PL194175B1 - Pirydazynony, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pirydazynony, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL194175B1
PL194175B1 PL98355418A PL35541898A PL194175B1 PL 194175 B1 PL194175 B1 PL 194175B1 PL 98355418 A PL98355418 A PL 98355418A PL 35541898 A PL35541898 A PL 35541898A PL 194175 B1 PL194175 B1 PL 194175B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridazinone
phenyl
group
fluorophenyl
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
PL98355418A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355418A1 (pl
Inventor
Lawrence A. Black
Anwer Basha
Teodozyj Kolasa
Michael E. Kort
Huaqing Liu
Catherine M. Mccarty
Meena V. Patel
Jeffrey J. Rohde
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Priority claimed from PCT/US1998/016479 external-priority patent/WO1999010331A1/en
Publication of PL355418A1 publication Critical patent/PL355418A1/pl
Publication of PL194175B1 publication Critical patent/PL194175B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze I: w którym X oznacza O, R jest wybrany z grupy obejmujacej: alkil, przy czym alkil oznacza prosty lub rozgaleziony C 1 -C 15 alkil; alkenyl, przy czym alkenyl oznacza prosty lub rozgaleziony C 2 -C 15 alkenyl; alkinyl, przy czym alkinyl oznacza prosty lub rozgaleziony C 2 -C 15 alkinyl; fluorowcoalkil, przy czym fluorowcoalkil oznacza prosty lub rozgaleziony C 1 -C 15 fluorowcoalkil; fluorowcoalkenyl, przy czym fluorowcoalkenyl oznacza prosty lub rozgaleziony C 2 -C 15 fluoro- wcoalkenyl; aryl, przy czym aryl oznacza mono lub bicykliczny pierscien karbocykliczny zawierajacy jeden lub dwa pierscienie aromatyczne, który moze byc niepodstawiony lub podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej: alkil, fluorowiec, fluorowcoalkil, flu- orowcoalkoksyl, przy czym alkoksyl oznacza grupe R- 41 O-, w której R 41 oznacza alkil, hydroksyl, okso, hydroksyalkil, alkenyloksyl, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkenyl, (al- koksykarbonylo)tioalkoksyl, tioalkoksyl, alkiloimino, amino, alkiloamino, alkilosulfonyl, dialkiloamino, … PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki pirydazynonowe użyteczne w leczeniu chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie. Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I określony poniżej, który jest selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COIX-2).
Prostaglandyny są wyjątkowo aktywnymi substancjami, które wywołując wiele rozmaitych skutków biologicznych, często w stężeniach nanomolowych do pikomolowych. Odkrycie dwóch postaci syntazy endonadtlenku prostaglandyny H, izoenzymów PGHS-1 i PGHS-2, które katalizują utlenianie kwasu arachidonowego, co prowadzi do biosyntezy prostaglandyn, doprowadziło do nowych badań mających na celu określenie roli tych dwóch izoenzymów w fizjologii i patofizjologii. Wykazano, że enzymy te mają różną regulację genową i reprezentują zasadniczo różne drogi biosyntezy prostaglandyn. Droga z PGHS-1 jest ujawniana ogólnieustrojowo w większości rodzajów komórek. Odpowiada za wytwarzanie prostaglandyn, które regulują ostre stany homeostazy naczyniowej i również odgrywa rolę w zachowaniu normalnego funkcjonowania żołądka i nerek. Droga z PGHS-2 związana jest z mechanizmem indukowania, który łączy się ze stanem zapalnym, zjawiskiem mitogenezy i owulacją.
Inhibitory prostaglandyn są użyteczne w terapii przeciwbólowej, przeciwgorączkowej i przeciwzapalnej oraz są użyteczne w terapiach, na przykład w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), takie jak ibuprofen, naproksen i fenamaty inhibitują oba izoenzymy. Inhibitowanie ogólnoustrojowego enzymu PGHS-1 prowadzi do ubocznych efektów żołądkowo-jelitowych, obejmujących wrzody i krwawienie oraz występowanie problemów nerkowych z przewlekłą terapią. Inhibitory indukowanego izoenzymu PGHS-2 mogą wykazywać działanie przeciwzapalne bez efektów ubocznych inhibitorów PGHS-1.
Problem efektów ubocznych powiązanych z podawaniem NSAID nie został dotąd w pełni rozwiązany. W celu zminimalizowania toksyczności żołądkowej próbowano stosować tabletki powlekane dojelitowo i podawanie skojarzone z mizoprostolem, pochodną prostaglandyny. Korzystne byłoby dostarczenie związków, które są selektywnymi inhibitorami indukowanego izoenzymu PGHS-2.
Obecny wynalazek ujawnia związki, które są selektywnymi inhibitorami PGHS-2.
Związek o wzorze I według wynalazku
charakteryzuje się tym, że
X oznacza O,
R jest wybrany z grupy obejmującej:
alkil, przy czym alkil oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C15alkil;
alkenyl, przy czym alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C15alkenyl;
alkinyl, przy czym alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C15alkinyl;
fluorowcoalkil, przy czym fluorowcoalkil oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C15fluorowcoalkil;
fluorowcoalkenyl, przy czym fluorowcoalkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C15fluorowcoalkenyl;
aryl, przy czym aryl oznacza mono lub bicykliczny pierścień karbocykliczny zawierający jeden lub dwa pierścienie aromatyczne, który może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej: alkil, fluorowiec, fluorowcoalkil, fluorowcoalkoksyl, przy czym alkoksyl oznacza grupę R41O-, w której R41 oznacza alkil, hydroksyl, okso, hydroksyalkil, alkenyloksyl, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkenyl, (alkoksykarbonylo)tioalkoksyl, tioalkoksyl, alkiloimino, amino, alkiloamino, alkilosulfonyl, dialkiloamino, aminokarbonyl, aminokarbonyloalkoksyl, alkanoiloamino, przy czym alkanoil oznacza grupę alkilową dołączoną do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę karbonylową, aryl, aryloalkil, aryloalkoksyl, aryloksyl, merkapto, cyjano, nitro, karboksyl, karboksyaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, karboksyalkenyl, karboksyalkoksyl, alkilosulfonyloamino, cyjanoalkoksyl, heterocykloalkoksyl, -SO3H,
PL 194 175 B1 hydroksyalkoksyl, fenyl i tetrazoliloalkoksyl, przy czym w przypadku fluorowca, podstawiony aryl może posiadać do pięciu podstawników fluorowca;
aryloalkil; oraz heterocykliczny alkil, przy czym heterocykliczny alkil oznacza 3- lub 4-członowy pierścień zawierający heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu lub siarki lub 5-, 6- lub 7-członowy pierścień zawierający jeden, dwa lub trzy atomy azotu, jeden atom tlenu, jeden atom siarki, jeden atom azotu i jeden siarki, jeden atom azotu i jeden tlenu, dwa atomy tlenu w pozycjach niesąsiadujących, jeden atom tlenu i jeden siarki w pozycjach nie-sąsiadujących, lub dwa atomy siarki w pozycjach niesąsiadujących, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pierścieniem cykloalkanowym, lub innym pierścieniem heterocyklicznym, niepodstawiony lub podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej: hydroksyl, fluorowiec, okso, alkiloimino, amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, tioalkoksyl, fluorowcoalkil, merkapto, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, aryl, aryloalkil, -SO3H, nitro, cyjano i niższy alkil, przy czym heterocykle zawierające azot mogą być N-zabezpieczone, połączony z prostym lub rozgałęzionym C1-C15alkilem;
R2 oznacza
1 w których X1 oznacza -SO2-,
R9 jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino, 2
X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluorowiec, 3
R3 oznacza wodór, i 1
R1 oznacza hydroksyalkoksyl, przy czym hydroksyalkoksyl oznacza grupę R41O-, w której R41 oznacza alkil, podstawioną grupą -OH, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, X1 oznacza -SO2- i R9 jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino,
X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluorowiec;
X oznacza O,
R jest wybrany z grupy obejmującej: alkil;
fluorowcoalkil;
aryl;
rodnik heterocykliczny, przy czym rodnik heterocykliczny oznacza 3- lub 4-członowy pierścień zawierający heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu lub siarki lub 5-, 6- lub 7-członowy pierścień zawierający jeden, dwa lub trzy atomy azotu, jeden atom tlenu, jeden atom siarki, jeden atom azotu i jeden siarki, jeden atom azotu i jeden tlenu, dwa atomy tlenu w pozycjach niesąsiadujących, jeden atom tlenu i jeden siarki w pozycjach nie-sąsiadujących, lub dwa atomy siarki w pozycjach niesąsiadujacych, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pierścieniem cykloalkanowym, lub innym pierścieniem heterocyklicznym, niepodstawiony lub podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej: hydroksyl, fluorowiec, okso, alkiloimino, amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, tioalkoksyl, fluorowcoalkil, merkapto, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, aryl, aryloalkil, -SO3H, nitro, cyjano i niższy, alkil, przy czym heterocykle zawierające azot mogą być N-zabezpieczone;
heterocykliczny alkil,
R1 oznacza hydroksyalkoksyl i 3
R3 oznacza wodór lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, X1 oznacza -SO2- i R9 jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino,
X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluorowiec;
PL 194 175 B1
X oznacza O;
R jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, fluorowcoalkil, aryl i aryloalkil, 1
R1 oznacza hydroksyalkoksyl i 3
R3 oznacza wodór;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, X1 oznacza -SO2- i R9 jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino;
X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluor;
R jest wybrany z grupy obejmującej fluorowcoalkil, aryli alkil, 1
R1 jest wybrany z grupy obejmującej 2-hydroksy-2-metylopropyloksyl i 3-hydroksy-3-metylobutyloksyl, i
R3 oznacza wodór;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, X1 oznacza -SO2- i R9 oznacza metyl;
X2 oznacza wodór;
X oznacza O;
R jest wybrany z grupy obejmującej t-butyl, 3-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 4-fluorofenyl, 4-chloro-3-fluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl i CF3CH2-,
R1 jest wybrany z grupy obejmującej 2-hydroksy-2-metylopropyloksyl, 3-hydroksy-3-metylobutyloksyl, i
R3 oznacza wodór;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, związek według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej:
2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
(R)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
(S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
(R)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
(S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do hamowania biosyntezy prostaglandyn charaktertyzuje się tym, że obejmuje terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia schorzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia bólu, gorączki, stanu zapalnego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, zrostów i raka.
W obecnym wynalazku ujawniono związki pirydazynonowe, będące inhibitorami cyklooksygenazy (COX) i selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2. COX-2 jest indukowaną izoformą towarzyszącą zapaleniom, w przeciwieństwie do ogólnoustrojowej izoformy, cyklooksygenazy-1 (COX-1), która jest „porządkującym” enzymem w wielu tkankach, łącznie z drogą żołądkowo-jelitową (GI)i nerkami.
Definicje terminów
Stosowane w obrębie obecnego wyszczególnienia i w załączonych zastrzeżeniach patentowych następujące terminy mają podane znaczenia.
Termin „grupy zabezpieczające” obejmuje „grupę zabezpieczającą karboksyl” i „grupy N-zabezpieczające”. Termin „grupa zabezpieczająca karboksyl” niniejszym używany odnosi się do estrowej grupy zabezpieczającej kwas karboksylowy, wykorzystywanej do blokowania lub zabezpieczania funkcji kwasu karboksylowego, wówczas gdy są przeprowadzane reakcje angażujące inne
PL 194 175 B1 centra funkcyjne związku. Grupy zabezpieczające karboksyl są ujawnione w Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, str. 152-186 (1981), który odnośnik jest niniejszym dołączony. W dodatku, grupa zabezpieczająca karboksyl może być użyta jako prolek, dlatego, że grupa zabezpieczająca karboksyl może być łatwo rozszczepiona in vivo, na przykład poprzez hydrolizę enzymatyczną, uwalniając biologicznie czynny związek macierzysty. T. Higuchi iV. Stella dostarczają wyczerpujące omówienie koncepcji proleku w „Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, wol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), który odnośnik jest niniejszym dołączony. Takie grupy zabezpieczające hydroksyl są dobrze znane specjalistom w dziedzinie, gdyż są szeroko stosowane do zabezpieczania grup karboksylowych w dziedzinie penicylin i cefalosporyn, zgodnie z opisami patentowymi U.S. nr 3 840 556 i 3 719 667, których ujawnienia są niniejszym dołączone. Przykłady estrów użytecznych jako proleki dla związków zawierających grupy karboksylowe znajdują się na stronach 14-21 w „Bioreversible Carrieis in Drag Design; Theory and Application”, ed. E.B. Roche, Pergamon Press, Nowy Jork (1987), który odnośnik jest niniejszym dołączony. Reprezentatywne grupy zabezpieczające karboksyl to C1 do C8 alkil (np. metyl, etyl lub trzeciorzędowy butyl i podobne); haloalkil; alkenyl; cykloalkil ijego podstawione pochodne, takie jak cykloheksyl, cyklopentyl i podobne; cykloalkiloalkil ijego podstawione pochodne, takie jak cykloheksylometyl, cyklopentylometyl i podobne; aryloalkil, na przykład fenetyl lub benzyl iich podstawione pochodne, takie jak grupy alkoksybenzylowe lub nitrobenzylowe i podobne; aryloalkenyl, na przykład fenyloetenyl i podobne; aryl i podstawione jego pochodne, na przykład 5-indanyl i podobne; dialkiloaminoalkil (np. dimetyloaminoetyl i podobne); grupy alkanoiloksyalkilowe, takie jak acetoksymetyl, butyryloksymetyl, waleryloksymetyl, izobutyryloksymetyl, izowaleryloksymetyl, 1-(propionyloksy)-1-etyl, 1-(piwaloiloksy)-1-etyl, 1-metylo-1-(propionyloksy)-1-etyl, piwaloiloksymetyl, propionyloksymetyl i podobne; grupy cykloalkanoiloksyalkilowe, takie jak cyklopropylokarbonyloksymetyl, cyklobutylokarbonyloksymetyl, cyklopentylokarbonyloksymetyl, cykloheksylokarbonyloksymetyl i podobne; aroiloksyalkil, taki jak benzoiloksymetyl, benzoiloksyetyl i podobne; aryloalkilokarbonyloksyalkil, taki jak benzylokarbonyloksymetyl, 2-benzylokarbonyloksyetyl i podobne; alkoksykarbonyloalkil, taki jak metoksykarbonylometyl, cykloheksyloksykarbonylometyl, 1metoksykarbonylo-1-etyl, i podobne; alkoksykarbonyloksyalkil, taki jak metoksykarbonyloksymetyl, t-butyloksykarbonyloksymetyl, 1-etoksykarbonyloksy-1-etyl, 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-1-etyl i podobne; alkoksykarbonyloaminoalkil, taki jak t-butyloksykarbonyloaminometyl i podobne; alkiloaminokarbonyloaminoalkil, taki jak metyloaminokarbonyloaminometyl i podobne; alkanoiloaminoalkil, taki jak acetyloaminometyl i podobne; heterocyklokarbonyloksyalkil, taki jak 4-metylopiperazynylokarbonyloksymetyl i podobne; dialkiloaminokarbonyloalkil, taki jak dimetyloaminokarbonylometyl, dietyloaminokarbonylometyl i podobne; (5-(niższy alkilo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)alkil, taki jak (5-t-butylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl i podobne; i (5-fenylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)alkil, taki jak (5-fenylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl i podobne.
Termin „grupa N-zabezpieczająca” lub „N-zabezpieczony” niniejszym używany odnosi się do tych grup, które mają zabezpieczać N-zakończenie aminokwasu lub peptydu, lub zabezpieczać grupę aminową przed niepożądanymi reakcjami podczas procedur syntetycznych. Typowo stosowane grupy N-zabezpieczające są ujawnione w Greene, „Protective Groups in Organic Syntesis”, (John Wiley & Sons, Nowy Jork (1981)), który odnośnik jest niniejszym dołączony. Grupy N-zabezpieczające obejmują grupy acylowe, takie jak formyl, acetyl, propionyl, piwaloil, t-butyloacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, ftaloil, o-nitrofenoksyacetyl, a-chlorobutyryl, benzoil, 4-chlorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil i podobne; grupy sulfonylowe, takie jak benzenosulfonyl, p-toluenosulfonyl i podobne; grupy tworzące karbaminiany, takie jak benzyloksykarbonyl, p-chlorobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, p-bromobenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonyl, 1-(p-bifenylilo)-1-metyloetoksykarbonyl, a,a-dimetylo-3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, diizopropylometoksykarbonyl, izopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, alliloksykarbonyl, 2,2,2,-trichloroetoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, fluorenylo9-metoksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, fenylotiokarbonyl i podobne; grupy alkilowe, takie jak benzyl, trifenylometyl, benzyloksymetyl i podobne; i grupy sililowe, takie jak trimetylosilil i podobne. Korzystnie, grupami N-zabezpieczającymi są: formyl, acetyl, benzoil, piwaloil, t-butyloacetyl, fenylosulfonyl, benzyl, t-butyloksykarbonyl (t-Boc) ibenzyloksykarbonyl (Cbz).
PL 194 175 B1
Termin „alkanoil” niniejszym używany odnosi się do grupy alkilowej uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę karbonylową (-C(O)-). Przykłady alkanoilu obejmują acetyl, propionyl i podobne.
Termin „alkanoiloamino” niniejszym używany odnosi się do grupy alkanoilowej uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do grupy aminowej. Przykłady alkanoiloamino obejmują acetamido, propionamido i podobne.
Termin „alkenyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika węglowodorowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającego od 2 do 15 atomów węgla i również zawierającego co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Grupy alkenylowe obejmują na przykład winyl (etenyl), allil (propenyl), butenyl, 1-metylo-2-buten-1-yl i podobne.
Termin „alkenylen” oznacza grupę diwalencyjną pochodną węglowodoru o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 2 do 15 atomów węgla i również zawierającą co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Przykłady alkenyli obejmują -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2- i podobne.
Termin „alkenyloksyl” niniejszym używany odnosi siędo grupy alkenylowej, uprzednio zdefiniowanej, połączonej z macierzystym fragmentem cząsteczki poprzez mostek tlenowy (-O-). Przykłady alkenyloksylu obejmują izopropenoksyl, butenyloksyl i podobne.
Termin „alkoksyl” niniejszym używany odnosi się do R41O-, w którym R41 oznacza niższą grupę alkilową, tu zdefiniowaną. Przykłady alkoksylu obejmują, nie ograniczając zakresu, etoksyl, izobutoksyl, izopentyloksyl, tert-butoksyl i podobne.
Termin „alkoksyalkiloamino” niniejszym używany odnosi się do alkoksylu tu zdefiniowanego dołączonego do macierzystego fragmentu cząsteczki przez alkiloamino, niniejszym zdefiniowane. Przykłady alkoksyalkiloamino obejmują, nie ograniczając zakresu, etoksymetyloamino, izobutyloksyetyloamino i podobne.
Termin „alkoksyalkoksyl” niniejszym używany odnosi siędo R80O-R81O-, w którym R80 oznacza niższy alkil, zdefiniowany powyżej, iR81 oznacza alkilen. Reprezentatywne przykłady grup alkoksyalkoksylowych obejmują metoksymetoksyl, etoksymetoksyl, t-butoksymetoksyl i podobne.
Termin „alkoksykarbonyl” niniejszym używany odnosi się do grupy alkoksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę karbonylową. Przykłady alkoksykarbonylu obejmują metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl i podobne.
Termin „alkoksykarbonyloalkenyl” niniejszym używany odnosi się do grupy alkoksykarbonylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki przez alkenylen. Przykłady alkoksykarbonyloalkenylu obejmują metoksykarbonyloetenylen, etoksykarbonylopropenylen i podobne.
Termin „alkoksyalkoksyalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy alkoksyalkoksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika alkilowego. Reprezentatywne przykłady grup alkoksyalkoksyalkilowych obejmują metoksyetoksymetyl, metoksymetoksymetyl i podobne.
Termin „alkoksyalkoksyalkenyl” niniejszym używany odnosi się do grupy alkoksyalkoksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika alkenylowego. Reprezentatywne przykłady grup alkoksyalkoksyalkenylowych obejmują metoksyetoksyetenyl, metoksymetoksyetenyl i podobne.
Termin „alkoksyalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy alkoksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika alkilowego, uprzednio zdefiniowanego. Przykłady alkoksyalkilu obejmują, nie ograniczając zakresu, metoksymetyl, metoksyetyl, izopropoksymetyl i podobne.
Termin „(alkoksykarbonylo)tioalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy alkoksykarbonylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika tioalkoksylowego. Przykłady (alkoksykarbonylo)tioalkoksylu obejmują metoksykarbonylotiometoksyl, etoksykarbonylotiometoksyl i podobne.
Terminy „alkil” i „niższy alkil” niniejszym używane odnoszą się do rodników alkilowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierających od 1 do 15 atomów węgla, obejmujących, nie ograniczając zakresu, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-metylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 2-metylopentyl, 2,2-dimetylopropyl, n-heksyl i podobne.
Termin „alkiloamino” niniejszym używany odnosi się do R51NH-, w którym R51 oznacza niższą grupę alkilową, na przykład etyloamino, butyloamino i podobne.
Termin „alkiloaminoalkil”niniejszym używany odnosi się do niższego rodnika alkilowego, do którego dołączona jest grupa alkiloaminowa.
Termin „alkiloaminokarbonyl” niniejszym używany odnosi się do grupy alkiloaminowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez ugrupowanie karbonyPL 194 175 B1 lowe (-C(O)-). Przykłady alkiloaminokarbonylu obejmują metyloaminokarbonyl, etyloaminokarbonyl, izopropyloaminokarbonyl i podobne.
Termin „alkiloaminokarbonyloalkenyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkenylowego, do którego jest dołączona grupa alkiloaminokarbonylowa.
Termin „alkilokarbonyloalkil” niniejszym używany odnosi się do R40-C(O)-R41-, w którym R40 oznacza grupę alkilową i R41 oznacza grupę alkilenową.
Termin „alkilen” oznacza grupę diwalencyjną pochodną nasyconego węglowodoru o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 15 atomów węgla, w wyniku odjęcia dwóch atomów wodoru, na przykład -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- i podobne.
Termin „alkilosulfonyl” niniejszym używany odnosi się do grupy alkilowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę sulfonylową (-S(O)2-). Przykłady alkilosulfonylu obejmująmetylosulfonyl, etylosulfonyl,izopropylosulfonyli podobne.
Termin „alkilosulfonyloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy alkilowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki przez grupę sulfonyloalkilową (-S(O)2-R-). Przykłady alkilosulfonyloalkilu obejmują metylosulfonylometyl, etylosulfonylometyl, izopropylosulfonyloetyl i podobne.
Termin „alkilosulfonyloamino” niniejszym używany odnosi się grupy alkilowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę sulfonyloaminową (-S(O)2-NH-). Przykłady (alkilosulfonylo)amino obejmują metylosulfonyloamino, etylosulfonyloamino, izopropylosulfonyloamino i podobne.
Termin „alkilosulfonyloaryloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy alkilowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę sulfonyloalkilową (-S(O)2-R45R33-), w której R45 oznacza aryl i R33 oznacza alkilen. Przykłady alkilosulfonyloaryloalkilu obejmują metylosulfonylofenylometyl, etylosulfonylofenylometyl, izopropylosulfonylofenyloetyl i podobne.
Termin „alkilotio”niniejszym używany odnosi się do R53S-, w którym R53 oznacza alkil.
Termin „alkilotioalkil” niniejszym używany odnosi się do alkilotio tu zdefiniowanego dołączonego do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę alkilenową.
Termin „alkilotioalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do alkilotio tu zdefiniowanego dołączonego do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę alkoksylową niniejszym zdefiniowaną.
Termin „alkinyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika węglowodorowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającego od 2 do 15 atomów węgla i również zawierającego co najmniej jedno wiązanie potrójne węgiel-węgiel. Przykłady alkinylu obejmują -C°C-H, H-O°C-CH2-, H-C°C-CH(CH3)- i podobne.
Termin „amido” niniejszym używany odnosi się do R54-C(O)-NH-, w którym R54 oznacza grupę alkilową.
Termin „amidoalkil” niniejszym używany odnosi się do R34-C(O)-NHR35-, w którym R34 oznacza alkil i R35 oznacza alkilen.
Termin „amino” niniejszym używany odnosi się do -NH2.
Termin „aminoalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy aminowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę alkoksylową tu zdefiniowaną.
Termin „aminokarbonyl”niniejszym używany odnosi się do H2N-C(O)-.
Termin „aminokarbonyloalkil” niniejszym używany odnosi się do aminokarbonylu ujawnionego powyżej dołączonego do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez alkilen.
Termin „aminokarbonyloalkenyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkenylowego, do którego dołączono grupę aminokarbonylową (NH2C(O)-).
Termin „aminokarbonyloalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do H2N-C(O)- dołączonego do grupy alkoksylowej, uprzednio zdefiniowanej. Przykłady aminokarbonyloalkoksylu obejmują aminokarbonylometoksyl, aminokarbonyloetoksyl i podobne.
Termin „aroiloksyalkil” niniejszym używany odnosi się do R32-C(O)-O-R33-, w którym R32 oznacza grupę arylową i R33 oznacza grupę alkilenową. Przykłady aroiloksyalkilu obejmują benzoiloksymetyl, benzoiloksyetyl i podobne.
Termin „aryl” niniejszym używany odnosi się do, mono- lub bicyklicznego, karbocyklicznego układu pierścieniowego mającego jeden lub dwa pierścienie aromatyczne i obejmuje, nie ograniczając zakresu, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl i podobne. Grupy arylowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród: niższy
PL 194 175 B1 alkil, halogen, haloalkil, haloalkoksyl, hydroksyl, okso (=O), hydroksyalkil, alkenyloksyl, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkenyl, (alkoksykarbonylo)-tioalkoksyl, tioalkoksyl, alkiloimino (R*N=, w którym R* oznacza niższą grupę alkilową), amino, alkiloamino, alkilosulfonyl, dialkiloamino, aminokarbonyl, aminokarbonyloalkoksyl, alkanoiloamino, aryl, aryloalkil, aryloalkoksyl, aryloksyl, merkapto, cyjano, nitro, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, karboksyalkenyl, karboksyalkoksyl, alkilosulfonyloamino, cyjanoalkoksyl, heterocykloalkoksyl, -SO3H, hydroksyalkoksyl, fenyl i tetrazoliloalkoksyl. W przypadku halogenu, podstawiony aryl może posiadać do pięciu podstawników halogenowych. Przykłady podstawionego arylu obejmują 3-chlorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 4-metylosulfonylofenyl, pentafluorofenyl i podobne.
Termin „aryloalkenyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkenylowego, do którego jest dołączona grupa arylowa, na przykład fenyloetenyl i podobne.
Termin „aryloalkinyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkinylowego, do którego jest dołączona grupa arylowa, na przykład fenyloetynyl i podobne.
Termin „aryloalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do R42O-, w którym R42 oznacza grupę aryloalkilową, na przykład benzyloksyl i podobne.
Termin „aryloalkoksyalkil” niniejszym używany odnosi się do niższego rodnika alkilowego, do którego jest dołączona grupa aryloalkoksylowa, na przykład benzyloksymetyl i podobne.
Termin „aryloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy arylowej uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do niższego rodnika alkilowego, na przykład benzyl i podobne.
Termin „aryloalkiloamino” niniejszym używany odnosi się do grupy aryloalkilowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę aminową.
Termin „aryloalkilotio” niniejszym używany odnosi się do grupy aryloalkilowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę tiolową.
Termin „aryloamino” niniejszym używany odnosi się do R45NH2, w którym R45 oznacza aryl.
Termin „arylokarbonyloalkil” niniejszym używany odnosi się do R45C(O)R33-, w którym R45 oznacza grupę arylową i R33 oznacza grupę alkilenową.
Termin „arylohaloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy arylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez haloalkil tu zdefiniowany. Przykłady arylohaloalkilu obejmują fenylo-2-fluoropropyl i podobne.
Termin „arylohydroksyalkil niniejszym używany odnosi się do grupy arylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez hydroksyalkil, tu zdefiniowany. Przykłady arylohydroksyalkilu obejmują fenylo-2-hydroksypropyl i podobne.
Termin „aryloksyl” niniejszym używany odnosi się do R45O-, w którym R45 oznacza grupę arylową, na przykład fenoksyl i podobne.
Termin „aryloksyalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy aryloksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika alkilowego. Przykłady aryloksyalkilu obejmują fenoksymetyl,
2-fenoksyetyl i podobne.
Termin „aryloksyhaloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy aryloksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez haloalkil tu zdefiniowany. Przykłady aryloksyhaloalkilu obejmują fenyloksy-2-fluoropropyl i podobne.
Termin „aryloksyhydroksyalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy aryloksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez hydroksyalkil tu zdefiniowany. Przykłady aryloksyhydroksyalkilu obejmują fenyloksy-2-hydroksypropyl i podobne.
Termin „karboaldehyd” niniejszym używany odnosi się do rodnika formaldehydu, -C(O)H.
Termin „karboksyamid”niniejszym używany odnosi się do -C(O)NH2.
Termin „karboksyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika karboksylowego -C(O)OH.
Termin „karboksyalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy karboksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika alkilowego, uprzednio zdefiniowanego. Przykłady karboksyalkilu obejmują 2-karboksyetyl, 3-karboksy-1-propyl i podobne.
Termin „karboksyalkenyl” niniejszym używany odnosi się do grupy karboksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika alkenylowego, uprzednio zdefiniowanego. Przykłady karboksyalkenylu obejmują 2-karboksyetenyl, 3-karboksy-1-propenyl i podobne.
Termin „karboksyalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy karboksylowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do rodnika alkoksylowego, uprzednio zdefiniowanego. Przykłady karboksyalkoksylu obejmują karboksymetoksyl, karboksyetoksyl i podobne.
PL 194 175 B1
Termin „cyjano” niniejszym używany odnosi się do grupy cyjankowej (-CN).
Termin „cyjanoalkil” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkilowego uprzednio zdefiniowanego, do którego jest dołączona grupa cyjankowa (-CN). Przykłady cyjanoalkilu obejmują
3-cyjanopropyl, 4-cyjanobutyl i podobne.
Termin „cyjanoalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy cyjankowej (-CN) dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez rodnik alkoksylowy. Przykłady cyjanoalkoksylu obejmują 3-cyjanopropoksyl, 4-cyjanobutoksyl i podobne.
Termin „cykloalkanoiloksyalkil” niniejszym używany odnosi się do niższego rodnika alkilowego, do którego jest dołączona grupa cykloalkanoiloksylowa (tj. R60-C(O)-O-, w którym R60 oznacza grupę cykloalkilową).
Termin „cykloalkil” niniejszym używany odnosi się do alifatycznego układu pierścieniowego mającego 3 do 10 atomów węgla i 1 do 3 pierścieni, i obejmuje, nie ograniczając zakresu, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl i podobne. Grupy cykloalkilowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród: hydroksyl, halogen, okso (=O), alkiloimino (R*N=, w którym R* oznacza niższą grupę alkilową), amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, tioalkoksyl, haloalkil, merkapto, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, aryl, aryloalkil, -SO3H, nitro, cyjano i niższy alkil.
Termin „cykloalkenyl” niniejszym używany odnosi się do alifatycznego układu pierścieniowego mającego 3 do 10 atomów węgla i 1 do 3 pierścieni, zawierającego co najmniej jedno wiązanie podwójne w strukturze pierścieniowej. Grupy cykloalkilowe mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród: hydroksyl, halogen, okso (=O), alkiloimino (R*N=, w którym R* oznacza niższą grupę alkilową), amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, tioalkoksyl, haloalkil, merkapto, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, aryl, aryloalkil, -SO3H, nitro, cyjano i niższy alkil.
Termin „cykloalkiloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkilowej dołączonej do niższego rodnika alkilowego, obejmując, ale nie ograniczając zakresu, cykloheksylometyl.
Termin „cykloalkiloalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkilowej dołączonej do grupy alkoksylowej tu zdefiniowanej, obejmując, ale nie ograniczając zakresu, cykloheksylometoksyl.
Termin „cykloalkiloamino” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkilowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę aminową tu zdefiniowaną, obejmując, ale nie ograniczając zakresu, cykloheksyloamino i podobne.
Termin „cykloalkiloalkiloamino” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkilowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę alkiloaminową tu zdefiniowaną, obejmując, ale nie ograniczając zakresu, cykloheksylometyloamino i podobne.
Termin „cykloalkilidenoalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkilowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez wiązanie podwójne, które łączy się z alkilenem (=(CH2)n-). Przykłady obejmują cyklopropylidenoetyl, cyklobutylidenopropyl i podobne.
Termin „cykloalkiloksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkilowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez atom tlenu, obejmując, ale nie ograniczając zakresu, cykloheksyloksyl i podobne.
Termin „cykloalkenyloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkenylowej dołączonej do rodnika niższego alkilowego, obejmując, nie ograniczając zakresu, cykloheksenylometyl.
Termin „cykloalkenyloalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy cykloalkenylowej dołączonej do grupy alkoksylowej niniejszym zdefiniowanej, obejmując, nie ograniczając zakresu, cykloheksenylometoksyl i podobne.
Termin „dialkiloamino” niniejszym używany odnosi się do R56R57N-, w którym R56 i R57 są niezależnie wybrane spośród niższego alkilu, na przykład dietyloamino, metylopropyloamino i podobne.
Termin „dialkiloaminoaryloksyl” niniejszym używany odnosi się do dialkiloamino niniejszym zdefiniowanego dołączonego do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez aryloksyl niniejszym zdefiniowany.
Termin „diaryloamino” niniejszym używany odnosi się do (R45)(R46)N-, w którym R45 i R46 oznaczają niezależnie aryl, na przykład difenyloamino i podobne.
Termin „dialkiloaminoalkil” niniejszym używany odnosi się do rodnika niższego alkilowego, do którego jest dołączona grupa dialkiloaminowa.
Termin „dialkiloaminokarbonyl” niniejszym używany odnosi się do grupy dialkiloaminowej, uprzednio zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez ugrupowanie
PL 194 175 B1 karbonylowe (-C(O)-). Przykłady dialkiloaminokarbonylu obejmują dimetyloaminokarbonyl, dietyloaminokarbonyl i podobne.
Termin „dialkiloaminokarbonyloalkenyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkenylowego, do którego jest dołączona grupa dialkiloaminokarbonylowa.
Termin „dialkiloaminokarbonyloalkil” niniejszym używany odnosi się do R50-C(O)-R51, w którym R50 oznacza grupę dialkiloaminową i R51 oznacza grupę alkilenową.
Termin „halo” lub „halogen” niniejszym używany odnosi się do I, Br, Cl lub F.
Termin „haloalkil” niniejszym używany odnosi siędo rodnika alkilowego zdefiniowanego powyżej, który posiada co najmniej jeden podstawnik halogenowy, na przykład chlorometyl, fluoroetyl, trifluorometyl lub pentafluoroetyl, 2,3-difluoropentyl i podobne.
Termin „haloalkenyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkenylowego, który posiada co najmniej jeden podstawnik halogenowy, na przykład chlorometenyl (chloromethenyl), fluoroetenyl, trifluorometenyl (trifluoromethenyl) lub pentafluoroetenyl, 2,3-difluoropentenyl i podobne.
Termin „haloalkenyloksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy haloalkenylowej niniejszym zdefiniowanej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez atom tlenu.
Termin „haloalkinyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkinylowego, który posiada co najmniej jeden podstawnik halogenowy, na przykład chlorometynyl (chloromethynyl), fluoroetynyl, trifluorometynyl (trifluoromethynyl) lub pentafluoroetynyl (pentafluoroethynyl), 2,3-difluoropentynyl i podobne.
Termin „haloalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkoksylowego zdefiniowanego powyżej, posiadającego co najmniej jeden podstawnik halogenowy, na przykład 2-fluoroetoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, trifluorometoksyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksyl i podobne.
Termin „haloalkoksyalkil” niniejszym używany odnosi się do niższego rodnika alkilowego, do którego jest dołączona grupa haloalkoksylowa.
Termin „halolakoksyhydroksyalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy halolakoksylowej, niniejszym zdefiniowanej, dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez hydroksyalkil, niniejszym zdefiniowany.
Termin „pierścień heterocykliczny” lub „rodnik heterocykliczny”, lub „heterocykl”niniejszym używany odnosi się do pierścienia 3- lub 4-członowego zawierającego heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu lub siarki; lub pierścienia 5-, 6-lub 7-członowego zawierającego jeden, dwa lub trzy atomy azotu; jeden atom tlenu; jeden atom siarki; jeden atom azotu i jeden siarki; jeden atom azotu i jeden tlenu; dwa atomy tlenu w pozycjach nie-sąsiadujących; jeden atom tlenu i jeden siarki w pozycjach nie-sąsiadujących; lub dwa atomy siarki w pozycjach nie-sąsiadujących. Przykłady heterocykli obejmują, nie ograniczając zakresu, tiofen, pirol i furan. Pierścień 5-członowy ma 0-2 wiązania podwójne, a pierścienie 6- i 7-członowe mają 0-3 wiązania podwójne. Atomy azotu mogą być ewentualnie czwartorzędowane. Termin „rodnik heterocykliczny” również obejmuje grupy bicykliczne, w których jakikolwiek z powyższych pierścieni heterocyklicznych jest skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pierścieniem cykloalkanowym, lub innym pierścieniem heterocyklicznym (na przykład indolil, dihydroindolil, chinolil, izochinolil, tetrahydrochinolil, tetrahydroizochinolil, dekahydrochinolil, dekahydroizochinolil, benzofuryl, dihydrobenzofuryl lub benzotienyl i podobne). Rodniki heterocykliczne obejmują: azyrydynyl, azetydynyl, pirolil, pirolinyl, pirolidynyl, pirazolil, pirazolinyl, pirazolidynyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, pirydyl, piperydynyl, homopiperydynyl, pirazynyl, piperazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, oksazolil, oksazolidynyl, izoksazolil, izoksazolidynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolil, tiazolidynyl, izotiazolil, izotiazolidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, oksetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, tienyl, tiazolidynyl, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirolil, pirymidyl i benzotienyl. Rodniki heterocykliczne również obejmują związki o wzorze w którym X* oznacza -CH2- lub -O-iY* oznacza -C(O)- lub [-C(R)2-]v, w którym R oznacza wodór lub C1-C4-alkil i v oznacza 1, 2 lub 3, takie jak 1,3-benzodioksolil, 1,4-benzodioksanyl i podobne. Rodniki heterocykliczne również obejmują pierścienie bicykliczne, takie jak chinuklidynyl i podobne.
PL 194 175 B1
Rodniki heterocykliczne mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane spośród: hydroksyl, halogen, okso (=O), alkiloimino (R*N=, w którym R* oznacza niższą grupę alkilową), amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, tioalkoksyl, haloalkil, merkapto, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, aryl, aryloalkil, -SO3H, nitro, cyjano i niższy alkil. W dodatku heterocykle zawierające azot mogą być N-zabezpieczone.
Termin „heterocykloalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy heterocyklicznej zdefiniowanej powyżej dołączonej do rodnika alkoksylowego zdefiniowanego powyżej. Przykłady heterocykloalkoksylu obejmują 4-pirydylometoksyl, 2-pirydylometoksyl i podobne.
Termin „heterocykloamino” niniejszym używany odnosi się do grupy heterocyklicznej zdefiniowanej powyżej dołączonej do aminowej zdefiniowanej powyżej. Przykłady heterocykloamino obejmują
4-pirydyloamino, 2-pirydyloamino i podobne.
Termin „heterocykloksyl” niniejszym używany odnosi się do grupy heterocyklicznej zdefiniowanej powyżej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez tlen. Przykłady heterocykloksylu obejmują 4-pirydyloksyl, 2-pirydyloksyl i podobne.
Termin „heterocykloalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy heterocyklicznej zdefiniowanej powyżej dołączonej do niższego rodnika alkilowego zdefiniowanego powyżej.
Termin „heterocykloalkiloamino” niniejszym używany odnosi się do grupy heterocyklicznej zdefiniowanej powyżej dołączonej do grupy alkiloaminowej zdefiniowaneej powyżej.
Termin „heterocyklokarbonyloksyalkil” niniejszym używany odnosi się do R46-C(O)-O-R47-, w którym R46 oznacza grupę heterocykliczną i R47 oznacza grupę alkilenową.
Termin „heterocyklotio” niniejszym używany odnosi się do grupy heterocyklicznej zdefiniowanej powyżej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez tiol. Przykłady heterocyklotio obejmują 4-pirydylotio, 2-pirydylotio i podobne.
Termin „hydroksyl” niniejszym używany odnosi się do -OH.
Termin „hydroksyalkenyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkenylowego, do którego jest dołączona grupa hydroksylowa. Przykłady hydroksyalkenylu obejmują 3-hydroksypropenyl, 3,4-dihydroksybutenyl i podobne.
Termin „hydroksyalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika alkoksylowego, uprzednio zdefiniowanego, do którego jest dołączona grupa hydroksylowa (-OH). Przykłady hydroksyalkoksylu obejmują 3-hydroksypropoksyl, 4-hydroksy-butoksyl i podobne.
Termin „hydroksylalkil” niniejszym używany odnosi się do niższego rodnika alkilowego, do którego jest dołączona grupa hydroksylowa. Przykłady hydroksyalkilu obejmują 1-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 1,3-dihydroksyizopentyl i podobne.
Termin „hydroksyalkiloamino” niniejszym używany odnosi się do grupy hydroksyalkilowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez amino. Przykłady hydroksyalkiloamino obejmują 1-hydroksypropyloamino, 4-hydroksybutyloamino, 1,3-dihydroksyizopentyloamino i podobne.
Termin „hydroksyalkilotio” niniejszym używany odnosi siędo grupy hydroksyalkilowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez tiol. Przykłady hydroksyalkiloamino obejmują 1-hydroksypropylotio, 4-hydroksybutylotio, 1,3-dihydroksyizopentylotio i podobne.
Termin „merkapto” niniejszym używany odnosi się do -SH.
Termin „nitro” niniejszym używany odnosi się do -NO2.
Termin oksoalkoksyl odnosi się do grupy karbonylowej dołączonej do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę alkoksylową.
Termin „merkaptoalkoksyl” lub „tioalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do R70S-, w którym R70 oznacza alkoksyl. Przykłady tioalkoksylu obejmują, nie ograniczając zakresu, metylotio, etylotio i podobne.
Termin „tetrazolil” niniejszym używany odnosi się do rodnika o wzorze •Ν lub jego tautomeru.
PL 194 175 B1
Termin „tetrazoliloalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do rodnika tetrazolilowego zdefiniowanego powyżej dołączonego do grupy alkoksylowej zdefiniowanej powyżej. Przykłady tetrazoliloalkoksylu obejmują tetrazolilometoksyl, terazoliloetoksyl i podobne.
Termin „tioalkoksyalkoksyl” niniejszym używany odnosi się do R80S-R81O-, w którym R80 oznacza niższy alkil zdefiniowany powyżej i R81 oznacza alkilen. Reprezentatywne przykłady grup alkoksyalkoksylowych obejmują CH3SCH2O-, EtSCH2O-, t-BuSCH2O- i podobne.
Termin „tioalkoksyalkoksyalkil” niniejszym używany odnosi się do grupy tioalkoksyalkoksylowej dołączonej do rodnika alkilowego. Reprezentatywne przykłady grup alkoksyalkoksyalkoksylowych obejmują CH3SCH2CH2OCH2CH2-, CH3SCH2OCH2- i podobne.
Związki według obecnego wynalazku mogą być używane w postaci soli pochodnych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Sole te obejmują następujące (nie ograniczając zakresu): octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, sól kwasu kamforowego, kamforosulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, glukoheptanonian, glicerofosforan, półsiarczan, heptanonian, heksanonian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, 1,1'-metyleno-bis(2-hydroksy-3-naftoesan), pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalonian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian i undekanonian. Również zasadowe grupy zawierające azot mogą być czwartorzędowane takimi reagentami jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dilakilowe, takie jak dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, halogenki o długich łańcuchach, jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aralkilowe, jak bromki benzylu i fenetylu i inne. Otrzymywane są w ten sposób produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub w oleju.
Przykłady kwasów, które mogą być używane do utworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych obejmują takie kwasy nieorganiczne, jak kwas solny, kwas siarkowy ikwas fosforowy oraz takie kwasy organiczne, jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy.
Zasadowe sole addycyjne mogą być otrzymane in situ w trakcie finalnej izolacji i oczyszczania związków o wzorze (I), lub oddzielnie, poddając reakcji funkcje kwasu karboksylowego z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan lub kwaśny węglan farmaceutycznie dopuszczalnego kationu metalu, lub z amoniakiem, lub z organiczną aminą pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole zawierają, nie ograniczając zakresu, kationy metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, glinu i podobne, jak również nietoksyczne kationy amonowe, czwartorzędowe amoniowe i kationy amin, obejmując, nie ograniczając zakresu, amonowy, tetrametyloamoniowy, tetraetyloamoniowy, metyloaminę, dimetyloaminę, trimetyloaminę, trietyloaminę, etyloaminę i podobne. Inne reprezentatywne aminy organiczne użyteczne do tworzenia zasadowych soli addycyjnych obejmują dietyloaminę, etylenodiaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę, piperazynę i podobne.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalny ester” niniejszym używany odnosi się do estrów, które hydrolizują in vivo i obejmuje te, które łatwo rozpadają się w organizmie ludzkim uwalniając macierzysty związek lub jego sól. Odpowiednie grupy estrowe obejmują na przykład pochodne farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów karboksylowych, szczególnie alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i dikarboksylowych alkanowych, w których każdy fragment alkilowy lub alkenowy korzystnie posiada nie więcej niż 6 atomów węgla. Przykłady szczególnych estrów obejmują mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylobursztyniany.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalny prolek” niniejszym używany oznacza te proleki związków według obecnego wynalazku, które są w obrębie zakresu poprawnego osądu medycznego, odpowiednie do użycia w styczności z tkankami ludzi i niższych zwierząt bez zbytniej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej i podobnych, isą współmierne względem zasadnej proporcji korzyść/ryzyko oraz skuteczne w zastosowaniu, do którego są przeznaczone, jak również, tam gdzie możliwe, postacie zwitterjonowe związków według wynalazku. Termin „prolek” niniejszym używany odnosi się do związków, które są szybko przekształcane in vivo, dostarczając związek macierzysty o powyższym wzorze, na przykład wskutek hydrolizy we krwi. Wyczerpujące omówienie dostarczono w: T. Higuchi iV. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, wol. 14, A.C.S. Symposium Series, i Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987, które to oba odnośniki są niniejszym dołączone.
PL 194 175 B1
Stosowany w obrębie obecnego wyszczególnienia i w załączonych zastrzeżeniach patentowych termin grupa rozszczepialna metabolicznie oznacza fragment, który jest łatwo odszczepiany in vivo od związku go zawierającego, który to wymieniony związek po rozszczepieniu pozostaje lub staje się farmakologicznie czynny. Grupy rozszczepialne metabolicznie, tworzące klasę grup reaktywnych względem grupy karboksylowej związków według obecnego wynalazku, są dobrze znane praktykom w dziedzinie. Obejmują one, nie ograniczając zakresu, grupy takie jak alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl i podobne; niepodstawiony i podstawiony aroil, taki jak benzoil i podstawiony benzoil; alkoksykarbonyl, taki jak etoksykarbonyl; trialkilosilil, taki jak trimetylo- i trietylosilil; monoestry tworzone z kwasami dikarboksylowymi, takimi jak bursztynowy i podobne. Ze względu na łatwość, zjaką grupy rozszczepialne metabolicznie związków według wynalazku są rozszczepiane in vivo, związki posiadające takie grupy działają jako proleki względem innych inhibitorów biosyntezy prostaglandyn. Związki posiadające grupy rozszczepialne metabolicznie mają tę zaletę, że mogą wykazywać udoskonaloną biodostępność wskutek zwiększonej rozpuszczalności i/lub szybkości absorpcji w porównaniu ze związkiem macierzystym, dzięki obecności grupy rozszczepialnej metabolicznie.
W związkach według obecnego wynalazku mogą znajdować się centra asymetryczne. Obecny wynalazek uwzględnia rozmaite stereoizomery iich mieszaniny. Indywidualne stereoizomery związków według obecnego wynalazku są otrzymywane syntetycznie z materiałów wyjściowych, które zawierają centra chiralne, lub poprzez otrzymywanie mieszaniny związków enancjomerycznych, anastępnie rozdział, na przykład poprzez konwersję mieszaniny w mieszaninę diastereomerów i następnie rozdział za pomocą krystalizacji lub technik chromatograficznych, lub poprzez bezpośredni rozdział enancjomerów optycznych na chiralnych kolumnach chromatograficznych. Wyjściowe związki o właściwej stereochemii są zarówno komercyjnie dostępne lub mogą być otrzymane sposobami wyszczególnionymi poniżej i rozdzielone za pomocą technik dobrze znanych w dziedzinie chemii organicznej.
Związki według wynalazku można otrzymać różnorodnymi drogami syntetycznymi. Reprezentatywne sposoby przedstawiono poniżej na schematach 1-3.
Ogólną drogę prowadzącą do związków według wynalazku, w których grupa arylowa w pozycji 5 pierścienia pirydazynonowego jest podstawiona grupą sulfonylową, przedstawiono poniżej na schemacie 1. Dichloro-3(2H)-pirydazynon poddaje się reakcji z chlorkiem benzylu i węglanem potasowym w metanolu. 2-Benzylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon następnie traktuje się kwasem borowym, takim jak kwas 4-fluorobenzenoborowy (przedstawionym poniżej), i katalizatorem palladowym. Grupę metoksylową poddaje się hydrolizie 48% kwasem bromowodorowym, dostarczając związek
5-hydroksypirydazynonowy. Produkt 5-hydroksypirydazynonowy zadaje się bezwodnikiem triflurometano-sulfonowym, a następnie dokonuje substytucji w pierścieniu pirydazynonowym z użyciem kwasu metylotiobenzenoborowego. Otrzymuje się wten sposób metylotioeter, który poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym w kwasie octowym i chlorku metylenu, dostarczając metylosulfon. Grupę benzylową usuwa się z użyciem bromku glinu lub innego odpowiedniego kwasu Lewisa. Grupę R można wprowadzić drogą substytucji z użyciem odpowiedniego reagenta alkilującego i zasady.
PL 194 175 B1
Schemat 1
Inną drogę syntezy związków według wynalazku przedstawiono poniżej na schemacie 2. 4-Bromotioanizol lub inny odpowiedni tioeter poddaje się reakcji z estrem trialkiloborowym, takim jak
PL 194 175 B1 boran trimetylu lub boran triizopropylu, celem przekształcenia w kwas 4-(metylotio)benzenoborowy. Kwas borowy poddaje się reakcji z2-benzylo-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonem z użyciem tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) w dimetoksyetanie. Produkt następnie sprzęga się z drugim kwasem borowym, takim jak kwas 4-fluorobenzenoborowy (przedstawiony poniżej) z katalizatorem palladowym, dostarczając tioeter. Otrzymany metylotioeter poddaje się reakcji z kwasem meta-chloronadbenzoesowym (MCPBA) w chlorku metylenu, dostarczając metylosulfon. Grupę benzylową usuwa się z użyciem bromku glinu lub innego odpowiedniego kwasu Lewisa. Grupę R można wprowadzić drogą substytucji z użyciem odpowiedniego reagenta alkilującego i zasady.
Schemat 2
Trzecią drogę syntezy związków według wynalazku przedstawiono poniżej na schemacie 3. Mono-S-tlenek acetalu (4-tiometylofenylo)dimetylotioketenu otrzymuje się w reakcji aldehydu 4-tiometylobenzoesowego (Y oznacza CH3S) z sulfidem metylo(metylosulfinylometylowym) i wodorkiem sodowym. Acetal tioketenu i 4-fluorofenylooctan metylu lub odpowiedni ester (X oznacza fluor)
PL 194 175 B1 zadaje się mocną zasadą, taką jak heksametylodisililoamidek sodowy w THF, dostarczając ester masłowy. Ditioacetal ketenu bezpośrednio cyklizuje się do niepodstawionego pirydazynonu z użyciem soli hydrazyny. Pirydazynon utlenia się kwasem nadoctowym, dostarczając sulfonylopirydazon. W alternatywnej drodze według schematu 3-A tioacetal ketenu zadaje się kwasem nadchlorowym, dostarczając estro-aldehyd jako mieszaninę diastereoizomerów. Produkty utleniania traktuje się hydrazyną, a następnie utlenia kwasem nadoctowym, otrzymując sulfonylodihydropirydazynon. Dihydropirydazynon można poddać odwodornieniu z utworzeniem pirydazynonu działaniem reagentów, takich jak brom w kwasie octowym. Grupę R można wprowadzić drogą substytucji z użyciem odpowiedniego reagenta alkilującego i zasady.
Schemat 3
PL 194 175 B1 •CO2CH3 .CO2CH3
Schemat 3A
NH2NH2-HC1
DMF, temp, poko j owa
8:2 DMSO/H2O
K2CO3, RX
CH3CO3H
CH2CI2
HCIO4
CH3CN, 0°C 56%
NH2NH2 (5 równow.)
EtOH we wrzeniu 18 godz., 53%
PL 194 175 B1
Otrzymywanie 5-hydroksy-2(5H)-furanonów można dokonać z zastosowaniem metodologii opublikowanych w różnorodnych źródłach, łącznie z: J. Med. Chem., 1987, 30, 239-249 iWO 96/36623, które są niniejszym w całości dołączone i są przedstawione na schemacie 4.
Schemat 4
li 1 0 II 1 0
1 1 Tf^NH K2CO3, RX r /w
O DMF, temp.* JI A
I (Γ pokojowa Γ T
„,/Ad
Y Y
Sposób IV:
Ogólną drogę syntezy związków według wynalazku, w których grupa arylowa w pozycji 5 pierścienia pirydazynonowego jest podstawiona w pierścieniu grupą sulfonową, przedstawiono poniżej na schemacie 5. Kwas mukohalonowy, taki jak na przykład kwas mukobromowy lub mukochlorowy poddaje się reakcji z hydrazyną, posiadającą żądaną grupę R, dostarczając związek dihalopirydazynonowy 5A. Działanie alkoholem na dihalozwiązek w obecności zasady, takiej jak na przykład wodorek sodowy lub potasowy, dostarcza alkoksyzwiązek 5B (jeśli grupa alkoksylowa ma być później usunięta, to korzystnym alkoholem jest metanol). Reakcja alkoksyhalogenku z kwasem metylotiofenyloborowym dostarcza alkoksypirydazynon 5C. Grupę alkoksylową można przekształcić w grupę węglowodorową działaniem reagenta Grignarda, dostarczając tioeter 5D. Tioeter można utlenić reagentem utleniającym, takim jak na przykład kwas nadoctowy, meta-chloronadbenzoesowy i podobne, z utworzeniem związku sulfinylowego 5G lub związku metylosulfonowego 5E. Przegrupowanie i hydroliza związku sulfinylowego 5G dostarcza tiofenol. Tiofenol następnie utlenia się, aktywuje i aminuje wcelu przekształcenia go w związek aminosulfonowy 5H. Alternatywnie związek metylosulfonowy 5E można przekształcić w związek aminosulfonowy 5H działaniem na związek metylosulfonowy diazodikarboksylanem, takim jak na przykład DBAD, DIAD, DEAD i podobnym, oraz anionem disilazanowym, takim jak
PL 194 175 B1 na przykład litowany HMDS i podobny, a następnie działaniem octanu sodowego i kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego w wodzie, co dostarcza związek aminosulfonowy 5H.
Schemat 5
PL 194 175 B1
Alternatywnie alkoksypirydazynon 5C można utlenić, jak przedstawiono na schemacie 5A. W pierwszym etapie wykorzystuje się reagent utleniający, taki jak na przykład kwas nadoctowy, kwas meta-chloronadbenzoesowy i podobne, w celu wytworzenia związku sulfinylowego 5G' lub związku metylosulfonowego 5E'. Przegrupowanie i hydroliza związku sulfinylowego dostarcza tiofenol. Tiofenol następnie utlenia się, aktywuje i aminuje w celu przekształcenia go w związek aminosulfonowy 5H'. Ostatecznie, związek metylosulfonowy można przekształcić w związek aminosulfonowy 5H' działaniem na związek metylosulfonowy 5E' diazodikarboksylanem, takim jak na przykład DBAD, DIAD, DEAD i podobnym, oraz anionem disilazanowym, takim jak na przykład litowany HMDS i podobny, a następnie działaniem octanu sodowego i kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego w wodzie, co dostarcza związek aminosulfonowy 5H'.
Schemat 5A
Otrzymywanie związków według wynalazku, w których grupa w pozycji 4 pierścienia pirydazynonowego stanowi podstawioną grupę alkilową lub alkenylową, przedstawiono poniżej na schemacie 6A. Tioeter 5E, w którym R96 oznacza alkil, np. metyl, halogenuje się reagentem halogenującym, takim jak na przykład NBS z nadtlenkiem, dostarczając bromozwiązek 6A. Bromozwiązek można poddać reakcji z alkoholem i słabą zasadą, taką jak na przykład węglan sodowy lub potasowy, dostarczając 4-alkiloeter 6B. Bromozwiązek można poddać reakcji z aminą i słabą zasadą, taką jak na przykład węglan sodowy lub potasowy, dostarczając związek 4-alkiloaminoalkilowy 6D.
PL 194 175 B1
Schemat 6
Ogólną drogę syntezy związków według wynalazku, w których grupa w pozycji 4 pierścienia pirydazynonowego może być łatwo podstawiona, zilustrowano na schemacie 6, powyżej. Synteza rozpoczyna się od alkoksyzwiązku 5E', w którym R97 oznacza metyl. Metoksyzwiązek traktuje się zasadą, taką jak na przykład wodorotlenek sodowy lub potasowy, dostarczając 4-hydroksypirydazynon 6A.
Alkohol traktuje się chlorkiem p-toluenosulfonylu, dostarczając tosylowany związek 6B. Tosylowany 92 związek łatwo ulega substytucji związkiem R92Z', takim który może wstępować w reakcję SN2. Przykładami takich związków są związki, takie jak alkohole, tiole, aminy lub aniony węglowodorowe.
PL 194 175 B1
Schemat 6A
W obrębie obecnego wyszczególnienia i wzałączonych zastrzeżeniach patentowych stosowano następujące skróty: ACD - mieszanka cytrynianowo-glukozowa, CAP - karageninowy test indukcji prostaglandynowej z kieszenią powietrzną, CIP - model karageninowego zapalenia opłucnowego u szczurów, COX-2 cyklooksygenaza-2, CPE - test indukowanego karageniną obrzęku łapy u szczurów, DBAD - azodikarboksylan di-t-butylu, DEAD - azodikarboksylan dietylu, DIAD - azodikarboksylan diizopropylu, DMAP - 4-(dimetyloamino)pirydyna, DME - 1,2-dimetoksyetan, DMF - N,N-dimetyloformamid, DMSO - sulfotlenek dimetylowy, DMSO - sulfotlenek dimetylowy, EDTA - kwas etylenodiaminotetraoctowy, EIA - oznaczenie immunologiczno-enzymatyczne, FAB - bombardowanie szybkimi atomami, GI żołądkowo-jelitowy, litowany HMDS lub Li HMDS - heksametylodisililoamidek litowy, HWPX - cyklooksygenaza-1 ludzkiej krwi pełnej, MCPBA - kwas meta-chloronadbenzoesowy, NSAIDy - niesteroidowe leki przeciwzapalne, PEG 400 - glikol polietylenowy, PGE2 - prostaglandyna E2, PGHS - syntaza endonadtlenku prostaglandyny H, RHUCX1 - rekombinacyjna ludzka cyklooksygenaza-1, RHUCX2 - rekombinacyjna ludzka cyklooksygenaza-2, r-hu Cox - rekombinacyjny ludzki Cox-1, TEA - trietyloamina, TFA - kwas trifluorooctowy oraz THF - tetrahydrofuran i WISH - ludzka owodniowa całokomórkowa cyklooksygenaza-2.
P r z y k ł a d 1
Kwas 4-(metylotio)benzenoborowy.
Mieszany roztwór 4-bromotioanizolu (5,0 g, 0,0246 mol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) ochłodzono do -78°C, w atmosferze azotu. Do ochłodzonego roztworu dodano kroplami 2,5M roztwór n-butylolitu (12 ml, 0,030 mol) w heksanie. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez około 45 minut. Strzykawką dodano boran trimetylowy (8,5 ml, 0,0748). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, przez noc. Roztwór o temperaturze pokojowej potraktowano kolejno 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50 ml) i wodą (33,5 ml), i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Obniżono pH mieszaniny reakcyjnej do około 4-5, stosując 10% kwas cytrynowy, po czym usunięto THF pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną pozostałość nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując białe ciało stałe, które przemyto heksanem, dostarczając produkt w postaci białego ciała stałego (wydajność: 1,5 g; 36%). T. t.: 170°C, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,47 (s, 3H), 7,20(d, J=8 Hz, 2H), 7,71 (d, J=8 Hz, 2H), 7,96 (br s, 2H).
PL 194 175 B1
Przykład 2
2-Benzylo-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon.
Bromek benzylu (0,59 ml, 0,005 mol) dodano do mieszanego roztworu 4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu (1,27 g, 0,005 mol) i węglanu potasu (0,76 g, 0,0055 mol) w 20 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DMF). Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór kwasu cytrynowego i octan etylu. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując beżowe ciało stałe, które oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 9:1 heksan/octan etylu). Otrzymano produkt w postaci białego ciała stałego (wydajność: 1,32 g, 76,7%). T.t.: 95-96°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,31 (s, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,79 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+. IR(KBr) 1645 cm-1.
Przykład 3
2-Benzylo-4-bromo-5-[4-metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Przygotowano roztwór zawierający kwas borowy (0,318 g, 0,001889 mol), otrzymany zgodnie z metodą z przykładu 1, dibromopirydazynon (0,975 g, 0,002834 mol), otrzymany zgodnie z metodą z przykładu 2 i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,16 g, 0,0142 mol) w dimetoksyetanie (30 ml). Do roztworu w dimetoksyetanie dodano 2M wodny roztwór węglanu sodu (2,83 ml, 0,005668 mol) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu. Po 16 godzinach sprawdzono chromatograficzne (TLC) (9:1 heksan/octan etylu), że oba materiały wyjściowe są ciągle obecne, po czym dodano świeżą porcję katalizatora. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 5 godzin, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i pozostawiono na weekend. Usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem substancje lotne, a pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 95:5 heksan/octan etylu). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiał ponownie chromatografowano (95:5 heksan/octan etylu) dostarczając 0,200 g beżowego ciała stałego. Ciało stałe krystalizowano z eteru/frakcji heksanowej, uzyskując białe kryształy (wydajność: 110 mg, 15%). T.t.: 115-118°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,53 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 7H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 387 (M+H)+.
Przykład 4
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór produktu otrzymanego w przykładzie 3, (0,100 g, 0,000258 mol), kwasu 4-fluorobenzenoborowego (0,072 g, 0,000516 mol), tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,015 g, 0,000013 mol) i 2M wodny roztwór węglanu sodu (0,64 ml, 0,001291 mol) w 30 ml dimetoksyetanu (DME) mieszano we wrzeniu przez 16 godzin. Dodano świeżą porcję katalizatora palladowego z dodatkowym równoważnikiem kwasu borowego. Reakcję utrzymywano we wrzeniu przez 24 godziny. Materiały lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Żel krzemionkowy/produkt umieszczono na szczycie kolumny z żelem krzemionkowym i produkt wymywano mieszaniną 93:7 frakcja heksanowa/octan etylu. Połączono frakcje zawierające produkt i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano dalej na drugiej kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 95:5 heksan/octan etylu). Frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując lepki olej (wydajność: 0,028 g, 27%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,46 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 6,99 (d, J=9 Hz, 2H), 7,11 (d, J=9 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,307,40 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,86 (3, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+.
Przykład 5
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór kwasu meta-chloronadbenzoesowego (MPCBA) (0,039 g, 0,00013 mol) w dichlorometanie (5 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu sulfidu (0,027 g, 0,000067 mol), otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 4, w ochłodzonym (0°C) dichlorometanie (10 ml). Po 5 minutach TLC wykazała (1:1 heksan/octan etylu), że wyjściowy sulfid przereagował. Reakcję potraktowano wodnym siarczynem sodu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodnym wodorotlenkiem sodowym i raz solanką. Roztwór w dichlorometanie wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod
PL 194 175 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 7:3 frakcja heksanowa/octan etylu), uzyskując oczekiwany produkt sulfonowy. Dalsze wymywanie 100% octanem etylu usuwało sulfotlenek z kolumny. Produkt sulfotlenkowy ponownie poddano działaniu utleniacza - MCPBA (0,04 g, 1 godzina, 0°C) i przerabiano jak opisano powyżej. Otrzymaną pozostałość połączono z sulfonem z pierwszej kolumny i mieszaninę oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 7:3 frakcja heksanowa/octan etylu). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z eteru/frakcji heksanowej, uzyskując produkt w postaci białych kryształów (wydajność: 13 mg, 44,6%) T.t. 101103°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,31 (d, J=9Hz, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+. MS (FAB, wysoka rozdzielczość), obliczono: m/z 435,1179 (M+H)+, znaleziono: m/z 435,1184 (M+H)+.
Przykład 6
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon.
Do mieszaniny 2-benzylo-5-metoksy-4-bromo-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego zgodnie z metodą S. Cho, et al., ujawnioną wJ. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582, (2,94 g; 10 mmol), kwasu 4-fluorobenzenoborowego (1,54 g; 11 mmol) i CsF (3,04 g; 22 mmol) w 25 ml bezwodnego DME, pod N2, dodano Pd(Ph3P)4 (347 mg, 0,3 mmol). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono w próżni, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanową przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono w próżni. Stałą pozostałość zawieszono w eterze etylowym-frakcji heksanowej i przesączono, uzyskując stały produkt (wydajność: 3,1 g; około 100%; czystość >95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,90 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,09 (t, J=9 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,91 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+NH4)+.
Przykład 7
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę produktu otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 6 (1,24 g; 4 mmol) w 20 ml kwasu octowego potraktowano wodnym 48% HBr (25 ml). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez około 5 do około 8 godzin (analiza TLC). Mieszaninę zatężono w próżni. Produkt rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 10% kwaśnym węglanem, solanką i zatężono w próżni. Pozostałość potraktowano eterem dietylowym-frakcją heksanową (2:1) i odsączono ciało stałe, uzyskując prawie czysty produkt (wydajność: 1,16 g; 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,24 (2H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 11,31 (szeroki s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 296 (M+H)+, 3141 (M+NH4)+.
Przykład 8
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(trifluorometylosulfonyloksy)-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór produktu otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 7 (89 mg, 0,3 mmol) w 2,5 ml bezwodnej pirydyny przygotowano w atmosferze N2 i utrzymywano w0°C. Bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (Tf2O; 0,06 ml; 0,32 mmol) dodano do roztworu kroplami. Otrzymaną mieszaninę mieszano w0°C przez 5 minut i w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. (Pirydyna iTf2O powinny być czyste, aby uzyskać dobry wynik. Nieraz, dodatkowa ilość Tf2O jest konieczna, aby reakcja przebiegła do końca). Następnie mieszaninę wylano do zimnego roztworu kwasu cytrynowego i ekstrahowano octanem etylu, uzyskując prawie czysty produkt (wydajność: 127 mg, około 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,34 (s, 2H), 7,35 (m, 7H), 7,60 (m, 2H), 8,48 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
Przykład 9
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę produktu otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 8 (154 mg, 0,36 mmol), kwas
4-(metylotio)benzenoborowy (67 mg, 0,4 mmol), Et3N (0,11 mmol, 0,8 mmol) i Pd(Ph3P)4 (30 mg, 0,025 mmol) w 15 ml toluenu ogrzewano we wrzeniu, w około 100°C, przez około 45 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, a pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (frakcja heksanowa-octan etylu 3:1), uzyskując tytułowy związek (wydajność: 98 mg, 68%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 2,47 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+.
PL 194 175 B1
Przykład 10
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu produktu otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 9 (140 mg, 0,348 mmol) w10 ml CH2Cl2 w 0°C dodano kwas nadoctowy (CH3COOOH; 0,5 ml, 30%). Mieszaninę mieszano w0°C przez 90 minut. Następnie usunięto dichlorometan w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 10% NaHCO3 i solanką. Octan etylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, CH2Cl2-eter dietylowy 19:1), uzyskując tytułowy związek (wydajność: 130 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,04 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,86 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
Przykład 11
4-(4-Fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę produktu otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 10 (37 mg, 0,085 mmol) i AlBr3 (70 mg, 0,26 mmol) w 10 ml toluenu ogrzewano we wrzeniu, w około 80°C przez 15 minut i ochłodzono do 0°C. Ochłodzoną mieszaninę potraktowano 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu przemyto wodą, solanką i zatężono w próżni. Oczyszczenie pozostałości na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu jako eluent) dostarczyło tytułowy związek (wydajność: 22 mg, 76%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,56 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 10,94 (szeroki s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+, 362 (M+NH4)+.
Przykład 12
2-Fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
12A. 2-Fenylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon.
Związek, 2-fenylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon, otrzymano zgodnie z metodą S. Cho, et al., ujawnioną w J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582, wychodząc z N-fenylodichloropirydazynonu. Mieszaninę 2-fenylo-4,5-dichloro-3(2H)-pirydazynonu (1g, 4,1 mmol) i drobno sproszkowanego bezwodnego K2CO3 (580 mg, 4,2 mmol) w 50 ml metanolu ogrzewano we wrzeniu przez 5 godzin i zatężono w próżni. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę octanu przemyto wodą i solanką, uzyskując 2-fenylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 920 mg, 95%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 4,15 (s, 3H), 7,50 (m, 5H), 8,43 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 237 (M+H)+, 254 (M+NH4)+.
12B. 2-Fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon.
Produkt, 2-fenylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon, sprzęgano z kwasem 4-fluorofenyloborowym zgodnie z metodą z przykładu 6, uzyskując 2-fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 1,1 g; 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,00 (s, 3H), 7,10 (t, J=9 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 297 (M+H)+.
12C. 2-Fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-3(2H)-pirydazynon.
Produkt, 2-fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon, potraktowano 48% HBr zgodnie z metodą z przykładu 7, otrzymując 2-fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 957 mg, 92%). MS (DCI-NH3) m/z 283 (M+H)+, 300 (M+NH4)+.
12D. 2-Fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-trifluorometanosulfonyloksy-3(2H)-pirydazynon.
Produkt, 2-fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-3(2H)-pirydazynon, sulfonylowano zgodnie z metodą z przykładu 8 otrzymując 2-fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-trifluorometanosulfonyloksy-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 1,35 g; 96%) MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.
12E. 2-Fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)-fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-Fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5-trifluorometanosulfonyloksy-3(2H)-pirydazynon sprzęgano zkwasem 4-(metylotio)fenyloborowym jak w przykładzie 9, uzyskując 2-fenylo-4-(4-fluorofenylo)-5[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 915 mg, 92%), który natychmiast utleniano kwasem nadoctowym jak w przykładzie 9 uzyskując tytułowy związek po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu) i krystalizacji z eteru dietylowego-frakcji heksanowej (wydajność: 288 mg, 69%). T.t.: 219-220°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, J=9 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,24 (5, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4)+.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 13
Ester metylowy kwasu 4-fluorofenylooctowego.
Katalityczną ilość (0,5 ml) stężonego kwasu siarkowego dodano do roztworu kwasu 4-fluorofenylooctowego (30,8 g, 0,20 mol) w 500 ml metanolu. Roztwór mieszano we wrzeniu przez 4 godziny. Materiały lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bezbarwny olej, który rozpuszczono w mieszaninie eter/octan etylu i przemyto 2N wodnym Na2CO3, solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który suszono przez noc w wysokiej próżni (wydajność: 33,6 g; 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,59 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,01 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 186 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 14
Mono-S-tlenek acetalu [4-(metylotio)fenylo]dimetylotioketenu.
Mieszaninę sulfidu metylo(metylosulfonylometylowego) (50 g, 0,40 mol) i drobno sproszkowanego wodorotlenku sodowego (3,12 g, 0,078 mol) mieszano w 70°C przez 4 godziny. Następnie dodano w jednej porcji aldehyd 4-(metylotio)benzoesowy (27,4 ml, 0,195 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez dodatkowe 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy 10% wodny kwas cytrynowy i dichlorometan. Warstwę organiczną wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatęźono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązowy olej. Olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej (7:3 frakcja heksanowa/octan etylu), uzyskując ciało stałe. Ciało stałe krystalizowano z eteru/frakcji heksanowej (wydajność: 24,7 g; 72%). T.t.: 52-53°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,33 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 259 (M+H)+ i m/z 276 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 15
Ester metylowy kwasu 2-(4-fluorofenylo)-3-[4-(metylotio)fenylo]-4-metylotio-4-metylosulfinylo-n-masłowego.
Roztwór produktu estrowego, otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 13, (16,24 g, 0,0966 mol)w 50 ml THF dodano kroplami do mieszanego roztworu 1,0M heksametylodisililoamidku sodowego w THF (96,6 ml, 0,0966 mol), trzymanego w 0°C w atmosferze suchego azotu. Po 30 minutach dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej, trzymanej w 0°C, roztwór tioacetalu ketenu, otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 14 (20,8 g, 0,0805 mol)w 50 ml THF. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zakwaszono 10% wodnym kwasem cytrynowym. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brązowy olej, który oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (gradient 85:15 do 1:1 dichlorometan/octan etylu). Wydzielono kilka produktów posiadających różne wartości Rf i widma NMR. Związki te posiadały identyczne widma masowe. Mieszaninami związków posługiwano się w kolejnych reakcjach (wydajność: 22,4 g; 65%). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 16
Ester metylowy kwasu 2-(4-fluorofenylo)-3-[4-(metylotio)fenylo]-3-formylo-n-propionowego.
Mieszaninę związków, otrzymanych zgodnie z przykładem 17 (9,0 g, 0,021 mol) rozpuszczono w acetonitrylu (80 ml)i ochłodzono do 0°C. Do mieszanego roztworu dodano kwas nadchlorowy (60%; 1,06 g, 0,006 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 8 godzin i zakończono dodając 2N wodny Na2CO3. Usunięto acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej, który oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 7:3 frakcja heksanowa/octan etylu). Frakcje zawierające diastereoizomery o największych Rf z mieszaniny produktów zatężono w próżni, a pozostałość krystalizowano z metanolu otrzymując tytułowy związek, aldehydo-ester, w postaci białych kryształów (wydajność: 0,27 g, 4,0%). T.t.: 112-113°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 7,03 (t, J=9 Hz, 1H), 7,21 (d, J=9 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M+H)+ i m/z 350 (M+NH4)+. Frakcje zawierające związki o mniejszych Rf z mieszaniny produktów zatężono w próżni i stwierdzono, że pozostałość stanowi hydrat aldehydo-estru (wydajność: 2,6 g, 35,2%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,44 & 2,46 (2 s, 3H), 3,56 & 3,48 (2 s, 3H), 3,55 & 3,76 (2 dd, J=6 Hz, J=6 Hz, 1H), 3,98 & 4,26 (2 d, J=12 Hz, 1H), 5,41 & 5,47 (2 d, J=6 Hz, 1H), 6,96 & 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,11-7,26 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M+H)+ i m/z 350 (M+NH4)+.
Stwierdzono, że związek o najmniejszym Rf jest hydroksylaktonem utworzonym z hydratu wskutek zastąpienia grupy metoksylowej estru przez grupę hydroksylową (wydajność: 1,1 g, 16,4%).
PL 194 175 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,45 (s, 3H), 3,54-3,71 (m, 1H), 3,98-4,21 (m, 1H), 4,61 (szeroki s, 1H), 5,85-6,01 (m, 1H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,12-7,27 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 336 (M+NH4)+.
Przykład 17
4-(4-Fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-4,5-dihydro-3(2H)-pirydazynon.
Aldehydo-ester, hydrat i hydroksylakton otrzymane w przykładzie 16 (0,10 g, 3 mmol) rozpuszczono w 100 ml etanolu. Roztwór potraktowano monohydratem hydrazyny (0,15 ml, 30 mmol) i otrzymany roztwór mieszano we wrzeniu w aparaturze Soxhleta zawierającej sita molekularne. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono i materiały lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodny HCl. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukrotnie solanką, wyuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (4:1 frakcja heksanowa/octan etylu), otrzymując tytułowy związek (wydajność: 50 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,46 (s, 3H), 3,75 (d, J=12 Hz, 1H), 3,87 (d, J=12 Hz, 1H), 6,93-7,08 (m, 6H), 7,16 (d, J=9 Hz, 2H), 8,71 (s (szeroki), 1H). MS (DCI-NH3) m/z 315 (M+H)+ i m/z 332 (M+NH4)+.
Przykład 18
4-(4-Fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4,5-dihydro-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór kwasu nadoctowego, 32% w kwasie octowym (0,4 ml, 1,6 mmol), dodano do mieszanego roztworu sulfidu, otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 17, (0,050 g, 0,16 mmol) w dichlorometanie i trzymanego w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w 0°C, następnie rozcieńczono wodą. Warstwę organiczną wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując olej zestalający się w trakcie rozcierania z eterem (wydajność: 47 mg, 85%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 3,77 (d, J=12 Hz, 1H), 4,05 (d, J=12 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 4H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,75 (s, szeroki, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 364 (M+NH4)+.
Przykład 19
4-(4-Fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon.
Produkt dihydropirydazynonowy otrzymany zgodnie z metodą z przykładu 18 (47 mg, 0,136 mmol) rozpuszczono w kwasie octowym (25 ml). Do roztworu dodano brom (0,025 ml, 0,16 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 95°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając ciało stałe, które przepuszczono przez cienką warstwę żelu krzemionkowego w octanie etylu. Tytułowy związek krystalizowano z octanu etylu/frakcji heksanowej (wydajność: 35 mg, 75%). T.t.: 255-256°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+ im/z 362 (M+NH4)+.
Przykład 20
2-(4-Fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór produktu pirydazynowego niepodstawionego na azocie, otrzymanego w przykładzie 19 (160 mg, 0,465 mmol), K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol), bromku 4-fluorobenzylowego (0,09 ml, 0,7 mmol) iNal (katalitycznie) w10 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (DMF) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 2N HCl, ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml), przemyto solanką i wodą, wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (2:2:6 octan etylu/dichlorometan/frakcja pentanowa). Krystalizacja z mieszaniny eter/frakcja pentanowa dostarczyła białe kryształy (wydajność: 110 mg, 52%). T.t.: 153-154°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,96 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=9, 1Hz, J=5,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+.
Przykład 21
2-(Fenylopropargilo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem fenylopropargilowym bromek 4-fluorobenzylu. T. t.: 100-103°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H),
5,26 (s, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H),
7,48 (m, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)+.
PL 194 175 B1
Przykład 22
2-(2,4-Difluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem 2,4-difluorobenzylu bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 179-182°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+.
Przykład 23
2-(Metylo-2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 3-chloro-2-metylopropenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 140-142°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,86 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 4,94 (t, J=1 Hz, 1H), 5,05 (t, J=1 Hz, 1H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+.
Przykład 24
2-(3-Metylo-2-butenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Żądany związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 4-bromo-2-metylo-2-butenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 169-172°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,78 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,86 (d, J=7,5Hz, 2H), 5,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J= 9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)+.
Przykład 25
2-(2-Trifluorometylobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem 2-(trifluorometylo)benzylu bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 87-90°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,26 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,42 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 503 (M+H)+.
Przykład 26
2-(Cyklopropylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(bromometylo)cyklopropanem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 118-121°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,450,52 (m, 2H), 0,54-0,63 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 4,07 (d, J=7 Hz, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCINH3) m/z 399 (M+H)+ i m/z 416 (M+NH4)+.
Przykład 27
2-(2-Pirydylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(bromometylo)pirydyną bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 182-184°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,63 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Przykład 28
2-(4-Pirydylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 4-(bromometylo)pirydyną bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 153-156°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,90 (m, 3H), 8,63 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Przykład 29
2-(3-Pirydylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 3-(bromometylo)pirydyną bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 160-161°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,81 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Przykład 30
2-(6-Fluorochinolin-2-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
PL 194 175 B1
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(chlorometylo)-6-fluorochinoliną bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 116-119°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,90 (m, 3H), 8,12 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 504 (M+H)+.
Przykład 31
2-(Chinolin-2-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(chlorometylo)chinoliną bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 97-100°C. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,15 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 386 (M+H)+.
Przykład 32
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynotion.
Mieszaninę 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 5 (109 mg, 0,25 mmol) i reagenta Lawessona (202 mg, 0,5 mmol) w15 ml toluenu mieszano we wrzeniu przez 48 godzin. Mieszaninę zatężono w próżni, a pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, octan etylu) uzyskując tytułowy związek (wydajność: 100 mg, 88%). T.t. 88-90°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,04 (s, 3H), 6,05 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,84 (0, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+.
Przykład 33
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
33A. Otrzymywanie 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
Roztwór 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)-fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 4, (450 mg, 1,12 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) dodano kroplami do zawiesiny hydroksy(tosyloksy)jodobenzenu (439 mg, 1,12 mmol) w CH2Cl2 (15 ml) i mieszaninę mieszano aż do uzyskania klarownego roztworu (około 1 godziny). Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i wysuszono MgSO4. Usunięcie rozpuszczalnika w próżni dostarczyło odpowiedni sulfotlenek (wydajność: 485 mg, około 100%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 2,72 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,71 (m, 1H), 7,86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+.
33B. Otrzymywanie 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(acetoksymetylosulfonylofenylo)-3(2H)-pirydazynonu.
Sulfotlenek przekształcono w sulfonamid zgodnie z procedurą ujawnioną przez M. De Vleeschauwera i J.V. Gauthiera w Syn. Lett. 1997, 375 z następującymi modyfikacjami.
Zawiesinę sulfotlenku, otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 33A, (485 mg, 1,12 mmol) i AcONa (1,4 g)w15 ml Ac2O mieszano we wrzeniu przez 2 godziny i zatężono w próżni. Pozostałość destylowano dwukrotnie z toluenem, rozpuszczono w 25 ml CH2Cl2, ochłodzono do 0°C i potraktowano CH3CO3H (1 ml). Po 1 godzinie mieszaninę przemyto kolejno nasyconym NaHCO3 i solanką. Usunięto rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu), uzyskując oczekiwany produkt, 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(acetoksymetylosulfonylofenylo)-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 150 mg, 27%). MS (DCI-NH3) m/z (M+H)+.
33C. Otrzymywanie 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(sulfino)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, soli sodowej.
Do roztworu acetoksymetylosulfonu, otrzymanego zgodnie z metodą przykładu 33B, (150 mg, 0,305 mmol) w 10 ml THFi5 ml metanolu w 0°C dodano 1N NaOH (0,305 ml, 0,305 mmol). Mieszaninę mieszano w0°C przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono w próżni, a pozostałą wodę usunięto azeotropowo z EtOH/toluen, a następnie azeotropowo z toluenem. Pozostałość suszono w wysokiej próżni przez 48 godzin, uzyskując sulfinian sodowy (wydajność: 140 mg, 96%). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+.
33D. Otrzymywanie 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(chlorosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
Sulfinian sodowy (około 0,31 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) traktowano w0°C SOCl2 (0,033 ml,
0,4 mmol) przez 2 godz. Mieszaninę przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono w próżni, uzyskując surowy chlorek sulfonylu (wydajność: 145 mg, około 100%). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+.
PL 194 175 B1
33E. Otrzymywanie 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
Surowy chlorek, otrzymany zgodnie z metodą z przykładu 33D, w10 ml THF dodano do roztworu 50% NH4OH w10 ml THF, utrzymując 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 3,5 godziny. Usunięto THF w próżni, a produkt ekstrahowano octanem etylu. Usunięto octan etylu w próżni, a pozostałość potraktowano mieszaniną eter dietylowy-frakcja heksanowa 2:1, uzyskując sulfonamid (wydajność: 113 mg, 84%). T.t.: 188-191°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,70 (dd, J=15 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
P r zyk ł a d 34
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 177-179°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+ im/z 444 (M+NH4)+.
P r zyk ł a d 35
2-(3,3-Dichloro-2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 1,1,3-trichloropropenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 150-152°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 4,98 (d, J=7 Hz, 2H), 6,25 (t, J=7 Hz, 1H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J= 9Hz, 2H). MS (DCI-NH3). m/z 453 (M+H)+ i m/z 470 (M+NH4)+.
P r zyk ł a d 36
2-(3-Fenylo-2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem cynamylu bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 165-167°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 5,01 (d, J=7 Hz, 2H), 6,48 (dt, J=15 Hz, 7 Hz, 1H), 6,79 (d, J=15 Hz, 1H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,25-7,44 (m, 5H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ i m/z 478 (M+NH4)+.
P r zyk ł a d 37
2-(3-Karboksyfenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 4-(bromometylo)benzoesanem metylu bromek 4-fluorobenzylu i hydrolizując uzyskany ester. T.t.: 239-241°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,63 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 479 (M+H)+ im/z 496 (M+NH4)+.
P r zyk ł a d 38
2-(5-Metylotiazol-2-ilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(bromometylo)-5-metylotiazolem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 114-116°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,64 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 356 (M+H)+.
P r zyk ł a d 39
2-(5-Chlorotiazol-2-ilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(bromometylo)-5-chlorotiazolem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 185-186°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,32 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,87 (m, 3H), 8,14 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 476 (M+H)+ im/z 493 (M+NH4)+.
P r zyk ł a d 40
2-(2,3,3,4,4,4-Heksafluoro-n-buten-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-jodobutanem bromek 4-fluorobenzylu. W warunkach alkilowania następuje eliminacja HF, co dostarcza produkt nienasycony. T.t.: 167-169°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 7,00
PL 194 175 B1 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68 (d, J=24 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 507 (M+H)+i m/z 524 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 41
2-(2,4-Difluorofenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-chloro-2',4'-difluoroacetofenonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 191-192°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 5,57 (d, J=3 Hz, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=9 Hz, 6Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03-8,12 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+i m/z 516 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 42
2-(5-Chlorotien-2-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(bromometylo)-5-chlorotiofenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 139-141°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,03 (d, J=4 Hz, 1H), 7,09-7,29 (m, 5H), 7,47 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 3H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)+ i m/z 492 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 43
2-(5-Metylotien-2-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(bromometylo)-5-metylotiofenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 172-175°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,22 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,86 (m, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+ i m/z 458 (M+NH3)+.
P r z y k ł a d 44
2-(4-Dietyloaminofenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 20, zastępując 2-chloro-4'-dietyloaminoacetofenonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 105-108°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,23 (t, J=7 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,44 (q, J=7 Hz, 2H), 5, 61 (s, 2H), 6,66 (d, J=9 Hz, 2H), 6,94 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87-7,94 (m, 4H), 7,90 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 534 (M+H)+.
P r z y k ł a d 45
2-(2,3,4,5,6-Pentafluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem 2,3,4,5,6-pentafluorobenzylu bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 115-116°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 525 (M+H)+ i m/z 542 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 46
2-(Fenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-bromoacetofenonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 228-230°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (t, J=7 Hz, 2H), 7,65 (t, J=7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 7, 91 (s, 1H), 8,04 (d, J=7 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 463 (M+H)+ i m/z 480 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 47
2-(4-Chlorofenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-bromo-4'-chloroacetofenonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 186-188°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (t, J=7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,98 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)+i m/z 514 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 48
2-(Propargilo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem propargilu bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 196-198°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,42 (t, J=3 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 5,04 (d, J=3 Hz, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H),
7,90 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 383 (M+H)+i m/z 400 (M+NH4)+.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 49
2-(4-Cyjanofenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-bromo-4'-cyjanoacetofenonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 188-189°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,14 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 488 (M+H)+.
P r z y k ł a d 50
2-(a-Metylo-4-fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem a-metylo4-fluorobenzylu bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 162-162°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 6,40 (t, J=9 Hz, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=9 Hz i 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=9 Hz i 6 Hz, 2H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+ i m/z 484 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 51
2-Fenetylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując (2-bromoetylo)benzenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 170-171°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 3,20 (t, J=9 Hz, 2H), 4,28 (t, J=9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz i 6 Hz, 2H), 7,22-37 (m, 5H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+ i m/z 466 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 52
2-Benzylo-4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z ujawnioną w przykładach 6-10, zastępując kwasem 3-chloro-4-fluorobenzenoborowym kwas 4-fluorobenzenoborowy w przykładzie 6. T.t.: 134136°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, 3H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+ i m/z 486 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 53
2-Benzylo-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z ujawnioną w przykładach 6-10, zastępując kwasem 4-chlorobenzenoborowym kwas 4-fluorobenzenoborowy w przykładzie 6. T.t.: 157-159°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,11 (d, J=9 Hz, 2H), 7,24 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+ i m/z 468 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 54
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-chloro-4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano poprzez N-odbenzylowanie produktu, otrzymanego w przykładzie
52, zgodnie z metodą z przykładu 11, a następnie poprzez alkilowanie 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem zgodnie z metodą z przykładu 20. T.t.: 165-166°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,37 (d, J=9Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ i m/z 478 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 55
2-(4-Trifluorometoksyfenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-bromo-4'-trifluorometoksyacetofenonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 160-161°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H),
7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,11 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 547 (M+H)+ i m/z 564 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 56
2-(4-Trifluorometylofenacylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-bromo-4'-trifluorometyloacetofenonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 205-206°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 531 (M+H)+ i m/z 548 (M+NH4)+.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 57
2-[2-(Benzo[b]tien-3-ylo)-2-oksoetylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 3-chloroacetylobenzo[b]tiofenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 183-184°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (d, J=7 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 519 (M+H)+.
P r z y k ł a d 58
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano poprzez N-odbenzylowanie produktu, otrzymanego w przykładzie 54, zgodnie z metodą z przykładu 12, a następnie poprzez alkilowanie 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem zgodnie z metodą z przykładu 20. T.t.: 55-57°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,13, (d, J=9 Hz, 2H), 7,26 (d, J=9 Hz, 2H), 7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+ i m/z 460 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 59
2-(3,3-Dimetylo-2-oksobutylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 1-bromopinakolonem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 168-170°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,31 (s, 9H), 3,06 (8, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H) 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+ i m/z 460 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 60
2-(3-Tienylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 3-(chlorometylo)tiofenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 169-172°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,22 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,51 (m, 4H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+ i m/z 458 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 61
2-(2-Benzo[b]tienylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-(chlorometylo)benzo[b]tiofenem bromek 4-fluorobenzylu. T.t.: 93-96°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, SH), 7,78 (m, 2H), 7,86 (m, 3H). MS (DCINH3) m/z 491 (M+H)+ i m/z 508 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 62
2,4-Bis(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Przygotowano mieszaninę: 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (172 mg, 0,5 mmol), otrzymanego zgodnie z metodą przykładu 10, proszku Cu (32 mg), bezwodnego K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) i 4-fluorojodobenzenu (0,12 ml, 1 mmol) w 20 ml pirydyny. Roztwór mieszano we wrzeniu przez 14 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę octanu etylu przemyto 10% kwasem cytrynowym, wodą, solanką i zatężono w próżni. Rozdzielenie na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, CH2Cl2 - eter dietylowy 15:1) dostarczyło 190 mg surowego produktu. Krystalizacja z CH2Cl2-eter dietylowyfrakcja heksanowa dała tytułowy związek (wydajność: 175 mg, 79,9%). T.t.: 168-169°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H),
7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla
C23Hi6F2N2O3S-0,25H2O: C, 62,36; H, 3,75; N, 6,32, znaleziono: C, 62,23; H, 3,55; N, 6,26.
P r z yk ł a d 63
4- (4-Fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-6-metylo-3(2H)-pirydazynon.
5- Hydroksy-5-metylo-2(5H)-furanon, otrzymany wyżej cytowanymi metodami, (454 mg, 1,25 mmol) rozpuszczono w n-butanolu (10 ml), potraktowano wodzianem hydrazyny (0,3 ml, 6,2 mmol) i mieszano we wrzeniu przez 18 godzin. Po ochłodzeniu otrzymano białe kryształy (224 mg, 50%).
T.t.: 290°C (rozkł.). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,99 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H),
7,15 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 13,10 (br s, 1H). MS (DCI/NH3) 376 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H15N2FSO3O,25H2O: C, 59,57; H, 4,30; N, 7,71; znaleziono: C, 59,28; H, 4,39; N, 8,39.
PL 194 175 B1
Przykład 64
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-6-metylo-3(2H)-pirydazynon. Produkt z przykładu 63 (100 mg, 0,28 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DMF (3 ml) i traktowano 1,1,1-trifluoro-2-jodoetanem (27,5 ml, 280 mmol) w obecności bezwodnego węglanu sodowego (130 mg, 1,2 mmol) w 50-60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę i octan etylu, uzyskując oczekiwany związek w postaci amorficznego ciała stałego (60 mg, 48%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,10 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,85 (q, J=9 Hz, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) 458 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H16N2F4SO3: C, 54,54; H, 3,66; N, 6,36; znaleziono: C, 54,41; H, 3,56; N, 6,35.
Przykład 65
2-Benzylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-6-metylo-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano przez sprzęganie kwasu 3,4-dichlorofenyloborowego z 2-benzylo4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonem (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) zgodnie z metodą z przykładu 6. Produkt ten przekształcono w pochodną 5-hydroksylową zgodnie z metodą z przykładu 7. Związek 5-hydroksylowy przekształcono w pochodną 5-trifluorometylosulfonyloksylową zgodnie z metodą z przykładu 8. Sprzęganie kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego z triflatem zgodnie z metodą z przykładu 9 dostarczyło półprodukt 5-[4-(metylotio)fenylowy], który utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, uzyskując końcowy produkt (wydajność: 780 mg, 84%). T. t.: 161-163°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,22 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,08 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 3H), 7,48 (d, J=3 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (8, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H18C12N2O3S: C, 59,36; H, 3,73; N, 5,77; znaleziono: C, 59,28; H, 3,92; N, 5,42.
Przykład 66
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-n-propylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano przez sprzęganie kwasu 4-(n-propylo)fenyloborowego z 2-benzylo4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonem (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) zgodnie z metodą z przykładu 6. Produkt ten przekształcono w pochodną 5-hydroksylową, zgodnie z metodą z przykładu 7. Produkt ten przekształcono w pochodną 5-trifluorometylosulfonyloksylową zgodnie z metodą z przykładu 8. Sprzęganie kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego z triflatem, zgodnie z metodą z przykładu 9, dostarczyło półprodukt 5-[4-(metylotio)fenylowy], który utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, uzyskując końcowy produkt (wydajność: 220 mg, 70%). T.t.: 64-66°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,6 (h, J=7,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H21F3N2O3S: C, 58,65; H, 4,69; N, 6,21; znaleziono: C, 58,71; H, 4,72; N, 6,20.
Przykład 67
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-chloro-3-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano poprzez, najpierw, sprzęganie kwasu 3-fluoro-4-chlorofenyloborowego z 2-benzylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonem, zgodnie z metodą z przykładu 6. Produkt ten przekształcono w pochodną 5-hydroksylową zgodnie z metodą z przykładu 7. Związek 5-hydroksylowy przekształcono w pochodną 5-trifluorometylosulfonyloksylową zgodnie z metodą z przykładu 8. Sprzęganie kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego z triflatem, zgodnie z metodą z przykładu 9, dostarczyło półprodukt 5-[4-(metylotio)fenylowy], który utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, uzyskując końcowy produkt (wydajność: 170 mg, 84%). T.t.: 174-175°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,09 (s, 3H), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H), 6,87 (dm, J=9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,30 (t, J=9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H13CIF4N2O3S: C, 49,52; H, 2,84; N, 6,07; znaleziono: C, 49,66; H, 2,70; N, 5,96.
Przykład 68
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Roztwór 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (680 mg, 1,53 mmol) w bezwodniku trifluorooctowym (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano w próżni, a pozostałość potraktowano odtlenionym 1N roztworem metanolowym NaOH (50 ml, 4:1) w0°C. Roztwór mieszano wtemperaturze pokojowej przez 2 godziny i zadano rozcieńczonym roztworem HCl, aż do odczynu kwaśnego. Utworzoną białą zawiesinę zatężono w próżni wcelu odparowania metanolu. Do otrzymanej zawiesiny dodano THF, aż do otrzymania przezroczystego roztworu. Przez roztwór powoli przepuszczono chlor gazowy, utrzymując 0°C. Po 10 minutach przepuszczono przez roztwór gazowy azot,
PL 194 175 B1 przez parę minut tak aby wyprzeć pozostały chlor. Powoli dodano do roztworu roztwór wodorotlenku amonu (30%, 5 do 10 ml) (w celu likwidacji wyjściowego chlorku sulfonylu) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Roztwór podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną na początek przemyto wodą, potem solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (40:60 octan etylu/frakcja heksanowa), uzyskując tytułowy związek (wydajność: 500 mg, 75%). T.t.: 193-195°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,82 (s, 2H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 428 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H13F4N3O3S: C, 50,58; H, 3,06; N, 9,83; znaleziono: C, 51,04; H, 3,26; N, 9,63.
Przykład 69
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
69A. 2-Benzylo-4-chloro-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 77. Produkt sprzęgano z kwasem 4-chlorofenyloborowym, postępując według metody z przykładu 6. Produkt N-odbenzylowano zgodnie z metodą z przykładu 11 i N-alkilowano 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem, zgodnie z metodą z przykładu 20 dostarczając związek siarczkowy.
69B. 2-Benzylo-4-chloro-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Sulfid utleniano do odpowiedniego sulfotlenku jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego, uzyskując odpowiedni metylosulfotlenek, który przekształcono w końcowy produkt sulfonamidowy, zgodnie z metodą z przykładu 68 (wydajność: 540 mg, 70%). T.t.: 154-156°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,86 (s, 2H), 4,87 (q, J=9 Hz, 2H), 7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H13ClF3N3O3S: C, 48,71; H, 2,95; N, 9,46; znaleziono: C, 49,05; H, 3,01; N, 9,15.
Przykład 70
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(amino-sulfonylo)fenylo]-3(2H) -pirydazynon.
Półprodukt, sulfid metylowy, otrzymany w przykładzie 83 utleniano jednym równoważnikiem kwasu meta-chloronadbenzoesowego, uzyskując metylosulfotlenek, który przekształcono w końcowy produkt sulfonamidowy zgodnie z metodą z przykładu 68 (wydajność: 396 mg, 60%). T.t.: 158-160°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,21 (d, J=6 Hz, 6H), 4,83 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,46 (p, J=6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 392 (M+H)+. Analiza, obl. dla C15H16F3N3O4S: C, 46,03; H, 4,12; N, 10,73; znaleziono: C, 46,08; H, 4,22; N, 10,52.
Przykład 71
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, siarczek metylowy, z przykładu 76 utleniano jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego, uzyskując metylosulfotlenek, który przekształcono w końcowy produkt sulfonamidowy zgodnie z metodą z przykładu 68 (wydajność: 180 mg, 37%). T.t.: 150-152°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,71 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,88 (dd, J=9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,0 (t, J=9 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H13F4N3O4S: C, 48,76; H, 2,95; N, 9,47; znaleziono: C, 48,49; H, 2,8; N, 8,95.
Przykład 72
2,4-Bis-(4-fluorofenylo)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
72A-1. 2-Fluorotioanizol.
Odtleniony roztwór 2-fluorotiofenolu (10 g, 78 mmol) w bezwodnym DMF (10 ml) potraktowano jodometanem (4,9 ml, 78 mmol) i węglanem potasowym (10,8 g, 78 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Chromatografia cienkowarstwowa (100% heksan) próbki wykazała, że reakcja nie zaszła całkowicie, wobec czego dodano dodatkowy równoważnik zasady i jodometanu, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję zakwaszono 10% wodnym kwasem cytrynowym i ekstrahowano heksanem (2 x 125 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując oczekiwany związek w postaci jasnożółtego oleju (wydajność: 6,68 g; 60%).
72A-2. 2-Fluorotioanizol.
Alternatywna metoda otrzymywania 2-fluorotioanizolu polega na traktowaniu roztworu 1,2-difluorobenzenu (0,79 ml, 8 mmol) w bezwodnym DMF (50 ml) tiometanolanem sodu (0,59 g, 8 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, po czym podzielono pomiędzy frakcję heksanową i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oczekiwany związek
PL 194 175 B1 (1,1 g, 100%) lekko zanieczyszczony 1,2-bis(metylotio)benzenem, związkiem o mniejszym Rf, który usunięto na drodze chromatograficznej w 100% frakcji heksanowej (0,9 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,46 (s, 3H), 6,98-7,19 (m, 3H), 2,26 (dt, J=9 Hz, 3Hz, 1H).
72B. 4-Bromo-2-fluorotioanizol.
Roztwór 2-fluorotioanizolu (1,42 g, 10 mmol) i proszek żelaza (0,33 g, 0,5 mmol) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano bromem (0,5 ml, 10 mmol) dodawanym kroplami. Po zakończeniu dodawania bromu próbkę reakcji sprawdzono TLC (100% frakcja heksanowa). Pojawił się materiał o większym Rf, ale reakcja nie przebiegła do końca, wobec czego dodano następny równoważnik bromu z katalityczną ilością chlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny siarczyn sodowy, warstwę organiczną oddzielono, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego usuwając zabarwienie, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt w postaci przezroczystego, bezbarwnego oleju (wydajność: 1,3 g; 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,48 (s, 3H), 7,31 (t, J=9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H).
72C. Kwas 3-Fluoro-4-(metylotio)benzenoborowy.
Roztwór 4-bromo-2-fluorotioanizolu (0,5 g, 22,6 mmol) w suchym THF (20 ml) ochłodzono do 78°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1,6M n-butylolitem we frakcji heksanowej (1,7 ml, 27,1 mmol) i mieszaninę ogrzano do -40°C, gdzie utrzymywano ją przez 0,5 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i dodano trzy równoważniki boranu triizopropylu (1,56 ml, 67,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godz. W tym momencie dodano 10% wodny KOH (200 ml, 360 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano, mieszając, do mieszaniny lód/stężony HCl, uzyskując biały osad. Ciało stałe suszono w suszarce próżniowej (65°C, 29 wHg) przez noc, otrzymując tytułowy związek (wydajność: 0,22 g; 52,4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,48 (s, 3H), 7,31 (t, J=9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=12 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H).
72D. 2,4-Bis-(4-fluorofenylo)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) przekształcono w analog 5-hydroksylowy zgodnie z metodą z przykładu 7 i następnie w analog 5-trifluorometylosulfonyloksylowy, postępując według metody z przykładu 8. Kolejno, sprzęganie z kwasem 3-fluoro-4-(metylotio)fenyloborowym, zgodnie z metodą z przykładu 9, dostarczyło 2-benzylo-4-chloro-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Ten półprodukt sprzęgano w pozycji 4 z kwasem 4-fluorofenyloborowym postępując według metody z przykładu 6. Produkt ten N-odbenzylowano, zgodnie z metodą z przykładu 11, i N-arylowano 4-fluorojodobenzenem, zgodnie z metodą z przykładu 62. Otrzymany sulfid utleniano jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego, uzyskując metylosulfotlenek, który przekształcono w końcowy produkt sulfonamidowy zgodnie z metodą z przykładu 68 (wydajność: 500 mg; 75%). T.t.: 222-224°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,06 (s, 2H), 7,01 (t, J=9 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9 Hz, 2H), 7,10 (d, J=9 Hz, 2H), 7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,88 (t, J=9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H14F3N3O3S: C, 57,76; H, 3,08; N, 9,18; znaleziono: C, 57,5; H, 3,15; N, 8,8.
Przykład 73
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-fluoro-4-chlorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, sulfid metylowy, otrzymany w przykładzie 67 utleniano jednym równoważnikiem kwasu meta-chloronadbenzoesowego, zgodnie z metodą z przykładu 68, uzyskując metylosulfotlenek. Metylosulfotlenek przekształcono w produkt sulfonamidowy zgodnie z metodą z przykładu 68 (wydajność: 1,5 g, 63%). T.t.: 180-183°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,09 (q, J=9 Hz, 2H), 7,01 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,55 (t, J=9 Hz, 1H), 7,71 (t, J=9 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 8,37 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H11ClF5N3O3S: C, 45,05; H, 2,31; N, 8,75; znaleziono: C, 46,19; H, 3,02; N, 7,43.
Przykład 74
2-Benzylo-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) przekształcono w analog 5-hydroksylowy zgodnie z metodą z przykładu 7 i następnie w analog 5-trifluorometylosulfonyloksylowy, postępując według metody z przykładu 8. Kolejno sprzęganie z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym, zgodnie z metodą z przykładu 9, dostarczyło 2-benzylo-4PL 194 175 B1
-chloro-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tak otrzymany półprodukt 4-chloro traktowano 2-propanolem (20 ml, 261 mmol) i t-butanolanem potasu (110 mg, 0,98 mmol) we wrzeniu przez 45 minut, uzyskując 2-benzylo-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylotio)pentylo]-3(2H)-pirydazynon. Ten sulfid metylowy utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, uzyskując tytułowy związek (wydajność: 180 mg, 80%). T.t.: 109-111°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,18 (d, J=6 Hz, 6H), 3,12 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,49 (h, J=6 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+. Analiza, obl. dla C21H22N2O4S: C, 63,29; H, 5,56; N, 7,03; znaleziono: C, 63,17; H, 5,57; N, 6,95.
P r z y k ł a d 75
2-Benzylo-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 74, zastępując 4-fluorofenol
2-propanol (wydajność: 180 mg, 99%). T.t.: 188-190°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,12 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,86 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O4S: C, 63,98; H, 4,25; N, 6,21; znaleziono: C, 63,74; H, 4,2; N, 6,12.
P r z y k ł a d 76
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 75 zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 180 mg, 63%). T.t.: 161-164°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,09 (s, 3H), 4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,0 (t, J=9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H14F4N2O4S: C, 51,58; H, 3,18; N, 6,33; znaleziono: C, 51,8; H, 3,3; N, 6,22.
P r z y k ł a d 77
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-Benzylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) przekształcono w analog 5-hydroksylowy, zgodnie z metodą z przykładu 7, i następnie w analog 5-trifluorometylosulfonyloksylowy, postępując według metody z przykładu 8. Kolejno, sprzęganie z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym, zgodnie z metodą przykładu 9, dostarcza 2-benzylo-4-chloro5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu. Ten półprodukt sprzęgano z kwasem 4-chlorofenyloborowym zgodnie z metodą z przykładu 6. Produkt ten N-odbenzylowano, zgodnie z metodą z przykładu 11, i N-alkilowano 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem, zgodnie z metodą z przykładu 20. Tak otrzymany sulfid utleniano do odpowiedniego sulfotlenku jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego, zgodnie z metodą z przykładu 5, uzyskując tytułowy związek (wydajność: 130 mg, 70%). T.t.: 154-155°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,74 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 7,26 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,61 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H14ClF3O2S: C, 53,46; H, 3,3; N, 6,56; znaleziono: C, 53,58; H, 3,34; N, 6,42.
P r z y k ł a d 78
2-Benzylo-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano w wyniku utleniania 2-benzylo-4-chloro-5-[4-(metylotio)fenylo]3(2H)-pirydazynonu, (otrzymanego jako półprodukt w przykładzie 77), zgodnie z metodą z przykładu 10 (wydajność: 180 mg; 83%). T.t.: 166-167°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,12 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,53 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,68 (d, J=9 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 375 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H15ClN2O3S: C, 57,67; H, 4,03; N, 7,47; znaleziono: C, 57,43; H, 4,06; N, 7,35.
P r z y k ł a d 79
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-Benzylo-4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) przekształcono w analog 5-hydroksylowy, zgodnie z metodą z przykładu 7, i następnie w analog 5-trifluorometylosulfonyloksylowy, zgodnie z metodą z przykładu 8. Kolejno, sprzęganie z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym, zgodnie z metodą z przykładu 9, dostarcza 2-benzylo-4-bromo-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Ten półprodukt sprzęgano z kwasem 4-chlorofenyloborowym zgodnie z metodą z przykładu 6. Produkt ten N-odbenzylowano, zgodnie z metodą przykładu 11, i N-alkilowano 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem, zgodnie z metodą z przykładu 20. Uzyskany sulfid utleniano do tytułowego związku zgodnie z metodą z przykładu 10 (wydajność: 210 mg, 98%). T.t.: 15438
PL 194 175 B1
156°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,33 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+. Analiza, obl. dla
C20H17F3N2O3S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63; znaleziono: C, 56,59; H, 4,11; N, 6,53.
P r z y k ł a d 80
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-chloro-3-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4-chloro-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) przekształcono w analog 5-hydroksylowy, zgodnie z metodą z przykładu 7, i następnie w analog 5-trifluorometylosulfonyloksylowy, zgodnie z metodą z przykładu 8. Kolejno, sprzęganie z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym, zgodnie z metodą z przykładu 9, dostarczyło 2-benzylo-4-chloro-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Ten półprodukt sprzęgano z kwasem 4-chloro-3-fluorofenyloborowym zgodnie z metodą z przykładu 6. Produkt ten N-odbenzylowano, zgodnie z metodą z przykładu 11, i N-alkilowano 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem, zgodnie z metodą z przykładu 20. Uzyskany sulfid utleniano do odpowiedniego sulfotlenku jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego uzyskując metylosulfotlenek, który przekształcono w końcowy produkt sulfonamidowy zgodnie z metodą z przykładu 68 (wydajność: 500 mg, 75%). T.t.: 214-215°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,82 (s, 2H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,09 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,31 (d, J=9 Hz, 1H), 7,32 (d,J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H12F4ClN3O3S: C, 46,81; H, 2,61; N, 9,09; znaleziono: C, 46,79; H, 2,59; N, 8,86.
P r z y k ł a d 81
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt ujawniony w przykładzie 65 N-odbenzylowano zgodnie z metodą z przykładu 11. Półprodukt N-alkilowano, zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 2-jodo-1,1,1-trifluoroetanem bromek 4-fluorobenzylu i uzyskując tytułowy związek (wydajność: 165 mg; 55%). T.t.: 197-198°C.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,09 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 4H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+. Analiza, obl. dla
C19H13F3Cl2N2O3S: C, 47,81; H, 2,74; N, 5,86; znaleziono: C, 47,94;H, 2,87; N, 5,83.
P r z y k ł a d 82
2-Benzylo-4-(2-propyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon (2 g, 6 mmol) poddano reakcji z 2-aminopropanem (2 ml, 23,5 mmol) i t-butanolanem potasu (910 mg, 6,6 mmol) w toluenie (40 ml) we wrzeniu przez 18 godzin, dostarczając pochodną 4-(2-propyloaminową) po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 92:8 frakcja heksanowa/octan etylu). Półprodukt sprzęgano w pozycji 5 z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym, zgodnie z metodą z przykładu 6. Sulfid metylowy utleniano, zgodnie zmetodą z przykładu 10, uzyskując tytułowy związek (wydajność: 120 mg; 48%). T.t.: 146-147°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,92 (d, J=6 Hz, 6H), 3,11 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,56 (d, J=9 Hz, 2H), 8,00 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCINH3) m/z 399 (M+H)+. Analiza, obl. dla C21H23N3O3S: C, 63,45; H, 5,83; N, 10,57; znaleziono: C 63,31;
H, 5,87; N, 10,44.
P r z y k ł a d 83
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
83A. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4,5-dibromo-3(2H)pirydazynon.
Przygotowano roztwór kwasu mukobromowego (10 g, 38,8 mmol)i trifluoroetylohydrazyny (70% w wodzie, 4,88 ml, 38,8 mmol) w 100 ml metanolu i ogrzewano go we wrzeniu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono MgSO4, przesączono, przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono w próżni. Otrzymano produkt w postaci żółtawego ciała stałego (wydajność: 8,8 g; 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,78 (q, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 337 (M+H)+.
83B. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu (2 g, 6 mmol), alkoholu izopropylowego (3 ml) i wodorku sodu (60% dyspersja w oleju, 290 mg, 7,2 mmol) w toluenie (40 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu przesączono i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (95:5 frakcja heksanowa/octan etylu), uzyskując produkt w postaci zielonkawego oleju (wydajność:
I, 22 g; 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,46 (d, J=7,5 Hz, 6H), 5,48 (h, J=6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 316 (M+H)+.
PL 194 175 B1
83C. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu (1,2 g, 3,8 mmol), kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego (704 mg, 4,19 mmol), tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (220 mg, 5% mmol) i węglanu cezu (2,72 g, 8,3 mmol) w 20 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego ogrzewano we wrzeniu przez 5 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu przemyto wodą, solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (94:6 frakcja heksanowa/octan etylu). Otrzymano produkt w postaci zielonkawego ciała stałego (wydajność: 1,1 g; 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,19 (d, J=7,5 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H), 5,28 (h, J=6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DCI) m/z 359 (M+H)+.
83D. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 10, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 220 mg, 100%). T.t.: 152-153°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,2 (d, J=6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,84 (q, J=9 Hz, 2H), 5,49 (p, J=6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 391 (M+H)+. Analiza, obl. dla C16H17F3N2O4S: C, 49,22; H, 4,38; N, 7,17; znaleziono: C, 49,34; H, 4,25; N, 7,01.
P r z y k ł a d 84
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-cykloheksyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 83, zastępując cykloheksanolem 2-propanol (wydajność: 250 mg, 52%). T.t.: 129-130°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,1-1,6 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 4, 83 (q, J=9 Hz, 2H), 5,21 (h, J=4,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H21F3N2O4S: C, 53,01; H, 4,91; N, 6,50; znaleziono: C, 52,96; H, 4,84; N, 6,45.
P r z y k ł a d 85
2- (2,2,2-Trifluoroetylo)-4-cyklopentyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 83, zastępując cyklopentanolem 2-propanol (wydajność: 250 mg, 52%). T. t.: 148-150°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,35-1,55 (m, 4H), 1,68-1,75 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H), 5,89 (h, J=4,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,04 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H19F3N2O4S: C, 51,91; H, 4,59; N, 6,72; znaleziono: C, 52,04; H, 4,50; N, 6,65.
P r z y k ł a d 86
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
86A. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propyloamino)-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 83B, zastępując 2-propyloaminą 2-propanol (wydajność: 70%). MS (DCI-NH3) m/z 315 (M+H)+.
86B. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propyloamino)-5-[4-(metylotio)fenylo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 83C, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-propyloamino)-5-bromo-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-izopropoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 80%). MS (DCI-NH3) m/z 358(M+H)+.
86C. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 10, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-propyloamino)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 180 mg, 83%). T.t.: 173-174°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,95 (d, J=6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 340 (M+H)+. Analiza, obl. dla C16H18F3N3O4S: C, 49,35; H, 4,65; N, 10,79; znaleziono: C, 49,29; H, 4,52; N, 10,65.
P r z y k ł a d 87
2-Benzylo-4-(4-morfolino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4,5-dichloro-3(2H)-pirydazynon, otrzymany według procedury z przykładu 2, poddano reakcji z morfoliną postępując według procedury z przykładu 86 i uzyskując pochodną 4-morfolinową. Półprodukt morfolinowy sprzęgano w pozycji 5 z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym zgodnie z metodą z przykładu 6. Otrzymany sulfid metylowy utleniano do tytułowego związku zgodnie z metodą z przykładu 10 (wydajność: 150 mg; 69%). T.t.: 158-160°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (t, J=4,5 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,69 (t, J=4,5 Hz, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 4H),
PL 194 175 B1
7,58 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H23N3O4S: C, 62,10; H, 5,44; N, 9,87; znaleziono: C, 61,74; H, 5,47; N, 9,59.
Przykład 88
2-(2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
88A. 1-Metylosulfonyloksy-2,3,3-trifluoro-2-propen.
2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-ol otrzymano zgodnie z ujawnieniem w J. Org. Chem., 1989, 54, 5640-5642. Otrzymano mesylan w reakcji 2,3,3-trifluoro-2-propen-1-olu z chlorkiem mesylu w eterze dietylowym. Typowa przeróbka prowadziła do produktu, który użyto bez dalszego oczyszczania.
88B. 2-(2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
4-(4-Fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano wychodząc z 2-benzylopirydazynonu z przykładu 9, odbenzylowując związek zgodnie z procedurą z przykładu 11.
Mieszaninę 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (250 mg, 0,8 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2 mmol) i 3-metylosulfonyloksy-1,1,2-trifluoropropenu (mesylan, 250 mg, 1,19 mmol) oraz octan etylu (30 ml) mieszano w 55°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 15% octanem etylu/frakcją heksanową, uzyskując metylosulfid, 2-(2,3,3-trifluoro-2-propen-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, w postaci zielonkawego oleju (wydajność: 175 mg; 53%).
88C. 2-(2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Metylosulfid, otrzymany powyżej, utleniano do związku tytułowego zgodnie z metodą z przykładu 10 (wydajność: 125 mg, 68%). T.t.: 154-156°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 5,1 (ddd, J=21 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+. Analiza, obl. dla C20H14F4N2O3S: C, 54,79; H, 3,21; N, 6,38; znaleziono: C, 54,52; H, 3,15; N, 6,21.
Przykład 89
2,4-Bis(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 68 zastępując 2,4-bis(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)-fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 118 mg, 43%). T.t.: 213-216°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,7 (dd, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+, 439,44 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H15FN2O3S2: C, 60,13; H, 3,44; N, 9,56; znaleziono: C, 59,94; H, 3,37; N, 9,46.
Przykład 90
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-cyklopropylometoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
90A. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 83B, zastępując metanolem izopropanol (wydajność: 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,3 (s, 3H), 4,76 (q, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 288 (M+H)+.
90B. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 83C, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-propoksy)-5-bromo3(2H)-pirydazynon (wydajność: 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,54 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,82 (q, J=9 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 331 (M+H)+.
90C. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (2 g, 6,1 mmol) i kwasu bromowodorowego (40% w wodzie, 20 ml) w kwasie octowym (40 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę (50 ml). Utworzone kryształy odsączono, przemyto wodąi5% octanem etylu w heksanie, i wysuszono do stałej wagi. Otrzymano produkt w postaci białego ciała stałego (wydajność: 1,75 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,54 (s, 3H), 4,82 (q, J=9 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (d, J=9 Hz, 2H), 7,73 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS (DCI) m/z 317 (M+H)+.
PL 194 175 B1
90D. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-cyklopropylometoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Przygotowano roztwór 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (150 mg, 0,47 mmol), cyklopropylometanolu (43 ml, 0,52 mmol)i trifenylofosfiny (124 mg, 0,47 mmol) w świeżo przedestylowanym THF i dodano kroplami do azodikarboksylanu dietylu (75 ml, 0,52 mmol) w 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 5 godzin i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (95:5 frakcja heksanowa/octan etylu), uzyskując produkt w postaci bezbarwnego oleju (wydajność: 140 mg, 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0,22 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 1,6(m, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,26 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,72 (q, J=9 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,55 (d, J=9 Hz, 2H), 7, 87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 371 (M+H)+.
90E. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-cyklopropylometoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 10 zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-cyklopropylometoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 130 mg, 85%). T.t.: 133-135°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,22 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 4,4 (d, J=9 Hz, 2H), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+. Analiza, obl. dla C17H17F3N2O4S: C, 50,74; H, 4,25; N, 6,96; znaleziono: C, 50,56; H, 4,09; N, 6,88.
P r z yk ł a d 91
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-propen-1-oksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 90, zastępując 2-propen-1-olem cyklopropylometanol (wydajność: 120 mg, 77%). T.t.: 121-123°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,12 (s, 3H), 4,84 (q, J=12 Hz, 2H), 5,07 (d, J=6 Hz, 2H), 5,21 (dd, J=13,5 Hz, 1 Hz, 1H), 5,27 (dd, J=15 Hz, 1 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,25 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+. Analiza, obl. dla C16H15F3N2O4S: C, 49,48; H, 3,89; N, 7,21; znaleziono: C, 49,24; H, 3,77; N, 7,16.
P r z yk ł a d 92
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluoro-alfa-metylobenzyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 90 zastępując alkoholem 4-fluoroalfa-metylobenzylowym cyklopropylometanol (wydajność: 155 mg, 76%). T.t.: 133-135°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,57 (d, J=6 Hz, 3H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (q, J=7,5 Hz, 1H), 4,87 (q, J=7,5 Hz, 1H), 6,34 (q, J=6 Hz, 1H), 6,83 (t, J=9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,59 (d, J=9 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+. Analiza, obl. dla C21H18F4N2O4S: C, 53,61; H, 3,85; N, 5,95; znaleziono: C, 53,54; H, 3,73; N, 5,86.
P r z yk ł a d 93
2-[4-(Metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór produktu z przykładu 11, 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, (344 mg, 1,0 mmol), 4-bromotioanizol (812 mg, 4,0 mmol) i miedź (70 mg, 1,1 mmol) w 20 ml pirydyny mieszano we wrzeniu w atmosferze azotu przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną wody i octanu etylu. Dwie warstwy przesączono przez Celite® i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 10% wodnym kwasem cytrynowym, solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono w próżni, a pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 93:7 dichlorometan/octan etylu), uzyskując tytułowy związek w postaci pianki (wydajność: 380 mg, 81,5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,55 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 4H), 7,64 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+. Analiza, obl. dla C-M^FN-O^G-O^H-O: C, 60,63; H, 4,21; N, 5,90; znaleziono: C, 60,72; H, 3,96; N, 5,70.
P r z yk ł a d 94
2,5-Bis[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano przez utlenianie produktu z przykładu 93 zgodnie z metodą z przykładu 10 (wydajność: 156 mg, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,10 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (br d, J=9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,10 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 516 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O5S2O,5H2O: C, 56,80; H, 3,94; N, 5,53; znaleziono: C, 56,50; H, 3,88; N, 5,38.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 95
2-(3-Metylo-2-tienylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 2-bromo-3-metylotiofenem
4-bromotioanizol (wydajność: 190 mg, 43%). T.t.: 215-217°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,21 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,90 (d, J=9 Hz, 1H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,24 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 3H), 7,41 (d,
J=9 Hz, 2H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H17FN2O3S2A5H2O: C, 58,80; H, 4,01; N, 6,24; znaleziono: C, 58,85; H, 3,78; N, 5,99.
Przykła d 96
2-(2-Trifluorometylo-5-nitrofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując fluorkiem 2-bromo-5-nitrobenzylidynu 4-bromotioanizol (wydajność: 390 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=9 Hz, 1H), 7,96 (d, J=9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,61 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 8,75 (d, J=3 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 534 (M+H)+, 551 (M+NH4)+, Analiza, obl. dla C24H15F4N3O5SOJ5H2O: C, 52,70; H, 3,02; N, 7,69; znaleziono: C, 52,42; H, 3,04; N, 6,82.
Przykła d 97
2-[3-(Metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 3-bromotioanizolem 4-bromotioanizol (wydajność: 355 mg, 76%). T.t.: 196°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,55 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J=9Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,99 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O3S2: C, 61,80; H, 4,08; N, 6,01; znaleziono: C, 61,56; H, 3,93; N, 5,86.
Przykła d 98
2-[3-(Metylosulfonylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano poprzez utlenianie produktu z przykładu 97 zgodnie z metodą z przykładu 10 (wydajność: 98 mg, 65,6%). T.t.: 141-142°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,32 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (t, J=9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,25 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 516 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H1gFN2O5S2^H2O: C, 55,81; H, 4,07; N, 5,43; znaleziono: C, 56,24; H, 4,29; N, 5,10.
Przykła d 99
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon . 4-(4-Chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano wychodząc z 2-benzylopirydazynonu z przykładu 53 i odbenzylowując związek, zgodnie zmetodąz przykładu11. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 93, wychodząc z 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 1-fluoro-4-jodobenzenem 4-bromotioanizol (wydajność: 245 mg, 54%). T.t.: 195-197°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d3,08 (s, 3H), 7,19 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16ClFN2O3S: C, 60,78; H, 3,52; N, 6,17; znaleziono: C, 60,81; H, 3,53: N, 5,93.
Przykła d 100
2-(5-Chloro-2-tienylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon i zastępując 2-bromo-5-chlorotiofenem 4-bromotioanizol (wydajność: 150 mg, 45%). T.t.: 249-251°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d3,05, (s, 3H), 6,92 (d, J=9 Hz, 1H), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,58 (d, J=6 Hz, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+, 494 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C^H^Cfe^OsS^O: C, 50,9; H, 3,03; N, 5,60; znaleziono: C, 50,5; H, 2,79; N, 5,26.
Przykła d 101
2-(3-Trifluorometylofenylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, wychodząc z 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]3(2H)-pirydazynonu i zastępując fluorkiem 3-jodobenzylidynu 4-bromotioanizol (wydajność: 210 mg,
PL 194 175 B1
59,5%). T.t.: 103-105°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,04 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 505 (M+H)+, 525 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H16ClF3N2O3S: C, 57,14; H, 3,17; N 5,56; H, 3,28; N, 5,38.
Przykład 102
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, wychodząc z 4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (ujawnionego w przykładzie 99) zamiast 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 1-bromo-3-chloro-4-fluorobenzenem 4-bromotioanizol (wydajność: 330 mg, 58,8%). T.t.: 205°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,10 (s, 3H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (ddd, J=9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)+, 508 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H15Cl2N2O3S: C, 56,44; H, 3,17; N, 5,73; znaleziono: C, 56,37; H, 3,19; N, 5,64.
Przykład 103
2-(3-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 1-fluoro-3-jodobenzenem 4-bromotioanizol (wydajność: 310 mg, 70,8%). T.t.: 245-247°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,24 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla
C23Hi6F2N2O3S-0,25H2O: C, 62,34; H, 3,67; N, 6,38; znaleziono: C, 62,33; H, 3,68; N, 6,22.
Przykład 104
2-[2-(Metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 2-bromotioanizolem 4-bromotioanizol (wydajność: 280 mg, 60%). T.t.:. 206-208°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,49 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29-7,51 (m, 4H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 3H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O3S2^H2O: C, 59,50; H, 4,13; N, 5,79; znaleziono: C, 59,62; H, 4,15; N, 5,52.
Przykład 105
2-(5-Nitro-2-tienylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 2-bromo-5-nitrotiofenem 4-bromotioanizol (wydajność: 330 mg, 70%). T.t.: 252-253°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06 (s, 3H), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,71 (d, J=6 Hz, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,14 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H14FN3O5S2O,5H2O: C, 52,50; H, 3,02; N, 8,75; znaleziono: C, 52,79; H, 3,18; N, 8,74.
Przykład 106
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, wychodząc z4-(4-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 1-bromo-3,4-difluorobenzenem 4-bromotioanizol (wydajność: 310 mg, 65,7%). T.t.: 187-188°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,09 (s, 3H), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H),7,52 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H15ClF2N2O3SO,5H2O: C, 57,38; H, 3,33; N, 5,82; znaleziono: C, 57,44; H, 3,38; N, 5,52.
Przykład 107
2-(3-Benzotienylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 3-bromobenzotiofenem 4-bromotioanizol (wydajność: 185 mg, 41%). T.t.: 265-267°C. 1HNMR (300 MHz,CDCl3) d 3,09(s, 3H), 7,0 (t, J=9 Hz, 2H), 7,27 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,44 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H17FN2O3S2: C, 63,03; H, 3,57; N, 5,88; znaleziono: C, 62,89; H, 3,55; N, 5,71.
Przykład 108
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
PL 194 175 B1
108A. 4-(4-Fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano traktując 2-benzylo-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (przykład 75) AlBr3 w toluenie zgodnie z procedurą z przykładu 11 (wydajność: 1,8 g, 95%).
108B. 2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, wychodząc z 4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 1-fluoro-4-jodobenzenem 4-bromotioanizol (wydajność: 60 mg, 53%). T.t.: 83-85°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,10 (s, 3H), 6, 89-7,03 (m, 4H), 7,15 (t, J=9 Hz, 2H), 7,65 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J=6 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
Przykład 109
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 1-bromo-3,4-difluorobenzenem
4-bromotioanizol i 4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 108A) 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 185 mg, 39%). T.t.: 178-180°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,11 (s, 3H), 6,89-7,04 (m, 4H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,457,52 (m, 1H), 7,61 (dt, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23Hi5F3N2O4S-0,5H2O: C, 57,38; H,3,33;N,5,83;znaleziono:C,57,17;H,3,13;N,5,62.
Przykład 110
2-(3-Bromofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 1,3-dibromobenzenem 4-bromotioanizol i 4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 108A) 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 260 mg, 50,5%). T.t.: 208-210°C. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 3,09(s, 3H), 6,89-7,04 (m, 4H), 7,34 (t, J=9 Hz, 1H), 7,53 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,64(br d, J=9 Hz, 1H), 7,82(d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), MS (DCI-NH3) m/z 517 (M+H)+, 534 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16BrFN2O4S: C, 53,7; H, 3,11; N, 5,45; znaleziono: C, 53,46; H, 2,88; N, 5,18.
Przykład 111
2-(3,5-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 1-bromo-3,4-difluorobenzenem
4-bromotioanizol i 4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 108A) 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 175 mg, 37%). T.t.: 209-211°C. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 3,10(s, 3H), 6,85 (tt, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,38(dd, J=9 Hz,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,10(s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H15F3N2O4S^H2O: C, 58,47; H, 3,18; N, 5,94; znaleziono: C, 58,31; H, 3,15; N, 5,82.
Przykład 112
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według przykładu 93, zastępując 1-bromo-3-chlorobenzenem
4-bromotioanizol i 4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 108A) 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 25 mg, 5,3%). T.t.: 211-213°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,30 (s, 3H), 7,15 (d, J=9 Hz, 4H), 7,51-7,64(m, 3H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz,2H), 8,41 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H^ClFN2O4SO,5H2O: C, 57,62; H, 3,44; N, 5,85; znaleziono: C, 57,62; H, 3,52; N, 5,48.
Przykład 113
2-(4-Nitrobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo) fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem 4-nitrobenzylu bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 164 mg, 58,9%). T.t.: 183-184°C. 1H NMR (300 MHz,
CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,96 (t, J=9Hz, 2H), 7,16(dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,32(d, J=9 Hz,
2H), 7,70(d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (d, J=9 Hz, 2H). MS(DCI-NH3) m/z
480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18FN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76; znaleziono: C, 59,89; H, 3,83; N, 8,61.
PL 194 175 B1
Przykład114
2-(4-Acetoksybenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując octanem 4-(chlorometylo)fenylu bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 220 mg, 76,9%). T.t.: 172-174°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 2,30 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 510 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C26H21FN2O5S: C, 63,40; H, 4,30; N, 5,69; znaleziono: C, 63,28; H, 4,41; N, 5,39.
Przykład 115
2-(4-Hydroksybenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Roztwór 2-(4-acetoksybenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (0,2 g, 4,06 mmol) (przykład 114) w THF (20 ml) potraktowano roztworem monohydratu wodorotlenku litu (0,05 g, 1,22 mmol) w wodzie (5 ml). Dodano metanol (2 ml) uzyskując homogenny roztwór, który mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono 10% wodnym kwasem cytrynowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono w próżni uzyskując białą piankę, którą oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 65:35 frakcja heksanowa/octan etylu). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono w próżni. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan etylu/frakcja heksanowa (wydajność: 195 mg, 70%). T.t.: 225-226°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 4,86 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O4S: C, 63,99; H, 4,25; N, 6,22; znaleziono: C, 63,73; H, 4,16; N, 6,11.
Przykład 116
2-(3-Nitrobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem
3-nitrobenzylu bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 195 mg, 70%). T.t.: 156-157°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,54 (t, J=7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,19 (br d, J=7 Hz, 1H), 8,37 (t, J=1,7 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18FN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76; znaleziono: C, 59,98; H, 3,73; N, 8,67.
Przykład 117
2-(3,4,4-Trifluoro-3-butenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 4-bromo-1,1,2-trifluoro-1-butenem bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 38 mg, 14,5%). T.t.: 131-132°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,92 (br d, J=21,7 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,47 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H16F4N2O3S: C, 55,75; H, 3,56; N, 6,19; znaleziono: C, 55,63; H, 3,62; N, 6,10.
Przykład 118
2-(2-Heksynylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylo-sulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 1-chloro-2-heksynem bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 170 mg, 69%). T.t.: 79-80°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,56 (h, J=7,5 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 3, 06 (s, 3H), 5,01 (t, J=3 Hz, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 425 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H21FN2O3S: C, 65,07; H, 4,98; N, 6,59; znaleziono: C, 64,B7; H, 4,90; N, 6,58.
Przykład 119
2-(3,3-Dichloro-2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując 1,1,3-trichloropropenem bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 1,15 g, 68%). T.t.: 184-185°C. 1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) d 4,39 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,43 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9
Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H14Cl2F4N3O3S: C, 50,23; H, 3,1; N, 9,24; znaleziono: C, 50,28;
H, 3,29; N, 9,19.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 120
2-Cykloheksylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem cykloheksylu bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 163 mg, 76%). T.t.: 169-171°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,23 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,87 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+ i m/z 444 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H23FN2O3S-0,5H2O: C, 63,43; H, 5,55; N, 6,43; znaleziono: C, 63,25; H, 5,28; N, 6,28.
P r z y k ł a d 121
2-Cyklopentylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem cyklopentylu bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 165 g, 80%). T.t.: 191-193°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,67 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,36 (m, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)+ i m/z 430 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21FN2O3S-0.5H2O: C, 62,69; H, 5,26; N, 6,57; znaleziono: C, 62,53; H, 4,93; N, 6,50.
P r z y k ł a d 122
2-Cyklobutylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 20, zastępując bromkiem cyklobutylu bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 270 g, 68%). T.t.: 202-203°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 5,40 (kwintet, J=7 Hz, 1H), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+ i m/z 416 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H19FN2O3SOJ5H2O: C, 61,22; H, 5,01; N, 6,80; znaleziono: C, 61,19; H, 4,62; N, 6,73.
P r z y k ł a d 123
2-(3-Metylo-2-butenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, otrzymany zgodnie z metodą z przykładu 68, N-odbenzylowano, zgodnie z metodą z przykładu 11. Półprodukt
N-alkilowano, zgodnie z metodą z przykładu 20 zastępując 1-bromo-3-metylo-2-butenem bromek 1
4-fluorobenzylu, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 50 mg, 30%). T. t.: 134-136°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,79 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,85 (d, J=7,5 Hz, 2H), 5,48 (t, J=6 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 414 (M+H)+. Analiza, obl. dla C21H20FN3O3S: C, 61; H, 4,87; N, 10,16; znaleziono: C, 60,98; H, 4,66; N, 9,95.
P r z y k ł a d 124
2-(2,4-Difluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 123, zastępując bromkiem 2,3-difluorobenzylu 1-bromo-3-metylo-2-buten (wydajność: 65 mg, 24%). T.t.: 236-238°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,78 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H16F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91; znaleziono: C, 58,44; H, 3,47; N, 8,72.
P r z y k ł a d 125
2-(Pentafluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 123, zastępując bromkiem
2,3,4,5,6-pentafluorobenzylu 1-bromo-3-metylo-2-buten (wydajność: 105 mg, 35%). T.t.: 201-203°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,8 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 526 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H13F6N3O3S: C, 52,57; H, 2,49; N, 7,99; znaleziono: C, 52,66; H, 2,68; N, 7,8.
P r z y k ł a d 126
2-(3-Cykloheksenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metoda z przykładu 123, zastępując 3-bromocykloheksenem 1-bromo-3-metylo-2-buten (wydajność: 30 mg, 10%). T.t.: 206-208°C. 1H NMR (300
MHz, CDCl3) d 1,75-1,85 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 3H), 4,8 (s, 2H), 5,75 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 6,97 (t, J=9
Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H).
PL 194 175 B1
MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H20FN3O3S: C, 62,10; H, 4,73; N, 9,87; znaleziono: C, 61,27; H, 4,75; N, 9,56.
Przykład 127
2-(3,4-Difluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 123, zastępując bromkiem 3,4-difluorobenzylu 1-bromo-3-metylo-2-buten i prowadząc reakcję wDMSO zamiast wDMF wcelu zapobieżenia powstawaniu produktów ubocznych (wydajność: 210 mg, 62%). T.t.: 253-255°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,33 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H16F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91; znaleziono: C, 58,05; H, 3,55; N, 8,49.
Przykład 128
2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Przygotowano roztwór 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (172 mg, 0,5 mmol), otrzymanego w przykładzie 11, 2-indanolu (67 mg, 0,5 mmol) iPh3P (262 mg, 1 mmol) w toluenie (20 ml) i octanie etylu (5 ml), i dodano kroplami roztwór DIAD (0,2 ml, 1 mmol) w toluenie (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i zatężono w próżni. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 19:1 CH2Cl2-octan etylu), uzyskując 200 mg produktu (zanieczyszczonego zredukowanym DIAD). Druga chromatografia kolumnowa (frakcja heksanowa-octan etylu 1:1) dostarczyła tytułowy związek (wydajność: 170 mg, 74%). T.t.: 97100°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,22 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,44 (dd, J=9 Hz i 15 Hz, 2H), 5,83 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 461 (M+H)+ im/z 478 (M+NH4)+.
Przykład 129
2-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 128, zastępując 1-indanolem
2-indanol (wydajność: 110 mg, 48%). T. t.: 128-130°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,40 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,22 (s+m, 4H), 6,60 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,27 (m, 4H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ im/z 478 (M+NH4)+.
Przykład 130
2-(4-Tetrahydro-2H-piran-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 128, zastępując 4-tetrahydropiranolem 2-indanol (wydajność: 140 g, 65%). T.t.: 230-231°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,05 (t, J=9 Hz,
2H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (APCI-) m/z 428 (M-H)- i m/z 463 (M+CI)-. Analiza, obl. Dla C22H2iFN2O4S-1,25H2O: C, 58,59; H, 5,25; N, 6,21; znaleziono: C,58,31;H,4,75;N,6,05.
Przykład 131
2-(2-Metylocyklopentylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 128, zastępując 2-metylocyklopentanolem 2-indanol (wydajność: 230 g, 86%). T.t.: 180-181°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, J=7 Hz, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 5,37 (q, J=7Hz, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86(d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+ i(APCI-) m/z 461 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C23H23FN2O3S: C, 64,77; H, 5,43; N, 6,56; znaleziono: C, 64,71; H, 5,34; N, 6,28.
Przykład 132
2-(2-Adamantylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 128, zastępując 2-adamantanolem
2-indanol (wydajność: 75 g, 25%). T.t.: 195-197°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4, 83 (m, 1H), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H), 7, 22 (m, 2H),
7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 479 (M+H)+ i(APCI-) m/z
478 (M-H)-, m/z 513 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C27H27FN2O3SO,25H2O: C, 67,13; H, 5,73; N, 5,79; znaleziono: C, 67,06; H, 5,76; N, 5,06.
PL 194 175 B1
P r z yk ł a d 133
2-(3-Metylocyklopentylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 128, zastępując 3-metylocyklopentanolem 2-indanol (wydajność: 155 g, 73%). T.t.: 169-171°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,05 (dd, 2:1, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,43 (m, 1H), 7,1 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,12 (dwa s, 2:1, 1H). MS (APCI+) m/z 27 (M+H)+ i (APCI-) m/z 426 (M-H)-, m/z 461 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C27H27FN2O3SO,25H2O: C, 64,09; H, 5,49; N, 6,49; znaleziono: C, 64,27; H, 5,62; N, 6,46.
P r z yk ł a d 134
2-(1-Metylocyklopentylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Przygotowano roztwór 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylo-sulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (206 mg, 0,6 mmol), otrzymanego wprzykładzie 11, 1-metylo-1-cyklopentanolu (60 mg, 0,6 mmol), DMAP (18 mg, 0,12 mmol) i Ph3P (262 mg, 1 mmol) w toluenie (30 ml) i octanie etylu (5 ml), i dodano kroplami do roztworu DIAD (0,2 ml, 1 mmol) w10 ml toluenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i następnie zatężono w próżni. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 19:1 CH2Cl2-octan etylu), uzyskując 80 mg produktu (zanieczyszczonego zredukowanym DIAD). Druga chromatografia kolumnowa (frakcja heksanowa-octan etylu 1:1) dostarczyła tytułowy związek (wydajność: 50 mg, 19%). T.t.: 107-110°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,55 (s, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 7,10 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+ i (APCI-) m/z 426 (M-H)-, m/z 461 (M+Cl)-.
P r z yk ł a d 135
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-winylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
135A. 5-Bromo-2-fluorostyren.
Mieszaninę bromku metylotrifenylofosfoniowego (2,14 g, 6 mmol) i t-butanolanu potasu (672 mg, 6 mmol) w 50 ml THF ogrzewano we wrzeniu przez 30 minut pod N2, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano aldehyd 5-bromo-2-fluorobenzoesowy (1,02 g, 5 mmol) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny (aż TLC wykaże zanik wyjściowego aldehydu). Reakcję zatężono w próżni i podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę octanu przemyto wodą i solanką. Roztwór wysuszono MgSO4 i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, 15:1 frakcja heksanowa-eter dietylowy), dostarczając 900 mg (90%)
5-bromo-2-fluorostyrenu.
135B. 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-winylofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Bromostyren, otrzymany powyżej, w 10 ml THF dodawano kroplami do ogrzewanej mieszaniny wiórków magnezowych (120 mg, 5 mmol) i kilku kropel 1,2-dibromoetanu wTHF (20 ml) z taką szybkością, aby utrzymywać łagodne wrzenie. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez następne 30 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór odczynnika Grignarda ochłodzono do -78°C i dodano kroplami do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (540 mg, 1,5 mmol) wTHF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 12 godzin. Następnie dodano nasycony roztwór NH4Cl i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, uzyskując 320 mg surowego sulfidu.
135C. 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-winylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Sulfid, otrzymany powyżej, rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i w0°C traktowano 30% CH3CO3H w CH3CO2H (0,5 ml). Po 1,5 godzinie dodano 10% NaHCO3 i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Ekstrakt zatężono w próżni, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu), uzyskując tytułowy związek (wydajność: 270 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,22 (s, 3H), 5,37 (d, J=12 Hz, 1 H), 5,65 (d, J=18 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=12 Hz i 18 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,90 (m, 3H), 8,28 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+ i (APCI-) m/z 517 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C^H^N^SO^O: C, 61,09; H, 3,69; N, 5,69; znaleziono: C, 61,04; H, 3,71; N, 5,34.
P r z yk ł a d 136
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(6-metylo-3-heptenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Odczynnik Grignarda, przygotowany jak ujawniono w przykładzie 135, ale zastępując 2-(2-bromoetylo)-1 ,3-dioksanem (586 mg, 3 mmol) 5-bromo-2-fluorostyren, dodano do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (720 mg, 2 mmol) w THF
PL 194 175 B1 (30 ml) w-78°C. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 14 godzin, dodano nasycony roztwór NH4Cl i ekstrahowano octanem etylu, otrzymując 900 mg surowego siarczku.
Półprodukt siarczkowy rozpuszczono w CH2Cl2 (10 ml) i traktowano w 0°C 33% roztworem CH3CO3H w CH3CO2H (0,7 ml) wciągu 1 godziny. Mieszaninę zatężono w próżn i , a pozostałość podzielono pomiędzy nasycony NaHCO3 i octan etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono MgSO4 i zatężono w próżni uzyskując 950 mg surowej pochodnej sulfonylowej.
Związek sulfonylowy, otrzymany powyżej, rozpuszczono w acetonie (50 ml) i potraktowano 2N HCl (10 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 16 godzin i zatężono w próżni. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu, uzyskując 900 mg 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-formyloetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (surowy aldehyd zanieczyszczony niewielką ilością nieprzereagowanej wyjściowej pochodnej dioksanowej).
Mieszaninę bromku izoamylotrifenylofosfoniowego (414 mg, 1 mmol) i 1-butanolanu potasu (112 mg, 1 mmol) w toluenie (25 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 30 minuti następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano surowy aldehyd i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą, 10% kwasem cytrynowym, solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono w próżno. Oczyszczanie na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu) dostarczyło tytułowy związek w postaci oleju (wydajność: 120 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,74 (d, J=7 Hz, 6H), 1,44 (m, 1H), 1,70 (t, J=7 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 5,29 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+ i (APCI)- m/z 471 (M-H)-, m/z 507 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C25H26F2O3S: C, 63,54; H, 5,54; N, 5,92: znaleziono: C, 63,74; H, 5,67; N, 5,58.
Przykła d 137
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-cyklopropylidenopropylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 136, zastępując bromkiem cyklopropylotrifenylofosfoniowym bromek izoamylotrifenylofosfoniowy (wydajność: 55 mg, 12%). T.t.: 128-129°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,81 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,64 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63, (m, 1H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 443 (M+H)+ i (APCI-) m/z 441 (M-H)-, m/z 477 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C23H20F2N2O3SO,5H2O: C, 61,18; H, 4,68; N, 6,20; znaleziono: C, 61,48; H, 4,60; N, 6,02.
Przykła d 138
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(5-metylo-3-heksenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek, olej, otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 136, zastępując bromkiem izobutylotrifenylofosfoniowym bromek izoamylotrifenylofosfoniowy (wydajność: 170 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, J=7 Hz, 6H), 2,22 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 459 (M+H)+ i (APCI-) m/z 457 (M-H)-, m/z 493 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C24H24F2N2O3S: C, 62,86; H, 5,27; N, 6,10; znaleziono: C, 62,57; H, 5,32; N, 5,81.
Przykła d 139
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(5-metyloheksylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek, olej, otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 135B, zastępując bromkiem 5-metyloheksylomagnezowym bromek 3-fluoro-4-winylofenylomagnezowy (wydajność: 28 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,77 (d, J=7 Hz, 6H), 0,88 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,46 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,11 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 461 (M+H)+ i (APCI-) m/z 459 (M-H)-, m/z 495 (M+Cl)-.
Przykła d 140
2-(3-Chloro-1 -metylo-2E-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując 1,3-dichloro-1-butenem bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 55 mg, 30%). T.t.:- 152-154°C. 1H NMR (300 MHz,
CDCl3) d4,71 (dt, J=15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 2,28 (d, J=1,5 Hz, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,99 (d, J=1 Hz, 1H), 5,02 (d, J=1 Hz, 1H), 5,85 (td, J=4 Hz, 1 Hz, 1H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28
PL 194 175 B1 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+. Analiza, obl. dla C20H17ClFN3O3S: C, 55,36; H, 3,94; N, 9,68; znaleziono: C, 54,99; H, 3,83; N, 9,34.
Przykład 141
2-(2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 127, zastępując 1-metylosulfonyloksy-2,3,3-trifluoro-1-propenem (mesylanem), otrzymanym w przykładzie 88, bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 10 mg, 4%). T.t.: 173-175°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,39 (s, 2H), 5,09 (ddd, J=26 Hz, J=3 Hz, J=1 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+, MS (FAB, wys., rozdzielczość) m/z obl. dla C19H14F4N3O3S: 440,0692 (M+H)+; znaleziono: 440,0695 (M+H)+, (błąd 0,7 ppm).
Przykład 142
2-(1,2,2-Trifluoro-2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek wyizolowano ztej samej mieszaniny poreakcyjnej (przykład 141), z której otrzymano 2-(2,3,3-trifluoro-2-propen-1-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (tytułowy produkt powstał w wyniku ataku SN2') (wydajność: 50 mg, 20%). T.t.: 230-232°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,7 (s, 2H), 5,28 (dd, J=15 Hz, 4,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J=45 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (5, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56; znaleziono: C, 51,88; H, 3,01; N, 9,15.
Przykład 143
2-(3,3-Difluoro-2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metoda z przykładu 127, zastępując 1,3-dibromo-1,1-difluoropropanem bromek 3,4-difluorobenzylu i używając 5 równoważników węglanu potasowego (wydajność: 220 mg, 65%). T.t.: 191-194°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,77 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,95 (dtd, J=24 Hz, 7,5 Hz, 1Hz, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 8,1 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 422 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H14F3N3O3S: C, 54,15; H, 3,34; N, 9,97; znaleziono: C, 53,88; H, 3,42; N, 9,76.
Przykład 144
2-(a-Metylo-3-fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 127, zastępując chlorkiem 3-fluoroa-metylobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 220 mg, 65%). T.t.: 192-194°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,76 (d, 6 Hz, 3H), 6,27 (q, J=7 Hz, 1H), 7,1 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 468 (M+H)+. Analiza, obl. dla: C24H19F2N3O3S: C, 61,66; H, 4,09; N, 8,98; znaleziono: C, 61,36; H, 3,96; N, 8,86.
Przykład 145
2-(1-Cykloheksenylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 127, zastępując 1-bromometylocykloheksenem bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 70 mg, 28%). T.t.: 192-193°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,55 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H22FN3O3S: C, 62,85; H, 5,04; N, 9,56; znaleziono: C, 62,47; H, 5,23; N, 9,14.
Przykład 146
2-(a-Metylo-2,3,4-trifluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 127, zastępując chlorkiem 2,3,4-trifluoro-a-metylobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 70 mg, 50%). T.t.: 192-194°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 1,84 (d, J=6 Hz, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,54 (q, J=7 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H),
7,88 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 504 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H17F4N3O3S: C, 57,25; H, 3,4; N, 8,34; znaleziono: C, 56,84; H, 3,52; N, 7,91.
PL 194 175 B1
Przykład 147
2-(a-Metylo-3,5-difluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując chlorkiem 3,5-difluoro-a-metylobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 80 mg, 45%). T.t.: 139-141°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,83 (d, J=6 Hz, 3H), 4,79 (s, 2H), 6,32 (q, J=7 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,02(dd, J=6 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,18(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H18F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65; znaleziono: C, 59,00; H, 3,70; N, 8,35.
Przykład 148
2-(a-Metylo-3,4-difluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując chlorkiem 3,4-difluoro-a-metylobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 200 mg, 58%). T.t.: 214-215°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,82 (d, J=6 Hz, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,35 (q, J=7 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 486 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H18F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65; znaleziono: C, 59,13; H, 3,73; N, 8,54.
Przykład 149
2-(3-Fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując bromkiem
3- fluorobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 160 mg, 61%). T.t.: 220-222°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,37 (s, 2H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,39 (m, 5H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H17F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26; znaleziono: C, 61,06; H, 4,22; N, 8,88.
Przykład 150
2-(4-Fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując bromkiem
4- fluorobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 85 mg, 34%). T.t.: 237-239°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,32 (s, 2H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H17F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26; znaleziono: C, 60,61; H, 3,96; N, 8,74.
Przykład 151
2-(2,4,6-Trifluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując bromkiem 2,4,6-trifluorobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 255 mg, 73%). T.t.: 201-201°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,38 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23(m, 4H), 7,38(d, J=9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58; znaleziono: C, 56,31; H, 3,09; N, 8,40.
Przykład 152
2-(2,4,5-Trifluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując bromkiem 2,4,5-trifluorobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 180 mg, 49%).T.t.: 236-238°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,35 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39(d, J=9 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+. Analiza, obl.dlaC23H15F4N3O3S:C,56,44;H, 3,08;N,8,58;znaleziono:C,56,38; H, 3,28;N,8,41.
Przykład 153
2-(2,3,4-Trifluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 127, zastępując bromkiem 2,3,4-trifluorobenzylu bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 220 mg, 63%). T.t.: 218-220°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,40 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,39 (d, J=9Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58; znaleziono: C, 56,32; H, 3,24; N, 8,31.
Przykład 154
2-(4,4,4-Trifluoro-3-metylo-2E-butenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 123, zastępując 1-bromo-3-metylo4,4,4-trifluoro-2-butenem 1-bromo-3-metylo-2-buten (wydajność: 160 mg, 48%). T.t.: 155-157°C.
PL 194 175 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,00 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,96 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,97 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 468 (M+H)+. Analiza, obl. dla C21H17F4N3O3S: C, 53,96; H, 3,66; N, 8,98; znaleziono: C, 53,84; H, 3,51; N, 8,77.
Przykła d 155
2-(4-Bifenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 4-bromobifenylem
4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,275 g, 100%). T.t.: 249-251°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d3,24 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 4H), 7,75 (m, 4H), 7,84 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64; znaleziono: C, 69,81; H, 4,42; N, 5,41.
Przykła d 156
2-(4-Bromofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1,4-dibromobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,337 g, 93%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d3,24 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 499 (M+H)+, 518 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H^BrFN2O3SO,75H2O: C, 53,86; H, 3,43; N, 5,46; znaleziono: C, 53,92; H, 3,16; N, 5,34.
Przykła d 157
2-(4-Nitrofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-jodo-4-nitrobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,45 g, 100%). T.t.: 110-116°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,40 (m, 2H). MS (DCl-NHs) m/z 466 (M+H)+ 483 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16FN3O5S: C, 59,35; H, 3,46; N, 9,03; znaleziono: C, 59,02; H, 3,62; N, 8,82.
Przykła d 158
2-(4-Fenoksyfenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 62, zastępując eterem 4-bromodifenylowym 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,667 g, 100%). T.t.: 118-125°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 3H), 7,12 (m, 5H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 513 (M+H)+. Analiza, obl. dla
C25H21FN2O4SOJ5H2O: C, 66,21; H, 4,31; N, 5,32; znaleziono: C, 65,98; H, 4,25; N, 5,27.
Przykła d 159
2-(4-t-Butylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą przykładu 62, zastępując 1-bromo-4-t-butylobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen. Nie zaobserwowano żadnego produktu. Roztwór zatężono w próżni. Otrzymane ciało stałe rozpuszczono w DMF (5 ml)i dodano CuI (13,3 mg, 0,07 mmol). Roztwór pozostawiono we wrzeniu na noc. Po zakończeniu, mieszaninę wylano do 10% kwasu cytrynowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono w próżni. Surowe ciało stałe oczyszczano stosując chromatografię typu flash (SiO2), eluując 5% eterem dietylowym/CH2Cl2 i uzyskano oczekiwany produkt (wydajność: 0,292 g, 84%). T.t.: 132136°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,34 (s, 9H), 3,24 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (m, 6H), 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C27H25FN2O3S: C, 68,05; H, 5,29; N, 5,88; znaleziono: C, 67,94; H, 5,31; N, 5,67.
Przykła d 160
2-(4-Chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 4-bromo-1-chlorobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,254 g, 83,5%). T.t.: 214-216°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,26 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16ClFN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16; znaleziono: C, 60,45, H, 3,41; N, 6,05.
Przykła d 161
2-(3-Metylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3-bromotoluenem
4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,262 g, 83%). T.t.: 213-216°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d2,39 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,22
PL 194 175 B1 (s,1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+ Analiza, obl. dla C24H19FN2O3S: C, 66,35;
H, 4,41;N,6,45;znaleziono:C,66,00,H,4,16;N,6,23.
Przykład 162
2-(3-Winylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 62, zastępując 3-bromostyrenem
4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,202 g, 62%). T.t.: 182-183°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 5,35 (d, J=12 Hz, 1H), 5,92 (d, J=15 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H),
I, 50-7,60 (m, 4H), 7,74 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H19FN2O3SO,5OH2O: C, 65,92; H, 4,42; N, 6,14; znaleziono: C, 65,86; H, 4,40; N, 6,07.
Przykład 163
2-(2-Formylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując aldehydem 2-bromobenzoesowym 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,196 g, 60%). T.t.: 234-236°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,54(m, 2H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 3H), 8,01(m, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,02(s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H17FN2O3S^O,5OH2O: C, 63,01; H, 3,96; N, 6,12; znaleziono: 63,04; H, 3,82; N, 5,88.
Przykład 164
2-(2-Nitrofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 62, zastępując 1-bromo-2-nitrobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,307 g, 90,8%). T.t.: 236-239°C. 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s,3H), 7,12-7,27 (m,4H), 7,56 (m,2H), 7,7-8,01 (m,5H), 8,18 (m,1H), 8,35 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NHUf. Analiza, obl. dla C23H16FN3OsS^0,25H2O: C,58,78;H,3,53;N,8,94;znaleziono:C,58,63;H, 3,54;N,8,88.
Przykład 165
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-bromo-3-chlorobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,255 g, 77%). T.t.: 232-235°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 4H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16ClFN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16; znaleziono: C, 60,40; H, 3,43; N, 5,98.
Przykład 166
2-(3-Bromofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 62, zastępując 1,3-dibromobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,216 g, 60%). T.t.: 210-212°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (m, 3H), 8,26 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 519 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16BrFN2O3S: C, 55,32; H, 3,23; N, 5,61; znaleziono: C, 55,12; H, 3,12; N, 5,51.
Przykład 167
2-(4-Cyjanofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 62, zastępując 4-bromobenzonitrylem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,349 g, 100%). T.t.: 273-278°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 3H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,04 (m, 2H), 8,31 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H16FN3O3S: C, 64,71; H, 3,62; N, 9,43; znaleziono: C, 64,50; H, 3,53; N, 9,35.
Przykład 168
2-(5-Metylo-2-tienylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 62, zastępując 2-bromo-5-metylotiofenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,200 g, 62%). T.t.: 219-224°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,45 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 6,80 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29(m, 2H), 7,52(m, 3H),
7,89 (m, 2H), 8,33 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H17FN2O3S2: C, 59,99; H, 3,89; N, 6,36; znaleziono: C, 59,90; H, 3,91; N, 6,26.
Przykład 169
2-(3-Bifenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3-bromobifenylem
4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,28 g, 78%). T.t.: 126-134°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
PL 194 175 B1 d 3,24 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,68-7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C29H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64; znaleziono: C, 69,91; H, 4,33; N, 5,74.
P r z yk ł a d 170
2-(3,5-Dimetylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 5-bromo-m-ksylenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,152 g, 46,5%). T.t.: 130-134°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,34 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H21FN3O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25; znaleziono: C, 66,81; H, 4,67; N, 6,07.
P r z yk ł a d 171
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
4-(4-Fluorofenylometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 11, wychodząc z 2-benzylo-4-(4-fluorofenylometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (wydajność: 0,3319 g, 83%).
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 4-(4-fluorofenylometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon i zastępując 1-bromo-3,4-difluorobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,085 g, 54%). T.t.: 157-159°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,30 (s, 3H), 3,88 (bs, 2H), 7,04 (m, 4H), 7,49-7,66 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24HvF3N2O3SO,25H2O: C, 60,69; H, 3,71; N, 5,84; znaleziono: C, 6,39; H, 3,76; N, 5,81.
P r z yk ł a d 172
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 4-(4-fluorofenylometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon i zastępując 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzenem 4-jodo-1-fluorobenzen (wydajność: 0,110 g, 74%). T.t.: 153-156°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,30 (s, 3H),
3,89 (bs, 2H), 7,02-7,07 (m, 4H), 7,59 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 4H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H17ClF2N2O3SO,25H2O: C, 58,65; H, 3,58; N, 5,64; znaleziono: C, 58,41; H, 3,56; N, 5,36.
P r z yk ł a d 173
2-(2-Tienylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 2-bromotiofenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 98 mg, 40%). T.t.: 215-217°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 7,18 (m, J=9 Hz, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz), 8,4 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H15FN2O3S2: C, 59,14; H, 3,54; N, 6,57.
P r z yk ł a d 174
2-(4-Trifluorometylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-bromo-4-trifluorometylobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 185 mg, 64%). T.t.: 171-173°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 7,18 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 4H), 8,32 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)+, 506 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H16F4N3O3S: C, 59,02; H, 3,3; N, 5,74; znaleziono: C, 58,75; H, 3,35; N, 5,69.
P r z yk ł a d 175
2-[4-(1 -Pirolilo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-(4-jodofenylo)pirolem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 140 mg, 50%). T.t.: 229-231°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d3,25 (s, 3H), 6,3 (t, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,46 (t, 2H) 7,53 (d, J=9 Hz 2H), 7,75 (s, 4H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C27H20FN3O3SO,5H2O: C, 66,79; H, 4,15; N, 8,65; znaleziono: C, 65,21; H, 4,29; N, 8,12.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 176
2-(5-Chloro-2-tienylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-bromo-5-chlorotiofenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 225 mg, 93%). T.t.: 190-192°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,38 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,5 (D, 4H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45; znaleziono: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
P r z y k ł a d 177
2-(4-Metylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-bromo-4-metylobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 79 mg, 31%). T.t.: 190-192°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,38 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,5 (D, 4H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45; znaleziono: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
P r z y k ł a d 178
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-etylo-1-heksyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu 2-etylo-1-heksanolu (65 mg, 0,5 mmol) w THF (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano NaH (60% zawiesina w oleju) (20 mg, 0,5 mmol) i po 10 minutach dodano 2-(4-fluorofenylo)4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (193 mg, 0,5 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez następne 2 godziny. Mieszaninę potraktowano 10% kwasem cytrynowym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, solanką, wysuszono MgSO4 i oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, 2:1 frakcja heksanowa-octan etylu), uzyskując oczekiwany produkt (wydajność: 140 mg, 60%). T.t.: 120-122°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (m, 6H), 1,1 (m, 6H), 1,20 (kwintet, J=7Hz, 2H), 1,44 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 4,30 (d, J=6 Hz, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+, (APCI-) m/z 507 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C25H29FN2O4SO,5KO: C, 62,35; H, 6,27; N, 5,87; znaleziono: C, 62,22; H, 6,14; N, 6,22.
P r z y k ł a d 179
2-(3-Tienylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3-bromotiofenem
1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 225 mg, 93%). T.t.: 200-202°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (M, 1H) 7,66 (dd, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H15FN2O3S2: C, 55,07; H, 4,07; N, 6,11; znaleziono: C, 54,63; H, 3,47; N, 6,01.
P r z y k ł a d 180
2-(3,5-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3,5-difluorobromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 250 mg, 96%). T.t.: 166-168°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 4H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H15F3N2O3S: C, 60,13; H, 3,31; N, 6,14; znaleziono: C, 60,49; H, 3,31; N, 6,03.
P r z y k ł a d 181
2-(2,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 2,4-difluoro1 bromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 40 mg, 15%). T.t.: 245-247°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C28H15F3N2O3S: C, 60,52; H, 3,31; N, 6,03.
P r z y k ł a d 182
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3,4-difluorobromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 170 mg, 70%). T.t.: 109-110°C. 1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,83 (m, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla
C23H15F3N3O3S: C, 60,52; H, 3,31; N, 6,14; znaleziono 60,60; H, 3,48; N, 5,89.
PL 194 175 B1
Przykład 183
2-(3-Furylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3-bromofuranem
1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 175 mg, 73%). T.t.: 239-242°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (d, J=9 Hz 2H), 7,8 (t, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz,
2H), 8,3 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 411 (M+H)+, 428 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla
C2iH^FN2O4SO,5H2O: C, 61,46; H, 3,68; N, 6,83; znaleziono: C, 59,91; H, 3,54; N, 6,54.
Przykład 184
2-(3-Fluoro-4-metoksyfenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3-fluoro-4-metoksybromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 230 mg, 85%). T.t.: 97-101°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,16 (d, 1H),7,29(m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,91(d, J=9 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 491 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18F2N2O4SO,5H2O: C, 61,53; H, 3,87; N, 5,98; znaleziono: C, 61,18; H, 4,01; N, 5,58.
Przykład 185
2-(2-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 2-fluorobromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 195 mg, 75%). T.t.: 96-103°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 437 ((M-H)+). Analiza, obl. dla C23H16F2N2O3S: C, 63,01; H, 3,68; N, 6,39; znaleziono, C, 62,91; H, 4,06; N, 5,99.
Przykład 186
2-[4-(Aminosulfonylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 4-aminosulfonylo-1bromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen. T.t.: 213-216°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25(s, 3H), 7,15, (t, 2H), 7,29(m, 2H), 7,53(s, 2H) 7,55(s, 1H), 7,7(dd, 2H), 7,91 (t, 4H), 7,98 (d, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 517 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H18FN8O5S2^0,5H2O: C, 55,30; H, 3,63; N, 8,41; znaleziono: C, 54,4; H, 3,79; N, 7,78.
Przykład 187
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 3-chloro-4-fluoro-1-bromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 320 mg,78%). T.t.: 155-157°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,3 (t,2H), 7,25(m, 2H), 7,53(d, J=9 Hz, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,73(m, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H15ClF2N2O3S: C, 58,42; H, 3,2; N, 5, 92; znaleziono 58,23; H, 2,87; N, 5,70.
Przykład 188
2-(3,5-Dichlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 62, zastępując 3,5-dichlorobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 360 mg, 78%). T.t.: 289-294°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,25 (s, 3H), 7,15, (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,51 (d, J=9Hz, 4H), 7,75(t, 1H), 7,83(d, 2H), 7,9(d, J=9Hz, 2H), 8,3(s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+, 507 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H15CkFN2O3SO,5H2O: C, 56,45; H, 3,09; N, 5,72; znaleziono: C, 55,36; H, 3,00; N, 5,50.
Przykład 189
2-(4-Fluoro-3-metylofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-bromo-4-fluoro-3-metylobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 275 mg, 71%). T.t.: 168-170°C. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 2,3 (s,3H), 3,25 (s,3H), 7,15 (t, 2H), 7,3 (m,3H), 7,56 (m,4H), 7,9 (d,2H), 8,23 (s,2H). MS (DCI-NH3)m/z453(M+H)+,471(M+NH4)+. Analiza,obl.dla C24H18F2N2O3S: C, 63,71; H,4,01;N,6,01;znaleziono:C, 63,53;H,4,06;N,5,92.
Przykład 190
2-(4-Chloro-3-fluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 4-bromo-1-chloro-2-fluorobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 220 mg, 80%). T.t.: 102-110°C. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s,3H), 7,11-7,19 (m,2H), 7,25-7,32 (m,2H), 7,51 (d,J=5, 6Hz,2H), 7,587,64 (m,1H), 7,75-7,87(m,2H), 7,91(d,J=5,6Hz,2H), 8,28(s,1H).MS(APCI+) m/z473(M+H)+.
PL 194 175 B1
Przykład 191
2-(4-Chloro-2-fluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, zastępując 1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 65 mg, 24%). T.t.: 250-260°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,21 (3, 3H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (APCl+) m/z 473 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H15ClF2N2O3S: C, 58,41; H, 3,19; N, 5,92; znaleziono: C, 58,69; H,3,45; N, 5,78.
Przykład 192
2-(1-Adamantyloksykarbonylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Przygotowano roztwór 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego zgodnie zprocedurą z przykładu 11, (200 mg, 0,58 mmol) wCH2Cl2 (8 ml) imieszano. Dodano fluoromrówczan 1-adamantylu (172 mg, 0,87 mmol), dimetyloaminopirydynę (14 mg, 0,011 mmol)itrietyloaminę (0,12 ml, 0,87 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 (50 ml), przemyto 10% kwasem cytrynowym (50 ml), solanką (50 ml) iwysuszono MgSO4, izatężono w próżn i . Otrzymaną surową pozostałość oczyszczanostosując chromatografię typu flash (SiO2, eluowanie 15:1CH2Cl2:eter dietylowy), uzyskując oczekiwany produkt (wydajność: 55 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,66(bs, 6H), 2,25 (bd, 10H), 3,21 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (ESI) m/z 521 (M-H)+. Analiza, obl. dla C21H15FN2O3S2: C, 64,35; H, 5,20; N, 5,36.
Przykład 193
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
193A. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4,5-dichloro-3(2H)-pirydazynon.
2,2,2-Trifluoroetylohydrazynę (70% roztwór w wodzie, 35,0 g, 0,307 mol) potraktowano kwasem mukochlorowym (51,88 g, 0,307 mol) wetanolu (300 ml) iogrzewano we wrzeniu przez 5 godzin. Rozpuszczalnik zatężono w próżn i . Otrzymane kryształy przemyto wodą iwysuszono na powietrzu (wydajność: 50 g; 67,5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,8 (q, J=9 Hz, 2H), 7,85 (3, 1H). MS (DCINH3) m/z 264 (M+NH4)+.
193B. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-hydroksy-3(2H)-pirydazynon.
Zmieszano 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4,5-dichloro-3(2H)-pirydazynon (15,0 m, 60,7 mmol)iwęglan potasu (10 g, 72,4 mmol) zwodą (500 ml), imieszano we wrzeniu przez 6 godzin (TLC (1:1:2 CH2Cl2/frakcja heksanowa/octan etylu) wykazała, że cały wyjściowy materiał przereagował). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. pH mieszaniny reakcyjnej skorygowano kwasem solnym (15%) do około 4. Produkt ekstrahowano octanem etylu (700 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym MgSO4 iprzesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano hydroksyzwiązek w postaci jasnobrązowego ciała stałego (wydajność: 13,1 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,92 (q, J=9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 229 (M+H)+.
193C. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-(trifluorometylosulfonyloksy)-3(2H)-pirydazynon.
Bezwodny Na2CO3 (9,04 m, 85,32 mmol) umieszczonow500ml okrągłodennej kolbieidodano bezwodny CH2Cl2 (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C pod N2. Halohydroksypirydazynon, otrzymany w przykładzie 193B, rozpuszczono wCH2Cl2 (100 ml), dodano powoli do kolby imieszano przez noc. Reakcja powoli ogrzała się do temperatury pokojowej (TLC (2:1 frakcja heksanowa/octan etylu) wykazała całkowite przareagowanie). Reakcje zakończono dodając H2O. Warstwę organiczną zawierającą produkt oddzielono, przemyto solanką iwysuszono MgSO4. Otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydzielono surowy produkt w postaci intensywnie czerwonobrązowej pozostałości. Oczyszczanie z użyciem kolumny zżelem krzemionkowym (30:70 octan etylu/frakcja pentanowa) dostarczyło tytułowy związek w postaci ciemnej, czerwonawej pozostałości (14,3 m, 70%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d4,85 (q, J=9 Hz, 2H), 7,9(s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 378 (M+NH4)+.
193D. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór triflatu, otrzymanego w przykładzie 193C, (1,56 g, 4,3 mmol), kwasu 4-(metylotio)fenyloborowego (870 mg, 5,16 mmol), tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (250 mg, 5% mmol) i trietyloaminy (1,44 ml, 10,32 mmol) wtoluenie ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu iwodę. Warstwę octanu etylu przemyto wodą, następnie solanką, apo wysuszeniu MgSO4 przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 92:8 frakcja heksanowa/octan etylu), uzyskując
PL 194 175 B1 półprodukt po sprzęganiu w postaci jasnego, zielonkawo-żółtego ciała stałego (wydajność: 500 mg,
35%). T.t.: 130-139°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,55 (s, 3H), 4,87 (q, J=9 Hz, 2H), 7,37 (d,J=9 Hz,2H), 7,48 (d,J=9Hz, 2H), 7,82 (s,1H). MS (DCI-NH3) m/z 335 (M+H)+.
193E. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 10, zastępując półproduktem po sprzęganiu, otrzymanym w przykładzie 193D, 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]3(2H)-pirydazynon (wydajność: 440 mg, 81%). T.t.: 221-222°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,33 (s, 3H), 5,10 (q, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 367 (M+H)+.
193F. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Wiórki magnezowe (500 mg) umieszczono wsuchej 250 ml okrągłodennej kolbie. Dodano w temperaturze pokojowej pod N2 bezwodny eter (20 ml), anastępnie dodano bromek fluorobenzylu (3 ml) imieszano. Reakcję ogrzewano w40°C przez 2 godziny. Cały magnez przereagował dając jasny brązowo-żółty roztwór. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, otrzymany w przykładzie 193E, rozpuszczono w suchym THF (25 ml)i przeniesiono do roztworu Grignarda. Mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny (TLC (2:1 frakcja heksanowa/octan etylu) wykazała, że materiał wyjściowy - pirydazynon przereagował). Reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano nasycony roztwór NH4Cl. Produkt ekstrahowano octanem etylu x250 ml); warstwę organiczną przemyto nasyconym NH4Cl isolanką. Roztwór woctanie etylu wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydzielono produkt wpostaci pomarańczowej pozostałości. Oczyszczanie z zastosowaniem kolumny zżelem krzemionkowym (20:80 octan etylu/frakcja pentanowa) dostarczyło tytułowy związek w postaci bladożółtego proszku (wydajność: 140 mg,28%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 3,13 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 6,93 (m, 4H), 7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+. Analiza, obl. dla C20H16F4N2OsS^0,5H2O: C, 53,45; H, 3,81; N, 6,23; znaleziono C, 53,45; H, 3,81; N, 6,23.
Przykład 194
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksymetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
194A. 2-(4-Fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon.
Kwas mukobromowy (5,0 g, 19,4 mmol) rozpuszczono wkwasie octowym (110 ml) i potraktowano 4-fluorofenylohydrazyną HCl, itę homogenną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu na łaźni o temperaturze 115°C, przez 15 godzin. W czasie reakcji mieszanina stała się homogenicznym, intensywnie czerwonym roztworem, apo ochłodzeniu do 23°C utworzył się krystaliczny osad. Roztwór wylano do wody zlodem (1000 ml) imieszano przez 20 minut. Żółto-brązowe kryształy odsączono i przemyto dodatkowo zimną wodą, i wysuszono w próżn i uzyskując 5,8 g (86%) produktu. (J. Het. Chem., 1993, 30, 1501; Heterocycles 1985, 23, 2603). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,31-7,41 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (DCI+) m/z 347 (Br79Br79 M+H)+, m/z 349 (Br79Br81 M+H)+, m/z 364 (Br79Br79 M+NH4)+ im/z 366 (Br79Br81 M+NH4)+.
194B. 2-(4-Fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Homogeniczny roztwór 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu, o temperaturze 23°C, otrzymany powyżej, wtetrahydrofuranie (322 ml) potraktowano metanolem (0,843 ml, 20,8 mmol),apo 5 minutach NaH (0,833 g, 20,8 mmol, 60% dyspersjawoleju). Reakcja przebiegała egzotermicznie przez kilkanaście minut, po czym kontynuowano ją w23°C przez 8 godzin (uwaga: kilka reakcji przebiegło do końca na tym etapie). Reakcja nie zaszła całkowicie, więc podniesiono temperaturę do wrzenia na kolejne 4 godziny. Reakcja jeszcze nie została zakończona. Przygotowano dodatkową 0,1 równoważnika roztworu NaOMewoddzielnej kolbie, jak powyżej,zilości: 32 ml tetrahydrofuranu, 0,084 ml metanolui 83 mg 60% dyspersji NaHwoleju. Ten roztwór NaOMe dodano strzykawką do mieszaniny reakcyjnej ochłodzonej do 23°C, a następnie temperaturę podniesiono do wrzenia ma 4 godziny. Reakcja wciąż nie była zakończona, tak więc przygotowano kolejną 0,1 równoważnika roztworu NaOMe, dodano i reakcje doprowadzono do wrzenia, jak powyżej. Po tych 4 godzinach reakcja była zakończona. Mieszaninę ochłodzono do 23°C i rozcieńczono 2000 ml wody. Utworzony żółto-biały osad odsączono, przemyto dodatkowo wodą i zatężono pod próżnią dostarczając 5,39 g (88%) produktu. (J. Het. Chem., 1988, 25, 1757) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,13 (s, 3H), 7,307,40 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 299 (Br79 M+H)+ im/z 301 (Br81 M+H)+.
194C. 2-(4-Fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 6, wychodząc z 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-benzylo-4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonu
PL 194 175 B1 i zastępując kwasem 4-(metylotio)benzenoborowym kwas 4-fluorobenzenoborowy (wydajność: 70 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,54 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (dd, J=9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,65 (dd, J=9,0, 5,0 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)+.
194D. 2-(4-Fluorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, zastępując bromkiem metylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 0,83 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,25 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,17 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,82 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 327 (M+H)+.
194E. 2-(4-Fluorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 10, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylotio)-fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 473 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d2,24 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,19 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 359 (M+H)+ i m/z 376 (M+NH4)+.
194F. 2-(4-Fluorofenylo)-4-bromometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do heterogennego, wrzącego roztworu 2-(4-fluorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]3(2H)-pirydazynonu (590 mg, 1,65 mmol) w czterochlorku węgla (24 ml) szybko dodano N-bromosukcynimid (wydajność: 308 mg, 1,73 mmol), a następnie nadtlenek benzoilu (12 mg, 0,05 mol). Po 1 godzinie reakcja zaszła tylko w około 50%. Dodano ponownie nadtlenek benzoilu (12 mg, 0,05 mmol) i reakcję skontrolowano po 1 godzinie. Reakcja wciąż nie była zakończona, a więc dodano więcej nadtlenku benzoilu (4 mg, 0,017 mmol). Po 30 minutach reakcja była zakończona. Mieszaninę ochłodzono do 23°C i rozcieńczono octanem etylu. Roztwór w octanie przemyto nasyconym NaHCO3, wodą i solanką. Roztwór wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, gradient octan etylu/frakcja heksanowa 1:1 do 4:1), dostarczając produkt (wydajność: 530 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,16 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,20 (dd, J=8,8,8,8 Hz, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,17 (d,J=8,7 Hz, 2H). MS(APCI+)m/z437 (M+H)+.
194G. 2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksymetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Do homogennego roztworu 2-(4-fluorofenylo)-4-bromometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego powyżej, (107 mg, 0,246 mmol) i 4-fluorofenolu (30,3 mg, 0,270 mmol) w acetonie (4 ml) dodano sproszkowany K2CO3 (37,3 mg, 0,270 mmol). Mieszaninę mieszano w 23°C przez 2 godziny, przesączono przez warstwę Celitu® i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/frakcja heksanowa 3:2), dostarczając produkt (wydajność: 83 mg, 72%). T.t.: 65-80°C. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 3,12 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H18F2N2O4S: C, 61,53; H, 3,87; N, 5,97; znaleziono: C, 61,22; H, 3,63; N, 5,64.
Przykła d 195
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluorofenoksymetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 194G, zastępując 3-fluorofenolem
4-fluorofenol (wydajność: 94 mg, 88%). T.t.: 142-144°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,12 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,49-6,56 (m, 1H), 6,60-6,73 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H18F2N2O4S: C, 61,53; H, 3,87; N, 5,97; znaleziono: C, 61,20; H, 3,92; N, 5,86.
Przykła d 196
2-(4-Fluorofenylo)-4-fenoksymetylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 294G, zastępując fenolem
4-fluorofenol (wydajność: 67 g, 93%). T.t.: 42-75°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d3,28 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,02-8,08 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+.
Przykła d 197
2-(4-Fluorofenylo)-4-(t-butylotiometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(4-fluorofenylo)-bromometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 194F, (92,5 mg, 0,212 mmol) w acetonie (2,5 ml) o temperaturze 0°C zadano Nal (35 mg, 0,233 mmol), a po 5 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i reakcję ogrzano do 23°C. Po
PL 194 175 B1 minutach konwersja do 2-(4-fluorofenylo)-jodometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu była całkowita (chromatografia cienkowarstwowa, octan etylu/frakcja heksanowa 4:a). NaBr i pozostały Nal odsączono na warstwie Celitu®. Dodano więcej acetonu (2 ml) oraz 2-metylo-2-propanotiol (20,5 mg, 0,227 mmol) i roztwór ochłodzono do 0°C, a następnie dodano Ag2CO3 (63 mg, 0,227 mmol). Po 5 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i roztwór ogrzano do 23°C w trakcie 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/frakcja heksanowa, gradient 1:1 do 3:2), dostarczając produkt (wydajność: 57 mg, 60%). T. t.: 50-70°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,34 (s, 9H), 3,14 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H23FN2O3S2 i C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27; znaleziono: C, 59,48; H, 5,36;N, 5,90.
P r z y k ł a d 198
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-metylopropylotiometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 197, zastępując 2-metylo-1-propanotiolem 2-metylo-2-propanotiol (wydajność: 66 mg, 70%). T.t.: 45-60°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,95 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,67-1,82 (m, 1H), 2,62 (d, J=6,6, Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 7,19 (dd, J=8,2,8,2 Hz, 2H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,13 (d,J=8,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H23FN2O3S2: C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27; znaleziono: C, 59,35; H, 5,25; N, 6,05.
P r z y k ł a d 199
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według następującej sekwencji reakcji. Kwas mukobromowy i chlorowodorek 4-fluorohydrazyny poddano reakcji dostarczając 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon, postępując według procedury z przykładu 194A. Dibromowany półprodukt poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 194B, zastępując izopropanolem metanol, który selektywnie reagował w pozycji 4, co dostarczyło 2-(4-fluorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
5-Bromozwiązek sprzęgano z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym zgodnie z metodą z przykładu 6, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 435 mg, 53,9%). T.t.: 135-137°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,21 (d, J=6 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 5,26 (septet, J=6 Hz, 1H), 7,17 (t, J=9 Hz, 2H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,57 (d, J=9 Hz, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 371 (M+H)+.
P r z y k ł a d 200
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Związek, metylosulfid, otrzymany w przykładzie 199 utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10 dostarczając tytułowy związek (wydajność: 240 mg, 92%). T.t.: 160-162°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,30 (d, J=6 Hz, 6H), 3,41 (s, 3H), 5,41 (m, 1H), 7,48 (t, J=9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H19FN2O4S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97; znaleziono: C, 59,40; H, 4,86; N, 6,69.
P r z y k ł a d 201
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 199, zastępując chlorowodorkiem 3-chlorofenylohydrazyny chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny, w pierwszym etapie. Uzyskany metylosulfid utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 260 mg, 80%). T.t.: 134-136°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,24 (d, J=6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 5,48 (septet, J=6 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,59 (dt, J=7 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H19ClN2O4S: C, 57,42; H, 4,55; N, 6,70; znaleziono: C, 57,08; H, 4,59; N, 6,44.
P r z y k ł a d 202
2-(3-Fluorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, metylosulfid, otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 199, zastępując chlorowodorkiem 3-fluorofenylohydrazyny chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny, w pierwszym etapie. Uzyskany metylosulfid utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 290 mg, 72%). T.t.: 110-112°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,31 (d, J=6 Hz, 6H), 3,11 (s, 3H),
5,47 (septet, J=6 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,83 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H),
PL 194 175 B1
8,08 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, 447 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H19FN2O4S: C,59,70; H, 4,73;N, 6,97;znaleziono:C,59,54; H, 4,87; N, 6,70.
Przykład 203
2-(3-Bromofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, metylosulfid, otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 199, zastępując chlorowodorkiem 3-bromofenylohydrazyny chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny, wpierwszym etapie. Uzyskany metylosulfid utleniano zgodnie zmetodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 75 mg, 77,6%). T.t.: 130-132°C. 1HNMR (300 MHz,CDCl3) d 1,23(d, J=6 Hz, 6H), 3,15 (s, 3H), 5,48(septet, J=6 Hz, 1H), 7,38 (t, J=9 Hz, 1H), 7,55(brd, J=7 Hz, 1H), 7,65(br d, J=7 Hz, 1H), 7,797,87(m, 1H), 7,83(d, J=9 Hz, 2H), 8,13(s, 1H), 8,06(d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 480 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H19BrN2O4S: C, 51,84; H, 4,10; N, 6,05; znaleziono: C, 51,95; H, 4,18; N, 5,74.
Przykład 204
2-(2,5-Difluorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(2,5-Difluorofenylo)-4-(2-propoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 199, zastępując chlorowodorkiem 2,5-difluorofenylohydrazyny chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny.
Uzyskany metylosulfid utleniano zgodnie zmetodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 390 mg, 90%). T.t.: 161-164°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,23 (d, J=6 Hz, 6H), 3,12 (3, 3H), 5,55 (septet, J=6 Hz, 1H), 7,12-7,29 (m, 3H), 7,82 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla
C20H18F2N2O4SO,5H2O: C, 55,94; H, 4,31; N, 6,53; znaleziono: C, 55,86; H, 4,19; N, 6,38.
Przykład 205
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według następującej sekwencji reakcji. Kwas mukobromowy i chlorowodorek 3-chloro-4-fluorohydrazyny poddano reakcji dostarczając 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon, zgodnie zmetodą z przykładu 194A. Półprodukt poddano selektywnej reakcji wpozycji 4 zizobutanolem i zasadą, dostarczając 2-(4-fluorofenylo)-4-[1-(2-metylopropoksy)]-5-bromo-3(2H)-pirydazynon , zgodnie zmetodą z przykładu 194B. 5-bromozwiązek sprzęgano z kwasem 3-fluoro-4-(metylotio)fenyloborowym zgodniezmetodązprzykładu 6, dostarczając półprodukt, metylosulfid. Związek, metylosulfid, utleniano do tytułowego metylosulfonu zgodnie zmetodą z przykładu 10 (wydajność: 810 mg, 83,8%). T.t.: 142-144°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,90 (d, J=6 Hz, 6H), 1,95 (septet, J=6 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,37 (d, J=6 Hz, 2H), 7,26 (t, J=9 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,75(dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,10 (t, J=9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+.
Przykład 206
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
206A. 2-Metylotioanizol.
Przygotowano roztwór 2-bromotioanizolu (10,53 g, 52 mmol) w tetrahydrofuranie (173 ml) i ochłodzono do -78°C. Powoli dodawano n-BuLi (21,8 ml, 54,5 mmol, 2,5M roztwór we frakcji heksanowej) po wewnętrznej ściance naczynia reakcyjnego. Uzyskany jasnożółty roztwór mieszano przez 30 minut, a następnie powoli dodano jodek metylu (8,10 g, 57,1 mmol) rozcieńczony tetrahydrofuranem (6 ml), po wewnętrznej ściance naczynia reakcyjnego. Mieszaninę mieszano przez kolejne 30 minut w -78°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl. Uzyskany roztwór ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu; połączone warstwy octanu przemyto solanką, wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/frakcja heksanowa 1:19), dostarczając produkt (wydajność: 6,74 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,12-7,22(m, 3H).
206B. 4-Bromo-2-metylotioanizol.
Do roztworu 2-metyloanizolu (0,50 g, 3,57 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) w0°C dodano sproszkowane Fe (20 mg, 0,36mmol),anastępnie wkroplonobrom (0,58g, 3,54mmol). Po30minutach materiał wyjściowy został zużyty (chromatografia cienkowarstwowa, frakcja heksanowa). Nadmiar bromu usunięto dodając roztwór NaHSO3 imieszając przez kilka minut. Warstwę chlorku metylenu oddzielono, afazę wodną ekstrahowano dodatkowym chlorkiem metylenu. Połączone roztwory
PL 194 175 B1 w chlorku metylenu wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskany olej chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/frakcja heksanowa 1:49), dostarczając produkt (wydajność: 0,74 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H).
206C. Kwas 3-metylo-4-(metylotio)benzenoborowy.
Kwas 3-metylo-4-(metylotio)benzenoborowy otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 1, zastępując 4-bromo-2-(metylotio)anizolem 4-bromotioanizol (wydajność: 5,3 g, 67%). T.t.: 208-210°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,28 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 1H).
206D. 2-(3,4-Difluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 194A, zastępując 3,4-difluorofenylohydrazynąHCl 4-fluorofenylohydrazynę'HCl (wydajność: 39 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d7,45 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 382 (M+NH4)+.
206E. 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 194B, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonem 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 15 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,14 (s, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 8,24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M+H)+ i m/z 334 (M+NH4)+.
206F. 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-metoksy-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 6, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-benzylo-4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonu i zastępując kwasem 3-metylo-4-(metylotio)-benzenoborowym kwas 4-fluorobenzenoborowy (wydajność: 2,0 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,39 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,227,32 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,92 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 375 (M+H)+.
206G. 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem 4-fluorofenylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 330 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,907,03 (m, 6H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 439 (M+H)+.
206H. 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-metylo-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 10, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 251 mg, 82%). T.t.: 80-100°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,13-7,34 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81-7,90 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 471 (M+H)+ i m/z 488 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H17F3N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95; znaleziono: C, 61,53; H, 3,92; N, 5,67.
P rz y k ł a d 207
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluorofenoksymetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
207A. 2-(3-Chlorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 194A, zastępując 3-chlorofenylohydrazynąHCl 4-fluorofenylohydrazynę'HCl (wydajność: 24,8 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,53-7,57 (m, 3H), 7,67-7,70 (m, 1H), 8,29 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 365 (M+H)+ i m/z 382 (M+NH4+)+.
207B. 2-(3-Chlorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 194B, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonem 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 12,4 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,21 (s, 3H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,28 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M+H)+ i m/z 334 (M+NH4)+.
PL 194 175 B1
207C. 2-(3-Chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 6, wychodząc z 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-benzylo-4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonu i zastępując kwasem 4-(metylotio)benzenoborowym kwas 4-fluorobenzenoborowy (wydajność: 3,3 g, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,54(s,3H), 4,03 (s,3H), 7,40 (d,J=9,0Hz,2H), 7,50-7,64 (m,5H), 7,73-7,77 (m,1H), 8,18 (s,1H). MS(DCI-NH3)m/z359(M+H)+.
207D. 2-(3-Chlorofenylo)-4-metylo-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-[3-metylo-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem 4-fluorofenylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 180 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,25(s, 3H), 2,56(s, 3H), 7,28-7,45 (m, 6H), 7,58-7,63 (m,1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,82(s, 1H). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)+ im/z 360 (M+NH4)+.
207E. 2-(3-Chlorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodniezmetodązprzykładu 10, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 125 mg, 67%). T.t.: 164-168°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 2,23 (s, 3H), 3,13(s, 3H), 7,37-7,46(m, 2H), 7,61(m, 3H), 7,71-7,74(m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)+ i m/z 360 (M+NH4)+.
207F. 2-(3-Chlorofenylo)-4-bromometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chlorofenylo)-4-bromometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H) -pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 194F, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(4-fluorofenylo)-4-metylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon(wydajność:90mg,99%). 1HNMR(300MHz,CDCl3) d 3,13(s,3H), 4,33(s,2H), 7,40-7,47 (m,2H), 7,66(ddd,J=2,4,2,4,7,2Hz,1H), 7,76-7,78 (m,1H), 7,81(d, J=8,7Hz,2H),7,86(s,1H), 8,17(d,J=8,7Hz,2H). MS(APCI+) m/z453(M+H)+im/z470(M+NH4)+.
207G. 2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluorofenoksymetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 194G, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-bromometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(4-fluorofenylo)-4-bromometylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 30 mg, 31%). T.t.: 50-80°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,11 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,91-6,99(m, 2H), 7,397,48 (m, 2H), 7,64(ddd, J=7,5, 1,9, 1,9 Hz, 1H), 7,71-7,77(m, 3H), 7,93(s, 1H), 8,08(d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 485 (M-(-H)+.
Przykład 208
2-(3-Chlorofenylo)-4-(benzyloksymetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodniezmetodązprzykładu 207, zastępując kwasem benzoesowym 4-fluorofenol (wydajność: 33 mg, 34%). T.t.: 50-70°C. 1H NMR (300MHz, CDCl3) d 3,00 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,36-7,48(m, 4H), 7,52-7,59(m, 1H), 7,61-7,68(m, 3H), 7,75-7,78(m, 1H), 7,837,88 (m, 2H), 7,89(s, 1H), 8,02(d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 495 (M+H)+.
Przykład 209
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 193, zastępując 1-bromo-4-metylopentanem bromek 4-fluorobenzylu (wydajność: 80 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0,81 (d, J=7,5 Hz, 6H), 1,3-1,6 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,14(3H, s) 4,85 (q, J=9 Hz, 2H), 7,55 (d, J=9 Hz, 2H) 7,67 (s, 1H), 8,1 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18E21F3N2OsS^0,25H2O: C, 53,12; H, 5,32; N, 6,88; znaleziono C, 52,90; H, 5,14; N, 6,43.
Przykład 210
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluoro-3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
210A. Otrzymywanie kwasu borowego.
5-Bromo-2-fluorotoluen (6g, 31,7 mmol) rozpuszczonowsuchym THF (50 ml) i ochłodzono do -78°C pod N2. Powoli dodano suchą strzykawką n-BuLi (14 ml, 2,5M roztwór wTHF). Pojawiło się zmętnienie. Reakcję mieszano przez 40 minutw-78°C. Mieszając, powoli dodano boran triizopropylu (22 ml, 95 mmol). Reakcję pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Utworzył się bladożółty, mętny roztwór. TLC (1:2 octan etylu/frakcja heksanowa) wykazała zanik materiału wyjściowego. Reakcję zakończono dodając 10% wodny NaOH (200 ml). Po 45 minutach mieszania dodano 10%
PL 194 175 B1 roztwór kwasu cytrynowego (300 ml) do pH ~5,0. Produkt ekstrahowano octanem etylu (500 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 iprzesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 4,1 g, 84%).
210B.SprzęganieSuzuki.
Kwas borowy (231 mg,1,5mmol),otrzymanywprzykładzie210A, 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (500 mg, 1,36 mmol), tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (47 mg, 0,041 mmol)iCsF (413 mg, 2,72 mmol) mieszano we wrzeniuwDME (20 ml) pod N2 przez 5 godzin. TLC (1:1 frakcja heksanowa/octan etylu) wykazała zanik materiału wyjściowego. Substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość podzielono między wodęioctan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 iprzesączono. Przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano brudnobiały proszek (wydajność: 275 mg, 46%). T.t.: 88-91°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3, mieszanina rotamerów) d 2,2, 2,25 (2d, J=1,5 Hz, 3H) 3,05, 3,09 (2s, 3H) 4,78-4,92 (m, 2H) 6,61-6,8 (m, 1H), 6,82-6,98 (m, 1H) 7,35(d, J=9 Hz, 1H) 7,78(d, J=9 Hz, 1H) 7,86-8,09(m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+. Analiza, obl. dla C2oH16F4N2O3SO,5H2O: C, 53,45; H, 3,81; N, 6,23; znaleziono C, 53,17; H, 3,65; N, 5,88.
Przykład 211
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3,5-dichlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (150 mg, 0,409 mmol) (przykład 193E) rozpuszczono w bezwodnym DME(8 ml)iogrzewano we wrzeniuzkwasem 3,5-dimetylobenzenoborowym w obecności CsF (150 mg, 0,98 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (17,38 mg, 0,015 mmol) przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 iodparowano pod próżnią. Związek oczyszczano na kolumnie zżelem krzemionkowym, eluując 30% octanem etylu we frakcji pentanowej, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 110 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,06(d, J=1,5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,31(t, J=1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,96 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 496 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H13Cl2F3N2O3S: C, 47,81; H, 2,75; N, 5,87; znaleziono: C, 47,77; H, 2,75; N, 5,65.
Przykład 212
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-etoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 211, zastępując kwasem
3-etoksyfenyloborowym kwas 3,5-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 155 mg,86%). 1HNMR (300 MHz,CDCl3) d 1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H), 3,06(s, 3H), 3,90 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,75 (t, J=1,5 Hz, 1H), 6,85(dd, J=1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,15 (t, J=9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90(s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 470 (M+NH4). Analiza, obl. dla C21H19C12F3N2O4S: C, 55,75; H, 4,23; N, 6,19; znaleziono: C, 55,62; H, 4,30; N, 5,99.
Przykład 213
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 211, zastępując kwasem 4-(trifluorometylo)benzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 85 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 3,08 (s, 3H), 4,90 (q, J=9 Hz, 2H), 7,35 (t, J=9 Hz, 4H), 7,58 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 494 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H14F6N2O3S: C, 50,42; H,2,96; N,5,88; znaleziono: C, 50,20; H, 3,02; N, 5,70.
Przykład 214
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-nitrofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 211, zastępując kwasem 3-nitrobenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 40 mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 4,92 (q, J=9 Hz, 2H), 7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H). MS(DCI-NH3) m/z471 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H14Cl2F3N3O5SO,5EtOAc: C, 5O,7O; H, 3,64; N, 8,44; znaleziono: C, 5O,61; H, 3,58; N, 8,53.
Przykład 215
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 211, zastępując kwasem 2-metylobenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 45 mg, 27%). 1H NMR (300
MHz, CDCl3) d 2,05, 2,12(2s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,75-5,05 (m, 2H), 6,88 (d, J=9 Hz, 1H), 7,03-7,25
PL 194 175 B1 (m, 3H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H17F3N2O3S: C, 55,10; H, 4,27; N, 6,42; znaleziono: C, 55,17; H, 4,18; N, 6,10.
Przykład 216
2-(2, 2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-winylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 211, zastępując kwasem
4-winylobenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 56 mg, 32%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,06, 3,08 (2s, 3H), 4,78-4,95 (m, 2H), 5,30 (t, J=6 Hz, 1H), 5,65, 5,75 (2d, J=18 Hz, 1H), 6,58-6,92 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,75-8,08 (m, 3H). MS(DCI-NH3) m/z 452 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H17F3N2O3S: C, 58,06; H, 3,94; N, 6,45; znaleziono: C, 57,82; H, 4,01; N, 6,09.
Przykład 217
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 211, zastępując kwasem
3-trifluorometylobenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 120 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,03, 3,08 (2s, 3H), 4,75-4,98 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 6H), 7,75-8,10 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 494 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H14F6N2O3S: C, 50,42; H, 2,96; N, 5,88; znaleziono: C, 50,38; H, 2,97; N, 5,74.
Przykład 218
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodniezmetodązprzykładu 211, zastępując kwasem 3-fluoro-4-metoksybenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 32 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05, 3,09 (2s, 3H), 3,85, 3,87 (2s, 3H), 4,78-4,90 (m, 2H), 6, 60-7,10 (m, 3H), 7,308,15 (m, 5H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H^F4N2O4SO,5H2O: C, 51,61; H, 3,68; N, 6,01; znaleziono: C, 51,52; H, 3,65; N, 5,93.
Przykład 219
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 211,zastępująckwasem3-fluoro-4-metylobenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 58 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,21, 2,25 (2d, J=1,5 Hz, 3H), 3,50, 3,55 (2s, 3H), 4,75-4,95 (m, 2H), 6,56-7,15 (m, 3H), 7,30-8,10 (m, 5H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H^F4N2O3SO,5H2O: C,53,45;H,3,81;N,6,23;znaleziono:C, 53,14;H,3,80;N,5,97.
Przykład 220
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 211, zastępując kwasem 3,5-difluoro-4-metoksybenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,9, 3,1 (2s, 3H), 3,92, 4,01 (2s, 3H), 4,78-4,95 (m,2H), 6,25-6,80 (m, 1H), 7,30-7,5 (m, 2H), 7,78,15 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H15F5N2O4S: C, 50,64; H, 3,19; N,5,90;znaleziono:C,50,542;H,3,41;N,5,67.
Przykład 221
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(1 ,3-dihydro-1-okso-5-izobenzofuranylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
6-Bromoftalid (300 mg, 1,40 mmol, Teppema, et al. , Red. Trav. Chim. Pays-Bays,1923, 42,47) i heksametylocynę (326 ml, 1,55 mmol) rozpuszczono wtoluenie (5 ml), odgazowywano strumieniem azotu przez 5 minut, zadano (Ph3P)4Pd (79 mg) iogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Reakcję ochłodzono iod razu oczyszczano poprzez chromatografię na kolumnie Biotage 40S (wstępnie przemywaną frakcją heksanową-TEA 400:1, a następnie spłukaną frakcją heksanową), eluując frakcją heksanową-octanem etylu 4:1. Frakcje zproduktem połączono iodparowano, dostarczając półprodukt, 6-(trimetylostanno)-ftalid (wydajność: 362 mg, 87%).
Reagent cynowy (180 mg, 0,61 mmol), otrzymany powyżej, oraz 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, otrzymanywprzykładzie 193E, (223 mg, 0,61 mmol) rozpuszczono w suchym toluenie (10 ml), odgazowywano strumieniem azotu przez 5 minut, zadano (Ph3P)4Pd (34 mg) iogrzewano we wrzeniu przez 1 dzień. Reakcję ochłodzono iod razu oczyszczano poprzez chromatografię na kolumnie Biotage 40S, eluując frakcją heksanową-octanem etylu 4:1. Frakcje zproduktem połączono iodparowano, dostarczając tytułowy związek łącznie zizomerem 4-(1,3-dihydro-1-okso-6-izobenzofuranylowym), w proporcji 9:1. Dalsze operacje wcelu usunięcia ubocznego izomeru (tj. chromatografia, krystalizacja zoctanu etylu/frakcji heksanowej) nie po66
PL 194 175 B1 wiodły się (wydajność: 176 mg, 62%). T.t.: 237-239°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d3,07 (s, 3H), 4,91 (q, J=8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H, główny izomer), 5,33 (s, 2H, uboczny izomer), 7,20 (dd, J=1 Hz, 7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,79 (d, J=7 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 482 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H15F3N2O5S: C, 54,31; H, 3,26; N, 6,03; znaleziono: C, 54,15; H, 3,12; N, 5,76.
Przykła d 222
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Zawiesinę 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (200 mg, 0,546 mmol), otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 193E, w THF (27 ml) ochłodzono do -78°C. Dodano roztwór bromku izopropenylomagnezowego (2,8 ml, 0,5M w THF, Aldrich). Reakcję ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Reakcję zakończono w 0°C dodając nasycony roztwór chlorku amonowego i podzielono między octan etylu i dodatkowy roztwór chlorku amonowego. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając czerwonawo-brązowe ciało stałe. Surowy materiał rozpuszczono w chlorku metylenu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (2 g). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, żel krzemionkowy z zaadsorbowaną substancją naniesiono na Extract-Clean Cartridge® (Alltech, złoże: 5 g żelu krzemionkowego) i kartridż eluowano stopniowo gradientem, frakcja heksanowa/aceton, po 40 ml następujących mieszanin frakcja heksanowa, 8:1 frakcja heksanowa/aceton, 4:1, 2:1 i 1:1. Frakcje zawierające żądany produkt połączono, zatężono i dalej oczyszczano za pomocą HPLC (kolumna Technikrom Kromasil 60-5sil, 20 mm x 25 cm). Kolumnę eluowano gradientem liniowym, stanowiącym 30% octanu etylu/frakcja heksanowa do 100% octanu etylu przy 10 ml/min, przez 50 minut. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając bladożółte ciało stałe (wydajność: 99,3 mg, 49%). T.t.: 192-195°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d8,03 (d, J-17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J=17,4 Hz), 5,23 (br s, 1H), 4,84 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). MS (DCI-NHs) m/z 373 (M+H)+, m/z 390 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C16H15F3N2O3S: C, 51,61; H, 4,06; N, 7,52; znaleziono: C, 51,72; H, 4,24; N, 7,35.
Przykła d 223
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-buten-2-ylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 222, zastępując bromkiem 1-metylo-1-propenylomagnezowym bromek izopropenylomagnezowy, dostarczającmieszaninę izomerów geometrycznych (proporcja ~3:1) jako brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 44,8 mg, 21%). T.t.: 175-180°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,03 (d, J=18,0 Hz, 1,5H), 8,01 (d, J=18,0 Hz, 0,5H), 7,29 (s, 0,75H), 7,28 (s, 0,25H), 7,56 (d, J=17,4 Hz, 1,5H), 7,51 (d, J=17,4 Hz, 0,5H), 5,55 (m, 0,75H), 5,33 (m, 0,25H), 5,86 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 2,25H), 3,11 (s, 0,75H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,27 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 387 (M+H)+, m/z 404 (M+NH4)+, m/z 421 (M+2NH4-H)+. Analiza, obl. dla C17H17F3N2O3S: C, 52,85; H, 4,43; N, 7,25; znaleziono: C, 53,16; H, 4,68; N, 6,92.
Przykła d 224
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
224A. Bromek 3-fluorobenzylomagnezowy.
Bromek 3-fluorobenzylu (613 ml, 5 mmol), a następnie dibromoetan (10 ml) wkroplono do wygrzanej w płomieniu kolby, zawierającej małe kawałki wstęgi magnezowej (134 mg, 5,5 mmol) i eter dietylowy (12 ml). Zaobserwowano wydzielanie się gazu, a następnie łagodne wrzenie eteru. Reakcje mieszano aż do zakończenia wydzielania się gazu i rozpuszczenia większości magnezu. Uzyskany bladożółty roztwór bromku 3-fluorobenzylomagnezowego użyto bezpośrednio w następnym etapie.
224B. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Zawiesinę 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (200 mg, 0,546 mmol), otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 193E, wTHF (10 ml) ochłodzono do 0°C. Dodano otrzymany powyżej roztwór bromku 3-fluorobenzylomagnezowego (4,0 ml, ~0,42M w eterze dietylowym). Reakcję mieszano w 0°C przez 3 godziny, zakończono dodając nasycony roztwór chlorku amonowego i podzielono między octan etylu i dodatkowy roztwór chlorku amonowego. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając żółty olej. Surowy materiał rozpuszczono wchlorku metylenu i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (2 g). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, żel krzemionkowy z zaadsorbowanym produktem naniesiono na Extract-Clean Cartridge® (Alltech, złoże: 10 g żelu krzemionkowego) i kartrydż eluowano stopniowo gradientem, frakcja heksaPL 194 175 B1 nowa/aceton, po 60 ml następujących mieszanin: frakcja heksanowa, 8:1 frakcja heksanowa/aceton, 4:1, 2:1i 1:1. Frakcje zawierające żądany produkt połączono, zatężonoi dalej oczyszczano za pomocą HPLC (kolumna Technikrom Kromasil 60-5sil, 20 mm x 25 cm). Kolumnę eluowano gradientem liniowym, stanowiącym 30% octanu etylu/frakcja heksanowa do 100% octanu etylu przy 10 ml/min, przez 50 minut. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączonoi zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając bladożółte ciało stałe (wydajność: 130,9 mg, 54%). T.t.: 58-62°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,07 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76(br d, J=15,6 Hz, 1H), 6,68(br d, J=18,6 Hz, 1H), 4,86 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+, m/z 458 (M+NH4)+, m/z 475 (M+2NH4-H)+. Analiza, obl. dla C20H16F4N2O3S: C, 54,54; H, 3,66; N, 6,36; znaleziono: C, 54,52; H, 3,81; N, 6,17.
Przykład 225
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(1-cykloheksenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
225A. Triflat 1-cykloheksenylu.
n-Butylolit (2,5m we frakcji heksanowej, 2,20 ml, 5,50 mmol) dodano do roztworu diizopropyloaminy (0,77 ml, 5,50 mmol) wTHF (20 ml) w -78°C. Uzyskany bladożółty roztwór ogrzano do 0°C na 30 minut,anastępnie ochłodzono do -78°C. Dodano cykloheksanon (0,52 ml, 5,0 mmol)i prawie bezbarwny roztwór ogrzano do 0°C na 1 godzinę. Dodano N-fenylotrifluorometanosulfoimid (1,79 g, 5,5 mmol) w postaci stałej. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie podzielono między eter dietylowy i nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Warstwę eterową przemyto wodą, następnie solanką, wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszczano przez chromatografie typu flash (20:1 frakcja heksanowa/octan etylu), dostarczając triflat jako bladożółty olej (wydajność: 0,73 g, 64%).
225B. 1-Cykloheksenylotrimetylocyna.
Roztwór triflatu 1-cykloheksenylu (412 mg, 1,79 mmol), otrzymanego zgodnie zmetodą z przykładu 225A, oraz LiCl (380 mg, 8,95 mmol)wTHF (9 ml) odtleniono poprzez przepuszczenia strumienia N2 przez roztwór. Dodano heksametylocynę (339 ml, 1,61 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (414 mg, 0,36 mmol), ireakcję ogrzewano we wrzeniu przez 12 godzin. Reakcje ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono między eter dietylowy i nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Warstwę eterową przemyto wodą, następnie solanką, wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszczono we frakcji heksanowej (1 ml) inaniesiono na Extra-Clean Cartridge® (Alltech, złoże: 10 g żelu krzemionkowego), który zwilżono 10% trietyloaminą we frakcji heksanowej. Kartrydż eluowano frakcją heksanową i frakcje zawierające triflat połączonoi zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając 1-cykloheksenylotrimetylocynę jako klarowny olej (wydajność: 150 mg, 34%).
225C. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(1-cykloheksenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 1-cykloheksenylotrimetylocyny (150 mg, 0,61 mmol), otrzymanej zgodnie zmetodą z przykładu 225B i 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (172 mg, 0,47 mmol), otrzymanego zgodnie zmetodą z przykładu 193E, wbezwodnym N-metylopirolidonie (1 ml) odtleniono za pomocą azotu. Dodano dichlorobis(trifenylofosfino)pallad(ll) (7,7 mg, 0,009 mmol) i [1 ,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(ll) (7,7 mg, 0,009 mmol) i reakcję ogrzewano w80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono między eter dietylowy iwodę. Eter przemyto dwoma dodatkowymi porcjami wody, następnie solanką, wysuszono siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszczono w acetonie i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (1g). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, żel krzemionkowy z zaadsorbowanym produktem naniesiono na Extract-Clean Cartridge® (Alltech, złoże: 10 g żelu krzemionkowego) i kartrydż eluowano stopniowo gradientem, frakcja heksanowa/aceton, następujących mieszanin: frakcja heksanowa (60 ml), 8:1frakcja heksanowa/aceton (80 ml),4:1 frakcja heksanowa/aceton (150 ml). Frakcje zawierające żądany produkt połączono, zatężono i dalej oczyszczano za pomocą HPLC (kolumna Technikrom Kromasil 60-5sil, 20 mm x 25cm).Kolumnę eluowano gradientem liniowym, stanowiącym 30% octanu etylu/frakcja heksanowa do 100% octanu etylu przy 10 ml/min, przez 50 minut. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając bladożółtą piankę (wydajność: 95 mg, 49%). T.t.: 75-81°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,02 (d, J=17,4 Hz,2H), 7,76 (s,1H), 7,55 (d,J=17,4Hz,2H), 5,51(brs, 1H),4,83(br q,J=16,2Hz,3H), 3,11 (s,3H), 2,18(br,2H), 1,96(br,2H), 1,70-1,50 (m,4H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)+, m/z 430 (M+NH4)+, m/z
PL 194 175 B1
447 (M+2NH4-H)+. Analiza, obl. dla C19H19F3N2O3S: C,55,33;H,4,64;N,6,79;znaleziono:C,55,53; H,4,71;N, 6,55.
Przykład 226
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
226A. Kwas 3-fluoro-4-(metylotio)benzenoborowy.
Kwas 3-fluoro-4-(metylotio)benzenoborowy otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 1, zastępując 4-bromo-3-fluoroanizolem 4-bromotioanizol.
226B. 2-Benzylo-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodniezmetodązprzykładu 83B, wychodząc z2-benzylo-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu, i zastępując metanolem izopropanol.
226C. 2-Benzylo-4-metoksy-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Kwas 3-fluoro-4-(metylotio)benzenoborowy i 2-benzylo-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon sprzęgano zgodnie zmetodą z przykładu 83C, dostarczając 2-benzylo-4-metoksy-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon jako żółte ciało stałe (wydajność: 4,98 g, 91%). 1HNMR(300 MHz, CDCl3) d 7,76 (s,1H), 7,47(m,2H), 7,39-7,21(m,7H), 5,34 (s,2H), 4,13 (s,3H), 2,51 (s,3H). MS (DCI-NH3) m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH4)+.
226D. Bromek 3-metylobutylomagnezowy.
Wygrzaną kolbę zawierającą małe kawałki wstęgi magnezowej (134 mg, 5,5 mmol) napełniono eterem dietylowym (12 ml). Wkroplono 1-bromo-3-metylobutan (600 ml,5 mmol),anastępnie dibromoetan (10 ml). Reakcja wymagała podgrzania do lekkiego wrzenia zanim zaobserwowano wydzielanie się gazu. Reakcję ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Jasnoszary roztwór bromku 3-metylobutylomagnezowego użytownastępnej reakcji.
226E. 2-Benzylo-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-benzylo-4-metoksy-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (500 mg, 1,40 mmol), otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 226C, wTHF (20 ml) ochłodzono do -78°C. Wkroplono bromek 3-metylobutylomagnezowy (5 ml, 1,96 mmol), otrzymany w przykładzie 226D. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną umieszczono właźni z lodem. Po 2,5 godzinach reakcję zakończono dodając nasycony roztwór chlorku amonowego. Surową mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etyluidodatkowy roztwór chlorku amonowego. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym, przesączonoizatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając żółty olej (wydajność 550 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d7,67(s,1H), 7,49 (m, 2H),7,397,25 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,57-2,49(m, 2H), 2,52 (s, 3H),1,62-1,36 (m,3H),0,83 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+. MS (DCI-NH3) m/z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+.
226F. 4-(3-Metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (550 mg, 1,39 mmol), otrzymany wprzykładzie 226E, odbenzylowano zgodnie z metodą zprzykładu 11, dostarczając 4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon jako bladożółte ciało stałe (wydajność 375 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,65(s, 1H), 7,34(dd, 1H, J=16,2, 16,2 Hz),
7.11- 6,98 (m, 2H),2,60-2,50(m,2H), 2,54 (s,3H), 1,65-1,37(m,3H), 0,83(d,6H,J=12,0Hz). MS (DCI-NH3)m/z307(M+H)+,m/z324(M+NH4)+;MS(DCI-NH3)m/z307(M+H)+,m/z324(M+NH4)+.
226G. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
4-(3-Metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (375 mg, 1,23 mmol), otrzymany wprzykładzie 226F, alkilowano zgodnie z metodą z przykładu 20, dostarczając 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon jako klarowny olej (wydajność: 331 mg, 69%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d7,67 (s, 1H), 7,34(dd, 1H, J=16,8, 16,8 Hz),
7.11- 6,98(m, 2H), 4,82(dd, 2H, J=17,4, 17,4Hz), 2,60-2,51(m, 2H), 2,53(s, 3H), 1,61-1,32(m, 3H), 0,85(d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+; MS(DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+.
226H. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (331 mg, 0,85 mmol), otrzymany w przykładzie 226G, utleniono zgodnie zmetodą z przykładu 5 z użyciem tylko jednego równoważnika MCPBA, dostarczając 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon jako brudnobiałe ciało stałe (wyPL 194 175 B1 dajność: 240 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,02 (dd, 1H, J=15,0, 15,0 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H, J=17,4, 3,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J=18,6, 3,0 Hz), 4,84 (dd, 2H, J=17,4, 17,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 3H), 0,57 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+; MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+.
226I. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (240 mg, 0,594 mmol), otrzymany w przykładzie 226H, przekształcono w sulfonamid zgodnie z metodą z przykładu 68, dostarczając tytułowy związek jako białe ciało stałe (wydajność: 109 mg, 44%). T.t.: 153-156°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,07 (dd, J=15,0, 15,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,277,19 (m, 2H), 5,14 (br s, 2H), 4,83 (q, J=18,0 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,85 (d, J=12,6 Hz, 6H). MS (ESI (-)) m/z 420 (M-H)-. Analiza, obl. dla C17H19F4N3O3S: C, 48,45; H, 4,54; N, 9,97; znaleziono: C, 48,24; H, 4,56; N, 9,80.
P r z y k ł a d 227
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-benzylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano dodając 1,0M chlorek benzylomagnezowy w eterze (0,53 ml, 0,53 mmol) do roztworu 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (150 mg, 0,41 mmol), otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 193E, w THF (20 ml) w 0°C, a następnie pozostawiając mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej w trakcie 2 godzin. Po przeróbce wodnej surowy materiał oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 65:35 frakcja heksanowa/octan etylu) i krystalizowano z octanu etylu/frakcji heksanowej, dostarczając biały, krystaliczny produkt (wydajność: 74 mg, 43%). T.t.: 112-114°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,12 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 4,85 (q, J=12 Hz, 2H); 6,99 (dd, J=7,5 Hz, 3 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+. Analiza, obl. dla C20H17F3N2O3S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63; znaleziono: C, 56,60; H, 4,13; N, 6,57.
P r z y k ł a d 228
2-(4-Fluorofenylo)-4-cykloheksylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (200 mg, 0,51 mmol), otrzymanego w przykładzie 194C, w THF (8 ml) ochłodzono do -78°C i zadano chlorkiem cykloheksylomagnezowym, 2M roztworem w eterze (0,31 ml, 0,7 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 2 godziny, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej poprzez usunięcie łaźni chłodzącej. Mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, do reakcji dodano wodę (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią. Uzyskany związek, metylosulfid, oczyszczano przez chromatografię typu flash (SiO2, elucja 9:1 frakcja heksanowa/octan etylu), dostarczając żądany produkt (wydajność: 128 mg, 69%). MS (DCI-NH3) m/z 395 (M+H)+, 412 (M+NH4)+.
Związek, metylosulfid otrzymany powyżej, (122 mg, 0,3 mmol) w CH2Cl2 (10 ml) w 0°C zadano CH3CO3H (0,3 ml, 1 mmol). Reakcja była zakończona po 2 godzinach. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką. Otrzymaną surową pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash (SiO2, elucja 1:1 frakcja heksanowa:octan etylu), dostarczając żądany produkt (wydajność: 110 mg, 93%). T.t.: 231-233°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,1 (m, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,73 (dd, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DCINH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NK)+. Analiza, obl. dla C23H23FN2O3SOJ5H2O: C, 64,77; H, 5,44; N, 6,57; znaleziono: C, 62,86; H, 5,53; N, 5,78.
P r z y k ł a d 229
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, zastępując bromkiem p-tolilomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 90 mg, 39%). T.t.: 242-244°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,25 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,1 (t, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,7 (dd, 2H) 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O3SO,5KO: C, 66,34; H, 4,41; N, 6,45; znaleziono: C, 64,61; H, 4,57; N, 6,10.
P r z y k ł a d 230
2-(4-Fluorofenylo)-4-benzylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, zastępując bromkiem benzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 179 mg, 81%). T.t.: 180-182°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,3 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (d, 2H),
PL 194 175 B1
8,05 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19FN2O3S'0,5H2O: C, 66,34; H, 4,41; N, 6,45; znaleziono: C, 66,48; H, 4,17; N, 6,36.
P rz y k ł a d 231
2-(4-Fluorofenylo)-4-(fenyloetynylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, zastępując bromkiem fenyloacetylenomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 150 mg, 55,5%). T.t.: 203204°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,3 (s, 3H), 7,4 (m, 8H), 7,7 (m, 2H), 8,16 (m, 4H), 8,35 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H17FN2O3S: C, 67,56; H, 3,86; N, 6,30; znaleziono: C, 67,63; H, 3,86; N, 6,30.
P rz y k ł a d 232
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-cykloheksylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)pirydazynonu (wydajność: 245 mg, 80%). T.t.: 80-83°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,1 (m, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7, 5 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS(DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H22F2N2O3S: C, 62,15; H, 4,99; N, 6,30; znaleziono: C, 62,65; H, 5,25; N, 5,97.
P rz y k ł a d 233
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-benzylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem benzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 206 mg, 66%). T.t.: 166-168°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,3 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19F2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19; znaleziono: C, 63,53; H, 4,33; N, 5,76.
P rz y k ł a d 234
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-metyłofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem p-tolilomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 140 mg, 56%). T.t.: 190-192°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d2,28 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 7,1 (s, 4H), 7,5 (m, 4H), 7,89 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24F2H18N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19; znaleziono: C, 63,69; H, 4,29; N, 5,96.
P rz y k ł a d 235
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem 4-fluoro-3-metylobenzenomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 180 mg, 72,5%). T.t.: 166-168°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 3H), 8,26 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24F3H17N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95; znaleziono: C, 61,47; H, 3,84; N, 5,67.
P rz y k ł a d 236
2-(3, 4-Difluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-winylo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem winylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 85 mg, 31,8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,15 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 5,7 (dd, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,7 (dd, 1H) 7,01 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,1(s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 389(M+H)+, 406 (M+NH4)+.
P rz y k ł a d 237
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-tienylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4PL 194 175 B1
-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem 2-tienylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 66 mg, 28%). T.t.: 189-191°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d3,3 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,85 (m, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H14F2N2O3S2: C, 56,75; H, 3,17; N, 6,30; znaleziono: C, 56,92; H, 3,92; N, 5,79.
Przykła d 238
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(1-propynylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem metyloacetylenomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 65 mg, 24%). T.t.: 149-150°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,1 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H14F2N2O3S-0,25H2O: C, 59,94; H, 3,52; N, 7,00; znaleziono: C, 59,49; H, 3,63; N, 6,34.
Przykła d 239
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-t-butylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując bromkiem t-butylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 60 mg, 24%). T.t.: 158-161°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,21 (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 8,02 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H20F2N2O3S: C, 60,27; H, 4,82; N, 6,69; znaleziono: C, 60,15; H, 5,10; N, 6,39.
Przykła d 240
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-cykloheksylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 193E, zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (wydajność: 120 mg, 53%). T.t.: 215-218°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,1 (tt, J=9 Hz, J=4,5 Hz, 2H), 1,25 (tt, J=9 Hz, 4,5 Hz, 1H), 1,49 (d, J=12 Hz, 2H), 1,63 (d, J=12 Hz, 1H), 1,75 (dt, J=12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,21 (qd, J=9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 2,51 (tt, J=12 Hz, 3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 4,83 (q, J=12 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 1,6 (s, 1H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H21F3N2O3S: C, 55,06; H, 5,1; N, 6,75; znaleziono: C, 55,08; H, 5,10; N, 6,70.
Przykła d 241
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 331 i zastępując chlorkiem 3-fluorobenzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 180 mg, 55%). T.t.: 142-143°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,14 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,75 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,54 (d, J=9 Hz, 2H), 7,63 (dt, J=9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,75 (t, J=2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18ClF2N2O3SO,5H2O: C, 60,38; H, 3,88; N, 5,87; znaleziono: C, 60,62; H, 3,89; N, 5,82.
Przykła d 242
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 194C i zastępując chlorkiem 3-fluorobenzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 450 mg, 66,8%). T. t.: 176-178°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,14 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,75 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 3H),
7,54 (d, J=9 Hz, 2H), 7,67 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,10 (d, J=9, Hz, 2H). MS (DCI-NH3)
PL 194 175 B1 m/z 516 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H1gF2N2O5S^H2O: C, 61,28; H, 4,04; N, 5,96; znaleziono: C, 61,24; H, 4,09; N, 5,77.
Przykład 243
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 206E i zastępując chlorkiem 3-fluorobenzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie zmetodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 390 mg, 68%). T.t.: 161-163°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,14 (s, 3H), 6,74(br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,89 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,33 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H17F8N2O8SO,5H2O: C, 60,13; H, 3,65; N, 5,85; znaleziono: C, 60,08; H, 3,81; N, 5,54.
Przykład 244
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 207B i zastępując bromkiem 4-fluoro-3-metylofenylomagnezowym chlorekcykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie zmetodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 620 mg, 57%). T.t.: 228-230°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,20 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,83-6,93 (m, 2H), 7,19 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (dt, J=7 Hz, 3 Hz, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18ClFN2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99; znaleziono: C, 61,39; H, 3,84; N, 5,82.
Przykład 245
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Fluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 194C i zastępując bromkiem 4-fluoro-3-metylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie zmetodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 590 mg, 74,4%). T.t.: 245-247°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,01 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18F2N2O8SO,5H2O: C, 62,47;H, 3,90; N, 6,08; znaleziono: C, 62,11; H, 4,11; N, 5,81.
Przykład 246
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-cykloheksylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
246A. 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 194A, zastępując 3-chloro-4-fluorofenylohydrazynąHCl 4-fluorofenylohydrazynę'HCl (wydajność: 9,1 g, 9%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,22 (d, J=9 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,73(dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 383 (M+H)+, 400 (M+NH4)+.
246B. 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 194B, zastępując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonem 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 5,6 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,32 (s, 3H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,64-7,74 (m, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 335(M+H)+, 352 (M+NH4)+.
246C. 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 6, wychodząc z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-benzylo-5-metoksy-4-bromo-3(2H)-pirydazynonui zastępując kwasem 3-metylo-4-(metylotio)-benzenoborowym kwas 4-fluorobenzenoborowy (wydajność: 3,2 g, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,53 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 7,25 (t, J=9 Hz, 1H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 1,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,78 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 377 (M+H)+, 394 (M+NH4)+.
PL 194 175 B1
246D. 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-cykloheksylo-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano wychodząc z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu poprzez traktowanie związku, metylosulfidu, chlorkiem cykloheksylomagnezowym zgodnie z metodą z przykładu 228, dostarczając związek, cykloheksylosulfid.
246E. 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-cykloheksylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 150 mg, 53%). T.t.: 180-181°C. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 1,02-1,36 (m, 2H), 1,491,68 (m, 4H), 1,75(br d, J=12 Hz, 2H), 2,28 (dq, J=12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,57(tt, J=12 Hz, 3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 7,25 (t, J=9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=9 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,69(s, 1H), 7,78(dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 8,12(d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H22ClFN2O3S: C, 60,01; H, 4,78; N, 6,09; znaleziono: C, 59,85; H, 4,97; N, 5,79.
Przykład 247
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 228, wychodząc z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 246D izastępując bromkiem 4-fluoro-3-metylofenylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie z metodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 118 mg, 53,7%). T.t.: 207-208°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 2,21(br s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,41(d, J=9 Hz, 2H), 7,60-7,68(m, 1H), 7,85(dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H17ClF2N2O3S^O,25H2O: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,72; znaleziono: C, 58,74; H, 3,6O; N, 5,32.
Przykład 248
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-benzylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-benzylo-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 246Dizastępując bromkiem benzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie z metodą z przykładu 1O, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 11O mg, 38,4%). T.t.: 164-166°C. 1H NMR (3OO MHz, CDCl3) d 3,11 (s,3H), 3,99 (s,2H), 7,O1-7,O6(m, 2H), 7,17-7,28(m, 4H), 7,53(d, J=9 Hz, 2H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,81(s, 1H), 7,82(dd, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 8,O9 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 49O (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18CIFN2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99; znaleziono: C, 61,4O; H, 3,82; N, 5,54.
Przykład 249
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego wprzykładzie 246D izastępując chlorkiem 3-fluorobenzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie z metodą z przykładu 1O, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 33 mg, 15%). T.t.: 1O1-1O3°C. 1H NMR (3OO MHz,CDCl3) d 3,15 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,73 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,81 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,88(br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J=9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,83(dd, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,1O (d, J=9 Hz, 2H). MS(DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 5O4 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H17ClF2N2O3S: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,62; znaleziono: C, 58,5O; H, 3,65; N, 5,29.
Przykład 25O
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 228, wychodząc z2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego wprzykładzie 194C izastępując bromkiem 3-fluoro-4-metylofenylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodnie z metodą z przykładu 1O, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 54O mg, 73%). T.t.: 245-248°C. 1HNMR (3OO MHz, CDCl3) d 2,22(br s, 3H), 3,O5
PL 194 175 B1 (s, 3H), 6,83 (dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96(dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J=9 Hz, 1H), 7,18 (t,J=9 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z452 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18F2N2O3S: C, 63,86; H, 3,99; N, 6,21; znaleziono: C, 63,49; H, 4,13; N, 5,98.
Przykład 251
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego wprzykładzie 246D izastępując bromkiem 3,5-difluoro-4-metoksyfenylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodniezmetodązprzykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 590 mg, 65,7%). T.t.: 195-197°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,10 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,81(br d, J=9 Hz, 2H), 7,27 (t, J=9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,83 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H16ClF3O2SO,5H2O: C, 54,44; H, 3,12; N, 5,30; znaleziono: C, 54,50; H, 3,12; N, 5,15.
Przykład 252
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego wprzykładzie 246D izastępując bromkiem 1-(3-metylobutylo)magnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Związek, metylosulfid, utleniano zgodniezmetodązprzykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 425 mg, 54,4%). T.t.: 102-104°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,85 (d, J=9 Hz, 6H), 1,41-1,62(m, 1H), 2,50-2,63(m, 2H), 3,30(3, 3H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,57-7,64(m, 1H), 7,72(br s, 1H), 7,80(br d, J=6 Hz, 1H), 8,15 (t, J=9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21ClF2N2O3S: C, 56,65; H, 4,51; N, 6,01; znaleziono: C, 56,25; H, 4,49; N, 6,06.
Przykład 253
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluorobenzylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, metylosulfid zprzykładu 242, utleniano do metylosulfotlenku jednym równoważnikiem kwasu meta-chloronadbenzoesowego zgodnie z metodą z przykładu 69B, dostarczając związek sulfinylowy. Sulfotlenek przekształconowtytułowy sulfonamid zgodnie z metodą z przykładu 68 (wydajność: 120 mg,31%). T.t.: 199-202°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d3,92 (s, 2H), 6,85 (br t, J=9 Hz, 2H), 6,99(br t, J=9 Hz, 1H), 7,26 (q, J=7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,62-7,71 (m, 4H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.Analiza,obl. dlaC23H17F2N3O3S:C,60,86;H,3,75;N,9,27; znaleziono:C,60,99;H,3,76;N,9,02.
Przykład 254
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(fenyloetynylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 232, zastępując bromkiem fenyloetynylomagnezowym chlorek (wydajność: 195 mg, 61%). T.t.: 211-213°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,46(m,5H), 7,65 (m, 2H), 8,18 (t, 4H), 8,4 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H16F2N2O3S: C, 64,56; H, 3,49; N, 6,06; znaleziono: C, 64,49; H, 3,68; N, 5,86.
Przykład 255
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3,4-difluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Bromek3,4-difluorobenzylu (0,1 ml, 0,8 mmol) potraktowano wiórkami magnezu (19,4 mg, 0,81 mmol) w eterze (10 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono idodano do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (0,25 g, 0,7mmol)wTHF (10ml)w-78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Dodano wodę (50 ml) do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono MgSO4 izatężonopodpróżnią. Uzyskaną surową pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash (SiO2, elucja 9:1 frakcjaheksanowa:octanetylu), dostarczając 120 mg żądanego produktu oraz nieco materiału wyjściowego.
PL 194 175 B1
Powyższy metylotio-związek (120 mg, 0,3 mmol) wCH2Cl2 (10 ml) w0°C zadano CH3CO3H (0,3 ml, 1 mmol). Reakcja była ukończona po 2 godzinach. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 iprzemyto nasyconym NaHCO3 isolanką. Uzyskaną surową pozostałość oczyszczano przez chromatografię typu flash (SiO2, elucja 1:1 frakcja heksanowa:octan etylu), dostarczając żądany produkt (wydajność: 44 mg, 13%). T.t.: 177-179°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,3 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,6(m, 7H), 8,15 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)+, 506 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H16F4N2O3SO,25H2O: C, 59,01; H, 3,30; N, 5,74; znaleziono: C, 58,16; H, 3,56; N, 4,51.
Przykład 256
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 233, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, i zastępując 1-bromo-3-metylobutanem bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 198 mg, 48%). T.t.: 55-58°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H) 8,05 (s, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H22F2N2O3SO,25H2O: C, 61,10; H, 5,13; N, 6,48; znaleziono: C, 61,09; H, 5,23; N, 6,36.
Przykład 257
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 233, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu z 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem, i zastępując 1-bromo-3-metylobutanem bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 256 mg, 88%). T.t.: 55-58°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H22FN2O3SCl-0,25H2O: C, 58,86; H, 4,94; N, 6,24; znaleziono: C, 59,23; H, 5,12; N, 6,00.
Przykład 258
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 233, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, i zastępując 1-bromo-3-metylobutanem bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 100 mg, 20%). T.t.: 119-121°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,81 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21F3N2O3S: C, 58,66; H, 4,7; N, 6,22.
Przykład 259
2-[4-Fluoro-3-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do mieszanego roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (315 mg, 0,69 mmol) wDMF (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano tiometoksylan sodowy (51 mg, 0,7 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,15 godziny. Reakcję wylano na wodę (75 ml) iekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono MgSO4 izatężono pod próżnią. Uzyskaną surową pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (SiO2, elucja 15:1 CH2Cl2:eter dietylowy), dostarczając żądany produkt (wydajność: 30 mg, 8%). T.t.: 105-107°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d2,55 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+, 502 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18F2N2O3S2: C, 59,49; H, 3,74; N, 5,78.
P r z y k ł a d 260
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(trifluorometylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano wychodząc z 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, utleniając sulfid zgodnie z metodą z przykładu 69B.
260B. Disulfid bis(4-(5-(2-benzylo-4-(4-flurofenylo)-3(2H)-pirydazynono)fenylu).
Heterogenny roztwór 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (1,0 g, 2,39 mmol) mieszano intensywnie we wrzeniu przez 2 godziny, na łaźni o temperaturze 40-43°C. Roztwór reakcyjny ochłodzono do 23°C, zatężono pod próżnią i azeotropowo z toluenem (2 x 5-7 ml). Uzyskany żółto-pomarańczowy olej ochłodzono do 0°C i powoli dodano meta76
PL 194 175 B1 nol/trietyloaminę (1:1, 6 ml) po wewnętrznej ściance naczynia reakcyjnego przy intensywnym mieszaniu. Jaskrawo czerwono-pomarańczowy roztwór mieszano przez 10 minut w 0°C, usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 1,5 godziny podgrzewająć do 23°C. Mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C i powoli dodano nasycony roztwór NH4Cl (200 ml), a następnie 1M HCl w ilości dostatecznej do doprowadzenia pH do 1-2. Usunięto łaźnię chłodzącą i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto wodą i solanką, i zatężono pod próżnią. Uzyskany żółto-brązowy olej (0,89 g) stanowił mieszaninę głównie monosulfidu i żądanego disulfidu. Dalsze intensywnie mieszanie części surowej mieszaniny (360 mg) w benzenie (100 ml) z I2 (648 mg, 2,55 mmol) w 23°C przez 30 minut umożliwia pełną konwersję monosulfidu do disulfidu (Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2842). Mieszaninę zadano 0,1M roztworem Na2S2O3 w celu zlikwidowania nadmiaru I2. Roztwór ten ekstrahowano octanem etylu, a warstwy octanu etylu wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2/frakcji heksanowej i zatężono pod próżnią, dostarczając końcowy produkt (wydajność: 347 mg, 90% względem częściowej konwersji). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,38 (s, 4H), 6,91 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 4H), 7,02 (d, J=8,7 Hz, 4H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,28-7,39 (m, 10H), 7,54 (dd, J=6,9, 1,5 Hz, 4H), 7,83 (s, 2H).
260C. 2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(trifluorometylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Intensywnie mieszaną mieszaninę disulfidu bis[4-{5-(2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-3(2H)-pirydazynono]}fenylu] (140 mg, 0,181 mmol), trifluoroctanu potasowego (55 mg, 0,361 mmol) i sulfolanu (1,5 ml) zanurzono w uprzednio ogrzanej do 180°C łaźni olejowej. Łaźnię olejową podgrzewano podwyższając temperaturę do 210°C i kolbę reakcyjną szybko usunięto z łaźni olejowej po 10 minutach od momentu zanurzenia. W trakcie przebiegu reakcji mieszanina zmienia się z bezbarwnej i heterogennej na głęboko krwistoczerwoną i homogenną. Po ochłodzeniu do 23°C mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodnym 1M HCl, wodą, i solanką. Roztwór w octanie etylu wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/frakcja heksanowa 1:4), dostarczając produkt (wydajność: 17 mg, 41%) (Tetrahedron Lett., 1996, 37, 9057). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,41 (s, 2H), 6,94 (dd, J=8,2, 8,2 Hz, 2H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,31-7, 42 (m, 3H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,86 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 457 (M+H) + i m/z 474 (M+NH4)+.
260D. 2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(trifluorometylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon . Roztwór 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(trifluorometylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (100 mg,
0,219 mmol), kwas 3-chloronadbenzoesowy (380 mg, 1,3 mmol, 57-86%) i chlorek metylenu (5 ml) doprowadzono do wrzenia na łaźni o temperaturze 55°C. Po 1,75 godziny, 3,5 godziny, 5 godzinach i 6 godzinach reakcja nie była ukończona, w każdym z tych momentów dodawano dodatkowo kwas
3-chloronadbenzoesowy (380 mg, 1,3 mmol, 57-86%). Reakcja przebiegła do końca po 7,75 godziny, mieszaninę ochłodzono do 23°C i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i ostrożnie wytrząsano z roztworem NaHSO3, 3-krotnieprzez kilkaminut w celu zlikwidowania nadmiaru kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Roztwór w octanie etylu kolejno przemyto nasyconym roztworem Na2CO3 (3x), wodą, i solanką, i wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/chlorekmetylenu/frakcja heksanowa 1:2:7), dostarczając produkt (wydajność: 93 mg, 87%) (J. Med. Chem., 1990, 33, 2569). T.t.: 80-115°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,36 (s, 2H), 7,11 (dd, J=9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 489 (M+H)+ i m/z 506 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H16F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,30; N, 5,74; znaleziono: C, 59,30; H, 3,48; N, 5,59.
P r z y k ł a d 261
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (150 mg, 0,41 mmol), otrzymany w przykładzie 193E, oraz alkohol neopentylowy (43 mg, 0,49 mmol) rozpuszczono w DMF (2 ml), dodano wstrząsając NaH (25 mg, 0,62 mmol, 60% w oleju mineralnym) i pozostawiono na noc. Mieszaninę ostrożnie zadano nasyconym roztworem NH4Cl, rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano dwukrotnie 1N HCl, następnie trzykrotnie wodą, a następnie wysuszono MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego i zatężeniu przesączu pod próżnią, pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (Biotage 40S), eluując 2:1 frakcją heksanową/octanem etylu. Frakcje z produktem połączono i odparowano, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 137 mg, 76%). T.t.: 145-146°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,76 (s, 9H), 3,28 (s, 3H), 4,06 (3, 2H), 5,02
PL 194 175 B1 (q, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H21F3N2O4S: C, 51,67; H, 5,06; N, 6,69; znaleziono: C, 51,47; H, 5,12; N, 6,48.
P rz y k ł a d 262
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-metoksyfenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 4-metoksyfenolem alkohol neopentylowy (wydajność: 130 mg, 54%). T.t.: 194-195°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,24 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,00 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 439 (M-H)-. Analiza, obl. dla C19H17F3N2S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39; znaleziono C, 55,04; H, 4,00; N, 6,11.
P rz y k ł a d 263
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-fluoro-5-trifluorometoksyfenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 2-fluoro-5-trifluorometoksyfenolem alkohol neopentylowy (wydajność: 155 mg, 89%). T.t.: 133-135°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (s, 3H), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,10-7,53 (m, 2H), 7,72 (dd, J=1 Hz, 7 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2), 8,07 (d, J=8 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 528 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H13F7N2O4S: C, 47,66; H, 3,09; N, 5,05; znaleziono C, 47,68; H, 2,95; N, 5,16.
P rz y k ł a d 264
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-cyjanofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 4-cyjanofenolem alkohol neopentylowy (wydajność: 109 mg, 71%). T.t.: 179-181°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,26 (s, 3H), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,25 (q, J=9 Hz, 2H), 7,81 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H14F3N3O4S: C, 53,45; H, 3,14; N, 9,35; znaleziono C, 53,19; H, 3,01; N, 9,09.
P rz y k ł a d 265
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-pirydyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 3-hydroksypirydyną alkohol neopentylowy (wydajność: 120 mg, 69%). T.t.: 191-193°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,26 (s, 3H), 5,01 (q, J=9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J=1 Hz, 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,31 (dd, J=1 Hz, 5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H)+, 443 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H14F3N2O4S: C, 50,82; H, 3,32; N, 9,88; znaleziono C, 50,95; H, 3,57; N, 9,71.
P rz y k ł a d 266
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-n-propylofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 261, zastępując 4-(n-propylo)fenolem alkohol neopentylowy (wydajność: 147 mg, 77%). T.t.: 152-153°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,54 (h, J=7 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 5,00 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,09 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 484 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H21F3N2O4S: C, 56,33; H, 4,54; N, 6,01; znaleziono C, 56,23; H, 4,75; N, 5,79.
P rz y k ł a d 267
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[4-(metylosulfonylo)fenoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 4-(metylosulfonylo)fenolem alkohol neopentylowy (wydajność: 115 mg, 56%). T.t.: 212-213°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,21 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=3 Hz, 8 Hz, 2H), 7,837,89 (m, 4H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 520 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H17F3N2O6S: C, 47,81; H, 3,41; N, 5,58; znaleziono C, 47,92; H, 3,18; N, 5,52.
P rz y k ł a d 268
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fenylofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 4-(metylosulfonylo)fenolem alkohol neopentylowy (wydajność: 105 mg, 51%). T.t.: 163-165°C. 1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) d 3,26 (s, 3H), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8 Hz, 2H), 7,33 (br t, J=7 Hz, 1H),
7,44 (t, J=7 Hz, 2H), 7,57-7,63 (m, 4H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H).
PL 194 175 B1
MS (DCI-NH3) m/z 518 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H19F3N2O4S: C, 60,00; H, 3,83; N, 5,60; znaleziono: C, 60,18; H, 3,66; N, 5,52.
Przykła d 269
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[2-(metylotio)etoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 2-(metylotio)etanolem alkohol neopentylowy (wydajność: 105 mg, 61%). T.t.: 103-105°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d2,01 (s, 3H), 2,72 (t, J=7Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,59 (t, J=7Hz, 2H), 5,03 (q, J=9Hz, 2H), 7,91 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+, 440 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C16H17F3N2O4S2: C, 45,49; H, 4,06; N, 6,33; znaleziono: C, 45,83; H, 4,11; N, 6,42.
Przykła d 270
2-(2, 2,2-Trifluoroetylo)-4-(fenylometoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując alkoholem benzylowym alkohol neopentylowy (wydajność: 137mg, 76%). T.t.: 121-123°C. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) d 3,28 (s, 3H), 5,06 (q, J=9 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,27-7,81 (m, 3H), 7,76 (d, J=8 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 456 (M+H)+. Analiza, obl. dla C20H17F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39; znaleziono:C, 55,10; H, 3,91; N, 6,13.
Przykła d 271
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-furylometoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 2-(hydroksymetylo)furanem alkohol neopentylowy (wydajność: 101 mg, 58%). T.t.: 113-115°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (s, 3H), 5,07 (q, J=9 Hz, 2H), 5,52 (3, 2H), 6,41 (dd, J=2 Hz, 3 Hz, 1H), 6,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H15F3N2O5S: C, 50,66; H, 3,80; N, 6,21; znaleziono: C, 51,02; H, 3,71; N, 6,23.
Przykła d 272
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etoksy)]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etanolem alkohol neopentylowy (wydajność: 118 mg, 56%). T.t.: 133-134°C. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,68 (t, J=7 Hz, 2H), 5,01 (q, J=9 Hz, 2H), 6,61 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8 Hz, 2H), 7,93 (d, J=8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z530 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H23F3N2O6S: C, 53,90; H, 4,52; N, 5,47; znaleziono:C, 53,87; H, 4,48; N, 5,45.
Przykła d 273
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[2-(4-morfolino)etoksy)]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 4-(2-hydroksyetylo)morfoliną alkohol neopentylowy (wydajność: 111 mg, 59%). T.t.: 147-148°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,23 (m, 4H), 2,46 (t, J=5 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 4,60 (t, J=5 Hz, 2H), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 7,96 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+. Analiza, obl. dla C, 49,45; H, 4,81; N, 9,11; znaleziono: C, 49,59; H, 4,80; N, 8,88.
Przykła d 274
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[2-(1-piperydynylo)etoksy)]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 1-(2-hydroksyetylo)piperydyną alkohol neopentylowy (wydajność: 103 mg, 55%). T.t.: 117-118°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,30 (br s, 6H), 2,20 (br s, 4H), 2,41 (t, J=4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,60 (t, J=5 Hz, 2H), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 460 (M+H)+. Analiza, obl. dla C20H24F3N3O4S: C, 52,28; H, 5,26; N, 9,15; znaleziono: C, 52,22; H, 5,08; N, 8,94.
Przykła d 275
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[4-(karboksyamido)fenoksy)]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 261, zastępując 4-hydroksybenzamidem alkohol neopentylowy (wydajność: 50 mg, 26%). T.t.: >250°C. 1H NMR (300 MHz,
PL 194 175 B1
DMSO-d6) d 3,26 (s, 3H), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,82 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 468 (M+H)+, 485 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H16F3N3O5S: C, 51,39; H, 3,45; N, 8,99; znaleziono: C,51,31; H, 3,28;N, 8,77.
Przykład 276
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(1-indanyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 261, zastępując 1-indanolem alkohol neopentylowy (wydajność: 84 mg, 44%). T.t.: 113-114°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,072,14 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,73(dd, J=5 Hz, 7 Hz,2H), 3,24 (s, 3H), 5,00-5,22 (m, 2H), 6,48(dd, J=2 Hz, 6 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,44 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 482 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H19F3N2O4S: C, 57,19; H, 4,48; N, 5,80; znaleziono: C, 57,36; H, 4,30; N, 5,78.
Przykład 277
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[4-(acetamido)fenoksy)]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 261, zastępując 4-acetamidofenolem alkohol neopentylowy (wydajność: 45 mg, 23%). T.t.: 215-216°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,02 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 6,61-6,65 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,34 (br s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H18F3N3O5S: C, 52,39; H, 3,77; N, 8,73; znaleziono: C, 52,57; H,4,02;N,8,37.
Przykład 278
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-metylopropksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 261, zastępując 2-metylopropanolem alkohol neopentylowy (wydajność: 111 mg, 50%). T.t.: 108-110°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,77 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,52 (septet, J=6,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 4,17 (d, J=6 Hz, 2H), 5,02(q, J=9 Hz, 2H),7,88 (d, J=9Hz,2H), 8,04 (d, J=9 Hz,2H), 8,14 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z405 (M+H)+, 422 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C17H19F3N2O4S: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93; znaleziono: C,50,69; H, 4,89;N,6,75.
Przykład 279
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(1-metylocyklopropylometoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 261, zastępując 1-metylocyklopropanometanolem alkohol neopentylowy (wydajność: 360 mg, 75,5%). T.t.: 98-99°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,35 (dt, J=40 Hz, 5 Hz, 4H), 0,91 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,82 (q, J=8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,06 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+, m/z 434 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H19F3N2O4S: C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; znaleziono: C, 51,87;H, 4,72;N,6,69.
Przykład 280
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3,3-dimetylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 261, zastępując 3,3-dimetylobutanolem alkohol neopentylowy (wydajność: 270 mg, 67,4%). T.t.: 83-85°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,88 (s, 9H), 1,56 (t, J=8 Hz, 2H), 4,60 (t, J=8 Hz, 2H), 4,83 (q, J=8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, m/z 450 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H23F3N2O4S: C, 52,77; H, 5,36; N, 6,48; znaleziono: C, 52,95; H, 5,29;
N, 6,35.
Przykład 281
2- (3,4-Difluorofenylo)-4-(4-chlorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę 2-benzylo-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (187 mg,
O, 5 mmol), otrzymanego wprzykładzie 78, p-chlorofenolu (129 mg, 0,5 mmol) iNaH (60% zawiesina woleju) (40 mg, 1 mmol) wTHF (25 ml) ogrzewano we wrzeniu w50°C przez 3 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość podzielono między wodęi octan etylu. Warstwę octanowąprzemyto solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu), dostarczając 2-benzylo-4-(4-chlorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 200 mg, 82%).
Powyższą pochodną rozpuszczono wtoluenie (25 ml) itraktowano AlBr3 (400 mg, 1,5 mmol) przez 20 minut w80°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano na lód-10% kwas
PL 194 175 B1 cytrynowy-octan etylu. Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono MgSO4 izatężono pod próżnią, dostarczając surową odbenzylowaną pochodną. Związek ten natychmiast rozpuszczono wpirydynie (50 ml)itraktowano 3,4-difluorobromobenzenem (0,17 ml, 1,5 mmol), Cu (20 mg)iK2CO3 (100 mg, 1,5mmol) we wrzeniu przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczonowoctanie etylu i przemyto wodą, 10% kwasem cytrynowymisolanką. Oczyszczanie za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu) dostarczyło tytułowy związek (wydajność: 73 mg, 30%). T.t.: 192-194°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,22 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 488 (M+H)+ i (APCI-) m/z 523 (M+Cl)-.
Przykład 282
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-bromofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 281, zastępując p-bromofenolem p-chlorofenol (wydajność: 54 mg, 20%). T.t.: 196-199°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d3,25 (s, 3H), 7,09 (d, J=9 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (APCH-) m/z 533 (M+H)+i(APCI-) m/z 569 (M+Cl)-.
Przykład 283
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(cyklopentylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu NaH (26 mg, 1,1 mmol) w acetonitrylu (3,0 ml), pod azotem, wkroplono strzykawką merkaptan cyklopentylowy (120 ml, 1,1 mmol). Uzyskany roztwór przedmuchiwano azotem przez 20 minut, po czym wjednej porcji dodano 2-(trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, otrzymany wprzykładzie 193E, (200 mg, 0,52 mmol). Roztwór mieszano przez kolejne 20 minut, aż cały 4-bromopirazynon zostanie zużyty. Roztwór analizowano za pomocą TLC (1:1, octan etylu-heks.). Ostrożnie dodano wodę (5 ml) i reakcje podzielono między octan etylu (125 ml)inasyconą solankę (50 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką (50 ml), wysuszono MgSO4 izatężono pod próżnią. Chromatografia na żelu krzemionkowym (20% octanu etylu -80% frakcji heksanowej) dostarczyła bladożółte ciało stałe (wydajność: 202 mg, 83,1%). T.t.: 149-151°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,40-1,34 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,93-1,88 (m, 2H), 3,13(s, 3H), 4,40-4,35(m, 1H), 4,85(q, J=8,2 Hz, 2H), 7,58(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,66(s, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H19F3N2O3S2: C, 49,99; H, 4,43; N, 6,48; znaleziono: C, 50,15; H, 4,39; N, 6,45.
Przykład 284
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 283, zastępując 1 H-1 ,2,4-triazolo-3-tiolem merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 164 mg, 93%). T.t.: 197-200°C. 1H NMR(300MHz, CDCl3) d3,14 (s,3H), 4,84 (q,J=8,1Hz,2H),1,41(s,1H), 7,68(d,J=6, 8Hz,2H), 7,83(s,1H), 8,00 (d, J=7,1 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C15H12F3N2O3S2:C,41,76;H,2,80; N,16,23;znaleziono:C,41,68;H,2,85;N,15,99.
Przykład 285
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-fenylometylotio-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 283, zastępując merkaptanem benzylowym merkaptancyklopentylowy (wydajność: 141 mg, 76%). T.t.: 108-111°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 3,01(s,3H), 4,38(s, 2H), 4,87 (q, J=Hz, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H17F3N2OsS2^0,75EtOAc: C, 53,06; H, 4,45; N, 5,38; znaleziono: C, 53,55; H, 4,16; N, 5,84.
Przykład 286
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 283, zastępując merkaptanem
4-fluorofenylometylowym merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 184 mg, 73,5%). T.t.: 182-185°C. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d3,08 (s, 3H), 4,82 (q, J=8,5 Hz, 2H) 6,87-6,81(m,2H), 7,19-7,11 (m,2H), 7,48(d,J=9,0Hz,2H),7,68 (s,1H), 7,93 (d,J=8,5Hz,2H). MS(DCI-NH3)m/z458(M+H)+,(M+NH4)+. Analiza,obl.dlaC19H14F4N2O3S2:C,49,78;H,3,08;N,6,11;znaleziono:C,49,89;H,3,18;N,5,86.
Przykład 287
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(cykloheksylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 283, zastępując merkaptanem cykloheksylowym merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 189 mg, 78%). T.t.: 165-167°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 1,28-1,17 (m, 5H), 1,64-1,56 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,08-4,05
PL 194 175 B1 (m, 1H), 4,86(q, J=8,5 Hz, 2H), 1,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,O6 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DCINH3) m/z 446 (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H21F3N2O3S2: C, 51,11; H, 4,74; N, 6,27; znaleziono: C, 51,39; H, 4,72; N, 5,91.
Przykład 288
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-chloro-4-fluorofenylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 283, zastępując 3-chloro-4-fluorotiofenolem merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 19O mg, 65%). T.t.: 142-145°C. 1H NMR (3OO MHz, CDCl3) d 3,18 (s, 3H), 4,85 (q, J=8,4Hz, 2H), 6,96 (nakładający się t, J=8,5 Hz, 1H), 7,14-7,1O (m, 1H), 7,18(dd, J=2,1, 6,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,O Hz, 2H). MS (CI) m/z 493 (M+1)+, (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H13ClF4N2O3S2^O,25C6H6^H2O: C, 47,36; H, 2,92; N, 5,41; znaleziono: C, 47,88; H, 2,95; N, 5,24.
Przykład 289
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,2,2-trifluoroetylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 283, zastępując merkaptanem
2,2,2-trifluoroetylowym merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 175 mg, 66%). T.t.: 155-158°C. 1HNMR(3OOMHz,CDCl3) d 3,14 (s,3H), 3,98 (q,J=9,8Hz,2H), 4,86(q,J=8,1Hz,2H), 7,58 (d,J=8,4Hz,2H), 7,75 (s,1H), 8,1O (d,J=8,4Hz,2H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza,obl.dlaC15H12F6N2O3S2:C,4O,36;H,2,71;N,6,28; znaleziono:C,4O,5O;H,2,72;N,6,O1.
Przykład 29O
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(tert-butylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 283, zastępując merkaptanem tertbutylowym merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 212 mg, 85%). T.t.: 186-189°C. 1H NMR (3OO MHz, CDCl3) d 1,25 (s, 9H), 3,13 (s, 3H), 4,87 (q, J=8,1Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,67(s, 1H), 8,O5 (d, J=8,1Hz, 2H). MS (ESI) m/z 42O (M+H)+, (M+Na)+. Analiza, obl. dla C17H19F3N2O3S2: C, 48,56; H, 4,55; N, 6,66; znaleziono: C, 5O,15; H, 4,39; N, 6,45.
Przykład 291
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-acetamidofenylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 283, zastępując 4-acetamidotiofenolem merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 1OO mg, 37%). T.t.: 191-193°C. 1H NMR (3OO MHz,CDCl3) d 2,16 (s, 3H), 3,O8 (s, 3H), 4,83 (q, J=8,2 Hz, 2H), 7,OO (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31(d, J=8,1Hz, 2H), 7,58(s, 1H), 7,78(d, J=8,1Hz, 2H). MS (CI) m/z 497 (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H18F3N3O4S2O,25H2OO,25C6H6: C, 52,83; H, 4,O6; N, 7,7O; znaleziono: C, 52,97; H, 3,85; N, 7,65.
Przykład 292
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-propylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 283, zastępując merkaptanem izopropylowym merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 18O mg, 81%). T.t.: 165-167°C. 1H NMR (3OO MHz, CDCl3) d 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,33 (p, J=6,8 Hz, 1H), 4,86 (q, J=8,5 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,O7 (d, J=8, 1Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z4O6 (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C16H17F3N2O3S2O,75H2O: C, 45,76; H, 4,4; N, 6,67; znaleziono: C, 45,91; H, 3,98; N, 6,46.
Przykład 293
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-metyloprop-1-ylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 283, zastępując merkaptanem
2-metylo-1-propylowym merkaptan cyklopentylowy (wydajność: 1OO mg, 83%). T.t.: 135-138°C. 1H NMR (3OO MHz, CDCl3) d O,87 (d,J=6,4Hz,6H), 1,67-1,6O (m, 1H),3,OO (d,J=6,7Hz,2H),3,14 (s,3H), 4,84(q,J=8,5Hz, 2H), 7,61(d,J=8,4Hz,2H),7,67 (s,1H), 8,O8(d,J=8,5Hz, 2H). MS(DCINH3) m/z 42O (M+H)+, (M+NH4)+. Analiza,obl.dla C17H19F3N2O3S2:C,48,56;H,4,55;N,6,66;znaleziono:C, 47,86;H,4,57;N,6,51.
Przykład 294
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-amino-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, otrzymany zgodnie zprzykładem 193E, (5OO mg, 1,36 mmol) rozpuszczonowDMF (1O ml)izadanoNaN3 (1OO mg, 1,5 mmol). Po 2 godzinach wtemperaturze pokojowej reakcję rozcieńczono octanem etylu i przemyto 4razy wodą, i wysuszono MgSO4. Po odsączeniu środka suszącegoizatężeniu przesączu pod próżnią, pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (Biotage 4OS),eluując
PL 194 175 B1
2:1 frakcja heksanową-octanem etylu. Frakcje z produktem połączono i odparowano, dostarczając azydkowy półprodukt, 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-azydo-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 481 mg, 95%).
Powyższy związek azydkowy (39 mg, 0,105 mmol) rozpuszczono w THF (3 ml) i MeOH (2 ml), i zadano nadmiarem NaBH4. Po 15 minutach reakcję zadano nasyconym roztworem NH4Cl i produkt ektrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 3 razy wodą i wysuszono MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano tytułowy związek (wydajność: 26 mg, 71%). T.t.: >260°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,26 (s, 3H), 4,93 (q, J=9 Hz, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (d, J=8 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 346 (M-H)-. Analiza, obl. dla C13H12F3N3O4S: C, 44,96; H, 3,48; N, 12,10; znaleziono: C, 44,59; H, 3,52; N, 11,93.
P r z y k ł a d 295
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metoksypropyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (200 mg, 0,546 mmol), otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 193E, i 3-metoksypropyloaminy (145 mg, 1,64 mmol) w pirydynie (4 ml) ogrzewano w 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zmieszano z żelem krzemionkowym (2 g) i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Żel krzemionkowy z zaadsorbowanym produktem naniesiono ® na Extract-Clean Cartridge® (Alltech, złoże: 10 g żelu krzemionkowego) i kartrydż eluowano stopniowo gradientem, frakcja heksanowa/aceton, po 60 ml następujących mieszanin: frakcja heksanowa, 8:1 frakcja heksanowa/aceton, 4:1, 2:1 i 1:1. Frakcje zawierające żądany produkt połączono, zatężono i dalej oczyszczano za pomocą HPLC (kolumna Technikrom Kromasil 60-5sil, kolumna z żelem krzemionkowym 20 mm x 25 cm). Kolumnę eluowano gradientem liniowym, stanowiącym 30% octanu etylu/frakcja heksanowa do 100% octanu etylu przy 10 ml/min, przez 50 minut. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając produkt w postaci brudnobiałych kryształów (wydajność: 215 mg, 95%). T.t.: 110-113°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,55 (d, 2H, J=18,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 6,57 (br t, 1H, J=9,0 Hz), 4,81 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,76 (d, J=12,0, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J=12,0, 12,0 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+, m/z 437 [M+NH4]+. Analiza, obl. dla C17H20F3N3O4S: C, 48,68; H, 4,81; N, 10,02; znaleziono: C, 48,74; H, 4,69; N, 9,84.
P r z y k ł a d 296
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(cyklopentyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując cyklopentyloaminą
3-metoksypropyloaminę, dostarczając brązowe kryształy (wydajność: 195 mg, 86%). T.t.: 134-139°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,03 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,12 (br d, J=16,8 Hz, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,33 (br m, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,64-1,23 (br m, 8H). MS (DCINH3) m/z 416 (M+H)+, m/z 433 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H20F3N3O3S: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11; znaleziono: C, 52,40; H, 4,93; N, 10,03.
P r z y k ł a d 297
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(cyklobutyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 295, zastępując cyklobutyloaminą
3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 206 mg, 94%). T.t.: 169172°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,03 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,28 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 4,81 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C17H18F3N3O3SO,25CH3COCH3: C, 51,25; H, 4,72; N, 10,10; znaleziono: C, 51,38; H, 4,68; N, 10,25.
P r z y k ł a d 298
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3,4-dimetoksyfenetyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując 3,4-dimetoksyfenetyloaminą
3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 206 mg, 94%). T.t.: 163165°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,45 (3, 1H), 6,75 (d, J=16,2 Hz, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,16 (br d, J=11,4 Hz, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,91 (dt, J=12,6, 12,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J=13,8 Hz, 2H). MS (DCINH3) m/z 529 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H24F3N3O5S: C, 54,01; H, 4,73; N, 8,21; znaleziono: C, 54,30; H, 4,69; N, 8,16.
PL 194 175 B1
Przykład 299
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(cykloheksyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując cykloheksyloaminą
3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 103 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,44(s, 1H), 6,06(br d, J=18,6 Hz, 1H), 4,81 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,42 (m, 1H), 1,07 (m, 3H), 0,76 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 430 (M+H)+, m/z 447 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H22F3N3O3S: C, 53,14; H, 5,16; N, 9,78; znaleziono: C, 52,86; H, 5,06; N, 9,52.
Przykład 300
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[2-(1 -piperydynylo)etyloamino]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując cyklopentyloaminą 3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 210 mg, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,91 (br, 1H), 4,82 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,64 (br, 2H), 2,32 (br, 4H), 1,58 (br, 6H), 1,42 (br, 2H). MS (DCINH3) m/z 459 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H22F3N3O3S: C, 52,39; H, 5,50; N, 12,22; znaleziono: C, 52,64; H, 5,59; N, 12,00.
Przykład 301
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-tetrahydrofurfuryloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 295, zastępując tetrahydrofurfuryloaminą
3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 150 mg, 64%). T.t.: 128129°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,03 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,48 (br t, J=9,0 Hz, 1H), 4,81 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,64(m, 1H), 1,84(m, 3H), 1,34 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, m/z 449 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H20F3N3O3S: C, 50,11; H, 4,67; N, 9,74; znaleziono: C, 50,25; H, 4,68; N, 9,68.
Przykład 302
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(cyklopropyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 295, zastępując cyklopropylometyloaminą 3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 130 mg, 59%). T.t.: 145146°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,01 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 4,82 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,45 (br d, J=13,2 Hz, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C17H18F3N3O3S: C, 50,87; H, 4,52; N, 10,47; znaleziono: C, 51,00; H, 4,52; N, 10,44.
Przykład 303
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,3-dihydro-1 H-inden-1-yloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując 1-indanyloaminą 3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 82 mg, 32%). T.t.: 155-158°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,68(d, J=18,0 Hz, 2H), 7,49(s, 1H), 7,27-7,14 (m, 4H), 6,30(br d, J=18,0 Hz, 1H), 4,81 (q, J=18,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,09(s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). MS (ESI(-)) m/z 462 (M-H)-. Analiza, obl. dla C22H20F3N3O3S: C, 57,01; H, 4,35; N, 9,07; znaleziono: C, 57,30; H, 4,45; N, 8,86.
Przykład 304
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(1-piperydynylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując piperydyną 3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 180 mg, 79%). T.t.: 160-161°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J=18,0 Hz, 2H), 4,80 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2, 96 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H20F3NsO3S^HaO: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11; znaleziono: C, 52,21; H, 5,02; N, 9,75.
Przykład 305
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksypropyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując 3-hydroksypropyloaminą 3-metoksypropyloaminę, dostarczając białe ciało stałe (wydajność: 109,6 mg, 50%). T. t.: 152-154°C.
PL 194 175 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,48 (br, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,81 (dt, J=12,0, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J=12,0, 12,0 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C16H18F3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37; znaleziono: C, 47,53; H, 4,33; N, 10,27.
P rz y k ł a d 306
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[3-(1H-imidazol-1-ilo)-propyloamino]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując (3-aminopropylo)imidazolem
3-metoksypropyloaminę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczano za pomocą RP-HPLC (kolumna C-18 Rainin Dynamax, rozmiar porów 60 A, śr. wewn. 21,4 mm). Kolumnę eluowano gradientem liniowym od 20% acetonitrylu (zawierającym 0,1% TFA)/80% wody (zawierającej 0,1% TFA) do 100% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) przy 15 ml/min, przez 70 minut. Dla piku odpowiadającego tytułowemu produktowi zebrano frakcję i liofilizowano, dostarczając beżową higroskopijnąpiankę (wydajność: 70,2mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d8,95(brs, 1H), 7,97 (d, J=16,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J=16,2 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J=15,0 Hz, 2H), 6,99 (br t, 1H, J=13,2 Hz), 4,97 (dt, J=18,0, 18,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J=13,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,81 (tt, J=13,2, 13,2 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 456 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H20F3N5O3S'1,4CF3COOH: C, 42,57; H, 3,51; N, 11,39; znaleziono: C, 42,78; H, 3,58; N, 11,24.
P r z y k ł a d 307
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2R-hydroksypropyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 295, zastępując (R)-(-)-2-propanoloaminą 3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 109,6 mg, 50%). T.t.: 140142°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,42 (br, 1H), 4,79 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J=12,0 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C16H18F3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37; znaleziono: C, 47,56; H, 4,41; N, 10,25.
P r z y k ł a d 308
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-cyjanoetyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 295, zastępując 1-cyjanoetyloaminą 3-metoksypropyloaminę, dostarczając brudnobiałe ciało stałe (wydajność: 27 mg, 12%). T.t.: 172174°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,09 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,08 (br t, 1H), 4,87 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,17 (dt, J=13,2, 13,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,39 (t, J=13,2 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 418 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C16H15F3N4O3S: C, 48,00; H, 3,78: N, 13,99; znaleziono: C, 48,28; H, 3,77; N, 13,80.
P r z y k ł a d 309
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-cyjanoanilino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Zawiesinę 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (300 mg, 0,820 mmol), otrzymanego zgodnie z metodą z przykładu 193E, 4-aminobenzonitrylu (290 mg, 2,46 mmol) i tlenku srebra (760 mg, 3,28 mmol) w pirydynie (1,5 ml) mieszano w 80°C przez 24 godziny. Reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (2 g) i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Żel krzemionkowy z zaadsorbowanym produktem naniesiono na Extract-Clean Cartridge® (Alltech, złoże: 10 g żelu krzemionkowego) i kartrydż eluowano stopniowo gradientem, frakcja heksanowa/aceton, po 60 ml następujących mieszanin: frakcja heksanowa, 8:1 frakcja heksanowa/aceton, 4:1, 2:1 i 1:1. Frakcje zawierające żądany produkt połączono, zatężono i dalej oczyszczano za pomocą HPLC (kolumna Technikrom Kromasil 60-5sil, 20 mm x 25 cm). Kolumnę eluowano gradientem liniowym, stanowiącym 30% octanu etylu/frakcja heksanowa do 100% octanu etylu przy 10 ml/min, przez 50 minut. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dostarczając produkt jako beżowe ciało stałe (wydajność: 149,9 mg, 41%). T.t.: >230°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=16,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J=18,0 Hz, 2H), 5,06 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J=12,0 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H15F3N4O3S: C, 53,57; H, 3,37; N, 12,49; znaleziono: C, 53,47; H, 3,49;N, 12,35.
PL 194 175 B1
Przykład 310
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-[3-metoksy-5-(trifluorometylo)anilino]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 309, zastępując 3-metoksy-5-(trifluorometylo)aniliną 4-aminobenzonitryl, dostarczając brązowe ciało stałe (wydajność: 226,5 mg, 80%). T.t.: 206-208°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,90 (s, 1H), 7,77 (5, 1H), 7,71 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J=17,4 Hz, 2H), 6,61 (br s, 1H), 6,46 (br s, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,90 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 539 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H17F6N3O4S: C, 48,37; H, 3,29; N, 8,06; znaleziono: C, 48,60; H, 3,33; N, 7,94.
Przykład 311
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-anilino-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 309, zastępując aniliną 4-aminobenzonitryl, dostarczając beżowe ciało stałe (wydajność: 90 mg, 53%). T.t.: 154-156°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7,89 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,96-7,82 (m, 3H), 6,61 (d, J=14,4 Hz, 2H), 4,90 (q, J=18,0 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H16F3N3O3S: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; znaleziono: C, 53,87; H, 3,73; N, 9,89.
Przykład 312
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,5-dimetoksyfenyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 309, zastępując 2,5-dimetoksyaniliną
4-aminobenzonitryl, dostarczając beżowe ciało stałe (wydajność: 140 mg, 53%). T.t.: 95-96°C. 1HNMR (300 MHz,CDCl3) d 7,78(br s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,63(d, J=18,0 Hz, 2H), 7,18(d, J=18,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J=18,0 Hz, 1H), 6,38(dd, J=6,0, 18,0Hz, 1H), 4,89 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,73(s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 484 (M+H)+, m/z 501 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H20F3N3O5S: C, 52,17; H, 4,17; N, 8,69; znaleziono: C, 52,47; H, 4,17; N, 8,43.
Przykład 313
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-fluoroanilino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 309, zastępując 3-fluoroaniliną 4-aminobenzonitryl, dostarczając beżowe ciało stałe (wydajność: 151,3 mg, 42%). T.t.: 156-158°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=17,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=15,0, 15,0 Hz, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,04 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 442 (M+H)+, m/z 459 (M+NH4)+, m/z 476 (M+2NH4-H)+. Analiza, obl. dla C19H15F4N3O3SO,5CHsCOCH3: C, 52,33; H, 3,85; N, 8,93; znaleziono: C, 52,51; H, 3,58; N, 8,81.
Przykład 314
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,4-difluoroanilino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 309, zastępując 2,4-difluoroaniliną
4-aminobenzonitryl, dostarczając beżowe ciało stałe (wydajność: 63,1 mg, 17%). T.t.: 170-175°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,05 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 460 (M+H)+, m/z 477 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H14F5N3O3S: C, 49,68; H, 3,07; N, 9,15; znaleziono: C, 50,00; H, 2,95; N, 9,10.
Przykład 315
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,3,5-trifluoroanilino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 309, zastępując 2,3,5-trifluoroaniliną
4-aminobenzonitryl, dostarczając bladopurpurowe ciało stałe (wydajność: 85,3 mg, 22%). T.t.: 190194°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,27 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,06 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 495 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H13F6N3O3S: C, 47,80; H, 2,74; N, 8,80; znaleziono: C, 47,51; H, 2,55; N, 8,63.
Przykład 316
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(4-fluoroanilino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 309, zastępując 4-fluoroaniliną 4-aminobenzonitryl, dostarczając beżowe ciało stałe (wydajność: 15,8 mg, 4%). T.t.: 158-160°C. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) d 7,80 (br s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J=3,6 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,89 (q, J=17,4 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 459
PL 194 175 B1 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C19H15F4N3O3S-1,25H2O: C, 49,19; H, 3,80; N, 9,05; znaleziono: C, 59,57; H, 3,53; N, 8,70.
Przykła d 317
2-Benzylo-4-(3-tienylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-Benzylo-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, otrzymany w przykładzie 78, (150 mg, 0,4 mmol), kwas tiofeno-3-borowy (66,5 mg, 0,52 mmol), CsF (145,8 mg, 0,96 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (13,9 mg, 0,012 mmol) wDME (25 ml) mieszano we wrzeniu przez 6 godzin. TLC (1 CH2Cl2 : 1 frakcja heksanowa : 1,5 octan etylu) wykazała, że wszystkie materiały wyjściowe uległy przereagowaniu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym (0,5:2,5:0,5 CH2Cl2/frakcja heksanowa/octan etylu). Otrzymano żółty proszek (wydajność: 50 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,09 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,72 (dd, J=1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=3 Hz, 3 Hz, 1H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (d, 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+. Analiza, obl. dla 022^20382-0,5^0: C, 6,23; H, 4,43; N, 6,49; znaleziono C, 61,29; H, 4,40; N, 6,16.
Przykła d 318
2-Benzylo-4-(2-benzofuranylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 317, zastępując kwasem 2-benzofuranoborowym kwas 3-tiofenonoborowy (wydajność: 46 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d3,13 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,3-7,42 (m, 3H), 7,45-7,7 (m, 5H), 7,79 (s, 1H) 8,0 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26H20N2O4S^H2O: C, 65,80; H, 4,67; N, 5,90; znaleziono: C, 65,44; H, 4,42; N, 6,14.
Przykła d 319
2-Benzylo-4-(1 ,3-dihydro-1-okso-5-izobenzofuranylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 317, zastępując 2-benzylo-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem, otrzymanym w przykładzie 78, 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 112 mg, 44%). T.t.: >250°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,20 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,30-7,44 (m, 6H), 7,48 (d, J=8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C26H20N2O5S: C, 65,46; H, 4,33; N, 5,87; znaleziono: C, 65,56;H, 4,48; N, 5,75.
Przykła d 320
2-Benzylo-4-(5-chloro-2-tienylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 317, zastępując kwasem 4-chloro-2-tiofenoborowym kwas 3-tiofenonoborowy (wydajność: 21 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,15 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,51 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,7 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H15ClN2O3S: C, 57,68; H, 4,03; N, 7,47; znaleziono C, 57,61; H, 3,84; N, 7,14.
Przykła d 321
2-Benzylo-4-(3-nitrofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 317, zastępując kwasem
3- nitrobenzenoborowym kwas 3-tiofenonoborowy (wydajność: 20 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d3,0 (s, 3H), 5,93(s, 2H), 7,6-7,8 (m, 9H), 7,8 (t, J=4,5 Hz, 3H), 8,04(s, 1H), 8,15 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H19N3O5SOJ5H2O: C, 60,68; H, 4,35; N, 8,84; znaleziono C, 60,99; H, 3,97; N, 8,35.
Przykła d 322
2-Benzylo-4-(4-winylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 317, zastępując kwasem
4- winylobenzenoborowym kwas 3-tiofenonoborowy (wydajność: 40 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d3,05 (s, 3H), 5,28 (d, J=12 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,74 (d, J=18 Hz, 1H) 6,65 (dd, J=12 Hz, 18 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 11H), 7,83 (d, J=3 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26H22N2O3S: C, 70,57; H, 5,01; N, 6,33; znaleziono C, 70,34; H, 4,67; N, 5,97.
PL 194 175 B1
Przykład 323
2-Benzylo-4-(4-trifluorometylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 317, zastępując kwasem
4-(trifluorometylo)benzenoborowym kwas 3-tiofenonoborowy (wydajność: 101 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05(s, 3H), 5,42(s, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,85 (s, 2H), 7,9(s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+. Analiza, obl. dla C25H19F3N2OsSO,25H2O: C, 61,40; H, 4,01; N, 5,72; znaleziono C, 61,26; H, 4,01; N, 5,35.
Przykład 324
2-Benzylo-4-(2-metoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 317, zastępując kwasem 2-metoksybenzenoborowym kwas 3-tiofenonoborowy (wydajność: 75 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,01 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 5,40(dd, J=12 Hz, 18 Hz, 2H), 6,76 (d, J=9 Hz, 1H), 6,85-6,95(m, 1H), 7,09(dd, J=1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H), 7,55(dd, J=1,5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J=9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+. Analiza, obl. dla C25H22N2O4S-0,5H2O: C, 65,91; H, 5,08; N, 6,14; znaleziono C, 65,86; H, 5,08; N, 5,58.
Przykład 325
2-Benzylo-4-(3,4-dimetylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-Benzylo-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (150 mg, 0,4 mmol), otrzymanywprzykładzie 78, rozpuszczono w bezwodnym DME(10 ml)iogrzewano we wrzeniuzkwasem 3,4-dimetylobenzenoborowym w obecności CsF (146 mg, 0,96 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)palladem (14 mg, 0,012 mmol) przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 iodparowano pod próżnią. Związek oczyszczano na kolumniezżelem krzemionkowym, eluując 30% octanem etylu we frakcji pentanowej, dostarczając żądany związek (wydajność: 100 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d2,15, 2,20(2s, 3H), 2,25, 2,30(2s, 3H), 3,05, 3,08(2s, 3H), 5,35, 5,40(2s, 2H), 6,60-7,1 (m, 3H), 7,30-7,40(m, 4H), 7,42-7,60(m, 2H), 7,70-8,02 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26^4N2OsS^H2O: C, 67,51; H, 5,66; N, 6,05; znaleziono: C, 67,45; H, 5,56: N, 5,85.
Przykład 326
2-Benzylo-4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy produkt otrzymano zgodniezmetodązprzykładu 325, zastępując kwasem 3-fluoro-4-metoksybenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 35 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,3, 5,4(2s, 2H), 6,75-7,03(m, 3H), 7,3-7,40 (m, 5H), 7,47,55(dd, J=1,5 Hz, 7,5 Hz, 2H), 7,8-7,95 (m, 3H). MS(DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+. Analiza, obl. dla C25H21N2O4SO,25H2O: C, 64,02; H, 4,62; N, 5,97; znaleziono: C, 63,93; H, 4,54; N, 5,43.
Przykład 327
2-Benzylo-4-[3-(2-metoksypirydylo)]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodniezmetodązprzykładu 325, zastępując kwasem 2-metoksy3-pirydyloborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 35 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d3,05 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,4 (dd, J=15 Hz, 18 Hz, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,57,6(dd, J=1,5Hz, 7,5 Hz, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, J=18 Hz, 2H), 8,15 (br s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 448 (M+H)+. Analiza, obl. dla C24H21N3O4S: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39; znaleziono: C, 64,17; H, 5,11; N, 9,04.
Przykład 328
2-Benzylo-4-(3-etoksyfenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 325, zastępując kwasem 3-etoksybenzenoborowym kwas 3,4-dimetylobenzenoborowy (wydajność: 115 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,31 (t, J=7,5 Hz, 3H), 3,05(3, 3H), 3,89 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,72 (t, J=1,5 Hz, 1H), 6,8(dd, J=1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,15 (t, J=9 Hz, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,57,6 (m, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26H24N2O4S-0.5H2O: C, 66,50; H, 5,36; N, 5,96; znaleziono: C, 66,39; H, 5,02; N, 5,77.
Przykład 329
2-Benzylo-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
329A. 2-Benzylo-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 194A, zastępując chlorowodorkiem benzylohydrazyny chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny (wydajność: 7,86 g, 60%). 1H NMR (300
PL 194 175 B1
MHz, DMSO-d6) d 5,27 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 5H), 8,19 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+, 362 (M+H)+.
329B. 2-Benzylo-5-bromo-4-metoksy-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 194B, zastępując 2-benzylo-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonem 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 2,877 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,14 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 5H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 295 (M+H)+, 312 (M+NH4)+.
329C. 2-Benzylo-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 6, zastępując 2-benzylo-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynonem. 2-benzylo-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 3,705 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,52 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 7H), 7,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 339 (M+H)+, 356 (M+NH4)+.
329D. 2-Benzylo-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 233, zastępując chlorkiem
4-fluorobenzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy i zastępując 2-benzylo-4-metoksy-5-[4(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
329C. 2-Benzylo-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Związek sulfidowy (przykład 329D) utleniono do związku metylosulfonowego zgodnie z metodą z przykładu 10. T.t.: 186-189°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,27 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 4H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,03 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25; znaleziono: C, 66,68; H, 4,75; N, 6,14.
P r z y k ł a d 330
2-(tert-Butylo)-4-(3-metylobutoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
330A. 2-(tert-Butylo)-4,5-dichloro-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór kwasu mukochlorowego (33,8 g, 200 mmol) i chlorowodorku tert-butylohydrazyny (24,9 g, 200 mmol) wmetanolu (400 ml) mieszano we wrzeniu przez noc. Metanol usunięto pod próżnią, a pozostałość podzielono między eter i wodę. Warstwę organiczną wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 100% frakcji heksanowej). Frakcje zawierające produkt połączono, a tytułowy produkt wykrystalizowano z eteru/frakcji heksanowej (wydajność: 10,0 g, 22,6%). T.t.: 63-64°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,65 (s, 9H), 7,73 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 221 (M+H)+, 238 (M+NH4)+.
330B. 2-(tert-Butylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-chloro-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu 3-metylo-1-butanolu (0,5 ml, 4,52 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) o temperaturze pokojowej, mieszając, dodano 60% zawiesinę w oleju wodorku sodowego (0,24 g, 5,88 mmol). Po 5 minutach wydzielanie się gazowego wodoru osłabło, a więc dodano dichlorowany półprodukt z przykładu 330A (1,0 g, 4,52 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Reakcję zadano 10% kwasem cytrynowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 100% frakcji heksanowej).
1
Tytułowy związek otrzymano jako bladożółty olej (wydajność: 0,7 g, 56,7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,95 (d, J=6 Hz, 6H), 1,63 (s, 9H), 1,64 (q, J=6 Hz, 2H), 1,85 (nonet, J=6 Hz, 1H), 4,49 (t, J=6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 273 (M+H)+, 290 (M+NH4)+.
330C. 2-(tert-Butylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon .
Roztwór półproduktu z przykładu 330B (700 mg, 2,57 mmol), kwasu 4-(metylotio)benzenoborowego (560 mg, 3,34 mmol), węglan cezowy (2,17 g, 6,67 mmol) i tetrakis- (trifenylofosfino)pallad(0) (210 mg, 0,18 mmol) w dimetoksyetanie (40 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 5 godzin. Następnie usunięto źródło ciepła i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod próżnią, dostarczając brązowy olej. Olej ten oczyszczano dwukrotnie poprzez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 97:3 frakcja heksanowa/octan etylu, następnie 96:4 frakcja heksanowa/octan etylu), dostarczając półstały produkt (wydajność: 270 mg, 29,2%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,81 (d, J=6 Hz, 6H), 1,49 (q, J=6 Hz, 2H), 1,63 (nonet, J=6 Hz, 1H), 1,69 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,50 (d, J=9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H). MS (DCI) m/z 361 (M+H)+.
PL 194 175 B1
330D. 2-(tert-Butylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 10, zastępując 2-(tert-butylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 188 mg, 63,9%). T.t.: 138-139°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,81 (d, J=6 Hz, 2H), 1,48 (q, J=6 Hz, 2H), 1,48-1,68 (m, 1H), 1,69 (s, 9H), 3,10 (s, 3H), 4,38 (t, J=6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 393 (M+H)+. Analiza, obl. dla C20H28N2O4S: C, 61,20; H, 7,19; N, 7,14; znaleziono: C, 61,13; H, 7,23; N, 6,89.
P r z y k ł a d 331
2-(3-Chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 10, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 207C) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 3,31 g, 96%). T.t.: 112-114°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,31 (m, 3H), 4,10 (m, 3H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 391 (M+H)+, 408 (M+H)+, 408 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H15ClN2O4S'0,25H2O: C, 54,68; H, 3,95; N, 7,08; znaleziono: C, 54,59; H, 3,65; N, 6,98.
P r z y k ł a d 332
2-(3-Chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Zawiesinę 2-(3-chlorofenylo)-4-(detoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (6,26 g, mmol) w 5% NaOH (54 ml) i dioksanie (39,4 ml) ogrzewano we wrzeniu i mieszano przez 1,5 godziny. W trakcie postępu reakcji roztwór staje się pomarańczowy i homogenny. Mieszaninę ochłodzono i wylano do 1N HCl przy ciągłym mieszaniu. Uzyskane białe ciało stałe odsączono, przemyto wodą i pozostawiono do wyschnięcia na noc. Prawie suchy produkt rozprowadzono w CH2Cl2 i azeotropowowano z toluenem w celu usunięcia jakiejkolwiek pozostałej wody, dostarczając żądany produkt jako białe ciało stałe (wydajność: 6,79 g, >100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,27 (s, 3H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 377 (M+H)+, 396 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 333
2-(3-Chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu 2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-metylosufonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 332, (6,79 g, 16 mmol) w pirydynie (160 ml), w 0°C, dodano chlorek ptoluenosulfonylu (3,06 g, 16 mmol). Roztwór pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszając pod azotem. Po 2,5 godzinach mieszaninę wylano na H2O przy ciągłym mieszaniu. Uzyskane brudnobiałe ciało stałe odsączono, przemyto H2O i wysuszono, dostarczając żądany produkt (wydajność: 6,26 g, 79%). T.t.: 198-200°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,35 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,52-7,64 (m, 5H), 7,70 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 8,32 (s, 1H). MS APCI+ 531 (M+H)+, 548 (M+H2O)+, APCI- (M+35)-. Analiza, obl. dla C24H19ClN2O6S2: C, 54,29; H, 3,61; N, 5,28; znaleziono: C, 54,55; H, 3,46; N, 5,57.
P r z y k ł a d 334
2-(3-Chlorofenylo)-4-chloro-5-[metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosufonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 332, w POCl3 ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny, mieszając pod azotem. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano na lód stale mieszając. Uzyskane białe ciało stałe wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O, wysuszono MgSO4 i zatężono do postaci stałej. Surowy produkt oczyszczano przez chromatografię typu flash (SiO2, elucja 1:1 octan etylu/frakcja heksanowi), dostarczając żądany produkt (wydajność: 0,151 g, 29%). T.t.: 203-204°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,29-3,36 (3H, zasłaniane przez H2O), 7,60 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,14 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 395 (M+H)+, 395 (M+H)+, 412 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C17H12Cl2N2O3S: C, 51,66; H, 3,06; N, 7,09; znaleziono: C, 51,67; H, 3,03; N, 6,93.
P r z y k ł a d 335
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do mieszanej zawiesiny 2-(3-chlorofenylo-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 333, w THF (3,3 ml), dodano izobutanom (0,03 ml, 0,33 mmol) oraz NaH (0,0132 g, 0,33 mmol). Uzyskany roztwór mieszano pod azotem przez 1 godzinę. Reakcję wylano na H2O i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowe ciało stałe oczyszczano przez chromatografię typu flash
PL 194 175 B1 (SiO2, 2:1 frakcja heksanowa/octan etylu), dostarczając żądany produkt (wydajność: 0,1088 g, 76%). T.t: 166-169°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,78 (d, J=6 Hz, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,20 (d, J=6 Hz, 2H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H21ClN2O4S: C, 57,07; H, 5,01; N, 6,33; znaleziono: C,57,06; H,4,78; N, 6,13.
Przykład 336
2-(3-Chlorofenylo)-4-(t-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodniezmetodą zprzykładu 335, zastępując t-butanolem izobutanol (wydajność: 0,093 g, 66%). T.t: 232-235°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,18 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H21ClN2O4S: C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47; znaleziono: C, 58,21; H, 4,88; N, 6,28.
Przykład 337
2-(3-Chlorofenylo)-4-(cykloheksyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 3,35, zastępując cykloheksanolem izobutanol (wydajność: 0,139 g, 92%). Półstała masa. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 1,09-1,50 (m, 6H), 1,57(m, 2H), 1,88(m, 2H), 3,13 (s, 3H), 5,19(m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,07 (m, 2H). MS APCI+ 459 (M+H)+, 476 (M+H2O)+, APCI- 458 (M)-, 493 (M+35)-. Analiza, obl. dla C23H23ClN2O4S-0,25H2O: C, 59,60; H, 5,11; N, 6,04; znaleziono: C, 59,48; H, 4,86;N,5,88.
Przykład 338
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodniezmetodązprzykładu 335, zastępując alkoholem neopentylowym izobutanol (wydajność: 0,109 g, 74%). T.t.: 151-153°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,78 (s, 9H), 3,29 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H23ClN2O4S: C 59,12; H, 5,19; N, 6,27; znaleziono C, 59,40; H, 5,31; N, 5,99.
Przykład 339
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 335, zastępując 3-metylo-1-butanolem izobutanol (wydajność: 0,229 g, 80,5%). T.t.: 134-135°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,79 (d, J=6 Hz, 6H), 1,42-1,64 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,43 (t, J=6 Hz, 2H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H23ClN2O4S: C, 59,12; H, 5,19; N, 6,27; znaleziono: C, 58,91; H, 5,12; N, 6,01.
Przykład 340
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-oktyn-1-yloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H) -pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 3-oktyn-1-olem izobutanol (wydajność: 0,128 g, 77%). Olej. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,88 (m, 3H), 1,25-1,44 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 4,68 (t, J=6 Hz, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,92(s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+. Analiza, obl. dla C25H25ClN2O4S: C, 61,94; H, 5,20; N, 5,78; znaleziono: C, 61,82; H, 4,99; N, 5,57.
Przykład 341
2-(3-Chlorofenylo)-4-[2-(dimetyloamino)etoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 335, zastępując N,N-(dimetylo)etanoloaminą izobutanol (wydajność: 0,111 g, 75%). T.t.: 110-113°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,29 (bs, 6H), 2,68 (bs, 2H), 4,68 (t, J=5 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 448 (M+H)+. Analiza, obl. dla C21H22ClNsO4SO,50H2O: C, 55,19; H, 5,07; N, 9,19; znaleziono: C, 55,24; H, 4,97; N, 9,07.
Przykład 342
2-(3-Chlorofenylo)-4-[2-metylo-1-(1-metyloetylo)propoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 335, zastępując 2,4-dimetylo-3-penatnolem izobutanol (wydajność: 0,075 g, 48%). Półstała masa. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,79 (m, 12H), 1,78-1,92 (m, J=6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 5,40 (t, J=6 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,17 (m, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 475 (M+H)+, 492 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H27ClN2O4S (0,75H2O): C, 59,00; H, 5,88; N, 5,78; znaleziono: C, 58,83; H, 5,74; N, 5,52.
PL 194 175 B1
Przykład 343
2-(3-Chlorofenylo)-4-(fenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując fenolem izobutanol (wydajność: O,O53 g, 35%). T.t.: 2O5-2O7°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-ds) d 3,28 (s, 3H),7,O8 (m,3H),7,31(m,2H), 7,5O-7,64(m,3H),7,73 (m,1H), 7,9O (m,2H),8,O5 (m,2H), 8,4O (s,1H). MS (DCI-NH3)m/z453 (M+H)+,47O(M+NH)+.Analiza,obl.dlaC23H17ClN2O4S:C,6O,99; H,3,78;N,6,19; znaleziono:C,6O,79;H,3,65;N,5,87.
Przykład 344
2-(3-Chlorofenylo)-4-[3-(dimetyloamino)fenylo]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 3-(dimetyloamino)fenolemizobutanol(wydajność: O,O57 g, 6O%). T.t.: 191-193°C. 1H MMR (3OO MHz, DMSOd6) d 2,85(s, 6H), 3,27 (s, 3H), 6,36 (m, 3H), 7,O5 (m, 1H), 7,51-7,63(m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,9O (m, 2H), 8,O5 (m, 2H), 8,39(s, 1H). MS APCI+495 (M+H)+, APCI-495 (M)-, 59O (M+35)-. Analiza, obl. dla C25H22ClN3O4S: C, 6O,54; H, 4,47; N, 8,47; znaleziono: C, 6O,O4; H, 4,49; N, 8,26.
Przykład 345
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-metoksyfenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 4-metoksyfenolem izobutanol (wydajność: O,O8O g, 69%). T.t.: 182-184°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 3,27 (s, 3H), 3,7O (s, 3H), 6,84 (m, 2H), 7,OO (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,9O (m, 2H), 8,O4 (m, 2H), 8,38 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)+, 5OO (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19ClN2O5S: C, 59,64; H, 3,97; N, 5,8O; znaleziono: C, 59,86; H, 3,94; N, 5,62.
Przykład 346
2-(3, 4-Difluorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 15O mg, 61%). T.t.: 116-117°C. 1HNMR (3OOMHz,DMSO-d6) d O,78 (d,6H), 1,84 (m,1H), 3,3 (s,3H), 4,2 (d,2H),7,54 (m,1H), 7,6 (m,1H), 7,82 (m,1H), 7,91 (d, 2H), 8,O7 (d,2H), 8,21 (s,1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analiza,obl.dlaC21F2H2ON2O4S:C,58,O6;H, 4,64;N,6,45.
Przykład 347
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 346, zastępując 3-metylo-1-butanolem izobutanol (wydajność: 63 mg, 23%). T.t.: 121-123°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,78(d, 6H), 1,48(m, 3H), 3,3(s, 3H), 4,43 (t, 2H), 7,54(m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,O7 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25; znaleziono: C, 59,22; H, 4,97; N, 6,O7.
Przykład 348
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 346, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu izastępując 4-fluorofenolem izobutanol. T.t.: 168-17O°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 3,39 (s,3H), 7,15 (d,4H), 7,51 (m,1H), 7,6 (m,1H)7,75 (m, 3H), 7,97 (t,1H), 8,4 (s,1H). MS(DCI-NH3)m/z491(M+H)+, 5O8(M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H14F4N2O4S: C, 56,33; H, 2,88;N,5,71;znaleziono:C,56,O7;H,2,94;N,5,33.
Przykład 349
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 346, zastępując alkoholem neopentylowymizobutanol (wydajność: 1,18 g, 94%). T.t.: 126-128°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,78 (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 4,1(s, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,O7 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (8, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25; znaleziono: C, 59,O3; H, 5,O3; N, 6,18.
Przykład 35O
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-[2-(izopropoksy)etoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 346, zastępując 2-(izopropoksy)etanolem izobutanol (wydajność: 432 mg, 72%). T.t.: 1O5-1O7°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,95 (d,6H), 3,3 (s,3H), 3,43 (m,1H), 3,54 (m,2H),4,63 (m,2H), 7,54 (m,1H), 7,6
PL 194 175 B1 (m,1H),7,8 (m,1H), 8,01 (m,4H), 8,2(s,1H). MS(DCI-NH3)m/z465(M+H)+,482(M+NH4)+.Analiza, obl.dlaC22H22F2N2O5S:C,56,89;H,4,77;N,6,03;znaleziono:C,57,03;H,4,65;N,5,83.
Przykład 351
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-metylopentyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 346, zastępując 3-metylopentyl-1-olem izobutanol (wydajność: 400 mg, 80%). T.t.: 100-102°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (m, 6H), 1,05(m, 1H), 1,28 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9(d, J=9 Hz, 2H) 8,05(d, J=9 Hz, 2H), 8,2(s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H24F2N2O4S: C, 59,73;H, 5,23; N,6,06; znaleziono: C, 59,78; H, 5,31; N, 6,00.
Przykład 352
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-metylo-3-penten-1-yloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 346, zastępując 4-metylo-3-penten1-olem izobutanol (wydajność: 405 mg, 67,8%). T.t.: 88-90°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,5 (d, 6H), 2,27 (m, 2H) 3,3(s, 3H), 4,43 (t, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H22F2N2O4S: C, 59,99; H, 4,82; N, 6,08; znaleziono: C, 59,88; H, 4,76; N, 5,84.
Przykład 353
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-[3-(metoksy)butoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 346, zastępując 3-metoksybutyl-1-olem izobutanol (wydajność: 350 mg, 68%). T.t.: 99-101°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,97 (d, 3H), 1,7(m, 2H), 3,05(s,3H), 3,2(m, 1H) 3,3(s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03; znaleziono, C, 56,60; H, 4,83; N, 5,96.
Przykład 354
2-(3-Chlorofenylo)-4-(N-metylobenzyloamino)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do intensywnie mieszanej w 0°C mieszaniny N-metylobenzyloaminy (67,5 mg, 0,56 mmol) i tetrahydrofuranu (3,7 ml) powoli wkroplono roztwór n-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5M we frakcji heksanowej). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w 0°C i 1 godzinę w 23°C. Roztwór ochłodzonodo-78°Cipowoli dodanopowewnętrznej ściance naczynia reakcyjnego roztwór wtetrahydrofuranie (10-15 ml) 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (200 mg, 0,56 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc ipowoli ogrzano do 23°C wwyniku wyparowania zawartości łaźni chłodzącej. Reakcję zadano wodą i rozcieńczono znacznym nadmiarem octanu etylu. Warstwy rozdzielono, a warstwę octanu etylu przemyto dodatkowo wodą i solanką, wysuszono MgSO4 przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/frakcja heksanowa 1:9), dostarczając 2-(3-chlorofenylo)-4-(N-metylobenzyloamino)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 145 mg, 58%).
Tytułowy związek otrzymano zgodniezmetodązprzykładu10, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-(N-metylobenzyloamino)-5- [4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 143 mg, 95%). T.t.: 60-85°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d2,46(s, 3H), 3,09(s, 3H), 4,63(s, 2H), 7,19(d, J=8,7 Hz, 2H), 7,24-7,29(m, 2H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,60(ddd, J=7,2, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67(s, 1H), 7,70(dd, J=1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,91(d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 480 (M+H)+.
Przykład 355
2-(4-Fluorofenylo)-4-(1-piperydynylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do częściowo heterogennej mieszaniny piperydyny (99,7 mg, 1,7 mmol) i toluenu (8 ml), ochłodzonej do -78°C, powoli dodano kroplami roztwór n-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5M we frakcji heksanowej). Po 10 minutach mieszaniaw-78°C usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano przez kolejną 1 godzinę w23°C. 2-(4-Fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (400 mg, 1,17 mmol) rozpuszczano wporcjach toluenu (3 x 6-7 ml porcje) z użyciem dmuchawy grzejnej iochłodzono do 0°C przed przeniesieniem strzykawką do roztworu amidku litowego (ochłodzonego do -78°C). Dodawanie wykonywano powoli po wewnętrznej ściance naczynia reakcyjnego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez nocipowoli ogrzano do 23°C w wyniku wyparowania zawartości łaźni chłodzącej. Reakcję zadano wodą i rozcieńczono znacznym nadmiarem octanu etylu. WarPL 194 175 B1 stwy rozdzielono, a warstwę octanu etylu przemyto dodatkowo wodą i solanką, wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, octan etylu/frakcja heksanowa 1:2), dostarczając 440 mg (95%) 2-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-4-piperydyno-3(2H)-pirydazynonu.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 10, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-4-piperydyno-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 165 mg, 98%). T.t.: 80-100°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,59 (br s, 6H), 2,59 (br s, 4H), 3,14 (s, 3H), 7,17 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 428 (M+H)+. Rozcierany z CH2Cl2/C6H14. Analiza, obl. dla C22H22FN3O3SO,25C6H^: C, 62,85; H, 5,72; N, 9,35; znaleziono: C, 62,46; H, 5,77; N, 9,13.
Przykła d 356
2-(4-Fluorofenylo)-4-(1-pirolidynylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 355, zastępując pirolidyną piperydynę (wydajność: 107 mg, 82%). T.t.: 192-195°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,71-1,80 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 4H), 7,16 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,60 (m, 5H), 7,99 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 414 (M+H)+. Analiza, obl. dla C21H20FN3O3S: C, 61,00; H, 4,87; N, 10,16; znaleziono: C, 60,95; H, 4,94; N, 10,07.
Przykła d 357
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-metylofenylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do mieszanej zawiesiny 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 333, (0,0802 g, 0,15 mmol) wEtOH (1,5 ml) dodano tiokrezol (0,019 g, 0,15 mmol) i K2CO3 (0,0203 g, 0,15 mmol). Zawiesinę ogrzewano w50°C, mieszając, przez2,5 godziny. Ciągle mieszając, mieszaninę wylano do H2O. Odsączono uzyskany osad, przemyto H2O i wysuszono, dostarczając żądany produkt (wydajność: 0,060 g, 83%). T.t.: 178-178°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,19 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,52-7,66 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19ClN2O3S2-0,75H2O: C, 58,05; H, 4,16; N, 5,64; znaleziono: C, 57,99; H, 3,69; N, 5,76.
Przykła d 358
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-pirydylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 357, zastępując 2-merkaptopirdyną tiokrezol (wydajność: 0,061 g, 39%). T.t.: 110-114°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,28 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,51-7,71 (m, 5H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,34 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H16ClN3O3S2^0,50H2O: C, 55,16; H, 3,57; N, 8,77; znaleziono:C, 54,88; H, 3,19; N, 8,59.
Przykła d 359
2-(3-Chlorofenylo)-4-(fenylometylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do mieszanej zawiesiny 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 333, (0,175 g, 0,33 mmol) wTHF (1,5 ml) dodano merkaptan benzylowy (0,04 ml, 0,33 mmol) i TEA (0,046 ml, 0,33 mmol). Mieszaninę wylano do H2O i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią. Uzyskany surowy produkt oczyszczano stosując chromatografie typu flash (SiO2, 2:1 frakcja heksanowa:octan etylu, dostarczając żądany produkt (wydajność: 0,136 g, 85%). T.t.: 142-145°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,31 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 8,01 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19CIN2O3S2: C, 59,68; H, 3,96; N, 5,80; znaleziono: C, 59,40; H, 4,11; N, 5,71.
Przykła d 360
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-furylometylotio)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodniez metodą z przykładu 359, zastępując merkaptanem furfurylowym merkaptan benzylowy (wydajność: 0,162 g, 100%). T.t.: 140-149°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,31 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 7,50-7,67 (m, 6H), 7,77 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H17ClN2O4S2: C, 55,87; H, 3,62; N, 5,92; znaleziono: C, 55,84; H, 3,61; N, 5,82.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 361
2-(3-Chlorofenylo)-4-[2-(metylopropylo)tio]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 359, zastępując 2-metylo-11
-propanotiolem merkaptan benzylowy (wydajność: 0,134 g, 91%). Olej. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,61 (d, J=6 Hz, 6H), 1,54-1,69 (m, 1H), 2,91 (d, J=6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 8,04 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H21ClN2O3S2 (0,50H2O): C, 55,07; H, 4,84; N, 6,11; znaleziono: C, 54,70; H, 4,64; N, 5,85.
P r z y k ł a d 362
2-(3-Chlorofenylo)-4-(cyklopentylo)-5-[4-(metylo-sulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu, w -78°C, 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego w przykładzie 333, (0,175 g, 0,33 mmol) w THF (3,3 ml) dodano chlorek cyklopentylomagnezowy (0,17 ml, 1 mM w eterze dietylowym). uzyskany roztwór mieszano pod azotem poniżej 1 godziny, podgrzewając do temperatury pokojowej. Reakcję wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią. Uzyskany surowy produkt oczyszczano stosując chromatografię typu flash (SiO2, 2:1 frakcja heksanowa:octan etylu, dostarczając żądany produkt (wydajność: 0,1328 g, 94%). T.t.: 155-157°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,50 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,90 (m, J=8 Hz, 1H), 3,26-3,37 (3H, zasłaniane przez H2O), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DCINH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21ClN2O3S: C, 61,60; H, 4,93; N, 6,53; znaleziono: C, 61,48; H, 4,81; N, 6,22.
P r z y k ł a d 363
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-metylopropylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek, olej, otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 362, zastępując chlorkiem izobutylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 0,132 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,77 (d, J=6 Hz, 6H), 2,08 (m, 1H), 2,54 (d, J=7 Hz, 2H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H21ClN2O3S'0,50H2O: C, 59,21; H, 5,20; N, 6,57; znaleziono: C, 59,27; H, 5,40; N, 6,12.
P r z y k ł a d 364
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-cykloheksylometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek, olej, otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 362, zastępując chlorkiem cykloheksylometylomagnezowym chlorek cyklopentylomagnezowy (wydajność: 0,0579 g, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,66 (m, 2H), 1,03 (m, 3H), 1,50 (m, 6H), 1,61, (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,273,42 (3H, zasłaniany przez H2O), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,75 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H25ClN2O3S: C, 63,08; H, 5,51; N, 6,13; znaleziono: C, 63,08; H, 5,47; N, 6,04.
P r z y k ł a d 365
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-cykloheksyloetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 362, zastępując chlorkiem cykloheksyloetylomagnezowym chlorek cyklopentylomagnezowy (wydajność: 0,165 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,76 (m, 3H), 0,99-1,21 (m, 5H), 1,31-1,62 (m, 8H), 2,42-2,56 (1H, zasłaniane przez DMSO), 3,25-3,34 (2H, zasłaniane przez H2O), 7,48-7,65 (m, 3H), 7,48-7,65 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C25H27ClN2O3S: C, 63,75; H, 5,78; N, 5,95; znaleziono:C, 63,48; H, 5,70; N, 5,67.
P r z y k ł a d 366
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-metybutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 362, zastępując bromkiem 3-metylobutylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 0,0221 g, 16%). T.t.: 60-65°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, J=7 Hz, 6H), 1,32-1,52 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H23ClN2O3S'0,25H2O: C, 60,68; H, 5,43; H, 6,43; znaleziono C, 60,29; H, 5,60; N, 6,17.
P r z y k ł a d 367
2-(3-Chlorofenylo)-4-benzylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 362, zastępując chlorkiem benzylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy. T.t.: 174-177°C (wydajność: 25,9 g, 57%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d3,30 (s, 3H), 3,91 (bs, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,51-7,64 (m, 3H),
PL 194 175 B1
7,72(m, 3H), 8,O7 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19ClN2O3S: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21; znaleziono: C, 63,69; H, 4,28; N, 6,O2.
Przykład 368
2-(3-Chlorofenylo)-4-cykloheksylo-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 362, zastępując chlorkiem cykloheksylomagnezowym chlorek cyklopentylomagnezowy (wydajność: 25,9 g, 57%). T.t.: 85-9O°C. 1H NMR (3OO MHz, CDCl3) d 1,O1-1,3O (m, 3H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 7,35-7,46(m, 2H), 7,5O-7,62 (m, 3H), 7,68(m, 2H), 8,11(m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+, 46O (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H23ClN2O3S(1,25H2O): C, 59,34; H, 5,52; N, 6,O1; znaleziono: C, 59,O2; H, 5,24; N, 5,65.
Przykład 369
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 228, zastępując chlorkiem 4-fluorobenzylomagnezowym chlorek cyklopentylomagnezowy (wydajność: O,1895 g, 41%). T.t.: 183185°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 3,25-3,36 (3H, zasłaniane przez H2O), 3,89(bs, 2H), 6,977,O9 (m, 4H), 7,5O-7,64 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,O6 (m, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18ClFN2O3S: C, 61,47; H, 3,87; N, 5,97; znaleziono: C, 61,23; H, 3,84; N, 5,77.
Przykład 37O
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 362, zastępując chlorkiem p-tolilomagnezowym chlorek cyklopentylomagnezowy (wydajność: 65 mg, 4O,9%). T.t.: 222-224°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 2,28 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,12 (t, 4H), 7,6 (m, 5H), 7,79 (t, 1H) 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19ClN2O3SO,25H2O: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21; znaleziono: C, 62,99; H, 4,28; N, 5,85.
Przykład 371
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 362, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu izastępując bromkiem 3-fluoro-4-metylofenylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, dostarczając związek, metylosulfid.
Metylosulfid utleniano zgodnie z metodą z przykładu 1O, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 265 mg, 85,4%). T.t.: 2O4-2O6°C. 1H NMR (3OO MHz,CDCl3) d 2,25(br s, 3H), 3,O8 (s, 3H), 6,83 (dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96(dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,O8(t, J=9 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,49-7,56 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H). MS (DCINH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H17F3N2O3S: C, 61,28; H, 3,62; N, 5,96; znaleziono: C, 61,O7; H, 3,95; N, 5,56.
Przykład 372
2-(3-Chlorofenylo)-4-(fenetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, wychodząc z 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując chlorkiem fenetylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy, a następnie utleniając zgodnie z metodą z przykładu 1O (wydajność: O,1OO g, 39%). T.t.: 142-145°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 2,8O (m, 4H), 3,3O (s, 3H), 7,O1 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,51-7,6O (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,O3 (m, 3H). MS(DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482(M+NH4). Analiza, obl. dla C25H21ClN2O3S: C, 64,58; H, 4,55; N, 6,O2, znaleziono: C, 64,24; H, 4,5O;N, 5,9O.
Przykład 373
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
373A. 2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-bromo-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 194B, wychodząc z 2-(3-chlorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu (przykład 2O7A) zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 2-metylo-1-propanolem metanol.
PL 194 175 B1
373B. 2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 6, wychodząc z2-(3-chlorofenylo)4-(2-metylopropoksy)-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-benzylo-4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonu i zastępując kwasem 3-fluoro-4-(metylotio)benzenoborowym (przykład 72C) kwas 4-fluorobenzenoborowy.
373C. 2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Związek, metylosulfid utleniano zgodnie zmetodą z przykładu 10, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 0,73 g, 100%). T.t.: 180-183°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,82(d, J=6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (3H, zasłaniany przez H2O) 4,25 (d, J=6 Hz, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H20ClFN2O4S: C, 55,94; H, 4,47; N, 6,21; znaleziono: C, 55,73; H, 4,58; N, 6,01.
Przykład 374
2-(3-Chlorofenylo)-4-(benzyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do mieszanego roztworu 2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (przykład 332) (0,100 g, 0,28 mmol) wDMF (2,8 ml) dodano chlorek benzylu (0,32 ml, 0,28 mmol). Uzyskany roztwór mieszano i ogrzewano w 60°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, auzyskaną pozostałość podzielono między octan etylu i 10% kwas cytrynowy. Po ekstrakcji octanem etylu, połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO4 izatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano stosując chromatografię typu flash (SiO2, 1:1 octan etylu/frakcja heksanowa), dostarczając żądany produkt (wydajność: 0,096 g, 76%). T.t.: 110-113°C. 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) d 3,39(s, 3H), 5,48(s, 2H), 7,29(m, 4H), 7,59-7,71(m, 3H), 7,76(m, 3H), 8,00(m, 2H), 8,21(s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H19ClN2O4S: C, 61,73; H, 4,10; N, 6,00; znaleziono: C, 62,00; H, 4,18; N, 5,93.
Przykład 375
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(4-Fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon (przykład 194B) przekształcono w 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zgodnie z metodą z przykładu 194C, anastępnie utleniono metodą z przykładu 10. Metoksyzwiązek przekształcono w 2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon działaniem NaOH zgodnie z metodą z przykładu 332. Hydroksyzwiązek zadano chlorkiem p-toluenosulfonylu zgodnie z metodą z przykładu 333, uzyskując 2-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, wychodząc z2-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 3-metylo-1-butanolem izobutanol (wydajność: 0,3932 g, 94%). T.t.: 117-120°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,79 (d, J=6 Hz, 6H), 1,41-1,59 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (d, J=5 Hz,2H), 7,36 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H23FN2O4S:C,61,38;H,5,39;N,6,51;znaleziono:C,61,42;H,5,30;N,6,40.
Przykład 376
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon .
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 335, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy-3(2H)-pirydazynonem (otrzymanym jako półprodukt w przykładzie 375) 2-(3-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,486 g, 100%). T.t.: 121-128°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,78 (d, J=7 Hz, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (d, J=6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H21FN2O4S-0.50H2O: C, 59,28; H, 5,21; N, 6,58; znaleziono: C, 59,49; H, 4,97; N, 6,34.
Przykład 377
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 62, wychodząc z 4-(4-fluorofenylometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i poddając go reakcji z 1-jodo-4-fluorobenzenem (wydajność: 0,0881 g, 78%). T.t.: 175-177°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,27-3,36 (3H, zasłaniane przez H2O), 3,88 (bs, 2H), 6,98-7,09 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,71
PL 194 175 B1 (m, 2H), 8,06 (m, 3H). MS(DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H18F2N2O3S: C,63,71; H, 4,01;N,6,19;znaleziono:C, 63,61; H, 4,26;N,6,03.
Przykład 378
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 228, zastępując bromkiem 3-metylobutylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 0,325 g, 69%). T.t.: 151-154°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, J=7 Hz, 6H), 1,32-1,51 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla CggHgsFNgOsSO^HgO: C, 62,39; H, 5,71; N, 6,61; znaleziono: C, 62,04; H, 5,78; N, 6,46.
Przykład 379
2-(Tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, otrzymanego według przykładu 11, (172 mg, 0,5 mmol) ihydratu kwasu p-toluenosulfonowego (19 mg, 0,1 mmol) wdioksanie (10 ml) dodano 2,3-dihydropiran (2 ml). Mieszaninę mieszano wtemperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę następnie wylanodonasyconegoroztworu NaHCO3 i ekstrahowanooctanem etylu. Octan etylu zatężono pod próżnią, a pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu), dostarczająctytułowy związek(wydajność: 25 mg, 11%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,54 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,13 (7, J=9 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d,J=9Hz,2H), 8,12(s,1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+.
Przykład 380
2-(3-(4-Fluorofenylo)fenylo)-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 4, wychodząc z2-(3-bromofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (przykład 166) zamiast 2-benzylo-4-bromo-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)pirydazynonu i zastępując fluorkiem cezu węglan sodowy (wydajność: 0,62 g, 62%). T.t.: 222-225°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,73-7,81 (m, 3H), 7,93 (m, 3H), 8,27 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla CggHgDFgNgOsSO^HgO: C, 67,10; H, 3,98; N, 5,35; znaleziono: C, 66,93; H, 3,99; N, 5,17.
Przykład 381
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 261, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-chloro-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Metylosulfid utleniano jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego, dostarczając metylosulfotlenek. Sulfotlenek przekształcono wtytułowy związek zgodnie zmetodą zprzykładu 68 (wydajność: 196 mg, 28%). T.t.: 144-145°C. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 0,86 (s, 9H), 4,23 (s, 2H), 4,82 (q, J=8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,48(br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (t, J=8 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 438 (M+H)+. Analiza, obl. dla C17H19F3N3O4S: C, 46,68; H, 4,38; N, 9,61; znaleziono: C, 46,76; H, 4,30; N, 9,52.
Przykład 382
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 68, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 260 mg, 26%). T.t.: 163-164°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,86 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,91 (septet, J=6,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J=6,6 Hz, 2H), 5,11 (br s, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,02 (t, J=8 Hz, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C16H17F4N3O4S: C, 45,39; H, 4,05; N, 9,92; znaleziono: C, 59,89; H, 3,83; N, 8,61.
PL 194 175 B1
P r z y k ł a d 383
2-Benzylo-4-(4-fluorobenzylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 384, zastępując 2-benzylo-4-(4-fluorofenylometylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,5723 g, 34%). T.t.: 120123°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,83 (bs, 2H), 5,30 (bs, 2H), 6,95-7,06 (m, 4H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H20FN3O3S: C, 64,13; H, 4,48; N, 9,35; znaleziono: C, 63,76; H, 4,71; N, 9,02.
P r z y k ł a d 384
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (130 mg, 0,3 mmol) i azodikarboksylanu di-t-butylu (DBAD) (69 mg, 0,3 mmol) w THF (30 ml) w -78°C wkroplono 1N roztwór 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilamidku litowego (0,9 ml, 0,9 mmol) w THF. Po dodaniu reakcje mieszano przez dalsze 45 minut w -78°C (lub aż TLC wykaże zanik materiału wyjściowego). Reakcję zakończono dodając nasycony roztwór NH4Cl i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanowe wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią, otrzymując 220 mg surowego adduktu.
Powyższy addukt rozpuszczono w THF (30 ml) i traktowano w temperaturze pokojowej 1N NaOH (3 ml) przez 5 godzin. Dodano octan sodowy (NaOAu3H2O, 1,38 g, 10 mmol), a następnie dodano kwas hydroksyloamino-O-sulfonowy (1,13 g, 10 mmol) i H2O (30 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu, dostarczając żądany produkt (wydajność: 70 mg, 54%). T.t.: 185-189°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,33 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,83 (d, J=9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H18FN3O3SOJ5H2O: C, 61,65; H, 4,26; N, 9,04; znaleziono: C, 61,67; H, 4,61; N, 8,66.
P r z y k ł a d 385
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon .
Produkt z przykładu 108 przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie z metodą z przykładu 384 (wydajność: 65 mg, 28,8%). T.t.: 227-229°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,08-7,17 (m, 4H), 7,36 (t, J=3 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,83 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H15F2N3O4S: C, 58,02; H, 3,30; N, 9,24; znaleziono: C, 57,84; H, 3,34; N, 9,01.
P r z y k ł a d 386
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt z przykładu 371 przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie z metodą z przykładu 384 (wydajność: 45 mg, 28%). T.t.: 198-200°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6,87 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,13 (dt, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,527,69 (m, 2H), 7,79 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82-7,89 (m, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 387
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt z przykładu 250 przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie z metodą z przykładu 384 (wydajność: 185 mg, 46%). T.t.: 187-188°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,22 (br s, 3H), 6,87 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,16 (q, J=9 Hz, 2H), 7,38 (t, J=9 Hz, 2H), 7,46 (br s, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,77 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H17F2N3O3S^0,25H2O: C, 60,36; H, 3,87; N, 9,19; znaleziono: C, 60,30; H, 4,26; N, 8,83.
P r z y k ł a d 388
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt z przykładu 109 przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie z metodą z przykładu
384 (wydajność: 110 mg, 45,7%). T.t.: 224-226°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,86 (br s, 2H), 6,897,03 (m, 4H), 7,19-7,30 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,79 (d, J=9 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla
C22H14F3N3O4SO,25H2O: C, 55,32; H, 2,93; N, 8,80; znaleziono: C, 55,26; H, 3,11; N, 8,58.
PL 194 175 B1
Przykła d 389
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt z przykładu 247 przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie z metodą z przykładu 384 (wydajność: 230 mg,38%). T.t.:243-245°C. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) d2,17 (br s, 3H), 6,947,09 (m, 2H), 7,25 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,60 (t, J=9 Hz, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,77 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (dd, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16ClF2N3O3S: C, 56,67; H, 3,29; N, 8,63; znaleziono: C, 56,81; H, 3,35; N, 8,95.
Przykła d 390
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt, metylosulfon, z przykładu 245 przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie zmetodą z przykładu 384 (wydajność: 78 mg, 28,3%). T.t.: 202-204°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,22 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,0 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23HvF2N3O3SO,25H2O: C, 60,36; H, 3,77; N, 9,19; znaleziono: C, 60,24; H, 3,93; N, 9,25.
Przykła d 391
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt, metylosulfon, z przykładu 244 przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie zmetodą z przykładu 384 (wydajność: 125 mg, 39%). T.t.: 187-188°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,21 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, J=9 Hz, 1H), 7,32-7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,64 (dt, J=7 Hz, 3 Hz, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+H)+, 487 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23HvClFN3O3SO,25H2O: C, 58,32; H, 3,65; N, 8,88; znaleziono: C, 58,27; H, 3,91; N, 8,62.
Przykła d 392
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 366) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,0756 g, 16%). T.t.: 167170°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,78 (d, J=6 Hz, 6H), 1,47 (5H, zasłaniane przez heksan), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H22ClN3O3S(0,25H2O): C, 57,79; H, 5,19; N, 9,62; znaleziono: C, 57,78; H, 5,02; N, 9,40.
Przykła d 393
2-(3-Chlorofenylo)-4-(fenetylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-(fenetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 372) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,075 g, 17%). Półstała masa. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,80 (m, 4H), 3,29-3,42 (3H, zasłaniane przez H2O), 6,96 (m, 2H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,46-7,68 (m, 7H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,01 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H20ClN2O3S-0,25H2O: C, 61,27; H, 4,39; N, 8,93; znaleziono: 61,18; H, 4,68; N, 8,58.
Przykła d 394
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-metylobutyloksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 339) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,575 g, 18%). T.t.: 137139°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,81 (d, J=7 Hz, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 4,42 (t, J=7 Hz, 2H), 7,44-7,65 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 448 (M+H)+, 465 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H22ClN3O4S: C, 56,31; H, 4,95; N, 9,38; znaleziono C, 56,02; H, 4,82; N, 9,31.
Przykła d 395
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 335) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,0458 g, 25%). T.t.: 80100
PL 194 175 B1
85°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,80 (d, J=6 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 3H), 4,20 (d, J=6 Hz, 2H), 7,49-7,64 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,21 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H20ClN3O4S: C, 55,36; H, 4,65; N, 9,68; znaleziono: C, 55,12; H, 4,58; N, 9,42.
P r z y k ł a d 396
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(4-fluorofenylo)4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 378) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,090 g, 21%). T.t.: 180183°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,78 (d, J=6 Hz, 6H), 1,49 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,98 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H)+, 433 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H22FN3O3S: C, 60,71;H, 5,34; N, 10,11;znaleziono: C, 60,37;H, 5,36; N, 9,84.
P r z y k ł a d 397
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 376) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,024 g, 6%). T.t.: 132136°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,79 (d, J=6 Hz, 6H), 1,83 (m, 1H), 4,19 (d, J=6 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 418 (M+H)+, 435 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H20FN3O4S: C, 57,54; H, 4,83; N, 10,07; znaleziono C, 57,26; H, 5,00; N, 9,78.
P r z y k ł a d 398
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(4-fluorofenylo)4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 375) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,051 g, 18%). Żółty olej. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,80 (d, J=5 Hz, 6H), 1,47 (m, 3H), 4,42 (t, J=6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H22FN3O4S: C, 58,46; H, 5,14; N, 9,74; znaleziono: C, 58,16; H, 5,21; N, 9,57.
P r z y k ł a d 399
2-(t-Butylo)-4-(3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. 2-(t-Butylo)-4-(3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymany w przykładzie 330C utleniono jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego do odpowiadającego metylosulfotlenku. Sulfotlenek przekształcono w tytułowy sulfonamid zgodnie zmetodą z przykładu 68 (wydajność: 1,25 g, 54%). T.t.: 153-155°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,82 (d, J=6 Hz, 2H), 1,48 (q, J=6 Hz, 2H), 1,49-1,69 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 4,37 (t, J=6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 394 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H27N3O4S: C, 57,99; H, 6,91; N, 10,67; znaleziono: C, 58,11; H, 6,71; N, 10,58.
P r z y k ł a d 400
2-(3, 4-Difluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-(fluorofenylo)-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5- [4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 182) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 950 mg, 54%). T.t.: 177-181°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (bs, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)+, 475 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H14F3N3O3S: C, 57,77; H, 3,08; N, 9,19; znaleziono: C, 57,22; H, 3,28; N, 8,99.
P r z y k ł a d 401
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 380 mg, 47%). T.t.: 208-210°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45(bs, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz,
4H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 474
PL 194 175 B1
101 (M+H)+, 491 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H14F2Cl2N3OsSO,5H2O: C, 55,76; H, 2,98; N, 8,87; znaleziono: C, 56,05;H, 3,42; N, 8,65.
Przykład 402
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-fluoro-3-metylofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 105 mg, 27%). T.t.: 243245°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d2,2 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,45(s, 1H), 7,47(bs, 2H), 7,6(m, 2H), 7,77(d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,26 (s, 2H). MS(DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C24H17FsN2OsSO,5H2O: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91; znaleziono: C, 57; H, 4,23; N, 8,89.
Przykład 403
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 35 mg, 42%). T.t.: 169-171°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,78 (d, 6H), 1,84, (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,6(m, 1H), 7,82(m, 3H), 7,91 (d, 2H), 8,21(s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C20H1gF2NsO4SO,25H2O: C, 55,17; H, 4,40; N, 9,65; znaleziono: C, 54,19; H, 4,25; N, 9,35.
Przykład 404
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 58 mg, 52%). T.t.: 171-173°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,75 (d, 6H), 1,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS(DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C^H^NsO^SO^S^O: C, 58,19; H, 4,88; N, 9,69; znaleziono: C, 57,69; H, 5,01; N, 9,18.
Przykład 405
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-metylobutylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 102 mg, 61,8%). T.t.: 154156°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, 3H), 2,48(m, 2H), 7,54(s, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,69(m, 2H), 7,93(dd, 1H), 8,05(m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H22FN2O3SCl-0,25H2O: C, 58,86; H, 4,94; N, 6,24; znaleziono: C, 59,23; H, 5,12; N, 6,00.
Przykład 406
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 310mg, 38%). T.t.: 173175°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,8 (s,9H), 3,3 (s,3H), 4,1(s, 2H), 7,51 (m, 3H),7,6 (m,1H), 7,85 (m,3H), 7,95 (d,J=9Hz, 2H), 8,21 (s,1H). MS(DCI-NH3)m/z450(M+H)+,467(M+NH4)+. Analiza,obl.dlaC21H21F2N3O4S:C,56,12;H,4,71;N,9,35; znaleziono:C,55,83;H,4,73;N,9,08.
Przykład 407
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 400, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 125 mg, 31%). T.t.: 224-226°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d7,15 (d, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,9 (t, 1H), 8,4 (s,1H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+H)+, 509 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H13F4N3O4S: C,53,77;H,2,67;N,8,55;znaleziono:C,53,33;H,2,84;N, 8,22.
102
PL 194 175 B1
Przykład 408
2-(3,3-Difluoro-2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[3-fluoro-4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymany zgodnie zmetodą zprzykładu 72 utleniono jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego dostarczając metylosulfotlenek, który przekształcono wsulfonamid zgodnie zmetodą zprzykładu 68. Związek sulfotlenkowy N-odbenzylowano zgodnie zmetodą zprzykładu 11 i N-alkilowano zgodnie zmetodą zprzykładu 127, zastępując 1,3-dibromo-1,1-difluoropropanem bromek 3,4-difluorobenzylu zużyciem 4 równoważników węglanu potasowego, dostarczając tytułowy związek (wydajność: 120 mg, 27%). T.t.: 180-183°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4,71 (dt, J=15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J=7,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (t, J=7,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+. Analiza, obl. dla C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56; znaleziono: C, 51,71; H, 3,15; N, 9,28.
Przykład 409
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-[2-(2-propoksy)etoksy]-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-[2-(2-propoksy)-etoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 110 mg, 34%). T.t.: 5456°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,0 (d, 6H), 3,43 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H21F2N3O5S:C, 54,19; H, 4,55; N, 9,03; znaleziono: C, 54,29; H, 4,67; N,8,95.
Przykład 410
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-metylo-3-pentenyloksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-metylo-3-pentenyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. T.t.: 70-73°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,5 (d, 6H), 2,27 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 4,5 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,92 (d, J=2 H, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+, 479 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21F2N3O4S: C, 57,26; H, 4,59; N, 9,11; znaleziono: C, 56,96; H, 4,70; N, 9,01.
Przykład 411
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-fluorofenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 335, zastępując 3-fluorofenolem izobutanol (wydajność 0,034 g, 22%). T.t.: 178-180°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,27 (s, 3H), 6,88-7,00 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 488 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H16ClFN2O4S-0,25H2O: C, 58,10; H, 3,49; N, 5,89; znaleziono: C, 58,04; H, 3,59; N, 5,80.
Przykład 412
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 384, zastępując 2-(3-chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 0,019 g, 10%). T.t.: 157159°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,81 (d, J=6 Hz, 6H), 1,86 (m, 1H), 4,24 (d, J=6 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (s, 1H). Analiza, obl. dla C21H19ClFN3O4S: C, 53,16; H, 4,24; N, 9,30; znaleziono: C, 53,02; H, 4,43; N, 9,10.
Przykład 413
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-metylopentyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 335, zastępując 4-metylo-1-pentanolem izobutanol (wydajność 0,137 g, 90%). T.t.: 139-140°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,74 (d, J=6 Hz, 6H), 1,03 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,40 (t, J=5 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H25ClN2O4S: C, 59,95; H, 5,97; N, 6,08; znaleziono: C, 59,62; H, 5,63; N, 5,86.
PL 194 175 B1
103
Przykład 414
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-metylopentyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, wychodząc z2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)pirydazynonu i zastępując 4-metylopentanolem izobutanol (wydajność: O,128 g, 85%). T.t.: 123-125°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,74 (d, J=6 Hz, 6H), 1,O3 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,54(m, 2H), 3,28(s, 3H), 4,39(t, J=6 Hz, 2H), 7,37(m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,O7 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+. Analiza, obl. dla C23H25FN2O4S: C, 62,14;H,5,67;N,6,3O;znaleziono:C,62,28;H,5,59;N,6,25.
Przykład 415
2-(4-Fluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon .
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 332, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo) fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność2,O22g,97%).1HNMR(3OOMHz,DMSO-d6) d 3,28(s, 3H), 7,38 (m,2H), 7,7O (m,2H), 8,O3 (m,4H), 8,22 (s,1H). MS (APCI-+Q1MS) 361 (M+H)+ (-Q1MS) 359 (M-H)-.
Przykład 416
2-(4-Fluorofenylo)-4-cyklopropylometoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon izastępując cyklopropylometanolem izobutanol (wydajność: O,117 g, 83%). T.t.: 166-167°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,22 (m, 2H), O,46 (m, 2H), 1,1O (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 4,3O (d, J=7 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,O7 (m, 2H), 8,2O(s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H25ClN2O4S: C, 6O,86; H, 4,62; N, 6,76; znaleziono: C, 6O,76; H, 4,72; N, 6,61.
Przykład 417
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-cyklopropylo-1-etoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon izastępując 2-cyklopropanoetanolem izobutanol (wydajność: O,1472 g, 1OO%). T.t.: 111-117°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,O1 (m, 2H), O,31 (m, 2H), O,6O (m, 1H), 1,49 (q, J=6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,48 (t, J=6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,O6(m,2H), 8,17 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54; znaleziono: C, 61,59; H, 5,O2; N, 6,45.
Przykład 418
2-(3-Chlorofenylo)-4-cyklopropanometoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 335, zastępując cyklopropanometanolem izobutanol (wydajność: O,O917 g, 64%). T.t.: 158-161°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,22 (m, 2H), O,46 (m, 2H), 1,13(m, 1H), 3,31 (s, 3H), 4,31(d, J=7 Hz, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,O8 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H1gClN2O4S^O,25H2O: C, 57,92; H, 4,51; N, 6,43; znaleziono: C, 57,86; H, 4,35; N, 6,27.
Przykład 419
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-cyklopropano-1-etoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 2-cyklopropanoetanolem izobutanol (wydajność: O,114 g, 78%). T.t.: 124-128°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSOd6) d O,OO(m, 2H), O,32(m, 2H), O,61 (m, 1H), 1,49(q,J=6 Hz, 2H), 3,3O(s, 3H), 4,5O(t, J=6 Hz, 2H), 7,58(m, 3H), 7,76(m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,O7 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21ClN2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,3O; znaleziono: C, 58,92; H, 4,94; N; 6,15.
Przykład 42O
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-metylopentylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 362, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon i zastępując bromkiem 4-metylopentano-1-magnezowym chlorek cyklopropylomagnezowy (wydajność: O,165 g, 99%). T.t.: 112-115°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d O,75(d, J=7 Hz, 6H), 1,O7(q, J=7 Hz, 2H), 1,32-1,53(m, 3H), 2,45(t, 2H), 3,31(s, 3H),
104
PL 194 175 B1
7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,10(m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H25FN2O3S: C, 64,47; H, 5,88; N, 6,54; znaleziono: C, 64,44; H, 5,90; N, 6,49.
Przykład 421
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-metylopentylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 362, zastępując bromkiem
4-metylopentano-1-magnezowym chlorek cyklopropylomagnezowy (wydajność: 165 mg, 98%). Olej. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,76 (d, J=6 Hz, 6H), 1,07 (m, 2H), 1,33-1,55 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H25ClN2O3S: C, 62,06; H, 5,66; N, 6,30; znaleziono: C, 61,86; H, 5,64; N, 6,18.
Przykład 422
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylo-2-butenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 335, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon izastępując 3-metylo-2-buten-1-olem izobutanol (wydajność: 0,1284 g, 88%). T.t.: 128-132°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,58 (s, 3H), 1,67(s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,95 (d, J=7 Hz, 2H), 5,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54: znaleziono: C, 61,41; H, 4,95; N, 6,47.
Przykład 423
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-metylo-2-butenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 335, zastępując 3-metylo-2-buten-1-olemizobutanol (wydajność: 0,119 g, 81%). T.t.: 113-115°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,58 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,96 (m, 2H), 5,32 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APCI+QMS) 445 (M+H)+, (APCI-Q1MS) 479 (M+35)-. Analiza, obl. dla C22H21ClN2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30; znaleziono: C, 59,14; H, 4,66; N, 6,16.
Przykład 424
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-metylo-3-pentenyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 335, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon i zastępując 4-metylo-2-penten-1-olem izobutanol (wydajność: 0,1165 g, 77%). T.t.: 111-114°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,46(s, 3H), 1,56(s, 3H), 2,26 (m, 2H), 3,30(s, 1H), 4,43(t, J=7 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H),7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+, 460 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H23FN2O4S: C, 62,43; H,5,24;N,6,33;znaleziono:C,62,32;H,5,30;N,6,25.
Przykład 425
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylo-3-butenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 335, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon izastępując 3-metylo-2-buten-1-olem izobutanol (wydajność: 0,1327 g, 91%). T.t.: 109-111°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,61 (s, 3H), 2,32 (t, J=7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,56 (t, J=7 Hz, 2H), 4,63(bs, 1H), 4,68(bs, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54; znaleziono: C, 61,50; H, 5,00; N, 6,45.
Przykład 426
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-metylo-3-pentenyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 335, zastępując 4-metylo-2-penten1-olemizobutanol (wydajność: 0,1149 g, 76%). T.t.: 110-111°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,44 (t, J=6 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,91 (M, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 459 (M+H)+, 476 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H23ClN2O4S: C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10; znaleziono: C, 60,06; H, 4,90; N, 5,96.
Przykład 427
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-metylo-3-butenoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 335, zastępując 3-metylo-3-buten-1-olemizobutanol(wydajność: 0,1159 g, 79%). T.t.: 110-112°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,62
PL 194 175 B1
105 (s, 3H), 2,32 (t, J=7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,57 (t, J=6 Hz, 2H), 4,63 (bs, 1H), 4,68 (bs, 1H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C22H21ClN2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30; znaleziono: C, 59,27; H, 4,68; N, 6,18.
P r z y k ł a d 428
2-(4-Fluorofenylo)-4-(1,5-heksadienyl-3-oksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, zastępując 1,5-heksadien-3-olem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 150 mg, 85%). T.t.: 104-105°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,64 (m, 2H), 7,36 (t, J=9 Hz, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19(s, 1H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+, (APCI-) m/z 475 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C23H21FN2O4S: C, 62,71; H, 4,80; N, 6,35; znaleziono: C, 62,96; H, 4,93; N, 5,85.
P rz yk ł a d 429
2-(4-Fluorofenylo)-4-(5-metylo-2-heksyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą zprzykładu 178, zastępując 5-metylo-2-heksanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 150 mg, 82%). T.t.: 102-103°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,73 (d, J=7 Hz, 6H), 1,04 (m, 2H), 1,14 (d, J=7 Hz, 3H), 1,40 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 5,12 (m, 1H), 7,36 (t, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 459 (M+H)+, (APCI-) m/z 493 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C24H27FN2O4S: C, 62,86; H, 5,93; N, 6,10; znaleziono: C, 62,83; H, 5,99; N, 6,07.
P rz yk ł a d 430
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-etylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, zastępując 2-etylo-1-butanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 140 mg, 80%). T.t.: 107-108°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,73 (t, J=7Hz, 6H), 1,20 (kwintet, J=7Hz, 4H), 1,40 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,29 (d, J=7Hz, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 445 (M+H)+, (APCI-) m/z 479 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C23H25FN2O4S: C, 62,14; H, 5,66; N, 6,30;znaleziono: C, 62,05;H, 5,86; N, 6,30.
P rz yk ł a d 432
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-tioizopropylo-1-etoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, zastępując 2-(izopropylotio)etanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 138 mg, 74%). T.t.: 137-139°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,13 (d, J=7Hz, 6H), 2,77 (t, J=7 Hz, 2H), 2,88 (kwintet, J=7 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,58 (t, J=7 Hz, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+. Analiza, obl. dla C22H23FN2O4S2: C, 57,12; H, 5,01; N, 6,05; znaleziono:C, 56,82; H, 4,91;N, 5,99.
P rz yk ł a d 433
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylotio-1-heksyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, zastępując 3-(metylotio)-1-heksanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 155 mg, 79%). T.t.: 90-92°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,78 (t, J=7 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 491 (M+H)+, (APCI-) m/z 525 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C24H27FN2O4S2: C, 58,75;H, 5,54; N, 5,70; znaleziono: C, 58,66; H, 5,54; N, 5,66.
P rz yk ł a d 434
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-metylo-4-pentenyl-1-oksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, zastępując 2-metylo-4-penten1-olem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 135 mg, 76%). T.t.: 106-107°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,76 (d, J=7 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 443 (M+H)+, (APCI-) m/z 477 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C23H23FN2O4S: C, 62,42; H, 5,23; N, 6,33; znaleziono: C, 62,13; H, 5,12; N, 6,22.
106
PL 194 175 B1
Przykła d 435
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-trifluorometylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (189 mg, 0,5 mmol), Ph3P (262 mg, 1 mmol) i 3-trifluoronetylo-1-butanolu (66 mg, 0,5 mmol) wTHF (25 ml) wkroplono roztwór DIAD (0,2 ml, 1 mmol) wTHF (25 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu), dostarczając żądany produkt (wydajność: 180 mg, 71%). T.t.: 126-128°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,96 (d, J=7 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+, (APCI-) m/z 537 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C22H19FSN2O4S: C, 52,59; H, 3,81; N, 5,57; znaleziono: C, 52,70; H, 3,73; N, 5,63.
Przykła d 436
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-etoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując etanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 25 mg, 12%). T.t.: 121-123°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d1,23 (t, J=7 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,51 (q, J=7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 407 (M+H)+, (APCI-) m/z 441 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C1gH16F2N2O4SO,25H2O: C, 55,53; H, 4,04; N, 6,81; znaleziono: C, 55,58; H, 4,21; N, 6,61.
Przykła d 437
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-metylo-1-pentyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 4-metylo-1-pentanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 120 mg, 52%). T.t.: 98-99°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0,73 (d, J=7 Hz, 6H), 1,02 (m, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (t, J=7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APCl+) m/z 463 (M+H)+, (APCI-) m/z 497 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C23H24F2N2O4S: C, 59,72; H, 5,23; N, 6,05; znaleziono: C, 59,57; H, 5,28; N, 6,01.
Przykła d 438
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-metylo-1-pentyloksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 4-metylo-1-pentanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 115 mg, 50%). T.t.: 132-133°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,80 (d, J=7 Hz, 3H), 0,87 (d, J=7 Hz, 3H), 1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 5,31 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+, (APCI-) m/z 497 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C23H24F2N2O4S: C, 59,72; H, 5,23; N, 6,05; znaleziono: C, 59,44; H, 5,26; N, 5,99.
Przykła d 439
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-cyklopentyl-1-oksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 2-cyklopentylo-1-etanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 115 mg, 60%). T.t.: 100-101°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,00 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,57 (m, 7H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (t, J=7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 475 (M+H)+, (APCI-) m/z 509 (M+CI)-. Analiza, obl. dla 024^2^043-0,25^0: C, 60,17; H, 5,15; N, 5,84; znaleziono: C, 60,12; H, 5,14; N, 5,76.
PL 194 175 B1
107
P r z y k ł a d 440
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-cyklopent-2-enylo-1-etoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 2-cyklopent-2-enylo-1-etanolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 95 mg, 48%). T.t.: 126-127°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,30 (m, 1H), 1,57 (sekstet, J=7 Hz, 1H), 1,69 (sekstet, J=7 Hz, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+, (APCI-) m/z 507 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C24H22F2N2O4S: C, 61,00; H, 4,69; N, 5,92; znaleziono: C, 60,76; H, 4,65; N, 5,80.
P r z y k ł a d 441
2-(2-Hydroksy-2-fenyloetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon .
Mieszaninę produktu z przykładu 46, 2-fenacylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (700 mg, 1,5 mmol) i borowodorku sodu (69 mg, 1,8 mmol) w etanolu (200 ml) mieszano w 40°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 2N wodny kwas solny. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono w próżni uzyskując jasnożółte ciało stałe, które krystalizowano z mieszaniny octanu etylu/frakcji heksanowej, dostarczając tytułowy związek w postaci białych kryształów (wydajność: 540 mg, 78%). T.t. 205-207°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 3,75 (br s,1H), 4,63-4,47 (m, 2H), 5,33 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH4) m/z 465 (M+H)+. Analiza, obl. dla C25H21FN2O4S: C, 64,64; H, 4,55; N, 6,03; znaleziono: C, 64,34; H, 4,66; N, 5,93.
P r z y k ł a d 442
2-(2-Metoksy-2-fenyloetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę produktu z przykładu 441, 2-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (210 mg, 0,45 mmol), jodometanu (56 ml, 0,90 mmol) i 80% olejowej dyspersji wodorku sodowego (18 mg, 0,59 mmol) w bezwodnym DMF (16 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i 2N kwas solny. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono w próżni uzyskując żółty olej, który oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 70:30 frakcja heksanowa/octan etylu). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono w próżni, a pozostałość rozcierano z frakcją heksanową uzyskując tytułowy związek (wydajność: 75 mg, 34,7%). T.t. 135-137°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,07 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,33-4,52 (m, 2H), 4,91 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,31-7,50 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 479 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26H23FN2O4S: C, 65,25; H, 4,84; N, 5,85; znaleziono: C, 64,98; H, 4,83; N, 5,81.
P r z y k ł a d 443
2-(2-Metoksyimino-2-fenyloetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę produktu z przykładu 46, 2-fenacylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (220 mg, 0,476 mmol), chlorowodorku metoksyloaminy (318 mg, 3,8 mmol) i octanu sodu (518 mg, 3,8 mmol) w metanolu (100 ml) mieszano we wrzeniu przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny chlorek amonu. Warstwę organiczną przemyto solanką, po czym wysuszono MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono w próżni uzyskując brązowy olej, który oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 70:30 frakcja heksanowa/octan etylu). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono w próżni. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny metanol/woda, dostarczając tytułowy związek w postaci mieszaniny oksymów E i Z (wydajność: 82 mg, 35%). T.t. 9599°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,94 (t, J=9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,24 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26H22FN3O4S: C, 63,53; H, 4,51; N, 8,54; znaleziono: C, 63,40; H, 4,51; N, 8,31.
108
PL 194 175 B1
Przykład 444
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-metylopentylo)-5-[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 255, zastępując 1-bromo-4-metylopentanem bromek 3,4-difluorobenzylu (wydajność: 145 mg, 58%). T.t.: 111-113°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,75 (d, 6H), 1,09 (m, 2H), 1,4 (m, 3H), 2,48(m, 2H), 3,4(s, 3H), 7,61(m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H24F2N2O3S: C, 61,87; H, 5,42; N, 6,27; znaleziono: C, 61,76; H, 5,55; N, 6,11.
Przykład 445
2-(3,4-Dilfluorofenylo)-4-(3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zprzykładem 384, zastępując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-metylo-1-butoksy)-5- [4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem (przykład 347) 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 248 mg, 42%). T.t.: 149151°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,8 (d, J=6 Hz, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H21F2N3O4S: C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35; znaleziono: C, 56,12; H, 4,67; N, 9,15.
Przykład 446
2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymany wprzykładzie 90C, poddano reakcji z 2,2-dimetylopropanolem dostarczając 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zgodnie zmetodą zprzykładu 90D. Produkt utleniano jednym równoważnikiem kwasu meta-chloronadbenzoesowego, dostarczając metylosulfotlenek. Sulfotlenek przekształcono w tytułowy związek zgodnie zmetodą zprzykładu 68, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2,2-dimetylopropoksy)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon(wydajność: 125mg, 53%). T.t.: 123-124°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,82 (s, 9H), 4,18(s, 2H), 4,82 (q, J=9 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (d, J=9 Hz, 2H). MS(DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+. Analiza, obl. dla C17H20F3N3O4S: C, 48,68; H, 4,80; N. 10,01; znaleziono: C, 48,76; H, 4,77; N, 9,94.
Przykład 447
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą zprzykładu 83, zastępując 3-metylobutanolem izopropanol (wydajność: 65 mg, 85%). T.t.: 111-113°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,84 (d, J=6 Hz, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,54 (t, J=6 Hz, 2H), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+. Analiza, obl. dla C18H21F3N2O4S: C, 51,66; H, 5,05; N, 6,69; znaleziono: C, 51,91; H, 5,06; N, 6,56.
Przykład 448
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymany wprzykładzie 90C, poddano reakcji z3-metylo-1-butanolem, dostarczając 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zgodnie zmetodą z przykładu 90D. Produkt utleniano jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego, dostarczając metylosulfotlenek. Sulfotlenek przekształcono w tytułowy związek zgodnie zmetodą zprzykładu 68, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 65 mg, 50%). T.t.: 123-124°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,84 (d, J=6 Hz, 6H), 1,52 (q, J=6 Hz, 2H), 1,60 (h, J=7,5 Hz, 1H), 4,52 (t, J=6 Hz, 2H), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,69 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,04 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+. Analiza, obl. dla C17H20F3N3O4S: C, 48,68; H, 4,80; N, 10.01; znaleziono: C,48,86; H, 4,83; N, 9,92.
Przykład 449
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Półprodukt, 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon otrzymany wprzykładzie 90C, poddano reakcji z 2-metylo-1-propanolem, dostarczając 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zgodnie zmetodą zprzykładu 90D. Produkt utleniano jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego, dostarczając metylosulfotlenek. Sulfotlenek przekształcono w tytułowy związek zgodnie zmetodą
PL 194 175 B1
109 z przykładu 68, zastępując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 120 mg, 40%). T.t.: 170-172°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,83 (d, J=6 Hz, 6H), 1,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+. Analiza, obl. dla C16H18F3N3O4S: C, 47,4; H, 4,47; N, 10,36; znaleziono: C, 47,48;H, 4,36, N,10,25.
P rz yk ł a d 450
2-(2,3,3-Trifluoropropenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Produkt z przykładu 4, 2-benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, N-odbenzylowano według metody z przykładu 11 uzyskując 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon. Półprodukt zmieszano z jednym równoważnikiem 1-metylosulfonyloksy-2,3,3-trifluoro-2-propenu (przykład 88A) w octanie etylu, następnie z jednym równoważnikiem węglanu cezu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 5 godzin. Wodna przeróbka, a następnie chromatografia prowadziła do 2-(2,3,3-trifluoropropenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (650 mg, 63%). Produkt utleniano jednym równoważnikiem kwasu metachloronadbenzoesowego uzyskując metylosulfotlenek, który przekształcono w tytułowy związek zgodnie z metodą z przykładu 68, zastępując 2-(2,3,3-trifluoropropenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 65 mg, 35%). T.t. 190-193°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5,07 (s, 2H), 5,10 (dt, J=21 Hz, J=3 Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,19 (DCI, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (t, J=7,5 Hz, 1H). MS (ESI-NH3) m/z 456 (M-H)+. Analiza, obl. dla C19H12F5N3O3S: C, 49,89; H, 2,64; N, 9,18; znaleziono: C, 49,89; H, 2,73; N, 9,03.
P rz yk ł a d 451
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, zastępując 3-metylo-1,3-butandiolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 1 10 mg, 61%). T.t.: 133-134°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,04 (s, 6H), 1, 72 (t, J=7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,53 (t, J=7 Hz, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+, (APCI-) m/z 481 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C22H23FN2O5S-0,25H2O: C, 58,59; H, 5,25; N, 6,21; znaleziono:C, 58,42; H, 5,00; N, 6,02.
P rz yk ł a d 452
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 178, wychodząc z 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 2-metylo-1,2-propanodiolem 2-etylo-1-heksanol (wydajność: 55 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,97 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+, (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21; znaleziono: C, 56,00; H, 4,48; N, 5,87.
P rz yk ł a d 453
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej w przykładzie 233 jako produkt utlenie1 nia nieprzereagowanego materiału wyjściowego (wydajność: 22 mg, 8%). T.t.: 113-115°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,2 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C18H14F2N2O4S: C, 55,10; H, 3,60; N, 7,14.
P rz yk ł a d 454
2-(2,3,4,5,6-Pentafluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-[(dimetyloamino)metyleno]aminosulfonylofenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej w przykładzie 125 jako produkt powstający w reakcji z rozpuszczalnikiem, N,N-dimetyloformamidem (wydajność: 53 mg, 16%). T.t.: 194196°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,05 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H),
7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,82 (d, J=9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). MS
110
PL 194 175 B1 (DCI-NH3) m/z 581 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26H18F6N4O3S: C, 53,79; H, 3,12; N, 9,65; znaleziono: C, 53,50; H, 3,24; N, 9,56.
Przykład 455
2-(2,4-Difluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-[(dimetyloamino)metyleno]aminosulfonylofenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek wyizolowanozmieszaniny reakcyjnej w przykładzie 124 jako produkt powstający w reakcji z rozpuszczalnikiem, N,N-dimetyloformamidem (wydajność: 55 mg, 18%). T.t.: 193195°C. 1H NMR (300MHz,CDCl3) d3,03 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18(dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20(d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,81 (d, J=9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 527 (M+H)+. Analiza, obl. dla C26H21F3N4O3S: C, 59,30; H, 4,02; N, 10,64; znaleziono: C, 59,08; H, 3,97; N, 10,48.
Przykład 456
2-(4-Fluorofenylo)-5-[4-(metyloselenonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
446A. 4-Bromoselenoanizol.
Świeżo pokruszone wiórki magnezowe (6,1 g, 0,25 mol) zawieszono w energicznie mieszanym roztworze w eterze dietylowym (360 ml) 1 ,4-dibromobenzenu (10 g, 0,04 mol). Roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 30 minut, bez aktywacji. Dodano kilka kryształów jodu, które zainicjowały reakcję, aż do utrzymującego się wrzenia. Utrzymywano wrzenie, dodając powoli pozostały 1,4-dibromobenzen (49 g, 0,21 mol). Reakcję ogrzewano we wrzeniu przez dodatkowe 2 godziny po zakończeniu dodawania 1,4-dibromobenzenu. Kiedy prawie wszystkie wiórki magnezowe przereagowały, żółto-zielony heterogenny roztwór ochłodzono do 23°Cidodano selen (19 g, 0,24 mol) małymi porcjami, łopatką, utrzymując łagodne wrzenie. Selen, który przykleił się na bokach kolby, spłukano dodatkowym eterem dietylowym. Po dodaniu, roztwór mieszano przez 20 minutw23°Cinastępnie ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano roztwór jodku metylu (35,5 g, 0,25 mol) w eterze dietylowym (20 ml). Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię chłodzącą, a roztwór mieszano przez 3 godziny w23°C. Roztwór reakcyjny powoli wylano na wodę z lodem/1M HCl, po czym roztwór dwufazowy przesączono przez warstwę waty szklanej. Warstwę eterową oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono MgSO4, przesączono izatężonowpróżni, uzyskując średnio-lepki, pomarańczowy olej. Po pozostawieniu na nocw-20°C utworzyły się duże, żółte igły. Pozostały olej odessano pipetą, uzyskując 17 g (27%) krystalicznego produktu (J. Org. Chem.,1983, 48, 4169). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,46 (s, 3H), 7,12 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 248 (Se76 M+H)+, m/z 250 (Se78 M+H)+, m/z 252 (Se80 M+H)+ i m/z 254 (Se82 M+H)+.
446B. 2,4-Bis(4-fluorofenylo)-5-[4-(metyloseleno)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 228, zastępując 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metyloseleno)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem [otrzymanym zgodnie z metodą z przykładu 194C, zastępując kwasem 4-(metyloseleno)benzenoborowym (otrzymanym zgodnie z metodą z przykładu 1, zastępując 4-bromoselenoanizolem 4-bromotioanizol) kwas 4-(metylotio)benzenoborowy]2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon izastępując bromkiem 4-fluorofenylomagnezowym chlorek cykloheksylomagnezowy (wydajność: 44 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3) d 2,37(s, 3H), 6,98 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17(dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8, 00 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+.
446C. 2,4-Bis(4-fluorofenylo)-5-[4-(metyloselenonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszany roztwór 2,4-bis(4-fluorofenylo)-5-[4-(metyloseleno)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (40 mg, 88,1 mmol)wchlorku metylenu (2 ml) potraktowano kwasem 3-chloronadbenzoesowym (100 mg, 342 mmol, 57-86%) w 23°C. Po 2godzinach stopień konwersji reakcji wynosił nieco powyżej50%. Dodano dodatkowo kwas 3-chloronadbenzoesowy (80 mg, 274mmol, 57-86%). Reakcja przebiegła do końca wciągu następnych 16 godzin podczas mieszania w23°C. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i ostrożnie mieszano z roztworem NaHSO3 (dwarazy) przez kilkanaście minutwcelu usunięcia nadmiaru kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Roztwór w octanie etylu przemyto kolejno nasyconym roztworem Na2CO3 (dwa razy), wodą i solanką, i wysuszono MgSO4, przesączonoizatężonowpróżni. Pozostałość chromatografowano (flash, żel krzemionkowy, aceton/chlorek metylenu/frakcja heksanowa 2:2:1), uzyskując produkt (wydajność: 40 mg, 93%) (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 569). T.t.: 110-150°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3,32 (s, 3H), 6,91(dd, J=8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,14-7,27 (m, 4H), 7,48(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,97(s, 1H), 8,00(d, J=8,4 Hz, 2H). MS (APCI+)
PL 194 175 B1
111 m/z 487 (M+H)+ i m/z 5O4 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C23H16N2O3SeO,5H2O: C, 55,88; H, 3,46; N, 5,66; znaleziono: C, 55,6O; H, 3,61; N, 5,29.
Przykład 457
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano według przykładu 62, wychodząc z 4-(3-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu izastępując 3,4-difluorobromobenzenem 1-bromo-4-fluorobenzen (wydajność: 185 mg, 46,5%). T.t.: 182-185°C. 1HNMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 3,23 (s, 3H), 6,98 (d, J=9 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
Przykład 458
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon .
Tytułowy związek otrzymano według przykładu 62, zastępując 4-(3-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonem 4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (wydajność: 135 mg, 34%). T.t.: 199-2O1°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 3,24 (s, 3H), 6,98 (d, J=9 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,54 (d, J=9 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,27(s, 1H). MS(DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+.
Przyk ład 459
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (przykład 452) przekształconowtytułowy sulfonamid zgodniezmetodązprzykładu 384.
Przykład 46O
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-okso-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Roztwór 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (378 mg, 1mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) i acetol (74 mg, 1mmol)wTHF (25 ml)wtemperaturze pokojowej potraktowano wkraplając roztwór DIAD (O,4 ml, 2 mmol)wTHF (5 ml). Mieszaninę mieszanowtemperaturze pokojowej przez 6 godzinizatężonowpróżni. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu), uzyskując oczekiwany produkt (wydajność: 2O5 mg, 48%). T.t. 169-17O°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 2,O8(s, 3H), 3,3O (s, 3H), 5,3O (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,62 (q, J=1O Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 8,O5 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 435 (M+H)+, (APCI-) m/z 469 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C2oH16F2N2O5SO,75H2O: C, 53,62; H, 3,93; N, 6,25; znaleziono: C, 53,26; H, 3,61; N, 6,O8.
Przykład 461
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-[(2-metoksyimino)propoksy]-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-okso-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonuzprzykładu 46O (15O mg, O,3 mmol)wH2O (1O ml)idioksanie (2O ml) potraktowano chlorowodorkiem metoksyloaminy (84 mg, 1 mmol) itrihydratem octanu sodu (138 mg, 1mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i oczyszczano na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1:1 frakcja heksanowa-octan etylu), uzyskując tytułowy związek (wydajność: 2O mg, 15%). T.t. 143-145°C. 1H NMR (3OO MHz, DMSO-d6) d 1,63 (s, 3H), 3,3O (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,93 (s,2H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (q, J=1O Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,O7(d, J=9 Hz, 2H), 8,24(s, 1H). MS (APCI+) m/z 464 (M+H)+, (APCI-) m/z 498 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C21H19F2N3O5S: C, 54,42; H, 4,13; N, 9,O6; znaleziono: C, 54,33; H, 3,93; N, 8,92.
Przykład 462 (S)-2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
462A. (R)-3-t-Butoksy-2-metylo-1-propanol.
Roztwór (S)-(+)-3-hydroksy-2-metylopropionianu metylu (1,18 g, 1O mmol)woctanie t-butylu (3O ml) potraktowano 7O% HClO4(O,1 ml)imieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej w szczelnie zamkniętej kolbie na 24 godziny. Mieszaninę wylano do nasyconego roztworu kwaśnego węglanu soduiekstrahowano eterem dietylowym. Eter usunięto pod próżnią, apozostałość rozpuszczono wTHF (5O ml). Do otrzymanego roztworu dodano borowodorek sodu (925 mg, 25 mmol)i w55°C kroplami dodano metanol (1O ml). Reakcję kontynuowano w 55°C przez 1 godzinę,
112
PL 194 175 B1 po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 10% kwasem cytrynowym do pH 5 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, solanką, wysuszono MgS04 i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 2:1 frakcja heksanowaoctan etylu), uzyskując (R)-3-t-butoksy-2-metylo-1-propanol (wydajność: 1 g, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d0,85 (d, J=7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,03 (m, 1H), 3,30 (t, J=12 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=12 Hz, 4,5 Hz, 1H), 3,70(m, 2H). MS(DCI-NH3) m/z 164 (M+NH4)+.
462B. (S)-2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) i powyższego alkoholu, (R)-3-t-butoksy-2-metylo-1-propanolu (146 mg, 1 mmol), w THF (25 ml) w temperaturze pokojowej dodano kroplami roztwór DIAD (0,4 ml, 2 mmol) w THF (5 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i zatężono pod próżnią. Pozostałość przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego (frakcja heksanowa-octan etylu jako eluent), uzyskując 550 mg wstępnie oczyszczonego (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, ciągle zanieczyszczonego zredukowanym DIAD.MS (APCI+) m/z 507 (M+H)+; (APCI-) m/z 541 (M+CI)-.
462C. (S)-2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Mieszaninę powyższego produktu (100 mg, ~0,2 mmol) wTFA (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość zobojętniono nasyconym NaHC03 i ekstrahowano octanem etylu. 0czyszczanie na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 1:2 frakcja heksanowa-octan etylu) prowadziło do tytułowego związku (wydajność: 51 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 0,75 (d, J=7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J=7 Hz, 1H), 3,21 (d, J=6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+, (APCI-) m/z 485 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C21H20F2N205S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21; znaleziono: C, 55,65; H, 4,65; N, 5,92.
Przykła d 463 (R) -2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Żądany materiał otrzymano zgodnie z metodą z przykładu 462, wychodząc z (R)-(-)-3-hydroksy-2-metylopropionianu metylu zamiast (S)-(-)-3-hydroksy-2-metylopropionianu metylu (wydajność: 65 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 0,75 (d, J=7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J=7 Hz, 1H), 3,21 (t, J=6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J=6 Hzi 12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=6 Hzi 12 Hz, 1H), 4,49 (t, J=6 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+, (APCI-) m/z 485 (M+CI)-. Analiza, obl. dla C21H20F2N205S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21; znaleziono: C, 55,62; H, 4,52; N, 6,06.
Przykła d 464 (S) -2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Do roztworu (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu z przykładu 462 (450 mg, ~0,9 mmol) i DBAD (207 mg, 0,9 mmol) w THF (25 ml) w -78°C dodano kroplami 1M roztwór bis(trimetylosililo)amidku litu w THF (3 ml, 3 mmol). 0trzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 2 godziny. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 1N Na0H (5 ml, 5 mmol). Po 12 godzinach, w temperaturze pokojowej, dodano trihydrat octanu sodu (2,76 g, 20 mmol) i H20 (10 ml), następnie kwas hydroksyloamino-0-sulfonowy (2 g, 15 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Produkt ekstrahowano octanem etylu i oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, 1:2 frakcja heksanowa-octan etylu), uzyskując oczekiwany związek pośredni (wydajność: 160 mg, 35%). MS (APCI+) m/z 508 (M+H)+, (APCI-) m/z542 (M+Cl)-.
Do powyższego półproduktu dodano TFA (5 ml), a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Usunięto TFA w próżni, a pozostałość zobojętniono nasyconym NaHC03 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono MgS04 i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość chromatografowano (żel krzemionkowy, 1:2 frakcja heksanowa-octan etylu), uzyskując tytułowy związek (wydajność: 50 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 0,76
PL 194 175 B1
113 (d, J=7 Hz, 3H), 1,81 (sekstet, J=7 Hz, 1H), 3,22 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,50 (t, J=6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+, (APCI-) m/z 486 (M+Cl)-.
Przykład 465 (R)-2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 464, wychodząc (R)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (wydajność: 30 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,76 (d, J=7 Hz, 3H), 1,81 (sekstet (J=7 Hz, 1H)), 3,22 (t, J=6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J=6 Hz i12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J=6 Hz i 12 Hz, 1H), 4,50 (t, J=6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 452(M+H)+, (APCI-) m/z 486 (M+Cl)-. Analiza, obl. dla C20H19F2N3O5S: C, 53,21; H, 4,24; N, 9,30; znaleziono: C, 53,45; H, 5,53; N, 9,50.
Przykład 466
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 178, zastępując 2-metylo-1,4-butanodiolem 2-etylo-1-heksanol irozdzielając regioizomeryczne produkty przez preparatywną TLC na żelu krzemionkowym zużyciem octanu etylu:frakcji heksanowej (4/1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0,87 (d, J=8,1 Hz, 3H), 1,48-1,87 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,41 (dd, J=6,3, 13,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=6,3, 13,5 Hz, 1H), 4,48-4,63 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,79(d, J=10,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (d, J=10,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+.
Przykład 467
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-oksobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 460, zastępując 4-hydroksy-2-butanonem acetol (wydajność: 95,0 mg, 21%). T.t.: 134-135°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2,06 (s, 3H), 2,81 (t, J=9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (t, J=9 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H18F2N2O5S: C, 56,25; H, 4,02; N, 6,25; znaleziono: C, 55,97; H, 4,17; N, 6,11.
Przykład 468
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-oksobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon.
Tytułowy związek otrzymano zgodnie zmetodą z przykładu 460, wychodząc 2-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i zastępując 4-hydroksy-2-butanonem acetol (wydajność: 85mg,20%). T.t.:133-136°C. 1H NMR(300MHz,CDCl3) d 2,04 (s, 3H), 2,80 (t,J=9Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,76 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (t, J=9 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analiza, obl. dla C21H19FN2O5S: C, 58,60; H, 4,42; N, 6,52;znaleziono:C,58,87; H, 4,55;N,6,51.
Określanie inhibitowania prostaglandyny
Przygotowaniei podawanie związku
Do podawania doustnego testowane związki zawieszono w dniu aplikowania w100% glikolu polietylenowym (PEG 400) z użyciem mechanicznego homogenizatora wyposażonego wteflonowany propeler (TRI-A Instrument, Jamaica, NY).
Celem porównania średnich reakcji wgrupach testowych zastosowano analizę wariancji. Procentowe wartości inhibitowania określono poprzez porównanie indywidualnych testowych średnich wartości ze średnią grupy kontrolnej. Zastosowano regresję liniową do oszacowania IC50/ED50 wodpowiednich oznaczeniach.
Oznaczanie prostaglandyn za pomocą EIA
Odczynniki EIA do oznaczania prostaglandyn zakupiono w Perseptive Diagnostics, (Cambridge, MA). Poziomy prostaglandyny E2 (PGE2) wpłynach płuczących określono po wysuszeniu próbek pod azotem iodtworzeniu wbuforze do oznaczenia. Poziomy PGE2 woznaczeniach enzymatycznych lub środowiskach hodowli komórkowych zmierzono względem wzorców przygotowanych wtym samym środowisku. Oznaczenia immunologiczne przeprowadzono według instrukcji producenta. EIA przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach mikromiareczkowych (Nunc Roskilde, Dania), agęstość optyczną mierzono z użyciem czytnika mikropłytek (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA).
114
PL 194 175 B1
Oznaczenia enzymatyczne rekombinacyjnej ludzkiej PGHS-1 i PGHS-2
Inhibitowanie biosyntezy prostaglandyn in vitro oszacowano z użyciem oznaczeń enzymatycznych rekombinacyjnej ludzkiej Cox-1 (r-hu Coxl) i Cox-2 (r-hu Cox2). Reprezentatywne związki rozpuszczone wDMSO (3,3% obj./obj.) wstępnie inkubowano z mikrosomami z rekombinacyjnej ludzkiej PGHS-1 lub PGHS-2 ujawnianymi wukładzie bakulowirus/komórka Sf9 (Gierse J.K., Hauser S.D., Creel,D.P.,KoboldtC., RangwalaS.H.,IsaksonP.C.,iSeibertK., Expression and selective inhibition of the constituitive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem. J., 1995, 305: 479), łącznie zkofaktorami fenolem (2mM) ihematyną (1 mM) przez 60 minut przed dodaniem 10 mM kwasu arachidonowego. Reakcję prowadzono przez 2,5 minuty w temperaturze pokojowej, anastępnie zadano HCl i zobojętniono NaOH. Wytwarzanie PGE2 wobecności i w nieobecności leku oznaczono poprzez analizę EIA. EIA przeprowadzano w 96-studzienkowych płytkach mikromiareczkowych (Nunc Roskilde, Dania), a gęstość optyczną mierzono z użyciem czytnika mikropłytek (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA). Odczynniki EIA do oznaczania prostaglandyny zakupiono w Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). Poziomy PGE2 mierzono względem wzorców przygotowanych wtym samym środowisku. Oznaczenia immunologiczne przeprowadzano według instrukcjiproducenta.
Dane ilustrujące inhibitowanie biosyntezy prostaglandyn in vitroprzez związki według obecnego wynalazku są przedstawione wtabeli 1. Związkom przypisano numery przykładów. Kolumna 2 przedstawia procentowe inhibitowanie Cox-1 dla danego poziomu mikromolowego dawki, akolumna 3 przedstawia procentowe inhibitowanie Cox-2 dla danego poziomu nanomolowego dawki. Wartości inhibitowania Cox-2, które są w nawiasach, wskazują wartości IC50.
Patrzzałączonatabela:
Tab e la 1
Numery przykładów RHUCX1, % inh. przy dawce (mM) RHUCX2, % inh. przy dawce (mM)
1 2 3
10 2 @ 100 (0,014)
12 0 @ 100 97 @ 10 77 @ 1 9 @0,1
20 10 @ 100 86 @ 0,1 9 @ 0,01
21 19 @ 100 (0,92)
22 25 @ 100 91 @ 0,03 35 @ 0,01
23 0 @ 100 68 @ 0,1 27 @ 0,01
24 60 @ 100 0 @ 100 99 @ 1 61 @ 0,1 45 @ 0,01
25 1 @ 100 93 @ 1 66 @ 0,1
26 10 @ 100 91 @ 1 44 @ 0,1 44 @ 0,01
32 20 @ 100 96 @ 1 83 @ 0,1
34 16 @ 100 (0,92)
35 34 @ 100 (0.017)
36 21 @10 (0.57)
PL 194 175 B1
115 cd. tabeli 1
1 2 3
39 0 @100 (0.44)
40 76 @ 10 97 @ 1
69 @ 1 89 @ 0.1
41 13 @ 100 49 @ 1 17 @ 0.1
42 0 @ 100 99 @ 1 92 @ 0.1
43 8 @ 100 100 @ 1 96 @ 0.1
45 5 @ 100 85 @ 1 63 @ 0.1
48 0 @ 100 73 @ 1 2 @ 0.1
50 23 @ 100 99 @ 1 59 @ 0.1
52 32 @ 10 99 @ 1 83 @ 0.1
53 10 @ 100 99 @ 1 77 @ 0.1
54 0 @ 100 95 @ 1 58 @ 0.1
58 0 @ 100 (0.95)
60 7 @ 100 100 @ 1,000
62 6 @ 100 (0.624)
64 68 @ 1 36 @ 0.1
65 13 @ 100 98 @ 1 65 @ 0.1
68 32 @ 100 (0.297)
69 2 @ 100 88 @ 1 29 @ 0.1 30 @ 0.01
72 0 @ 100 65 @ 1 18 @ 0.1
73 9 @ 100 (1.34)
74 11 @100 86 @ 1 75 @ 0.1
77 35 @ 100 82 @ 10 39 @ 1
80 41 @ 10 37 @ 1 (0.064)
116
PL 194 175 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
81 6 @ 100 97 @ 1 44 @ 0.1
84 49 @ 10 9 @ 1 87 @ 0.3
88 0 @ 100 97 @ 1,000 35 @ 0.1
89 62 @ 30 40 @ 10 (0.35)
97 35 @ 100 (0.332)
100 62 @ 10 100 @ 10
65 @ 1 61 @ 0.1
105 85 @ 1 98 @ 1 52 @ 0.1
106 19 @ 200 (0.135)
107 88 @ 10 86 @ 1
50 @ 1 36 @ 0.1
108 0 @ 100 (0.279)
109 6 @ 100 (0.147)
110 5 @ 100 93 @ 1 50 @ 0.1
111 13 @ 100 (0.052)
112 5 @100 (0.136)
118 31 @ 100 72 @ 0.1 17 @ 0.01
119 (0.178) (0.027)
120 15 @ 100 97 @ 1 45 @ 0.1
121 0 @ 100 (0.005)
122 1 @100 (0.285)
124 26 @ 100 (0.044)
127 50 @ 10 74 @ 1
30 @ 1 51 @ 0.1
128 14 @ 100 (0.477)
132 93 @ 1 88 @1 43 @ 0.1
133 23 @ 100 (0.358)
134 54 @ 100 35 @ 10 (0.053)
PL 194 175 B1
117 cd. tabeli 1
1 2 3
140 (3.06) (0.022)
141 55 @ 100 99 @ 1
62 @ 10 95 @ 0.1
142 80 @ 10 96 @ 1
53 @ 1 45 @ 0.1 32 @ 0.01
143 62 @ 100 43 @ 10 (0.076)
144 (0.058) 88 @ 1 78 @ 0.1 65 @ 0.01
145 (0.238) 86 @ 0.1 56 @ 0.01
146 82 @ 10 100 @ 1
53 @ 1 73 @ 0.1
147 (0.067) 100 @ 1 64 @ 0.1 0 @ 0.03
149 45 @ 10 40 @ 1 (0.003)
150 56 @ 100 39 @ 10 100 @ 0.1
153 54 @ 100 35 @ 10 (0.062)
154 (0.126) (0.018)
165 0 @ 100 (1.08)
166 3 @ 100 (0.199)
168 0 @ 100 85 @ 1 93 @ 0.1
171 0 @ 100 82 @ 10 74 @ 1 61 @ 0.1
178 6 @ 100 92 @ 1,000 34 @ 10
180 8 @ 100 78 @1 48 @ 0.1
182 (5.01) (0.07)
183 25 @ 100 97 @ 1 51 @ 0.1
187 2 @ 100 (0.094)
188 18 @ 100 (0.526)
190 (1.88) (0.134)
118
PL 194 175 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
194 35 @ 100 90 @ 10 73 @ 1 72 @ 0.1
198 10 @ 100 68 @ 1 23 @ 0.1
207 97 @ 1 81 @ 0.1
209 0 @ 100 79 @ 1 55 @ 0.1 40 @ 0.01
213 0 @100 (0.812)
219 20 @ 100 90 @ 1 75 @ 0.1
220 51 @ 100 96 @ 1
38 @ 1 90 @ 0.1
226 0 @ 100 (1.09)
228 7 @ 100 (0.209)
230 4 @ 100 (0.215)
231 7 @ 100 90 @ 1 68 @ 0.1
232 23 @ 100 (0.024)
234 0 @ 100 (0.328)
235 22 @ 100 (0.21)
237 54 @ 10 44 @ 1 89 @ 0.1
240 14 @ 100 (0.297)
241 0 @ 100 (0.028)
245 9 @ 100 (1.38)
246 0 @ 100 (0.054)
247 72 @ 10 99 @ 10
55 @ 1 71 @ 1 51 @ 0.1
248 13 @ 100 (0.08)
249 6 @ 100 98 @ 1 68 @ 0.1 43 @ 0.01
252 0 @ 00 87 @ 0.1 26 @ 0.01
253 77 @ 100 29 @ 10 (0.272)
PL 194 175 B1
119 cd. tabeli 1
1 2 3
254 7 @ 100 84 @ 1 48 @ 0.1
256 0 @ 100 (0.134)
257 0 @ 100 (0.04)
260 8 @ 100 2 @ 10
261 0 @ 200 (0.161)
262 15 @ 100 (0.432)
263 1 @ 100 85 @ 10 76 @ 1 53 @ 0.1
265 8 @ 100 53 @ 10 48 @ 1 33 @ 0.1
272 0 @ 100 70 @ 1 55 @ 0.1
273 16 @ 100 54 @ 10 42 @ 1
278 36 @ 100 96 @ 1 91 @ 0.1
279 0 @ 100 60 @ 1 31 @ 0.1
281 7 @ 100 71 @ 1 52 @ 0.1 47 @ 0.01
283 0 @ 100 90 @ 10 71 @ 1 54 @ 0.1
287 0 @ 100 93 @ 10 79 @ 1 25 @ 0.1
314 7 @ 100 51 @ 10 4 @ 1
318 23 @ 100 97 @ 1 77 @ 0.1
321 4 @100 (0.192)
322 39 @ 100 54 @ 10 (0.058)
323 1 @ 100 (0.365)
325 (0.199)
330 15 @ 100 85 @ 1 72 @ 0.03 5 @ 0.01
335 5 @100 (0.001)
120
PL 194 175 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
338 0 @ 100 100 @ 1 83 @ 0.1
339 2 @ 100 (0.088)
344 16 @ 100 (0.897)
345 0 @ 100 (0.242)
346 14 @ 100 94 @1 76 @ 0.1 48 @ 0.01
347 11 @100 (0.075)
349 0 @ 100 (0.086)
351 3 @ 100 9.1 @ 1 63 @ 0.1 42 @ 0.01
352 0 @ 100 (0.154)
353 6 @ 100 (0.826)
354 0 @ 100 45 @ 10 45 @ 1 36 @ 0.1
355 0 @ 100 79 @ 10 66 @ 1 46 @ 0.1
358 30 @ 100 (2.45)
361 3 @ 100 (0.011)
362 1 @ 100 84 @ 10 49 @ 1
364 0 @ 100 86 @ 1 0 @ 0.1
366 0 @ 100 (0.03)
367 0 @ 100 (0.077)
368 13 @ 100 96 @ 1 65 @ 0.1
369 0 @ 100 70 @1 48 @ 0.1
370 8 @ 100 (0.048)
371 8 @ 100 (0.166)
372 0 @ 100 94@10 88 @1 59 @ 0.1
374 2 @ 100 (0.02)
375 46 @ 100 31 @ 10 (0.18)
PL 194 175 B1
121 cd. tabeli 1
1 2 3
376 12 @ 1OO (O.O27)
381 O @ 1OO (O.188)
384 82 @ 1OO 99 @ 1
49 @ 1O 78 @ O.1
386 58 @ 1OO 83 @ 1
47 @ 1 63 @ O.1 58 @ O.O1
387 57 @ 1O 76 @ 1
60 @ 1 65 @ O.1 56 @ O.O1
388 74 @ 1O 36 @ 1 (O.O49)
39O 88 @ 1O 99 @ 1O
45 @ 1 72 @ 1 60 @ O.1
392 56 @ 1OO 82 @ O.1
35 @ 1O 65 @ O.O1
393 15 @ 1OO 85 @ 1 58 @ O.1
394 86 @ 1OO 94 @ 1
38 @ 1O 64 @ O.1 20 @ O.O1
395 91 @1OO 93 @ 1
35 @ 1O 77 @ O.1 34 @ O.O1
396 22 @ 1OO (O.O59)
397 25 @ 1OO 93 @ 1 58 @ O.1 39 @ O.O1
398 26 @ 1OO (0.202)
4OO 27 @ 1OO (O.142)
4O1 (O.753) 96 @ 1 62 @ 0,1 48 @ O.O1
402 89 @ 1 (0.221)
4O3 (15O.76) 92 @ 1
4O4 77 @ 1OO 92 @ O.1
47 @ 1O 57 @ O.O1
4O5 90 @ 1OO (O.198)
4O6 23 @ 1OO 1OO @ 1 64 @ O.1 18 @ O.O1
4O7 32 @ 1OO (O.17)
4O8 O @ 1OO (O.279)
122
PL 194 175 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
410 48 @ 100 67 @ 0.035
1 @ 10 47 @ 0.017
411 96 @ 10 81 @ 1 (0.009)
412 31 @ 100 (0.002)
413 0 @ 100 (0.11)
414 0 @ 100 87 @ 1 76 @ 0.1
418 33 @ 100 85 @ 1 52 @ 0.1 53 @ 0.025
419 12 @ 100 (0.1)
420 29 @ 100 (0.323)
421 (0.269) 92 @1 81 @0.1 38 @ 0.01
422 53 @ 100 52 @ 1
82 @ 10 76 @ 1 37 @ 0.1
423 0 @ 100 87 @ 1 68 @ 0.1 36 @ 0.01
424 7 @ 100 75 @ 1 58 @ 0.1 33 @ 0.01
425 12 @ 100 69 @ 0.1 31 @ 0.01
426 1 @ 100 (0.057)
434 0 @ 100 (0.081)
437 16 @ 100 (0.124)
438 0 @ 100 (0.127)
440 20 @ 100 84 @ 1 59 @ 0.1 22 @ 0.01
442 55 @ 100 90 @ 0.1 56 @ 0.01
443 35 @ 100 86 @ 0.1 74 @ 0.01
444 0 @ 100 83 @ 1 62 @ 0.1 14 @ 10
445 (56.62) (0.069)
446 0 @ 200 (0.373)
PL 194 175 B1
123 cd. tabeli 1
1 2 3
447 0 @ 100 90 @ 1 57 @ 0.1 35 @ 0.01
449 5 @ 200 (0.129)
450 29 @ 100 87 @ 1 40 @ 0.1 22 @ 0.01
451 10 @ 100 43 @ 1 22 @ 0.1
452 14 @ 100 15 @ 1
Wytwarzanie PGE2 indukowane IL-1b w komórkach WISH
Ludzkie komórki owodniowe WISH wzrastały do 80% zlewania się na płytkach 48studzienkowych. Po usunięciu środowiska wzrostowego i dwukrotnym przemyciu zrównoważonym roztworem soli Gey'a, do komórek dodano 5 ng IL-1 b (UBI, Lake Placid, NY) z lub bez związku testowanego, wDMS0 (0,01% obj./obj.) wśrodowisku Neuman-Tytell'a pozbawionego surowicy (GIBC0, Grand Island, NY). Po 18 godzinach inkubowania, wcelu umożliwieniamaksymalnejindukcji PGHS-2, środowisko aktywujące usunięto i oznaczono zawartość PGE2 poprzez analizęEIA, jak powyżej.
Komórki monocytowe U937 (ATCC, Rockville, MD) wzrastały w podobnych warunkach jak komórki WISH. Po inkubowaniu usunięto środowisko aktywujące i oznaczono zawartość Cox-1 poprzez analizę EIA, jak powyżej.
Dane ilustrujące inhibitowanie biosyntezy prostaglandyn in vitro przez związki według obecnego wynalazku są przedstawione wtabeli 2. Wartości U937 wskazują procentowe inhibitowanie Cox-1 przy danym poziomie mikromolowym dawki, a wartości w nawiasach wskazują wartości IC50. Wartości komórek WISH wskazują procentowe inhibitowanie przy danym poziomie mikromolowym dawki, a wartości w nawiasach wskazują wartości
0znaczenie całopłytkowej ludzkiej cykooksygenazy-1 (HWCX)
Krew od normalnych zdrowych ochotników zebrano w probówkach zawierających ACD (antykoagulacyjna mieszanka cytrynianowo-glukozowa) jako środek antykoagulacyjny. Krew wirowano przy 175 x g w celu uzyskania osocza bogatopłytkowego. 0socze bogatopłytkowe następnie wirowano przy 100 x gwcelu zgranulowania krwinek białych, pozostawiając płytki w supernatancie. Supernatant naniesiono na wyściółkę 0,7 ml 10% albuminy surowicy bydlęcej w roztworze Tyrodes'a (Gibco; Grand Island, NY), a następnie wirowano przy 1000 x g. Usunięto supernatant uzyskany w tym wirowaniu, a 11 ml roztworu Tyrodes'a dodano do pozostałych granulek płytek. Płytki następnie porcjowano po 120 ml do 96 studzienek płytki. Dodano związki badane i pozostawiono do wstępnego inkubowania przez 10 minut. Pod koniec tego okresu inkubowania wstępnego dodano jonofor wapniowy A23187 do finalnego stężenia 8,8 mM i inkubowanie kontynuowano przez 10 minut. Reakcję zatrzymano dodając zimny 6 mM EDTA, mieszaninę inkubowaną wirowano przy 220 x g i supernatanty następnie analizowano na tromboksan z użyciem komercyjnego zestawu z Cayman Chemical (Ann Arbor, MI).
Patrz załączona tabela:
Tabe la 2
Numery przykładów U937, % inh. przy dawce (mM) HWPX, % inh. przy dawce (mM) Wish, % inh. przy dawce (mM)
1 2 3 4
10 (4,1) (0,014)
20 33 @ 1 (0,001)
24 (0,19) (0,007)
124
PL 194 175 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4
43 86 @ 10 9 @ 1 (0,008)
53 78 @ 10 8 @ 1 90 @ 0,1 44 @ 0,01
65 (0,02)
69 (1,14) (0,02)
72 (25) (0,072)
75 84 @ 10 0 @ 3 (0,001)
77 (8,8) (0,126)
85 (0,47)
86 52 @ 1 47 @ 0,01
89 (3,8) (2,1) (0,05)
100 (0,13) (0,02)
102 (0,05)
105 62 @ 1 (0,018)
106 (17,5) (0,03)
108 (8) (0,097)
109 (2,693) (0,018)
119 (0,076) (0,001)
120 74 @3 58 @ 1 (0.025)
121 (0,041)
123 90 @ 1 29 @ 1 (0,001)
126 (0,05)
129 (0,04)
132 100 @ 0.1 36 @ 0.01
140 (0.773) (0.01)
141 56 @ 0.3 (0.004)
142 (7.53) (0.088)
143 (0.007)
145 72 @ 1 30 @ .3 (0.009)
PL 194 175 B1
125 cd. tabeli 2
1 2 3 4
146 84 @ 10 46 @3 (0.044)
147 84 @ 0.3 (0.029)
148 51 @ 0.3 (0.042)
149 89 @ 10 34 @3 (0.03)
152 (0.029)
153 (2.95) (0.046)
154 81 @ .3 48 @ .1 100 @ 0.1 69 @ 0.01
160 (7.2) (0.03)
162 (0.034)
165 (1.9) (0.030)
166 (9.4) (0.02)
168 47 @ 1 (0.009)
171 90 @ 1 56 @ 0.1
187 (12.6) (0.015)
189 31 @ 100 (0.041)
190 (9.96) (0.03)
191 (0.06)
194 (28.09) (0.069)
198 (0.184)
203 77 @ 1 23 @ 0.1
207 (0.068)
228 (19.6) (0.086)
241 (0.0474)
243 (0.03)
244 (3.67) (0.019)
245 (0.046)
246 (0.02)
247 (7.76) (0.02)
248 82 @ 30 17 @ 10 (0.005)
252 (0.044)
126
PL 194 175 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4
256 (4.7) (0.028)
261 (34) (0.099)
271 52 @ 1 15 @ 0.1
278 (0.07)
279 (0.391)
287 (0.16)
317 (0.027)
320 29 @ 3 78 @ .1 15 @ .01
321 50 @ 0.01
322 (0.026)
323 57 @ 0.01
324 (0.047)
325 (2.3) (0.04)
326 (0.05)
330 (16.7) (0.005)
335 (0.023)
338 (14.93) (0.004)
339 (0.393) (0.026)
343 (0.191) (0.016)
344 (0.1)
345 (0.03)
349 34 @ 100 (0.041)
352 (5.5) (6.048)
358 69 @ 1 0 @ 0.1
366 (1.615) (0.002)
367 50 @ 1 8 @ .3 (0.018)
368 (13.7) 64 @ 0.03 33 @ 0.01
370 (8.4) (0.02)
374 (0.03)
381 31 @ 30 91 @100 (0.075)
PL 194 175 B1
127 cd. tabeli 2
1 2 3 4
385 (2.18) (0.023)
388 0 @ .3 (0.032)
392 (1.95) (0.02)
394 (0.019)
396 (12.7) (0.02)
397 (13.8) (0.04)
399 82 @ 0.1 39 @ 0.03
400 (0.3) (0.026)
401 (0.32) (0.017)
403 (0.902) (0.018)
404 (0.337) 96 @ 0.1 58 @ 0.01
406 (1.61) (0.026)
408 (0.029)
410 (0.053)
414 54 @ 1 46 @ 0.1
418 (14.25) (0.25)
430 34 @ 10 89 @ 100 (0.054)
442 (0.42)
445 100 @ 100 22 @ 10 (0.025)
446 (24.4) (0.02)
449 (40) (0.089)
450 (0.05)
451 (25.6) (0.15)
452 56 @ 1 1 @ 0.1
Obrzęk łapyindukowany karageniną (CPE) u szczurów
Indukowano obrzęk tylnej łapy u samców szczurów według ujawnienia Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544. Pokrótce, samcom szczurów Sprague-Dawley ważącym między 170 i 190 g podano testowane związki doustnie na 1 godzinę przed podpodeszwową iniekcją 0,1 ml 1% karageniny sodowej (karagenina lambda, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) do prawej tylnej łapy. Objętości prawej łapy (ml) zmierzono natychmiast po iniekcji karageniny celem zmierzenia objętości odniesienia z użyciem pletyzmografu Buxco (Buxco Electronics, Inc., Troy, NY). W trzy godziny po iniekcji karageniny ponownie zmierzono prawą łapę i obrzęk łapy wyliczono dla każdego szczura poprzez odjęcie odczytu dla czasu zero od odczytu dla czasu 3 godziny. Dane podano jako średni pro128
PL 194 175 B1 cent inhibitowania +/- SEM. Statystyczne znaczenie wyników analizowano testem Dunnetts'a wielokrotnych porównań, w którym p<0,05 było uważane za statystycznie znaczące.
Karageninowy model zapalenia opłucnej u szczura (CIP)
Zapalenie opłucnej indukowano u samców Sprague Dawley z adrenalektomią sposobem według Vinegar et al., Fed. Proc. 1976, 35, 2447-2456. Zwierzętom dawkowano doustnie związki eksperymentalne, 30 minut przed doopłucnowym podaniem 2% karageniny lambda (Sigma Chemical Co., St. Louis M0). W cztery godziny później zwierzęta uśmiercono, a jamy opłucnej płukano solanką ochłodzoną w lodzie. Płyn z przepłukiwania dodano do dwóch objętości metanolu ochłodzonego w lodzie (finalne stężenie metanolu 66%) w celu lizy komórek i wytrącenia protein. Eizkozanoidy oznaczono przez EIA, jak powyżej.
Dane ilustrujące inhibitowanie biosyntezy prostaglandyn in vivo przez związki według obecnego wynalazku przedstawiono w tabeli 3. Podane wartości są procentami inhibitowania dla 10 miligramów na kilogram wagi ciała.
Model indukowanej karageniną biosyntezy prostaglandyn z kieszenią powietrzną (CAP)
Kieszenie powietrzne utworzono w grzbietach szczurów Sprague Dawley poprzez iniekcję 20 ml sterylnego powietrza w dniu 0. Trzy dni później kieszeń ponownie wypełniono dodatkowymi 10 ml sterylnego powietrza. Siódmego dnia do kieszeni wstrzyknięto 1 ml solanki zawierającej 0,2% karageniny lambda (Sigma Chemical Co.) w celu indukowania reakcji zapalnej, która charakteryzuje się uwalnianiem prostaglandyn. Związki testowane dawkowano po 0,1 do 10 mg/kg, 30 minut przed karageniną. Cztery godziny po iniekcji karageniny kieszeń przemyto i oznaczono poziomy prostaglandyn enzymatycznym testem immunologicznym z użyciem zestawów komercyjnie dostępnych. Procenty inhibitowania obliczono poprzez porównanie reakcji u zwierząt, które otrzymały zaróbkę do tych, które otrzymały związek. Wartości inhibitowania Cox-2, które są w nawiasach, wskazują wartości ED50.
Dane, ilustrujące inhibitowanie biosyntezy prostaglandyn in vivo przez związki według wynalazku, przedstawiono w tabeli 3. Podane wartości oznaczają procent inhibitowania dla 10 miligramów na kilogram wagi ciała w testach CIP i CPE, i dla 3 miligramów na kilogram wagi ciała w teście CAP. Patrz załączona tabela:
Tabe la 3
Numery przykładów CIP % inh. @ 10 mpk CPE % inh. @ 10 mpk CAP % inh. @ 3 mpk
1 2 3 4
10 44
12 42 25
34 36 31
54 31 30
58 42 14 67
62 57 21
66 59 7 0
67 40 @ 3mpk
68 64 40,3
69 61 45,5 ED30=5,4 87
72
73 46 29
74 46,5 18 34
77 51 21
PL 194 175 B1
129 cd. tabeli 3
1 2 3 4
80 60 28,5 91
89 68,3 ED50=3,4 45,5 94
106 47
109 13 71
112 21 42.5
119 82 27 76
120 5 11
121 19 8
123 23
143 59
153 51
160 56 35
166 40 59
168 0 6
180 34.5
182 59 27 98
185 59 20 53
187 51 28 30
190 60 28 71
205 54
226 21 40.5
243 7
245 47
246 48
248 49
256 47
257 60
261 28 79
330 4.5
335 45
339 43 90.5 ED50 = 0.58
346 49.5
347 27 66.5
130
PL 194 175 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4
349 63
351/64 0
352 89 EDs0 = 5.0
353/63 0
361 65
366 63 ED50 = 1.5
367 48
375 47 91 ED50 = 0.3
376 17 77.5
378 51 59
384/33 15 51
385 65
388 28 80
390 60
391 61
392 60
394 70
395 71
396 23 85
397 70
400 65 41 95
403 43 68.5 ED50 = 0.35
405 53
406 23 66.5
407 61
419 48
427 78
445 15 73
446 44 92 ED50 = 0.5
449 23 76 ED50=1.8
450 86
451 80.5 ED50 = 1
452 71
PL 194 175 B1
131
Kompozycje farmaceutyczne
Obecny wynalazek dostarcza również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związki według obecnego wynalazku preparowane łącznie z, jednym lub więcej, nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku według obecnego wynalazku preparowaną łącznie, zjednym lub więcej, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Używany niniejszym termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza nietoksyczny, obojętny, stały, półstały lub ciekły wypełniacz, rozcieńczalnik, materiał kapsułkujący lub preparat wspomagający dowolnego rodzaju. Niektórymiprzykładami materiałów, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki są cukry, takie jak laktoza, glukoza i sukroza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana iskrobia ziemniaczana; celuloza ijej pochodne, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza ioctan celulozy; sproszkowana tragakanta; słód; żelatyna; talk; zaróbki, takie jak masło kakaowe i woski do czopków; oleje, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany; olej słonecznikowy; olej sezamowy; olej oliwkowy; olej kukurydzianyiolej sojowy; glikole, takie jak glikol propylenowy; estry, takie jak oleinian etyluilaurynian etylu; agar; środki buforujące, takie jak wodorotlenek magnezowy i wodorotlenek glinowy; kwas alginowy; woda apyrogenna; solanka izotoniczna; roztwór Ringer'a; alkohol etylowy i roztwory buforu fosforanowego, jak również inne nietoksyczne, kompatybilne środki poślizgowe, takie jak laurylosiarczan sodowy i stearynian magnezowy, jak również środki barwiące, środki uwalniające, środki powłokowe, słodzące, korygujące smak i zapachowe, środki konserwujące i przeciwutleniacze mogą być obecne w kompozycji, stosownie do procedur i ocen specjalistywdziedzinie. Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą być podawane ludziom iinnym zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, wewnątrzzbiornikowo, dopochwowo, dootrzewnie, miejscowo (jako proszki, maści lub krople), policzkowo lub jako spray doustny lub do nosa.
Związki według obecnego wynalazku mogą być potencjalnie użyteczne wleczeniu kilku chorób lub stanów chorobowych, takich jak choroby zapalne, bolesne miesiączkowanie, astma, poród przedwczesny, zrosty, aszczególnie zrostów miednicy, osteoporozy i zesztywniającego zapalenia kręgów. Current Drugs Ltd, Patent Fast Alert, Ag16, 9 maja 1997.
Związki według obecnego wynalazku mogą być potencjalnie użyteczne wleczeniu raków, a szczególnie raka okrężnicy. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, str. 3336-3340, 1997.
Związki według obecnego wynalazku mogą być użyteczne poprzez dostarczenie kompozycji farmaceutycznej do inhibitowania biosyntezy prostaglandyn, zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub proleku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Ciekłe postacie dawek do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikroemulsje, roztwory, zawiesiny, syropy ieliksiry. W dodatku do związków aktywnych, ciekłe postacie dawek mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki typowo stosowane wdziedzinie, takie jak na przykład woda lub inne rozpuszczalniki, środki solubilizujące i emulgujące, jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (w szczególności na przykład oleje: bawełniany, arachidowy, z kiełków kukurydzy, oliwkowy, rycynowy, sezamowy i podobne) glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietylenowe i sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych oraz ich mieszaniny. Poza obojętnymi rozcieńczalnikami, kompozycje doustne mogą również zawierać adiuwanty, takie jak środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki słodzące, korygujące smak i zapachowe.
Preparaty iniekcyjne, takie jak na przykład sterylne roztwory iniekcyjne lub oleiste zawiesiny mogą być preparowane zgodnie ze znanymi sposobami zużyciem odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających oraz środków zawieszających. Sterylne preparaty iniekcyjne mogą również stanowić sterylne roztwory iniekcyjne, zawiesiny lub emulsje w nietoksycznym dopuszczalnym pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, jak na przykład roztwór w1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych zaróbek i rozpuszczalników, które mogą być wykorzystywane, znajdują się woda, roztwór Ringer'a, izotoniczny roztwór chlorku sodowego i podobne. W dodatku, typowo są używane sterylne, utrwalone oleje jako rozpuszczalnik lub środowisko zawieszające. W tym celu może być wykorzystywany jakikolwiek obojętny, utrwalony olej łącznie z syntetycznymi mono- i diglicerydami. W dodatku, do preparacji preparatów iniekcyjnych stosowane są kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy.
Preparaty iniekcyjne mogą być sterylizowane sposobami znanymi wdziedzinie, na przykład przez sączenie przez filtr zatrzymujący bakterie lub poprzez dołączenie środków sterylizujących do
132
PL 194 175 B1 stałych postaci sterylnych kompozycji, które mogą być rozpuszczane lub dyspergowane wsterylnej wodzie lub innym sterylnym środowisku przed użyciem.
W celu przedłużenia działania leku często jest pożądane przedłużenie absorpcji leku ziniekcji podskórnej lub domięśniowej. Może być to dokonane przy użyciu ciekłej zawiesiny krystalicznego lub amorficznego materiału o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość absorpcji leku zależy wówczas od szybkości rozpuszczania, która zkolei może zależeć od wielkości kryształu i postaci krystalicznej. Alternatywnie opóźniona absorpcja pozajelitowo podanej postaci leku jest dokonywana poprzez rozpuszczanie lub zawieszanie leku woleistej zaróbce. Iniekcyjne postacie depotów są wykonywane przez tworzenie mikrokapsułkowych matryc leku w biodegradowalnych polimerach, takich jak polilaktydy-poliglikolidy. Zależnie od proporcji leku do polimeru i właściwości danego używanego polimeru można regulować szybkość uwalniania leku. Przykłady innych biodegradowalnych polimerów obejmują poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Depotowe preparaty iniekcyjne są również otrzymywane poprzez wychwytywanielekuwliposomachlub mikroemulsjach, które są kompatybilne z tkankami organizmu.
Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego są korzystnie czopkami, które mogą być otrzymane przez zmieszanie związków według obecnego wynalazku z odpowiednimi nie podrażniającymi zaróbkami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są stałe w temperaturach otoczenia, ale są ciekłe w temperaturze ciała i zatem topią sięwodbycie lub jamie pochwy,iuwalniają związek aktywny.
Stałe postacie dawek do podania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki igranulki. W takich stałych postaciach dawek związek aktywny jest zmieszanyzco najmniej jedną obojętną, farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem, takim jak na przykład cytrynian sodowy lub fosforan diwapniowy i/lub za) wypełniaczami lub rozcieńczalnikami, takimi jak na przykład skrobie, laktoza, sukroza, glukoza, mannitol ikwas krzemowy; b) lepiszczami, takimi jak na przykład karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sukroza iguma arabska; c) środkami zachowującymi wilgoć, takimi jak na przykład glicerol; d) środkami dezintegrującymi, takimi jak na przykład agar, węglan wapniowy, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne krzemiany iwęglan sodowy; e) opóźniaczami rozpuszczania, takimi jak na przykład parafina; f) akceleratorami absorpcji, takimi jak na przykład czwartorzędowe związki amoniowe; g) środkami zwilżającymi, takimi jak na przykład alkohol cetylowy imonostearynian glicerolu; h) adsorbentami, takimi jak na przykład kaolinibentonit; ii) środkami poślizgowymi, takimi jak na przykład talk, stearynian wapniowy, stearynian magnezowy, stałe glikole polietylenowe, laurylosiarczan sodowy i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek,tableteki pigułek, postacie dawek mogąrównież zawierać środki buforujące.
Kompozycje stałe podobnego rodzaju mogą być również wykorzystywane jako wypełnienie miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, z użyciem takich zaróbek jak na przykład laktoza lub cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym i podobne.
Kompozycje stałe podobnego rodzaju mogą być również wykorzystywane jako wypełnienie miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, z użyciem takich zaróbek jak na przykład laktoza lub cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym i podobne.
Związki aktywne mogą również znajdować się w postaci mikro-kapsułkowanej zjedną lub więcej wyżej wymienionych zaróbek. Stałe postacie dawek: tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki mogą być otrzymane z powleczeniami i powłokami, takimi jak powleczenia dojelitowe, powleczenia kontrolujące uwalnianie iinnymi powleczeniami dobrze znanymi wdziedzinie preparatyki farmaceutycznej. W takich stałych postaciach dawek związek aktywny może być zmieszanyzco najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak na przykład sukroza, laktoza lub skrobia. Takie stałe postacie dawek mogą również zawierać, co jest typową praktyką, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki poślizgowe do tabletkowaniaiinne środki wspomagające tabletkowanie, taki jak na przykład stearynian magnezowy i mikrokrystaliczna celuloza. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postacie dawek mogą również zawierać środki buforujące. Mogą ewentualnie zawierać środki kryjące imogą również wchodzić wskład kompozycji, które uwalniają związek lub związki aktywne, tylko lub preferencyjnie, w pewnej części drogi jelitowej, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykłady osadzonych kompozycji, które mogą być zastosowane, obejmują substancje polimerowe iwoski.
Postacie dawek do podawania miejscowego lub przezskórnego związku według obecnego wynalazku obejmują maści, pasty, kremy, płyny, żele, proszki, roztwory, spraye, środki do inhalacji lub plastry przezskórne. Składnik aktywny jest mieszany w warunkach sterylnych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i jakimikolwiek potrzebnymi środkami konserwującymi lub buforami, stosowPL 194 175 B1
133 nie do wymagań. Preparaty oftalmiczne, krople do oczu, maści oczne, proszki i roztwory są również uwzględniane jako znajdujące się w obrębie zakresu obecnego wynalazku.
Maści, pasty, kremy i żele mogą zawierać, poza związkiem aktywnym według obecnego wynalazku, zaróbki, takie jak na przykład tłuszcze zwierzęce i roślinne, oleje, woski, parafiny, skrobię, tragakantę, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynkowy lub ich mieszaniny.
Proszki i spraye mogą zawierać, poza związkami według obecnego wynalazku, zaróbki takie jak na przykład laktoza, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinowy, krzemiany wapniowe i proszek poliamidowy lub mieszaniny tych substancji. Spraye mogą zawierać ponadto typowe propelenty, takie jak chlorofluorowęglowodory.
Dodatkową zaletą plastrów przezskórnych jest zapewnienie kontrolowanego dostarczania związku do organizmu. Takie postacie dawek mogą być wytworzone poprzez rozpuszczenie lub zawieszenie związku w odpowiednim środowisku. Mogą być zastosowane akceleratory absorpcji w celu zwiększenia przepływu związku przez skórę. Szybkość może być regulowana zarówno poprzez dostarczenie membrany kontrolującej lub poprzez zdyspergowanie związku w matrycy polimerowej lub żelu.
Zgodnie ze sposobami leczenia według obecnego wynalazku, pacjent, taki jak człowiek lub ssak, jest leczony poprzez podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku, w takiej ilości i przez taki czas, jaki jest konieczny do osiągnięcia żądanego rezultatu. „Terapeutycznie skuteczna ilość” związku według wynalazku oznacza ilość związku, która jest wystarczająca do ograniczenia dolegliwości przy zasadnej proporcji korzyść/ryzyko, mającą zastosowanie w którymkolwiek leczeniu medycznym. Jednakże jest zrozumiałe, że całkowite dzienne aplikowanie związków i kompozycji według obecnego wynalazku należy do decyzji lekarza prowadzącego w obrębie zakresu uzasadnionego osądu medycznego. Specyficzny poziom dawkowania skutecznego terapeutycznie dla jakiegokolwiek szczególnego pacjenta będzie zależał od różnorodnych czynników, łącznie z leczonym zaburzeniem i powagą zaburzenia; aktywnością danego wykorzystywanego związku; specyficzną wykorzystywaną kompozycją; wiekiem, ciężarem ciała, ogólnym stanem zdrowia, płcią i dietą pacjenta; czasem podawania, drogą podawania i szybkością wydalania danego wykorzystywanego związku; czasem trwania leczenia; leków użytych w połączeniu lub przypadkowo z danym wykorzystywanym związkiem; i podobnymi czynnikami dobrze znanymi w dziedzinie medycznej.
Całkowita dawka związków według obecnego wynalazku podana człowiekowi lub innemu ssakowi w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych może stanowić ilość, na przykład od 0,001 do około 1000 mg/kg wagi ciała dziennie lub bardziej korzystnie od około 0,1 do około 100 mg/kg wagi ciała przy podaniu doustnym lub 0,01 do około 10 mg/kg przy podaniu pozajelitowym dziennie. Kompozycje jednodawkowe mogą zawierać takie ilości lub ich podwielokrotności, tak aby skomponować dawkę dzienną.
Ilość składnika aktywnego, łączonego z materiałami nośników z wytworzeniem pojedynczych postaci dawek, będzie uzależniona od leczonego pacjenta i szczególnej drogi podawania.
Reagenty niezbędne do syntezy związków według wynalazku są łatwo dostępne z licznych źródeł komercyjnych, takich jak Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); i Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 018359953); Eastman Chemical Company (Rochester, Nowy Jork 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT. 06708). Związki, które nie są komercyjnie dostępne, mogą być łatwo otrzymanez użyciem metod znanych z literatury chemicznej.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze I:
    w którym
    XoznaczaO,
    Rjestwybranyzgrupyobejmującej:
    alkil, przy czym alkil oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C15alkil;
    alkenyl, przy czym alkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C15alkenyl;
    alkinyl, przy czym alkinyl oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C15alkinyl;
    fluorowcoalkil, przy czym fluorowcoalkil oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C15fluorowcoalkil;
    fluorowcoalkenyl, przy czym fluorowcoalkenyl oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C15fluorowcoalkenyl;
    aryl, przy czym aryl oznacza mono lub bicykliczny pierścień karbocykliczny zawierający jeden lub dwa pierścienie aromatyczne, który może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależniewybranezgrupy obejmującej: alkil, fluorowiec, fluorowcoalkil, fluorowcoalkoksyl, przy czym alkoksyl oznacza grupę R-41O-,wktórej R41 oznacza alkil, hydroksyl, okso, hydroksyalkil, alkenyloksyl, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkenyl, (alkoksykarbonylo)tioalkoksyl, tioalkoksyl, alkiloimino,amino,alkiloamino,alkilosulfonyl,dialkiloamino, aminokarbonyl, aminokarbonyloalkoksyl, alkanoiloamino, przy czym alkanoil oznacza grupę alkilową dołączoną do macierzystego fragmentu cząsteczki poprzez grupę karbonylową, aryl, aryloalkil, aryloalkoksyl, aryloksyl, merkapto, cyjano,nitro, karboksyl, karboksyaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, karboksyalkenyl, karboksyalkoksyl, alkilosulfonyloamino, cyjanoalkoksyl, heterocykloalkoksyl, -SO3H, hydroksyalkoksyl, fenyl i tetrazoliloalkoksyl, przy czym w przypadku fluorowca, podstawiony aryl może posiadać do pięciu podstawników fluorowca;
    aryloalkil; oraz heterocykliczny alkil, przy czym heterocykliczny alkil oznacza 3-lub 4-członowy pierścień zawierający heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu lub siarki lub 5-, 6-lub 7-członowy pierścień zawierający jeden, dwa lub trzy atomy azotu, jeden atom tlenu, jeden atom siarki, jeden atom azotuijeden siarki, jeden atom azotu i jeden tlenu, dwa atomy tlenu wpozycjach niesąsiadujących, jeden atom tlenuijedensiarkiwpozycjach nie-sąsiadujących, lub dwa atomy siarki wpozycjach niesąsiadujących, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pierścieniem cykloalkanowym, lub innym pierścieniem heterocyklicznym, niepodstawiony lub podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy o bejmującej: hydroksyl , fluorowiec, okso, alkiloimino, amino, alkiloamino,dialkiloamino, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, tioalkoksyl, fluorowcoalkil, merkapto, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, aryl, aryloalkil, -SO3H, nitro, cyjanoiniższy alkil, przy czym heterocykle zawierające azot mogą być N-zabezpieczone, połączony z prostym lub rozgałęzionym C1-C15alkilem;
    1 wktórychX1 oznacza -SO2-,
    PL 194 175 B1
    135
    R9 jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino, 2
    X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluorowiec, i 3
    R3 oznacza wodór, i 1
    R1 oznacza hydroksyalkoksyl, przy czym hydroksyalkoksyl oznacza grupę R41O-, w której
    R41 oznacza alkil, podstawioną grupą -OH, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -SO2- i R jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino,
    X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluorowiec;
    X oznacza O,
    R jest wybrany z grupy obejmującej: alkil;
    fluorowcoalkil;
    aryl;
    rodnik heterocykliczny, przy czym rodnik heterocykliczny oznacza 3- lub 4-członowy pierścień zawierający heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu lub siarki lub 5-, 6- lub 7- czlonowy pierścień zawierający jeden, dwa lub trzy atomy azotu, jeden atom tlenu, jeden atom siarki, jeden atom azotu i jeden siarki, jeden atom azotu i jeden tlenu, dwa atomy tlenu w pozycjach niesąsiadujących, jeden atom tlenu i jeden siarki w pozycjach nie-sąsiadujących, lub dwa atomy siarki w pozycjach niesąsiadujących, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pierścieniem cykloalkanowym, lub innym pierścieniem heterocyklicznym, niepodstawiony lub podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej: hydroksyl, fluorowiec, okso, alkiloimino, amino, alkiloamino, dialkiloamino, alkoksyl, alkoksyalkoksyl, alkoksykarbonyl, tioalkoksyl, fluorowcoalkil, merkapto, karboksyl, karboaldehyd, karboksyamid, cykloalkil, aryl, aryloalkil, -SO3H, nitro, cyjano i niższy alkil, przy czym heterocykle zawierające azot mogą być N-zabezpieczone;
    heterocyklicznyalkil,
    R1 oznacza hydroksyalkoksyl i 3
    R3 oznacza wodór lubjegofarmaceutyczniedopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -SO2- i R jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino,
    X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluorowiec;
    X oznacza O;
    R jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, fluorowcoalkil, aryl i aryloalkil, 1
    R1 oznacza hydroksyalkoksyl i
    R3 oznacza wodór;
    lubjegofarmaceutyczniedopuszczalna sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza -SO2- i R9 jest wybrany z grupy obejmującej alkil i amino;
    X2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór i fluor;
    R jest wybrany z grupy obejmującej fluorowcoalkil, aryl i alkil, 1
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej 2-hydroksy-2-metylopropyloksyl i 3-hydroksy-3-metylobutyloksyl, i
    R3 oznacza wodór;
    lubjegofarmaceutyczniedopuszczalna sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza -SO2- i R9 oznacza metyl;
    2
    X2 oznacza wodór;
    X oznacza O;
    R jest wybrany z grupy obejmującej t-butyl, 3-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 4-fluorofenyl, 4-chloro-3-fluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl i CF3CH2-,
    R1 jest wybrany z grupy obejmującej 2-hydroksy-2-metylopropyloksyl, 3-hydroksy-3-metylobutyloksyl, i
    R3 oznacza wodór;
    lubjegofarmaceutyczniedopuszczalna sól.
    136
    PL 194 175 B1
  6. 6. Związek według zastrz. 1 , wybrany z grupy obejmującej:
    2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
    2-(4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
    2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
    (R) -2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
    (S) -2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
    (R) -2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
    (S) -2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylopropoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania biosyntezy prostaglandyn obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość związku z zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  8. 8. Zastosowanie związku z zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2.
  9. 9. Zastosowanie związku z zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia bólu, gorączki, stanu zapalnego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, zrostów i raka.
PL98355418A 1997-08-22 1998-08-10 Pirydazynony, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie PL194175B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91702397A 1997-08-22 1997-08-22
US12957098A 1998-08-05 1998-08-05
PCT/US1998/016479 WO1999010331A1 (en) 1997-08-22 1998-08-10 Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355418A1 PL355418A1 (pl) 2004-04-19
PL194175B1 true PL194175B1 (pl) 2007-05-31

Family

ID=26827711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98355418A PL194175B1 (pl) 1997-08-22 1998-08-10 Pirydazynony, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JP2003516925A (pl)
KR (1) KR100675028B1 (pl)
CN (1) CN1167687C (pl)
AR (1) AR015422A1 (pl)
AU (1) AU741317B2 (pl)
BG (1) BG64675B1 (pl)
CZ (1) CZ300847B6 (pl)
HU (1) HUP0400909A3 (pl)
IL (1) IL133552A (pl)
NO (1) NO315423B1 (pl)
NZ (1) NZ501808A (pl)
PL (1) PL194175B1 (pl)
SK (1) SK286972B6 (pl)
TR (1) TR200000478T2 (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200101765T2 (tr) * 1998-10-27 2002-02-21 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoksit H sentaz biyosentez inhibitörleri
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
CN107334767B (zh) * 2017-06-08 2019-03-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用
JP7147444B2 (ja) * 2018-10-03 2022-10-05 株式会社島津製作所 試料注入装置および試料注入システム
CN114560814B (zh) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238490A (en) * 1979-02-12 1980-12-09 Diamond Shamrock Corporation Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
JPS57501328A (pl) * 1980-08-07 1982-07-29
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
WO1988009675A1 (en) * 1987-06-05 1988-12-15 Medicis Corporation Inhibition of arachidonic acid metabolism
AU691673B2 (en) * 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
EP0833664A1 (en) * 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
EP0975604B1 (en) * 1997-03-14 2004-07-21 Merck Frosst Canada &amp; Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2

Also Published As

Publication number Publication date
NO315423B1 (no) 2003-09-01
BG104241A (en) 2000-10-31
SK286972B6 (sk) 2009-08-06
CZ300847B6 (cs) 2009-08-26
HUP0400909A2 (hu) 2004-07-28
NO20000863D0 (no) 2000-02-22
TR200000478T2 (tr) 2002-04-22
SK2312000A3 (en) 2001-02-12
CZ2000446A3 (cs) 2000-05-17
IL133552A (en) 2005-12-18
NZ501808A (en) 2002-12-20
NO20000863L (no) 2000-02-22
CN1167687C (zh) 2004-09-22
BG64675B1 (bg) 2005-11-30
PL355418A1 (pl) 2004-04-19
CN1277605A (zh) 2000-12-20
KR100675028B1 (ko) 2007-01-29
JP2003516925A (ja) 2003-05-20
AR015422A1 (es) 2001-05-02
KR20010023196A (ko) 2001-03-26
AU741317B2 (en) 2001-11-29
HUP0400909A3 (en) 2004-10-28
AU8697698A (en) 1999-03-16
IL133552A0 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2299300C (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
KR100666838B1 (ko) 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2008206441B2 (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
JP5237799B2 (ja) ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター
AU2005280487A1 (en) Modulators of nuclear receptors
CA2305413A1 (en) Aryl furan derivatives as pde iv inhibitors
CA2460942A1 (en) Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
CA2305414A1 (en) Aryl thiophene derivatives as pde iv inhibitors
KR100675028B1 (ko) 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CA2485298C (en) Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
AU773237B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2578858A1 (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
MXPA01004247A (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
JPWO2001032621A1 (ja) 新規インドール誘導体及びこれを有効成分とする医薬

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 375838

Country of ref document: PL

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110810