NO318246B1

NO318246B1 - Farmasoytisk preparat for kombinasjon av piperidinalkanol og dekongestant

Info

Publication number: NO318246B1
Application number: NO20000932A
Authority: NO
Inventors: David Douglas Maclaren; John Robert Lefler; Sharon Kay Minish
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1997-08-26
Filing date: 2000-02-25
Publication date: 2005-02-21
Also published as: CZ295461B6; ZA987552B; WO1999009957A1; EE200000098A; CZ458199A3; TW570812B; AR013947A1; DE69814086D1; OA11285A; AU8582098A; PL337348A1; ES2192781T3; SK283803B6; JP4344405B2; IL133420A; DE69814086T2; BR9812001A; CN1159012C; EP0998272A1; KR20010013543A

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Det er blitt vist at forskjellige piperidinoalkanolforbindelser er anvendbare som ant i hi startline r, antiallergimidler og bronkodilatorer som beskrevet i US patentskrifter nr. 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957. Flere eksempler på ut-forminger av disse forskjellige piperidinoalkanolforbindelser er beskrevet nedenfor.

J. Domet og D. Shah beskriver i US patentskrift nr.

4 92 9 605 et farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseform som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en piperidinoalkanol forbindelse eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, et farmasøytisk aksepterbart, ikke-ionisk eller kat-ionisk, overflateaktivt middel i en mengde fra tilnærmet 0,1% til tilnærmet 6% (vekt/vekt av preparatet), og et farmasøytisk aksepterbart karbonatsalt i en mengde fra tilnærmet 2% til tilnærmet 50% (vekt/vekt av preparatet).

N. Webb og G. Hammer beskriver i US patentskrift nr. 4 996 061 et farmasøytisk preparat i form av en flerkompre-sjonstablett som omfatter en distinkt sone fremstilt av et preparat som tilveiebringer vedvarende frigivelse av en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament og en distinkt sone fremstilt av et forskjellig preparat som tilveiebringer umiddelbar frigivelse av en terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanol, og, om ønsket, en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament.

H. Schock et al. beskriver i US patentskrift nr.

4 999 226 en flerlagstablett som inneholder et ibuprofenlag, et piperidinoalkanol-antihistaminlag og ett eller flere lag som inneholder konvensjonelle farmasøytiske eksipienser som ligger mellom ibuprofenlaget og piperidinoalkanollaget og som bidrar til fysisk å separere dem. Det ble beskrevet av Schock et al. at forsøk på å utforme en to-lagstablett slo feil som følge av kjemisk degradering av piperidinoalkanolen i nærvær av ibuprofen. I tillegg feilet også forsøk på å redusere hastigheten av degraderingen ved benyttelse av antioksidanter.

T. Ortyl et al. beskriver i internasjonal patentsøk-nad nr. WO 96/26726, publisert 6. september 1996, et farma-søytisk preparat i fast enhetsdoseform som omfatter en piperidinoalkanolforbindelse og minst én inert bestanddel.

Flere produkter som inneholder flere terapeutiske midler, er i dag tilgjengelige for behandling av symptomene forbundet med lidelser som forkjølelse, sesongmessig rhinitt, sinushodepine, sinusitt, etc. Mange av disse produkter inneholder et antihistamin kombinert med en sympatomimetisk dekongestant. Slike kombinasjonsprodukter er hensiktsmessige for pasienten da denne oppnår bedring av flere symptomer uten å måtte ta flere medikamenter.

Et forsøk ble gjort på å utforme en flerkompresjons-tablett som inneholdt det sympatomimetiske medikament pseudoefedrin-hydroklorid i form av vedvarende frigivelse sammen med piperidinoalkanolen 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid i en form for umiddelbar frigivelse, ved benyttelse av en utforming- som tilsvarte den beskrevet av N. Webb og G. Hammer i US patentskrift nr. 4 996 061. Denne utforming feilet imidlertid som følge av uventet og ikke aksepterbar krakelering og ikke aksepterbar fysisk styrke av tablettene etter den avsluttende kompresjon.

I tillegg ble et forsøk gjort på å fremstille en enkompresjonstablett hvori kuler for vedvarende frigivelse av pseudoefedrin-hydroklorid og en form for umiddelbar frigivelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid ble kombinert i en enlagstablett. Denne utforming sviktet imidlertid også da noen av prøvene som ble oppsamlet under kompresjon av tablettene og analysert for enhetlig innhold, ikke oppfylte kravene til De forente staters farmakope (USP).

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat i oral doseringsform som en to-lagstablett som gir umiddelbar frigivelse av en piperidinoalkanol forbindelse og vedvarende frigivelse av et sympatomimetisk medikament og som gir aksepterbar biotilgjengelighet av hver forbindelse. Nok et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat i form av en to-lagstablett med høy integritet, som består av en form for umiddelbar frigivelse av en piperidinoalkanolforbindelse og en form for vedvarende frigivelse av et sympatomimetisk medikament, slik at tablettene motstår krakelering ved henstand, har aksepterbar fysisk styrke og som gir aksepterbart enhetlig innhold som oppfyller kravene til USP. Nok et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en to-lagstablett som viser en oppløsningsprofil av piperidinoalkanolen som tilsvarer den til "ALLEGRA" 60 mg kapsler og en oppløsnings-profil av det sympatomimetiske medikament som er langsommere enn for "SUDAFED" 120 mg tabletter.

Et nytt farmasøytisk preparat i form av en to-lagstablett er nå funnet som gir effektiv og umiddelbar absorpsjon og biotilgjengelighet av en piperidinoalkanol, f.eks. 4-[4-[4-(hydroksydi f enylmetyl) -1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] -<x,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, og effektiv vedvarende frigivelse og biotilgjengelighet av et sympatomimetisk medikament, f.eks. pseudoefedrin-hydroklorid, etter oral tilførsel av tabletten. I tillegg viser den nye to-lagstablett ifølge foreliggende oppfinnelse aksepterbart enhetlig innhold ifølge kravene til USP, den motstår krakelering ved henstand og har aksepterbar fysisk styrke. Videre tilveiebringer den nye to-lagstablett ifølge foreliggende oppfinnelse en oppløsnings-prof il for 4-[4-[4-{hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid som tilsvarer den for "ALLEGRA" 60 mg kapsler og en oppløsnings-profil for pseudoefedrin-hydroklorid som er langsommere enn den for "SUDAFED 12 HOUR" 120 mg tabletter.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farma-søytisk preparat i form av en to-lagstablett som omfatter: (a) en første distinkt sone fremstilt av formulering (A), som omfatter en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette, i en mengde fra 18% til 39% (vekt/vekt av formulering (A)), og et første bærermateriale, hvor det første bærermateriale omfatter en blanding av: (I) karnaubavoks i en mengde fra 59% til 81%

(vekt/vekt av formulering (A)), og (ii) et egnet antiadhesjonsmiddel i en mengde fra 0,25% til 2,00% (vekt/vekt av formulering

(A)) ,

hvori det første bærermateriale tilveiebringer vedvarende frigivelse av det sympatomimetiske medikament, og

(b) en andre distinkt sone fremstilt av formulering (B), som omfatter en terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanol eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, i en mengde fra 15% til 30% (vekt/vekt av formulering (B)) og et andre bærermateriale, hvor det andre bærermateriale omfatter en blanding av: (I) et cellulosefortynningsmiddel i en mengde fra 27% til 73% (vekt/vekt av formulering (B)), (ii) pregelatinert stivelse i en mengde fra 15% til 30% (vekt/vekt av formulering (B)), (iii) et egnet desintegrasjonsmiddel i en mengde fra 0,25% til 6,00% (vekt/vekt av formulering (B)), og (iv) et egnet smøremiddel i en mengde fra 0,25% til 2,00% (vekt/vekt av formulering (B)), hvori det andre bærermateriale tilveiebringer umiddelbar frigivelse av piperidinoalkanolen eller det farma-søytisk aksepterbare salt av denne.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat i form av en to-lagstablett som omfatter: (a) en første distinkt sone fremstilt formulering (A), som omfatter en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette, i en mengde fra 18% til 3 9% (vekt/vekt av formulering

(A)), og et første bærermateriale, hvor det første

bærermateriale omfatter en blanding av:

(I) karnaubavoks i en mengde fra 59% til 81%

(vekt/vekt av formulering (A)), og

(ii) et egnet antiadhesjonsmiddel i en mengde fra 0,25% til 2,00% (vekt/vekt av formulering

(A)),

hvori det første bærermateriale tilveiebringer vedvarende frigivelse av det sympatomimetiske medikament, og (b) en andre distinkt sone fremstilt av formulering (B), som omfatter en terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanol med formelen:

hvori X er et tall i området fra null til 5, og de enkelte optiske isomerer av denne, i en mengde fra 15% til 30% (vekt/vekt av formulering (B)) og et andre bærermateriale som omfatter en blanding av: (I) et cellulosefortynningsmiddel i en mengde fra 27% til 73% (vekt/vekt av formulering (B)), (ii) pregelatinert stivelse i en mengde fra 15% til 30% (vekt/vekt av formulering (B)), (iii) et egnet desintegrasjonsmiddel i en mengde fra 0,25% til 6,00% (vekt/vekt av formulering (B)), og (iv) et egnet smøremiddel i en mengde fra 0,25% til 2,00% (vekt/vekt av formulering (B)), hvori det andre bærermateriale tilveiebringer umiddelbar frigivelse av piperidinoalkanolen eller det farma-søytisk aksepterbare salt av denne.

I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat i form av en to-lagstablett som omfatter:

(a) en første distinkt sone fremstilt av formulering (A.) , som omfatter en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette, i en mengde fra 25% til 33% {vekt/vekt av formulering (A)), og et første bærermateriale, hvor det første bærermateriale omfatter en blanding av: (I) karnaubavoks i en mengde fra 66% til 74%

(vekt/vekt av formulering (A)), og (ii) et egnet antiadhesjonsmiddel i en mengde fra 0,50% til 1,50% (vekt/vekt av formulering

(A) ) ,

hvori X er et tall i området fra null til 5, og de enkelte optiske isomerer av denne, i en mengde fra 15% til 24% (vekt/vekt av formulering (B)) og et andre bærermateriale, hvori det andre bærermateriale omfatter en blanding av: (I) et cellulosefortynningsmiddel i en mengde fra 43% til 67% (vekt/vekt av formulering (B)), (ii) pregelatinert stivelse i en mengde fra 15% til 24% (vekt/vekt av formulering (B)), (iii) et egnet desintegrasjonsmiddel i en mengde fra 3,20% til 4,80% (vekt/vekt av formulering (B)), og (iv) et egnet smøremiddel i en mengde fra 0,50% til 1,00% (vekt/vekt av formulering (B)) , hvori det andre bærermateriale tilveiebringer umiddelbar frigivelse av piperidinoalkanolen eller det farma-søytisk aksepterbare salt av denne.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som benyttet heri, viser begrepene "piperidinoalkanolforbindelser" og "piperidinoalkanolforbindelser og deres farmasøytisk aksepterbare salter" til de forbindelser som beskrives av formlene (I), (II) og (III) som er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957.

Piperidinoalkanolforbindelser med formelen (I) tilsvarer formelen:

hvori Ri er hydrogen eller hydroksy, R2 er hydrogen, eller hvor Ri og R2 sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, n er et positivt heltall fra 1 til 3, Z er tienyl, fenyl eller substituert fenyl hvori substitu-entene på den substituerte fenyl kan være festet i orto-, meta- eller para-posisjon i den usubstituerte fenylring og er utvalgt fra gruppen som består av et halogenatom, en ufor-grenet eller forgrenet lavere alkylkjede med fra 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en di(lavere)alkylaminogruppe, eller en mettet, mono-

syklisk, heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen som består av pyrrolidino, piperidino, morfolino eller N-(lavere)alkyl-piperizino, eller farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse.

Piperidinoalkanolforbindelser med formelen (II) tilsvarer formelen:

hvori Ri står for hydrogen eller hydroksy, R2 står for hydrogen, eller hvor Ra og R2 sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, m er et heltall fra 1 til 5, R3 er -CH3, eller -CH2OH, hver av A og B er hydrogen eller hydroksy, med det forbehold at minst én av A og B er hydrogen og at én av A og B er forskjellig fra hydrogen dersom R3 er -CH3, og farmasøytisk aksepterbare salter og separate optiske isomerer av disse.

Piperidinoalkanolforbindelser med formel (III) tilsvarer formelen:

hvori Ri står for hydrogen eller hydroksy, R2 står for hydrogen, eller hvor Rx og R2 sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2, m er et heltall fra 1 til 5, R4 er -C02H eller -C02alkyl hvori alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer og er rettkjedet eller forgrenet, hver av A og B er hydrogen eller hydroksy, med det forbehold at minst én av A og B er hydrogen, og farmasøytisk aksepterbare salter og atskilte optiske isomerer av disse.

Nærmere bestemt er 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med formelen (Illa):

hvori X er et tall i området fra null til 5, og de enkelte optiske isomerer av denne en foretrukket piperidinoalkanolforbindelse. Forbindelsen 4-[4 -[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid hvori X er null eller én i formelen (Illa), er den mest foretrukne piperidinoalkanolforbindelse.

I tillegg er den frie base av 4-[4-[4-(hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre med formelen (Illb):

hvori X er et tall i området fra null til 5, og de enkelte optiske isomerer av denne, også en foretrukket piperidino-alkanolf orbindelse .

Omfattet innenfor foreliggende oppfinnelses område

er pseudomorfer og polymorfer av den hydratiserte og vannfrie, frie base av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre som kan fremstilles som beskrevet i internasjonal patentpublikasjon nr. WO 95/31437 publisert 23. november 1995. Den frie base av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a, a-dimetylbenzeneddiksyre fremstilles lett ved å benytte teknikker og fremgangsmåter som er velkjente blant gjennomsnittsfagfolk. For eksempel løses hydrokloridsaltet av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl] - a,a-dimetylbenzeneddiksyre i metanol og behandles med én

ekvivalent av vandig natriumbikarbonat. Etter omrøring i 5 til 30 minutter oppsamles det hvite, faste stoff ved filtrering, vaskes med vann og lufttørkes for tilveiebringelse av di-hydratet av den frie base av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre.

Illustrerende eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som det hen-vises til heri, er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl. Illustrerende eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer som det vises til heri, er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, syklopentyl, n-heksyl og sykloheksyl. Illustrerende eksempler på lavere alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer som det vises til heri, er met-oksy, etoksy, propoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy og t-butoksy. Begrepene "halo", "halogen" eller "halogenid" viser til et fluoratom, kloratom,- bromatom eller jodatom.

Begrepet "farmasøytisk aksepterbart salt" viser til de salter av formlene (I), (II), (III) og (Illa) som ikke viser vesentlig toksisitet i dosen som må tilføres for å oppnå den ønskede virkning, og som ikke uavhengig besitter vesentlig farmakologisk aktivitet. Saltene som omfattes innenfor dette begrep, er farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av en egnet uorganisk eller organisk syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og fosforsyre. Egnede organiske syrer omfatter karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malon-syre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, syklaminsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzo-syre, 4-hydroksybenzosyre, antrani1syre, mandelsyre, salisyl-syre, 4-aminosalisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzo-syre og mandelsyre, sulfonsyrer som metansulfonsyre, etansul-fonsyre og p-hydroksyetansulfonsyre. I tillegg omfatter farma-søytisk aksepterbare salter de salter av formlene (I), (II), (III) og (Illa) som er dannet med uorganiske og organiske baser, f.eks. baser av alkalimetaller som natrium, kalium og litium, alkaliske jordmetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller fra gruppe HIA, f.eks. aluminium, organiske aminer, f.eks. primære, sekundære eller tertiære aminer som sykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Saltene fremstilles ved sedvanlige midler som kjennes av gjennomsnittsfagfolk, f.eks. ved å behandle en forbindelse med formlene (I), (II) , (III) eller (Illa) med en egnet syre eller base. Slike salter kan foreligge i enten hydratisert eller i i 'det vesentlige vaniifri form. De foretrukne syreaddisjonssalter er salter fremstilt av saltsyre, svovelsyre og vinsyre.

Begrepet "stereoisomerer" er en generell betegnelse på alle isomerer av enkeltmolekyler som kun avviker fra hverandre når det gjelder orienteringen av atomene i rommet. Begrepet omfatter geometriske isomerer (cis/trans-isomerer) og isomerer av forbindelser med mer enn ett kiralt senter som ikke er speilbilder av hverandre (diastereomerer). Begrepet "kiralt senter" viser til et karbonatom til hvilket fire forskjellige grupper er festet. Begrepet "enantiomer", "enantiomerisk" eller "optisk isomer" viser til et molekyl som ikke kan overlegges sitt speilbilde og som således er optisk aktivt, hvori den optiske isomer eller enantiomer roterer planet av polarisert lys i én retning, mens forbindelsens speilbilde roterer planet av polarisert lys i den motsatte retning. Begrepet "racemisk blanding" eller "racemisk modi-fikasjon" viser til en blanding av like deler av enantiomerer og som er optisk inaktiv. Som brukt heri, benyttes forstav-elsene "(+)" og "(-)" for å vise tegnet på rotasjonen av planet av polarisert lys ved forbindelsen, hvor (+) betyr at forbindelsen er dekstroroterende, og (-) betyr at forbindelsen er levoroterende.

Begrepet "enantiomerisk anrikning" viser til økn-ingen i mengden av én enantiomer sammenlignet med den tilsvarende motsatte enantiomer. En hendig måte på hvilken man kan uttrykke den oppnådde enantiomeriske anrikning, er begrepet "enantiomerisk overskudd" eller "ee" som uttrykkes ved følgende ligning:

hvori E<1> er mengden av den første enantiomer, og E2 er mengden av den andre, tilsvarende enantiomer. Dersom f.eks. det opp-rinnelige forhold mellom to enantiomerer i en reaksjon er 50:50 {en racemisk blanding) og reaksjonen gir enantiomerisk anrikning med et sluttforhold på 90:10, er ee når det gjelder den første enantiomer, 80%.

Forskjellige sympatomimetiske medikamenter, f.eks. pseudoefedrin, fenylefrin og fenylpropanolamin, vites av fagfolk å være terapeutiske midler som effektivt letter tilstoppet nese og som hyppig tilføres samtidig med antihistaminer for å lette tilstoppet nese forbundet med allergisk rhinitt. Disse sympatomimetiske medikamentene er generelt effektive ved oral tilførsel i enhetsdoseform basert på tilføring av én dose fire ganger daglig, hvori enhetsdose-formen gir umiddelbar frigivelse av det aktive medikament. For eksempel er den anbefalte dose av pseudoefedrin-hydroklorid hos voksne 60 mg hver 6. time (q.i.d.). I tillegg kan enhets-doseformer som inneholder sympatomimetiske medikamenter, utformes slik at de gir forlenget frigivelse av det aktive medikament, noe som tillater at den effektive daglige dose tilføres ifølge et mindre hyppig doseringsskjema. For eksempel kan den anbefalte dose for pseudoefedrin-hydroklorid i en utforming for vedvarende frigivelse være 120 mg to ganger daglig (b.i.d.).

Som benyttet heri, viser begrepet "sympatomimetisk medikament" til de sympatomimetiske midler som er terapeutisk effektive når det gjelder å lette tilstoppet nese hos en pasient som lider av dette. Disse midler omfatter, men er ikke

begrenset til, pseudoefedrin, fenylefrin og fenylpropanolamin. Som fagfolk vil vite, kan disse sympatomimetiske medikamenter benyttes ifølge foreliggende oppfinnelse som frie aminer eller som farmasøytisk aksepterbare salter av disse.

En terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament er den mengde som gir den ønskede terapeutiske, dekongestante respons ved oral tilførsel, og kan lett bestemmes av en fagmann ved benyttelse av konvensjonelle teknikker og ved å observere resultater som erholdes under analoge betingelser. Ved fastsettelse av den terapeutisk effektive, dekongestante mengde eller dose tas en rekke faktorer i betraktning av den behandlende lege, heriblant, men ikke begrenset til, hvilken type pattedyr det gjelder, dyrets størrelse, alder og generelle helsetilstand, den enkelte pasients respons, hvilken forbindelse som tilføres, til-førselsveien, det tilførte preparats egenskaper vedrørende biotilgjengelighet, det valgte doseringsskjerna, samtidig anvendelse av andre medikamenter, og andre relevante omstendigheter.

En terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament vil variere fra 1 mg til 200 mg. Foretrukne mengder vil variere fra 5 mg til 150 mg, hvor

120 mg tilført to ganger daglig, er mest foretrukket.

Det vil forstås at en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament foreligger i formulering (A). Bærermaterialet i formulering (A) tilveiebringer forlenget eller vedvarende frigivelse av det aktive medikament, mens bærermaterialet i formulering (B) tilveiebringer umiddelbar frigivelse av det aktive medikament. Som benyttet heri, viser begrepet "vedvarende frigivelse" til en egenskap ved det farmasøytiske preparat hvori absorpsjon og biotilgjengelighet av det aktive medikament opprettholdes i et tidsfrigivelsesmønster slik at terapeutisk effektive, dekongestante mengder av det sympatomimetiske medikament er bio-tilgjengelige over et forlenget tidsrom. Som benyttet heri, viser begrepet "umiddelbar frigivelse" til en egenskap ved det farmasøytiske preparat hvori hele dosen av det aktive medikament gjøres biotilgjengelig uten vesentlig forsinkelse. En enhetsdose er den mengde av det farmasøytiske preparat som enkeltvis tilføres til pasienten. I tillegg vil en gjennomsnittsfagmann forstå at de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler, bronkodilatorer og ved behandling av urticaria.

Som benyttet heri, viser begrepet "pasient" til et varmblodig dyr, f.eks. et pattedyr, som har behov for et antihistamin, et antiallergimiddel eller en bronkodilator, eller som trenger behandling av urticaria. Det bør forstås at mennesker, mus, rotter og hunder omfattes innen begrepet "pasient".

Som benyttet heri, omfatter begrepet "cellulosefortynningsmiddel" mikrokrystallinsk cellulose, "Avicel PH101", "Avicel PH102", "Avicel PH301", "Avicel PH302", "Avicel PH200", "Avicel PH112", "Avicel PH113", "Avicel PH103", "Avicel PH105" og lignende. Det foretrukne cellulosefortynningsmiddel er mikrokrystallinsk cellulose, "Avicel PH101" og "Avicel PH102", og det mest foretrukne cellulosefortynningsmiddel er en kombinasjon av "Avicel PH101" og "Avicel PH102". Det foretrekkes spesielt at blandingen av "Avicel PH101" og "Avicel PH102" omfatter 12% "Avicel PH101" og 88% "Avicel PH102".

Som benyttet her, omfatter begrepet "egnet antiadhesjonsmiddel" stearinsyre, cetylalkohol, stearylalkohol, parafin, hvit voks, glyserol, lanolin, talkum, mineralolje og lignende. Det foretrukne, egnede antiadhesjonsmiddel er stearinsyre.

Som benyttet heri, omfatter begrepet "egnet desintegrasjonsmiddel" natriumcroscarmellose, crospovidon, alginsyre, natriumalginat, metakrylsyre DVB, kryssbundet PVP, mikrokrystallinsk cellulose, kaliumpolakrilin, natriumstivelsesgly-kolat, stivelse, pregelatinert stivelse og lignende. Det foretrukne, egnede desintegrasjonsmiddel er natriumcroscarmellose .

Som benyttet heri, omfatter begrepet "egnet smøre-middel" magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, stearinsyre, talkum, hydrogenert, vegetabilsk olje og lignende. Det foretrukne, egnede smøremiddel er magnesiumstearat.

Som benyttet heri, omfatter begrepet "egnet glidemiddel" silisiumdioksid, talkum og lignende. Det foretrukne, egnede glidemiddel er silisiumdioksid.

Begrepet "mikronisering" viser til en prosess hvor overflatearealet til partikler av piperidinoalkanolforbindelsene eller deres farmasøytisk aksepterbare salter økes til mer enn 1,0 m<2>/g. Mikronisering av piperidinoalkanolforbindelsene med formlene (I) til (Illb) utføres lett av en gjennomsnittsfagmann, f.eks. som beskrevet av T. Ortyl et al. i WO 96/26726, publisert 6. september 1996.

Piperidinoalkanolforbindelsene med formlene (I) til (Illb) har ved mikronisering et partikkeloverflateareal høyere enn 1,0 m<2>/g. Det foretrukne partikkeloverflateareal etter

mikronisering er 2 til 10 m<3>/g, det mest foretrukne partikkel-overf lateareal etter mikronisering er 2,0 til 5 m<2>/g, og det i særdeleshet mest foretrukne partikkeloverflateareal av piperi-dinoalkanolf orbindelsene med formlene (I) til (Illb) etter mikronisering er 2,2 m<2>/g. Piperidinoalkanolforbindelsene med formlene (I) til (Illb) har dersom de ikke er behandlet med mikronisering, et partikkeloverflateareal på mindre enn 1,0 m<2>/g.

En terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanolforbindelse med formelen (I) til (Illb) er den mengde som gir den ønskede terapeutiske respons (dvs. antihistaminvirkning, antiallergisk virkning, bronkodilater-ende virkning eller reduksjon eller fjerning av urticaria) ved oral tilførsel ifølge et doseringsskjema med en enkelt eller flere doser. En terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanolforbindelse med formelen (I) til (Illb) kan variere over et bredt område fra 0,1 mg til 240 mg. Den foretrukne terapeutisk effektive antihistaminmengde av en piperi-dinoalkanolf orbindelse med formelen (I) til (Illb) vil variere fra 20 mg til 70 mg, hvor 60 mg tilført to ganger daglig, er mest foretrukket. Den terapeutisk effektive antihistaminmengde kan lett fastslås av den behandlende lege, og likeså av en fagmann, ved benyttelse av kjente teknikker og ved å observere resultater erholdt under analoge omstendigheter, som beskrevet ovenfor for de sympatomimetiske medikamenter.

Det vil forstås at en terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanolforbindelse med formelen (I) til (Illb) foreligger i formulering (B) i det farmasøyt-iske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne formulering (B) tilveiebringer umiddelbar frigivelse av det aktive medikament.

I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse når det gjelder piperidinoalkanolen i formulering (B), foretrekkes 60 mg 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid.

I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse når det gjelder det sympatomimetiske medikament i formulering (A), foretrekkes 12 0 mg pseudoefedrin-hydroklorid.

Som benyttet heri, er en lagdelt tablett en tablett som består av to eller flere atskilte lag eller distinkte granulasjonssoner som er sammenpresset slik at det ene lag ligger over det andre. Lagdelte tabletter ligner på et smør-brød, da kantene av hvert lag eller hver sone er eksponert. Slike konvensjonelle, lagdelte tabletter fremstilles generelt ved å sammenpresse et granulat på et allerede sammenpresset granulat. Operasjonen kan gjentas for fremstilling av fler-lagstabletter med mer enn to lag. I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse består tabletten av to lag hvor det ene lag er fremstilt av formulering (A), og det andre lag er fremstilt av formulering (B), noe som fører til en to-lagstablett .

Formulering (A) og formulering (B) av de farmasøyt-iske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan om ønske-lig inneholde én eller flere andre farmasøytisk aksepterbare eksipienser. Disse eksipienser er terapeutisk inerte bestanddeler, noe som er velkjent blant fagfolk. Som benyttet heri, viser begrepet "inert bestanddel" til de terapeutisk inerte bestanddeler som er velkjente innen de farmasøytiske viten-skaper og som kan benyttes alene eller i forskjellige kombinasjoner, og omfatter f.eks. bindemidler, fortynningsmidler, smøremidler, glidemidler, søtningsmidler, desintegrasjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, antioksidanter, solu-biliseringsmidler, belegningsmidler og lignende, som beskrevet i De forente staters farmakope, XXII, 1990 (1989 The United States Pharmacopeial Convention, Inc.), s. 1857-1859. For eksempel kan følgende inerte bestanddeler benyttes alene eller i forskjellige kombinasjoner. Bindemidler som gelatin, poly-vinylpyrrolidon (PVP), pregelatinert stivelse, povidon, fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, laktose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose og lignende; smøremidler som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, stearinsyre, talkum, hydrogenert, vegetabilsk olje og lignende, glidemidler som silisiumdioksid, talkum og lignende, desintegrasjonsmidler som alginsyre, metakrylsyre DVB, kryssbundet PVP, mikrokrystallinsk cellulose, natrium-croscarmellose, crospovidon, kaliumpolakrilin, natrium-stivelsesglykolat, stivelse, pregelatinert stivelse og lignende, søtningsmidler, fargestoffer, smaks-midler, antioksidanter og lignende.

Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er slike hvori et cellulosefortynningsmiddel, pregelatinert stivelse, natrium-croscarmellose og magnesiumstearat foreligger sammen med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid i laget for umiddelbar frigivelse av formulering (B), og hvori karnaubavoks, stearinsyre og koll<p>idalt silisiumdioksid foreligger sammen med pseudoefedrin-hydroklorid i laget for vedvarende frigivelse av formulering (A).

Foretrukne mengder av 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre -hydroklorid, cellulosefortynningsmiddel, pregelatinert stivelse, natrium-croscarmellose og magnesiumstearat i formulering (B) kombineres i mengder fra 15% til 30%, 27% til 73%, 15% til 30%, 0,25% til 6,00%, hhv. 0,25% til 2,00%

(vekt/vekt av preparatet), hvor 16% til 24%, 43% til 67%, 15% til 24%, 3,20% til 4,80%, hhv. 0,50% til 1,00% (vekt/vekt av preparatet) er mest foretrukket, og 17,09%, 61,67%, 17,09%, 3,42%, hhv. 0,75%, er spesielt foretrukket.

Foretrukne mengder av pseudoefedrin-hydroklorid, karnaubavoks, stearinsyreflak og kolloidalt silisiumdioksid i formulering (A) kombineres i mengder fra 18% til 39%, 59% til 81%, 0,25% til 2,00%, hhv. 0,00% til 3,00% (vekt/vekt av preparatet), hvor 25% til 33%, 66% til 74%, 0,50% til 1,50%, hhv. 0,00% til 0,75% (vekt/vekt av preparatet) er mest foretrukket, og 28,17%, 70,42%, 1,15%, hhv. 0,25% er spesielt foretrukket.

Piperidinoalkanolforbindelsene med formlene (I) til (Illb) kan lett fremstilles av en gjennomsnittsfagmann, f.eks. ved å benytte teknikkene og fremgangsmåtene som er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957, og internasjonal patentsøknad nr. PCT/US93/02103, publisert 28. oktober 1993, WO 93/21156, internasjonal patentsøknad nr. PCT/US94/05982, publisert 5. januar 1995, WO 95/00480 og internasjonal patentsøknad nr. WO 95/31437, publisert 23. november 1995.

Bestanddelene i det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse bringes sammen i en to-lagstablett for oral tilførsel ifølge standard praksis og fremgangsmåter som er velkjente blant gjennomsnittsfagfolk, ved benyttelse av konvensjonelle teknikker for utforming og fremstilling, f.eks. de beskrevet i de påfølgende eksempler. De påfølgende eksempler' må forstås å kun være illustrerende og ikke på noen måte ment å begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse. Reagensene og utgangsmaterialene er tilgjengelige for gjennom-snittsf agf olk. Som benyttet heri, har følgende begreper de angitte betydninger: "rsd" viser til prosent relativt standardavvik, "kg" viser til kilogram, "g" viser til gram, "mg" viser til milligram, "ug" viser til mikrogram, "m<2>/g" viser til kvadratmeter pr. gram og benyttes som et mål på partikkeloverflateareal, "mmol" viser til millimol, "1" viser til liter, "ml" viser til milliliter, "(al" viser til mikro-liter, "cm" viser til centimeter, "M" viser til molar, <H>mM" viser til millimolar, "uM" viser til mikromolar, "nM" viser til nanomolar, "ekv." viser til ekvivalenter, "N" viser til normal, "ppm" viser til deler pr. million, "°C" viser til grader Celsius, "°F" viser til grader Fahrenheit, "mrnHg" viser til millimeter kvikksølv, "kPa" viser til kilopascal, "psi" viser til pund pr. kvadrattomme, "kp." viser til kokepunkt, "smp." viser til smeltepunkt, "dek." viser til dekomponering, "HPLC" viser til høyytelsesvæskekromatografi, "opm" viser til omdreininger pr. minutt, "t" viser til timer, "min" viser til minutter, "Kp" viser til kilopond, og "sek" viser til sekunder.

Eksempel 1

<1>4_[4_[4_(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid.

<2>Fjernes under prosesseringen. Mengden vann kan varieres under fremstillingen etter behov for å oppnå de ønskede granula-sj onsegenskaper.

<3>Pseudoefedrin-hydroklorid.

Prosess i prøveskala benyttet for fremstilling

av to- lagstabletter

Fremstilling av to-lagstablettene i prøveskala oppsummeres som følger. Pseudoefedrin-HCl-granulatet fremstilles ved å tilsette pseudoefedrin-HCl til en smeltet blanding av karnaubavoks og stearinsyre under blanding. Den flytende voksblanding helles så ut på brett i flak og får stivne etter hvert som voksen avkjøles. Den stivnede voks males så og blandes med det kolloidale silisiumdioksid i en beholder med-intern blander. Granulatet av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid fremstilles ved å benytte en granulator med høy intensitet. Granulatet tørkes i en virvelsjikttørker og males. Bestanddelene i den endelige blanding tilsettes, og det blandes i et kar med intern blander. To-lagstablettene sammenpresses i en to-lags tablettpresse slik at pseudoefedrin-HCl-granulatet sammenpresses som første lag og den endelige blanding med 4-[4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid sammenpresses som det andre lag eller topplaget. De sammenpressede tablettene filmbelegges så med et klart belegg i en "Accela-Cota". Den totale prosesstid som kreves for fremstilling av filmbelagte tabletter, er 33 timer for en prøveskalaporsjon på 130 000 tabletter.

Pseudoefedrin- HCl- granulat

Mengden av bestanddelene som benyttes for fremstilling av pseudoefedrin-HCl-granulat (80 kg porsjonsstørrelse), er angitt i tabell 2. Karnaubavoksen smeltes under kontinuerlig omrøring ved 85-90 °C i en 380 1 Hamilton-tank av rustfritt stål termostatert med varmt vann. Temperaturen av termo-statvannet settes til 100 °C. Etter at all karnaubavoksen er smeltet, tilsettes stearinsyreflak og får smelte. Pseudoefedrin-HCl siktes gjennom en 3 0 mesh sikt ved benyttelse av en Stokes oscillerende granulator. Det siktede pseudoefedrin-HCl tilsettes langsomt til den smeltede voks under kontinuerlig omblanding med en "Lightnin"-blander av propelltype. Temperaturen i blandingen holdes ved 90 °C under tilsetningen av pseudoefedrin-HCl. Etter at alt det siktede pseudoefedrin-HCl er tilsatt til den smeltede voks, heves temperaturen til 92 °C, og blandingen omrøres kontinuerlig i 10 minutter. Den prosesstid for fremstilling av en suspensjon av pseudoefedrin-HCl i flytende voks er 5 timer.

Suspensjonen av pseudoefedrin-HCl i flytende voks fordeles så i trau av rustfritt stål til en tykkelse på 0,8 cm og holdes ved romtemperatur i 2 timer inntil massen er stivnet og kald å berøre. Den stivnede pseudoefedrin-HCl-voksmasse lagres i polyetylenbelagte fibertanker ved romtemperatur i minst 12 timer før maling for å sikre at voksmassen er til-strekkelig avkjølt.

Den stivnede voks males med knivene vendt forover ved 2 500 opm gjennom en Fitzmill utstyrt med en nr. 0065 sikt med utborede hull. Det malte pseudoefedrin-HCl-granulat tilsettes til en 200 ml beholder utstyrt med en intern blander. Den påkrevde mengde kolloidalt silisiumdioksid filtreres gjennom en 20 mesh håndsikt og tilsettes til beholderen på 200 1. Bestanddelene i beholderen blandes i 70 omdreininger (tellinger) ved 18 opm ved benyttelse av en CMS intern blander. Den endelige blanding lagres i polyetylenbelagte fiberbeholdere inntil den skal benyttes for sammenpressing. Den tilnærmede prosesstid for maling og sammenblanding er 1 time.

Granulat og endelig blanding av 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenyl-metyl) - 1- piperidinyl]- 1- hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre - hydroklorid

Tabell 3 angir bestanddeler og benyttede mengder for fremstilling av granulat og endelig blanding av 4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid. Granulatet av 4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid fremstilles ved benyttelse av en "Fielder PMA 300 Liter High Shear Mixer/Granulator". 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl] - a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridet, natriumcroscarmellose, pregelatinert stivelse og mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH101") tilsettes til ytterbollen og tørrblandes i 5 minutter med skovlhjulet justert til 110 opm og med kutteren avskrudd. Det rensede vann tilsettes så til den tørre blanding med en hastighet på 5,7 kg/min med skovlhj.-ulshastigheten justert til 110 opm og kutteren ved 3 600 opm. Granulatet blandes i 30 sekunder etter avsluttet tilsetning av vann.

Granulatet deles i to like halvparter og tørkes som to underporsjoner i en "Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 3 0". Temperaturen av den inngående luft holdes ved 80 °C, og duggpunktet settes til 9 °C. Luftstrømmen under prosessen justeres i utgangspunktet til 1 050 m<3>/t og reduseres gradvis i • løpet av tørkingen til 550 m<3>/t. Granulatet tørkes til et fuk-tighetsinnhold på 2-3% målt med en "Computrac" justert til 125 °C. Sluttemperaturen i produktet er 65 °C, og tørketiden er 160 minutter total tørketid. Det endelige vanninnhold i det tørkede granulat er 2,5%.

Hver underporsjon av granulat av 4-[4-[4-(hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre -hydroklorid males separat gjennom en 1532-0050 sikt med utborede hull ved benyttelse av en Fitzmill justert til middels hastighet med knivene vendt forover. De to under-porsjonene av granulat sammenblandes i 3 minutter i en 140 1 "Patterson Kelly V-Blender". De malte blandinger lagres i polyetylenbelagte fiberbeholdere inntil de skal benyttes for den endelige sammenblanding. Den tilnærmede prosesstid for maling og sammenblanding av granulatet av 4-[4-[4-(hydroksydi-fenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre -hydroklorid er 8 timer.

Utformingen av den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid er angitt i tabell 3. Den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid fremstilles ved benyttelse av en 200 1 beholder med intern blander. Den mikrokrystallinske cellulose ("Avicel PH102"), natrium-croscarmellose ("Ac-Di-Sol") og det malte granulat av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid fra ovenfor fylles i beholderen. Bestanddelene sammenblandes i 140 omdreininger (tellinger) ved 18 opm. Magnesiumstearat filtreres gjennom en 30 mesh håndsikt og tilsettes til beholderen på 2 00 liter og innblandes så i 70 omdreininger ved 18 opm. Den endelige blanding lagres i polyetylenbelagte fiberbeholdere inntil den skal benyttes for kompresjon. Den tilnærmede prosesstid for fremstilling av den endelige blanding er 0,5 timer.

Sammenpressing av to- lagstablett

Porsjonen av to-lagstabletter fremstilles ved benyttelse av en "35 Station Manesty BB4" to-lags roterende tablettpresse. Tablettene sammenpresses ved benyttelse av en standard, konkav, kapselformet form på 0,794 x 1,905 cm. Tablettporsjonsstørrelsen er 180 000 tabletter fremstilt fra 76,7 kg pseudoefedrin-HCl-granulat og 63,2 kg av den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybuty1]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid. Den gjennomsnittlige pressehastighet er 64 0 tabletter pr. minutt. Den totale kompresjonstid er 5 timer.

Pseudoefedrin-HCl-granulatet sammenpresses i det første lag ved en målvekt på 426 mg pr. tablett. Den gjennomsnittlige måltabletthardhet ("Key Hardness Tester", tabletten analysert på tvers) for pseudoefedrin-HCl-laget er 8 kp. Det andre lag som består av den endelige blanding med 4-[4-[4-{hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, tilsettes til det første lag for en total tablettmålvekt på 777,1 mg (som tilsvarer 351,1 mg/tablett av den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid). To-lagstabletten sammenpresses til en målhardhet på 20 kp ("Key Hardness Tester",

tabletten analysert i lengderetning).

Belegging

De sammenpressede to-lagstabletter belegges i en

122 cm "Accela-Cota" (101,0 kg ubelagte tabletter, 130 000

tabletter) ved benyttelse av et todysers utsprøytingssystem ved en karhastighet på 10,5 opm. Tablettene belegges ved benyttelse av en 12% (vekt/vekt) løsning av klar "OPADRY" YS-1-7006 som inneholder hydroksypropylmetylcellulose og polyetylenglykol. Beleggssuspensjonen filtreres gjennom en 60 mesh sikt før bruk. Tablettene belegges med 25,25 kg beleggsløs-ning. Tablettene belegges ved en utgangslufttemperatur på

41 °C innenfor området 39,6-41,9 °C. Temperaturen av den inngående luft ligger generelt mellom 55 og 62 °C, og det benyttes en gjennomstrømningshastighet på 48-51 m<3> pr. minutt. Innstrømningshastigheten av beleggsløsning er i utgangspunktet 230 g/min og økes periodisk slik at en endelig utsprøytnings-hastighet på 390 g/min oppnås. Et forstøvningslufttrykk på 5 000 kPa benyttes under utsprøytning av beleggsløsningen. Den totale prosesstid for beleggingen er 1,5 timer.

<1>4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -<x,ct-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid.

<2>Vann fjernes under prosessen og inngår ikke i sluttproduktet. Mengden av vann kan varieres for å oppnå passende granulering.

Prosess i kommersiell skala benyttet for fremstilling av to-lagstablettene

Fremstillingen av to-lagstablettene i kommersiell skala kan oppsummeres som følger. Pseudoefedrin-HCl-granulat fremstilles ved å tilsette pseudoefedrin-HCl til smeltet karnaubavoks under omblanding. Den flytende voksblanding pumpes gjennom et dråpedannende rør av rustfritt stål (en "Rotoform"-enhet) ned på et roterende, avkjølt belte av rustfritt stål. De stivnede voksdråpene (pastillene) fjernes fra enden av det roterende belte. Pastillene males så og blandes med det kolloidale silisiumdioksid i en beholder med intern blander. 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyregranulatet fremstilles ved benyttelse av en høyintensitetsgranulator. Granulatet tørkes i en virvelsjikttørker og males. Bestanddelene i den endelige blanding tilsettes og sammenblandes i et kar med intern blander. To-lagstablettene sammenpresses i en to-lags tablettpresse hvor pseudoefedrin-HCl-granulatet sammenpresses som det første lag og den endelige blanding av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid som det andre lag eller topplaget. De sammenpressede tablettene belegges så med et klart belegg i en "Accela-Cota". Den totale prosesstid som kreves for fremstilling av belagte tabletter, er 50 timer for en porsjon i kommersiell skala på 1 374 000 tabletter.

Pseudoefedrin- HCl- granulat

Mengdene av bestanddeler som benyttes for fremstilling av pseudoefedrin-HCl-granulat (porsjonsstørrelse 600 kg), er opplistet i tabell 4. Karnaubavoksen smeltes under kontinuerlig omblanding ved 85-90 °C i en 1 135 liters termostatert tank av rustfritt stål. Termostatvanntemperaturen settes til 12 0 °C. Etter at all karnaubavoks er smeltet, tilsettes stearinsyreflak som får smelte. Pseudoefedrin-HCl siktes gjennom en 30 mesh sikt ved benyttelse av en "Stokes Oscillating Granulator" (modell 43-6). Det siktede pseudoefedrin-HCl tilsettes langsomt til den smeltede voks under kontinuerlig omblanding med en blander av propelltype ("Sew-Eurodrive"-blander). Temperaturen i blandingen holdes ved 92 °C under tilsetningen av pseudoefedrin-HCl. Etter at alt det siktede pseudoefedrin-HCl er tilsatt til den smeltede voks, heves temperaturen til 95 °C under kontinuerlig omblanding i minst 20 minutter, og blandingen fortsetter inntil voksen er ferdig stivnet mens temperaturen opprettholdes ved 95 °C under stivningen. Den tilnærmede prosesstid for fremstilling av suspensjonen av pseudoefedrin-HCl i flytende voks er 6 timer.

Suspensjonen av pseudoefedrin-HCl i flytende voks pumpes ved benyttelse av en positiv forskyvningspumpe termostatert med varmt vann ("Wauakasha Model 6") gjennom 0,95 cm (indre diameter) varmtvannstermostaterte (110 °C) rør av rustfritt stål til et dråpedannende rør av rustfritt stål ("Sandvik Rotoform" 3 000, modell LV"). En 20 mesh sikt plasseres i serie med tilførselen av den flytende vokssuspensjon for å beskytte "Rotoform"-enheten. "Rotoform"-enheten har en "Shell Bore" på 2,0 mm, "Shell Pitch" på 8,0 mm, "Triangular Offset Shell Geometry" og en "Bar Slot Width" på 6,0 mm. "Rotoform"-enheten oppvarmes med 110 °C varmt vann gjennom det fikserte, sylindriske statorlegeme som har en fordypning på 2,5 cm for strømning av flytende voks gjennom hele legemet.

Den roterende "Rotoform"-enhet plasseres over det roterende, avkjølte Sandvik-belte av rustfritt stål slik at dråper av den flytende voksblanding faller på det vandrende belte. Det avkjølte Sandvik-belte av rustfritt stål benyttes for voksavkjølingsprosessen (stivningen). Beltet avkjøles med vann som sprøytes på undersiden av beltet. Det avkjølte belte av rustfritt stål er 81 cm bredt og har en kjølesone som er 7,3 m lang. Frontrullen på beltet oppvarmes til 65 °C. "Rotoform" -enheten er plassert 2 mm over det vandrende belte. En beltehastighet og "Rotoform"-hastighet på 21 m/min benyttes sammen med en kjølevannstemperatur på 15 °C. Suspensjonen av pseudoefedrin-HCl i flytende voks pumpes med en hastighet på 5 kg/min på beltet. De størknede voksdråpene (pastillene) som er 5 mm i diameter, fjernes fra enden av det roterende belte ved en temperatur på 2 0 °C. De stivnede vokspastillene males med foroverrettede kniver ved 3 000 opm gjennom en "Fitz-patrick DAS06"-mølle utstyrt med en 0065 sikt med utborede hull. Den tilnærmede prosesstid for voksstivning og maling er 3 timer.

Det malte pseudoefedrin-HCl-granulat fylles i en

1 800 liters beholder med intern blanding (Gallay). Det kolloidale silisiumdioksid siktes gjennom en 20 mesh håndsikt og tilsettes til beholderen på 1 800 liter. Innholdet i beholderen blandes med 140 omdreininger (tellinger) ved 14 opm med en CMS intern blander. Den endelige blanding lagres i beholderen inntil den skal benyttes for tablettsammenpressing. Den tilnærmede prosesstid for sammenblanding av pseudoefedrin-HCl-granulat er 1 time. Granulering og endelig blanding av 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenyl-metyl) - 1- piperidinyl]- 1- hydroksybutyl]- a, a- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid Tabell 5 angir bestanddeler og mengder som benyttes for fremstilling av granulat og endelig blanding av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a- . dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid. Granulatet av 4- [4- [4-(hydroksydif enylmetyl) -1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid fremstilles ved benyttelse av en "Fielder PMA 800 Liter High Shear Mixer/Granulator". 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridet, natrium-croscarmellose, pregelatinert stivelse og mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH101") tilsettes til beholderen og tørrblandes i 5 minutter med skovlhjulet justert til 116 opm og avskrudd kutter. Det rensede vann tilsettes så til tørrblandingen med en hastighet på 15 kg/min med skovlhjulshastigheten justert til 116 opm og kutteren til 1 800 opm. Etter at vannet er tilsatt, blandes granulatet i ialt 6 minutter fra påbegynt vanntilførsel. Kutterhastigheten økes til 2 800 opm med skovlhjulet justert til 116 opm, og granulatet blandes i ytterligere 60 sekunder og overføres så fra granulatoren til produktbeholderen i virvelsjikttørkeren.

Granulatet tørkes i en "Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 300". Temperaturen på den innkommende luft opprettholdes ved 80 °C, og duggpunktet justeres til 9 <0>C. Luftgjennomstrøm-ningen under prosessen justeres til 3 800 m<3>/time i utgangspunktet og reduseres gradvis under tørketiden til 2 900 m<3>/time. Granulatet tørkes til et vanninnhold på 2-4% bestemt med en "Computrac" justert til 115 °C. Temperaturen i sluttproduktet er 66 °C, og den totale tørketid er 100 minutter. Det endelige vanninnhold i det tørkede granulat er 3,0%. Det tørkede granulat av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid males gjennom en 1532-0050 sikt med utborede hull ved benyttelse av en Fitzmill justert til middels hastighet med knivene vendt forover. Granulatet males i en 1 800 1 "In-Bin Blending Tote" (Gallay). Den tilnærmede prosesstid for granulering og maling av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid er 5 timer.

Sammensetningen av den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid er angitt i tabell 4. Den mikrokrystallinske cellulose ("Avicel PH102") og natrium-croscarmellose ("Ac-Di-Sol") fylles i beholderen som inneholder det malte granulat av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid. Innholdet blandes med 140 omdreininger (tellinger) ved 14 opm med en CMS "In-Bin Blender". Magnesiumstearat siktes gjennom en 30 mesh håndsikt og tilsettes til beholderen på 1 800 1, og innholdet sammenblandes med 70 omdreininger ved 14 opm med en CMS "In-Bin Blender". Den endelige blanding lagres i beholderen inntil den skal benyttes for tablettsammenpressing. Den tilnærmede prosesstid for den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] -<x,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid er 1 time.

Sammenpressing av to- lagstablett

Porsjonen med to-lagstabletter fremstilles ved benyttelse av en "51 Station Hata Bi-Layer Rotary Tablet Press", modell HT-HX51LD-U. Tablettene sammenpresses ved benyttelse av en kapselformet, standard, konkav form på 7,9 mm x 19 mm. Porsjonsstørrelsen er 1 374 000 tabletter fremstilt av

585,3 kg pseudoefedrin-HCl-granulat og 482,4 kg av den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydro-

klorid. Gjennomsnittlig utpresningshastighet er 1 200 tabletter pr. minutt. Den totale sammenpresningstid er 19 timer. Både pseudoefedrin-HCl-granulatet og den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid f6res inn i pressen fra karene som ble benyttet for sammenblandingen ved benyttelse av en "Gallay bin drop station".

Pseudoefedrin-HCl-granulatet sammenpresses i det første lag med en målvekt på 426 mg pr. tablett. Pulvermateren for pseudoefedrin-HCl-granulatet arbeider ved 75%. Måltykk-elsen for pseudoefedrin-HCl-laget er 4,1 mm, med en gjennomsnittlig tabletthardhet ("Key Hardness Tester", tabletten analysert over sin bredde) på 8 kp. Det andre lag som besto av den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, tilsettes det første lag for en total tablettmålvekt på 777,1 mg (som tilsvarer 351,1 mg/tablett av den endelige blanding med 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid) . Pulvermateren for blandingen med 4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid arbeider ved 100%. To-lagstabletten sammenpresses til en måltykkelse på 6,1 mm med en gjennomsnittshardhet på 20 kp ("Key Hardness Tester", tabletten testet i lengderetning).

Belegging

De sammenpressede to-lagstabletter belegges i en

122 cm "Accela-Cota" som 10 underporsjoner på 106,8 kg ubelagte tabletter (137 400 tabletter) ved benyttelse av et tredysers sprøytesystem med en pannehastighet på 11 opm.

Tablettene belegges med en 12% (vekt/vekt) beleggsløsning av klar "OPADRY" YS-1-7006 som inneholder hydroksypropylmetylcellulose og polyetylenglykol. Tablettene belegges med 26,70 kg beleggsløsning. Tablettene belegges ved en temperatur i den utstrømmende luft på 41 °C, innenfor området 39,0-

41,0 °C. Temperaturen i den innkommende luft lå generelt mellom 55 og 62 °C, og en innstrømningshastighet av luft på

48 000-54 000 1 pr. min benyttes. Strømningshastigheten av beleggsløsningen er i utgangspunktet 250 g/min og økes periodisk til en endelig utsprøytningshastighet på 375-400 g/min. Et forstøvingslufttrykk på 6 000 kPa benyttes under utsprøytning av beleggsløsningen. Den totale prosesstid for belegging av tablettene er 1,5 time pr. underporsjon. Prosesstiden for 10 underporsjoner er 15 timer.

<1>4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid.

<2>Vann fjernes under prosessen og foreligger ikke i sluttproduktet . Vannmengden kan varieres for å oppnå egnet granulering.

Fremgangsmåte for bestemmelse av innholdets uniformitet

Innholdets uniformitet bestemmes av en gjennomsnittsfagmann ved benyttelse av kjente teknikker og fremgangsmåter. En gjennomsnittsfagmann kan f.eks. benytte en isokratisk HPLC-fremgangsmåte hvori en "Alltech Adsorbosphere XL SCX", 5 um (50 mm x 4,6 mm ID) kationbytterkolonne med sterk base, fulgt i serie av en "Zorbax SB-Phenyl", 5 um (250 mm x 4,6 mm ID) revers fasekolonne, benyttes. En mobil fase som består av 65:35 (vol/vol) metanol:buffer (0,050 M natriumacetat og 0,075 M 1-oktansulfonsyre, natriumsalt, pH = 4,60 ved justering med eddiksyre) pumpes gjennom kolonnen ved en gjennomstrømningshastighet på 1,5 ml/min. Kolonnetemperaturen opprettholdes ved 35 °C. Standarder og prøver injiseres i kolonnen ved benyttelse av et injeksjonsvolum på 20 fil, fulgt av UV-påvisning ved 215 nm.

10 atskilte tablettprøver fremstilles som følger. Én

tablett plasseres i en 100 ml volumetrisk kolbe, og 60,0 ml metanol tilsettes. Kolben korkes og omristes i 60 minutter i en mekanisk ristemaskin justert til høy hastighet. Etter om-ristingen plasseres kolben i et ultrasonisk varmebad og ultra-lydbehandles ved 40 °C i 60 minutter. Under ultralydbehand-lingen på 60 minutter ristes kolben kraftig for hånd hvert 15. minutt for oppbrytning av tablettene. Etter den innledende ultralydbehandling på 60 minutter tilsettes 35 ml av bufferen (0,050 M natriumacetat og 0,075 M 1-oktansulfonsyre, natriumsalt, pH = 4,60 ved justering med eddiksyre) i kolben, blandes og plasseres i ultralyd-varmebadet nok en gang og ultralyd-behandles ved 40 °C i 60 minutter. Under den andre ultralydbehandling på 60 minutter ristes kolben kraftig for hånd hvert 15. minutt for oppbrytning av tablettene. Etter den andre ultralydbehandling fjernes kolbene fra ultralydkaret og avkjøles til romtemperatur. Etter at romtemperatur er nådd, ristes/blandes kolben, hvoretter hovedmengden av flytende eksipienser avhelles i en avfallsbeholder. 6-8 ml av den gjenværende prøveløsning filtreres over i et lite begerglass ved benyttelse av et 0,45 (im "Whatman GD/X"-filter, noe som gir en prøveløsning I. Ved benyttelse av en volumetrisk pipette pipetteres 4,0 ml av prøveløsning I over i en 50 ml volumetrisk kolbe, fortynnes til dette volum med mobil fase slik at prøveløsning II dannes, og injiseres i HPLC-systemet. Topparealer for pseudoefedrin og 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre bestemmes, og prosent innhold relativt til etikettens angivelse, beregnes for hver av de aktive bestanddeler.

Tabell 6

Uniformitet i innhold av ubelagt to- lagstablett under prosessen; uniformitet av innhold av 4- [4- [4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - a, a- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid, n = 10

Tabellene 6 og 7 gir uniformiteten i innhold av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, hhv. pseudoefedrin-hydroklorid. God uniformitet av innholdet sikrer at hver tablett inneholder den påtenkte mengde medikament med lite variasjon mellom tablettene i én porsjon. For å etablere god uniformitet i innhold setter De forente staters farmakope 23, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, s. 1838, et avvik på mindre enn eller lik 6%, og alle enkelttabletter må ligge mellom 85,0% og 115,0% av etikettens angivelse for en prøve på 10 tabletter. Som vist ovenfor, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som sikrer god uniformitet av innholdet, hvori den største variasjon observert for 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre -hydroklorid, var 3,5% rsd i prøven uttatt ved 1 time, og for pseudoefedrin-hydroklorid var 3,7% rsd i prøven uttatt ved 3 timer.

Oppløsningsfremgangsmåte

Oppløsningsprofiler bestemmes av gjennomsnitts!ag-folk ved benyttelse av kjente teknikker og fremgangsmåter. Por eksempel utføres oppløsningsanalyse i 900 ml 0,001 N HCl {pH = 3,00) inkubert ved 37 °C ved benyttelse av en USP røre-(apparat 2, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, (1990), 18. utgave, s. 595-596) metode med en rotasjonshastighet på 50 opm. Uttak fra hver oppløsningsanalyseløsning oppsamles og filtreres gjennom 45 nm prøvefiltere av polyetylen ved tidspunktene 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 og 720 minutter. Hvert uttak av oppløsnings-prøveløsningen analyseres ved benyttelse av en isokratisk HPLC-fremgangsmåte med en "Whatman Partisil 10 SCX" (250 mm x 4,6 mm ID) kraftig base kationbytterkolonne. En mobil fase som består av 45:55 (vol/vol) acetonitril:buffer (0,05 M natrium-fosfat, pH = 2,00 + 0,05) pumpes gjennom kolonnen ved en gjennomstrømningshastighet på 1,0 ml/min. Kolonnetemperaturen opprettholdes ved romtemperatur. Standarder og prøver injiseres i kolonnen i et injeksjonsvolum på 10 ul, fulgt av UV-deteksjon ved 210 nm. Topparealene for pseudoefedrin og 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre bestemmes, og prosent av etikettens angivelse frigitt i hvert tidsrom, beregnes for hver aktiv bestanddel.

Tabellene 8 og 9 gir oppløsningsprofilene for 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, hhv. pseudoefedrin-hydroklorid. Tabellene 10 og 11 gir oppløsningsprofilene for "SUDAFED 12 HOUR"-tabletter, hhv. "ALLEGRA"-kapsler.

Claims

1. Farmasøytisk preparat i form av en to-lagstablett, karakterisert ved at det omfatter: (a) en første distinkt sone fremstilt av formulering (A), som omfatter en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette, i en mengde fra 18% til 3 9% (vekt/vekt av formulering (A)), og et første bærermateriale, hvor det første bærermateriale omfatter en blanding av: (I) karnaubavoks i en mengde fra 59% til 81% (vekt/vekt av formulering (A)), og (ii) et egnet antiadhesjonsmiddel i en mengde fra 0,25% til 2,00% (vekt/vekt av formulering-(A) ) , hvori det første bærermateriale tilveiebringer vedvarende frigivelse av det sympatomimetiske medikament, og (b) en andre distinkt sone fremstilt av formulering (B), som omfatter en terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanol eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, i en mengde fra 15% til 30% (vekt/vekt av formulering (B)) og et andre bærermateriale, hvor det andre bærermateriale omfatter en blanding av: (I) et cellulosefortynningsmiddel i en mengde fra 27% til 73% (vekt/vekt av formulering (B)), (ii) pregelatinert stivelse i en mengde fra 15% til 30% (vekt/vekt av formulering (B)), (iii) et egnet desintegrasjonsmiddel i en mengde fra 0,25% til 6,00% (vekt/vekt av formulering (B)}, og (iv) et egnet smøremiddel i en mengde fra 0,25% til 2,00% (vekt/vekt av formulering (B)), hvori det andre bærermateriale tilveiebringer umiddelbar frigivelse av piperidinoalkanolen eller det farma-søytisk aksepterbare salt av denne.

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav l, karakterisert ved at piperidinoalkanolen har formelen: hvori X er et tall i området fra null til 5, og de enkelte optiske isomerer av denne.

3. Farmasøytisk preparat i form av en to-lagstablett, karakterisert ved at det omfatter: (a) en første distinkt sone fremstilt av formulering (A), som omfatter en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk medikament eller et farmasøytisk aksepterbart salt av dette, i en mengde fra 25% til 33% {vekt/vekt av formulering (A)), og et første bærermateriale, hvor det første bærermateriale omfatter en blanding av: (I) karnaubavoks i en mengde fra 66% til 74% (vekt/vekt av formulering (A)), og (ii) et egnet antiadhesjonsmiddel i en mengde fra 0,50% til 1,50% (vekt/vekt av formulering (A) ) , hvori det første bærermateriale tilveiebringer vedvarende frigivelse av det sympatomimetiske medikament, og (b) en andre distinkt sone fremstilt av formulering (B), som omfatter en terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanol med formelen: hvori X er et tall i området fra null til 5, og de enkelte optiske isomerer av denne, i en mengde fra 15% til 24% (vekt/vekt av formulering (B)) og et andre bærermateriale, hvori det andre bærermateriale omfatter en blanding av: (I) et cellulosefortynningsmiddel i en mengde■ fra 43% til 67% (vekt/vekt av formulering (B)), (ii) pregelatinert stivelse i en mengde fra 15% til 24% (vekt/vekt av formulering (B)), (iii) et egnet desintegrasjonsmiddel i en mengde fra 3,20% til 4,80% (vekt/vekt av formulering (B)) , og (iv) et egnet smøremiddel i en mengde fra 0,50% til 1,00% (vekt/vekt av formulering (B)), hvori det andre bærermateriale tilveiebringer umiddelbar frigivelse av piperidinoalkanolen eller det farma-søytisk aksepterbare salt av denne.

4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at et egnet glidemiddel inngår i det første bærermateriale i formulering (A) i en mengde fra 0,00% til 3,00% (vekt/vekt av formulering (A)).

5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at et egnet glidemiddel inngår i det første bærermateriale i formulering (A) i en mengde fra 0,00% til 0,75% (vekt/vekt av formulering (A)).

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det egnede glidemiddel er kolloidalt silisiumdioksid.

7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3 eller krav 6, karakterisert ved at det sympatomimetiske medikament er pseudoefedrin-hydroklorid.

8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det egnede antiadhesjonsmiddel i formulering (A) er stearinsyre, og at i formulering (B) det egnede desintegrasjonsmiddel er natrium-croscarmellose og det egnede smøremiddel er magnesiumstearat.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at pseudoefedrin-hydrokloridet, karnaubavoksen, stearinsyren og det kolloidale silisiumdioksid i formulering (A) er i mengder på 28,17%, 70,42%, 1,15%, hhv. 0,25% (vekt/vekt av formulering (A)), og at piperidinoalkanolen, cellulosefortynningsmidlet, den pre-gelatinerte stivelse, natrium-croscarmellosen og magnesium-stearatet i formulering (B) er i mengder på 17,09%, 61,67%, 17,09%, 3,42%, hhv. 0,75% (vekt/vekt av formulering (B)).

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at piperidinoalkanolen er 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a, a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at cellulosefortynningsmidlet omfatter en blanding av "Avicel PHI01" og "Avicel PH102".

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at blandingen av "Avicel PH101" og "Avicel PH102" omfatter 12% "Avicel PH101" og 88% "Avicel PH102".

13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at 4-[4-[4-(hydroksydi-fenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridet foreligger i en mengde på 60 mg og at pseudoefedrin-hydrokloridet foreligger i en mengde på 120 mg.

14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at to-lagstabletten er belagt med et egnet beleggingsmiddel.

15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at to-lagstabletten er belagt med "OPADRY" YS-1-7006.

16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at "OPADRY" YS-1-7006 foreligger i en mengde på 2,9% (vekt/vekt av preparatet).

17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at to-lagstabletten har en hardhet på 15 kp til 25 kp.