CZ2002880A3 - Sulfonamidové deriváty - Google Patents

Sulfonamidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ2002880A3
CZ2002880A3 CZ2002880A CZ2002880A CZ2002880A3 CZ 2002880 A3 CZ2002880 A3 CZ 2002880A3 CZ 2002880 A CZ2002880 A CZ 2002880A CZ 2002880 A CZ2002880 A CZ 2002880A CZ 2002880 A3 CZ2002880 A3 CZ 2002880A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
thien
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
CZ2002880A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Arkinstall
Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Thomas Rueckle
Jean Pierre Gotteland
Marco Biamonte
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N. V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Publication of CZ2002880A3 publication Critical patent/CZ2002880A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Sulfonamidové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká sulfonamidcvýcn derivátů s farmakologickými účinky a také farmaceutických prostředků, které tyto deriváty obsahuji. Vynález se zvláště týká sulfonamidových derivátů s modulačním, zvláště inhibičním účinkem na JNK (Jun-kinázu), tyto deriváty jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci poruch imunitního systému, jako jsou autoimunitní reakce a také poruch neuronového systému. Součást vynálezu tvoří také způsoby výroby uvedených derivátů.
Dosavadní stav techniky
Apoptóza je komplexní postup, při němž dochází k deformaci buněčné membrány a buněčných organel v průběhu programovaného uhynutí buňky. V průběhu tohoto postupu buňka aktivuje program, který vede k jejímu vlastnímu uhynutí a systematicky se ničí. Je možno pozorovat následující pochody:
• buněčný povrch se začíná deformovat a vydává signály, vedoucí k fagocytóze. Celá apopoitická buňka se pak rozdělí na fragmenty ve formě vakuol, vázaných na membránu, které rychle podléhají fagocytóze, takže poškození obklopující tkáně je jen minimální, • buňka se oddělí od sousedních buněk.
Jádro buňky rovněž podléhá charakteristickým morfologíckým změnám v průběhu samovolného samozničení buňky,
dochází ke kondenzaci chromatinu a jádro se specificky štěpí na fragmenty DNA.
Uhynutí neuronových buněk hraje důležitou úlohu pro zajištění normálního vývoje nervového systému. Je zřejmé, že uhynutí vyvíjejících se neuronů závisí na rozměru cílového orgánu, který má být inervován. Buňky se nižším počtem synaptických partnerů uhynou snadněji než buňky, které vytvořily mnohočetné synapse. To odráží postup, při němž dochází k vyvážení relativního počtu presynaptických a postsynaptických neuronů při vývoji nervového systému. Přestože se předpokládá, že uhynutí nervových buněk je apoptotické, až v poslední době bylo při sledování vývoje mozku hlodavců prokázáno, že buňky podléhají apoptóze a tato skutečnost byla klasifikována morfologicky i na základě fragmentace DNA. Vzhledem k tomu, že uhynutí buněk v průběhu vývoje zcela zřejmě není patologickým pochodem, uhynutí buněk má určitý pozitivní význam. K uhynutí neuronů dochází apoptózou nebo nekrotickým pochodem po poškození nervů nebo v průběhu neurodegenerativních onemocnění. Klíčovou úlohu v tomto programovaném uhynutí nervových buněk hraje řada okolností a složek. Ze složek, které vedou k apoptóze nervových buněk je nutno uvést zejména členy SAPK/JNK z podskupiny MAP-kináz (MAPK).
MAPK, to znamená proteinové kinázy, aktivované mitogeny, jsou kinázy serinu/threoninu, které jsou aktivovány dvojí fosforylací na zbytcích threoninu a tyrosinu. U buněk savců existují alespoň 3 oddělené, avšak souběžné pochody, které přivádějí informaci, vyvolanou mimobuněčnými podněty, k MAPk. Tyto pochody jsou tvořeny kaskádami kináz, které vedou k aktivaci ERK, to znamená extracelulárně regulovaných kináz, JNK, to znamená c-Jun N-terminálních kináz a kináz p38/CSBP. Postupy JNK a p38 zahrnuji převod extramolekulárnich signálů pro stres, kdežto pochody typu ERK jsou primárně zodpovědné za převod mitogennich a diferenciačnich signálů k buněčnému jádru. Kaskády SAPK představuji podskupinu proteinových kináz, aktivujících mitogeny, tyto kinázy jsou aktivovány různými zevními podněty včetně poškození DNA po ozáření ultrafialovým světlem, TNF-alfa, IL-lbeta, působení ceramidu, buněčného stresu a reaktivního kyslíku a jsou různým způsobem specifické. Převod signálu přes MKK4/JNK ze skupiny MKK3/p38 vede k fosforylaci indukovatelných transkripčních faktorů, c-Jun a ATF2, které pak působí jako homodímery nebo heterodimery zahájení transkripce efektorů proti směru transkripce.
Protein c-Jun je protein, který vytváří homodimery a heterodimery, například s c-Fos za vzniku transaktivačního komplexu AP, který je nezbytný pro aktivaci celé řady genů, které se účastní zánětlivé odpovědi, například metaloproteinázy matrice. JNK byly objeveny při zjištění, že různé odlišné podněty, například ultrafialové světlo TNF-alfa stimulují fosforylaci c-Jun na specifickém serinovém zbytku na N-termínálním zakončení proteinu.
V publikaci Xie X. a další, Struktuře, 1998, 6, 8, 983-991 se uvádí, že aktivace drah pro převod signálu pro stres je nezbytná pro apoptózu neuronů, která je vyvolána odebráním NGF u PC-12 krysy a u krysího horního krčního ganglia sympatiku SCG. Inhibice specifických kináz, zejména MAP kinázy 3, MKK3 a MAP kinázy 4, MKK4 nebo c-Jun, části kaskády MKK4 může být dostatečná pro blokování apoptózy, jak je také uvedeno v publikacích Kumagae, Y. a další, Braín Res. Mol. Brain Res., 1999, 67, 1, 10-17 a Yang D. D. a další, Nátuře, 1997, 389, 6653, 865-870. V průběhu několika hodin deprivace NGF u neuronů SCG dochází k vysoké fosforylaci c-Jun a k vzestupu koncentrace proteinu. Podobně v případě krysích buněk PC-12, jimž byl odebrán NGF, dochází k aktivaci JNK a p38, kdežto současně dochází k inhibici ERK. V souladu s tím jsou myši JNK3 KO odolné proti apoptóze, vyvolané excitací v hippokampu a z tohoto důvodu u nich dochází po excitaci k poměrně slabým epileptickým záchvatům ve srovnání s normálními zvířaty, jak bylo popsáno v publikaci Nátuře 1997, 389, 865-870. V poslední době se uvádí, že signální dráha JNK se uplatní i při proliferaci buněk a mohla by hrát i důležitou úlohu v případě autoimunitnlch onemocnění podle publikace Immunity, 1998, 9, 575-585, Current Biology, 1999, 3, 116-125 vzhledem k tomu, že k těmto onemocněním dochází v důsledku aktivace a proliferace T-buněk.
Prekurzorové CD4+ pomocné buňky Th pro T-buňky rozpoznávají specifické komplexy peptidů MHC na buňkách, prezentujících antigen, APC přes receptor T-buněk, komplex TCR. Kromě TCT-zprostředkovaného signálu se vytváří ještě další stimulační signál alespoň čáscečně vazbou CD28, k jehož expresi dochází na T-buňkách na proteiny B7 APC. Kombinace těchto dvou signálů vyvolává expresi T-buněk.
Po proliferaci po dobu 4 až 5 dnů dochází k diferenciací prekurzorových CD4+ T-buněk na efektorové buňky Th, které zprostředkují funkci imunitního systému. V průběhu diferenciace dochází k podstatnému reprogramování exprese genu.
Na bázi odlišné sekrece cytokinu a odlišných imunomodulačních účinků byly definovány dvě podskupiny efektorových buněk Th. Jde o buňky Thi, které produkují IFNgamma a LT (TNF-beta), nezbytné pro buněčně zprostředkované zánětlivé reakce. Buňky Th2 vylučují IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a IL-13, které zprostředkují aktivaci a diferenciaci B-buněk. Tyto buňky hrají ústřední úlohu v odpovědi imunitního systému. Pochod JNK MAP-kinázy lze indukovat v efektorových buňkách Thi, avšak nikoliv v buňkách Th2 po stimulaci antigenem. Mimo to u JNK1 a JNK2deficientních myší dochází k narušení diferenciace prekurzorových buněk CD4+T na efektorové buňky Thi, avšak nikoliv na buňky Th2. Z tohoto důvodu bylo v poslední době uzavřeno, že JNK-kináza hraje důležitou úlohu ve vyvážení imunitní odpovědi, vyvolané efektorovými buňkami Thi a Th2, a to přes JNKl a JNK2.
Pokud jde o inhibici JNK-kinázy, popisuje mezinárodní přihláška WO 98/49188 použití lidského polypeptidu, to znamená proteinu 1 (JIP-1), který se dostává do interakce s JNK, je biologickým produktem a byl sledován v případech překonávání poruch, spojených s apoptózou. Přestože již bylo potvrzeno, že některé lidské polypeptidy mají inhibiční účinek na JNK-kinázu, je s jejich použitím spojena celá řada nevýhod:
• účinné biopeptidy nebo bioproteiny je možno získat pouze složitou a nákladnou biosyntézou, která způsobuje často příliš vysokou cenu výsledného produktu,
• peptidy nesnadno pronikají membránami a nemusí proniknout mozkomíšní bariéru, • hlavní nevýhoda použití inhibitorů nebo antagonistů peptidového typu je nízká biologická dostupnost při perorálním podání, která je důsledkem degradace ve střevech, takže produkt je nutno podávat parenterálně, • inhibitory a antagonistické látky typu peptidů jsou často hostitelem rozeznávány jako cizorodý materiál, jehož je nutno se zbavit, takže vyvolávají autoimunítní reakci.
Vynález si tedy klade za úkol dát k dispozici poměrně malé molekuly, které by byly v podstatě prosté svrchu uvedených nevýhod, k nimž dochází při použití peptidů nebo proteinů, které by však byly vhodné pro léčení celé řady chorob, zejména poruch neuronového nebo autoimunitního systému. Vynález si tedy klade za úkol nalézt chemické látky s poměrně malými molekulami, které by bylo schopné modulovat, s výhodou snižovat nebo vyvolávat inhibici účinku JNK a jejichž podávání by mohlo být pohodlným způsobem pro léčení chorob, zprostředkovaných působením této kinázy. Mimo to si vynález klade za úkol navrhnout způsoby výroby takových chemických látek s poměrně malými molekulami. Tyto chemické látky by mělo být možné zpracovat na novou skupinu farmaceutických prostředků pro léčení uvedených chorob, zejména pro úpravu funkce JNK.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce I * · ·
Ί
Ν—(CH2)nR1
Ar—SO—Υ ·/ (i) kde
Ar1 a Ar2 se nezávisle volí ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylových nebo heteroarylových skupin,
X znamená 0 nebo S, s výhodou 0,
R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo tvoří spolu s Ar1 substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, n znamená celé číslo 0 až 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1,
Y znamená nesubstituovaný nebo substituovaný 4 až 12-členný nasycený cyklický nebo bicyklický alkyl s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku, přičemž jeden atom dusíku v tomto kruhu je vázán na sulfonylovou skupinu za vzniku sulfonamidu, za předpokladu, že v případě, že Ar1 znamená 4-chlorfenyl,
X znamená 0, R1 znamená atom vodíku, Ar2 znamená thienyl a
Y znamená piperazinovou skupinu, L1 má odlišný význam od difenylmethýlové, benzo[1,3]dioxol-5-yl-methylové,
4-methoxyfenolové, 2-hydroxyethyIové, methylové,
4-chlorfenylmethylové skupiny a v případě, že Y znamená
3- metnylpiperazinovou skupinu, má L1 odlišný význam od
4- chorfenylmethylové skupiny a v případě, že Y znamená píperazino-3,5-dion, má L1 odlišný význam od 2-fenylethylové skupiny, a za dalšího předpokladu, že v případě, že Ar1 znamená
4-chlorfenyl, X znamená O, L1 znamená atom vodíku, Ar2 znamená thienyl a Y znamená piperidinovou skupinu, přičemž L1 znamená atom vodíku, má L2 odlišný význam od 2-hydroxyethylové skupiny, za dalšího předpokladu, že v případě, že Y znamená piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu, substituovanou v poloze beta dusíkového atomu piperidinové nebo pyrrolidinové skupiny benzo[5,6]cyklopta[1,2b] pyridinovou skupinou nebo benzo [5,6]cyklohept(3,4)en[1,2b] pyridinovou skupinou, Ar2 znamená thienyl, X znamená atom kyslíku,
R1 znamená atom vodíku a n = 1, má Ar1 odlišný význam od fenylová skupiny, za dalšího předpokladu, že v případě, že X znamená atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku a n = 1, přičemž Y znamená piperazinovou skupinu, není tato piperazinová skupina substituována na atomu dusíku v poloze para skupinou, obsahující benzamidinovou skupinu nebo její chráněnou formu, za dalšího předpokladu, že jsou vyloučeny následující sloučeniny 2-{[2-(benzoylaminomethyl)-thiofen]-5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]isoindol-6-amin a N-[[5-[[7-kyano-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-imidazol-4-yl-methyl)-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-3-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid a jeho hydrochlorid, a konečně za předpokladu, že v případě, že X znamená atom kyslíku a Y znamená 4 až 8-členný nasycený cyklický alkyl obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, pak Y nenese substituent (C=O)N(R,R') v poloze alfa na atomu dusíku sulfonamidové skupiny.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro léčení neuronálních poruch a poruch imunitního φφφφ • · φ φ· φ *· φ» • · · · φ · · • · ® · S · systému, který jako svou účinnou složku obsahuje sulfonamidové deriváty obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu.
Podstatu vynálezu tvoři také způsob výroby sulfonamidových derivátů svrchu uvedeného obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sulfonylchlorid obecného vzorce V
Ar—Ν_(°Η2)~Ar—SO2CI O M s aminem obecného vzorce VII nebo V_ (R5)n·
HN N—L \_y
VU nebo
kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam.
Sulfonylchlorid obecného vzorce V je možno připravit vazbou aminu obecného vzorce II r’HN—(CH2)~ Ar2 (Π) kde Ar2 a R1 mají svrchu uvedený význam, s acylchloridem obecného vzorce III
Ar1—η—Cl 0 (m) kde Ar1 má svrchu uvedený význam,
za vzniku amidu obecného vzorce IV
R1
ArYr-Ň-CCH^—Ar2 o (iv) který se pak sulfonuje za vzniku sulfonylchloridu obecného vzorce V Ar1-[rN-(CH2)í-ftr—S02CI O M
Iv)
Cl-C6alkyl ve svrchu uvedených vzorcích znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. Jako příklad těchto skupin je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butvl, n-hexyl a podobně.
Aryl znamená nenasycenou aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem o 6 až 14 atomech uhlíku s jediným kruhem, jako fenyl nebo s kondenzovanými kruhy, jako je naftyl. Výhodnou arylovou skupinou je fenyl, naftyl, fenanthrenyl a podobně.
Cl-C61akylaryl znamená Cl-C6alkylovou skupinu s arylovým substituentem včetně benzylové nebo fenethylové skupiny a podobně.
Heteroaryl znamená monocyklickou heteroaromatickou skupinu nebo bicyklickou nebo tricyklickou heteroaromatickou skupinu s kondenzovanými kruhy. Zvláštním příkladem heteroaromatických skupin může být popřípadě substituovaný pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, • · ·«·· ·· · ·
• · · · ·
1.2.3- triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxydiazolyl,
1.2.4- oxadiazolyl·, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
1.3.4- triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, [2,3-dihydro]benzofuryl, isobenzofuryl, benzothianyl, benzotriazolyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl,
3H-indolyl, benzimidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, pyrido[3,4-b]pyridyl, pyrido[3,2-b]pyridyl, pyrido[4,3-bjpyridyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xanthenyl nebo benzochinolyl.
Cl-C6alkylheteroaryl znamená Cl-C6alkyl s heteroarylovým substituentem, jako je 2-furylmerhyl, 2-thienylmethyl,
2-(lH-indol-3-yl)ethyl a podobně.
Alkenyl znamená alkenylové skupiny, s výhodou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s alespoň 1 nebo 2 nenasycenými dvojnými vazbami. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou ethenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (allyl, -CH2CH=CH2) a podobně.
Alkinyl znamená alkinylové skupiny, s výhodou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s alespoň 1 nebo 2 nenasycenými trojnými vazbami. Výhodnými alkinylovými skupinami jsou ethinyl (-C=CH), propargyl (-CH2C=CH) a podobně.
Acyl znamená skupinu obecného vzorce -C(O)R, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Acyloxyskupina znamená skupinu obecného vzorce -OC(O)R, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Alkoxyskupina znamená skupinu -0-R, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl. Výhodnou alkoxyskupinou je zvláště methoxyskupina, ethoxyskupina, fenoxyskupina a podobně.
Alkoxykarbonyl znamená skupinu obecného vzorce -C(O)OR, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Aminokarbonyl znamená skupinu obecného vzorce -C(O)NRR', kde R a R' nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Acylaminoskupina je skupina obecného vzorce -NR(CO)R', kde R a R' nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.
Sulfonyl znamená skupinu -SO2-R, kde R znamená atom vodíku, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkyl, substíuovaný halogeny, například skupinu -SO2-CF3, dále R znamená Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Sulfoxyskupina je skupina obecného vzorce -S(0)-R, kde R se volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, • · · · substituovaný halogeny, jako -SO-CF3, aryl, heteroaryl, ClC6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl.
Thioalkoxyskupina znamená skupinu -S-R, kde R znamená Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkylaryl nebo Cl-C6alkylheteroaryl. Výhodnou thioalkoxyskupinou je thiomethoxyskupina, thioethoxyskupina a podobně.
Pokud není uvedeno jinak při definici jednotlivých substituentů, mohou být svrchu uvedené skupiny, jako alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl a podobně popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, které se voli ze skupiny Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylaryl, Cl-C6alkylheteroaryl,
C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, primární, sekundární nebo terciární aminoskupina nebo kvarterní amoniová skupina, acyl, acyloxyskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, trihalogenmethyl a podobně.
Tato substituce může také zahrnovat situace, v nichž substituenty na sousedních atomech uzavřou kruh, takže vznikají laktamy, laktony, cyklické anhydridy, ale také acetaly, thioacetaly nebo aminaly, vytvořené uzavřením kruhu například ve snaze získat ochrannou skupinu.
Farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy jsou soli nebo komplexy svrchu uvedených sloučenin obecného vzorce I, které si zachovávají svou požadovanou biologickou účinnost. Jako příklady takových solí je možno uvést adiční soli
s kyselinami, vytvořené s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou a podobně, a také soli vytvořené s organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, šťavelovou, vinnou, jantarovou, jablečnou, fumarovou, maleinovou, askorbovou, benzoovou, tříslovou, pamoovou, alginovou, polyglutamovou, naftalensulfonovou, naftalendisulfonovou nebo polygaíakturonovou. Uvedené látky je také možno podávat ve formě farmaceuticky přijatelných kvarterních solí, které jsou obecně známé, specificky jde o kvarterní amoniové soli obecného vzorce -NR,R', R' '+Z, kde R,R'a R'' nezávisle znamenají arom vodíku, alkyl nebo benzyl a Z znamená ion s opačným nábojem, jako zbytek chloridu, bromidu, jodidu, -O-alkyl, zbytek toluensulfonátu, methylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu nebo karboxylátů, jako benzoátu, sukcinátu, acetátu, glykolátu, maleátu, malátu, fumarátu, citrátu, tartrátu, askorbátu, cinnamátu, mandlátu nebo difenylacetátu.
Farmaceuticky účinným derivátem je jakákoliv sloučenina, která může po podání přímo nebo nepřímo uvolnit účinnou látku svrchu uvedeného vzorce.
Přebytek enanciomeru, ee, se týká produktů, získaných v podstatě enanciomerní syntézou nebo syntézou, která zahrnuje enancioselektivní stupeň, přičemž se získá jeden z enanciomerů alespoň v množství 52 % ee. Jinak se obvykle získávají racemické produkty, kceré rovněž mají popsanou účinnost jako inhibitory JunK2 a/nebo 3.
MI
IN
Neočekávaně bylo zjištěno, že sulfonamidové deriváty obecného vzorce I jsou vhodnými farmaceuticky účinnými látkami v tom smyslu, že účinně modulují, zvláště vyvolávají inhibici účinku JNK, zvláště JNK2 a/nebo 3.
A·1-----------(CH2)n— Ar—SO—Y ω
Vhodnými farmaceuticky účinnými látkami obecného vzorce I jsou zvláště ty sloučeniny, v nichž Ar1 a Ar2 nezávisle znamenají substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heteroaryl,
X znamená 0 nebo S, s výhodou 0,
R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C6aíkyl, s výhodou atom vodíku nebo tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh s Ar1, n je celé číslo 0 až 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1,
Y znamená nesubstituovaný nebo substituovaný 4 až 12-čienný nasycený cyklický nebo bicyklický alkyl, obsahující alespoň jeden atom dusíku, přičemž tento atom dusíku v kruhu je vázán na sulfonylovou skupinu vzorce I za vzniku sulfonamidu.
Ve výhodném provedení vynálezu znamená Y piperidinovou nebo piperazinovou skupinu obecného vzorce
nebo • *
V těchto piperidinových nebo piperazinových skupinách se L1 a L2 nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkinyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cyklickýC4-C8alkyl, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy a popřípadě kondenzovaný s arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo se L1 a L2 nezávisle volí ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, arylCl-C6alkyl, heteroarylCl-C6alkyl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3,
-C (0)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C (O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -nso2r3, -SO2NR3'R3.
Substituenty R3 a R3' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylCl-C6alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroarylCl-C6alkyl.
R6 se volí ze skupiny atom vodíku, substitouvaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaná nebo nesubstituováná Cl-C6alkoxyskupina, OH, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, sulfonyl, oxoskupina =0, sulfoxyskupina, acyloxyskupina nebo thioalkoxyskupina a n'znamená celé číslo 0 až 4, s výhodou 1 nebo 2.
• * · • 9
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu znamená Y zbytek pyrrolidinu, azepanu nebo 1, 4-diazepanu obecného vzorce
V uvedených skupinách se L1 volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyi, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkinyl, subsnituovaný nebo nesubstituovaný cyklickýC4-C8alkyl, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy a popřípadě kondenzovaný s arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo se 1' a L2 nezávisle volí ze skupiny substituovaný nebo nesubsninuovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, arylCl-C6alkyl, heteroarylCl-C6aikyi, -C(O)-OR3, -C(O)-R3,
-C (0)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C (0) NRrR3, -(SO)R3, ~(SO2)R3, -nso2r3, -SO2NR3'R3.
Substituenty R3 a R3' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nesubsninucvaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, subsninuovaný nebo nesubstituovaný arylCl-C6alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroarylCl-CSalkyi.
R5 se volí ze skupiny atom vodíku, substitouvaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaná nebo nesubstituovaná Cl-C6alkoxyskupina, OH, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, sulfonyl, oxoskupina =0, sulfoxyskupina, acyloxyskupina nebo thioalkoxyskupina a n'znamená celé číslo 0 až 4, s výhodou 0.
Nejvýhodnějšími azepanovými nebo 1, 4-diazepanovými skupinami jsou ty skupiny, v nichž L1 znamená skupinu NR3'R3, kde R3 znamená atom vodíku a R3' znamená Cl-C12alkyl, s výhodou C4-C6alkyl, popřípadě substituovaný cykloalkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou.
Všechny svrchu uvedené arylové nebo heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány alespoň jedním zbytkem ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, jako tríhalogenmethyl, substituovaná nebo nesubstituovaná Cl-C6alkoxyskupina, acyloxyskupina, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkinyl, aminoskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, aryl, karboxyskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfonyl, sulfoxyskupina nebo Cl-C6thioalkoxyskupina.
L1 a L2 mohou také společně tvořit 4 až 8-člennou nasycenou nebo nenasycenou cyklickou alkylovou nebo heteroalkylovou skupinu, může jít například o zbytek triazolinu, tetrazolinu, oxazolinu, isoxazolinu, oxazolu nebo isoxazolu. Ve výhodném provedení tvoří L1 a L2 spolu 5 až
6-členný nasycený cyklický alkyl obsahující 2 až 3 atomy dusíku.
•«·· *· ·· * · · · · • · · · · ·· « • · · · » ···· · • · · · · · · · r ··· ··· ·· «· ····
Vynález zahrnuje také geometrické isomery, opticky aktivní formy, enanciomery, diastereomery sloučenin obecného vzorce I i jejich racemáty a také farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky účinné deriváty těchto látek.
Výhodnými substituenty Ar1 a Ar2 ve vzorci I jsou substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny fenyl, thienyl, furanyl, pyridyl, popřípadě substituované substituenty ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, jako trihalogenmethyl, substituovaná nebo nesubstituováná Cl-C6alkoxyskupina, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkinyl, aminoskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, aryl, karboxyskupina, cyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfonyl, sulfoxyskupina, acyloxyskupina,
Cl-C6thioalkoxyskupina. Nejvýhodnějším významem pro Ar1 je substituovaný fenyl, například 4-chlorfenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, pyridyl, 3,4-dihydroxyfenyl, thioxodihydropyridin nebo jeho tautomery, a také pyrazol, nejvýhodnějším významem pro Ar2 je nesubstituovaný nebo substituovaný thienyl nebo furanyl.
V případě, že Ar1 znamená 4-chlorfenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, pyridyl, 3,4-dihydroxyfenyl, thioxodihydropyridin nebo jeho tautomer, nebo pyrazol, znamená X s výhodou atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku, η = 1 a Ar2 znamená thienyl nebo furanyl.
• · • · ·
Zvláště výhodné provedení vynálezu se vztahuje na ty sulfonamidové deriváty, v nichž Y znamená substituovaný nebo nesubstituovaný piperidinový zbytek obecného vzorce
kde Rs, η', L1 a L2 mají svrchu uvedený význam.
Ve velmi výhodném provedení se vynález týká sulfonamidových derivátů obecného vzorce I, kde Ar1 znamená 4-chlorfenyl, X znamená atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku, n = 1, Ar2 zamená thienyl a Y znamená skupinu
kde L2 znamená atom vodíku a L1 znamená 5-člennou cyklickou skupinu obsahující 3 heteroatomy, s výhodou jde o triazolový kruh, s výhodou kondenzovaný se substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, například benzotriazol, nebo L2 znamená -C(O)-R3 nebo -NHR'.
Arylové nebo heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfonyl, například trifluormethylsulfonyl.
• ·
Jako specifické příklady sulfonamidových derivátů obecného vzorce I je možno uvést následující sloučeniny:
4-chloro-N-[5-(piperazin-l-sulfonyl)-thiofen-2-yl-methyl]-benzamid,
4-Chloro-N-{5-[4- (3-Trifluoromethanesulfonyl-fenylamino)-piperidin-1-sulfonyl]-thiofen-2-ylmethyl}-benzamid, 4-chloro-N-({5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4 - (4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4 - [ 4- (trifluoromethyl)fenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4-{2-nitrofenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)-benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{4-nitrofenyl}piperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5 —{[4-(4-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl·}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5 - {[4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl )piperazin-l-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-thien-2-ylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid, ·· • · ·· · · * · A · · • · · · » « « « a ··· « · · · · * · · · · a · « 9 • 9 9 ·»· · · 9 9 99 »···
4-chloro-N-f (5-{ [4- (cyklohexylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-({5-[(4-benzylpiperazin-l-yl)sulfonyl] thien-2-yl}methyl) - 4 -chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [ 4-(2-fenylethyl)piperazin-1-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[4 - (4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4 - (2-kyanofenyl)piperazin-l-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5-({4-[4-chloro-3-(trifluoromethy1)fenyl]piperazin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-[(5 - {[4 - (3-piperidin-l-ylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{4-chloro-2-nitrofenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5- [ (4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
N-({5-[(4-benzoylpiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [ 4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}-thien-2-yl) methyl]benzamid,
N—({5 —[(4-benzylpiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N- ({5-[(4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid, ·»· · • fc * · · · β ··«· • 4 * · · 9 9 · • · · · · ··«« · * * ··«· Τ 4 » • * % · < ·· ft » ·· · ·»«
4-chloro-N-{[5—({4—[2—(methylanilino)-2-oxoethyl]piperazin-1— -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl)benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[hydroxy(difenyl)methyl]piperidin-1-yl)sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-kyanopyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{5-nitropyridin-2-yl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-chloro-5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl}sulfonyl)-thien-2-yl]methyl)benzamid,
4-chloro-N-{[5- ( {4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-
-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-chloro-N-{[5—({4—[3—(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl)sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-chloro-N-[(5 —{[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid, methyl 5-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-l-yl)-7-(trifluoromethyl)thieno[3,2-b]pyridin-3-karboxylát, ethyl 2-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-l-yl}-5-kyano-6-methylnikotinát, 4-chloro-N-{ [5—({4 —[5-kyano-4,6-bis(dimethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl}-sulfonyl)thien-2-yl]methyl)benzamid, 4-chloro-N-{[5-({4-[6-methyl-2- (trifluoromethyl)chinolin-4-yl]piperazin-l-yl}sul-fonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, terč.butyl 4-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl)thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-karboxylát, kyselina 2-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-l-yl}-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylová, kyselina 7-{4-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-224 • « ·· ···· ·· ·· » · ·· · * 4 «·«« • ·» · · · « « • · · · « · · β ? · * * · · ? · * e ··· ··· ·· ·· «· ····
-yl) sulf ony 1 ] píperazin-l-yl}-l-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro [1,8] naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-{4-[(5-{[ (4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperazin-l-yl[ -1-ethyl-6-f luoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-kařboxylová,
4-chloro-N- [ (5-{ [4- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-2-yl karbonyl) piperazin-l-yl] sulf onyl} thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4-[ (2E)-3-fenylprop-2-enyl ] piperazin-1-yl}sulfonyl) thien-2-yl] -methyl Jbenzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-( 3-f enylpr opyl) piperazin-1-yl] sulfonyl]thien-2-yl)methyl] -benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4-(3,4,5-1 r imethoxyf enyl) piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl) -methyl] benzamid,
N-[(5-{ [4-(4-terc.butylbenzyl)piperazín-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chloro-benzamid,
4-chloro-N- [ (5 - { [4 - (4-fluorofenyl) piperazin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5—({4—[4 — (trifluoromethyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-yl} sulfonyl) thien-2-yl] methyl [benzamid, 4-chloro-N-[ (5-{ [4 - (5-kyanopyridin-2-yl) piperazin-1-yl] sulf onyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid, terč . butyl 1- [ ( 5 - { [ (4-chlorobenzoyl) amino] methyl} thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-ylkarbamát
4-chloro-N- ({ 5- [ (4-fenylpiperazin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-{ [5-(piperidin-l-ylsulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N- [ {5— { [4- (1-naftyl)piperazin-l-yl] sulfonyl} thien» · ♦ · · «
-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4- (3,4-dichlorofenyl) piperazin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5— ({4 — [3— (trifluoronethyl) fenyl] piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({3-hydroxy-4-[3- (trifluoromethyl) fenyl] piperidin-l-yl} sulfonyl) -thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N- [ (5- { [4 - (2-methylfenyl) piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -benzamid,
N-[{5-{[(1R,4R)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -4-chlorobenzamid,
N-[(5 - {[4-(benzyloxy)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl) methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-chlorodibenzo[b, f] [1,4]oxazepin-11-yl) piperazin-1-yl ] sulfonyl} -thien-2-yl) methyl ] benzamid,
N-(4-chlorofenyl)-2- (5-{ [4- (2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)acetamid,
4-chloro-N-({5—[ (4-hydroxypiperidin-l-yl) sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [(5 —{[4-(4-acetylfenyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chloro-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [ 4 - ( 3,5-dichlorcpyridin-4-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(3-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- ({ 5- [ (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl}methyl)-4-chloro-benzamid,
N-{[5-({4-[(2-terc.butyl-ΙΗ-indol-5-yl) amino] piperidin-1-yl ] sulfonyl) thien-2-yl] methyl} - 4-chlorobenzamid, • · · ···· · • · · · · · · • ·· · * · · ···<
4-chloro-N-{ [5 — ({4 —[ (fenylácetyl)amino]piperidin-1-yl]sulfonyl)thien-2-yl]-methyl[benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[ 4 - (tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5 - {[4-(4-chlorofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- [(5-{[4-(2H-l,2,3-benzotriazol-2-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5 - {[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5 - [(4-fenoxypiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-{[5-({4-[benzyl(methyl)amino]piperidin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-(2,4-dichlorofenyl)-lH-pyrazol-5-yl]piperidin-l-yl]sulfonyl)-thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-chloro-N-[(5-{[4-(5-thien-2-yl-lH-pyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentamethylbenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]piperidin-l-yl[sulfonyl)-thien-2-yl]methyl}benzamid,
N-({5-[(4-anilinopiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl) -4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(3-fenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-y1)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-fenylethyl)piperidin-127
-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-henzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4-heptylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4-octylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl ] sulfonyl ]thien-2-yl) methyl ] -4-chlorobenzamid,
2-(5-{ [4 - (1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl ] sulfonyl }thien-2-yl) -N- (4-chlor of enyl) acetamid, kyselina 2-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-l,2,3-benzotriazole-5-karboxylová,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(5-chloro-lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl)methyl ] benzamid, methyl 1-{1-[ (5-{ [(4-chlorobenzoyl)amino]methyl} thien-2-yl)sulfonyl·]piperidin-4-yl}-lH-l,2,3-benzotriazole-5-karboxylát, methyl 1-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperidin-4-yl]-lH-l,2,3-benzotriazole-6-karboxylát, methyl 2—{1—[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-l,2,3-benzotriazole-5-karboxylát,
4-chloro-N- [ (5 - { [ 4 - ( 6-chloro-1 Η-1,2,3-benzotriazol-l-yl) piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] benzamid,
4-chloro-N-{ [5-({4-[5- (trifluoromethyl)-lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl]piperidin-l-yl] -sulfonyl) thien-2-yl]methyl}benzamid,
N-[(5—{[4-(7-aza-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid, kyselina !-{!-[(5—{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-228
-yl)sulfony1]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-5-karboxylová, kyselina l-{1-[ (5-{[(4-chlorobenzoyl) amino]methyl}thien-2-yl)sulfony1]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-6-karboxylová,
N- [ (5-{ [4 - (2-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-l-yl]sulfony1}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfony1}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-[(5-{[4-(6-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{6-nitro-lH-benzimidazol-l-yl}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N- ({5- [ (4 — { 5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl }piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- [(5-{[4 - (IH-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid,
4-chloro-N- { [5- (i 4- [3- (trif luoromethyl)aniline] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N- { C5— ({4—[3— (dimethylamino) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N- { [5- ({ 4- [ 3- (methylsulfanyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N- ({5-[(4-{3-nítroanilíno}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3- ({l-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzamid,
4- chloro-N-{[5 - ({4 - [2-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4 - (2-nitro-4-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thíen-2-yl(methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl(benzamid,
4-chloro-N-((5-[ (4-{4- [ (trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
N-{[5-((4-(4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N-[ (5-{ [4-(3-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-((4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl(benzamid,
N-((5-((4-(3-[amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)-4-chlorobenzamíd,
4-chloro-N-({5-[(4-(3-((230
-hydroxyethyl) sulfonyl] anilino )piperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[ (5-{ [4-(2-aminoanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4- chloro-N- [ (5 - { [4 - (2-hydroxy anilino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5-[ ( 4 —{3 —
-[(trifluoromethyl)sulfanyl]anílino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N-[ (5-( [4-( 3-toluidino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-({5 - [ (4-{ [3-chloro-5 - (trif luoromethyl) pyr i din-2-yl] amino}piperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl}methyl) benzamid, 4-chloro-N-{[5— ({4—[3— (1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N- [(5 - {[4-(3-terc.butylanilino)piperidin-l-yl] sulfonyl}thíen-2-yl)methyl]-4-chloro-benzamid,
4-chloro-N-[(5—{ [ 4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4- [ (2,2-dioxido-l,3-dihydro-2-benzothien-5-yl) amino] piperidin-l-yl] sulfonyl) thien-2-yl] methyl}benzamid, 4-chloro-N-[(5-{ [4 -(2,3-díhydro-lH-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5 - {[ 4 - (4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thíen-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-([4 — ( {3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
N-{[5-({4 - [ (3-aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl]methyl} - 4-chlorobenzamid,
N-[(5— { (4- ([1,1'-bifenyl]-3-ylaminc)piperidin-1-yl] sulf ony 1} thien-2-yl) methyl ] -i-chlorobenzamid,
N- [ (5-{ [4- (3-benzylanilino) piperidin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl) methyl ] -4-chloro-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [ 4-(pyrimidin-2-yiamino) piperidin-1-yl ] sulf onyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[4-(morfolin-l-yl sulf onyl) ani li no] piperidin-l-yl } sulf onyl) thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4—{ [4-(trifluorcmethyl) pyrimidin-2-yl] amino}piperidin-l-yl) sulfonyl] -thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N- [ (5 - { [4 - (3 -cyklohexyl -4-hydroxy ani li no) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
N- ( { 5 - [ (4 — { 3 — [ (butylamino) sulfonyl] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl}methyl) -4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4- (3-ethylanilinc)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-y lamí no) piperidin-l-yl ] sulf onyl) -nhien-2-yl) methyl ] benzamid,
N-{ [5— ({4—[3—(aminosulfonyl)aniline]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(chinolin-5-ylamino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- [ (5- { [4- (chinolin-8-ylamino) piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-Chloro-N-[(5-{[4-(3-propylfenexy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- { [5—({4—[ (2E) - 3-fenylprop-2-enoyl ]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-(4-nitrobenzcyl}piperazin-l32
-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-benzamid,
N-({5 - [(4-benzoylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{ [5—({4—[4—(trifluoromethyl)benzoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-{ (5— ({4—[4—(dimethylamino)benzoyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-[(5—{ [4-(2-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2, 6-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [ 4-(3-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5 —{[4-(2-naftoyl) piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[ 4-(1-naftoyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4-{2-nitrobenzoyl}piperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [ 4-(pyridin-3-ylkarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- [ (5-{ [4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ylkarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4-(2,4-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5 - { [4-(2,4, 6-trifluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4-(2,6-dichlorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- ({5-[ (4-heptanoylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(chinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N- ({5- [ (4 - {3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
4-nitro-N-({5-[(4 — {3 —
-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [ (5-{ [4-(2,4-difluorobenzoyl)píperídin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
N- [(5—{[4 - (1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
4-nitro-N-({5 - [(4 —{3 —
-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
N-[(5 - {[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-nitro-N-{[5—({4—[3—(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methylJbenzamid,
N- {[5—({4—[3—(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yi]methyl}-3-nitrobenzamid,
3-nitro-N-{[5—({4—[3—(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methylJbenzamid, • · · · ···· « * · · · 9 · • · · · · · »·· ··· · · «·
3-nitro-N-{ [ 5- ( { 4 - [ 3- (methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methylJbenzamid,
N-{ [5-((4-(3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
N-{[5—({4—[3—(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
3-nitro-N-({5—[ ( 4-(3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
3-nitro-N-[ (5-{ [4 - (2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl ]-benzamid,
3-nitro-N-{[5—{{4—[2— (trifluoromethyl) anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methylJbenzamid,
3-nitro-N-({5-[ (4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [ (5 —{ [4-(4-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{ [5-((4-(4- (trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
3- nitro-N-((5-[ (4-(4-[(trifluoromethyl)sulfonyl(anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-{[5-((4-(4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
N-[(5-{[4 - (3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl)thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
N- ( (5-{ [4-(3-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yljmethyl]-4-nitro-benzamid,
4- nitro-N-[(5-([4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N-{[5 - ( {4-[3-(trifluoromethyl) anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid, » · · · « · «a
N-{[5— ({4—[3—(dimethylamíno)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
4-nitro-N-[ (5-([4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N-{ [5—({4—[3—(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-nitro-N-{ [5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yljsulfonyl)thien-2-yl]methyl]benzamid,
N-{[5—({4 — [3 — (aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thíen-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
- ([1-({5- [ ({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-benzamid,
4-nitro-N-({5 - [(4-{3-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
4-nitro-N- ( {5- [ (4-{2-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamíd,
4-nitro-N-{[5 —({4 —[4 —(trifluoromethyl)anilino]piperidin-i-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
4-nitro-N- ({5 —[ ( 4 — {4 —
-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-{[5- ({4- [4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl] methyl}-4-nitrobenzamid,
N-{ [5—({4 — [4 — (1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl] methyl}-4-nitrobenzamid, • · · · • ·
N- ({ 5- [ (4 — {3 — [amino ( imino) methyl] anilino}piperidin-1-yl) sulfonyl ] thien-2-yl [methyl) -3-nitrobenzamid,
N- ({5- [ (4— { 3— [ (2-hydroxyethyl) sulfonyl] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl}-methyl) -3-nitrobenzamid,
N- ( {5- [ (4-anilinopiperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl [methyl) -3-nitrobenzamid,
N-({5- [ (4—{3— [ (2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl [methyl) -4-nitrobenzamid,
N- ({5-[ (4-anilinopiperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl [methyl) -4-nitrobenzamid,
N-({5 - [ (4 — { 3 —[amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl) sulfonyl ] thien-2-yl [methyl) -4-nitrobenzamid,
3- nitro-N-({5-[ { 4 — {3 —
- [ (trifluoromethyl) sulfanyl] anilino[piperidin-l-yl)sulfonyl]thíen-2-yl[methyl)benzamid,
4- nitro-N-({5-[ (4-{3- [ (trif luoromethyl) sulfanyl] anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl[benzamid,
3-nitro-N-[ (5— { [ 4-({3-nitropyridin-2-yl} amino) piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) -methyl] benzamid,
N- { [5 - ({ 4 — [ (2,2-dioxido-l, 3-díhydro-2-benzothien-5-yl) amino] piperidin-l-yl)- sulf onyl) thien-2-yl] methyl [-3-nitrobenzamid,
N-[(5—{ [4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino) piperidin-1-yl ] sulfonyl}thien-2-yl) -methyl] -3-nitrobenzamid,
3-nitro-N-[ (5 - { [4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl] sulf onyl} th len-2-yl) methyl ] -benzamid,
3-nitro-N- [ (5-{ [4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
N-[(5-{ [4-(3-terc.butylanilino)piperidin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{ [5-({4-[3-(l, 3-oxazol-5-vl) anilino ] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl] methyl}benzamid,
3-nitro-N- [ (5 — { [4 - (2-fenylethyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] benzamid,
N-({5-[ (4- { [3-chloro-5-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl ] amino } piperidin-1-yl) sulfonyl] -thien-2-yl}methyl ) -3-nitrobenzamid,
N-[ (5-((4-([1,1' -bifenyl ] -3-ylamino) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -3-nitrobenzamid,
N- [ (5 - { [4 - (3-benzylanilino) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{[5—({4—[3—(morfolin-4-ylsulfonvl) anilino]piperidin-l-yi} sulfonyl) thien-2-yl]methyl}benzamid,
3- nitro-N- [ (5-{ [4-(3-propylfenoxy)piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] benzamid,
4- nitro-N- [ (5 - { [4 - (pyr imidin-2-yl amino) piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -benzamid,
N- { [5-((4-( (3-aminopyridin-2-yl) amino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl} -4-nit roben z amid,
4-nitro-N- [ (5- { [4 - (( 3-nitropyridin-2-yl· } amino) piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) -methyl ] benzamid,
N- [ (5-{ [ 4 - (2,3-díhydro-lH-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl) -methyl] -4-nitrobenzamid,
4-nitro-N-[ ( 5— { [4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
4-nitro-N-[ (5 - { [4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -benzamid,
N-f (5 - { [4-(3-terc.butylanilino) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-{ [5— ({4—[3— (1,3-oxazol-5-yl) anilino] piperidin-138
• · ···· ··· ··· · · · · · · · ·· «···
-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
N— ( {5 —[(4 —{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-thien-2-y1}methyl)-4-nitrobenzamid,
N- [(5—{C 4 —([1,1'-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
N- [ (5-{[4-(3-benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-{[5 - ({4-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
3-nitro-N-[(5 - { [4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-{[5-({4-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yi}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
N- ({5-[(4-{2-nitro-4- [ (trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-nitro-N-( {5- [ (4 — { [4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-yl)sulfonyl]-thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [ (5—{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
N- ({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid, • · · • ·
N- [ (5 - { [4 - (3-ethylanilino) piperidin-l-yl ] sulf ony 1} thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
3- nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-y lamino) piperidin-l-yl] sulf ony 1} -thien-2-yl)methyl]benzamid,
4- nitro-N-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidin-1-yl]sulfony1}thien-2-yl)methyl]-benz amid,
N- [ (5-{ [4- (2,4-dif luorobenzoyl) piperidin-l-yl ] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
N-[(5-{[4-(2,4-dif luorobenzoyl) piperidin-l-yl ] sulf onyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
2- Hydroxy-N-({5-[(4-{3- [ (trifluoromethyl) sulfonyl] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl] -thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -3-methoxybenzamid,
N-[(5-{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -2-hydroxybenzamid,
N-{ [5-({4-[4-(l,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl)sulfonyl)thien-2-yl] methyl} - 3-nitrobenzamid,
3- methoxy-N-[ (5 - { [4-(3-methoxyanilino)piperidin-i-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-methoxy-N- { [5 - ({ 4 - [3 - (trif luoromethyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N- {[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl] methyl} - 3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-methoxy-N- { [5 - ({ 4 - [3 - (methylsulfonyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
3-methoxy-N- { [5 - ({ 4 - [3- (methylsulfanyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
Ν- { [5-((4-(3 - (aminosulfonyl) ani Hnoj piperidin-1-yl} sulfonyl)thien-2-yl]methyl} -3-methoxybenzamid,
N- { [5 — ({4 — [3 — (aminokarbonyl) anilino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl} -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N- [ (5- { [4- (2-methoxyanilino) piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl ] -benzamid,
N- ({ 5- [ (4- { 3-nitroanilino }piperidin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl[methyl)-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N- { [5- ( { 4 - [2 - (trifluoromethyl) anilino] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl]methyl}benzamid,
N-({5- [ (4-{2-nitroanilino]piperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl}methyl)-3-methoxy-benzamid,
N-{ [5—({4—[4—(aminokarbonyl)anilino] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl} -3-methoxybenzamid,
N- { [5 - ( {4 - [4 - (1,3-díthiolan-2-yl. anilino ] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl} -3-methoxybenzamid,
N- [ (5-{ [4- (3-chloroanilino)piperidin-l-yl] sulf onyl} thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
N- [ ( 5 — { [4-(4-chloroanilino) piperidin-l-yl ] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N-({5 —[(4-{4- [ (trif luoromethyl) sulfonyl] anilino} piperidin-l-yl) sulfonyl ] -thien-2-yl}methyl)benzamid,
N— ({ S — [ (4 — {3 — [amino (imino) methyl] anilino]piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl} methyl) -3-methoxybenzamid,
N- ({ 5 - [ (4 — { 3 — [ (2-hydroxyethyl) sulfonyl ] anilino} piperidin-1-yl) sulfonyl ] thien-2-yl} -methyl) -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N-({5-[(4-{3- [ (trif luoromethyl) sulfonyl ] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl ] -thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- ({5-[ (4-anilinopiperidin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl}methyl) • · · « • · • ·
-3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N-({5-[(4 —{3—
- [ (trif luoromethyl) sulfanyl] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl] -thlen-2-yl}methyl)benzamid,
N- [ (5- { [4 - (4-hydroxyanilino) piperidin-l-yl ] sulfonyl} thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
3- nitro-N- ({5-[(4 — {3 —
-[ (trifluoromethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4- nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluoromethyl)sulfanyl] anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [ (5 - { [4 - (2-hydroxyanilino) piperidin-l-yl] sulfonyl} thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N- [ (5-{ [4- (pyrimidin-2-ylamino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-{ [5- ({4- [ (3-aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl} -3-methoxybenzamid,
N- [ (5 - { [4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
N-{ [5- ({4-[ (2,2-dioxido-l, 3-dihydro-2-benzothien-5-yl) amino] piperidin-l-yl} sulfonyl) -thien-2-yl j methyl}-3-methoxybenzamid,
N- [ (5-{ [4- (2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) -methyl ] -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N- [ (5— { [4- (2-propylanilino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl) methyl]-benzamid,
3-methoxy-N- [ (5-{ [4- (4-propylanilino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl) methyl]-benzamid,
N-[ (5-{ [4-(3-terc. butyl anilino) piperidin-l-yl ] sulfonyl} thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid, ·· ···« ·· ·« • · · » · · • · · « « k · · · · · » • · ·» · · · ·«
N- ({5-[ (4-{ [3-chloro-5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl( amino(piperidin-l-yl) sulfonyl] -thien-2-yl (methyl) -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N- { [5- ({4- [3- (1,3-oxazol-5-yl) anilino] piperidin-1-yl(sulfonyl)thien-2-yl(methyl(benzamid,
N-[(5-{[4-([l,l'-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl] sulfonyl (thien-2-yl) methyl ] -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N-[(5-{ [4-(3-propylfenoxy)piperidin-1-yl( sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-methoxy-N-{[5 - ({4-[3-(morfolin-4-yl sulfonyl) anilino] piperidin-l-yl (sulfonyl) thien-2-yl]methyl}benzamid,
3-methoxy-N-[ (5-{ [4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- [ (5 - { [4-(3-benzylanilino(piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl) methyl(-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N-[(5-{[4- (3-fenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-methoxy-N- ({5 - [ (4 — { [4-( trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-yl)sul-fonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid,
N- [ (5-{ [4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperídin-1-yl( sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
N- ({ 5- [(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino(piperidin-1-yl) sulfonyl] thien-2-yl (methyl) -3-methoxybenzamid,
N- [ (5-{ [4-(3-ethylanilino(piperidin-l-yl(sulfonyl(thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N-[(5-{ [4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylamino) piperidin-l-yl] - sulfonyl} thien-2-yl) methyl] benzamid, N-[ (5-{ [4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl(thien-2-yl)methyl]-5-nitro-lH-pyrazole-3• · ttt « · ·
-karboxamid,
N-[(5-{ [4 - (1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -2-oxo-i, 2-dihydropyridin-3-karboxamid,
N- [(5 - { [4 - (1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -2-thioxo-l, 2-dihydropyridin-3-karboxamid,
N- [ (5 - { [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -3, 4-dihydroxybenzamid,
N-[ (5 - { [4 — (1H—1,2,3-benzotriazol-l-yl) piperidin-1-yl ] sulfonyl}thien-2-yl) methyl] -pyridin-2-karboxamid,
N- [(5-{ [4-(hexyloxy)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
N- ({ 5- [ (4-heptanoylpiperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid,
4-chloro-N-[ (5 - { [4 - (3-propyl ani ll.no) piperidin-l-yl ] sulfonyl} -2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5 - { [4-( 3-chloroaní lir.o) piperidin-l-yl] sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N- { [ 5— ( { 4 — [ 3— (trif luorome-hyl) anilino] piperidin-1-yljsulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4- [3- (dimethylamino) anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
4-chloro-N-{ [5— ({4 — [3— (methylsulf ony i) anilino ] piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
4-chloro-N- { [5- ({ 4 - [3- (methylsulf anyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
N- { [5-({4 - [3- (aminosulfonyl) anilino] piperidin-l-yl} sulfonyl) -2-furyl]methyl}-4-chlorobenzamid, ·«· · · · · · « · · · · ··<
• · · · · · · * · · · methyl 3- ({1- [ (5-{ [ (4-chlorobenzoyl) amino]methyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino) benzoát,
3— ({1—[(5 —{[ (4-chlorobenzoyl·)amino]methyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)-benzamid,
4- chloro-N-({5-[ (4—{3-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]-2-furyl[methyl)benzamid,
4-chloro-N- [ (5 - { [4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4 - [2-(trifluoromethyl) anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4-{2-nitroanilino [piperidin-l-yl)sulfonyl]-2-furyl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [ 4 - (4-chloroanilino) piperidin-l-yl]sulfonyl[-2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4-[4-(trifluoromethyl [anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl)benzamid,
4-chloro-N-({5- [ {4—{4 —
- [ (trif luoromethyl) sulfonyl] anilino } piperidin-l-yl) sulfonyl ] -2-furyl[methyl)benzamid,
N- { [5 — ({4 — [4 — (amino kar bony 1) anilino] piperidin-l-yl} sulfonyl) -2-furyl]methyl[-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{ [5-({4-[4-(l, 3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
N— ({5 —[(4-{3- [amino(imino)methyl]anilino[piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl[methyl) -4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-({5 — [ (4-{3- [ (trif luoromethyl) sulfonyl] anilino[piperidin-l-yl) sulfonyl] -2-furyl)methyl)benzamid,
N- ((5- [ (4-anilinopiperidin-l-yl) sulfonyl] -2-f uryl [methyl) -4-chlorobenzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{345
-[(trifluoromethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]2-furyl}methyl)benzamid,
4-chloro-N- ({5— [(3—{3—
-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino[pyrrolidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N-({5 -[ (4-{3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}azepan-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid.
Nej výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny z následující skupiny:
4-chloro-N-[(5-{[4 —(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- ({5-[ (4-anilinopiperidin-l-yl)sulfonyl] thien-2-yl[methyl)-4-chlorobenzamid,
N-[ (5 —{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
N-[(5-{[4 - (lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl[-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl[ -benzamid,
4-chloro-N- ({5-[(4-{3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl·]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
N-{[5—{{4—[3—(aminosulfonyl[anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N- ( (5-{[4-(1-naftoyl)piperazin-l-yl]sulfonyl[thien• ·* · · • · ·*» «4 * • ♦··· · · » · · « * ···· ·** ··· ·«· ·· ·« ·· »►»·
-2-yl)methyl]benzamid,
4-nitro-N- [ (5—{ [4 - (3-methoxyanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid, methyl 3-{[1—({5— [ ({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino Jbenzoate
N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid,
N- ({5-[(4-{2-nitroanilino)piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-3-methoxy-benzamid.
Vynález se zvláště týká použití sulfonamidových derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro modulaci, zvláště snížení účinnosti až inhibici funkce JNK a tím i poruch, spojených s účinností těchto látek, zejména neuronových poruch a/nebo poruch imunitního systému. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků s obsahem uvedených sulfonamidových derivátů obecného vzorce I. S výhodou se projevuje účinnost těchto prostředků v oblasti JNK, zvláště JNKl a/nebo 2 a/nebo JNK3.
Jak již bylo svrchu uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro použití k léčebným účelům. Několik málo sloučenin, spadajících do svrchu uvedeného obecného vzorce I již je známo, přičemž devět z nich nemá žádnou biologickou ani léčebnou účinnost, pokud bylo až do této doby popsáno.
Nové sloučeniny podle vynálezu a několik málo známých sloučenin je vhodných pro léčení poruch autoimunitního systému a neuronového systému u savců, zejména u člověka.
Sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě farmaceutického prostředku je možno použít pro modulaci pochodů, spojených s JNK, zvláště k léčení a prevenci poruch, • «· · spojených s abnormální expresí nebo účinností JNK, zvláště JNK2 a 3. Tato modulace s výhodou zahrnuje inhibici působení JNK, zvláště JNK2 a/nebo 3. Tato abnormální exprese nebo účinnost JNK může být vyvolána nejrůznějšími podněty, jako jsou například stres, septický šok, oxidativní stres nebo působení cytokinů a může vést k neřízené apoptóze nebo k autoimunitním onemocněním. Z tohoto důvodu je možno sloučeniny obecného vzorce I užít k modulaci uvedených funkcí a signálních pochodů. Může jít o aktivaci, obvykle však jde o snížení nebo inhibici uvedených funkcí JNK, zejména v případě JNK1 a/nebo 2 a/nebo JNK3. Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I je možno použít jako takové nebo v kombinaci s dalšími látkami s podobným účinkem, například s dalšími modulátoru funkce JNK.
Specificky je tedy možno sulfonamidové deriváty obecného vzorce I použit k léčení nebo prevenci onemocnění imunitního nebo nervového systému v případě patologických stavů, u nichž může hrát inhibice JNK 2 nebo JNK 3 rozhodující úlohu. Jde například o epilepsii, neurodegenerativní choroby včetně Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, onemocnění sítnice, poranění míchy, úrazy hlavy, autoimunitní onemocnění včetně roztroušené sklerózy, o zánětlivá onemocnění tračníku, IBD, revmatoidní arthritis, asthma, septický šok, odmítnutí transplantátu, zhoubné nádory včetně nádorů mléčené žlázy, kolorektálních nádorů pankreatických nádorů a kardiovaskulárních onemocnění jako je mrtvice, mozková ischemie, arterioskleróza, infarkt myokardu nebo poškození myokardu po reperfusi.
·· ··« * »4 »» ·· · · ·· « <«·· • f # * ♦ 4 ř * ft · · · » · · « » « * tt · · · · r « ·« · ·· tf ·· · · <* ·♦* *
Sloučeniny podle vynálezu máji zcela neočekávaně dobrou účinnost jako inhibitory JNK2 a 3. Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě neúčinné v případě dvou dalších enzymů, které mohou modulovat apoptózu, jde o enzymy p38 a/nebo ERK2, které patří do téže skupiny jako JNK3 a 3. Sloučeniny podle vynálezu tedy poskytují možnost selektivní modulace účinku JNK a zvláště možnost léčení poruch, spojených s JNK, přičemž jsou v podstatě neúčinné v případě p38 a ERK2, takže jde o selektivní inhibitory. Tato skutečnost je velmi významná vzhledem k tomu, že uvedené enzymy jsou příčinou zcela odlišných poruch, takže léčení určité poruchy vyžaduje použití odpovídajícího selektivního léčiva. Je nutno zdůraznit, že až dosud nebyly známy sulfonamidové deriváty, které jsou poměrně malými molekulami, jako látky, které by mohly být účinné jako inhibitory kinázy JNK a drah, které účinnost tohoto enzymu ovládají.
Vynález se zejména týká nových sulfononamidových derivátů obecného vzorce I, to znamená těch sulfonamidových derivátů, které dosud nebyly popsány. Společností CEREP bylo již popsáno celkem 9 sloučenin tohoto typu, u nichž se však neuvádí žádná možnost léčebného použití.
Obecně je možno uvést, že látky obecného vzorce I, popsané společností CEREP, jsou ty sloučeniny, v nichž Ar1 znamená 4-chorfenyl, X znamená atom kyslíku a R1 znamená atom vodíku, Ar2 znamená thienylovou skupinu a Y znamená piperazionovou skupinu, 3-methylpiperazinovou skupinu, piperazino-3,5-dionovou skupinu nebo piperidinovou skupinu, substituovanou následujícím způsobem:
• · • · ···· ··· ··· ·· «· β * · » · * β · • · 0 a · • «· ♦ ' • ·· ···« • v případě, že Y znamená piperazinovou skupinu, pak L1 znamená difenylmethyl, benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl, 4-methoxyfenyl, 2-hydroxyethyl, methyl, 4-chlorfenylmethyl, • v případě, že Y znamená 3-methylpiperazinovou skupinu, pak L1 znamená 4-chlorfenylmethyl, • v případě, že Y znamená piperazino-3,5-dionovou skupinu, pak L1 znamená 2-fenylethyl a • v případě, že Y znamená piperidinovou skupinu, pak L1 znamená atom vodíku a L2 znamená hydroxyethyl.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jíž byly popsány, a mají léčebné použití, jsou ty látky, v nichž • Y znamená piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu, která je substituována v poloze beta atomu dusíku sulfonamidové skupiny jedním substituentem R6, který znamená benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pyridinovou skupinu nebo benzo[5, 6]cyklohept(3,4)en[l,2b]pyridinovou skupinu,
Ar* znamená fenyl, Ar2 znamená thienyl, X znamená atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku, L* a L2 znamenají atomy vodíku a n = 1, tyto látky jsou určeny k léčení proliferativních onemocnění podle WO 96/30017, • X znamená atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku, n = 1,
Y znamená piperazinovou skupinu, L1 znamená substituent, zahrnující fenyl, vždy substituovaný benzamidinovou skupinou —C(=NH)-NH2 nebo chráněnou formou této skupiny, sloučeniny je možno použít jako inhibitory faktoru XA podle WO 99/16751, • dvě další sloučeniny jsou víceméně náhodně popsány v dokumentu WO 97/45403, jde o sloučeninu
2- { [2-(benzoylaminomethyl)-thiofen]-5-suifonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N, N-dipropylcyklopent [f ] isoindol-6• · · ·
-amin, který je selektivním ligandem dopaminu D3, v dokumentu WO 97/30992 je popsán N-[ [5-[ [7-kyano-i,2,3,5-tetrahydro-l- (lH-imidazol-4-yl-methyl·)-3-( fenylmethyl) -4H-1,4-benzodíazepin-3-yl] sulfonyl] -2-thienyl]methyl] benzamid a jeho hydrochlorid, který je možno použít k inhibici farnesyltransferázy proteinů, • konečně sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená arom kyslíku a Y znamená 4 až 8-členný nasycený cyklický alkyl, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, přičemž substituent Y je vždy substituován amidoskupinou v poloze alfa atomu dusíku sulfonamidové skupiny, tyto látky jsou popsány v dokumentu WO 98/53814 a je možno je použít k inhibici buněčné adheze.
Vynález se tedy týká svrchu uvedených sulfonamidových derivátů obecného vzorce I
Ar
N—(CH2)—Ar2— SO—Y R1 (I) s vyloučením uvedených známých látek.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby nových sulfonamidových derivátů obecného vzorce I. Tyto látky je možno připravit ze snadno dostupných výchozích látek následujícími obecnými postupy. Je zřejmé, že v případě, že jsou uvedeny výhodné podmínky postupu, jako reakční teplota, doba reakce, molární množství reakčních složek, rozpouštědlo a podobně, je možno použít i jiné podmínky, není-li výslovně uvedeno jinak. Optimální reakční podmínky se mohou měnit s použitím určitých reakčních složek nebo rozpouštědel, nej vhodnější podmínky může stanovit každý odborník na základě jednoduchých pokusů.
Ve výhodném provedení je možno sulfonamidové deriváty obecného vzorce I připravit tak, že se nejprve nechá reagovat amin obecného vzorce II
R1HN—(CH2)n— Ar2 (n) kde Ar2 a R1 mají svrchu uvedený význam, s acylchoridem obecného vzorce III
Ar1—-jj—Cl 0 (m) kde Ar1 má svrchu uvedený význam, za vzniku amidu obecného vzorce IV
R1 (CH2)—Ar2 (IV)
Aminy obecného vzorce II jsou známé látky nebo je možno je připravit ze známých sloučenin běžnými postupy. Výhodnými aminy pro použití jako výchozí lánky jsou například thien-2-yimethylamin, furan-2-ylmethylamín, pyridyl-2-ylmethylamin a podobně. Také acylchlorídy obecného vzorce III se běžně dodávají nebo již byly popsány. Výhodnými acylchlorídy jsou například 4-chlorbenzcylchlorid, 4-fluorbenzoylchlorid, • · · ·
4-trifluormethylbenzoylchlorid a podobně. V případě, že by sloučenina ještě nebyla známa, je možno acylhalogenid připravit reakcí odpovídající karboxylové kyseliny s halogenidem anorganické kyseliny, jako thionylchloridem, chloridem fosforitým nebo oxalylchloridem za běžných podmínek.
Reakce se obvykle provádí při použití 1 až 5 molárních ekvivalentů anorganického halogenidu kyseliny nebo oxalylchloridu, v čisté formě nebo v inertním rozpouštědle, jako tetrachlormethanu při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C po dobu 1 až 48 hodin. Při této reakci je také možno použít katalyzátor, například N,N-dímethylformamid.
V případě, že se při reakci použije acylhalogenid, uvádí se tato látka typicky do reakce s aminem obecného vzorce II v přítomnosti vhodné baze, která bude vázat kyselinu, vytvořenou v průběhu reakce. Z vhodných baží je pro toto použití možno uvést například triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a podobně. Je také možno použít přebytek aminu obecného vzorce II k vazbě kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce.
Je také možno použít při reakci karboxylovou kyselinu chloridu vzorce III. Tyto karboxylové kyseliny se obvykle běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy.
Reakce s acylchloridem nebo karboxylovou kyselinou obecného vzorce III se provádí při použití jakéhokoliv běžného vazného reakčního činidla, například karbodiimídu, jako bicyklohexylkarbodiimidu, N- (3-dimethylaminopropyl) -N' 53 • · ···· · · e • · Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦΦΦ
-ethylkarbodiimidu nebo jiných podobných činidel, jako je N,N-karbonyldiimidazol nebo PyBOP. Tuto reakci je možno také provádět v přítomnosti známých přísad, jako jsou
N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzytriazol a podobně, o nichž je známo, že usnadňují vazbu karboxylových kyselin a aminu.
Vazná reakce při použití halogenidu kyseliny obecného vzorce III nebo odpovídající karboxylové kyseliny se s výhodou provádí při teplotě 0 až 6 °C po dobu 1 až 24 hodin. Reakce se typicky provádí v inertním aprotickém polárním rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, dichlormethanu, chloroformu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu a podobně při použití 1 až 5 molárních ekvivalentů aminu na 1 ekvivalent karboxylové kyseliny nebo jejího halogenidu. Po ukončení reakce se karboxamid obecného vzorce IV izoluje běžnými postupy, jako jsou srážení, chromatografie, filtrace, destilace a podobně.
Sulfonyichloridy obecnéhovzorce V Arí_Fd~(CH2)~Ar~SO2CI
O které se užívají pro přípravu sulfonylpiperidinů nebo sulfonylpiperazinů obecného vzorce I je možno připravit při použití běžného sulfonačního postupu. Výhodným sulfonačním činidlem pro použití při této reakce je kyselina chlorsulfonová. Sulfonační reakci je možno typicky uskutečnit tak, že se na karboxamid obecného vzorce IV působí 5 až 10 molárními ekvivalenty sulfonačního reakčního činidla v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, při
teplotě v rozmezí -70 až 50 °C. Kyselina chlorsulfonová se s výhodou přidává při teplotě -70 °C, přičemž se jako meziprodukt tvoří sulfonová kyselina. Při zvýšení teploty na 20 °C pak může vzniknout sulfonylchlorid obecného vzorce V.
Podle dalšího výhodného provedení, zejména v případě postupu, který nevede k předběžné syntéze sulfonylchloridu obecného vzorce V je nutno suifonylpiperidiny a sulfonylpiperazíny podle vynálezu připravit způsobem, který se provádí v následujících stupních:
• chrání se aminoskupina sloučenin obecného vzorce II, • uskuteční se chlorsulfonylace aromatické skupiny, • vytvoří se sulfonamidová funkce, • odštěpí se ochranná skupina, • získaný volný amin se podrobí acylaci.
Aminy obecného vzorce II je možno chránit pří použití vhodných ochranných skupin pro aminoskupinu za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI
P—N—(CH2)—Ar2 r1 (VI) kde P znamená ochrannou skupinu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.
Ochranné skupiny ve významu P, vhodné pro aminoskupinu a jejich zavedení i odštěpení je popsáno v souhrnné publikaci
T. W. Greene a G. M. Wuts, Protecting groups in Organic
Synthesis, 3. vydáni, Wiley, New York, 1998 a v literárních citacích, uvedených v této publikaci. Výhodné jsou ochranné skupiny, které jsou stálé v kyselém i alkalickém prostředí a které je možno odstranit při použicí komplexů přechodných kovů, například komplexů paiadia, jde např. o allylkarbamátovou skupinu (Alloc) nebo o N,N'-bisallylovou skupinu. Další výhodnou ochrannou skupinou je maleimidové skupina, která je stálá pří všech pokusných podmínkách.
Zavedení takových skupin je možno uskutečnit reakcí odpovídajícího anhydridu bisaliyluhiičitanu nebo allylbromidu nebo anhydridu kyseliny maleinová v přítomnosti baze, například triethylaminu, diisoprcoylethylaminu,
N-methylmorfolinu a podobně v aprccickém rozpouštědle, například N,N-dimethylřormamidu, dichlormethanu, chlorformu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu a codobně při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI se pak podrobí suifonaci při použití běžné mírné suifonace za získání sulfonylchloridu obecného vzorce VII p — N-(0H2)-Ar—SO2CI R1
V typických případech se pcsoupuje tak, že se na chráněný amin vzorce VI působí baží, jako n-butyllithiem nebo terc.butyllithiem v atmosféře inertního plynu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako temrahydrofuranu, etheru nebo dioxanu při teplotě -70 až 0 °C po dobu 15 minut až 4 hodiny.
Na takto vytvořený anion se pak působí SO2CO2 nebo s výhodou oxidem siřičitým tak, že se plyn nechá probublávat reakční směsí při teplotě -70 až 20 °C.po dobu 5 minut až 1 hodinu. Získaný sulfonát se pak převede in šitu na sulfonylchlorid obecného vzorce VII působením N-chlorsukcinimidu při teplotě 0 až 70 °C.
Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I se pak připraví z odpovídajícího svrchu uvedeného sulfonylchloridu obecného vzorce V nebo VII reakcí s odpovídajícím cyklickým aminem, například piperazinovým nebo piperidinovým derivátem obecného vzorce VIII nebo IX
R6)„· /^\
HN N v_y (vm)
nebo s pyrolidinem, azepanem nebo 1, 4-diazepanem obecného vzorce
nebo nebo kde R6, n', L1 a L2 mají svrchu uvedený význam.
Svrchu uvedené cyklické aminy, zejména aminy obecných vzorců VIII nebo IX se běžně dodávají nebo jde o látky, které je možno připravit známými postupy.
Piperazinové deriváty obecného vzorce VIII je možno připravit při použití běžných postupů.
Pro L1 a/nebo L2 ve významu aryl jsou vhodné způsoby výroby popsány v publikaci Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8487-8488 a v literárních citacích, uvedených v této publikaci.
Pro L1 a/nebo L2 ve významu arylCl-C6alkyl je výhodným způsobem výroby reakce odpovídajícího piperazinu nebo mono-N-chráněného piperazinu se sloučeninami obecného vzorce X
Aryl-(CH2)„-X (X) kde X znamená Cl, Br, I, OTs, OMs.
Reakce se obecně provádí v přítomnosti baze, například triethylaminu, diisopropylethylaminu, uhličitanu draselného a podobně v rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolidonu, ethanolu, acetonitrilu při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C.
Pro L1 a/nebo L2 ve významu —C(S)— je dalším výhodným způsobem výroby přeměna sloučenin obecného vzorce XI
Aryl (XI) • · · · při použití Lawessonova reakčního činidla, které umožní transformaci amidu na thioamidovou skupinu způsobem podle publikace Bull. Soc. Chim. Belgium, 1978, 87, 229.
Sulfonamidy obecného vzorce I se snadno připraví tak, že se uvede do styku sulfonylchlorid obecného vzorce V s aminem obecného vzorce VIII při použití vhodné baze pro vazbu kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce. Vhodnou baží je například triethylamin, diisopropylethylamin,
N-methylmorfolin a podobně. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolidonu, ethanolu, acetonitrilu při teplotě 0 až 100 °C.
Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I je možno získat také z odpovídajícího sulfonylchloridu obecného vzorce V nebo VII reakcí s piperidinem obecného vzorce IX. Piperidinové deriváty obecného vzorce IX jsou běžně dodávané sloučeniny nebo je možno je připravit známými postupy. Typicky je možno piperidinové deriváty obecného vzorce IX připravit při použití běžných postupů, popsaných například v publikacích J. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316, J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297, US 5106983, WO/9113872 a WO/9606609.
Piperidinové deriváty obecného vzorce IX je možno získat zejména následujícími výhodnými postupy:
Pro L1 ve významu atomu vodíku a v případě, že L2 znamená (CH2)n_aryl, kde n = 0, 1 nebo 2 se uskuteční adice ··· ··· · · ·« organokovové sloučeniny, jako Ar3(CH2)nLi nebo Ar3 (CH2) nMgBr na 4-piperidon s jednou ochrannou skupinou s následnou redukci takto vytvořené dvojné vazby, čímž se umožní tvorba sloučenin obecného vzorce IX.
V případě, že L2 znamená -NR-(CH2) n-aryl, kde n = 0, 1 nebo 2 je výhodným způsobem výroby reduktivní aminace 4-piperidonu při použití aminů typu aryl-(CH2) n-NR-H.
Dalším výhodným postupem v případě, že n = 0 je vazná reakce podle Mitsunoby mezi aktivovaným anilonovým derivátem obecného vzorce XII
(ΧΠ) ochrannou skupinou, tak 1995, 36, 6373-6374.
a N-chráněným 4-piperidolem s jednou jak bylo popsáno v Tetrahedron Lett.
Sulfaminoskupina se pak zbaví ochranné skupiny při použití thiofenolu v přítomnosti uhličitanu draselného.
V případě, že Id znamená -NR3 C(O)R3 , -NR3'C(O)NR3 R3 nebo NR3 SO2-R3, je výhodným způsobem syntézy sloučenin obecného vzorce IX reakce běžně dodávaného N-BOC-4-aminopiperidinu s odpovídajícím acyichioridem, isokyanátem nebo sulfonylchloridem za běžně užívaných známých podmínek.
V případě, že L2 znamená -CO-aryl, je možno sloučeniny obecného vzorce IX snadno připravit tak, že se nechá reagovat zvolený aromatický nebo heteroaromatický kruh nebo kruhy s meziproduktem vzorce XIII
v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého nebo chloridu titaničitého v polárním aprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu. Meziprodukt vzorce XIII je možno snadno připravit tak, že se nejprve acetyluje kyselina piperid-4-ylkarboxylová a pak se vytvoří acylchlorid působením thionylchloridu.
Sulfonamidy obecného vzorce I se snadno připraví reakcí sulfonylchloridu obecného vzorce V s aminem obecného vzorce IX v přítomnosti vhodné baze pro vazbu kyseliny, tvořící se v průběhu reakce. Vhodnou baží je například triethylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin a podobně. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například
N,N-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu,
N-methylpyrrolidonu, ethanolu, acetonitrilu při teplotě 0 až 100 °C.
Sulfonamidy obecného vzorce XIV se snadno připraví reakcí sulfonylchloridu obecného vzorce VII s aminem obecného vzorce VIII nebo IX v přítomnosti vhodné baze pro vazbu kyseliny, která se tvoří při reakci. Vhodnou baží je například triethylamin, diisopropylethylamin,
N-methylmorfolin a podobně. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle Ν,Ν-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, N-methylpyrrolidonu, ethanolu nebo acetonitrilu při teplotě 0 až 100 °C. Použití sulfonyichloridu obecného vzorce VII vede ke vzniku aminů, které je nutno zbavit ochranné skupiny pří použití známých postupů za získáním aminu obecného vzorce XIV
R*HN—(CH2)n—Ar—SO2-Y (XIV) kde R1, Ar2, Y a n mají svrchu uvedený význam.
Deriváty vzorce XIV se pak acylují popsanými postupy pro přípravu amidů kondenzací aminů s chloridy kyselin nebo karboxylovýmí kyselinami za svrchu uvedených výhodných podmínek, čímž se získají sulfonamídové deriváty obecného vzorce I. V případě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená piperazinový derivát, je možno použít ještě další postup, který spočívá v kondenzaci piperazinového derivátu obecného vzorce XV
Ar1
-N-(CH2)n— Ar— SO—N
R1
NH (XV) s elektrofilní skupinou L1, která se bude volit v závislosti na povaze L1. Způsoby a postupy pro uskutečnění této kondenzace jsou známé a byly podrobně popsány při syntéze N-substituovaných piperazinových derivátů.
• · ···· · · » ··· · · · ·· ·♦ ·· ·♦ · ·
V případě, že svrchu uvedené obecné postupy není možno použít pro přípravu některých sloučenin obecného vzorce I, zvolí správný postup každý odborník. Například v případě, že Ar2 znamená fenyl, mělo by se vycházet z běžně dodávaného 4-kyanofenylsulfonylchloridu za použití běžných postupů pro přípravu sulfonamidových derivátů obecného vzorce I. Takto získané deriváty je možno použít pro modulaci funkce JNK nebo signálních drah, které tuto funkci umožňují. K tomuto účelu se sloučeniny obecného vzorce I zpracovávají na farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují jako svou účinnou složku. Tyto farmaceutické prostředky jsou určeny k léčení různých svrchu uvedených poruch farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahuji sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo pomocné látky. Vhodné nosiče, vhodná ředidla nebe pomocné látky v tomto případě může zvolit každý odborník. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou vhodné zejména jako inhibitory JNK, zejména JNK2 a JNK3 při léčbě poruch imunitního systému nebo neuronového systému u savců, zejména člověka, uvedené účinné látky je při tom možno kombinovat s dalšími účinnými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu je možno spolu s běžně užívanými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči zpracovat na farmaceutické prostředky a lékové formy, například na pevné lékové formy, jako tablety nebo kapsle, nebo na kapalné formy, jako roztoky, suspenze, emulze nebo elixíry nebo na kapsle, plněné těmito kapalnými prostředky v případě perorálního použití. V případě injekčního podání se účinné látky zpracovávají na sterilní injekční roztoky pro parenterální použití včetně podkožního použití. Tyto • ·· ···· ·· ·· • · ♦· · ·♦·· • · · · · · · • 0 · · · · · · · • · · · · · · * ··· ·· ·· ·· ···· farmaceutické prostředky a lékové formy budou obsahovat jednotlivé složky v běžném poměru podle předpokládané celkové denní dávky.
V případě použití k léčebným účelům se budou sulfonamidové deriváty podle vynálezu typicky podávat ve formě farmaceutických prostředků. Tyto farmaceutické prostředky mohou být připraveny známým způsobem a budou obsahovat alespoň jednu účinnou složku. Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají ve farmaceuticky účinném množství. Množství podané látky musí vždy stanovit ošetřující lékař v závislosti na různých okolnostech, například na léčeném onemocnění, zvoleném způsobu podání, na zvolené účinné látce, věku, hmotnosti a celkovém stavu nemocného, na závažnosti jeho příznaků a podobně. Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat různými způsoby včetně podání perorálního, rektálního, transdermálního podkožního, nitrožilního, nitrosvalového a podání nosní sliznicí.
V závislosti na předpokládaném způsobu podání se účinné látky zpracují na prostředky pro perorální nebo pro injekční podání. Prostředky pro perorální podání mohou mít formu roztoků, suspenzí nebo sypných prášků. Běžnější je zpracování účinných látek na lékové formy, rozdělené na jednotky pro jednotlivé podání k usnadnění přesného dávkování. Tyto lékové formy jsou rozděleny na jednotky s obsahem jednotlivé dávky pro podání člověku nebo jiným savcům, takže každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, nezbytné pro vyvolání požadovaného léčebného účinku, spolu s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami. Typické lékové formy tohoto typu zahrnují i předem naplněné ampulky nebo injekční stříkačky, pilulky, tablety, kapsle a podobně. V těchto • · · ·
• · · · « * · • · » • · · » « · · · · prostředcích tvoří sulfonamidový derivát obecného vzorce I obvykle menší podíl, běžně 0,1 až 50 % hmotnostních, s výhodou 1 až 40 % hmotnostních, zbytek tvoří nosné prostředí nebo pomocné látky pro usnadnění zpracování na zvolenou lékovou formu.
Kapalné formy pro perorální podání mohou obsahovat vhodné vodné nebo nevodné prostředí s obsahem pufrů, suspenzních činidel, barviv, látek pro úpravu chuti a podobně. Pevné formy mohou obsahovat kromě účinné látky nejrůznější pomocné látky, například pojivá, jako jsou mikrokrystalická celulóza, tragakanthová guma nebo želatina, škrob nebo laktóza, desintegrační činidla, jako je kyselina alginová, Primogel nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo koloidní oxid křemičitý, sladidla, jako je sacharóza nebo sacharin, nebo látky pro úpravu chuti, jako je mátová silice, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť.
Injekční prostředky jsou typicky založeny na sterilním fyziologickém roztoku, popřípadě s fosfátovým pufrem nebo na jiném nosiči, vhodném pro injekční podání. Jak již bylo svrchu uvedeno, také v těchto prostředcích tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce I menší podíl, obvykle 0,05 až 10 % hmotnostních, zbytek tvoří nosič a pomocné látky.
Svrchu popsané složky pro perorální nebo injekční podání byly uvedeny pouze jako reprezentativní prostředky. Dalším materiály a také způsob zpracování je možno nalézt v souhrnné publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, část 8, 17.
♦ »· * • · ·· ·· · · * · * « «·· · * · • ···· * » · * · e » >*·· · ’ * • · · ft · » · » ·· ·· »··· vydání, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podívat ve formě pro prodloužené uvolnění účinné látky nebo v systému pro toto prodloužené uvolnění. Popis takových materiálů a systémů je možno nalézt v téže publikaci.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Protokol 1
Příklad 1. Způsob výroby 4-chloro-N-[5-(piperazin-lsulfonyl)-thiofen-2-ylmethyl]-benzamid vzorce 1
4-chloro-N-thiofen-2-ylmethylbenzamid vzorce la
Roztok 0,114 mol 4-chlorobenzoylchloridu v 50 ml bezvodého methylendichloridu se v průběhu 30 minut přidá za míchání k roztoku 0,137 mol 2-aminomethylthiofenu a 0,25 mol ^PrsNEt ve 200 ml methylendichloridu při teplotě 0 °C. Vytvoří se pevná bílá látka a reakční směs se v průběhu 1 hodiny nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs zředí 200 ml methylendichloridu, 2krát se promyje 0,1 N vodným roztokem HCI a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se ve výtěžku 98 % získá 28 g výsledného benzamidu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 153'až 154 °C.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,9 (d, J=8,67 Hz, 2H) , 7,58 (d, J=8,67 Hz,
2H) , 7,44 (dd, J=3,77, 1,13 Hz, ÍH), 7,22 (d, J=5,27 Hz, ÍH), • » ·· ··*» ·· *· » · » · * · • « · « · * · 4 ·»·· » · β · « e · ♦ · » ». « ··· »*· ·· ·· ·· ····
7,16 (dd, J=3,39, 5,27 Hz, IH), 6,62 (br d, IH), 4,98 (d,
J=5,65 Hz, 2H).
5-({[1-(4-chlorofenyl)-methanoyl]-amino}-methyl)-thiofen-2-sulfonylchlorid vzorce lb
20,1 ml, 198 mmol kyseliny chlorosulfonové v 80 ml methylendichloridu se po kapkách přidá k roztoku 10 g, mmol sloučeniny la v 500 ml methylendichloridu při teplotě -80 °C. Směs se nechá v průběhu 5 hodin zteplat—na teplotu místnosti. Pak se reakční směs vlije do ledu a rychle se extrahuje methylendichloridem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 63 % získá 8,8 g výsledného sulfonylchloridu lb s teplotou tání 133 až 135 °C.
2H NMR (DMSO-d6) δ 9,21 (t, J=6,4 Hz, IH) , 7,87 (d, J=8,67
Hz, 2H) , 7,53 (d, J=8,67 Hz, 2H), 6,91 (d, J=3,39 Hz, IH),
6,77 (d, J=3,39 Hz, IH), 4,53 (d, J=3,77 Hz, 2H).
4-chloro-N-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-thiofen-2-ylmethyl]benzamid vzorce 1
Roztok 1 g, 2,9 mmol sloučeniny lb v 0,5 ml DMF a 2 ml methylendichloridu se při teplotě 0 °C pomalu přidá k roztoku 985 mg, 11,4 mmol piperazinu v 11 ml methylendichloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá v průběhu této doby dosáhne teploty místnosti. Pak se reakční směs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se ve výtěžku 62 % získá 1,76 g výsledného produktu vzorce 1c.
• · ······ · · ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · · » • ·· · · · ·· · · · · · · « · ΧΗ NMR (DMS0-d6) δ 9,38 (t, J=5,27 Hz, 1H) , 7,90 (d, J=8,67 Hz, 2H) , 7,56 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,46 (d, J=3,77 Hz, 1H),
7,18 (d, J=4,14 Hz, 1H) , 4,67 (d, J=6,03 Hz, 2H) , 2,66 až 2,84 (m, 8H).
Příklad 2. Způsob výroby 4-chloro-N-{5-[4-(3-trifluoromethansulfonylfenylamino)piperídin-l-sulfonyl]-thiofen-2-ylmethyl}-benzamid vzorce 2
K míchanému roztoku 580 mg, 1,88 mmol 4-((3-trifluoromethansulfonyl)fenylamino)piperidinů a 1,46 μΐ,
8,6 mmol diisopropylethylamidu ve 250 ml methylendíchloridu se přidá 600 mg, 1,71 mmol sloučeniny lb v 15 ml směsi DMF/CH2C12 v poměru 1:3. Po 3 hodinách se reakční směs promyje 0,1 N roztokem HCI a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se zfiltruje přes silikagel při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá 840 mg produktu vzorce 2 jako bílá pevná látka s teplotou tání 198 až 199 °C.
XH NMR (DMSO-d6 ) δ 9,38 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8, 6 Hz,
2H) , 7 ,45 až 7, 33 (m, 4H), 7,28 ( d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,06 ( d,
J=3,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 6,69 (t,
J=5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,00 (s, b, Hz, 1H ) ,
3,71 ( d, J=12,l Hz, 2H) , 3,32 (s, b, 1H), 2,62 (dd, J=12, 1
Hz, 2,26 Hz, 2H), 2,11 (d, J=13,56 Hz, 2H) , 1,65 až 1,48 (m, 2H). M/ZAPCI: 622,2 (M+1), 620,1 (M-l).
Elementární analýza pro C24H23CIF3N3O5S3 vypočteno C 46,34 H 3,73 N 6,75 % nalezeno C 46,05 H 3,84 N 6,69 % • · « • · • · · · · · · · * • ·· ··· ·· ·· · · ····
Sloučeninu vzorce 2 je možno syntetizovat ještě dalším způsobem v kapalné fázi.
Ve zkumavce AlltechR s objemem 4 ml se protřepává 1 ekvivalent aminu se 4 ekvivalenty NMM, vázaného na polymer v 1,2 ml směsi CH2C12/DMF. Po 15 minutách se přidá 1 ml (1,2 ekvivalentu) zásobního roztoku sloučeniny 1b ve směsi CH2C12/DMF a reakční suspenze se protřepe. Po 3 hodinách se přidá ještě 0,4 ekvivalentu pryskyřice Aminomethyl Merryfield a reakční směs se protřepává přes noc. Pak se roztok zfiltruje, pryskyřice se promyjí 3krát methylendichloridem a rozpouštědlo se odpaří při střední teplotě při použití vakuové odstředivky Savant Speed VacR v průběhu 1 hodiny.
Obdobným způsobem jako ve svrchu popsaných příkladech se získají také sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
V tabulce jsou uvedeny jednotlivé látky pod svými čísly, přičemž je uvedena hmotová spektroskopie a údaje, získané pomocí HPLC.
Podmínky HPLC C8 symetrie a-MeCN, 0,09 % TFA, 0 až 100 % (10 min), 08 b-MeCN, 0,09 % TFA, 0 až 100 % (20 min), c-MeCN, 0,09 % TFA, 0 až 100 % (30 min).
Hmotové spektrum APCI ··· ··· ·· ··
Příklad Název HPLC t. míst. Čisto- ta HPLC gradient Hmotové spektrum M+1 Hmotové spektrum M
3 4-chloro-N-({5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid 17.87 97 c 477 475
4 4-chloro-N-[(5-{[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]benzamid 15.33 96.2 b
5 4-chloro-N-{[5—({4—[4— -(trifluoromethyl)fenyl]-piperazín-1- -yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 15.82 93 b 545 543
6 4-chloro-N-((5-((4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid 14.43 99 b 521 519
7 4-chloro-N-( (5 - [(4-{4 -nitrofenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid 13.39 93.3 b 522 520
8 4-chloro-N-[(5—{[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 11.76 82 b 494 492
9 4-chloro-N-[(5-{[4—(4— -hydroxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 11.98 78 b 492 490
10 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2-oxo-2- -pyrrolídin-1- -ylethyl)piperazin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]benzamid 11.05 90 b 511 509
11 4-chloro-N-[ (5—{ [4—(2 — -morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-piperazin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 10.44 89 b 527 525
12 4-chloro-N- [ (5-{ [4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 11.62 89 b 491 489
13 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-thien-2-ylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thíen-2-yl)methyl]benzamid 14.58 90 b 510 508
14 4-chloro-N-[(5-{[4-(3,5-dimethoxyfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 14.04 93 b 536 534
15 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(cyklohexylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]benzamid 17.27 88 b 496 494
16 4-chloro-N-[ (5-{ [4—(2 — -methoxyfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 14.59 88 b 506 504
17 N-({5-[ (4-benzylpiperazin-l- -yl)sulfonyl]thíen-2- -yl}methyl)-4-chlorobenzamid 14.75 82 b 490 488
18 4-chloro-N-[ (5-{ [4— (2 — -fenylethyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 10.27 93 b 504 502
19 4-chloro-N-[(5-{[ 4-(4-fluorobenzyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 14.82 91 b 508 506
20 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-kyanofenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 14.14 87 b 501 499
21 4-chloro-N-{ [5-({4-[4-chloro-3- (trifluoromethyl)-fenyl]piperazin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 16.49 94 b 578.5 576.5
22 4-chloro-N- [ (5-{ [4- (3-piperidin-l-ylpropyl)-piperazin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 7.87 95 b 525 523
• · · · · · ··» • ·· ··· ·· · · · · ····
23 4-chloro-N-({5 — [(4-{4-chloro-2-nitrofenyl}-píperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 15.38 99 b 555.5 553.4
24 4-chloro-N-[(5-{[4-(6-methylpyridin-2-ylJpiperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 9.3 91 b 491 489
25 4-chloro-N-( {5 - [ ( 4-hydroxy-4- -fenylpiperidin-1- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)benzamid 12.84 94 b 491 489
26 N-({5-[(4-benzoylpiperidin-l- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)-4-chlorobenzamid 14.35 90 b 503 501
27 4-chloro-N-[(5-{[4-(2-oxo-2,3- -dihydro-lH-benzimidazol-1- -yl)piperidin-l- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 12.22 93 b 531 529
28 N-({5-[(4-benzylpiperídin-l- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)-4-chlorobenzamid 16.03 93 b 489 487
29 4-chloro-N-({5-[(4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro-[4.5]dec-8-yl)sulfonyl]thíen-2-yl}methyl)benzamid 13.14 89 b 545 543
30 4-chloro-N-{[5-({4-[2-(methylanilino)-2-oxoethyl]-piperazin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 9.86 97 b 547 545
31 4-chloro-N-{ [5-( {4-[hydroxy(difenyl)methyl]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 15.36 96 b 581 579
32 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-kyanopyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thíen-2-yl)methyl]benzamid 13.06 86 b 503 501
33 4-chloro-N-({5-[ ( 4-{5-nitropyridin-2-ylJpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 13.76 76 b 522 520
• · · · · · · » · • ·· ··· ·· · · ·* ····
34 4-chloro-N-{ [5-({4-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)-pyridin-2-yl]piperazin-l- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 16.32 90 b 579.5 577.6
35 4-chloro-N-{ [5— ({4—[5 — -(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1- -yl·}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 14.88 80 b 545 543
36 4-chloro-N-{ [5 — ({4—[3 — -(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 14.63 . 95 b 545 543
37 4-chloro-N-[(5-{ [4- (2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]benzamid 14.72 95 b 539 537
38 methyl 5-{4-[ (5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]-methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-l-yl}-7-(trifluoromethyl)thieno[3, 2-b]pyridin-3-karboxylát 16.13 93 b 659 657
39 ethyl 2-{4-[ (5-{ [(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}-thien-2- -yl)sulfonyl]piperazin-l-yl}-5-kyano-6-methylnikotinát 14.97 89 b 588 586
40 4-chloro-N-{ [5-( {4-[5-kyano-4, 6-bis(dimethyl-amino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl]benzamid 12.79 85 b 588 586
41 4-chloro-N-{[5—({4—[6-methyl-2-(trifluoromethyl)-chinolin-4-yl]piperazin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid 15.88 96 b 609 607
42 terc.butyl 4—[ (5—{[(4 — -chlorobenzoyl)amino]-methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-karboxylát 14.04 94 b 500 498
• 0 000000 ·· · 0 • · 0 0 ·· · ···· • 0 0 0 0 ·· · • 0 0 0 0 ···· · • 0 0 0 0 0 ··· • 00 000 00 00 00 0000
43 kyselina 2—{4—[(5—{[(4— -chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-8-ethy1-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3- -d]pyrimidin-6-karboxylová 12.9 73 b 617 615
44 kyselina 7-{4-[ (5-{ [ (4chlorobenzoyl)amino]methyl}-thien-2- -yl)sulfonyl]piperazin-l-yl}~ -l-ethyl-6-fluoro-4-oxo-l,4- -dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová 13.05 87 b 634 632
45 kyselina 7—{4—[ (5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}-thien-2- -yl)sulfonyl]piperazin-l-yl}-l-ethyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydrochínolin-3-karboxylová 13.1 96 b 633 631
46 4-chloro-N- [ (5-{ [4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylkarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 13.5 95 b 562 560
47 4-chloro-N-{[5—{{4—[{2E)—3— -fenylprop-2-enyl]-piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 10.65 93 b 516 514
48 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]benzamid 10.61 97 b 518 516
49 4-chloro-N-[ (5-{[4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-benzamid 13 . 16 90 b 566 564
50 N-[ (5-{ [4—(4— -terc.butylbenzyl)piperazin-1- -yl]-sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-chlorobenzamid 11.81 95 b 546 544
51 4-chloro-N-[ (5-{ [4- (4-fluorofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 14.93 90 b 494 492
• · ······ · · ·· • · · » · · · · · · · • · · · * «« « • · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ····
52 4-chloro-N-[ (5 - { [4-(2-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]benzamid 12.1 93 b 492 490
53 4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid 14.42 91 b 545 543
54 4-chloro-N-[ (5-{ [4 - (5-kyanopyridin-2-yl)piperazin—1—yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]benzamid 13.15 94 b 502 500
55 terč.butyl 1—[ (5—{[(4 — -chlorobenzoyl)amino]-methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-ylcarbamate 13.77 98 b 514 512
56 4-chloro-N-({5-[(4-fenylpiperazin-1-yl)sulfonyl]-thien-2-yl[methyl)benzamid 14.18 94 b 476 474
57 4-chloro-N-{ [ 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 13.13 96 b 399 397
58 4-chloro-N-[ (5-{ [ 4 — (1 — -naftyl)piperazin-1-yl]sulfonyl[tnien-2-yl)methyl]benzamid 16.38 75 b 526 524
59 4-chloro-N-[(5-{[4-(3,4-dichlorofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2—yl)methyl]benzamid 16.48 81 b 545 543
60 4-chloro-N-{ [5—({4—[3 — -(trifluoromechyl)fenyl]-piperazin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 15.86 93 b 544 542
61 4-chloro-N-{[5-({3-hydroxy-4-[3- (trifluoromethyl)-fenyl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 14.79 95 b 559 557
62 4-chloro-N-[(5-{[4 - (2-methylfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}ohien-2- 15.64 79 b 490 488
-yl)methyl]benzamid
63 N-[(5-{[(IR,4R)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chloro-benzamid 9.51 97 b 502 500
64 N-[ (5-{ [4- -(benzyloxy)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-chlorobenzamid 15.08 93 b 505 503
65 4-chloro-N-[(5-((4-(2-chlorodibenzo[b,f] [1,4]-oxazepin-11-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 12.86 94 b 627.5 625.6
66 N-(4-chlorofenyl)-2-(5-{ [4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thíen-2-yl)acetamid 12.76 84 b 531 529
67 4-chloro-N-({5-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl]-thien-2-yl(methyl)benzamid 10.35 95 b 415 413
68 N-[ (5-( [ 4— (4 — -acetylfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid 13.15 96 b 518 516
69 4-chloro-N-[(5-((4-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-piperazin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 13.89 92 b 546 544
70 4-chloro-N-[ (5-([4-(3-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 14.24 89 b 506 504
71 N-((5 - [ (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-4-chlorobenzamid 13.72 92 b 505 503
72 N-{ [5-((4-( (2-terc.butyl-1H-indol-5-yl)amino]-piperidin-1-yl]sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid 11.55 97 b 585 583
73 12.61 88 b 532 530
»φ φφφ* φφ φφ · * φ » · I · • φ φφφ » φ • φφφφ · φ · « φ « Φ ΦΦΦΦ 9 Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ »· Φ· ΦΦΦΦ
73 4-chloro-N-{[5-((4-[(fenylácetyl)amino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid
74 4-chloro-N-[(5-{[4- (tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl)-piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 10.87 94 b 498 496
75 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]benzamid 14.93 95 b 511 509
76 4-chloro-N- [ (5-{ [4-(4-chlorofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 15.49 91 b 510 508
77 N-[(5-{[4-(2H-1, 2, 3- -benzotriazol-2-yl)piperidin- -1-yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-chlorobenzamid 6.57 89 a 516 514
78 4-chloro-N- [ (5-{ [4- (4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 6.99 92.1 b 537 535
79 4-chloro-N- ({5-[ (4-fenoxypiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 6.81 72 a 491 489
80 N-{ [5- ( {4- -[benzyl(methyl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl]-4-chlorobenzamid 4.93 93.3 a 518 516
81 4-chloro-N-{ [5-({4-[3-(2,4-dichlorofenyl)-lH-pyrazol-5-yl]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 6.89 92.6 a 609 607
82 4-chloro-N- [ (5-{ [4- (5-thien-2-yl-lH-pyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.93 93.8 a 547 545
83 7.48 90.6 a 573 571
/3 4-chloro-N-[(5-( [4-(2,3,4,5,6- -pentamethylbenzoyl)- -piperidin-1- -yl]sulfonyl)thien-2- -yl)methyl]-benzamid
84 4-chloro-N-[(5-{[4-(fenylácetyl)-1,4-diazepan-l-yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]benzamid 5.83 94.5 a 532 530
85 4-chloro-N-{[5-({4-[5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 5.72 92.7 a 571 -499
86 N-({5-[(4-anilinopiperidin-l--yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorobenzamid 4.84 91 a 490 488
87 4-chloro-N- [ (5-{[4-(3-fenyl- -1,2,4-thiadiazol-5- -yl)piperazin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-benzamid 6.76 98.7 a 560 558
88 4-chloro-N- [ (5-{ [4- (2-fenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thíen-2-yl)methyl]benzamid 7.62 99 a 503 501
89 4-chloro-N-({5-[(4-heptylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 5.29 99.1 a 498 496
90 4-chloro-N- ({5-[(4-octylpíperazín-1-yl)sulfonyl]-thien-2-yl}methyl)benzamid 5.59 97.8 a 512 510
Příklad 91. Způsob výroby N-[ (5-{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid vzorce 91
4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidiniumtrifluoroacetát 91a
K roztoku 201 mg, 1 mmol Boc-4-hydroxypiperídínu, • · · · • · · ·
238 mg, 2 mmol benzotriazolu a 523 mg, 2 mmol trifenylfosfinu v 15 ml THF se přidá roztok 326 μΐ, 2 mmol diethylazodikarboxylátu v 10 ml THF. Žlutý roztok se míchá přes noc, pak se rozpouštědlo odpaří do sucha a surový odparek se podrobí chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 7:3. Frakce s obsahem 1a 2-regioisomerů se izolují.
Frakce 1 obsahovala 350 mg, 82 % izomeru 2-benzotriazolpiperidinu.
2Η NMR (CDC13) δ 7,84 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 4,90 (kvintet, J=6,8 Hz). 4,20 (m, 2H), 3,09 (m, 2H) , 2,27 (m, 4H) , 1,68 (s, 9H). M/Z APCI: 303,2 (M+1), 247 (M-terc.butyl+1), 203 (M-Boc+1).
Frakce 2 obsahovala 50 mg, 16 % isomeru 1-benzotriazolpiperidinu.
2H NMR (CDCI3) δ 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,92 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J=8,3 Hz), 7,42 (t, J=8,3 Hz), 5,25 (m, 1H) , 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55 až 2,25 (m, 4H), 1,66 (s,
9H). M/Z APCI: 303,2 (M+1), 247 (M-terc.butyl+1, 203 (M-Boc+1) .
250 mg, 0,080 mmol sloučeniny 91a se rozpustí v 5 ml methylendichloridu. Pak se po kapkách přidá 1 ml TFA a roztok se 3 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a olejovitý zbytek se vysráží diethyletherem, čímž se ve výtěžku 95 % získá 240 mg sloučeniny XXI:
NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (b, m, 1H) , 8,72 (b, m, 1H) , 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J=8,3 Hz),
7,40 (t, J=8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H), 2,55 až 2,25 (m, 4H), M/Z APCI: 203,2 (M+1).
N-[ (5 —{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methylj-4-chlorobenzamid 91
Sloučeninu 91 je možno syntetizova způsobem, uvedeným pro syntézu sloučeniny vzorce 2. Po rychlé chromatografii se hlavní frakce nechá krystalizovat ze směsi methylendichloridu a cyklohexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 71 % získá 3,1 g výsledného produktu s teplotou tání 174 až 175 °C.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 9,41 (t, J=6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,61 až 7,54 (m, 3H), 7,52 (t, J=8,3 Hz, 1H) , 7,39 (t, J=8,3 Hz, 1H),
7,23 (d, J=3,77 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H) , 4,70 (d, J=5,6 Hz,
2H), 3,78 (d, J=10,6 Hz, 2H), 2,80 až 2,64 (m, 2H), 2,34 až
2,17 (m, 4H). M/Z APCI: 516,2 (M-l, 514,1 (M-l).
Elementární analýza pro C23H22CIN5O3S2 vypočteno C 53,53 H 4,30 N 13,57 % nalezeno C 52,74 H 4,29 N 13,26 %.
Také sloučeninu vzorce je možno syntetizovat obdobným způsobem jako sloučeninu vzorce 2.
Obdobným způsobem jako v přechozích příkladech je možno připravit také sloučeniny z následujících příkladů. Následující tabulka uvádí údaje pro HPLC a hmotovou spektroskopii těchto látek.
• · · ·
Příklad Název HPLC t. míst. Čisto- ta HPLC gradient Hmotové spektrum M+1 Hmotové spektrum M
92 2- (5-{ [ 4- (1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)-N-(4-chlorofenyl)-acetamid 6.37 91 a 516 514
93 kyselina 2-{1-[ (5-{[(4chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin -4-yl}-2H-1,2,3- -benzotriazole-5-karboxylová 5.62 100 a
94 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(5-chloro-1H-1,2, 3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 6.46 99 a 550 548
95 methyl 1—{1— [ (5—{[(4— -chlorobenzoyl)amino]methyl}-thien-2- -yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-5-karboxylát 6.19 83.7 a 574 572
96 methyl 1-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}-thien-2- -yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-6-karboxylát 6.18 90.5 a 574 572
97 methyl 2 — {1— [ (5—{[(4— -chlorobenzoyl)amino]methyl}-thien-2- -yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-1,2,3-benzotriazole-5-karboxylát 6.51 94.5 a 574 572
98 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(6-chloro-1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-l- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 6.53 96 a 550 548
99 4-chloro-N-{ [5—{{4—[5 — -(trifluoromethyl)-lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid 6.85 94.3 a 584 582
100 N-[(5-{[4-(7-aza-lH-benzimídazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid 4.5 97.6 a 0 514
101 kyselina l—{l—[(5—{[(4— -chlorobenzoyl)amino]methyl} thien-2-yl)sulfonyl[piperidin -4-yl}-lH-l,2,3- -benzotriazole-5-karboxylová 5.46 95.5 a 0 0
102 kyselina 1-{1-[ (5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}- thien-2- -yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-6-karboxylová 5.36 97.9 a 0 0
103 N-[(5-{[4-(2-amino-9H-purin- -9-yl)piperidin-l- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-chlorobenzamid 4.07 94.6 a 532 530
104 4-chloro-N-[ (5-{ [ 4-( 9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.67 98.4 a 517 515
105 N- [ (5-{ [4-(6-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid 4.15 91.7 a 532 530
106 4-chloro-N-({5- [ (4-{6-nitro- -lH-benzimidazol-1- -yl[piperidin-1- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl[methyl)benzamid 5.31 67 a 0 558
107 4-chloro-N-({5-[ (4-{5-nitro- -lH-benzimidazol-1- -yl[piperidin-1- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl[methyl)-benzamid 5.46 86.6 a 560 558
108 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl·}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.77 96.8 a 466 464
109 N-[(5-{[4-(IH-benzimidazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid 4.43 99 a 515 513
• · · ·
Příklad 110. Způsob výroby 4-chloro-N-{[5-({4-[3propylanilino] piperidin-l-yl} sulfonyl) thien-2yl]methyl}benzamid vzorce 110
4-(3-propylanilino)piperidintrifluoracetát, sloučenina 110b
2,5 g, 12,5 mmol Boc-piperidin-4-onu a 2,15 g, 12,5 mmol
3-propylanilinhydrochloridu a 2,1 ml DIEA se míchá 1 hodinu v 15 ml DCE. K roztoku se přidá 750 μΐ, 12,5 mmol kyseliny octové a 3,72 g, 17,6 mmol triacetoxyhydroborátu sodného a roztok se míchá přes noc pod argonem. Pak se reakční směs zředí diethyletherem a přidá se 12 ml 2 N roztoku NaOH k úpravě pH na hodnotu 9 až 10. Organická fáze se 2krát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 7:1 jako elučního činidla. Ve výtěžku 94 % se tímto způsobem získá 3,7 g čistého produktu 110a ve formě bezbarvé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ 6,93 (t, J=7,7, 1H) , 6,31 až 6,39 (m, 3H) ,
5,31 (d, J= 8 ,2, 1H) , 3,84 (d, J= =13,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H) ,
2,89 (m, 2H) , 0, 8 6 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 1,84 (d, J=ll, 3 Hz Z
2H) , 1,55 ' (m, 2H ), 1,51 (s, 9H), 1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,3
Hz, 3H) , M/Z ESI : 319,2 (M+1).
1,5 g, 4 ,71 mmol sloučeniny 110a se rozpustí ve 20 ml
methylendichloridu. Po kapkách se přidá 5 ml TFA a roztok se 3 hodiny míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří do sucha a
• ···· · · · ··· ·· ·« · · · · · · olejovitý zbytek se vysráží diethyletherem, čímž se ve výtěžku 92 % získá 1,45 g produktu 110b.
2η NMR (DMSO-d6) δ 8,59 (m, 2H) , 7 ,00 (t, J=7,7, ÍH ), 6,44 až
6, 50 (m, 3H), 3,51 (m, ÍH) , 3,27 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H), 2,42
t, J=7,7 Hz, 2H) , 2,00 (d, J=ll,3 Hz, 2H ), 1,57 až 1,47 (m,
4H ), 0,87 (t, J=7, 3 Hz) , M/ Z ESI: 219,2 (M+1).
4-chloro-N{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-lyl } sulf onyl ) thien-2-yl ] methyl } benzamid vzorce 110
Sloučenina 110 se syntetizuje způsobem, uvedeným svrchu pro přípravu sloučeniny vzorce 2. Po rychlé chromatografii se hlavní frakce nechají překrystalizovat ze směsi methylendichloridu a cyklohexanu. Ve výtěžku 56 % se získá 430 mg výsledného produktu s teplotou tání 169 až 170 °C.
NMR (DMSO-d6) δ 9,36 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,47 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=3,8 Hz, ÍH) , 6,90 (t, J=7,5 Hz, ÍH), 6,49 až 6,42 (m, 3H) ,
5,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,68 (d, J=5,6 Hz, 2H) , 3,51 (d, J=ll,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,55 (t, J=10,5 Hz, 2H) , 2,36 (t, J-7,3 Hz, 2H), 1,97 (d, J=10,9 Hz, 2H) , 1,56 až 1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J=7,3 Hz, 3H). M/Z APCI: 532,2 (M+1), 530,1 (M-l).
Elementární analýza pro C26H30CIN3O3S2 vypočteno C 58,70 H 5,68 N 7,90 % nalezeno C 58,55 H 5,67 N 7,93 %
Sloučeninu 110 je možno syntetizovat také následujícím způsobem v kapalné fázi.
Do zkumavky s objemem 4 ml AlltechR se vloží 1 ekvivalent piperidintrifluoracetátu a protřepává se se 4 ekvivalenty NMM, vázaného na polymer v 1,2 ml směsi CH2CL2/DMF. Po 15 minutách se přidá 1 ml, 1,2 ekvivalentu zásobního roztoku sloučeniny lb ve směsi methylendichloridu a DMF a reakční suspenze se protřepe. Po 3hodinách se přidá ještě 0,4 ekvivalentu pryskyřice Aminomethyl Merryfield a reakční směs se protřepává přes noc. Popřípadě zbývající amin se odstraní přidáním 0,2 ekvivalentu isokyanátu, vázaného na polymer. Pak se suspenze opět 1 hodinu protřepává. Výsledný roztok se zfiltruje, pryskyřice se 3krát promyje methylendichloridem a rozpouštědlo se odpaří při střední teplotě ve vakuové odstředivce Savant Speed VacR Plus po dobu jedné hodiny.
Způsobem podle svrchu uvedených příkladů je možno připravit také sloučeniny z následující tabulky. Tabulka uvádí údaje o HPLC a hmotové spektroskopii pro výsledné látky.
Příklad Název HPLC t. míst. Čisto- ta HPLC gradient Hmotové spektrum M+1 Hmotové spektrum M
111 4-chloro-N-{ [5- ( {4-[3- -(trifluoromethyl)anilino] - -piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 7.4 96 a 558 556
112 4-chloro-N-{ [5- ({4-[3-(dimethylamino)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 4.86 94.8 a 533 531
113 6.33 96.6 a 548 546
·« · ·
Κ methyl 3-({1-[ (5-{[ (4-chlorobenzoyl)amino] -methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)-benzoate
114 4-chloro-N-{ [5— ({4—[3 — -(methylsulfanyl)anilino]-piperidin-1- -yl]sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.07 97.4 a 536 534
115 4-chloro-N- ( {5 —[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 6.93 88.3 a 535 533
116 4-chloro-N-[ (5—{ [4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.12 96.2 a 520 518
117 3-({1-[ (5-{ [ (4- -chlorobenzoyl)amino]methyl}- thíen-2- -yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzamid 4.52 69 a 533 531
118 4-chloro-N-{[5—({4—[2— -(trifluoromethyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 7.7 97.5 a 558 556
119 4-chloro-N-({5 - [(4-{2-nitro— 4 —[(trifluoromethyl)-sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 7.55 84.8 a 667 665
120 4-chloro-N-[ (5-{ [4—(4 — -chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]benzamid 6.6 86.2 a 524 522
121 4-chloro-N-{ [5- ({4-[4-(trifluoromethyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 7.45 96.8 a 558 556
122 4-chloro-N- ({5-[(4-{4-[(trifluoromethyl)sulfonyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2- 7.3 95.5 a 622 620
• · ··· ··* ·· ·· • · · · · ·
-yl[methyl)-benzamid
123 4-chloro-N-({5 —[ (4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid 7.13 92.8 a 535 533
124 N-{[5-({4-[4- (aminokarbonyl)anilino] piperidin-1-1}sulfonyl)thien-2-yl]methyl} - 4- -chlorobenzamid 4.9 74 a 533 531
125 4-chloro-N-][5-({4-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.2 94.2 a 594 0
126 N-[ (5-{ [4- (3- -chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid 6.68 97.8 a 535 533
127 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]benzamid 7.06 93.9 a 524 522
128 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.4 92 a 519 517
129 4-chloro-N-{ [5- ({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.06 91.7 a 568 566
130 N-({5-[(4-{3- -[amino(imino)methyl]- anilino}-piperidin-1- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)-4-chlorobenzamid 4.3 91.4 a 532 530
131 4-chloro-N-( {5- [ (4-{3- [(2-hydroxyethyl)sulfonyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid 5.16 92.3 a 598 596
132 N-[ (5—[[4-(2- -aminoanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid 4.63 78 a 506 504
• · · ·
133 4-chloro-N-[(5 - {[4-(2-hydroxyanilino)piperidin-1-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.47 94.3 a 506 504
134 4-chloro-N-[ (5 —{ [4-(4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl ]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.3 86.8 a 506 504
135 4-chloro-N-([5-[(4-{3- -[(trifluoromethyl)sulfanyl] - -anilino}piperidin-l- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)-benzamid 7.1 89.1 a 590 588
136 4-chloro-N-[(5-{[4— (3 — -toluidino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.73 85.3 a 504 502
137 4-chloro-N-({5 —[ (4-{ [3-chloro-5- -(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 7.58 99 a 593 591
138 4-chloro-N-{ [5- ({4- [3- (1,3-oxazol-5-ylJanilíno]-piperidin-1- -yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.68 86.5 a 557 555
139 N-[(5-{ [4- (3- -terc.butylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid 5.77 98 a 546 544
140 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 6.42 96.1 a 532 530
141 4-chloro-N-{ [5- ({4-[ (2,2-dioxído-1,3-dihydro-2-benzothíen-5- -yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-thien-2-y -1]methyl}benzamid 5.47 95 a 580 578
142 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2- 5.15 97.4 a 530 528
• « · * • ·
-yl)methyl]-benzamid
143 4-chloro-N-[(5 - {[4 - (4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.49 98.7 a 532 530
144 4-chloro-N-[ (5-{ [4-({3-nitropyridin-2-yl}amino) -piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 6.62 99.3 a 537 535
145 N-{[5—({4—[(3-aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid 4.37 96.1 a 506 504
146 N-[ (5-{ [4-([1,1'-bifenyl]-3- -ylamino)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-chlorobenzamid 6.25 92.4 a 566 564
147 N-[ (5-{ [4-(3- -benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid 7.29 96.1 a 589 587
148 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.55 97.7 a 492 490
149 4-chloro-N-{ [5— ({4—[4 — -(morfolin-4-ylsulfonyl) -anilino]piperidin-1-yl [sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.2 96.2 a 639 637
150 4-chloro-N-({5-[ (4-{[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid 6.06 94.2 a 560 558
151 4-chloro-N-[ (5 —{[4—(3 — -cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.01 85.2 a 588 586
152 N-({5-[ (4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}-piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2- 6.05 99.7 a 626 624
• · · · » · · · · « • · · •« 99 9 9
-yl(methyl)-4-chlorobenzamid
153 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl(thien-2-yl)methyl]benzamid 4.86 98.4 a 518 516
154 4-chloro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.36 86.9 a 544 542
155 N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl(-4-chlorobenzamid 5.57 98.9 a 0 566
156 4-chloro-N-[(5-{[ 4-(chinolin-5-ylamino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.57 95.8 a 541 539
157 4-chloro-N-[(5-{[4-(chinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl(thien-2-yl)methyl]benzamid 5.65 97 a 541 539
Příklad 158. Způsob výroby 4-chloro-N-[(5-{[4-(propylfenoxy)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid vzorce 158
4-(3-propylfenoxy)piperidiniumtrifluoroacetát 158a
K roztoku 1 g, 4,97 mmol Boc-4-hydroxypiperidinu,
677 mg, 4,97 mmol a 1,304 g, 4,97 mmol trifenylfosfinu ve 30 ml THF se přidá roztok 866 mg, 4,97 mmol diethylazodíkarboxylátů v 10 ml THF. Žlutý roztok se míchá přes noc, pak se rozpouštědlo odpaří do sucha a surový odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsí ethylacetátu a cyklohexanu 1:9, čímž se ve výtěžku 56 % získá 880 mg čistého produktu 158a.
• · » ft • · · · • · · • * · • ft · · · ·
Získaný produkt 158a se rozpustí v 10 ml methylendichloridu a přidají se 2 ml TFA. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a olejový zbytek se sráží diethyletherem, čímž se ve výtěžku 92 % získá 800 mg čistého trifluoracetátu sloučeniny 158a.
2Η NMR (DMSO-d6) δ 8,42 (b, m, 2H) , 7,04 (d, J=7,7 Hz, IH),
6,65 (m, 3H) , 4,47 (m, IH), 3,20 až 2,80 (b, m, 4H) , 2,46 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) , 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, J=7,3 Hz, 3H).
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(3-propylfenoxy)piperidin-lyl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid vzorce 158
Sloučenina 158 se syntetizuje způsobem, který byl uveden svrchu pro přípravu sloučeniny vzorce 2. Po rychlé chromatografií se hlavní frakce nechají překrystalizovat ze směsi methylendichloridu a cyklohexanu. Ve výtěžku 88 % se získá 24 mg výsledné látky.
2H NMR (DMSO-d6) δ 9,38 (t, J=5,6 Hz, IH) , 7,90 (d, J=8,7 Hz,
2H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=3,7 Hz, IH), 7,19 (d,
J=3,7 Hz, IH), 7,09 (t, J=8,1 Hz, IH), 6,85 až 6,66 (m, 3H) ,
4, 68 (d, J=5,6 Hz, 2H) , 3,51 (d, J=ll,7 HZ, 2H) , 3,29 (m,
IH), 2,87 (t, J=10,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,00 (d, J=10,9 Hz, 2H) . 1,56 až 1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J=7,2 Hz, 3H). M/Z APCI: 533,2 (M+1), 531,1 (M-l).
Protokol 2
Příklad 159. Způsob výroby 4-chloro-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenylprop-2-enoyl]piperazin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid vzorce 159
K míchanému roztoku 36 mg, 0,09 mmol sloučeniny vzorce 1 a 32 μΐ, 0,189 mmol diisopropylethylaminu ve 2 ml chloroformu se přidá 15 mg, 0,09 mmol [(2E)-3-fenylprop-2-enoyl]chloridu. Po 4 hodinách se reakční směs promyje 1 N roztokem HCI a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se zfiltruje přes silikagel při použití ethylacetátu s jedním procentem methanolu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 20 % získá 10 mg produktu 159 ve formě bílé pevné látky.
M/Z APCI: 531,2 (M+1), 529,1 (M-l). Při HPLC při teplotě místnosti se sloučenina vymývá ze sloupce po 6,18 minutách (metoda a).
Obdobným způsobem jako v předchozích příkladech je možno připravit také sloučeninu z následujících příkladů. Tabulka uvádí údaje pro HPLC a pro hmotovou spektroskopii těchto látek.
Příklad Název HPLC t. míst. Čisto- ta HPLC gradient Hmotové spektrum M+1 Hmotové spektrum M
160 4-chloro-N- ( {5 - [ (4-(4-nitrobenzoyl}piperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid 12.75 96 b 549 547
161 N-((5-[(4-benzoylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chlorobenzamid 85 b 504 502
162 4-chloro-N-{ [5-((4-(4-(trifluoromethyl)benzoyl]-piperazin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 98 b 572 570
163 4-chloro-N-] [5-((4-(4- 93 b 547 545
·· e·*· «· » ♦ 1 *
-(dimethylamino)benzoyl ]- -piperazin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- —y1jmethyl}-benzamid
164 4-chloro-N-[(5-{[4—(2— -fluorobenzoyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 98 b 522 520
165 4-chloro-N-[(5-{[4-(2,6-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 96 b 540 538
166 4-chloro-N-[(5-{[ 4-(3-fluorobenzoyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 93 b 522 520
167 4-chloro-N-[(5—{[4—(2— -naftoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 13.6 90 b 554 552
168 4-chloro-N-[(5-{[4- (1-naftoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 13.44 93 b 554 552
169 4-chloro-N- ( {5-[ ( 4 — {2 — -nitrobenzoyl}piperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 12.25 87 b 549 547
170 4-chloro-N-[(5-{ [4-(pyridin-· -3-ylkarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 9.17 84 b 505 503
171 N-[(5-{ [4-(2,1,3- -benzoxadiazol-5- -ylkarbonyl)piperazin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-chlorobenzamid 12.75 99 b 546 544
172 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2,4-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 12.84 90 b 540 538
173 4-chloro-N- [ (5-{ [4-(2,4,6-trifluorobenzoyl)-piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 13.06 89 b 558 556
174 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2,6-dichlorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 13.19 95 b 574 572
175 4-chloro-N- ({5 - [ (4-heptanoylpiperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 6.35 99.4 a 512 510
176 4-chloro-N-[(5-{[4-(chinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.86 93.6 a 591 589
Protokol 3
Příklad 177. Způsob výroby 4-nítro-N-({5-[(4-{3- [ (trif luor omet hyl) sulfonyl ]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid vzorce 177 { [ (3-nitrobenzoyl)amino]methyl}thiofen-2-sulfonylchlorid 177a
K roztoku 10,6 ml, 103 mmol 2-aminomethylthiofenu a 9,1 ml 104 mmol pyridinu ve 100 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá roztok 19,2 g, 103 mmol 3-nitrobenzoylchoridu v methylendichloridu. Reakční směs se nechá v průběhu 1 hodiny zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 3 hodiny. Přidá se voda, čímž dojde k vysrážení 10,1 g
3-nitro-N-(thien-2-ylmethyl)benzamidu. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se vodou. Zbývající organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá ještě
15,2 g 3-nitro-N-(thien-2-ylmethyl)benzamidu. Celkem se ve výtěžku 99,9 % získá 25,3 g uvedené látky, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
5,62 ml, 84 mmol kyseliny chlorosulfonové se rozpustí ve 20 ml methylendichloridu a roztok se přidá za energického míchání k roztoku 11,0 g, 42 mmol 3-nitro-N-(thien-2-ylmethyl)benzamidu ve 100 ml methylendichloridu. Vytvoří se gumovitá pevná látka a reakční směs se ještě 3 hodiny míchá. Pak se reakce zastaví přidáním ledové drti a pak se přidá ještě ledově chladný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do úpravy pH na 8,5. Vodná vrstva se 2krát promyje methylendichloridem. K vodné vrstvě se přidá 32 ml 40% roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu ve vodě (50 mmol), čímž se vytvoří pevný podíl. Tato sraženina se extrahuje methylendichloridem a vodná vrstva se ještě 3krát promyje methylendichloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 97 % získá 24 g výsledného tetrabutylamonium-5-{[(3-nitrobenzoyl) amino] methyl} thíofen-2-sulfonátu jako mírně zabarvená pěna. Podle NMR-spektra jde o čistou sloučeninu, kterou je možno přímo použít pro následující chloraci.
K roztoku 2,0 g, 3,4 mmol tetrabutylamonium-5-{[(3-nitrobenzoyl) amino] methyl} thiof en-2-sulfonátu v 50 ml methylendichloridu se přidá 800 mg, 2,7 mmol, 2,3 ekvivalentu trifosgenu, rozpuštěného v 10 ml methylendichloridu.
K reakční směsi se po kapkách přidá v průběhu 10 minut celkem 0,1 ml, 1,4 mmol DMF, přičemž je možno pozorovat vývoj plynu. Plyn se zachytí na výstupu z reakční nádoby do 2 N roztoku NaOH. Reakční směs se míchá ještě 3 hodiny a pak se přímo odfiltruje surový produkt přes silikagel při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:2 jako elučního činidla. Získá se oranžová pevná látka, která se nechá překrystalovat ze směsi cyklohexanu a methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 60 730 mg sloučeniny 177a ve formě bezbarvých jehliček.
získá lH NMR (CDC13) δ 8,83 (t, J=l,5 Hz, 1H) , 8,35 (t, J=7,5 hZ,
1H)
7,76 (t, J=4,l Hz, 1H), 7,70 až 7,58 (m, 3H), 7,52 až
7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J=3,8 Hz, 1H) .
3-nitro-N-({5 - [(4 —{3 —[(trifluorometyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)benzamid vzorce 177
Suspenze 573 mg, 1,58 mmol sloučeniny 177a, 490 mg,
1,58 mmol 4-(3-trifluoromethansulfonylfenylamino)piperidinu a 330 mikrolitrů, 3,38 mmol triethylamidu ve 30 ml methylendichloridu se 3 hodiny míchá při teplotě 23 °C, v průběhu této doby se suspenze změní na čirý roztok. Po standardním zpracování promytím 1 N HCl, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení síranem hořečnatým se získá surový produkt jako žlutá pěna. Tato pěna se rozpustí v 1 ml DMSO a přidají se 3 ml methylkyanidu a materiál se vstřikne do sloupce pro preparativní HPLC v reversní fázi (C8, gradient H2O:CH3CN 60:40 až 0:100 v průběhu 40 minut, doba retence 20 minut). Po lyofilizaci příslušných frakcí se ve výtěžku 67 % získá 667 mg výsledného sulfonamidu ve formě bledě žlutého prášku.
3Η NMR (DMSO-d6) δ 9,69 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J=l,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,50 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,45 (t,
J=7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,15 až 7,11 (m, 3H),
6,52 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 4,73 (d, J=5,7 Hz, 2H) , 3,57 až 3,42 (br. d, J=ll,7 Hz, 2H) , 3,52 až 3,33 (m, 1H), 2,62 (t, J=10,4
Hz, 2H), 2,00 až 1,90 (br. d, J=10, 6 Hz), 1,43 (qd, J«10,2, 3 Hz, 2H).
• · ·»···· · · ·· • · ·« · · · ····
13C NMR (DMS< D-d6) δ 164, 66 (s, O =0) , 150,51 (s), 149,32 (s) ,
148,20 (s) , 135,30 (s), 134,22 (s) , 134,11 (d), 132,98 (d) ,
131,49 (d) , 130,67 (d), 130,44 (s) , 127,00 (d), 126,60 (d) ,
122,38 (d) , 120,41 (d), 119,81 (q, J=326 Hz, CF3 ), 116,72
(d), 11 2,79 (d) , 47 ',43 (d) , 45,: 15 (t), 38,58 (t) , 30,66 (t)
M/Z APCI: 633 (M+1), 631 (M-l). HPLC při teplotě místnosti =
6,41 minut (metoda a).
Elementární analýza pro C24H23F3N4CAS3 vypočteno C 45,56 H 3,66 N 8,86 % nalezeno C 45,40 H 3,73 N 8,85 %
Ve svrchu uvedené reakci by bylo možno použitý
3- nitrobenzoylchlorid nahradit jiným acylačním reakčním činidlem, jako je 4-nitrobenzoylchlorid,
4- chlorobenzoylchlorid, 3-methoxybenzoylchlorid nebo anhydrid kyseliny trifluoroctové.
Obdobným způsobem jako ve svrchu uvedených příkladech je možno připravit také sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce spolu s údaji pro HPLC a pro hmotovou spektroskopii těchto látek.
Příklad Název HPLC t. míst. Čisto- ta HPLC gradient Hmotové spektrum M+1 Hmotové spektrum M
178 N- [ ( 5-{ [4-(lH-l,2,3- -benzotriazol-1- -yl)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-3-nitrobenzamid 5.62 63.1 a 527 525
179 4-nitro-N-({5—[(4—{3— - [ (trifluoromethyl) sulfonyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2- 6.77 87.3 a 633 631
-yl}methyl)-benzamid
180 N-[ (5-{ [4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 6.3 92.7 a 550 548
181 N-[ (5-{ [4-(1H-1,2,3- -benzotriazol-1- -yl)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-nitrobenzamid 5.6 77.3 a 527 525
182 N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid 5.62 63.1 a 527 525
183 4-nitro-N- ({5-[(4-{3-[(trifluoromethyl)-sulfonyl]- -anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid 6.77 87.3 a 633 631
184 N-[ (5-{ [4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 6.3 92.7 a 550 548
185 N-[ (5-{ [4-(lH-l,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamíd 5.6 77.3 a 527 525
186 3-nitro-N-[ (5-{[4—(3 — -methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.86 88.3 a 533 531
187 3-nítro-N-{ [5- ({4-[3- -(trifluoromethyl)anilino]- -piperidin-1- -yljsulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 7.03 91 a 568 566
188 N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl}-3-nitrobenzamid 4.2 97.5 a 544 542
189 3-nitro-N-{ [5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]- 5.71 91.4 a 579 0
-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl}-benzamid
190 3-nitro-N-{ [5— ({4—[3 — -(methylsulfanyl)anilino] -piperidin-1- -yljsulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.64 92.2 a 547 0
191 N-{ [5— ({4—[3 — -(aminosulfonyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid 5.32 63 a 580 0
192 methyl 3-{ [ 1-({5-[({3-nitrobenzoyl}amino )methyl]-thien-2-yl}sulfonyl)-piperidin-4- -yl]amino}benzoate 5.89 88.3 a 559 557
193 N-{[5- ({4-[3-(aminokarbonyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl}-3-nitrobenzamid 4.44 65.2 a 0 542
194 3-nitro-N-({5-[ (4-{3-nitroanilino]piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 6.53 88.4 a 546 544
195 3-nitro-N-[ (5 - { [ 4 - (2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}čhien-2-yl)methyl]benzamid 4.71 86.1 a 532 530
196 3-nitro-N-{ [5-({4-[2- -(trifluoromerhyl)anilino]- -piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 7.23 94.5 a 569 567
197 3-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino/piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl)methyl)benzamid 6.68 91.4 a 546 544
198 N-[(5-{[4-(4- -chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid 6.12 94.7 a 535 533
199 3-nitro-N-{ [5— ({4—[4 — -(trifluoromethyl)anilino]- 7.09 91.3 a 569 567
-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl}-benzamid
200 3-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluoromethyl)-sulfonyl]- -ani1ino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)-benzamid 6.92 92.4 a 633 631
201 N-([5-((4-(4-(aminokarbonyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid 4.91 61.1 a 544 542
202 N-[ (5-{[4-(3- -propylanilino)piperidin-1- -yl]sulfonyl(thien-2- -yl)methyl]-3-nitrobenzamid 5.44 81.3 a 543 541
203 N-[ (5-{[4-(3- -chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 6.18 92.5 a 535 533
204 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.01 97 a 531 529
205 4-nitro-N-{ [5—({4— [ 3 — - (trifluoromethyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.98 97.1 a 569 567
206 N-{[5-((4-(3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl}-4-nitrobenzamid 4.23 89.7 a 544 542
207 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.44 97.5 a 543 541
208 4-nitro-N-{ [5- ({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]-piperidin-1- -yl(sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.36 92.1 a 579 577
209 4-nitro-N-{[5-({4-[3- 5.29 90.1 a 547 545
100
-(methylsulfanylJanílino]-piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid
210 N-{[5—({4—[3— -(aminosulfonyl)anilino] piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl}-4-nitrobenzamid 4.96 90.8 a 580 578
211 methyl 3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]-thien-2- -yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}benzoate 5.5 99 a 559 557
212 3 — { £ 1 — ( { 5 — [ ( { 4— -nitrobenzoyl]amino)methyl]thien-2- -yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid 4.4 87 a 544 542
213 4-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanílíno}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 6.13 86.3 a 546 544
214 4-nitro-N-[ (5-{[ 4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.4 97 . 8 a 531 529
215 4-nitro-N-{ [5-({4-[2-(trifluoromethyl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.76 97.7 a 569 567
216 4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid 6.66 99.5 a 546 544
217 N-[ (5-{ [4-(4- -chloroanilino)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-4-nitrobenzamid 6.11 99 a 535 533
218 4-nitro-N-{ [5— (£4 — £4 — -(trifluoromethyl)anilino] -piperidin-1- -yl]sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.62 94.7 a 569 567
219 4-nitro-N-({5-[(4-{4- 6.48 96.8 a 633 631
101
- [ (trifluoromethyl) sulfonyl]-anilinojpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-benzamid
220 N-{[5- ({4-[4-(aminokarbonyl)anilino] piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid 4.92 96.7 a 543 541
221 N-{[5-({4-(4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid 5.41 92.4 a 605 603
222 N-({5-[ (4-{3-[amino(imino)methyl] anilino}-piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-3-nitrobenzamid 4.24 90.4 a 543 541
223 N-({5-[ (4-{3-[ (2-hydroxyethyl)sulfonyl] anilino]-piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-3-nitrobenzamid 5.22 94.7 a 610 608
224 N—({5 —[(4-anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid 4.35 87.9 a 501 499
225 N-({5-[ (4-{3-[ (2- -hydroxyethyl)sulfonyl] - -anilino}-piperidin-1- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)-4-nitro-benzamid 4.91 94 a 610 608
226 N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid 4.34 94.4 a 501 499
227 N-({5-[ (4-{3-[amino(imino)methyl] anilino}-piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl)methyl)-4-nitrobenzamid 4.23 90.8 a 543 541
228 3-nitro-N- ( {5 — [ (4 — {3 — - [(trifluoromethyl)sulfanyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid 7.23 88 a 601 599
229 4-nitro-N- ( {5- [ (4-{3-[(trifluoromethyl) - 7.28 90.4 a 601 599
• · • · · «
102
sulfanyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid
230 3-nitro-N-[(5-{[4-({3-nítropyridin-2-yl}amino)-piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 6.35 95.8 a 547 545
231 N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-l,3- -dihydro-2-benzothien-5- -yl)amino]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2- -yl]methyl}-3-nitrobenzamid 5.18 94.5 a 591 589
232 N- [ (5-{ [4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid 4.88 92 a 541 539
233 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 6.14 90.2 a 543 541
234 3-nitro-N-[(5 - {[ 4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.23 93.2 a 543 541
235 N- [ (5-{ [4—(3— -terc.butylanilino)- piperidin-1- -yl]sulfonyl]thien-2- -yl)methyl]-3-nitrobenzamid 5.5 94.4 a 557 555
236 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.44 91.1 a 568 566
237 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 7.36 97.5 a 514 512
238 N- ({5 - [ (4-{ [3-chloro-5- -(trifluoromethyl)pyridin-2- -yl]amino}píperidin-l- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)-3-nitrobenzamid 7.27 90.3 a 604 602
239 N- [ (5—{[4-([1,1'-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1- 5.97 82.3 a 577 575
• · · ·
103
-yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-3-nitrobenzamid
240 N-[(5-{[4—(3— -benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid 5.86 69 a 591 589
241 3-nitro-N-{ [5—({4—[3 — -(morfolin-4-ylsulfonyl) -anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl]-benzamid 5.92 96.4 a 650 648
242 3-nitro-N-[ (5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 7.56 75 a 544 542
243 4-nitro-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.28 92 a 503 501
244 N-{ [5- ( {4-[ (3-aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid 4.06 90 a 517 515
245 4-nitro-N-[(5 —{ [ 4- ( {3-nitropyridin-2-yl}amino)-piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 6.31 94.3 a 547 545
246 N-[(5-{ [4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 4.92 89.9 a 541 539
247 4-nitro-N-[(5—{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 6.17 93.9 a 543 541
248 4-nitro-N-[ (5—{ [ 4— ( 4 — -propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.27 93.8 a 543 541
249 N-[(5-{ [4-(3- -tercbutylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 5.54 92.7 a 557 555
250 4-nitro-N-{ [5—({4—[3—(1,3 — 5.43 94.3 a 568 566
104
-oxazol-5-yl)anilino]-piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid
251 4-nitro-N-[ ( 5-{ [ 4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 7.32 97.9 a 514 512
252 N-({5- [ (4-{ [3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-4-nitrobenzamid 7.29 86.1 a 604 602
253 N- [ (5-{ [4-( [1,1'-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid 6 85.2 a 577 575
254 N- [ (5-{ [4- (3- -benzylanilino)piperidin-1- -yl]sulfonyl}-thien-2- -yl)methyl]-4-nitrobenzamid 5.9 90.4 a 591 589
255 4-nítro-N-{ [5— ({4—[3 — -(morfolin-4-ylsulfonyl) -anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.95 95.5 a 650 648
256 N-[ (5-{ [ 4—(2 — -aminoanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yljmethyl]-3-nitrobenzamid 4.37 75.6 a 516 514
257 3-nitro-N-[ (5-{ [4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.24 89.1 a 503 501
258 N—{[5— ({4—[ (3-aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid 4.03 80 a 517 515
259 N-({5-[ (4-{2-nitro-4-[(trifluoromethyl) sulfonyl]-anilinojpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid 6.66 96.8 a 690 988
259 ethyl 5-(((3-m 6.66 96.8 a 690 988
105
-ethoxybenzoyl)amino]methyl}-2-[(4-{3- [ (trifluoromethyl) -sulfonyl]anilino(piperidin-1-yl)sulfonyl]thiofene-3-karboxylát
260 3-nitro-N-[(5-{[4—(3— -fenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.41 99.3 a 529 527
261 3-nitro-N-({5-[(4-{[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino(piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid 5.78 99.3 a 571 569
262 N-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)-piperidin-1-yl]sulfonyl(thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid 4.78 81 a 599 597
263 N-({5-[ (4-{3- -[(butylamino)sulfonyl]- anilino(-piperidin-1- -yl)sulfonyl]thien-2- -yl}methyl)-3-nitrobenzamid 5.8 99.4 a 636 634
264 N-[ (5-{[4-(3- -ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid 4.64 97.6 a 529 527
265 3-nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 5.13 88.5 a 555 553
266 4-nitro-N-[(5-{[4—(3— -propylfenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 7.57 75.8 a 544 542
267 N-[ {5-{ [4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yDmethyl] -3-nitrobenzamid 6.33 97.7 a 550 553
106 • · ···· · · · ·
Protokol 4
Příklad 268. Způsob výroby N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-l-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -3-methoxybenzamid vzorce 268 { [ (3-methoxybenzoyl) amino] methyl} thiofen-2-sulfonylchlorid vzorce 268a
Výsledný sulfonylchlorid se připraví způsobem podle příkladu 177 v protokolu 3.
Po rychlé chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla se hlavní frakce nechají překrystalovat ze směsi methylendichloridu a cyklohexanu, čímž se získá 17,5 g čistého produktu 268a.
NMR (CDC13) δ 7,79 (t, J=4,0 Hz, 1H) , 7,65 (t, J=7,9 Hz,
1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,70 až 7,35 (t, J=8,l Hz, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 5,07 (d, J=3,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H) .
N- [ (5-{ [4- (2,4-difluorobenzoyl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid vzorce 268
Sloučenina 268 se připraví obecným postupem, uvedeným pro výrobu sloučeniny vzorce 2 a je možno ji izolovat ve výtěžku 98 % a v množství 62 mg jako bezbarvou pevnou látku. M/Z APCI: 535 (M+1), 533 (M-l). HPLC při teplotě místnosti = 6,22 minut (metoda a).
Příklad 269. Způsob výroby 2-hydroxy-N-((5-[(4-{3-((trifluoromethyl)sulfonyl]anilinojpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)benzamid vzorce 269
107 ··· · · · ·· tt ·· ·«··
Diallylthiofen-2-ylmethylamin vzorce 269a
Roztok 51,4 g, 956 mmol 2-aminomethylthicfenu a 140 g, 1081 mmol diisopropylethylamidu v 1 litru methylendichloridu se vloží do láhve o objemu 3 litry, opatřené zpětným chladičem a účinným magnetickým míchadlem. Pak se přidá 115,7 g, 454 mmol allylbromidu, čímž vznikne exothermní reakce, v jejímž důsledku se po 2 hodinách dosáhne teploty varu pod zpětným chladičem. Směs se míchá přes noc celkem 16 hodin, pak se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Výsledný olej se filtruje přes silikagel při použití ethylacetátu a hexanu 1:4. Filtrát se odpaří a filtrace se opakuje, čímž se ve výtěžku 80 % získá 70,3 g výsledného diallylaminu jako hnědožlutý olej s dostatečnou čistotou podle NMR-spektra.
2H NMR (CDC13) δ 7,225 (br. d, J=5,9 Hz, 1H) , 6,98 (br. dd,
J=5,l, 2,8 Hz, 1H), 6,94 až 6,92 (m, 1H) , 5,99 až 5,86 (m,
2H) , 5,29 až 5,18 (m, 4H) , 3,85 (s, 2H) , 3,16 (dd, J=6,3, 0,9 Hz, 4H).
5-diallylaminomethylthiofen-2-sulfonylchlorid vzorce 269b
Roztok 6,2 g, 32,1 mmol thiofenu vzorce 269a s chráněnou alylovou skupinou v diethyletheru se zchladí na -70 °C lázní se suchým ledem a acetonem. Pak se v průběhu 2 minut přidá 21,38 ml, 1,5 M roztoku terč.butyllithia v pentanu (32,1 mmol), přičemž vnitřní teplota reakční směsi dočasně stoupne na -50 °C a směs se zbarví do oranžova. Po
108
minutách se nechá 2 minuty směsí probublávat oxid siřičitý, čímž dojde k okamžité tvorbě masivní sraženiny. Reakce se nechá zteplat na 0 °C a přidá se suspenze 4,63 g, 32,1 mmol NCS ve 20 ml THF, čímž se suspenze zbarví purpurově. Po 45 minutách při teplotě místnosti se směs zfiltruje přes oxid křemičitý, jako eluční činidlo se užije ethylacetát. Po opaření, zředění směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5 a po filtraci přes oxid křemičitý se tímto způsobem ve výtěžku 53 % získá 5,0 g výsledného sulfonylchloridu vzorce 269b jako světle hnědý olej, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
N,N-diallyl-N-( { 5 - (4-{3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)amin vzorce 269c
Roztok 731 mg, 2,37 mmol 4-(3-trifluoromethansulfonylfenylamino)piperidínu v 0,5 ml, 3,58 mmol triethylamidu ve 20 ml methylendichloridu se při teplotě 23 °C zpracovává působením dialylaminosulfonylchloridu vzorce 269b. Po 5 minutách se vytvoří hustá sraženina a směs se míchá přes noc i v případě, že je reakce dovršena v průběhu několika minut. Po zředění 50 ml methylendichloridu, promytím vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušení síranem hořečnatým a odpařením se získá surový produkt, který se zfiltruje přes silikagel při použití ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 86 % získá 1,15 g výsledného bisallylaminu, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
2-hydroxy-N-({5-[(4-{3[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1109 • · ······ · · · * • · ·· · » * ···· • · · · · · « · « · · · · ···· » • · · · · · ·<·· • · · · · · ·» · · ·· ····
-yl) sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid vzorce 269
Roztok 1,15 g, 2,04 mmol bisaliylaminu vzorce 269c,
637 mg, 4,08 mmol kyseliny Ν,N'-dimethylbarbiturové NDMBA a 110 mg, 0,096 mmol Pd(PPh3)4 ve 20 ml methylendichloridu se zbaví plynů probubláváním argonem po dcbu 10 minut. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě 23 °C, pak se zahustí, zředí se 12 ml DMF a přidá se 290 mg, 2,10 mmol kyseliny salicylové, 283 mg, 2,10 mmol 1-hydroxybenzotriazolu HOBt a 402 mg, 2,10 mmol N-ethyl-N' - (3-dimethylaminopropyl) karbodiimidu EDC, pak se směs nechá 24 hodin stát při teplotě 23 °C. Po této době se směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá surový 3-hydroxybenzamid. Tato látka se čistí preparativní HPLC v reverzní fázi (C8, voda a methylkyanid 60:40 až 0:100 v průběhu 40 minut, teplota místnosti, 23 minut), po lyofilizaci se ve výtěžku 38 % ze sloučeniny 269c získá 466 mg výsledného
3-hydroxybenzamídu ve formě bílého prášku.
3Η NMR (DMSO-d6) δ 12,1 (s, 1H), 9,48 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=3,8 Hz, 1H) , 7,45 (t, J=8,l
Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J=3,8 Hz,
1H), 7,18 až 7,10 (m, 3H), 6,93 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,91 (td, J=8,4, 1,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 4,73 (d, J=5,8, Hz, 2H) , 3,57 až 3,47 (br. d, J=12,l, 2H) , 3,52 až 3,35 (br. m. , 1H) , 2,62 (t, J=10,4 Hz, 2H) , 2,07 (s, 1,2H, zbytek CH3CN), 2,02 až 1,92 (br. d, J=10,4 Hz, 2H) , 1,47 (qd,
J~ll,2, 3,6 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 167,52 (s, C=O) , 158,36 (s) , 148,98 (s),
147,85 (s), 132,83 (d), 132,74 (s), 131,47 (d), 130,00 (d) , • β · · ·· * k · » « » · > » · * v k • · k ♦ · ··«« « • · · · k · * < » • 9 9 9 9 9 9 9 99 « C ····
110
128,98 (s), 127,09 (d), 125,52 (č\ , 124,52 (d) , 124, 83 (s),
118,92 (q, zbytek CH3CN), 118,34 (q, J=326 Hz, CF3) , 117,75 (d), 116,24 (d) , 115,23 (d) , 114,19 (q) , 111.33 (d) , 45,93 (d), 43, 66 (t) , 36, 66 (t) , 29,18 (t), 0,00 (s, zbytek CH3CN) .
M/Z APCI: 604 (M+1), 602 (M-l). HPLC při teplotě místnosui = 6,60 minut (metoda a).
Elementární analýza pro C24H24F3N3C;S3.0,3 CH3CN.l,0 H2O vypočteno C 47,53 H 4,36 N 7,44 % nalezeno C 47,41 H 4,09 N 7,49 %
Při svrchu uvedeném postupu je možno kyselinu salicylovou nahradit jinými karbcxylovými kyselinami, jako jsou kyselina 4-chlorobenzoová, 4-nitrobenzoová,
3-nitrobenzoová, 3-methoxybenzoová, 5-nitro-lH-pyrazol-3-karboxylová, 2-hydroxynikotinová, 2-merkaptonikotinová,
3,4-dihydroxybenzoová nebo 2-pikclinová.
Obdobným způsobem jako ve svrchu uvedených příkladech je možno připravit také sloučeniny z následující tabulky, v tabulce jsou uvedeny také údaje pro HPLC a hmotovou spektroskopii uvedených látek.
Příklad Název HPLC t. míst. Čisto- ta HPLC gradient Hmotové spektrum M+1 Hmotové spektrum M
270 N-[ (5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3methoxybenzamid 5.55 91.6 a 512 510
271 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3- 5.6 89.4 a 498 496
111 « β ·»*··· ·» ··
9« ·· · · · »·»· * · · 9 · « • · · · · 9 9« ♦ · »*· 9·· ·· ·· 99 ··»·
-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-2-hydroxybenzamid
272 N-{(5-((4-(4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid 5.74 88.1 a 605 603
273 3-methoxy-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.58 88.6 a 516 514
274 3-methoxy-N-{ [5—({4— [3 — -(trifluoromethyl)anilino]-piperidin-1- -yl(sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 6.5 97.5 a 554 552
275 N — { [ 5 — ( { 4 — [ 3— -(dimethylamino)anilino]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxy-benzamid 4.4 83.1 a 530 528
276 3-methoxy-N-[(5-{[4 - (3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.29 93.3 a 528 526
277 3-methoxy-N-{[5-((4-(3-(methylsulfonyl)-anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.59 95.7 a 564 562
278 3-methoxy-N-{ [5—({4—[3 — -(methylsulfanyl)anilino] -piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.5 97 a 532 530
279 N-{[5-((4-(3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxy-benzamid 5.2 93.8 a 565 563
280 methyl 3-((1-( (5-{( (3-methoxybenzoyl)amino]- 5.76 96.8 a 544 542
99 9 • ·
112
-methyl}thien-2- -yl)sulfonyl]piperidin-4- -yl}amino)-benzoate
281 N-{ [5—({4— [3 — -(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1- -yljsulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxy-benzamid 4.08 95.4 a 529 527
282 3-methoxy-N-[(5—{ [4- (2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.58 90.2 a 516 514
283 N- ( {5-[ (4-{3-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3- -methoxybenzamid 6.44 89.3 a 531 529
284 3-methoxy-N-{ [5— ({4—[2 — -(trifluoromethyl)anilino]-piperidin-1- —y1}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 7.15 96.9 a 554 552
285 N-({5-[ ( 4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-thien-2-yl}methyl)-3- -methoxybenzamid 6.59 95.2 a 531 529
286 N-{ [5- ( {4-[ 4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxy-benzamid 4.57 95.2 a 529 0
287 N-{[5-({4-[4-(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxy-benzamid 5.64 96.6 a 599 597
288 N-[ (5-{ [4- (3- -chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid 6.57 97.7 a 520 518
289 N-[ (5-{ [4—{4 — -chloroanilino)piperidin-1- 6.86 100 a 520 518
113 • 4 «»«4 •»4 4« » * » · · 4 · 4 ·
4 4 · * S ·
444* 4 4 3* · ► · 4 4 4 4 *· * «
44« 444 ·· 44 44 4444
-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid
290 3-methoxy-N-({5 - [ (4-{4-[(trifluoromethyl) -sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid 6.88 98 a 618 616
291 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)methyl]anilino[-piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-3-methoxybenzamid 4.18 91.3 a 528 526
292 N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl] anilino}-piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-3- -methoxybenzamid 5.11 92.2 a 594 592
293 3-methoxy-N-({5-[(4-{3-[ (trifluoromethyl) sulfonyl]-anilinojpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid 6.55 88.1 a 618 616
294 N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-3- -methoxybenzamid 4.52 88.5 a 486 484
295 3-methoxy-N-({5-[(4-{3-[ (trifluoromethyl)sulfanyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid 6.54 92.9 a 586 584
296 N-[(5-{[4- (4- -hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -3-methoxybenzamid 3.98 88 a 502 500
297 3-nitro-N-({5 - [ (4-{3-[(trifluoromethyl)sulfanyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid 7.23 88 a 601 599
298 4-nitro-N- ({5 — [ (4 —{3 — -[(trifluoromethyl)- 7.28 90.4 a 601 599
114 • · · · • · · · · · * • · · · · · ··· · · · · · • « · · · · * • · · ·· ·· · · · ·
sulfanyl]-anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid
299 N-[(5-{[4-(2- -hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid 4.12 89.8 a 502 500
300 3-methoxy-N-[(5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino) -piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid 4.15 92.7 a 488 486
301 N-{[5-({4-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]píperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-methoxy-benzamid 3.96 93.1 a 502 500
302 N-[(5-{[4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl·]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3- -methoxybenzamid 6.22 100 a 532 530
303 N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-l, 3-dihydro-2-benzothlen-5-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3- -methoxybenzamid 5.04 98.5 a 576 574
304 N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)-piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3- -methoxybenzamid 4.81 97.1 a 526 524
305 3-methoxy-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.99 99 a 528 526
306 3-methoxy-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.15 97.9 a 528 526
307 N-[(5-{[4-(3- -terc.butylanilino)- piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- 5.41 98.9 a 542 540
115
-yl)methyl]-3-methoxybenzamid
308 N-({5-[(4 —{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3- -methoxybenzamid 7.23 96.1 a 589 587
309 3-methoxy-N-{ [5-({4-[3-(l,3-oxazol-5-yl)anilino]-piperidin-1- -yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.25 94.9 a 553 551
310 N-[(5-{[4-([1,1'-bifenyl]-3- -ylamino)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-3- -methoxybenzamid 5.82 97.1 a 562 560
311 3-methoxy-N-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 7.55 78.7 a 529 527
312 3-methoxy-N-{[5—({4—[3— -(morfolin-4-ylsulfonyl) -anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid 5.85 96.9 a 635 633
313 3-methoxy-N-[(5-([ 4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 7.2 98.3 a 499 497
314 N-[(5-{[4-(3- -benzylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid 5.77 97.6 a 576 574
315 3-methoxy-N-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 4.33 99.7 a 514 512
316 3-methoxy-N-({5 - [(4 - {[4-(trifluoromethyl)-pyrimidin-2-yl]amino}piperídin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid 5.69 100 a 556 554
116
317 Ν-[ (5 -{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)-piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3- -methoxybenzamíd 4.76 91.7 a 584 582
318 N-({5-[(4—{3— -[(butylamino)sulfonyl]anilino}-piperidin-1 -yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid 5.77 99.3 a 621 619
319 N-[ (5-{[4-(3-ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl] -3- -methoxybenzamid 4.54 94.4 a 514 512
320 3-methoxy-N-[(5-{[4- -(5,6,7,8- -tetrahydronaftalen-1-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid 5.02 88.2 a 540 538
321 N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-benzotríazol-1-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5-nitro-lH-pyrazole-3-karboxamid 5.12 96.2 a 517 515
322 N-[(5-{ [4-(1H-1,2,3- -benzotriazol-1- -yl)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-2-oxo-l,2- -dihydropyridin-3-karboxamid 4.15 93 a 499 497
323 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3- -benzotriazol-1- -yl)piperidin-1- -yl]sulfonyl}thien-2- -yl)methyl]-2-thioxo-l,2- -dihydropyridin-3-karboxamid 4.43 85.8 a 515 513
324 N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thíen-2-yl)methyl]-3,4-dihydroxybenzamid 4.62 89.1 a 514 512
117
325 N-[(5-{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperídin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]pyridin-2-karboxamid 5.22 98.9 a 483 481
Příklad 326. Způsob výroby N-[(5-{[4-(hexyloxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid vzorce 326
N, N-diallyl-N-[(5-{[4-(hexyloxy)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]amin vzorce 326a
K roztoku 190 mg, 1,88 mmol 4-hydroxypiperidinu a
O, 87 ml, 5,13 mmol DIEA v 10 ml methylendichloridu se přidá roztok 500 mg, 1,71 mmol 5-({[1-(4-chlorofenyl)methanoyl]aminojmethyl)thiofen-2-sulfonylchloridu 1b v horkém DCE. Reakční směs se míchá 4 hodiny, pak se přidá 100 ml ethylacetátu a přebytek aminu se odstraní extrakcí 1 N roztokem HLC. Meziprodukt sulfonamidu se užije bez dalšího čištění tak, že se 300 mg, 0,84 mmol tohoto meziproduktu rozpustí pod argonem v bezvodém DMF. Pak se v pevné formě přidá 60 mg hydridu sodíku ve formě 50% suspenze v parafinové oleji (1,01 mmol). Reakční směs změní barvu do oranžova. Pak se směs ještě 15 minut míchá nebo se míchá tak dlouho, až již není možno pozorovat vývoj plynu. Ke vzniklému roztoku se přidá 356 mg, 1,68 mmol jodhexanu v roztoku v 1 ml DMF a reakční směs se zahřívá přes noc na 70 °C. Pak se DMF odpaří do sucha a surový produkt se rozpustí v methylendichloridu. Organická vrstva se 2krát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový produkt se čistí na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu 3:1 jako • · ·
118 elučního činidla, čímž se ve výtěžku 59 % získá 210 mg čisté sloučeniny 326a jako bezbarvý olej.
N- [ ( 5- { [4 - (hexyloxy) piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid vzorce 326
Roztok 134 mg, 0,3 mmol sloučeniny 326a, 94 mg, 0,6 mmol kyseliny 1,3-dimethylbarbiturové a 12 mg, 0,01 mmol tetrakis(trifenylfosfin)paladia se míchá pod argonem ve 3 ml methylendichloridu. Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC až do spotřebování veškerého výchozího materiálu. Pak se surová reakční směs odpaří do sucha a surový produkt se rozpustí v bezvodém THF. K roztoku se přidá 230 míkrolitrů, 1,5 mmol DIEA a 51 mg, 0,3 mmol 3-anisoylchloridu. Reakční směs se míchá ještě 3 hodiny, pak se přidá ethylacetát a oragnická vrstva se extrahuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným,
0, 1 N roztokem HCI a nasyceným roztokem chloridu sodného. Bezvodý roztok se odpaří a čistí se rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 7:3 jako elučního činidla. Výsledný produkt vzorce 326 se získá ve výtěžku 37 % a v množství 54 mg ve formě oleje.
1H NMR (CDCI3) δ 7,43 až 7,25 (m, 4H), 7,15 až 7,05 (m, 2H),
6,60 (m, 1H), 4,83 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H) , 3,35 (d, J=6,6, 2H), 3,35 až 3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,70 až 1,50 (m, 5H), 1,30 až 1,20 (m, 8H) ,
0,87 (t, J=6,8, 3H), M/Z APCI: 495 (M+1).
Příklad 327. Způsob výroby N-({5-[(4-heptanoylpiperidin-l-yl) sulf onyl ] thien-2-yl [methyl)-3-methoxybenzamid vzorce 327
Methyl-1- (( 5- [ (dialylamino)methyl] thien-2119
-yl}sulfonyl)piperidin-4-karboxylát vzorce 327a
270 mg, 1,88 mmol 5-diallylaminomethylthicfen-2-sulfonylchloridu vzorce 229b a 0,88 ml, 5,13 mmol DIEA se rozpustí v 10 ml chloroformu. K tomuto roztoku se přidá 369 mg, 1,88 mmol methylisonipekotátu v 1 ml chloroformu. Reakční směs se 3 hodiny míchá, zředí se methylendichloridem a pak se extrahuje 0,1 N roztokem HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 65 % získá 440 mg produktu 327a ve formě bezbarvého oleje.
:Η NMR (CDC13) δ 7,30 (d, J=3,6 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=3, 6 1H) ,
5,78 (m, 2H) , 5,18 (m, 4H) , 3,70 (s, 2H) , 3,52 (m, 6H) , 3,07 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 1H) , 1,93 (m, 2H) , 1,84 (m,
2H) . M/Z APCI: 399,2 (M+1).
1-((5-( (dialyl lamino )methyl]thien-2-yl}sulfonyi) -N-methoxy-Nmethylpiperidin-4-karboxamid vzorce 327b
390 mg, 1 mmol sloučeniny 327a a 148 mg, 1,52 mmol N,O-dimethylhydroxylaminu se míchá při teplotě -20 °C v bezvodém THF a současně se pomalu přidá 1,65 ml 2 M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v THF (3,23 mmol). Reakční směs se nechá v průběhu 30 minut zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 30 minut při téže teplotě. Pak se reakce zastaví přidáním 20% roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje terč.butylmethyletherem, organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší
120 se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 90 % získá 380 mg sloučeniny 327b ve formě bezbarvé pevné látky.
:H NMR (DMSO d6) δ 7,53 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J=3,6 1H), 5,89 (m, 2H), 5,24 (m, 4H) , 3,86 (s, 2H), 3,62 (m, 5H) , 3,15 (m, 7H), 2,74 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
M/Z APCI: 428,1 (M+1.
1-[1-({5—[(diallylamino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidinl-yl ] heptan-l-on vzorce 327c
376 mg, 0,88 mmol sloučeniny 327b se rozpustí v bezvodém THF a roztok se zchladí na -20 °C. K tomuto roztoku se při teplotě -20 °C po kapkách přidá 2,46 ml, 6,2 mmol 2 M roztoku hexyllíthia v hexanu. Reakční směs se nechá v průběhu 3 hodin zteplat na teplotu místnosti a pak se vlije do 100 ml HCI s 5 % ethanolu. Vodná fáze se extrahuje methylendichloridem, organické vrstvy se spojí, promyjí se 2 N roztokem NaOH a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový materiál se čistí rychlou chromatografii na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu 4:1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 47 % získá 186 mg sloučeniny 327c jako hnědavý olej.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,40 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 7,25 (d, J=3,6 1H) ,
5,95 (m, 2H), 5,50 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,70 až 3,50 (m,
6H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H) , 1,30 až 1,12 (m, 6H), 0,80 (t, J=6,6 Hz, 3H), M/Z APCI: 453,2 (M+1).
121
N- ( { 5- [ (4-heptanoylpiperidin-l-yi)sulfonyl] thien-2-yl}methyl)-3-methoxybenzamid vzorce 327
Roztok 100 mg, 0,22 mmol sloučeniny 327c, 69 mg,
0,44 mmol kyseliny 1,3-dimethylbarbiturové a 12 mg, 0,01 mmol tetrakis(trifenylfosfin)paiadia se míchá přes noc ve 3 ml methylendichloridu. Odstranění ochranné skupiny se sleduje pomocí TLC. Po úplném odštěpení ochranných skupin se rozpouštědlo odpaří do sucha, surový produkt se rozpustí v THF, přidá se 76 mikrolítrů, 0,33 mmol DIEA a pak se pomalu přidá ještě 38 mg, 0,22 mmol 3-anisoylchloridu v THF. Reakční směs se ještě 3 hodiny míchá, pak se zředí ethylačetátem a extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Surová směs se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 50 % získá ze sloučeniny vzorce 327 celkem 30 mg produktu ve formě bezbarvého oleje.
2H NMR (CDC13) δ 7,40 až 7,10 (m, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 6,45 (m,
ÍH) , 4,70 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,58 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H), 2,27 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,19 (m, 1H) , 1,77 (m, 2H) ,
1,64 (m, 2H), 1,13 (m, 8H), 0,74 (o, J=6,8 Hz, 3H), M/Z APCI:
506, 3 (M+1) .
Příklad 328. Způsob výroby 4-chloro-N-[(5-{[4-(3-p rop yl ani li no)piperidin-1-yl] sulfonyl} -2-f uryl) methyl ] benzamid vzorce 328
122
4- chloro-N-2-furylmethylbenzamid vzorce 328a
Roztok 3,2 g, 18,5 mol 4-chlorobenzoylchloridu v 50 ml bezvodého methylenchloridu se v průběhu 30 minut přidá k míchanému roztoku 2 g, 20,6 mol 2-furfurylaminu a 7 ml, mol diisopropylethylaminu ve 200 ml methylendichloridu při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá v průběhu 3 hodin zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs zředí 200 ml methylendichloridu, 2krát se promyje 1 N roztokem HCI, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 83 % získají 4 g výslednho benzamidu jako bílá pevná látka.
3Η NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (t, J=5,7 Hz, IH) , 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,57 (m, IH), 7,53 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 6,40 (dd, J=3,7, 1,1 Hz, IH), 6,28 (d, J=3,7 Hz, IH), 4,46 (d, J=5,6 Hz, 2H) . M/Z APCI: 236,6 (M+1), 234,8 (M-l).
5- ({ [ 1- ( 4-chlorofenyl) methanoyl] amino (methyl) -furan-2-sulfonylchlorid vzorce 328b
494 mg, 4,24 mmol kyseliny chlorosulfonové v 10 ml methylendichloridu se po kapkách přidá k roztoku 500 mg,
2,12 mmol sloučeniny 9a ve 20 ml methylendichloridu při teplotě -80 °C. Směs se nechá v průběhu 5 hodin zteplat na teplotu místnosti. Přebytek kyseliny sulfonové se rozruší přidáním ledu a hydrogenuhličitanu sodného, pak se přidá
1,62 ml 40% vodného roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu (2,54 mmol) a takto vytvořená sůl se extrahuje DCM. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha. Tímto způsobem se ve výtěžku 94 % izoluje 1,11 g
123
červeně zbarveného oleje, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
1,1 g, 1,97 mmol tetrabutylamonium sulfonátu, získaného jako meziprodukt, se rozpustí ve 20 ml DCM a propláchne argonem. Pak se přidá v pevné formě 410 mg, 1,38 mmol trifosgenu a pak ještě roztok 60 mikrolitrů DMF ve 2 ml DCM. Reakční směs se míchá pod argonem 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a surový olejový zbytek se čistí rychlou chromatografií při použití PE a ethylacetátu 2:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 69 % získá z hlavních frakcí celkem 450 mg výsledného sulfonylchloridu vzorce 328b.
2Η NMR (CDC13) δ 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,27 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J=3,4 HZ, 1H) , 6,43 (t, b, 1H), 6,40 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J=6,0 Hz, 2H) .
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid vzorce 328
Sloučenina 328 se připraví způsobem pro výrobu sloučeniny vzorce 2. Ve výtěžku 82 % se získá 21 mg produktu. HPLC při teplotě místnosti = 5,34 minut (metoda a). M/Z APCI:
516,2 (M+1), 514,1 (M-l).
Obdobným způsobem jako v předchozích příkladech je možno připravit také sloučeniny z následující tabulky, v niž jsou uvedeny také údaje pro HPLC a pro hmotovou spektroskopii jednotlivých látek.
Příklad | Název | HPLC | Cisto- | HPLC | Hmotové | Hmotové 1
124
t. míst. ta gradient spektrum M+1 spektrum M
329 4-chloro-N-[(5-{ [4- (3-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl} -2- -furyl)methyl]benzamid 6.41 97.8 a 508 506
330 4-chloro-N-[(5—{ [4 - (3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl} - 2- -furyl)methyl]benzamid 4.86 92 a 504 502
331 4-chloro-N-{ [5- ( {4 - [3-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl]benzamid 6.73 96.8 a 542 540
332 4-chloro-N-{ [5- ( {4-[3-(dimethylamino)anilino]-piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid 4.29 93.6 a 517 515
333 4-chioro-N-{ [5-({4 - [3-(methylsulfonyl)anilino]-piperidin-l-yl]sulfonyl)-2-furyl]methyl}benzamid 5.42 98 a 552 550
334 4-chloro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino] -piperidin-l-yl}sulfonyl) -2-furyl]methyl[benzamid 5.46 96 a 520 518
335 N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]-piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-furyl]methyl} - 4-chlorobenzamid 5.08 94 a 553 551
336 methyl 3- ({1-[ (5-{ [ (4-chlorobenzoyl)amino]-methyl}-2- -furyl)sulfonyl]piperidin-4-yljamino)-benzoate 5.64 98 a 532 530
337 3—({1—[ (5—{ [ (4-chlorobenzoyl)amino]-methyl} -2- -furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzamid 4.3 97.1 a 517 515
338 4-chloro-N-((5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2- 6.22 87.4 a 519 517
• · · · · · · • · · · ·
125
-furyl[methyl)benzamid
339 4-chloro-N-[ (5—{[4—(2— -methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2- -furyl)methyl]benzamid 4.56 98.4 a 504 502
340 4-chloro-N-{ [5-((4-[2-(trifluoromethyl)anilino]-piperidin-1-yl[sulfonyl) -2-furyl]methyl[benzamid 6.86 97.6 a 542 540
341 4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2- -furyl[methyl)benzamid 6.29 97.9 a 519 517
342 4-chloro-N-[ (5-{ [4—(4 — -chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2- -furyl)methyl]benzamid 5.88 98.1 508 506
343 4-chloro-N-{ [5—({4—[4 — -(trifluoromethyl)anilino] -piperidin-1-yl}sulfonyl) -2-furyl]methyl}benzamid 6.73 96.9 542 540
344 4-chloro-N-({ 5 — [(4-{4-[(trifluoromethyl)-sulfonyl]- -anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl[methyl)-benzamid 6.57 99.1 606 604
345 N-{[5—({4—[4— -(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl[sulfonyl)-2-furyl]methyl[-4-chlorobenzamid 4.61 94.3 517 515
346 4-chloro-N-{ [5-({4-[4-(l,3-dithiolan-2-yl)anilino]-piperidin-1-yl}sulfonyl) -2-furyl]methyl[benzamid 5.55 96.7 578 576
347 N-( {5-[ (4-{3-[amino(imino)methyl ] anilino[-pipeřídín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl[methyl)-4-chloro-benzamid 4.07 94.5 516 514
348 4-chloro-N-({5-[(4—{3— -[(trifluoromethyl)sulfonyl]-anilino[piperidin-1-yl)sulfonyl]-2— 6.77 94.7 a 606 604
126 • ·9 ···· 99 9 9
9 9 9 9 * · · · • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 »
9 9 99 99 9· 9· 99 9 9
-furyl[methyl)-benzamid
349 N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}-methyl)-4-chlorobenzamid 4.52 93.8 474 472
350 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluoromethyl)sulfanyl]-anilino]piperidin-1-yl)sulfonyl]2-furyl[methyl)-benzamid 7.12 97 a 574 572
Příklad 351. Způsob výroby 4-chloro-N—({5-[(3 ( 3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}pyrrolidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid vzorce 351
4-chloro-N-[ (5 —{[ (3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]benzamid vzorce 351a
K suspenzi 530 mg, 4,29 mmol R-3pyrrolidinolhydrochloridu a 0,75 ml, 14,3 mmol DIEA ve směsi methylenchloridu a DMF 1:1 se přidá roztok 1,0 g, 2,86 mmol
5-({[1- (4-chlorofenyl)-methanoyl]amino}-methyl)-thiofen-2-sulfonylchloridu. Na konci přidávání se reakční směs míchá přes noc. Přidá se 100 ml ethylacetátu a přebytek aminu se extrahuje 1 N roztokem HCI, načež se směs promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 99,9 % získá
1,14 g produktu 351a ve formě bezbarvé pěny.
NMR (DMSO d6) δ 9,34 (t, J=5,8 Hz, 1H) , 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,49 (d, J=3,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J=3,4 Hz, 1H),4,65 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,40 až 3,20 (m, 5H) , 3,00 (m, 1H), 3,35 až
3,23 (m, 3H) , 1,80 až 1,60 (m, 2H) , M/Z APCI: .401,2 (M+1),
398,9 (M-l).
• · · · ·· · · · · · • · · · · · * · • ···· ···» · • · » · · · · · »
4·· · · · »· · » · · · t t ·
127
4-chloro-N- ({5- [ (3-oxopyrrolidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl[methyl)benzamid 351b mg, 0,28 mmol oxalylchloridu se při teplotě -80 °C rozpustí v bezvodém methylendichloridu a pomalu se přidá 50 mikrolitrů, 0,6 mmol DMSO. Roztok se míchá 15 minut pod argonem. 100 mg, 0,25 mmol sloučeniny 351a se rozpustí ve 2 ml methylendichloridu a získaný roztok se po kapkách přidá ke svrchu uvedené reakční směsi při teplotě -80 °C. Reakční směs se míchá ještě 15 minut pří nízké teplotě a pak se přidá 0,21 ml, 1,25 mmol DIEA. Reakční směs se ještě 30 minut míchá při teplotě -80 °C a pak se nechá v průběhu 2 hodin zteplat na teplotu místnosti. Vytvoří se bílá pevná látka, reakce sezastaví přidáním vody a reakční směs se několikrát extrahuje methylendichloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií.na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu 2:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 80 % získá 80 mg sloučeniny 351b jako bezbarvé pevné látky.
XH NMR (CDC13) δ 7,72 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J=3,8 Hz,
1H) , 7,42 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,08 (d, J=3,8 Hz, 1H) , 6,59 (t, J=5,8, 1H) , 4,80 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J=7,5 Hz, 2H),
3,50 (s, 3H), 2,54 (t, J=7,5, 2H), 3,35 až 3,23 (m, 3H) , 2,95 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H) , 1,70 až 1,50 (m, 5H) , 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J=6,8, 3H), M/Z APCI 399,0 (M+1),
397,2 (M-l).
4-chloro-N- ({ 5- [ (3— { 3— [ (trifluoromethyl) sulfonyl] anilino} pyrrolidin-l-yl) sulf onyl ] thien-2-yl [methyl) benzamid vzorce 351 »· kto • · · · · · · · * · · » Β · · » 9« · • ···· · · · · 4 · 4 · · · ··· ··· ·«· ·· ·· »· ·»··
I2S
Sloučenina 351b se připraví podle protokolu 1, příkladu 110 a izoluje se ve výtěžku 84 % v množství 15 mg jako bezbarvá pevná látka. M/Z APCI: 609 (M+1), 607 (M-l) .
Příklad 352. Způsob výroby 4-chloro-N-({ 5-[(4-{3[ (trifluoromethyl)sulfonyl[anilino[azepan-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid vzorce 352
Sloučenina 352 se připraví podle protokolu 1, příkladu 110, ve výtěžku 47 % se izoluje 12 mg produktu ve formě bezbarvé pevné látky. M/Z APCI: 637 (M+1), 639 (M-l) .
Příklad 353. Způsob výroby farmaceutických prostředků
V následujích příkladech je popsán způsob výroby farmaceutických prostředků podle vynálezu.
Léková forma 1 - tablety
Sulfonamidový derivát obecného vzorce I se ve formě suchého prášku smísí se suchým pojivém typu želatiny přibližně v hmotnostním poměru 1:2. Přidá se malé množství stearátu hořečnatého jako kluzná látka. Směs se zpracuje na tablety s hmotností 240 až 270 mg, obsahující 80 až 90 mg účinné látky, ke zpracování se užije tabletovací lis.
Léková forma 2 - kapsle
Sulfonamidový derivát obecného vzorce I se ve formě suchého prášku smísí se škrobem jako ředidlem přibližně
129 ·· ···· • · · · · · * ♦ · · * · · · * » « · 4 · 1 · · · « · > · « · Λ » · * ♦ · ··· *»t ·· «* «· ···· v hmotnostním poměru 1:1. podílech 250 mg, 1 kapsle
Získaná směs se plní do kapslí obsahuje 125 mg účinné látky.
po
Léková forma 3 - kapalina
Sulfonamidový derivát obecného vzorce I v množství 1250 mg jako účinná látka, 1,75 g sacharózy a 4 mg xanthanové gumy se smísí, směs se nechá projít sítem číslo 10 a pak se smísí s předem připraveným roztokem 50 mg směsi mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy v poměru 1:89 ve vodě. 10 mg benzoátu sodného, látka pro úpravu chuti a barvivo se zředí vodou a za míchání se přidají ke vzniklé směsi. Nakonec se směs doplní vodou na celkový objem 5 ml.
Léková forma 4 - tablety
Sulfonamidový derivát obecného vzorce I se ve formě suchého prášku smísí s pojivém typu suché želatiny v hmotnostním poměru přibližně 1:2. Jako kluzná látka se přidá malé množství stearátu hořečnatého. Pak se směs zpracuje na tablety s hmotností 450 až 900 mg a s obsahem 150 až 300 mg sulfonamidového derivátu v tabletovacím lisu.
Léková forma 5 - roztok pro injekční podání
Sulfonamidový derivát obecného vzorce I se rozpustí ve sterilním fyziologickém roztoku chloridu sodného s obsahem pufru v množství přibližně 5 mg/ml.
• ·
130
Příklad 354. Biologické zkoušky.
Účinnost sulfonamidových derivátů obecného vzorce I byla stanovena zkouškami in vitro a in vivo.
Zkoušky s JNK2 a 3 in vitro.
Tyto zkoušky byly prováděny na plotnách MTT s 96 vyhloubeními tak, že bylo inkubováno 0,5 mikrogramů rekombinantního, předem aktivovaného GST-JNK3 nebo GST-JNK2 s 1 mikrogramem rekombinantního, biotinylovaného GST-c-Jun a 2 mikroM 33gamma-ATP (2 nCí/míkrolitr) v přítomnosti nebo nepřítomnosti sulfonamidových derivátů obecného vzorce I jako inhibitorů v reakčním objemu 50 mikrolitrů, směs obsahovala 50 mM tris-HCl o pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM dithiothreitolu a 100 mikroM NaVO4. Směs se inkubuje 120 minut při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 200 mikrolitrů roztoku, obsahujícího 250 mikrogramů kuliček SPA s obsahem streptavidinu (Amersham, lne.), 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 a 50 mikroM ATP ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s fosfátovým pufrem. Po inkubací 60 minut při teplotě místnosti se kuličky usadí odstředěním 5 minut při 1500 g, znovu se uvedou do suspenze ve 200 mikrolitrech PBS s obsahem 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 a 50 mikroM ATP a radioaktivita se měří ve scintilačním počítači pro měření beta-záření po usazení kuliček svrchu uvedeným způsobem. V případě, že se místo GST-c-Jun užije biotinylovaný GST~iATF2 nebo basický protein myelinu, je možno tuto zkoušku použít také ke stanovení inhibice předem aktivované p38 a ERK MAP kinázy.
131
Příklad JNK3 NK2 p38 ERK2
37 0.68 1.19 >30 >30
84 0.86 1.30 >30 >30
86 0.80 1.05 >30 >30
91 0.15 0.64 >30 >30
109 0.23 0.59 >30 >30
110 0.11 0.31 >30 >30
120 0.40 0.56 >30 >30
131 0.71 2.23 >30 >30
155 0.53 0.50 >30 >30
168 0.89 1.20 >30 >30
204 0.17 0.22 >30 >30
211 0.27 0.39 >30 >30
271 0.36 0.22 >30 >30
285 0.19 0.23 >30 >30
Hodnoty, uvedené pro JNK2 a 3, p38 a ERK2 jsou hodnoty IC50 v mikroM, jde o množství, nosné pro dosažení 50% inhibice cílové látky, například JNK2. Ze svrchu uvedené tabulky je zřejmé, že zkoumané látky obecného vzorce I mají statisticky významný účinek na JNK2 a 3, avšak prakticky žádný účinek na p38 a ERK2, což znamená, že mají selektivní inhibiční účinek.
Kultura sympatických neuronů a zkouška na přežití
Neurony sympatiku z horních krčních ganglií SCG novorozených krys (p4) se nanesou na plotny s hustotou 104
132 buněk/cm2, užijí se plotny MTT se 48 vyhloubeními, opatřené povlakem kolagenu z krysího ocasu, neurony se pěstují v prostředí podle Leibowitze, které obsahuje 5 % krysího séra, 0,75 mikrogramů/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) a 105 M arabinosinu. Uhynutí buněk se indukuje ve dni 4 po nanesení na plotny tak, že se kultura vystaví působení prostředí, které obsahuje 10 mikrogramů/ml protilátky proti NGF (Boehringer Mannheim Corp.,
Indianapolis, IN.), prostředí neobsahuje NGF ani arabinosin, zkouška se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti sulfonamidových derivátů jako inhibitorů. 24 hodin po indukci uhynutí buněk se stanoví životaschopnost buněk tak, že se kultura 1 hodinu inkubuje při teplotě 37 °C v roztoku 0,5 mg/ml 3-(4,5-diemthylthiazol-2-yl)-2,5difenyltetrazoliumbromidu, MTT. Po inkubaci v MTT se buňky znovu uvedou do suspenze v DMSO, přenesou se na plotny MTT s 96 vyhloubeními a životaschopnost buněk se vyhnodnotí měřením optické hustoty pří 590 nm.
Výsledky této zkoušky s různými sloučeninami prokazují, že sulfonamidové deriváty obecného vzorce I chrání alespoň část neuronů od uhynutí (procento přežívájících neuronů je 10 až 80).
Zkouška na uvolnění IL-2.
Buňky Jurkat, to znamená buňky buněčné linie lidských leukemíckých T-buněk (American Typ Culture Collection TIB 152) se pěstují v prostředí RPMI 1640 (Gibco, BRL), doplněném 10 % FCS, aktivovaného teplem, glutaminem a prostředkem Penstrep. Buněčná suspenze v prostředí se zředí na 2xl06
133
buněk/ml. Buňky se pak nanesou v množství 2xl05 buněk/vyhloubení na plotny s 96 vyhloubeními s obsahem různých koncentrací zkoumané látky (konečná koncentrace sloučenin je 10, 3, 1, 0,3 nebo 0,1 mikroM). Směs se inkubuje 30 minut při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem oxidu uhličitého. Buňky se pak zpracovávají působením 10 mikrolitrů směsi PMA + ionomycinu (konečná koncentrace 0,1 a 1 mikroM) ve všech vyhloubeních s výjimkou negativních kontrol. Ve vyhloubeních bez zkoumaných látek se navíc přidá 10 mikrolitrů RPMI s 2 % DMSO (=0,1 % konečné koncentrace).
Buňky se inkubují 24 hodin při teplotě 37 °C, pak se supernatant izoluje a použije k provedení zkoušky IL-2 ELISA. V případě, že supernatant není použit téhož dne, je nutno jej zmrazit na -20 °C.
Zkouška IL-2 ELISA
Zkouškou ELISA se sleduje uvolnění IL-2 do prostředí z buněk Jurkat, stimulovaných PMA + ionomycinem v přítomnosti nebo nepřítomnosti zkoumaných látek. Postup je dále uveden.
Roztoky:
Promývací pufr: PBS-Tween 0,05%
Ředidlo: PBS-Tween 0,05%
Roztok pro substrát: kyselina citrónová 0,1 M/Na2HPO4 0,1 M Roztok k zastavení reakce: H2SO4 20%
Páry protilátek/standard:
Ze systémů R&D
Monoklonální protilátka proti lidskému IL-2 (MAB602) (zachycení) • ·
134
Biotinylovaná protilátka proti lidskému IL-2 (BAF202) (detekce)
Rekombinantní lidský IL-2 (202-IL-010) (standard)
Příprava ploten:
100 mikrolitrů protilátky pro zachycení, zředěné PBS při koncentraci 5 mikrogramů/ml se přenese na plotnu ELISA s 96 vyhloubeními a inkubuje přes noc při teplotě místnosti.
Obsah každého vyhloubení se odsaje a vyhloubení se 3krát promyje promývacím pufrem. Po posledním promytí se plotna navlhčí.
1. Přidá se 200 mikrolitrů PBS-10 % FCS. Směs se inkubuje 1 hodinu při teplotě místnosti.
2. Opakuje se promývací stupeň 2.
Provedení zkoušky:
1. Přidá se 100 mikrolitrů vzorku nebo standardu (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) a směs se inkubuje 2 hodiny při teplotě místnosti.
2. Plotna se třikrát promyje.
3. Přidá se 100 mikrolitrů biotinylované protilátky proti lidskému IL-2 v koncentraci 12,5 ng/ml. Směs se inkubuje 2 hodiny při teplotě místnosti.
4. Plotna se třikrát promyje.
5. Přidá se 100 mikrolitrů streptavidin-HRP (Zymed 43-4323) ředění 1:10 000. Směs se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti.
6. Plotna se třikrát promyje.
135
• · · · · · ··· • ·· · · · ·· ·· ·· ····
7. Přidá se 100 mikrolitrů roztoku substrátu (kyselina citronová/Na2HPC>4 1:1 + H2O2 1:2000 + OPD) . Směs se inkubuje 20 až 30 minut při teplotě místnosti.
8. Do každého vyhloubení se přidá 50 mikrolitrů roztoku pro zastavení reakce.
9. Stanoví se optická hustota při použití odečítacího zařízení pro mikrotitrační plotny, nastaveného na 450 nm s opravou při 570 nm.
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky těchto zkoušek při použití různých zkoumaných látek.
Příklad Inhibice produkce IL-2 v procentech při 3μΜ
37 > 30
84 > 30
86 > 30
91 > 30
109 > 30
110 > 30
120 > 30
131 > 30
155 > 30
168 > 30
204 > 30
211 > 30
271 > 30
285 > 30
136
Zkouška na C-Jun
Buněčná kultura
Buňky Hlr c-Jun HeLa se pěstují v prostředí DMEM s vysokým obsahem Glc, doplněném 10 % FCS (Sigma), 2 mM glutaminu (Gibco), P/S, hygromycinem b 100 mikrogramů/ml a G418 250 mikrogramů/ml.
Příprava buněčných kultur
Buněčná banka
Buňky se skladují ve zmraženém skladu ve zkumavkách pod kapalným dusíkem v objemu 1,8 ml buněčné suspenze v živném prostředí, které obsahuje 10 % dimethylsulfoxidu. Buňky se v kultuře udržují přes nejvýš 20 pasáží.
Roztátí buněčné kultury
V případě potřeby se zmrazené buňky nechají rychle roztát při teplotě 37 °C ve vodní lázni za jemného protřepávání až do téměř úplného roztátí. Pak se buněčná suspenze přidá do 10 mi živného prostředí.
Buněčná suspenze se pak 5 minut odstředí při 1200 otáčkách za minutu, supernatant se odstraní a usazenina buněk se znovu uvede do suspenze v živném prostředí a přidá do láhve s plochou 175 cm2 pro pěstování buněk s obsahem 25 ml živného prostředí. Lahve se pak inkubují při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého.
• · ···· ··· ··· ··· ·· ·· ·· ····
137
Pasážování buněk
Buňky se sériově pasážují nebo přeočkovávaj! v případě, že vznikne vrstva buněk, která je z 80 % souvislá.
Živné prostředí se z lahve odstraní a vrstva buněk se promyje 10 až 15 ml PBS s fosfátovým pufrem.
K vrstvě buněk se přidá roztok trypsinu a EDTA, láhev se ihnkubuje při teplotě 37 °C a v určitých intervalech se láhví pohybuje k oddělení buněk. Úplné oddělení buněk a rozdělení jejich shluků se potvrdí sledování v mikroskopu. Buňky se pak znovu uvedou do suspenze v 10 ml úplného živného prostředí a odstředí se 5 minut při 1200 otáčkách za minutu.
Supernatant se odloží a buňky se znovu uvedou do suspenze v živném prostředí a zředí se v poměru 1:5 v lahvích s plochou 175 cm2 pro pěstování buněk.
Den 0 ráno
Příprava buněk pro transfekci
Buňky z lahví, v nichž byly vypěstovány téměř souvisle kultury buněk se oddělí a jejich shluky se rozruší působením trypsinu, jak bylo popsáno svrchu.
Buňky se znovu uvedou do suspenze v živném prostředí a spočítáj1.
Buněčná suspenze se zředí živným prostředím na koncentraci
3,5 x 106 buněk/ml a 1 ml, míkrolitr buněčné suspenze se uloží do 2 ploten s průměrem 10 cm a s obsahem 9 ml živného prostředí.
• · • · · « • ·
138
Plotny se inkubují při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu.
Den 0 večer
Transfekce
Kontrola: 0,2 mikrogramy pTK Renilla, 5,8 mikrogramu pBluescript KS, 500 mikrolitrů OPTIMEM (Gibco), 18 mikrolítrů Fugene 6
Indukce: 0,1 mikrogramu pMEKKl, 0,2 mikrogramu pTK Renilla,
5,7 mikrogramu pBluescript KS, 500 mikrolitrů OPTIMEM, 18 mikrolitrů Fugene 6, 30 minut, teplota místnosti.
Směs pro transfekci se přenese na buňky na plotnách. Plotny se pak inkubují přes noc při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu.
Den 1
Připraví se plotna s 96 vyhloubeními s obsahem 100 mikrolitrů živného prostředí v 1 vyhloubení.
Negativní kontrola (nosné prostředí): 2 mikrolitry DMSO se přidají ke 100 mikrolitrům živného prostředí ve trojím opakování.
Zkoumaná látka: 2 mikrolitry zásobního roztoku sloučeniny Hit se přidají ke 100 mikrolitrům živného prostředí ve trojím opakování.
Buňky po transfekci se zpracovávají působením trypsinu a znovu se uvedou do suspenze ve 12 ml živného prostředí.
100 mikrolitrů výsledného ředění se přidá do každého vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními.
Plotna se inkubuje přes noc při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu.
139
Ředění sloučeniny Hit
Zásobní koncentrace sloučeniny Hit jsou následující:
3, 1 a 0,1 mM ve 100% DMSO.
Den 2
Provedení zkoušky
Systém k provedení zkoušky s luciferázou™ (Promega)
Živné prostředí se z plotny odstraní a buňky se dvakrát promyjí 100 mikrolitry PBS. Oplachovací roztok se úplně odstraní a pak se nanese reakční činidlo PLB. Do každého vyhloubení plotny se přidá 5 mikrolitrů lx PLB. Plotny se pak uloží na desku orbitálního třepacího zařízení za jemného kývání a protřepávání k zajištění úplného a rovnoměrného pokrytí monovrstvy buněk naneseným lx PLB. Buňky se ponechají na plotnách na kývající se desce 15 minut při teplotě místnosti. Pak se 20 mikrolitrů lysátu přenese na bílou opakní plotnu s 96 vyhloubeními a provede se odečtení pomocí luminometru.
• vstříkne se 50 mikrolitrů reakčního činidla II na luciferázu, vyčká se 5 sekund a odečítá se 10 sekund, • vstříkne se 50 mikrolitrů reakčního činidla Stop & GloR, vyčká se 5 sekund a odečítá se 10 sekund.
Ověří se RLU luciferáza/RLU Renilla 1000
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky uvedené zkoušky při použití různých zkoumaných látek.
• · ····· ·· · · • · ·· · · * ····
140 • · » · · ··»· · • · · · · · ··· • · · · ·r ·* ·· ·· ····
Příklad Inhibice v % při 10μΜ
37 > 30
84 > 30
86 > 30
91 > 30
109 > 30
110 > 30
120 > 30
131 > 30
155 > 30
168 > 30
204 > 30
211 > 30
271 > 30
285 > 30
Endotoxinový šok, vyvolaný LPS u myši
Schopnost inhibitorů JNK obecného vzorce I významně snížit koncentraci zánětlivých cytokinů, vyvolaných LPS je možno prokázat následující zkouškou.
LPS (S. abortus-Galanos Lab.) se střikne nitrožilně v množství 200 mikrogramů/kg myším samcům C57BL/6 k vyvolání endotoxinového šoku, nitrožilně se podají v objemu 10 ml/kg zkoumané látky v množství 0,1, 1 nebo 10 mg/kg nebo se podá • · ·· ♦ · v »»«· « » » · · R » » • * · · » R · · * · • · 4··· S » R »♦· ··? ·« R« ft* 9999
141
200 μΜ chloridu sodného 15 minut před podáním LPS.
Heparinozovaná krev se odebere z orbitální žilní pleteně v různých časových intervalech po podání LPS, krev se odstředí 10 minut při 9000 otáčkách za minutu při teplotě 4 °C, čímž se získá supernatant pro měření produkce cytokinů pomocí zkušebního balíčku pro provedení zkoušky ELISA, například IFNgamma (Duoset R&D Ref. DY485) . Zkoumané látky měly významnou schopnost snížit produkci cytokinů, spojených se zánětlivou reakcí.
Globální ischemie u gerbilů
Schopnost inhibitorů JNK obecného vzorce I chránit buňky před uhynutím při mrtvici je možno prokázat následující zkouškou.
1. Postup
Chirurgický zákrok:
- Anestezie: halothan nebo isofluran 0,5 až 4%.
- Oholí se hrdlo a kůže se nařízne.
- Obě společné krkavice, levá i pravá se uvolní.
- Tepny se uzavřou na 5 minut pomocí mikrosvorek.
- Rána se dezinfikuje BetadinemR a zašije při použití
AutoclipR nebo Michelových háčků.
- Zvířata se uloží pod zahřívací žárovku do procitnutí.
- Zvířata se uloží do jednotlivých klecí.
Usmrcení zvířat
Zvířata se usmrtí 7 dnů po vyvolání ischemie, a to oddělením hlavy nebo předávkováním pentobarbitolu a vyjme se mozek.
• · ·»» toto* 9 ·· 0*.
·· ·· * * * > » * « • » « * • ··«« ·«»«. · • * « · · » «·.» ··· ··· ·· *· ·· ·«··
142
Histologické parametry
- Mozek se zmrazí v isopentanu na -20 °C.
- Hippocampus se nařeže zmrazovacím mikrotomem (20 μτη) .
- Řezy se barví kresylvioletí a/nebo metodou TUNEL.
- Poškození se vyhodnotí v oblastech CA1/CA2 hippocampu
- modifikovaným skóre Gerhard & Boast nebo
- počítáním buněk v oblastech CA1/CA2.
Biochemické parametry
- Uskuteční se mikrořezy mozkových struktur.
- Stanoví se parametry: fragmentace DNA, průnik mléčnanu a vápníku.
- Analytické metody: ELISA, kolorimetrie, enzymologické postupy, radiometríe.
2. Léčení
Pokusným zvířatům se podá zkoumaná látka nebo nosné prostředí 15 minut po reperfusi, obvykle 5 až 10 minut po probuzení z anestezie.
K pokusu bylo užito 50 zvířat v 5 skupinách po 10 zvířatech, skupina A byla kontrolní, skupinám B až D byla podána zkoumaná látka ve 3 dávkách a skupině E byla podána referenční sloučenina ketamin 3x120 mg/kg intraperitoneálně nebo kyselina orotová 3x300 mg/kg intraperitoneálně.
Po podání zkoumaných látek bylo možno pozorovat jejich schopnost chránit nervové buňky před apoptózou v průběhu vyvolané globální ischemie.

Claims (22)

1. Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I
Ar!
N—(CH2)-—Ar—SO—Y 1 (I) kde
Ar1 a Ar2 se nezávisle volí ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylových nebo heteroarylových skupin,
X znamená 0 nebo S, s výhodou 0,
R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo tvoří spolu s Ar1 substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, n znamená celé číslo 0 až 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1,
Y znamená nesubstituovaný nebo substituovaný 4 až 12-členný nasycený cyklický nebo bicyklický alkyl s obsahem alespoň jednoho atomu - dusíku, přičemž jeden atom dusíku v tomto kruhu je vázán na sulfonylovou skupinu za vzniku sulfonamidu, za předpokladu, že v případě, že Ar1 znamená 4-chlorfenyl,
X znamená 0, R1 znamená atom vodíku, Ar2 znamená thienyl a
Y znamená piperazinovou skupinu, L1 má odlišný význam od difenylmethýlové, benzo [1,3] dioxol-5-yl-methylové,
4-methoxyfenolové, 2-hydroxyethylové, methylové, 4-chlorfenylmethylové skupiny a v případě, že Y znamená
3-methylpiperazinovou skupinu, má I? odlišný význam od • · · ·
144
4-chorfenylmethylové skupiny a v případě, že Y znamená piperazino-3,5-dion, má L1 odlišný význam od 2-fenylethylové skupiny, a za dalšího předpokladu, že v případě, že Ar1 znamená 4-chlorfenyl, X znamená 0, L1 znamená atom vodíku, Ar2 znamená thienyl a Y znamená piperidinovou skupinu, přičemž L1 znamená atom vodíku, má L2 odlišný význam od 2-hydroxyethylové skupiny, za dalšího předpokladu, že v případě, že Y znamená piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu, substituovanou v poloze beta dusíkového atomu piperidinové nebo pyrrolidinové skupiny benzo[5,6]cyklopta[1,2b]pyridinovou skupinou nebo benzo[5,6]cyklohept(3,4)en[1,2b]pyridinovou skupinou, Ar2 znamená thienyl, X znamená atom kyslíku,
R1 znamená atom vodíku a n = 1, má Ar1 odlišný význam od fenylové skupiny, za dalšího předpokladu, že v případě, že X znamená atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku a n = 1, přičemž Y znamená piperazinovou skupinu, není tato piperazinová skupina substituována na atomu dusíku v poloze para skupinou, obsahující benzamidinovou skupinu nebo její chráněnou formu, za dalšího předpokladu, že jsou vyloučeny následující sloučeniny 2-([2-(benzoylaminomethyl)-thiofen]-5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N, N-dipropylcyklopent[f]isoindol-6-amin a N-[ [5-[[7-kyano-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-imidazol-4-yl-methyl )-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-3-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid a jeho hydrochlorid, a konečně za předpokladu, že v případě, že X znamená atom kyslíku a Y znamená 4 až 8-členný nasycený cyklický alkyl obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, pak Y nenese substituent
145 (C=O)N(R,R') v poloze alfa na atomu dusíku sulfonamidové skupiny, jakož i geometrické isomery, opticky aktivní formy, diastereomery, racemáty a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I
Ar' ip-N—(CH2)s—Ar—SO—Y X R1 (I) kde
Ar1 a Ar2 se nezávisle volí ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylových nebo heteroarylových skupin,
X znamená O nebo S, s výhodou 0,
R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo tvoří spolu s Ar1 substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až β-členný nasycený nebo nenasycený kruh, n znamená celé číslo 0 až 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1,
Y znamená nesubstituovaný nebo substituovaný 4 až 12-členný nasycený cyklický nebo bicyklický alkyl s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku, přičemž jeden atom dusíku v tomto kruhu je vázán na sulfonylovou skupinu za vzniku sulfonamidu pro použití k léčebným účelům, za předpokladu, že v případě, že Y znamená piperidinovou nebo pyrrolidinovou skupinu, substituovanou v poloze beta dusíkového atomu piperidinové nebo pyrrolidínové skupiny
146 benzo[5,6]cyklopta[1,2b]pyridinovou skupinou nebo benzo[5,6]cyklohept (3,4)en[1,2b]pyridinovou skupinou, Ar2 znamená thienyl, X znamená atom kyslíku,
R1 znamená atom vodíku a n = 1, má Ar1 odlišný význam od fenylová skupiny, za dalšího předpokladu, že v případě, že X znamená atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku, η = 1 a Y znamená piperazinovou skupinu, pak atom dusíku v poloze para piperazinové skupiny není substituován skupinou, obsahující benzamidinovou skupinu nebo její chráněnou formu, za dalšího předpokladu, že jsou vyloučeny sloučeniny 2-{[2-(benzoylaminomethyl)-thiofen]-5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]isoindol-6-amin a N-[[5-[[7-kyano-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-imidazol-4-yl-methyl )-3-(fenylmethyl)-4H-1,4-benzodiazepin-3-yl]sulfonyl]-2-thienyl]methyl]benzamid a jeho hydrochlorid, a konečně za předpokladu, že v případě, že X znamená atom kyslíku a Y znamená 4 až 8-členný nasycený cyklický alkyl, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, pak skupina Y není substituována v poloze alfa dusíkového atomu sulfonamidové skupiny skupinou obecného vzorce (C=0)N(R,R').
3. Sulfonamidový derivát podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde Y znamená piperidinovou nebo piperazinovou skupinu obecného vzorce
147 kde
L1 a L2 nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nésubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nésubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nésubstituovaný C2-C6alkinyl, substituovaný nebo nésubstituovaný cyklickýC4-C8alkyl, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy a popřípadě kondenzovaný s arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo se L1 a L2 nezávisle volí ze skupiny substituovaný nebo nésubstituovaný aryl, substituovaný nebo nésubstituovaný heteroaryl, arylCl-C6alkyl, heteroarylCl-C6alkyl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3,
-C (0)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C (0) NRrR3, -(SO)R3, -(so2)r3, -nso2r3, -so2nr3'r3,
R3 a R3' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nésubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nésubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nésubstituovaný aryl, substituovaný nebo nésubstituovaný heteroaryl, substituovaný nebo nésubstituovaný aryiCl-C6alkyl nebo substituovaný nebo nésubstituovaný heteroarylCl-C6alkyl, Rs se volí ze skupiny atom vodíku, substitouvaný nebo nésubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaná nebo nesubstituovaná Cl-C6alkoxyskupina, OH, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, sulfonyl, oxoskupina =0, sulfoxyskupina, acyloxyskupina nebo thioalkoxyskupina a n'znamená celé číslo 0 až 4, s výhodou 1 nebo 2.
4. Sulfonamidové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž Y znamená zbytek pyrrolidinu, azepanu nebo
1,4-diazepanu obecného vzorce • · kde
L1 se volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkinyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cyklickýC4-C8alkyl, popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy a popřípadě kondenzovaný s arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo se L1 a L2 nezávisle volí ze skupiny substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, arylCl-C6alkyl, heteroarylCl-C6alkyl, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -0(0) -NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C (O)NR3'r3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -nso2r3, -so2nr3'r3,
RJ a R3' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný C2-C6alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylCl-C6alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroarylCl-Cčalkyl, R° se volí ze skupiny atom vodíku, substitouvaný nebo nesubstituovaný Cl-C6alkyl, substituovaná nebo nesubstituovaná Cl-C6alkoxyskupina, OH, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, sulfonyl, oxoskupina =0, sulfoxyskupina, acyloxyskupina nebo thioalkoxyskupina a n'znamená celé číslo 0 až 4, s výhodou 0.
• ·
149
5. Sulfonamidový derivát podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž Ar1 a Ar2 se nezávisle volí ze skupiny fenyl, thienyl, furyl, pyridyi, popřípadě substituovaný substituenty ze skupiny Cl-C6alkyl, s výhodou trihalogenmethyl, Cl-C6alkoxyskupina, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, aminoskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, Cl-C6alkoxykarbonyl, aryl, karboxyskupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, sulfonyl nebo Cl-C6thioalkoxyskupina.
6. Sulfonamidový derivát podle nároku 5, obecného vzorce I, kde Ar1 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.
7. Sulfonamidový derivát podle nároku 5, obecného vzorce I, kde Ar2 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný thienyl nebo furanyl.
8. Sulfonamidový derivát podle některého z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, v němž Ar1 se volí ze skupiny 4-chlorofenyl, nitrofenyl, hydrcxyfenyl, alkoxyfenyl, pyridyi, 3,4-dihydroxyfenyl, thioxodihydropyridin nebo jeho tautomer, pyrazol a X znamená atom kyslíku, R1 znamená atom vodíku, η = 1 a Ar2 znamená thienyl nebo furanyl.
9. Sulfonamidový derivát podle nároku 8 obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu obecného vzorce
150 kde (R6)n-, L1 3 L2 mají svrchu uvedený význam.
10. Sulfonamidový derivát podle nároku 9, obecného vzorce I, kde R6 znamená atom vodíku, L2 znamená atom vodíku, L1 znamená
5-členný cyklický zbytek, obsahující 3 heteroatomy, s výhodou triazolovou skupinu, s výhodou kondenzovanou s nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo L1 znamená skupinu -C(O)-R3 nebo -NHR3,
R3 znamená substituent ze skupiny C1-C12 alkyl, aryl, heteroaryl, arylCl-C6alkyl, heteroarylCl-C6alkyl, přičemž aryl nebo heteroaryl je popřípadě substituován atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo sulfonylovou skupinou.
11. Sulfonamidový derivát podle některého z nároků 1 až 10 ze skupiny:
4-chloro-N-[5-(piperazin-l-sulfonyl) -thiofen-2-yl-methyl] -benzamid,
4-Chloro-N-{5-[4-(3-Trifluoromethanesulfonyl-fenylamino) -piperidin-l-sulfonyl]-thiofen-2-yimethyl}-benzamid, 4-chloro-N-({5-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N- [ (5 —{[4-(4-fluorobenzoyl) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- { [5- ({ 4 - [4 - (trif luoromethyl) fenyl ] piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5- [ ( 4-{2-nitrofenyl}piperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)-benzamid,
4-chloro-N- ({5— [ (4-(4-nitrofenyl}piperazin-l151
-yl) sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)-benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [ 4-(2-furoyl) piperazin-l-yl ] sulf onyl} thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4 - (4-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl) piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4 - (2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5—{ [4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(2-thien-2-ylethyl)piperazin-1-yl] sulfonyl)thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4- (3,5-dimethoxyfenyl)piperazin-1-yl] sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(cyklohexylmethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4- (2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- ({ 5 - [ (4-benzylpíperazin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl [methyl) - 4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(2-fenylethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4 - (4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(2-kyanofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4 - [4-chloro-3-(trifluoromethyl)fenyl]piperazin-l-yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [4— (3-piperidin-l-ylpropyl) piperazin-1152
-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-([5- [ (4-{4-chloro-2-nitrofenyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid,
N-({5-[(4-benzoylpiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl [methyl)-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}-thien-2-yl)methyl]benzamid,
N- ({5- [(4-benzylpiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl) - 4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5] dec-8-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-{[5- ({4 - [2-(methylanilino)-2-oxoethyl]piperazin-1— -yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-{[5 —({4 —[hydroxy(difenyl)methyl]piperídin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl[methyl[benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-kyanopyrazin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-([5-[ (4-{5-nitropyridin-2-yl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl[sulfonyl)-thien-2-yl]methyl[benzamid, 4-chloro-N-{ [5- ({ 4 — [ 5— (trif luoromethyl) pyridin-2-''
-yl]piperazin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, 4-chloro-N-{[5-([4-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] piperazin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid, 4-chloro-N-[(5-{ [4 - (2,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
153 methyl 5-{4-[(5—{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl)-7- (trifluoromethyl)thieno[3,2-b]pyridin-3-karboxylát, ethyl 2—{4—[(5—{[ (4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperazin-1-yl}-5-kyano-6-methylnikotinát, 4-chloro-N-{[5-((4-[5-kyano-4,β-bis(dimethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl}-sulfonyl)thien-2-yl]methylJbenzamid, 4-chloro-N-{[5-({4-[6-methyl-2- (trifluoromethyl) chinolin-4-yl ] piperazin-1-yl}sul-fonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid, terč.butyl 4-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-karboxylát, kyselina 2—{4—[ (5—{ [ (4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-l-yl}-8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylová, kyselina 7—{4—[ (5-{[ (4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7 —{4—[ (5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-1-ethyl-β-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-ylkarbonyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4 - [ (2E)-3-fenylprop-2-enyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyljbenzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(3-fenylpropyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)-methyl]benzamid,
N-[(5-{[4-(4-terč.butylbenzyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chloro-benzamid,
154
4-chloro-N-[(5—{ [4-(4-fluorofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5—{ [4-(2-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ( {4-[4 - (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-l-yl[sulfonyl)thien-2-yl] methyl[benzamid, 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(5-kyanopyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid, terč.butyl 1-[ (5-{ [ (4-chlorobenzoyl)amino]methyl[thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-ylkarbamát
4-chloro-N-({5-[(4-fenylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-{ [5- (piperidin-l-ylsulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[4-(l-naftyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl[methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [4- (3,4-dichlorofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-(trifluoromethyl) fenyl]piperazin-1-yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-{ [5-({3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)fenyl]piperidin-l-yl}sulfonyl)-thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-methylfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-[(5-{[(IR,4R)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
N-[(5-{[4-(benzyloxy)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[4-(2-chlorodibenzo[b,f] [1,4]oxazepin-11-yl)piperazin-l-yl]sulfonyl}-thien-2-yl) methyl]benzamid,
155
N-(4-chlorofenyl)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)acetamid,
4-chloro-N-({5 — [ (4-hydroxypiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[(5-([4-(4-acetylfenyl)piperazin-l-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-4-chloro-benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [4-(3,5-dichloropyridin-4-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{[4 - (3-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N—({5—[(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-chloro-benzamid,
N-{[5-({4 - [ (2-terč.butyl-lH-indol-5-yl)amino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{[5-((4-( (fenylacetyl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(tetrahydrofuran-2-ylkarbonyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [ 4-( 6-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [ 4-(4-chlorofenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-[(5—{(4-(2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5-([4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- ({5— [ (4-fenoxypiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl]methyl)benzamid,
N-{[5-((4- [benzyl (methyl)amino]piperidin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid, • · · · · · • · · · · ♦ <
156
4-chloro-N-{ [5-({4- [3- (2,4-dichlorofenyl)-lH-pyrazol-5-yl] piperidin-l-yl} sulfonyl) - thien-2-yl ] methyl} benzamid, 4-chloro-N-[ (5-{ [4-(5-thien-2-yl-lH-pyrazol-3-yl) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4- (2,3,4,5,6-pentamethylbenzoyl) piperidín-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N- [ (5— { [4- (fenylacetyl) -1, 4-diazepan-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5-((4-(5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-yl] piperidin-l-yl} sulfonyl) - thien-2-yl] methyl [benzamid,
N- ({5- [(4-anilinopiperidin-l-yl)sulfonyl] thien-2-yl}methyl)-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4-(3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] benzamid,
4-chloro-N- [ (5 - { [4 - (2-fenylethyl) piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
4-chloro-N- ((5- [ (4-heptylpiperazin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N- ({ 5- [ (4-octylpiperazin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [ (5- { [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] - 4-chlorobenzamid,
2- (5— { [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)-N- (4-chlorofenyl) acetamid, kyselina 2—{1—[(5-{[ (4-chlorobenzoyl)amino] methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-l,2,3-benzotriazole-5-karboxylová,
4-chloro-N- [ (5- { [ 4 - (5-chloro-lH-l, 2,3-benzotriazol-l-yl) piperidin-l-yl] sulfonyl [ thien-2-yl)methyl ] benzamid, methyl l-{1-[(5-{[ (4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-5157 • * ······ ·· ·· ·· · to ·· · ···· • · » » · · · · o *·· ··· ·· ·· ·· ····
-karboxylát, methyl 1-(1-((5 - {[ (4-chlorobenzoyl)amino] methyl}thien-2-yl) sulfonyl] piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-6-karboxylát, methyl 2-{1-[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperidin-4-yl}-2H-1,2,3-benzotriazole-5-karboxylát,
4-chloro-N-[(5—{[4-(6-chloro-lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl) piperidin-l-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] benzamid, 4-chloro-N-{[5-((4-(5- (trifluoromethyl) -1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl]piperidin-l-yl}-sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
N- [(5-{[4-(7-aza-lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid, kyselina 1-(1-( (5-{ [ (4-chlorobenzoyl)amino] methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-5-karboxylová, kyselina 1-(1-((5-([ (4-chlorobenzoyl) amino]methyl}thien-2-yl) sulfonyl]piperidin-4-yl}-1H-1,2,3-benzotriazole-6-karboxylová,
N- [(5-{[4-(2-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [ 4-( 9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- [ (5-{[4-(6-amino-9H-purin-9-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N- ((5-((4-(6-nitro-lH-benzimidazol-l-yl}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N- ({5 - [ (4-{5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) piperidin-1158 • » · * • « ♦ · · « * · · « • · * · · ·
-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- [(5-{[4-(lH-benzimidazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3- (trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl]sulfonyl)thien-2-yl]methyl]benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3— ({1—[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}thien-2-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzamid,
4- chloro-N-{[5—({4—[2—(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl[sulfonyl)thien-2-yl]-methyl[benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{4-[(trifluoromethyl)sulfonyl[anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino[piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-benzamid,
159 toto toto·· ·· ····
N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl} - 4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[4- (1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl(benzamid,
N-[(5-{[4-(3-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-chloroanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl(thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl(thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl(sulfonyl)thien-2-yl]methyl(benzamid,
N-({5-[(4 -{3-[amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-({5-[(4 — {3— [ (2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino(piperidin-l-yl)sulfonyl] thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(2-aminoaniiino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl(thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5- [ (4-{3-[(trifluoromethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidin-1-yl]sulfonyl(thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid, 4-chloro-N-{[5—({4—[3— (1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1• · · · • · • ·
160
-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N- [ (5- { [ 4 - (3-terc.butylanilino) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-y1)methyl]-4-chloro-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4- (2-propylanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N- { [5— ({4—[ (2,2-dioxido-l, 3-dihydro-2-benzothien-5-yl) amino] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-y 1 ] methyl}benzamid, 4-chloro-N- [ (5- { [4 - (2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [ 4-({3-nitropyridin-2-yl} amino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
N-{[5-({4- [(3-aminopyridin-2-yl) amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid, N-[(5-{[4-([l,l'-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chlorobenzamid,
N- [ (5- { [4 - (3-benzylanilino) piperidin-1-yl ] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-chloro-benzamid,
4-chloro-N-[(5 - {[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4-[4-(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-chloro-N- ({5— [ (4-{[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-yl)sulfonyl] -thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N- [ (5 - { [ 4 — ( 3-cyklohexy1-4-hydroxyanilino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
N-({5-[(4—{3—[(butylamino)sulfonyl] anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-4-chlorobenzamid,
161 • * ···· · · ·· • » · ··« ·· · ·
4-chloro-N-[(5- { [4 - (3-ethylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylamino) piperidin-l-yl] sulfonyl} - thien-2-yl) methyl] benzamid, N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[ (5-{[ 4-(chinolin-5-ylamino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4- (chinolin-8-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-Chloro-N-[ (5-{ [ 4 - (3-propylfenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-y1)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4- [ (2E) -3-fenylprop-2-enoyl] piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-([5 -[ (4-{4-nitrobenzoyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
N- ({5- [ (4-benzoylpiperazin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl}methyl) -4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({ 4 - [4 - (trif luoromethyl) benzoyl] piperazin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({ 4 — [4 — (dimethylamino) benzoyl]piperazin-l-yl[sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
4-chloro-N-[ (5-{ [4 - (2-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2,6-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{ [ 4-(3-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5— { [4- (2-naftoyl)piperazin-l-yl] sulf onyl [ thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N- [ (5- { [4 - (1-naftoyl) piperazin-l-yl] sulfonyl [thien162 • · ti • · · ·
-2-yl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4-{2-nitrobenzoyl}piperazin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-benzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4- (pyridin-3-ylkarbonyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-[(5-{[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ylkarbonyl) piperazin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] - 4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-[(5-{ [4- (2,4-difluorobenzoyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5—{ [4- (2,4,6-trifluorobenzoyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[(5—{ [4- (2,6-dichlorobenzoyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-({5-[ (4-heptanoylpiperazin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4- (chinolin-8-ylsulfonyl)piperazin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N- ( {5-[ {4 — {3 —
-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino]piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
4-nitro-N-({5-[ (4 —{3—
-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N- [ (5-{ [4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
N-[(5 —{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitrobenzamid,
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
163
4-nitro-N- ({5— [ (4 — {3 —
- [ (trifluoromethyl) sulfonyl] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid,
N- [ (5-{ [4- (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-l-yl] sulf onyl} thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
N- [ (5-{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -4-nitrobenzamid,
3-nitro-N- [ (5-{ [4 - (3-methoxyanilino) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-nitro-N- {[5— ({4—[3 — (trifluoromethyl) anilino] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl] -methyl (benzamid,
N-{ [5— ({4—[3—(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl] methyl} -3-nitrobenzamid,
3-nitro-N- { [5— ({4 — [3— (methylsulfonyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl(benzamid,
3-nitro-N- { [ 5- ({ 4- [ 3- (methyl sulf anyl (anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl(benzamid,
N- { [5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl} sulf onyl) th i en-2-yl] methyl (- 3-nitrobenzamid,
N-{ [5— ({4—[3—(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl (-3-nitrobenzamid,
3-nitro-N-({5—[(4-{3-nitroanilino]piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl(methyl)benzamid,
3-nitro-N-[(5— {[4- (2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-nitro-N- { [5—<{4—[2—(trifluoromethyl) anilino]piperidin-l-yl ( sulfonyl) thien-2-yl] -methyl (benzamid,
3-nitro-N-({5-[ (4-{2-nitroanilino(piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)benzamid,
N- [ (5-{ [4- (4-chloroanilino) piperidin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid, • ·
164
3-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
3- nitro-N- ({5— [ (4-{4-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-{[5—({4—[4—(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
N-[(5— {[4-(3-propylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
N-[(5— {[4-(3-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
4- nitro-N-[(5-{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N-{[5—({4—[3—(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
N-{[5-((4-[3-(dimethylamino)anilino]piperídin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
4-nitro-N-{[5—({4—[3—(methylsulfanyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
3- {[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)methyl]thien-2-yl}sulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-benzamid,
4- nitro-N-({5— [(4-{3-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-nitro-N-[(5—{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid, • · ·
165
4-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-{[5—({4—[4—(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
4-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
N-{[5—({4—[4—(1,3-dithiolan-2-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
N-({5-[(4 —{3 —[amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-3-nitrobenzamid,
N- ({5-[(4 —{3 —[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl]-methyl)-3-nitrobenzamid,
N-({5-[(4-anilinopiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-3-nitrobenzamid,
N-([5-[(4-{3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid,
N-([5-[(4-anilinopiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)-4-nitrobenzamid,
N-({5-[(4 — {3 —[amino(imino)methyl]anilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)-4-nitrobenzamid,
3- nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluoromethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-ylJmethyl)benzamid,
4- nitro-N-({5-[(4-{3• · ·
166
-[(trifluoromethyl)sulfanyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
3-nitro-N-[(5-{[4- ({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)-methyl]benzamid,
N-{[5 —({4 —[(2,2-dioxido-l,3-dihydro-2-benzothien-5-yl)amino]piperidin-l-yl}-sulfonyl)thien-2-yl]methyl} - 3-nitrobenzamid,
N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)-methyl]-3-nitrobenzamid,
3-nitro-N- [ (5-{ [4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-nitro-N-[ (5-{[4 - (4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-[(5-{[4 - (3-terc.butylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{ [5— ({4—[3—(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
3-nitro-N- [ (5-{ [4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
N-({5-[(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridín-2-yl]amino]piperidin-l-yl)sulfonyl]-thien-2-yl[methyl)-3-nitrobenzamid,
N—[(5—{[4—([1,1’-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
N- [ (5-{ [4 - (3-benzylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitro-benzamid,
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-l-yl]sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
3-nitro-N- [ (5—{ [4 - (3-propylfenoxy)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
167
4-nitro-N-[ (5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-{(5-({4-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}-4-nitrobenzamid,
4-nitro-N- [ (5—{[ 4-({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)-methyl]benzamid,
N-[ (5—{[4- (2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)-methyl]-4-nitrobenzamid,
4-nitro-N- [ (5-{[4-(2-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-nitro-N-[ (5-{ [4-(4-propylanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N- [(5-{[4-(3-terc.butylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-{ [5-({4-[3-(l, 3-oxazol-5-yl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]-methyl}benzamid,
4-nitro-N-[ (5-{[4-(2-fenylethyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid,
N- ({5 - [(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino}piperidin-l-yl)sulfonyl]-thien-2-yl}methyl) - 4-nitrobenzamid,
N- [ (5—{ [4- ([1,1'-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl) methyl]-4-nitrobenzamid,
N-[ (5—{[4-(3-benzylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-4-nitro-benzamid,
4-nitro-N-{[ 5- ({4-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)anilino]piperidin-l-yl]sulfonyl)thien-2-yljmethyl[benzamid,
N- [ (5-{ [4 - (2-aminoanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
3-nitro-N-[ (5-{[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-1• · • · ♦ · • ·
168
-yl] sulfonyl)thien-2-yl)methyl] -benzamid,
N—{[5— ({4—[ (3-aminopyridin-2-yl) amino]piperidin-l-yl} sulfonyl) thien-2-yl]methyl}-3-nitrobenzamid,
N-({5-[(4 - {2-nitro-4- [ (trifluoromethyl) sulfonyl] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl[methyl) -3-methoxybenzamid,
3-nitro-N- [ (5-{ [4- (3-fenylpropyl) piperazin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-nitro-N- ({5- [ (4-{ [4- (trif luoromethyl) pyrimidin-2-yl] amino[piperidin-l-yl) sulfonyl] -thien-2-yl[methyl)benzamid,
N- [(5-{ [4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino) píperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -3-nitrobenzamid,
N- ({5-[ (4 — { 3 — [ (butylamino) sulfonyl] anilino [piperidin-1-yl) sulfonyl ] thien-2-yl [methyl) - 3-nitrobenzamid,
N-[ (5-{ [4-(3-ethylanilino)piperidin-l-yl] sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
3- nitro-N- [ (5 — { [4- (5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylamino) piperidin-l-yl ] sulfonyl} - thien-2-yl) methyl ] benzamid,
4- nitro-N- [ (5-{ [4- (3-propylfenoxy) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
N-[(5-{[4-(2,4-dif luorobenzoyl) piperidin-l-yl ] sulfonyl} thien-2-yl)methyl]-3-nitrobenzamid,
N- [ (5— { [4- (2,4-difluorobenzoyl)piperidin-l-yl] sulf onyl} thien-2-yl)methyl[-3-methoxy-benzamid,
2-Hydroxy-N- ({5 — [ (4-{3- [ (trif luoromethyl) sulfonyl ] anilino [piperidin-l-yl) sulfonyl ] -thien-2-yl[methyl)benzamid,
N- [ (5 -{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl)methyl] -3-methoxybenzamid,
N- [ (5-{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1• ·
169
-yl] sulfonyl} thien-2-yl)methyl ] -2-hydroxybenzamid,
N- { [5-({4-[4-(l, 3-dithiolan-2-yl) anilino] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl} -3-nitrobenzamid,
3-methoxy-N-[(5-{ [4- (3-methoxyanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl] thien-2-yl) methyl] -benzamid,
3-methoxy-N- { [5- ({4 - [3 - (trifluoromethyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
N-{ [5—({4—[3—(dimethylamino)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[-3-methoxybenzamid, 3-methoxy-N-[(5—{ [4- (3-propylanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-methoxy-N-{ [5 — ({4 — [3 — (methylsulfonyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
3-methoxy-N-{ [5 - ({4 - [3 - (methylsulfanyl) anilino]piperidin-1-yl]sulfonyl)thien-2-yl]methyl[benzamid,
N-{ [5—({4—[3—(aminosulfonyl)anilino)piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl]methyl} -3-methoxybenzamid,
N-{[5—({4—[3—(aminokarbonyl)anilino]píperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl) - 3-methoxybenzamid, 3-methoxy-N-[(5—{ [4- (2-methoxyanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-l-yl) sulfonyl]thien-2-yljmethyl)-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N-{ [5- ({4- [2- (trifluoromethyl) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N- ({5-[ (4-{2-nitroanilino[piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-3-methoxy-benzamid,
N- {[5—({4—[4—(aminokarbonyl)anilino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl] methyl} -3-methoxybenzamid,
N-{ [5— ({4—[4 — (1,3-dithiolan-2-yl) anilino] piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl]methyl [ -3-methoxybenzamid,
170
N- [ (5-{ [4- (3-chloroanilino) piperidin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
N- [ (5— { [4- (4-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N-({5-[(4-{4- [ (trifluoromethyl) sulfonyl] anilino}piperidin-l-yl) sulfonyl] -thien-2-yl[methyl)benzamid,
N- ({ 5- [ (4 — {3— [amino (imino) methyl] anilino}piperidin-1-yl) sulfonyl] thien-2-yl [methyl) -3-methoxybenzamid,
N— ({5 — [ (4 — {3 — [ (2-hydroxyethyl) sulfonyl] anilino}piperidin-1-yl) sulfonyl ] thien-2-yl} -methyl) -3-methoxybenzamid, 3-methoxy-N-({5-[(4 —{3 —
- [ (trifluoromethyl) sulfonyl] anilino [piperidin-l-yl) sulfonyl] -thien-2-yl[methyl)benzamid,
N- ({ 5 - [ (4-anilinopiperidin-l-yl) sulfonyl ] thien-2-yl [methyl) -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N-({5-[(4-{3- [ (trifluoromethyl) sulfanyl] anllino}piperidin-l-yl) sulfonyl] -thien-2-yl[methyl)benzamid,
N- [ (5— { [4- (4-hydroxyanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl) methyl]-3-methoxy-benzamid,
3- nitro-N-({5-[(4-{3- [ (trifluoromethyl) sulfanyl] anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
4- nitro-N-({5-[ (4-{3- [ (trifluoromethyl) sulfanyl] anilino[piperidin-1-yl) sulfonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
N- [ (5 -{ [4-(2-hydroxyanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N- [ (5 — { [4- (pyrimidin-2-ylamino) piperidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -benzamid, ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · » • ···· · · · · · • · ···· · · · ··· ··· ·· *· ·· ····
171
N-{ [5- ({ 4— [ (3-aminopyridin-2-yl) amino]piperidin-1-yl} sulfonyl) thien-2-yl ] methyl} -3-methoxybenzamid,
N- [ (5-{ [4- ({3-nitropyridin-2-yl}amino)piperidin-l-yl] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] -3-methoxybenzamid,
N-{ [5- ({ 4 - [ (2,2-dioxido-l, 3-dihydro-2-benzothien-5-yl) amino] piperidin-1-yl] sulfonyl) - thien-2-yl ] methyl }-3-methoxybenzamid,
N- [ (5-{ [ 4 — (2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino) pipe ridin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl) -methyl] -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N- [ (5— { [4- (2-propylanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -benzamid,
3-methoxy-N- [ (5— { [4- (4-propylanilino) piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
N- [ (5-{ [4- (3-terc.butylanilino)piperidin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
N- ({ 5 - [(4-{[3-chloro-5- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl] amino}piperidin-l^yl) sulfonyl]-thien-2-yl }methyl) -3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N- { [5 — ({4 — [3— (1,3-oxazol-5-yl) anilino ]piperidin-l-yl}sulfonyl)thien-2-yl]methyl}benzamid,
N- [ (5— { [4-([1,1'-bifenyl]-3-ylamino)piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl] - 3-methoxybenzamid,
3-methoxy-N-[ (5—{ [4-(3-propylfenoxy)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -benzamid,
3-methoxy-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-yl sulf onyl) anilino] piperidin-l-yl} sulfonyl) thien-2-yl]methyl[benzamid,
3-methoxy-N- [ (5-{ [4- (2-fenylethyl)piperidin-1-yl ] sulfonyl} thien-2-yl) methyl ] -benzamid,
N- [ (5- [ [4-(3-benzylanilino)piperidin-l-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
172
3-methoxy-N-[(5—{ [4 —(3-fenylpropyl)piperazin-1—yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
3-methoxy-N-({5-[(4-{[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-yl)sul-fonyl]thien-2-yl[methyl)benzamid,
N-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
N-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl] thien-2-yl[methyl)-3-methoxybenzamid,
N-[ (5—{[4-(3-ethylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxy-benzamid,
3-methoxy-N-[(5—{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylamino)piperidin-l-yl]-sulfonyl}thien-2-yl)methyl]benzamid, N-[{5—{[4 - (1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-5-nitro-lH-pyrazole-3-karboxamid,
N— [(5—{[4—(1H—1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-karboxamid,
N- [ (5—{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl[thien-2-yl)methyl]-2-thioxo-l,2-dihydropyridin-3-karboxamid,
N- [ (5—{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl]thien-2-yl)methyl]-3,4-dihydroxybenzamid,
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-pyridin-2-karboxamid,
N- [ (5-{ [4-(hexyloxy)piperidin-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-3-methoxybenzamid,
N- ({5-[(4-heptanoylpiperidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl[methyl)-3-methoxybenzamid, • · · · « · · ·
173
4-chloro-N-[(5—{[4-(3-propylanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(3-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-[(5—{[4-(3-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-{[5—({4—[3— (trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
4-chloro-N- {[5-({4-[3- (dimethylamino) anilino] piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl}benzamid,
4-chloro-N-{[5-((4-(3- (methylsulfonyl)anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl(benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[3-(methylsulfanyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl (benzamid,
N-{[5—({4—[3—(aminosulfonyl)anilino]piperidin-l-yl}sulfonyl) -2-furyl]methyl}-4-chlorobenzamid, methyl 3 —({1—[(5—{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)benzoát,
3— ({1—[(5-{[(4-chlorobenzoyl)amino]methyl(-2-furyl)sulfonyl]piperidin-4-yl}amino)-benzamid,
4- chloro-N-((5-[(4 — {3-nitroanilino(piperidin-1-yl)sulfonyl] -2-furyl(methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[2-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1-yl(sulfonyl)-2-furyl]-methyl(benzamid,
4-chloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino(piperidin-l-yl)sulfonyl(-2-furyl(methyl)benzamid,
4-chloro-N-[(5-{[4-(4-chloroanilino)piperidin-l-yl]sulfonyl}-2-furyl)methyl]benzamid,
4-chloro-N-{[5-({4-[4-(trifluoromethyl)anilino]piperidin-1174
-yl(sulfonyl)-2-furyl]-methyl(benzamid,
4-chloro-N- {{5—[(4 — {4 —
- [ (trifluoromethyl) sulfonyl] anilino(piperidin-l-yl) sulfonyl] -2-furyl(methyl)benzamid,
N-{ [5- ({4- [4- (aminokarbonyl) anilino] piperidin-l-yl ( sulfonyl) -2-furyl]methyl}-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N- { [5-({4-[4-(l, 3-dithiolan-2-yl) anilino]piperidin-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]-methyl(benzamid,
N- ({5- [ ( 4 - { 3- [ amino (imino) methyl] anilino (piper i din-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}methyl)-4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-({5-[(4—{3—
- [ (trifluoromethyl) sulfonyl ] anilino} piperidin-l-yl) sulfonyl ] -2-furyl(methyl)benzamid,
N- ({5- [ (4-anilinopiperidin-l-yl) sulfonyl] -2-furyl jmethyl) -4-chlorobenzamid,
4-nitro-N-({5-[(4 — {3 —
-[ (trifluoromethyl)sulfanyl] anilino}piperidin-l-yl)sulfonyl]2-furyl(methyl)benzamid,
4-chloro-N- ({5 — [ (3-{3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]anilino}pyrrolidin-l-yl)sulfonyl]thien-2-yl}methyl)benzamid,
4-chloro-N- ({5— [(4—{3 —
-[(trifluoromethyl)sulfonyl] anilino}azepan-1-yl)sulfonyl]thien-2-yl]methyl)benzamid.
12. Sulfonamidové deriváty podle nároku 11 ze skupiny: 4-chloro-N- [(5—{[4— (2,4-difluorobenzoyl) piperidin-1-yl]sulfonyl}thien-2-yl)methyl]-benzamid,
4-chloro-N-[ (5—{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-l-yl]sulfonyl}thien-2-yl) methyl]-benzamid,
N- ({5- [ (4-anilinopiperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl(methyl) • · • · · · · ·
175
-4-chlorobenzamid,
N-[ (5-{ [4-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-yl) piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -4-chlorobenzamid,
N- [ (5—{ [4-(ΙΗ-benzimidazol-l-yl) piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -4-chlorobenzamid,
4-chloro-N-{ [5- ({4-[ 3-propylanilino],piperidin-l-yl} sulfonyl) thien-2-yl]methy 1}-benzamid,
4-chloro-N- [ ('5-{ [4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -benzamid,
4-chloro-N- ({5—[(4-{3-[(2-hydroxyethyl) sulfonyl] anilino [piperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl[methyl)benzamid,
N-{ [5 — ({4—[3— (aminosulfonyl) anilino] piperidin-1-yl [ sulfonyl) thien-2-yl]methyl} - 4-chlorobenzamid,
4-chloro-N- [ (5-{ [4 - (1-naftoyl) piperazin-l-yl] sulfonyl[thien-2-yl)methyl]benzamid,
4-nitro-N- [(5-( [4- (3-methoxyanilino) pipeřidin-1-yl] sulfonyl} thien-2-yl)methyl] -benzamid, methyl 3-{[1- ({5— [ ({4-nitrobenzoyl[amino)methyl]thien-2-yl} sulfonyl) piperidin-4-yl ] amino [benzoate N- [ (5- { [4 — (1H—1,2,3-benzotriazol-l-yl) piperidin-1-yl] sulfonyl}thien-2-yl)methyl] -2-hydroxybenzamid,
N- ({5- [ (4-{2-nitroanilino[piperidin-l-yl) sulfonyl] thien-2-yl [methyl) -3-methoxy-benzamid.
13. Použití sulfonamidových derivátů obecného vzorce I
Ar
176 kde Ar1 a Ar2 nezávisle znamenají substituovaný nebo nésubstituovaný aryl nebo heteroaryl,
X znamená 0 nebo S, s výhodou 0,
R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, s výhodou atom vodíku nebo tvoří substituovaný nebo nésubstituovaný 5 až 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh s Ar1, n je celé číslo 0 až 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 1,
Y znamená nésubstituovaný nebo substituovaný 4 až 12-členný nasycený cyklický nebo bicyklický alkyl, obsahující alespoň jeden atom dusíku, přičemž tento atom dusíku v kruhu je vázán na sulfonylovou skupinu vzorce I za vzniku sulfonamidu, pro výrobu farmaceutického prostředku pro modulaci drah JNK.
14. Použití podle nároku 13, při němž se sulfonamidový derivát užije k léčení nebo prefenci poruch, spojených s abnormální expresí nebo účinkem JNK.
15. Použití podle nároku 14, při němž se sulfonamidový derivátu užije k léčení nebo prevenci poruch, spojených s abnormální expresí nebo účinkem JNK2 a/nebo 3.
16. Použití sulfonamidových derivátů obecného vzorce I zvláště podle nároků 13 až 15 pro léčení poruch neuronů, jako jsou epilepsie, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc, choroby sítnice, poškození míchy a úrazy hlavy.
17. Použití sulfonamidových derivátů obecného vzorce I, zvláště podle některého z nároků 13 až 15 pro léčení autoimunitních onemocnění, jako jsou roztroušená skleróza,
177 zánětlivá onemocnění tračníku IBD, revmatoidní arthritis, asthma, septický šok nebo odmítnutí transplantátu.
18. Použití sulfonamidových derivátů obecného vzorce I, zvláště podle některého z nároků 13 až 15 pro léčení zhoubných nádorů včetně nádorů mléčné žlázy, kolorektálních nádorů, pankreatických nádorů a podobně.
19. Použití sulfonamidových derivátů obecného vzorce I, zvláště podle některého z nároků 13 až 15 pro léčení kardiovaskulárních chorob jako jsou mrtvice, arterioskleróza, infarkt myokardu nebo poškození myokardu po reperfusi.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sulfonamidový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 2 až 12 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo pomocnou látku.
21. Způsob výroby sulfonamidového derivátu podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sulfonylchlorid obecného vzorce V
Ar—rN-(CH2)n-Ar2- SO2CI
O H (v) s aminem obecného vzorce VII nebo VIII
VH nebo
178 • » »··»·· «· · Β • · · · * · · ♦ · · · • · »·« β» « • » ···· ··· ··· ·»· ·· ·· ·· ···· kde (R6)n'z L1 a L2 mají svrchu uvedený význam.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sulfonylchlorid obecného vzorce V, získatelný vazbou aminu obecného vzorce II
R1HN—(CH2)—Ar2 (Π) kde Ar2 a R1 a n mají svrchu uvedený význam, s acylchloridem obecného vzorce III
Ar •Cl (m) kde Ar1 má svrchu uvedený význam, za vzniku amidu obecného vzorce IV
Ar—ip-N-(CH2)n Ar 0 (IV) který se pak sulfonuje za vzniku sulfonylchloridu obecného vzorce V
Ar1—η—N-(CH2)^—Ar^—SO2CI O H (y)
CZ2002880A 1999-09-28 2000-09-28 Sulfonamidové deriváty CZ2002880A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99810869A EP1088821A1 (en) 1999-09-28 1999-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002880A3 true CZ2002880A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=8243049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002880A CZ2002880A3 (cs) 1999-09-28 2000-09-28 Sulfonamidové deriváty

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8012995B1 (cs)
EP (2) EP1088821A1 (cs)
JP (2) JP5015397B2 (cs)
KR (1) KR100827533B1 (cs)
CN (1) CN1189467C (cs)
AR (1) AR031531A1 (cs)
AT (1) ATE309998T1 (cs)
AU (1) AU777708B2 (cs)
BG (1) BG65797B1 (cs)
BR (1) BR0014641A (cs)
CA (1) CA2379575C (cs)
CZ (1) CZ2002880A3 (cs)
DE (1) DE60024115T2 (cs)
DK (1) DK1218374T3 (cs)
EA (1) EA005368B1 (cs)
EE (1) EE05109B1 (cs)
ES (1) ES2248114T3 (cs)
HK (1) HK1048306B (cs)
HU (1) HUP0203312A3 (cs)
IL (2) IL148876A0 (cs)
MX (1) MXPA02003199A (cs)
NO (1) NO324792B1 (cs)
NZ (1) NZ517424A (cs)
PL (1) PL212237B1 (cs)
SI (1) SI1218374T1 (cs)
SK (1) SK287058B6 (cs)
TR (1) TR200200789T2 (cs)
UA (1) UA74796C2 (cs)
WO (1) WO2001023378A1 (cs)
ZA (1) ZA200201509B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
JP2004517892A (ja) 2000-12-13 2004-06-17 ワイス β−アミロイド産生の複素環スルホンアミド阻害剤
CN1300116C (zh) 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
JP4414219B2 (ja) * 2001-07-23 2010-02-10 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
KR20050010882A (ko) 2002-06-11 2005-01-28 와이어쓰 베타 아밀로이드 생산의 치환 페닐술폰아미드 저해제
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
WO2004083235A2 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
KR20060002908A (ko) 2003-03-31 2006-01-09 와이어쓰 베타 아밀로이드 생산 억제제인 플루오로- 및트리플루오로알킬-함유 헤테로사이클릭 설폰아미드 및 이의유도체
ATE551997T1 (de) * 2003-09-12 2012-04-15 Merck Serono Sa Sulfonamid-derivate zur behandlung von diabetes
DE602005016775D1 (de) 2004-01-16 2009-11-05 Wyeth Corp Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
WO2006003500A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
AU2011265521B8 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
CA2633980A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
US8946197B2 (en) 2009-11-16 2015-02-03 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
WO1991013872A1 (en) 1990-03-15 1991-09-19 The Upjohn Company Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
ES2160949T3 (es) * 1996-03-29 2001-11-16 Searle & Co Derivados de fenilen-sulfonamida sustituidos en meta.
ES2205227T3 (es) * 1996-05-31 2004-05-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Aminas ciclicas aril-sustituidas como ligandos selectivos de dopamina d3'.
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
CN1330638A (zh) * 1998-11-25 2002-01-09 默克专利股份公司 取代的苯并[de]异哇啉－1,3－二酮
AU7031500A (en) * 1999-09-23 2001-04-24 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021530L (no) 2002-03-26
SK287058B6 (sk) 2009-10-07
EP1218374B1 (en) 2005-11-16
ZA200201509B (en) 2003-04-30
PL354169A1 (en) 2003-12-29
AR031531A1 (es) 2003-09-24
NO324792B1 (no) 2007-12-10
US8012995B1 (en) 2011-09-06
NZ517424A (en) 2004-01-30
SK5802002A3 (en) 2002-08-06
JP2012121904A (ja) 2012-06-28
DE60024115D1 (de) 2005-12-22
IL148876A (en) 2010-11-30
WO2001023378A1 (en) 2001-04-05
ES2248114T3 (es) 2006-03-16
DE60024115T2 (de) 2006-07-27
EP1088821A1 (en) 2001-04-04
HUP0203312A3 (en) 2003-02-28
AU777708B2 (en) 2004-10-28
IL148876A0 (en) 2002-09-12
EE05109B1 (et) 2008-12-15
BG65797B1 (bg) 2009-12-31
JP5015397B2 (ja) 2012-08-29
SI1218374T1 (sl) 2006-02-28
HUP0203312A2 (hu) 2003-01-28
MXPA02003199A (es) 2002-10-31
EE200200165A (et) 2003-04-15
CN1377347A (zh) 2002-10-30
CA2379575C (en) 2011-03-15
TR200200789T2 (tr) 2002-08-21
DK1218374T3 (da) 2005-12-27
PL212237B1 (pl) 2012-08-31
UA74796C2 (en) 2006-02-15
JP2003510319A (ja) 2003-03-18
CN1189467C (zh) 2005-02-16
CA2379575A1 (en) 2001-04-05
HK1048306B (zh) 2005-06-10
NO20021530D0 (no) 2002-03-26
KR20020062282A (ko) 2002-07-25
ATE309998T1 (de) 2005-12-15
BR0014641A (pt) 2002-06-11
EA200200417A1 (ru) 2002-10-31
AU7307400A (en) 2001-04-30
HK1048306A1 (en) 2003-03-28
EA005368B1 (ru) 2005-02-24
EP1218374A1 (en) 2002-07-03
KR100827533B1 (ko) 2008-05-06
BG106527A (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002880A3 (cs) Sulfonamidové deriváty
ES2438185T3 (es) Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun
JP4257389B1 (ja) Ｉｇｆ−１ｒ阻害剤
AU2003269242A1 (en) 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
KR20020072282A (ko) 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도
MX2013005454A (es) Inhibidores de nampt y rock.
MX2014013734A (es) Inhibidores de nampt.
CA2420568C (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
US20080139588A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors
CA2607874A1 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
JP2004510772A (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての医薬的活性親水性スルホンアミド誘導体