NO320403B1

NO320403B1 - Farmasoytisksuspensjonsformulering av formoterol egnet for aerosoladministrering, aerosolleverende anordning og fremgangsmate til fremstilling av aerosolformulering

Info

Publication number: NO320403B1
Application number: NO19985720A
Authority: NO
Inventors: Martin J Oliver; Simon G Paling; Philip A Jinks; Sukhbinder K Jaiswal
Original assignee: Minnesota Mining & Mfg
Priority date: 1996-06-11
Filing date: 1998-12-07
Publication date: 2005-11-28
Also published as: JP5000793B2; DE69730723T2; DE69730723D1; WO1997047286A1; EP0934057B1; ZA974546B; NZ333202A; EP0934057A1; PT934057E; NO985720D0; GB9612297D0; JP2000513340A; AU3373997A; EP1400239A1; ES2229366T3; CA2257841C; ATE275940T1; AR009231A1; DK0934057T3; ID19520A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytisk suspensjonsformulering som inneholder formoterolfumarat som er egnet for admininistrering til pasientens respirasjonssystem, aerosolleverende anordning og fremgangsmåte til fremstilling av aerosolformuleringen.

De fleste farmasøytiske suspensjonaerosolformuleringer bruker for tiden en blanding av flytende klorfluorkarboner som drivmiddel. Fluortriklormetan, diklordifluormetan og diklortetrafluoretan er de vanligst anvendte drivmidler i aerosol formuleringer for administrering ved inhalasjon.

Klorfluorkarboner (CFC) har imidlertid vært implisert i destruksjon av ozonlaget

og deres produksjon er faset ut. Hydrofluorkarbon 134å (HFA 134a, 1,1,1,2-tetrafluoretan) og hydrofluorkarbon 227 (HFA 227, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan) er vurdert til å være mer ozonvennlig enn mange klorfluorkarbondrivmidler; videre har de lav toksisitet og damptrykk som er egnet for anvendelse i aerosoler.

W091/11495 og W091/11496 beskriver farmasøytiske suspensjonsaerosol-formuleringer som omfatter et legemiddel, et overflatéaktivt middel og en drivmiddelblanding som inneholder 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan og eh eller flere ytterligere komponenter, f.eks. pentan, butan, drivmiddel 134a, drivmiddel 11, drivmiddel 125, eller drivmiddel 152a.

EP 0384371 beskriver aerosoloppløsninger i hvilke 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan eller dets blanding med propan, butan, isobutan, dimetyleter, eller 1,1-di fluor etan tjener som drivmiddel. Søknaden beskriver imidlertid ikke aerosolsuspensjoner eller farmasøytiske aerosolformuleringer.

EP 0372777 beskriver blant annet aerosolformuleringer som omfatter et

legemiddel, 1,1,1,2-tetrafIuoretan, et overflatéaktivt middel og minst én forbindelse som har høyere polaritet enn 1,1,1,2-tetrafluoretan.

US 2 868 691 beskriver aerosolformuleringer som omfatter et legemiddel, et halogenert lavere alkandrivmiddel og et samoppløsnmgsmiddel som hjelper til med å oppløse legemidlet i drivmidlet. Den kjemiske formel for drivmidlet, gitt i kolonne 2, linje 6-16, omfatter generisk HFA 134a og HFA 227. Eksempler på beskrevne samoppløsningsmidler inkluderer etanol og dietyleter.

US 3 014 844 beskriver aerosolformuleringer som omfatter et mikronisert legemiddel, et halogenert lavere alkandrivmiddel og et overflatéaktivt middel som assisterer i suspensjonen av legemidlet i drivmidlet. Den kjemiske formel for drivmidlet gitt i kolonne 4, linje 17-28, omfatter generisk HFA 134a og HFA 227. W091/04011 beskriver aerosolsammensetninger som har HFA 134a som drivmiddel og som omfatter et legemiddel belagt med et ikke-perfluorenert overflatéaktivt dispergerende middel.

W093/11747 beskriver en farmasøytisk suspensjonsformulering egnet for aerosoladministrering, som består essensielt av en terapeutisk effektiv mengde av et legemiddel og et drivmiddel valgt fra gruppen som består av HFA 134a, HFA 227, og en blanding derav, hvor formuleringen er ytterligerekarakterisert vedat den utviser hovedsakelig ingen vekst i partikkelstørrelse eller forandring i krystallmorfologi for legemidlet over en forlenget periode, er hovedsakelig og lett redispergerbar og ved redispergering ikke flokkulerer så hurtig at det hindrer reproduserbar dosering av legemidlet. Søknaden beskriver spesifikt formuleringer av formoterolfumarat i HFA 134a, HFA 227 og 1:1-blandinger av HFA 134a og HFA 227. Formuleringene inneholder ikke overflateaktive midler eller etanol. Det er nevnt at blandinger av HFA 134a og HFA 227 kan justeres for tetthetstilpasning med legemidlet.

W093/11745 beskriver farmasøytiske aerosolformuleringer, hovedsakelig fri for overflatéaktivt middel som inneholder fluorkarbon eller hydrogenholdige klorfluorkarbondrivmidler og opptil 5% av et polart samoppløsningsmiddel. Foretrukne drivmidler er HFA 134a og HFA 227 som er fortrinnsvis brukt alene. Det foretrukne polare samoppløsningsmidlet er etanol og det er ikke nevnt at generelt bare små mengder f.eks. 0,05 til 3,0%, vekt/vekt, av polart samoppløsningsmiddel er nødvendig for å forbedre dispergeringen og anvendelser av mengder i overskudd av 5%, vekt/vekt, har som ulempe en tendens til å oppløse legemidlet.

EP-A-0504112 beskriver en farmasøytisk sammensetning for aerosolanvendelse som inneholder: (a) en flytende drivmiddelgass eller flytende gassblanding med et damptrykk som overskrider 1 bar men mindre enn 6 bar (20°C) fra den usubstituerte eller delvis til fullstendig fluorenerte hydrokarbongruppe; (b) et ikke-ionisk tensid av monoacetylen eller diacetylen monoglyceirdgruppe; (c) en farmasøytisk aktiv substans eller kombinasjon av aktive substanser, og hvis nødvendig; (d) andre vanlige farmasøytiske hjelpesubstanser som er egnet for aerosolformuleringer.

Det er nevnt at den viktigste hensikten til oppfinnelsen var å finne en spesiell hjelpesuspensjonssubstans for aktive substanser i aerosolformuleringer, som oppløses bedre i flytende «alternative» drivmiddelgasser enn i hjelpemiddel - suspensjonssubstanser som hittil er annerkjent og anvendt. Overraskende ble det oppdaget under løsning av dette problemet at ikke-ioniske tensider av den monoacetylerte eller diacetylerte monoglyceridgruppe er meget oppløselig i den «alternative» drivmiddelgass som var nevnt, spesielt i heptafluorpropan (HFA 227),

er gunstig for fremstilling av homogene suspensjoner og har også utmerkede smøreegenskaper for måleventiler. Noen av eksemplene i EP-A-0504112 beskriver formuleringer som inneholder formoterolfumarat.

Formoterolfumarat er en lenge virkende B2-antagonist som er blitt utviklet for levering til respirasjonssystemet av en målende doseinhalator (MDI). Legemidlet er meget potent og doseringen er betydelig mindre enn mange andre legemidler som er blitt administrert med MDI. Således er konsentrasjonen av formoterolfumarat i aerosolformuleringer meget lav og denne faktor, sammen med andre egenskaper til legemidlet, har ført til problemer ved fremstilling og formulering av en sammensetning som er stabil og tilveiebringer god dose-reproduserbarhet ved administrering med MDI.

Aerosolformuleringer som inneholder drivmiddel, f.eks. HFA 134a, HFA 227 og blandinger derav, og formoterolfumarat uten ytterligere eksipienter fører noen ganger til problemer så som kakedannelse på fremstillingsutsiyret, stor deponering i ampullen eller ventilen til inhalatorene og klebing i ventilen.

Aerosolsammensetninger som inneholder formoterolfumarat, HFA 134a og etanol

har vist seg å være meget sensitive ovenfor etanolkonsentrasjonen. Enheten av etanolkonsentrasjonen på 3,5%, v/v, kan forårsake uakseptabel krystallvekst.

Det er derfor en hensikt å tilveiebringe stabile aerosolsammensetninger som inneholder formoterolfumarat uten ovennevnte ulemper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

I henhold til en side av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en farmasøytisk suspensjonsformulering som er egnet for aerosoladministrering, som består essensielt av: (a) fra 0,0025 til 0,1%, vekt/vekt, av mikronisert formoterol, eller et syreaddisjonssalt derav og

(b) fra 0,1 til 5,0%, vekt/vekt, etanol,

(c) HFA 134a, HFA 227 eller en blanding av HFA 227 og HFA 134a og

eventuelt

(d) et overflatéaktivt middel annet enn et monoacetylert eller diacetylert

monoglycerid,

hvor formuleringen videre er kjennetegnet ved at den utviser hovedsakelig ingen vekst i partikkelstørrelse eller forandring i krystallmorfologi til legemidlet over en forlenget periode, er hovedsakelig og lett redispergerbar, og ved redispergering flokkulerer ikke så hurtig at den hindrer reproduserbar dosering av legemidlet.

I henhold til en annen side av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk suspensjonsformulering som er egnet for aerosoladministrering, som består essensielt av: (a) fra 0,0025 til 0,1%, vekt/vekt, mikronisert formoterol, eller et syreaddisjonssalt derav,

(b) fra 0,1 til 5,0%, vekt/vekt, etanol,

(c) et drivmiddel som består av HFA 134a, HFA 227 eller en blanding av HFA

227 og HFA 134a,

(d) et mikronisert fuktsvellemiddel i et vektforhold i området fra 1:3 til 1:100

av formoterol:fuktsvellemiddel, og eventuelt

(e) et overflatéaktivt middel,

hvor formuleringen ytterligere er kjennetegnet ved at den utviser hovedsakelig ingen vekst i partikkelstørrelse eller forandring i krystallmorfologi av legemidlet over en forlenget periode, er hovedsakelig og lett redispergerbar, og ved redispergering flokkulerer ikke så hurtig at den forhindrer reproduserbar dosering av legemidlet.

Det er blitt funnet at forbedrede aerosolformuleringer som omfatter formoterolfumarat kan oppnås ved å benytte lave konsentrasjoner av etanol. Kombinasjonen av HFA 134a og HFA 227 i et vektforhold av HFA 134a: 227 fra 50:50 til 30:70 tilveiebringer et drivmiddelsystem i hvilke legemidlet har god stabilitet. Det foretrukne forhold er ca. 37,5:62,5.

Alternativt kan stabile formuleringer oppnås ved inkorporering av et mikronisert fuktsvellemiddel som vil sedimentere i drivmidlet, f.eks. laktose, DL-alanin, askorbinsyre, glukose og D+trehalosedehydrat. Det mikroniserte fuktsvellemidlet kan forhindre legemidlet fra kreming ved samflokkulering med legemidlet, hvor de resulterende flokkula er tettere enn drivmidlet og vil sedimentere uten å etterlate noe kremlag ved forlenget henstand. Vektforholdet mellom legemiddel til fuktsvellemiddel er i området 1:3 til 1:100, generelt fra 1:3 til 1:20. Hvis konsentrasjonen av fuktsvellemiddel er altfor lav vil ikke legemidlet sedimentere og en liten mengde vil kremes. Hvis konsentrasjonen er altfor høy kan formuleringen flokkulere og enten sedimentere eller kreme altfor hurtig for akseptabel anvendelse som en aerosolformulering.

Nærværet av etanol assisterer stabiliteten, den generelle yteevne og ved fremstilling av formuleringen. Fortrinnsvis er etanol til stede i en konsentrasjon i området fra 1,5 til 3,5%, mer fortrinnsvis ca. 2,5%, vekt/vekt, i formuleringer som ikke anvender fuktsvellemiddel. I formuleringer som inneholder fuktsvellemiddel er etanol generelt til stede med ca. 1%, vekt/vekt, idet dette er tilstrekkelig til å tilveiebringe de ovennevnte fordeler.

Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen kan omfatte et overflatéaktivt middel. Lave nivåer av overflateaktive midler, ofte under de nivåene vanligvis brukt når hensikten er å stabilisere suspensjonene og ventilsmøring i aerosolformuleringer, er overraskende blitt vist å tilveiebringe en flokkulerende virkning og produsere stabile flokkulære dispersjoner. Nivåer av oleinsyre fra 0,002 til 0,01%, vekt/vekt, har tilveiebrakt nyttige egenskaper, en foretrukket konsentrasjon er ca. 0,005%, vekt/vekt. Andre overflateaktive midler og/eller høyere nivåer av overflatéaktivt middel kan anvendes.

Konsentrasjonen av formoterolfumarat avhenger av den nødvendige dose og det utmålte volum av ventilen. Konsentrasjoner på 0,01%, vekt/vekt, og 0,01%, vekt/vekt, har vist seg å være egnet ved bruk av en 50 mikroliters ventil.

Det er vanlig praksis ved fremstilling av aerosolformuleringer å blande legemidlet med det høyeste kokepunktsmateriale og deretter blande med drivmidlet. Under tilvirkning av formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse er det imidlertid viktig å sikre at formoterolfumaratet ikke kommer i kontakt med høye konsentrasjoner, f.eks. over 10%, vekt/vekt, av etanol, siden legemidlet ville oppløses og føre til ustabilitet og krystallvektproblemer i den avsluttende formulering. Fortrinnsvis er den maksimale konsentrasjon av etanol under formuleringen mindre enn 5%. En egnet fremgangsmåte til fremstilling av formuleringer i pilotskala er som følger.

Ingrediensene blir oppdelt i de som skal lage konsentratet og de som skal inkluderes i volumet.

Konsentratet inneholder legemidlet og eventuelt fuktsvellemiddel, tilstrekkelig drivmiddel til å dispergere dem, og etanol, fortrinnsvis ikke i overskudd av 5% over vekten av konsentratet, mer fortrinnsvis ca. 2,5%. Volumet inneholder mesteparten av drivmidlet, balansen av etanolen og eventuelt det overflateaktive middel.

Volumingrediensene blir matet inn i porsjoneringskar som enten avkjøles til ca. - 55°C for kaldfylling eller er trykkresistent for trykkfylling.

I en hanskeboks renset med tørket luft blir en liten mengde drivmiddel tilsatt et for-kjølet rustfritt stål konséntrasjonskar. For-kjølet etanol blir tilsatt. En homogenisator blir innført i konsentrasjonskaret. Forveiet legemiddel og eventuelt fuktsvellemiddel blir tilsatt langsomt for å dispergeres. Dette danner konsentratet.

Etter dispergering blir konsentratet tilsatt volumdrivmidlet i porsjoneringskaret og blandet kontinuerlig inntil hele formuleringen er administrert.

Volumformuleringen blir enten fyllt avkjølt i åpne aluminiumsbokser som øyeblikkelig blir forseglet med en utmålingsventil på hver boks, eller trykkfylt i bokser som tidligere er blitt forseglet med målende ventiler.

Oppfinnelsen vil bli illustrert av de følgende eksempler.

I eksemplene ble, hvis ikke noe annet er angitt, følgende fremstillingsteknikk anvendt.

Formuleringene ble fremstilt i laboratoriet ved å administrere det aktive, og dersom nødvendige, volummidlet i en forveiet ampulle. Denne ble deretter forseglet med en ikke-målende ventil og det forblandet etanol/drivmiddel og eventuelt overflateaktive middel injisert i ampullen. Ampullen ble deretter utsatt for ultrasonisk energi for å dispergere de faste partikler.

Eksempler 1- 5

De følgende formuleringer ble fremstilt (FF betegner formoterolfumarat): Målt tetthet av formuleringer (g/ml)

De ovenstående formuleringer ble konstruert slik at tettheten av den flytende komponent var meget nær den til formoterolfumarat.

Disse formuleringer hadde følgende kremings- og sedimenteringsegenskaper ved 20°C.

Formulering 1 sedimenterte akkurat. Formulering 2 kremet. Formulering 4 kremet gradvis ved 20°C, men satte seg gradvis ved 30°C når den ble observert over en 12 timers periode.

Hver formulering ble testet for ensartethet av legemiddeldosering, etter lagringsperioder opptil 24 timer ved omgivelsestemperatur for å simulere pasientanvendelse. Formulering 4 ga den mest konsistente ytelse i disse testene.

Formuleringer som inneholder oleinsvre

De følgende formuleringer ble fremstilt:

Formuleringene hadde følgende egenskaper:

Lave nivåer av oleinsyre har overraskende blitt vist å gi en flokkulerende virkning for å produsere stabile flokkulære dispersjoner som kan tillate mindre migrering av legemidlet til og fra målekammeret i ventilen enn formuleringer som er fri for overflateaktive stoffer. Dette er fordi flokkulastørrelse i formuleringene er større, visuelle forskjeller var tydelig for overflateaktive nivåer under sammenligning av 0% oleinsyre med 0,005 til 0,009% oleinsyre. Formuleringer som inneholder 0,0001 til 0,001% oleinsyre viste ingen forskjell fra 0% oleinsyreformuleringen da de ble undersøkt enten visuelt eller ved å bruke en optisk måleteknikk, så som den beskrevet i Proceedings of Drug Deli very to the Lung VI side 10-13 (desember

1995), trykket av The Aerosol Society. Eksempel 9-13 som har 0,001% til 0,005% i trinn på 0,001% oleinsyre viste økende virkning som var målbar på 0,002%-nivået i eksempel 10.

Eksempel 16- 22

Anvendelse av fuktsvellemiddel

For å undersøke suspensjonsegenskapene til laktosevolumformuleringene ble et. område av enheter fremstilt. Forholdet mellom formoterolfumarat (FF) og laktose (L) ble variert mellom 1:1 og 1:7 og suspendert i en blanding av etanol:HFA 227, 1:99 ved å bruke følgende formuleringer:

Alle formuleringene ble gjort opptil 100% med etanol:HFA 227 ved 1:99 regnet på vekt.

Følgende fremgangsmåte ble brukt til å fremstille formuleringene:

i) Drivmiddel-blandingen ble gjort opp i en 500 ml beholder ved først å veie ut 1 g etanol og krympe på en 1 tommes kontinuerlig ventil. 99 g av HFA

227 ble deretter injisert inn i beholderen gjennom ventilen.

ii) Formoterolfumarat og laktose ble veiet direkte inn i gjennomsiktige

ampuller. iii) En ikke-målende ventil ble krympet på hver ampulle.

iv) Ampullene ble fylt med den angitte mengde av drivmiddelblanding fra 500

ml-beholderen ved å bruke en overføringsknapp, for å overføre noe av

drivmiddelblandingen via ventilene i beholderen og ampullen.

v) Ampullene ble plassert i et ultrasonisk bad i 4 minutter for å homogenisere

formuleringen.

Resultat

De resulterende suspensjoner ble undersøkt visuelt.

De ble funnet å danne rimelig grove flokkula som tenderte til å sedimentere. Sedimenteringshastigheten økte med laktosekonsentrasjonen. For vektforhold med større laktoseinnhold enn 1:7 ville hurtigere sedimentering skje som kunne føre til et generelt tap av dosereproduserbarhet.

Formuleringer 19 og 22 ble testet for ensartethet av legemiddeldosering etter lagringsperioder opptil 24 timer for å simulere pasientanvendelse. Formulering 22 ga den mest konsistente ytelsen i disse testene.

Eksempler 23 og 24

Virkning av forskjellig etanolkonsentrasion med fuktsvellemiddel Formuleringen i eksempel 22 (1% etanol) ble sammenlignet med formuleringer inneholdende 2 og 3% etanol. De følgende formuleringer ble fremstilt:

Resultater

Ingen visuell forskjell ble observert i størrelsen av flokkula eller flokkulerings-sedimenteringshastighet oppnådd med de tre brukte konsentrasjoner av etanol. Således ble den gunstige virkning av å tilsette etanol oppnådd ved å inkludere minimumsmengden (dvs. 1% etanol).

Eksempel 25

Anvendelse av forskjellige fuktsvellemidler med formoterolfumaratsuspensjon

Fuktsvellemidlet ble valgt fra følgende liste, som også gir tettheter bestemt ved pyknometri:

Alaninvolumformuleringen dannet flokkula mer langsomt enn hver av de to laktose-volumformuleringene som kunne forbedre doseringsegenskapene. Flokkula var suspendert i ampullen og synes å være tetthetstilpasset ved laboratorietemperatur rundt 22°C.

Alle de andre fuktsvellende midlene undersøkt dannet hurtig flokkulerende suspensjoner som deretter sedimenterte.

Eksempel 26- 28

Alaninfuktsvellemiddel med drivmiddelblanding.

De følgende formuleringer ble fremstilt:

Visuell vurdering

De resulterende suspensjoner ble undersøkt visuelt. Som før dannet alanin-suspensjonene flokkula som ble dannet langsommere enn de i laktosevolum- suspensjonene. Ved laboratorietemperatur på 25°C synes suspensjonene i eksempel 28 å heve seg mot overflaten i væsken, skjønt et kremet lag ikke ble observert.

Eksempel 27 synes å være tetthets tilpass et hvor flokkula gradvis sedimenterte til bunnen av ampullen. Eksempel 26 sedimenterte hurigere på bunnen av ampullen.

Ved å stå natten over hadde eksempel 28 kremet (dannet skum) og dannet et lag som okkuperte ca. den øverste tredjedelen av det flytende laget. I de to suspensjoner med lavere HFA 227-forhold hadde flokkula sedimentert til bunnen av ampullen.

Således tillater anvendelse av alanin fremstilling av formuleringer hvori tettheten av de suspenderte faststoffer er meget tett opptil den til den flytende komponent. Videre er volumet av sedimenterte eller kremede faststoffer funnet å være fordelaktig større enn for formuleringer uten en slik tetthetstilpasning.

Den lavere flokkuleringshastigheten til suspendert alanin tillater høyere nivåer dersom det skal brukes som et fuktsvellemiddel uten å forårsake uønsket hurtig flokkulering av legemiddelformuleringen, f.eks. i et forhold på 1:100, legemiddel: alanin.

Eksempel 29- 33

De følgende formuleringer ble fremstilt:

Formuleringene i eksempel 29-31 fremstilte vel dispergerte, langsomt flokkulerende suspensjoner som gradvis sedimenterte. Nærværet av overflatéaktivt middel økte flokkulastørrelse.

Formuleringene i eksempel 32 og 33 ga vel dispergerte, langsomt flokkulerende suspensjoner som gradvis kremet.

Claims

1. Farmasøytisk suspensjonsformulering egnet for aerosoladministrering,karakterisert vedat den består essensielt av: (a) fra 0,0025 til 0,1%, vekt/vekt, av mikronisert formoterol eller et syreaddisjonssalt derav og (b) fra 0,1 til 5%, vekt/vekt, etanol, (c) HFA 134a, HFA 227 eller en blanding av HFA 227 og HFA 134a og eventuelt, (d) et overflatéaktivt middel annet enn et monoacetylert eller diacetylert monoglycerid, hvor formuleringen ytterligere er kjennetegnet ved at den utviser hovedsakelig ingen vekst i partikkelstørrelse eller forandring i krystallmorfologi av legemidlet over en forlenget periode, er hovedsakelig og lett redispergerbar og ved redispergering flokkulerer ikke så hurtig at det hindrer reproduserbar dosering av legemidlet.

2. Aerosolformulering som angitt i krav 1, karakterisert vedat den omfatter HFA 134 og HFA 227 i et vektforhold på HFA 134a:HFA 227 i området 50:50 til 30:70.

3. Aerosolformulering som angitt i krav 2, karakterisert vedat vektforholdet HFA 134:HFA 227 er omkring 37,5:62,5.

4. Aerosolformulering som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat den omfatter ca. 1 -5%, vekt/vekt, etanol.

5. Aerosolformulering som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat den omfatter ca. 0,01%, vekt/vekt, formoterolfumarat.

6. Aerosolformulering som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat den omfatter oleinsyre.

7. Aerosolformulering som angitt i krav 6, karakterisert vedat oleinsyren er til stede i en mengde fra 0,002 til 0,010%, vekt/vekt.

8. Aerosolformulering som angitt i krav 6, karakterisert vedat oleinsyren er til stede i en mengde fra ca. 0,005%, vekt/vekt.

9. Aerosolformulering som angitt i kray 1, karakterisert vedat den består av: formoterolfumarat 0,010 etanol 2,500 HFA 227 60,931 HFA 134a 36,559.

10. Aerosolformulering ifølge krav 1, karakterisert vedat den består av: formoterolfumarat 0,010 oleinsyre 0,005 etanol 2,500 HFA 227 60,928 HFA 134a 36,557.

11. Farmasøytisk suspensjonsformulering som er egnet for aerosoladministrering, karakterisert vedat den består essensielt av: (a) fra 0,0025 til 0,1 %, vekt/vekt, av mikronisert formoterol eller et syreaddisjonssalt derav, (b) fra 0,1 til 5%, vekt/vekt, etanol, (c) et drivmiddel som består av HFA 134a, HFA 227 eller en blanding av HFA 227 og HFA 134a, (d) et mikronisert fuktsvellemiddel i et vektforhold i området fra 1:3 til 1:100 av formoterol :fuktsvellemiddel og eventuelt (e) et overflatéaktivt middel, hvor formuleringen er ytterligere kjennetegnet ved at den utviser hovedsakelig ingen vekst i partikkelstørrelse eller forandring i krystallmorfologi hos legemidlet over en forlenget periode, er hovedsakelig og lett dispergerbar og ved redispergering gir ikke flokkulering så hurtig at det hindrer reproduserbar dosering av legemidlet.

12. Farmasøytisk suspensjonsformulering som angitt i krav 11,karakterisert vedat den omfatter ca. 1% etanol.

13. Farmasøytisk suspensjonsformulering som angitt i krav 11 eller krav 12,karakterisert vedat nevnte vektforhold av formoterolfumarat til fuktsvellemiddel er i området 1:4 til 1:20.

14. Farmasøytisk suspensjonsformulering som angitt i krav 13,karakterisert vedat nevnte vektforhold av formoterolfumarat til fuktsvellemiddel er ca. 1:7.

15. Farmasøytisk suspensjonsformulering som angitt i et av kravene 11-14,karakterisert vedat fuktsvellemidlet er valgt fra laktose, DL-alanin, askorbinsyre, glukose og D+trehalosedehydrat.

16. Farmasøytisk suspensjonsformulering som angitt i krav 15,karakterisert vedat fuktsvellemidlet er laktose eller DL-alanin.

17. Farmasøytisk suspensjonsformulering som angitt i et av kravene 11-16,karakterisert vedat drivmidlet er HFA 227.

18. Farmasøytisk suspensjonsformulering som angitt i krav 11,karakterisert vedat den består av: formoterolfumarat 0,132 laktose 0,924 etanol 14,058 HFA 227 1390,686.

19. Aerosolleverende anordning, karakterisert vedat den omfatter en beholder utstyrt med en målende doseavgivende ventil og som inneholder en aerosol-formulering som angitt i et av de foregående krav.

20. Fremgangsmåte til å fremstille en aerosolformulering som angitt i et av kravene 1-18, karakterisert vedat den omfatter å blande komponentene på en måte slik at formoterolfumarat ikke kommer i kontakt med en konsentrasjon av etanol større enn 10,0%, vekt/vekt.

21. Fremgangsmåte til å fremstille en aerosolformulering som angitt i krav 20,karakterisert vedat den omfatter å blande komponentene på en måte slik at formoterolfumarat ikke kommer i kontakt med en konsentrasjon av etanol større enn 5%, vekt/vekt.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 20 eller 21, karakterisert vedat formoterolfumarat og eventuelt fuktsvellemiddel ble blandet med en del av drivmidlet og deretter blandet med etanol og den gjenværende del av drivmidlet.