NO320488B1 - Strombare torre partikler, fremgangsmate ved fremstilling. Fast doseringsform og anvendelse derav - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører strømbare, tørre partikler bestående av minst én oleofil substans som den aktive ingrediens foreliggende i en matrise av minst ett bærermateriale og en belegning. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille partiklene, en fast admi-nistrasjons f orm fremstilt av disse og anvendelse av partiklene .

Strømbare, tørre partikler omfattende minst én oleofil substans som den aktive ingrediens foreliggende i en matrise av minst ett bærermateriale og en belegning er kjent. Deres maksimale innhold av oleofil substans som den aktive ingrediens er 50 vekt %.

En fremgangsmåte ved fremstilling av slike partikler er beskrevet, for eksempel i tysk patent 10 35 319 og i det korresponderende US-patent 2 756 177, hvor en dispersjon av et oljete vitamin som den aktive ingrediens, sprayes inn i et stort overskudd av stivelsespulver med et vanninnhold mindre enn 8 %, hvorved det tørre stivelsespulver fanger spraypartiklene, og spraypartiklene fjerner en mengde vann slik at de solidifiseres og samtidig belegges med stivelsespulver. En alvorlig ulempe med disse partiklene er at om lag 15 % av mengden av stivelse adhereres til deres overflate, og følgelig inneholder partiklene kun en relativt liten mengde aktiv ingrediens.

I henhold til en lignende prosess beskrevet i US-Patent 3.445.563 erstattes stivelse med en blanding av uorganiske substanser som absorberer vann og som ikke absorberer vann, for å eliminere eksplosjonsfaren som utgår fra den finfor-delte stivelse. Et 20 gangers overskudd av oppfangningspulveret er nødvendig for å oppnå optimale resultater. Som en vannabsorberende komponent av oppfangningspulveret, nevnes blant annet kalsiumsilikat, spesielt kalsiumaluminiumsili-kat, som den oljeløselige aktive ingrediens nevnes vitamin A og vitamin D. I tilfelle av en aktiv ingrediens med akti-vitet i området 245000 og 532000 I.O./g inneholder de er holdte partikler opptil 19 % oppfangningspulver som belegning.

Ytterligere har det ved europeiske patentsøknad 0074050 blitt kjent en fremgangsmåte som er anvendelig ved fremstilling av tørre, frittflytende pulvere av enkelt oksider-bart materiale, som belegges med et kolloid. Fremgangsmåten omfatter å dispergere disse substansene i en vandig løsning av et filmdannende kolloid med kolloidet i den homogene fase. Med tilsats av én eller flere substanser fra gruppen av mono-, di- eller polysakkarider sprayes dispersjonen inn i et spraytårn ved samanvendelse av et sprayhjelpemiddel, og de sprayede partikler oppsamles i et fluidisert sjikt. Derved innføres en hydrofob kiselsyre eller et metallsalt av en høyere fettsyre eller en blanding med kiselsyre i en 0,02-0,15 gangers mengde basert på vekt av dispersjonen som sprayhjelpemiddel over det fluidiserte sjikt med homogen distribusjon i sprayområdet ved temperaturer hvorved en so-lidifisering av kolloidet av de sprayede partikler ikke ennå inntreffer. Partiklene opplastes med hjelpemiddel, hvilken kolloidmasse som hovedsakelig ikke er geler, oppsamles i et fluidisert sjikt, og partiklene tørkes i det fluidiserte sjiktet på en i og for seg kjent måte.

Selv om det i denne prosessen kun dannes en tynn, hydrofob film av sprayhjelpemidlet, stabiliseres partiklene dannet under spraying tilstrekkelig til å forhindre en agglomere-ring av partiklene når de kommer sammen i en ikke-solidi-fisert tilstand, slik at direkte tørking deretter er mulig i tørkeanordning for fluidisert sjikt, den foreslåtte prosess har den vesentlige ulempe at hydrofob kiselsyre anvendes som sprayhjelpemidlet. Anvendelsen av fri kiselsyre i den farmasøytiske industrien eller næringsmiddelindustrien, hvor ytterligere prosessering utføres, er noe tvilsom, da den er helsemessig farlig og følgelig ikke tillatt for dette formål i mange land

Følgelig er prosessen og de strømbare tørre partikler av den tidligere nevnte type ikke tilfredsstillende, spesielt ikke ved anvendelse i den farmasøytiske industrien eller næringsmiddelindustrien.

Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å overvinne de tidligere nevnte ulemper. Spesielt bør strømbare tørre partikler av den tidligere nevnte type med et innhold av aktiv ingrediens på 50 vekt % og over, spesielt over 70 vekt %, dvs. partikler med et høyt innhold av den aktive ingrediens, tilveiebringes sammen med en prosess for fremstilling av slike partikler.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således strømbare, tørre partikler omfattende minst én oleofil substans som den aktive ingrediens, foreliggende i en matrise av minst ett bærermateriale og en belegning, særpreget ved at belegningen omfatter et kalsiumsilikat eller en blanding av kalsiumsilikat med én av de følgende blandingskomponenter: mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumsilikat, magnesiumoksid, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumstearat, hydrofil kiselsyre, kaolin og/eller Sterotex, idet kalsiumsilikatinnholdet er mellom 2 og 12 vekt %, kalsiumsilikatet har et Si02/CaO-forhold på 1,65-2,65, innholdet av oleofil substans er 50 vekt % eller mer, og den midlere partikkelstør-relsen ligger mellom 80-1000 um, spesielt mellom 100-800 um.

Det spesifikke mål for oppfinnelsen er ytterligere en fast administrasjonsform, spesielt multivitamintabletter, fremstilt fra disse strømbare tørre partikler for å inkorporere en mengde aktiv ingrediens som er så høy som mulig i admi-nistrasjonsf ormen.

Med utgangspunkt i strømbare partikler omfattende minst én oleofil substans av den aktive ingrediens som foreligger i en matrise med minst ett bærermateriale, oppnås formålet ved å tilveiebringe et belegg omfattende kalsiumsilikat. Belegningen kan omfatte kalsiumsilikat alene eller en blanding av kalsiumsilikat med én av de følgende blandingskomponenter: mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumsilikat, magnesiumoksid, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumstearat, hydrofil kiselsyre, kaolin og/eller Sterotex. Beleg-

ning som omfatter kun kalsiumsilikat, foretrekkes.

Partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse har et innhold

av oleofil substans på 50 vekt % eller mer, en midlere par-tikkelstørrelse i området 80-1000 um, spesielt i området 100-800 um.

Når belegningen omfatter kun kalsiumsilikat, kan mengden av oleofil substans være over 70 vekt % uten at de tidligere nevnte ufordelaktige egenskaper foreligger, selv i en svært liten grad. Det kan sågar produseres partikler i henhold til foreliggende oppfinnelse med et innhold av oleofil substans i området 74,0-78,0 vekt %.

I tilfelle av partikler ifølge foreliggende oppfinnelse

hvori belegget består av kalsiumsilikat alene, ligger mengden kalsiumsilikat i området 2-12 vekt %, fortrinnsvis om lag < 7 vekt %. Ved sammenligning med teknikkens stand er disse svært små mengder belegningssubstans den vesentlige årsaken til at en svært høy mengde aktiv ingrediens, nemlig en svært høy mengde oleofil substans, kan inkorporeres i matrisen uten at håndteringen av partiklene påvirkes. Den lave mengden belegningssubstans var overraskende for så vidt som at det er antatt at substanser som tas i betrakt-ning på grunn av dette formål og med en kjemisk inert opp-førsel, ville adherere i om lag samme mengder til bærermaterialet i matrisen.

I tilfelle av partikler med et belegg bestående av en blanding av kalsiumsilikat, med én eller flere av de ovennevnte _blandingskomponenter, ligger innholdet av kalsiumsilikat-blanding i området 5-25 vekt %.

Imidlertid har det vist seg at ikke bare den kjemiske, men også den fysikalske natur av kalsiumsilikatpartiklene er vesentlig. Det har således overraskende blitt funnet at kalsiumsilikatpartiklene er spesielt egnet når de har en størrelse på < 0,2 um, spesielt < 0,1 um, og en spesifikk overflate minst i området 80-180 m<2>/g, fortrinnsvis i området 95-120 m<2>/g, agglomereres til aggregater med en midlere størrelse i området 5-20 um, fortrinnsvis 5-10 um. SiC>2/ CaO-forholdet ligger i området 1.65-2,65.

Det er ytterligere en fordel at kalsiumsilikat foreligger helt eller delvis i form av et hydrat. Kalsiumsilikat er spesielt fri for krystallinsk kiselsyre. Følgelig eksklude-res en rekke kalsiumsilikater tilgjengelig på markedet som belegningssubstanser for partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse, fordi de har blitt behandler med krystallinsk kiselsyre.

Den oleofile substans er minst én av de følgende grupper: lipofile vitaminer eller deres derivat, karotenoider, spesielt p-karoten, og polyumettede fettsyre så som arakidin-syre, ekosapentaensyre og dokosaheksaensyre, og spesielt minst ett vitamin fra gruppen av vitaminer A, D, E og K eller et derivat derav, spesielt vitamin A-acetat, vitamin A-palmitat og/eller vitamin E-acetat.

Vitamin E innbefattet syntetisk fremstilt tokoferoler eller en blanding av naturlige tokoferoler.

Bærermaterialet er cellulose, vannløselige cellulosederivater, spesielt metylcellulose eller hydroksypropylmetylcel-lulose. Maltodekstrin, spesielt maltodekstrin med en dekstroseekvivalensverdi på om lag 18, et alginsyrederivat, spesielt natrium-, kalsium- eller propylenglykolalginat, kalsiumlaktat, arabisk gummi, gelatin, spesielt fiskegelatin, sukker, sukkeralkohol, glyserol, modifisert stivelse eller pregelatinisert kornstivelse, fortrinnsvis gelatin, spesielt fiskegelatin. Gelatin med et Bloomtall i området 0-220 har vist seg å være spesielt bra. Bærerraaterialet eller matrisen inneholdende dette kan ytterligere inneholde minst ett vannløselig vitamin.

De strømbare tørre partikler er godt egnet for fremstilling av faste doseringsformer, spesielt tabletter, da de har ut-merket strøm- og kompressibilitetsoppførsel uten behov for tilsats av de vanlige mengder kompresjonshjelp.

Med hensyn til mulighet for å inkorporere en mengde aktiv

ingrediens på 70 vekt % eller mer (mengder på 74 vekt %, og henholdsvis 78 vekt % har blitt inkorporert uten problemer) i partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse, er disse spesielt egnet ved fremstilling av multivitamin- og multimineraltabletter, da en i dette tilfelle ønsker en mengde aktiv ingrediens som er så høy som mulig og et volum eller vekt

som er så lav som mulig. Under benevnelsen "multivitamin-og multimineraltabletter" skal det heri også forstås bruse-tabletter eller tyggbare tabletter.

En foretrukket fremgangsmåte ved fremstilling av partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter å spraye en vandig emulsjon av den oleofile substans(er) og bærermaterial(ene) ifølge oppfangningsprosessen, spesielt ifølge pulveropp-fangningsprosessen, inn i et oppfangningsmedium av kalsiumsilikat eller en blanding av kalsiumsilikat med én eller flere blandingskomponenter, spesielt inn i et oppfangningsmedium av kalsiumsilikat, og deretter tørking av de resulterende partikler på en i og for seg kjent måte.

Faste doseringsformer, spesielt multivitamintabletter, inneholder i tillegg minst én vannløselig substans som en aktiv ingrediens, fortrinnsvis minst én oleofil substans som en aktiv ingrediens fra gruppen av karotenoider, spesielt p-karoten og vitaminer A, D, E og K eller et derivat derav. Vitamin E-innholdet er fortrinnsvis i området 4-50 vekt %, spesielt i området 5-19 vekt %. I tillegg til de alminne-lige adjuvanter kan doseringsformen også inneholde minst ett sporelement, vanligvis inkorporert i form av et mineral og/eller minst ett vannløselig vitamin.

Som sporelement anvendes også spesielt mangan, jod, kalium, magnesium, fosfor, sink, kopper og jern med kalsium til-veiebrakt i det minste allerede i en viss grad ved belegning av partiklene ifølge foreliggende oppfinnelse. Av mindre viktighet kan det også anvendes selen, krom, klor (som klorid), molybden, nikkel, tinn, silisium (bundet), vanadium og bor med silisium (bundet) inkorporert i det minste delvis, som kalsium, av partiklene ifølge oppfinnelsen. Minst én substans fra gruppen vitamin C, Bi, B2, B6, B12, pantotensyre, kalsiumpantotenat, folinsyre, biotin og nikotinamid anvendes som den vannløselige substans for det ovennevnte formål.

Ytterligere detaljer og fordeler vil være åpenbare fra de påfølgende eksempler.

Eksempler 1-3 beskriver partikler som belegges kun med kalsiumsilikat .

Eksempel 4 beskriver belegning med en blanding av kalsiumsilikat og mikrokrystallinsk cellulose.

Eksempler 5-8 beskriver multivitamintabletter.

Eksempel 1

38 g tørket fiskegelatin (Bloomtall 0) ble anbrakt i et 500 ml kar, 95 ml avionisert vann ble deretter satt til, og blandingen ble brakt til oppløsningen under omrøring med en kverneskive ved 1000 omdreininger/minutt (rpm) ved 40-50°C, hvilket ga matrisen. Deretter ble 154 g tokoferolacetat emulgert i matrisen og rørt i 15 min. Under emulgeringen og røringen ble kverneskiven rotert ved 4800 rpm. Etter denne tiden hadde emulsjonens indre fase en midlere partikkel-størrelse på om lag 250 nm. Emulsjonen ble deretter fortyn net med 130 ml avionisert vann og oppvarmet til 65°C. Deretter ble 225 g kalsiumsilikat (Micro-Cel E fra Celite Corp., USA med et Si02/CaO-forhold på 1,65)) anbrakt i en laboratoriespraytank avkjølt til minst 0°C. Emulsjonen ble sprayet i en spraytank ved anvendelse av en roterende

spraydyse. De således erholdte partikler belagt med kalsiumsilikat ble siktet av (siktfraksjon 100-800 um) fra over-skuddskalsiumsilikatet og tørket ved romtemperatur ved anvendelse av en luftstrøm. Det ble erholdt 190 g partikler belagt med kalsiumsilikat som hadde utmerkede strømnings-egenskaper, var fullstendig tørre og kunne håndteres godt. Kalsiumsilikatinnholdet var 7 vekt %.

Eksempel 2

I et eksperiment analogt med eksempel 1 ble fiskegelatinen erstattet med en gelatin for farmasøytiske formål med et Bloomtall på 220 fra Croda, England. Utbyttet var 195 g. Produktet hadde samme gode industrielle anvendbarhetsegen-skaper som det i eksempel 1.

Eksempel 3

Eksempel 1 ble gjentatt analogt, men ved anvendelse av kalsiumsilikat med et Si02/CaO-forhold over 2,65. Det ble dannet partikler belagt med kalsiumsilikat og med et tokofero-linnhold på kun 44,3 vekt %. Vektinnholdet av kalsiumsilikat steg til over 7 vekt %. Et kalsiumsilikat med et Si02/CaO-forhold på over 2,65 er derfor uegnet.

Eksempel 4

36 g av en høymolekylær, tørket fiskegelatin (Bloomtall 0; Norland Products Incorporated) ble anbrakt i et 500 ml kar. 95 ml avionisert vann ble deretter satt til, og blandingen ble brakt til oppløsning under røring med en kverneskive ved 1000 omdreininger/minutt (rpm) ved 40-50°C, hvilket ga matrisen. Deretter ble 156 g tokoferolacetat emulgert i matrisen og rørt i 15 min. Under emulgeringen og røring ro-terte kverneskiven ved 4800 rpm. Etter denne tiden hadde emulsjonens indre fase en midlere partikkelstørrelse på om lag 300 nm. Emulsjonen ble deretter fortynnet med 135 ml avionisert vann og oppvarmet til 65°C. Deretter ble 410 g av en blanding av kalsiumsilikat {Micro-Cel E fra Celite Corp., USA med et Si02/Ca0-forhold på 1,65) og mikrokrystallinsk cellulose (VIVAPUR Type 105) anbrakt i en laboratoriespraytank. Forholdet mellom VIVAPUR Type 105 og Micro-Cel E var 5,66:1. Blandingen ble avkjølt til om lag 0 °C. Emulsjonen ble sprayet inn i spraytanken ved anvendelse av en roterende spraydyse. De således erholdte partiklene belagt med kalsiumsilikatcellulose ble siktet av (siktefrak-sjon 100-800 um) fra overskuddskalsiumsilikatcelluloseblan-dingen og tørket ved romtemperatur ved anvendelse av en luftstrøm. Det ble erholdt 222,1 g partikler belagt med ka-lisumsilikatcellulose som hadde utmerkede strømningsegen-skaper, var fullstendig tørre og kunne håndteres svært bra. Kalsiumsilikatinnholdet var 21 vekt %.

Eksempel 5

Multivitamintabletter ble fremstilt fra de følgende kompo-nenter på en Comprex II tabletteringsmaskin, stempel 16 x 7,42 mm, under trykk på 5-50 KN.

Den resulterende tabletthardheten var 20-140 N. Tablettene var tørre.

Eksempel 6

Analogt med eksempel 4 ble det fremstilt en multivitamintablett {E 75 % formel, inneholdende 75 vekt % vitamin E-partikler) ved anvendelse av partikler ifølge foreliggende oppfinnelse med et vitamin E-innhold på 75 vekt % som den aktive ingrediens, og sammenlignet med en konvensjonell vi-tamintablett (E 50 % formel, inneholdende 50 vekt % vitamin E-partikler) av den samme sammensetningen.

Fra dette vil det være åpenbart at det med partiklene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles tabletter med en lavere vekt (eller tilsvarende lavere volum) enn med konvensjonelt fremstilte partikler inneholdende vitamin E.

Eksempel 7

Analogt med eksempel 5 ble det fremstilt en multivitamintablett (E 75 % formel, inneholdende 75 vekt % vitamin E-partikler) ved anvendelse av partikler ifølge den foreliggende oppfinnelse med et vitamin E-innhold på 75 vekt % som den aktive ingrediens, og sammenlignet med en konvensjonell vitamin E-tablett (E 50 % formel, inneholdende 50 vekt % vitamin E-partikler) av den samme sammensetningen.

Den resulterende tabletthardheten var 210N. I tilfelle av E 75 % formel kunne mengden desintegrasjonsmiddel PVP XL re-duseres uten å endre oppløsningstiden for tabletten {mindre enn 5 minutter).

Eksempel 8

Analogt med eksempel 5 ble en multivitamintablett (E 75 % formel, inneholdende 75 vekt % vitamin E-partikler) fremstilt ved anvendelse av partikler ifølge oppfinnelsen med et vitamin E-innhold på 75 vekt % som den aktive ingrediens. Tablettene inneholdt intet desintegrasjonsmiddel og hadde den følgende sammensetning.

Den resulterende tabletthardheten var 210N. Oppløsningsti-den for tabletten var mindre enn 5 minutter.

Claims (13)

1. Strømbare, tørre partikler omfattende minst én oleofil substans som den aktive ingrediens, foreliggende i en matrise av minst ett bærermateriale og en belegning,karakterisert vedat belegningen omfatter et kalsiumsilikat eller en blanding av kalsiumsilikat med én av de følgende blandingskomponenter: mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumsilikat, magnesiumoksid, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumstearat, hydrofil kiselsyre, kaolin og/eller Sterotex, idet kalsiumsilikatinnholdet er mellom 2 og 12 vekt %, kalsiumsilikatet har et Si02/Ca0-forhold på 1,65-2,65, innholdet av oleofil substans er 50 vekt % eller mer, og den midlere partikkelstørrelsen ligger mellom 80-1000 um, spesielt mellom 100-800 um.

2. Strømbare, tørre partikler ifølge krav 1,karakterisert vedat belegningen omfatter kalsiumsilikat.

3. Strømbar, tørr partikkel ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat innholdet av oleofil substans er 74,0 til 78,0 vekt %, og den midlere par-tikkelstørrelse ligger mellom 80-1000 um, spesielt mellom 100-800 um.

4. Strømbare, tørre partikler ifølge krav 2 eller 3,karakterisert vedat kalsiumsilikatinnholdet er < 7 vekt %.

5. Strømbare, tørre partikler ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert vedat kalsiumsilikatet omfatter partikler med en størrelse på £ 0,2 um, spesielt 0,1 um, som er agglomerert til aggregater med en middel-størrelse på omtrent 5-20 um, spesielt 5-10 um, og med et spesifikt overflateareal på minst 80-180 m<2>/g, fortrinnsvis mellom 95-120 m<2>/g; og alternativt er helt eller delvis et kalsiumsilikathydrat.

6. Strømbare, tørre partikler ifølge ethvert av kravene 1-5, karakterisert vedat den oleofile substans er minst én substans fra gruppen av lipofile vitaminer eller deres derivater, fortrinnsvis fra gruppen av vitaminer A, D, E og K eller deres derivater, spesielt vitamin A-acetat, vitamin A-palmitat, vitamin E og/eller vitamin E-acetat, karotenoider, spesielt p-karoten; og/eller en substans fra gruppen av polyumettede fettsyrer.

7. Strømbare, tørre partikler ifølge ethvert av kravene 1-5, karakterisert vedat bærermaterialet er minst én substans fra gruppen av cellulose, vannløselige cellulosederivater, spesielt metylcellulose eller hydrok-sypropylmetylcellulose, maltodekstrin, spesielt maltodekstrin med en dekstroseekvivalensverdi på omtrent 18; alginsyrederivat, spesielt natrium-, kalsium- eller propylenglykolalginat; kalsiumlaktat; arabisk gummi; gelatin, spesielt fiskegelatin; sukker; sukkeralkohol; glyserol; modifisert stivelse og pregelatinisert kornstivelse.

8. Strømbare, tørre partikler ifølge ethvert av kravene 1-7, karakterisert vedat minst ett vannlø-selig vitamin også foreligger i matrisen.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av de strømbare tørre partiklene ifølge ethvert av kravene 1-8,karakterisert vedå spraye en vandig emulsjon av den oleofile substans(er) og bærermaterial(ene) ifølge oppfangningsprosessen, spesielt ifølge pulveropp-fangningsprosessen, inn i et oppfangningsmedium av kalsiumsilikat eller en blanding av kalsiumsilikat med én eller flere blandingskomponenter, spesielt inn i et oppfangnings medium av kalsiumsilikat, og deretter tørking av de resulterende partikler på en i og for seg kjent måte.

10. Fast doseringsform, spesielt multivitamintabletter, fremstilt fra strømbare, tørre partikler ifølge ett av kravene 1-8.

11. Fast doseringsform, spesielt multivitamintabletter, ifølge krav 10, karakterisert vedat vitamin E-innholdet i tablettene er mellom 4-50 vekt %.

12. Anvendelse av strømbare, tørre partikler ifølge ethvert av kravene 1-8 for produksjon av en fast administrasjonsform, spesielt i formen av en tablett; spesielt for produksjonen av en multivitamintablett som alternativt også inneholder minst ett sporelement, vanligvis inkorporert i form av et mineral.

13. Anvendelse av strømbare, tørre partikler ifølge ethvert av kravene 1-8 i den farmasøytiske industri eller næringsmiddelindustrien.