og to vaskeomganger med Geys balanserte saltoppløsning ble 5 ng IL-lfi/ml (UBI, Lake Placid, NY) tilsatt til cellene med eller uten test-forbindelse i DMSO (0,01% v/v) i Neuman-Tytells serumløse medium (GIBCO, Grand Island, NY). Etter 18 timers inkubasjon for å ta hensyn til den maksimale induksjon av PGHS-2 ble det kondisjonserte medium fjernet og undersøkt med hensyn til PGE2~innhold ved hjelp av EIA-analyse som beskrevet ovenfor.
Monocyte U937-celler (ATCC, Rockville, MD) ble dyrket på lignende måte som WISH-cellene. Etter inkubasjonen ble det kondisjonerte medium fjernet og undersøkt med hensyn til Cox-l-innhold ved hjelp av EIA-analyse som beskrevet ovenfor.
Dataene som illustrerer inhibisjonen av prostaglandin-biosyntese in vitro ved hjelp av forbindelser ifølge denne oppfinnelse, er vist i Tabell 2. U937-verdiene indikerer prosentuell Cox-l-inhibisjon på det angitte mikromolare dosenivå mens verdiene i parentes indikerer ICso-verdiene. WISH-celleverdiene indikerer prosentuell inhibisjon på det angitte mikromolare dosenivåer mens verdiene i parentes indikerer IC50~verdiene.
Cyklooksygenase- l- undersøkelse med humane helblodplater
( HWCX)
Blod fra normale friske frivillige hentes inn i rør inneholdende ACD ("acid citrate dextrose") som anti-koagulerende middel. Dette blod sentrifugeres ved 175 x g for å fremstille blodplaterikt plasma. Det blodplaterike plasma sentrifugeres deretter ved 100 x g for å pelletisere de hvite blodceller, idet man lar blodplatene ble i supernatanten. Supernatanten legges på en pute av 0,7 ml 10% bovint serumalbumin i Tyrodes løsning (Gibco; Grand Island, NY) og sentrifugeres deretter ved 1000 x g. Den resulterende supernatant fra denne sentrifugering fjernes deretter, og 11 ml Tyrodes løsning tilsettes til de gjenværende blodplatepellets. Blodplatene alikvoteres deretter ved 120 pl i en 96 brønners plate. Testforbindelsene tilsettes og får forhåndsinkuberes i 10 minutter. Ved slutten av denne forhåndsinkuberingsperiode tilsettes kalsium-ionoforen A23187 opp til en sluttkonsentrasjon på 8,8 pM, og inkubasjonen fortsetter i ti minutter. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av kald 6 mM EDTA, inkubasjons-blandingen sentrifugeres ved 220 x g, og supernatantene analyseres deretter med hensyn til tromboksan under anvendelse av en kommersiell kit fra Cayman Chemical (Ann Arbor, MI).
Se vedlagte tabell
Karragenan- indusert poteødem ( CPE) i rotter
Bakpoteødem ble indusert i hannrotter som beskrevet av Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544. Briefly, hannlige Sprague-Dawley-rotter som veide mellom 170 og 190 g fikk test-forbindelser oralt 1 time før sub-plantar injeksjon av 0,1 ml 1% natriumkarragenan {lambda carrageenan, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) i høyre bak-pote. Det høyre bakpotevolum (ml) ble målt umiddelbart etter injeksjonen av karragenan for måling av basislinje-volumet under anvendelse av en Buxco pletysmograf (Buxco Electronics, Inc., Troy, NY), tre timer etter injeksjonen av karragenan, de høyre poter ble målt på nytt, og pote-ødemet ble beregnet for hver rotte ved å subtrahere null-tidsavlesningen fra avlesningen etter tre timer. Dataene angis som gjennomsnittlig prosentuell inhibisjon +/- SEM. Statistisk signifikans av resultene ble analysert ved hjelp av Dunnetts multiple sammenllgningstest hvor p< 0,05 ble ansett å være statistisk signifikant.
Modell for pleural inflammasjon med karragenan( CIP) i rotter
Pleural inflammasjon ble indusert i hannlige adrenalektomi-serte Sprague-Dawley-rotter ifølge metoden beskrevet av Vinegar et al., Fed. Proe. 1976, 35, 2447-2456. Dyrene ble dosert oralt med testforbindelser, 30 minutter før den intrapleurale injeksjon av 2% lambda-karragenan (Sigma Chemical Co., St. Louis MO). Fire timer senere ble dyrene eutanisert, og de pleurale hulrom ble utskylt med iskaldt saltvann. Lavagevæsken ble deretter tilsatt til to volum-deler iskald metanol (endelig metanolkonsentrasjon 66%) for å oppløse cellene og utfelle protein. Eicosanoidene ble bestemt ved hjelp av EIA som beskrevet ovenfor.
Dataene som illustrerer inhibisjonen av prostaglandinbiosyntese in vivo ved hjelp av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, er vist i Tabell 3. De angitte verdier er prosentuell inhibisjon ved 10 milligram pr. kilogram kroppsvekt.
Modell for karragenan- indusert prostaglandinbiosyntese med luftposer ( CAP)
Luftposene dannes i ryggen på hannlige Sprague Dawley-rotter ved å injisere 20 ml steril luft på dag 0. Tre dager senere ble posen oppblåst på nytt med ytterligere 10 ml steril luft. På dag 7 injiseres 1 ml saltvann inneholdende 0,2 % lambda-karragenan {Sigma Chemical Co.) i posen for å indusere den inflammatoriske reaksjon som karakteriseres ved frigivelse av prostaglandiner. Testforbindelsene doseres ved 0,1 til 10 mg/kg 30 minutter før karragenan. Fire timer etter karragenaninjeksjonen skylles posen, og nivåene av prostaglandiner bestemmes ved hjelp av en enzymimmuno-undersøkelse under anvendelse av kommersielt tilgjengelige kits. Prosentuelle inhibisjoner beregnes ved å sammenligne responsen hos dyrene som har fått vehikkel med dem som har fått forbindelsen. Verdiene for Cox-2-inhibisjon som er i parentes, angir EDsn-verdiene.
Dataene som illustrerer inhibisjonen av prostaglandin-biosyntesen in vivo ved hjelp av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, er vist i Tabell 3. De angitte verdier er den prosentuelle inhibisjon ved 10 milligram pr. kilogram kroppsvekt for CIP- og CPE-tester og ved 3 milligram pr. kilogram kroppsvekt for CAP-testing.
Se vedlagte tabell
Farmasøytiske sammensetninger
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som omfatter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse formulert sammen med en eller flere ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere. De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse formulert sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Anvendt her betyr uttrykket "farmasøytisk akseptabel bærer" et ikke-toksisk, inert fast stoff, et halvfast eller flytende fyllstoff, en diluent, et innkapslende material eller et formulerings-hjelpemiddel av enhver type. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere, er sukkere så som laktose, glukose og sukrose; stivelser så som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater så som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverisert tragant; malt; gelatin; talkum; eksipienser så som kakaosmør og suppositoriumvok-ser; oljer så som jordnøttolje, bomullsfrøolje; solsikke-olje; sesamolje; olivenolje; maisolje og soyabønneolje; glykoler; så som en propylenglykol; estere så som etyloleat og etyllaurat; agar; buffermidler så som magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid; alginsyre; pyrogen-fritt vann; isotonisk saltvann; Ringers løsning; etylalkohol og fosfat-bufferløsninger, samt andre ikke-toksiske kompatible lubrikanter så som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, samt farvestoffer, frigivende midler, belegningsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer og parfymerende midler, konserveringsmidler og antioksidanter, kan også være nærværende i sammensetningen, i henhold til en fagkyndig persons prosedyrer og bedømmelse. De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan administreres til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt, intra-cisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, topisk (som ved hjelp av pulvere, salver eller dråper), bukalt eller som en oral eller nasal spray.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan potensielt være nyttige i behandlingen av flere sykdommer eller sykdomstilstander så som inflammatoriske sykdommer, dys-menoré, astma, premature veer, adhesjoner og spesielt pelviske adhesjoner, osteoporose og ankyloserende spondo-lititt. Current Drugs Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16, kan 9, 1997.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også potensielt være nyttige i behandlingen av cancer og spesielt coloncancer. Proe. Nati. Acad. Sei., 94, pp. 3336-3340, 1997.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være nyttige for å fremskaffe en farmasøytisk sammensetning for å inhibere prostaglandinbiosyntese, hvilken sammensetning omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være nyttige for å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for inhibisjon av prostaglandinbiosyntese, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være nyttige for å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for inhibisjon av prostaglandinbiosyntese, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel III eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige for å tilveiebringe en metode for inhibisjon
av prostaglandinbiosyntese, omfattende administering til et pattedyr i behov av slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være nyttige for å tilveiebringe en metode for inhibisjon av prostaglandinbiosyntese, omfattende administering til et pattedyr i behov av slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel II eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være nyttige for å tilveiebringe en metode for inhibisjon av prostaglandinbiosyntese, omfattende administering til et pattedyr i behov av slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel III eller et farma-søytisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige for å tilveiebringe en metode for behandling av smerte, feber, inflammasjon, reumatoid artritt, osteoartritt, adhesjoner og cancer, omfattende administering til et pattedyr i behov av slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige for å tilveiebringe en metode for behandling av smerte, feber, inflammasjon, reumatoid artritt, osteoartritt, adhesjoner og cancer, omfattende administering til et pattedyr i behov av slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel II.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige for å tilveiebringe en metode for behandling av smerte, feber, inflammasjon, reumatoid artritt, osteoartritt, adhesjoner og cancer, omfattende administering til et pattedyr i behov av slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel III.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løs-ninger, suspensjoner, siruper og eleksirer. I tillegg til de aktive forbindelser kan de flytende doseringsformer inneholde inerte diluenter som vanligvis anvendes i faget, så som for eksempel vann eller andre løsningsmidler, solu-biliserende midler og emulgeringsmidler så som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer {så som for eksempel bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, kim-, oliven-, kastor-, sesamolje og lignende), glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan og blandinger derav. I tillegg til inerte diluenter kan de orale sammensetninger også inn-befatte adjuvanter så som fuktemidler, emulgerings- og suspensjonsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer og parfy-memidler.
Injiserbare preparater, så som for eksempel sterile injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner kan formu-leres i henhold til hva som er kjent i faget under anvendelse av passende dispergerende eller fuktende midler og suspenderende midler. Et sterilt injiserbart praparat kan også være en steril injiserbar løsning, suspensjon eller emulsion i en ikke-toksisk parenteral akseptabel diluent eller løsningsmiddel, så som for eksempel en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers løsning, isotonisk natriumkloridløsning og lignende. I tillegg anvendes vanligvis sterile, faste oljer som løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver fast olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg anvendes fettsyrer så som oljesyre ved fremstilling av injiserbare preparater.
De injiserbare formuleringer kan steriliseres ved hjelp av enhver metode som er kjent i faget, så som for eksempel filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter eller ved å inkorporere steriliseringsmidler i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium før bruk.
For å forlenge virkningen av et medikament er det ofte ønskelig a forsinke absorpsjonen av medikamentet fra sub-kutan eller intramuskulær injeksjon. Dette kan oppnås ved å anvende en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft material med liten vannoppløselighet. Medikamentets absorpsjonshastighet avhenger deretter av dets oppløsnings-hastighet som, i sin tur, kan avhenge av krystallstørrelsen og den krystallinske form. Alternativt oppnås forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert medikamentform ved å oppløse eller suspendere medikamentet i et olje-vehikkel. Injiserbare depot-former fremstilles ved å danne mikroinnkapslede matriser av medikamentet i bionedbrytbare polymerer så som polylaktid-polyglykolid. Avhengig av for-holdet mellom medikament og polymer og den anvendte poly-mers natur, kan hastigheten for medikamentfrigivelsen reguleres. Eksempler på andre bionedbrytbare polymerer innbefatter poly(ortoestere) og poly{anhydrider). Depot-injiserbare formuleringer fremstilles også ved å innfange medikamentet i liposomer eller mikroemulsjoner som er kompatible med kroppens vev.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er fortrinnsvis suppositorier som kan fremstilles ved å blande forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med passende ikke-irriterende eksipienser eller bærere så som kakaosmør, polyetylenglykol eller en suppositorievoks som er fast ved omgivelsestemperatur, men flytende ved kroppstemperatur og således smelter i rektum eller det vaginale hulrom og frigir den aktive forbindelse.
Faste doseringsformer for oral administrasjon innbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer blandes den aktive forbindelse vanligvis med minst én inert, farmasøytisk'akseptabel eksipi-siens eller bærer så som for eksempel natriumcitrat eller dikalsiumfosfat og/eller a) fyllstoffer eller ekstendere så som for eksempel stivelse, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre, b) bindemidler så som for eksempel karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyr-rolidinon, sukrose og akasie, c) humektanter så som for eksempel glyserol, d) disintegrerende midler så som for eksempel agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre, visse silikater og natriumkarbonat, e) løsningsretarderende midler så som for eksempel parafin, f) absorpsjonsaksellererende midler så som for eksempel kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler så som for eksempel cetylalkohol og glyserolmonostearat, h) absorbe-rende midler så som for eksempel kaolin og bentonittleire, og i) lubrikanter så som for eksempel talkum, kalsium-stearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformen også omfatte buffermidler.
Faste sammensetninger av lignende type kan også anvendes
som fyllstoffer i bløte og harde fylte gelatinkapsler under anvendelse av slike eksipienser så som for eksempel laktose eller melkesukker samt høymolekylære polyetylenglykoler og lignende.
Faste sammensetninger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i bløte og harde fylte gelatinkapsler under anvendelse av eksipienser så som for eksempel laktose eller melkesukker samt høymolekylære poletylenglykoler og lignende.
De aktive forbindelser kan også være i mikro-innkapslet form med en eller flere eksipienser som angitt ovenfor. De faste doseringsformer av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall så som enteriske belegg, frigivningsregulerende belegg og andre belegg som er velkjent i faget farmasøytisk formu-lering. I slike faste doseringsformer kan de aktive forbin-deiser være blandet med minst én inert diluent så som for eksempel sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, hvilket er normal praksis, ytterligere substanser enn inerte diluenter, f.eks. tabletterende lubrikanter og andre tabletterende hjelpestoffer så som for eksempel magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformenene også omfatte buffermidler. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også være av en slik sammensetning at de frigir den(de) aktive ingrediens (er) bare eller fortrinnsvis i en viss del av det intestinale system, eventuelt på forsinket måte. Eksempler på innleirende sammensetninger som kan anvendes, innbefatter polymere substanser og vokser.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse innbefatter
salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsnin-ger, sprayer, inhalanter eller plastere. Den aktive kompo-nent blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og ethvert nødvendig konserveringsmiddel eller buffer som kan være påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper, øyensalver, pulvere og løsninger er også ment å være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse .
Salvene, pastaene, kremene og gelene kan inneholde, i tillegg til en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelse, eksipienser så som for eksempel animalske og vegetabilske fetter, oljer, vikser, parafiner, stivelse, tragant, cellu-losederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, kiselsyre, talkum og sinkoksid eller blandinger derav.
Pulvere og sprayer kan inneholde, i tillegg til forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, eksipienser så som for eksempel laktose, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksid, kalsiumsilikater og polyamidpulver eller blandinger av disse substanser. Sprayene kan i tillegg inneholde vanlige propellanter så som klorfluorhydrokarboner.
Transdermale plastere har den ytterligere fordel at de gir kontrollert leveranse av en forbindelse til legemet. Slike doseringsformer kan fremstilles ved å oppløse eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsfrem-mende midler kan også anvendes for å øke flyten av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan reguleres ved enten å tilveiebringe en hastighetsregulerende membran eller ved å dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel.
I henhold til behandlingsmetodene behandles en pasient, så som et menneske eller et dyr, ved å administrere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, i slike mengder og så lenge som det er nødvendig for å oppnå det ønskede resultat. Med en "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse ifølge oppfinnelsen menes en tilstrekkelig mengde av forbindelsen for å tilveiebringe den ønskede lindring, i et rimelig gunst/ri-sikoforhold anvendelig for enhver medisinsk behandling. Det vil imidlertid være underforstått at det samlede daglige forbruk av forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse må bestemmes av den behandlende lege og være innenfor omfanget av sunn medisinsk vurdering. Det spesifikke terapeutiske effektive dosenivå for hver enkelt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer inklusive lidelsen som behandles og dens alvor; aktiviteten av den enkelte sammensetning som anvendes; selve den anvendte sammensetning; pasientens alder, kroppvekt, generelle hel-setilstand, kjønn og diett; administrasjonstiden, admini-strasjonsruten og utskillelseshastigheten av den spesifikke forbindelse som anvendes; behandlingens varighet; medikamenter som anvendes i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke forbindelse; og lignende faktorer som er velkjent i det medisinske fag.
Den totale daglige dose av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse administrert til et menneske eller et annet pattedyr i enkeltvise eller oppdelte doser kan være i mengder for eksempel fra 0,001 til ca. 1000 mg/kg kroppsvekt pr. dag eller mer, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca.
100 mg/kg kroppsvekt for oral administrasjon eller 0,01 til ca. 10 mg/kg for parenteral administrasjon pr. dag. Enkelt-doseblandinger kan inneholde slike mengder eller submultip-ler derav som vil utgjøre den daglige dose.
Mengden av aktiv ingrediens som kan kombineres med bærer-materialene for å fremstille en enkeltdoseform, vil variere avhengig av pasienten og den spesielle administrasjonsform.
Reagensene som er nødvendige for syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er lett tilgjengelige fra flere forskjellige kommersielle kilder så som Aldrich Chemical Co.
{Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); og Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc.
(Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) {New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz og Bauer (Vannbury, CT. 06708). Forbindelser som ikke er kommersielt tilgjengelig, kan fremstilles ved å anvende kjente metoder fra den kjemiske litteratur.

Claims (30)

1. Forbindelse med formel I: hvor X er O; R er Ci-C8-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-C8- alkylkarbonyl-Ci-Ce-alkyl, halogen-Cl-Ce-alkyl, halogen-C2-C9-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl eventuelt substituert med Ci-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkenyl, C3-C7-cykloalkenyl-Ci-C6-alkyl, fenyl, f enyl-Ci-C6-alkyl, f enyl-Ci-Ce-alkanoyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-C2-C7-alkenyl (hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Cl-Cg-alkyl, Ci-C6-alkyltio, Ci-Ce-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksy, C2-C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-C6-alkoksy-imino, di-Ci-Ce-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl, heterocyklyl-Ci-C6-alkyl, heterocyklyloksy-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl eller N02) , dihydroindenyl, adamantyl eller adamantyloksykarbonyl; R<2> er hvor X<1> er SO eller SO2, R^ er Ci-C6-alkyl, halo-Ci-C6-alkyl, amino eller -N=CH (NR10Rn) hvor R<10> og Ru er Ci-C6-alkyl; X^ er hydrogen, halogen, eller Ci-C6-alkyl; R<1> er Ci-C8-alkoksy, Ci-C8-alkylamino, C2-Ca-alkylenyloksy, C2-C8-alkynyloksy, C2-C8-alkenyl, Ci-C8-alkyl, C2-CB-alkynyloksy, C2-C8-alkynyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, C3-C7-cykloalkoksy eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkoksy, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyltio-Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyltio, C3-C7-cykloalkylamino, Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyltio-Ci-C6-alkoksy, halo-Ci-C6-alkyltio, Ci-C8alkyltio, Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkylamino, hydroksy-Ci-C6-alkylamino, cyano-Ci-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkoksy, hydroksy-Ci-C6-alkoksy, Ci-Ce-alkanoyl-Ci-Ce-alkoksy, fenyl-Ci-C6-alkylamino, fenyl, fenylamino, fenyl-Ci-C6-alkyl, fenoksy, fenoksy-Ci-C6-alkyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-Ci-Ce-alkoksy, fenyltio, fenyl-Cl-Ce-alkyltio eller benzoyloksy-Ci-C6-alkyl {hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoksy, C2-C7-alkenyl, CN, CF3, N02, Ci-C6-alkylsulfonyl, di-Ci-C6-alkylamino, fenyl, karbamoyl eller Ci-C6-alkanoyl-amino), heterocyklyl, heterocyklyloksy, heterocyklyl-amino, heterocyklyl-Ci-Cg-alkylamino, heterocyklyltio, heterocyklyloksy, heterocyklyl-Ci-C6-alkoksy, (hvor heterocyklyl er valgt blant morfolinyl, pyridyl, tienyl, dihydroisobenzofuranyl, furyl, piperidinyl, triazolyl, benzofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydro-furfuryl eller imidazolyl hvilke heterocykliske grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant okso, hydroksy, halogen eller Ci-C6-alkoksy), eller R<1> er dihydroindenylamino eller in-danyloksy; R<3> er H eller Ci-C6-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen II: hvori Z er en gruppe med formelen: hvor X<1> er SO2 eller SO, og r<9> er Ci-C6-alkyl, halo-Ci-C6- alkyl eller amino; X<2> er hydrogen, halogen eller Ci-Ce-alkyl; R er som definert i krav 1; R<1> er hydroksy-Ci-C6-alkoksy eller hydroksy-Ci-Ce-alkyl amino; R<3> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen III: hvori X<1> er S02 eller SO, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen; R er Ci-C8-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-C8-alkyl- karbonyl-Ci-C8-alkyl, Ci-C6-alkylsulfonylfenyl-Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-Cø-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C6-alkyl, fenyl, f en<y>l~C2-C7-alkenyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, f enyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-Cg-alkyl, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksy, C2-C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-Ce-alkoksyimino, di-Cl-Ce-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl, heterocyklyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl eller N02) , dihydroindenyl, adamantyl eller adamantyloksykarbonyl; R<1> er hydroksy-Ci-C6-alkylamino eller hydroksy-Ci-C6-alkok sy; R<3> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er SO2 eller SO, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen; R er Ci-C8-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-CB-alkyl- karbonyl-Ci-CB-alkyl, Ci-Cg-alkylsulfonylfenyl-Ci-Cg-alkyl, halogen-Ci-Cs-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-Cg-alkyl, fenyl, f enyl-C2-C7-alkenyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyltio, Ci-C^-alkylsulfonyl, Cl-Cs-alkoksy, C2-C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-Ce-alkoksyimino, di-Ci-Ce-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-C6-alkyl eller N02) ; R<1> er h<y>droksy-Ci-C6-<a>lkoksy; R<3> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er SO2 eller -SO-, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen; R er Ci-C8-alkyl, C2-C9-alkenyl, C2-C9-alkynyl, Ci-C8-alkyl- karbonyl-Ci-C8-alkyl, Ci-C6-alkylsulfonylfenyl-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-Cg-alkyl, fenyl, fenyl-C2-C7-alkenyl, fenyl-C2-C7-alkynyl, fenyl-Ci-Ce-alkyl{hvor nevnte fenylgrupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkyltio, Ci-Ce-alkylsulfonyl, Ci-Cg-alkoksy, C2-C7-alkenyl, formyl, CN, N02, CF3, OH, Ci-C6-alkanoyloksy, Ci-C6-alkoksyimino, di-Ci-C6-alkylamino, OCF3, aminosulfonyl, fenyl, fenoksy eller pyrrolyl), heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-C6-alkyl (hvor nevnte heterocyklylgrupper er valgt blant pyridyl, kinolyl, tiazolyl, tienyl, benzotienyl, furyl eller tetrahydropyranyl og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, C.i-C6_alkyl eller N02) ; R<1> er hydroksy-Ci-Cg-alkylamino eller hydroksy-Ci-Ce-alkok sy; og R<3> er Ci-Ce-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er SO2 eller SO, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen; R er Ci-C8-alkyl, halogen-Ci-Cs-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-C6-alkyl ; Ri er hydroksy-Ci-C6-alkoksy eller hydroksy-Ci-Ce- alkylamino; R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er S02 eller SO, og R<9> er Ci-Ce-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen; R er Ci-C8-alkyl, halogen-Ci-Ca-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-C6-alkyl; Ri er hydroksy-Ci-C6-alkoksy; og R3 er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x<l> er S02, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen; R er halogen-Ci-Ce-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, heterocyklyl eller heterocyklyl-Ci-C6-alkyl; Ri er hydroksy-Ci-Cg-alkoksy; og R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er SO2, og R<9> er Ci-Cg-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller halogen; R er Ci-Ce-alkyl, C2_Cg-alkenyl, C2-C9-alkynyl, halogen-Cj- Cs-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-Ce-alkyl; R<1> hydroksy-Ci-Cg-alkoksy; og R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er SO2, og R<9> er Ci-C6-alkyl eller amino; X<2> er hydrogen eller fluor; R er halogen-Ci-Ce-alkyl, fenyl eller Ci-Cs-alkyl; R<1> er 2-hydroksy-2-metyl-propoksy eller 3-hydroksy-3-metyl- butoksy; og R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er SC-2, og R9 er Ci-C6-alkyl, X<2> er hydrogen eller fluor; R er Ci-Cg-alkyl, C2-C9-alkenylr C2-C9-alkynyl, halogen-Ci- Ce-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-Ce-alkyl; Ri er hydroksy-Ci-C6-alkoksy; og R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er SO2, og R<9> er amino; X<2> er hydrogen eller fluor; R er Ci-C8-alkyl, C2-C9-alkenyl, C^-Cg-alkynyl, halogen-Ci- C8-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-Cg-alkyl; R<1> er hydroksy-Cl-Ce-alkoksy; og R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X<1> er -SO2- og R<9> er metyl; X<2> er hydrogen; R er t-butyl, 3-klorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-klor-3-fluor-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller CF3CH2-; Ri er 2-hydroksy-2-metyl-propoksy eller 3-hydroksy-3-metyl- butoksy; og R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvoriX<x> er -SO2- og R<9> er amino; X<2> er hydrogen; R er t-butyl, 3-klorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-klor-3-fluor-fenyl, 3-klor-4-fluor-fenyl eller CF3CH2-; Ri er 2-hydroksy-2-metyl-propoksy eller 3-hydroksy-3-metyl- butoksy; og R<3> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-hydroksy-2-metyl-l-propoksy)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(4-fluorfenyl)-4-(3-hydroksy-3-metylbutoksy)-5-[4- (metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-hydroksy-2-metylpropoksy)-5-[4- (aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; (R)-2-{3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; (S)- 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; (R)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5- [4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; (S)- 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroksy-2-metylpropoksy)-5- [4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
16. Farmasøytisk sammensetning for hemming av prostaglandinbiosyntese omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
17. Farmasøytisk sammensetning for hemming av prostaglandinbiosyntese omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 2 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
18. Farmasøytisk sammensetning for hemming av prostaglandinbiosyntese omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 3 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
19. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, feber, inflammasjon, revmatoid artritt, osteoartritt, adhesjoner og cancer.
20. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 2 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, feber, inflammasjon, revmatoid artritt, osteoartritt, adhesjoner og cancer.
21. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 3 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, feber, inflammasjon, revmatoid artritt, osteoartritt, adhesjoner og cancer.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav med formelen: hvori X, X1, X<2>, R, R<1>, R<3> og R<9> er som definert i krav 1; karakterisert ved at den omfatter trinnet å omsette en forbindelse med Formel III, hvor R er hydrogen, med et alkyleringsmiddel.
23. Fremgangsmåte i henhold til krav 22, karakterisert ved at alkyleringsmiddelet har formelen R<99->Q hvor Q er en utgående gruppe, og R<99> er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, 1,1,1-trifluoretyl, cyklopropylmetyl, 3-(2-metyl)propenyl, 4-(2-metyl)but-2-enyl, 1,l-diklorpropen-3-yl, 2,2-dimetyl-3-okso-4-butyl, 2,3,3,4,4,4-heksafluor-n-buten-l-yl, propargyl, fenylpropargyl, fenyl, fenetyl, 1-fenylpropen-3-yl, benzyl, a-metyl-4-fluorbenzyl, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl, 4-trifluometoksyfenacyl, 4-fluorbenzyl, 4-fluorfenyl, 2-trifluormetylbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 2,4-di-fluorfenacyl, 4-trifluometylfenacyl, fenacyl, 4-karboksy-fenacyl, 4-klorfenacyl, 4-cyanofenacyl, 4-dietylamino-fenacyl, 3-tienylmetyl, 5-metyltien-2-ylmetyl, 5-klortien-2- ylmetyl, 2-benzo[b]tienylmetyl, 3-benzotienacyl, 5-klortiazol-2-ylmetyl, 5-metyltiazol-2-ylmetyl, 2-pyridylmetyl,
3- pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, kinolin-2-ylmetyl og fluorkinolin-2-ylmetyl.
24. Fremgangsmåte i henhold til krav 22, karakterisert ved at alkyleringsmiddelet har formelen R<99->Q hvor Q er en utgående gruppe, og R<99> er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, 1,1,1-trifluoretyl, cyklopropylmetyl, 3-(2-metyl)propenyl, 4-(2-metyl) but-2-enyl, 1,l-diklorpropen-3-yl, 2,3,3,4,4,4-heksafluor-n-buten-l-yl, propargyl, fenylpropargyl, fenyl, fenetyl, 1-fenylpropen-3-yl, benzyl, a-metyl-4-fluorbenzyl, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl, 4-trifluometoksyfenacyl,
4- fluorbenzyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorbenzyl, 2,4-di-fluorfenacyl, 4-trifluormetylfenacyl, fenacyl, 4-karboksy-fenacyl, 4-klorfenacyl, 4-cyanofenacyl, 4-dietylamino-fenacyl, 3-tienylmetyl, 5-metyltien-2-ylmetyl, 5-klortien-2-ylmetyl, 2-benzo[b]tienylmetyl og 3-benzotienacyl.
25. Fremgangsmåte i henhold til krav 22, karakterisert ved at alkyleringsmiddelet har formelen R<99->Q hvor Q er en utgående gruppe, og r" er valgt fra gruppen bestående av 1,1,1-trifluoretyl, 3-(2-metyl) propenyl, 4-(2-metyl)but-2-enyl, 1,l-diklorpropen-3-yl, 2,3,3,4,4,4-heksafluor-n-buten-l-yl, propargyl, fenylpropargyl, fenyl, benzyl, a-metyl-4-fluorbenzyl, 2,3,4,-5,6-pentafluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-fluorfenyl,
2.4- difluorbenzyl, 3-tienylmetyl, 5-metyltien-2-ylmetyl, 5-klortien-2-ylmetyl og 2-benzo[b]tienylmetyl.
26. Fremgangsmåte i henhold til krav 22, karakterisert ved at alkyleringsmiddelet har formelen R<99->Q hvor Q er en utgående gruppe, og R<99> er valgt fra gruppen bestående av 1,1,1-trifluoretyl, fenyl, benzyl, a-metyl-4-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-fluorfenyl og 2,4-difluorbenzyl.
27. Fremgangsmåte i henhold til krav 22, karakterisert ved at alkyleringsmiddelet har formelen R<99->Q hvor Q er en utgående gruppe, og R<99> er valgt fra gruppen bestående av 1,1,1-trifluoretyl, benzyl og 4-fluorfenyl.
28. Fremgangsmåte for regioselektiv fremstilling av et 4.5- substituert pyridazon karakterisert ved at den omfatter trinnene a) å omsette en forbindelse med formelen hvor R er en Ci-Ca-alkyl eller fenylgruppe, og X er en utgående gruppe, med et nukleofilt middel for å erstatte X-gruppen; b) å omdanne -OR<9>^ til en utgående gruppe; og c) å omsette forbindelsen med et annet nukleofilt middel for å tilveiebringe 4,5-substituert pyridazon.
29. Fremgangsmåte i henhold til krav 28, karakterisert ved at benzylgruppen fjernes under anvendelse av en Lewis-syre.
30. Fremgangsmåte for regioselektiv fremstilling av et 4,5-substituert pyridazon karakterisert ved at den omfatter trinnene å behandle en forbindelse med formelen med et hydrazin med formelen RNHNH2 for å tilveiebringe pyridazonet med formelen: hvori X, X<1>, X<2>, R, R<1>, R<3> og R<9> er som definert i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en prodroge derav.
NO20000863A 1997-08-22 2000-02-22 Arylpyridazinoner som biosynteseinhibitorer av prostaglandin endoperoksidase H-syntase, deres fremstilling og farmasöytisk sammensetningomfattende det samme NO315423B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91702397A 1997-08-22 1997-08-22
US12957098A 1998-08-05 1998-08-05
PCT/US1998/016479 WO1999010331A1 (en) 1997-08-22 1998-08-10 Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000863D0 NO20000863D0 (no) 2000-02-22
NO20000863L NO20000863L (no) 2000-02-22
NO315423B1 true NO315423B1 (no) 2003-09-01

Family

ID=26827711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000863A NO315423B1 (no) 1997-08-22 2000-02-22 Arylpyridazinoner som biosynteseinhibitorer av prostaglandin endoperoksidase H-syntase, deres fremstilling og farmasöytisk sammensetningomfattende det samme

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JP2003516925A (no)
KR (1) KR100675028B1 (no)
CN (1) CN1167687C (no)
AR (1) AR015422A1 (no)
AU (1) AU741317B2 (no)
BG (1) BG64675B1 (no)
CZ (1) CZ300847B6 (no)
HU (1) HUP0400909A3 (no)
IL (1) IL133552A (no)
NO (1) NO315423B1 (no)
NZ (1) NZ501808A (no)
PL (1) PL194175B1 (no)
SK (1) SK286972B6 (no)
TR (1) TR200000478T2 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100666838B1 (ko) * 1998-10-27 2007-01-11 아보트 러보러터리즈 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
CN107334767B (zh) * 2017-06-08 2019-03-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用
JP7147444B2 (ja) * 2018-10-03 2022-10-05 株式会社島津製作所 試料注入装置および試料注入システム
CN114560814B (zh) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238490A (en) * 1979-02-12 1980-12-09 Diamond Shamrock Corporation Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
JPS57501328A (no) * 1980-08-07 1982-07-29
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
WO1988009675A1 (en) * 1987-06-05 1988-12-15 Medicis Corporation Inhibition of arachidonic acid metabolism
AU691673B2 (en) * 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
CA2283399C (en) * 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2

Also Published As

Publication number Publication date
PL194175B1 (pl) 2007-05-31
CZ300847B6 (cs) 2009-08-26
BG104241A (en) 2000-10-31
HUP0400909A2 (hu) 2004-07-28
NO20000863D0 (no) 2000-02-22
AU8697698A (en) 1999-03-16
CN1167687C (zh) 2004-09-22
AR015422A1 (es) 2001-05-02
HUP0400909A3 (en) 2004-10-28
KR20010023196A (ko) 2001-03-26
JP2003516925A (ja) 2003-05-20
IL133552A0 (en) 2001-04-30
KR100675028B1 (ko) 2007-01-29
AU741317B2 (en) 2001-11-29
SK286972B6 (sk) 2009-08-06
IL133552A (en) 2005-12-18
BG64675B1 (bg) 2005-11-30
NO20000863L (no) 2000-02-22
NZ501808A (en) 2002-12-20
TR200000478T2 (tr) 2002-04-22
CN1277605A (zh) 2000-12-20
SK2312000A3 (en) 2001-02-12
PL355418A1 (en) 2004-04-19
CZ2000446A3 (cs) 2000-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2299300C (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
US7001895B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
SK5542001A3 (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
AU2008206441B2 (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
EP1831198B1 (en) Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
CA2258728C (en) Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
NZ572146A (en) Oxadiazolidinedione compound
KR100675028B1 (ko) 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CA2485298C (en) Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
CA2578858A1 (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
AU773237B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
MXPA01004247A (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
KR101128372B1 (ko) 1ｈ-피리딘-2-온 유도체
JPWO2001032621A1 (ja) 新規インドール誘導体及びこれを有効成分とする医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees