NO329565B1

NO329565B1 - Substituerte 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on og 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)on-derivater, anvendelser av slike derivater, og legemidler og inhibitorer omfattende slike derivater

Info

Publication number: NO329565B1
Application number: NO20041141A
Authority: NO
Inventors: Patrick Lardenois; Alain Nedelec; Thierry Gallet; Alistair Lochead; Severin Marguerie; Mourad Saady; Franck Slowinski; Philippe Yaiche
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2004-03-18
Publication date: 2010-11-15
Also published as: AU2002350487C1; HUP0500328A3; DE60205921T2; WO2003027116A3; EP1430057B1; JP4570362B2; JP2010159303A; DE60205921D1; EP1674456B1; CN1556809A; BR0212896A; WO2003027116A2; EA200400237A1; NZ547205A; JP2010209089A; US7462621B2; DK1430057T3; EP1430057A2; ES2310787T3; KR100868841B1

Abstract

Oppfinnelsen vedrører et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller et salt derav hvori X representerer to hydrogenatomer, et svovelatom, et oksygenatom eller en C|.-alkylgruppe og et hydrogenatom; Y representerer en binding, en etenylengruppe, en etynylengruppe, et oksygenatom, et svovelatom, en sulfonylgruppe, en sulfoksydgruppe, en karbonylgruppe, en hydroksyiminoetylengruppe, en dioksolangrup pe, et nitrogenatom som eventuelt er substituert; eller en metylengruppe som eventuelt er substituert; eller en metylengruppe som eventuelt er substituert; RI representerer en 2-, 3- eller 4-pyridinring som eventuelt er substituert; R2 kan representere en C|.-alkylgruppe som eventuelt er substituert; en C.-cykloalkylgruppé, en C-alkyltiogruppe, en Calkoksygruppe, en C|.perhalogenert alkylgruppe, en C|.halogenen alkylgruppe, en fenyltiogruppe, en benzylgruppe, en benzenring, en indanring, en 5,6,7,8-tetrahydronaftalenring, en naftalenring, en pyridinring, en pyrrolring, en tiofenring, en furanring eller en imidazolring; R3 og R4 representerer hver uavhengig et hydrogenatom, en C.-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C|.alkoksygruppe eller et halogenatom; R5 representerer et hydrogenatom, en C^ 6- alkylgruppe eller et halogenatom; med den betingelse at når R3 og R4 hver representerer et hydrogenatom da er R5 ikke et hydrogenatom, oppfinnelsen vedrører også et legemiddel som omfatter derivatet eller et salt derav som en aktiv bestanddel som anvendes for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en nevrodegenerativ sykdom forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3P eller GSK3 p og cdk5/p25, slik som Alzheimers sykdom.

Description

BESKRIVELSE

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel i et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorme aktiviteter av GSK3p alene eller av de kombinerte effekter av GSK3P og cdk5/p25.

Bakgrunnsteknikk

GSK3p (glykogensyntasekinase 3p) er et prolin-dirigert serin, treoninkinase som spil-

ler en viktig rolle i kontrollen av metabolisme, differensiering og overlevelse. Det ble initialt identifisert som et enzym som er istand til å fosforylere og således inhibere glykogensyntase. Det ble senere anerkjent at GSK3P var identisk med tau-proteinkinase 1 (TPK1), et enzym som fosforylerer tau-protein i epitoper som også er funnet å bli hyperfosforylert i Alzheimers sykdom og i flere tauopatier.

Det er interessant at proteinkinase B (AKT) fosforylering av GSK3p resulterer i et tap

av dets kinaseaktivitet, og det er blitt antatt at denne inhiberingen vil kunne mediere noen av effektene av nevrotrofiske faktorer. Fosforylering ved GSK3P av p-katenin, et protein involvert i celleoverlevelse, resulterer dessuten i dets nedbrytning ved et ubi-kvitinileringsavhengig proteasom-spor.

Det viser seg således at inhibering av GSK3p-aktivitet kan resultere i nevrotrofisk aktivitet. Der er faktisk tegn på at litium, en ikke-kompetitiv inhibitor av GSK3P, øker nevritogenese i noen modeller og også øker nevronal overlevelse, gjennom induksjon av overlevelsesfaktorer slik som Bcl-2 og inhibering av uttrykkingen av proapoptotiske faktorer slik som P53 og Bax.

Nylige studier har vist av p-amyloid øker GSK3p-aktiviteten og tau-proteinfosforyle-

ring. Denne hyperfosforyleringen såvel som de nevrotoksiske effekter av p-amyloid blokkeres dessuten av litiumklorid og av et GSK3P antisense mRNA. Disse observa-sjonene antyder sterkt at GSK3p vil kunne være bindeleddet mellom de to patologiske hoved prosesser i Alzheimers sykdom: abnorm APP (Amyloid Precursor Protein) proses-sering og tau-proteinhyperfosforylering.

Selv om tau-hyperfosforylering resulterer i en destabilisering av det nevronale cytoskjelett skyldes de patologiske konsekvenser av abnorm GSK3p-aktivitet, mest sann-synlig, ikke bare en patologisk fosforylering av tau-protein fordi, som nevnt ovenfor,

en overdreven aktivitet av denne kinasen vil kunne påvirke overlevelse gjennom modulering av uttrykkingen av apoptotiske og antiapoptotiske faktorer. Det er dessuten blitt vist at p-amyloid-indusert økning i GSK3p-aktivitet resulterer i fosforyle-

ringen og således inhiberingen av pyruvatdehydrogenase, et dreibart enzym i energi-produksjon og acetylcholinsyntese.

Cdk5/p25, også kjent som tau-proteinkinase 2 (TPK2), er et prolin-dirigert Ser/Thr kinase som er essensielt for utvikling av sentralnervesystem og særlig for nevronal migrasjon og nevritt-utvekst. Cdk5 er en homolog av cyklin-avhengige kinaser og uttrykkes ganske ubikvitært. Dets aktivator p35 (et 305 aa protein) eller en trunkert form p25 (208 aa, som mangler et N-terminalt prolin-rikt domene som ikke er påkrev-et for aktivitet) uttrykkes selektivt i nevroner, idet cdk5 kinase-aktivitet essensielt begrenses til CNS. Cdk5 er fullstendig inaktivt i fravær av p35 .eller p25. Betegnelsen cdk5/p25 vil anvendes her for det aktive enzym siden det finnes bevis som antyder at p25 og i mindre grad p35 kan være involvert i patologiske prosesser.

Fysiologiske substrater av cdk5/p25 inkluderer DARPP-32, Munc-18, PAK1, synapsin 1 og muligens enkelte andre. I tillegg er det nå vel etablert at cdk5/p25 fosforylerer tau-proteinepitoper som er hyperfosforylert i Alzheimers sykdom. Mer nylig er forhøyet cdk5/p25 aktivitet, feillokalisering av cdk5 og en økning i p25 aktivator blitt funnet i hjernen hos Alzheimer-pasienter. Det er interessant at prefosforylering av tau-protein ved cdk5/p25 i betydelig grad øker fosforylering av tau ved GSK3P på andre epitoper, også funnet hyperfosforylert ved Alzheimers sykdom. Nevrofibrilære sammenfiltringer, kjennetegnet på Alzheimers sykdom, er dessuten merket med antisera for GSK3P og cdk5, men ikke GSK3a og MAP kinase, idet GSK3p og cdk5 også er assosiert med mikrotubuli og begge, mer enn PKA og CK, bidrar til den AD-lignende fosforylering av tau-protein. Samlet antyder disse resultatene at blandede inhibitorer av GSK3P og cdk5/p25 skulle være effektive ved beskyttelse av tau-protein fra hyperfosforylering. De ville derfor være anvendbare i behandlingen av en hvilken som helst patologisk sykdom assosiert med den abnorme fosforylering av tau-protein, særlig Alzheimers sykdom, men også andre tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse).

Cdk5/p25 har blitt knyttet til apoptose og nevrodegenerering i mer generelle vending-er. Dets overuttrykking induserer apoptose i dyrkede nevroner, og utviser sterk immunreaktivitet for cdk5 i apoptotiske hjernevevceller. IMevrotoksiske midler, inkluderende Ap(l-42), nevronal skade, ischemi eller vekstfaktor-tilbaketrekning fører til aktivering og feillokalisering av cdk5/p25, abnorm fosforylering av cdk5 substrater, oppbryting av cytoskjelett og celledød. Fosforylering ved cdk5/p25 omdanner dessuten DARPP-32 til en inhibitor av proteinkinase A, idet signaltransduksjon i striatum reduseres med åpenbare implikasjoner for Parkinsons sykdom. En rolle for cdk5 i ALS er også blitt foreslått basert på dets evne til å fosforylere nevrofilamenter. Mer nylig ble deregulering av cdk5 påvist i en musemodell av amyotrofisk lateralsklerose.

Alt i alt indikerer disse eksperimentelle observasjoner at GSK3P inhibitorer vil kunne finne anvendelse i behandling av de nevropatologiske konsekvenser og de kognitive mangler og manglende oppmerksomhet assosiert med Alzheimers sykdom, såvel som andre akutte og kroniske nevrodegenerative sykdommer. Disse inkluderer, på en ikke-begrensende måte, Parkinsons sykdom, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom.

I tillegg vil GSK3P inhibering kunne finne anvendelse i behandling av andre sykdommer slik som: Ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni, alopesi; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, tyreoideacancer, T- eller B-celle-leukemi og flere virus-induserte tumorer.

Siden det viser seg at begge, GSK3P og cdk5/p25 spiller en vesentlig rolle i induksjon av apoptose i nevronale celler, kan kombinert inhibering av disse to enzymer finne anvendelse i behandlingen av ikke bare Alzheimers sykdom og de andre ovennevnte tauopatier, men også i et antall andre nevrodegenerative sykdommer, særlig Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose; andre deménser inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom.

I tillegg kan blandede TPK1/TPK2 inhibitorer finne anvendelser i behandlingen av andre sykdommer slik som: røykeopphør og andre avvenningssyndromer, epilepsi.

Omtale av oppfinnelsen

Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel i et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3p og cdk5/ p25 aktivitet, mer spesielt av nevrodegenerative sykdommer. Mer spesifikt er formålet å tilveiebringe nye forbindelser som er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel som muliggjør forebygging og/eller behandling av nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom.

Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har således identifisert forbindelser som besitter inhiberende aktivitet mot GSK3p. Som et resultat har de funnet at forbindelser representert ved den følgende formel (I) har den ønskede aktivitet og er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av de ovennevnte sykdommer.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et pyrimidonderivat, kjennetegnet ved at det er representert ved formel (I) eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav:

hvori:

X representerer to hydrogenatomer, et oksygenatom eller en

C1.2-alkylgruppe og et hydrogenatom,

Y representerer en binding, et oksygenatom, en karbonylgruppe, en hydroksyiminometylengruppe, en dioksolangruppe, et nitrogenatom som eventuelt er substituert med en C1.6-alkylgruppe; eller en metylengruppe eventuelt substituert med en eller to grupper valgt fra en C^-alkylgruppe, en hydroksylgruppe, en C^-alkoksygruppe, en Ci.2 perhalogenert alkylgruppe, en aminogruppe, en acetylaminogruppe eller en fenylgruppe,

RI representerer en 2-, 3- eller 4-pyridinring,

når Y representerer en binding, en metylengruppe som eventuelt er substituert, en hydroksyiminometylengruppe, en dioksolangruppe eller en karbonylgruppe da representerer R2 en C^-alkylgruppe eventuelt substituert med en C610-aryloksy-gruppe eller en C610-arylaminogruppe; en benzenring, en indanring, en 5,6,7,8-tetrahydronaftalenring eller en naftalenring; idet ringene eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra en C^g- alkylgruppe, en metylendioksygruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en C^-alkoksygruppe, cyano eller en fenylgruppe,

når Y representerer et oksygenatom eller et nitrogenatom som eventuelt er substituert da representerer R2 en fenylgruppe,

R3 representerer et hydrogenatom, en ^^-alkylgruppe eller et halogenatom,

R4 representerer et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^ alkoksygruppe eller et halogenatom,

R5 representerer et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe eller et halogenatom; med den betingelse at når R3 og R4 hver representerer et hydrogenatom da er R5 ikke et hydrogenatom,

når-m er lik 0, er p lik 1, 2 eller 3,

når m er lik 1, er p lik 0, 1 eller 2,

når m er lik 2, er p lik 0 eller 1,

og

n representerer 0 til 3.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et legemiddel som er kjennetegnet ved at det omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav i henhold til oppfinnelsen. Saltene kan være fysiologisk akseptable salter. Som foretrukne utførelsesformer av legemiddelet, tilveiebringes det det ovennevnte legemiddel som anvendes for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet, og det ovennevnte legemiddel som anvendes for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer og i tillegg andre sykdommer slik som: Ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røykeopphør og andre avvenningssyndromer, epilepsi; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, tyreoidea-cancer, T-eller B-celle-leukemi og flere virusinduserte tumorer.

Som ytterligere foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes det det ovennevnte legemiddel hvori sykdommene er nevrodegenerative sykdommer og er valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom, og det ovennevnte legemiddel i form av farmasøytisk preparat som inneholder den ovennevnte substans som en aktiv bestanddel sammen med ett eller flere farmasøytiske additiver.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en GSK3p eller GSK3p og cdk5/p25 inhibitor som er kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav i henhold til oppfinnelsen.

Inhibitoren av GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av pyrimidonderivatene med formel (I) og saltene derav, og solvatene derav og hydratene derav.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3p eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en nevrodegenerativ sykdom.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av ikke-insulinavhengig diabetes; fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røykeopphør; epilepsi; eller cancertyper.

En metode for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorm GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet omfatter trinnet med administrering til en pasient av en forebyggende og/eller terapeutisk effektiv mengde av en substans valgt fra gruppen bestående av pyrimidonderivatene med formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav, og solvatene derav og hydratene derav; og en anvendelse av en substans valgt fra gruppen bestående av pyrimidonderivatene med formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav, og solvatene derav og hydratene derav for fremstilling av det ovennevnte legemiddel.

Som anvendt heri, representerer C^-alkylgruppen en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, iso-propylgruppe, n-butylgruppe, isobutylgruppe, sek-butylgruppe, tert-butylgruppe, n-pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, 1,1-dimetylpropylgruppe, n-heksyl-gruppe, isoheksylgruppe og lignende;

C^-alkoksygruppen representerer en alkyloksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, isobutoksygruppe, sek-butoksygruppe, tert-butoksygruppe og lignende;

halogenatomet representerer et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom;

den C1.2-perhalogenerte alkylgruppe representerer en alkylgruppe hvori alt hydrogenet er blitt substituert med et halogen, f.eks. et CF3 eller C2F5;

den C^ halogenerte alkylgruppe representerer en alkylgruppe hvori minst ett hydrogen ikke er blitt substituert med et halogenatom;

C1.5.monoalkylaminogruppen representerer en aminogruppe substituert med en C^-alkylgruppe, f.ek.s metylaminogruppe, etylaminogruppe, propylaminogruppe,Jso-propylaminogruppe, butylaminogruppe, isobutylaminogruppe, tert-butylaminogruppe, pentylaminogruppe og isopentylaminogruppe;

C2_10-dialkylaminogruppen representerer en aminogruppe substituert med to C^-alkylgrupper, f.eks. dimetylaminogruppe, etylmetylaminogruppe, dietylaminogruppe, metylpropylaminogruppe og diisopropylaminogruppe;

C6/10-arylaminogruppen representerer en aminogruppe substituert med en fenylgruppe eller en naftylgruppe;

C610-aryloksygruppen representerer en fenyloksygruppe og en naftyloksygruppe.

Dioksolangruppen representerer den følgende gruppe:

Hydroksyiminometylengruppen representerer den følgende gruppe:

Etenylengruppen representerer den divalente gruppe med formel:

Etynylengruppen representerer den divalente gruppen med formel:

Den utgående gruppen representerer en gruppe som enkelt vil kunne spaltes og substitueres, og en slik gruppe kan f.eks. være et tosyl, et mesyl, et bromid og lignende.

Forbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) kan danne et salt. Eksempler på saltet inkluderer, når en sur gruppe foreligger, salter av alkalimetaller og jordalkalimetaller slik som litium, natrium, kalium, magnesium og kalsium; salter av ammoniakk og aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, dicykloheksyl-amin, tris(hydroksymetyl)aminometan, N,N-bis(hydroksyetyl)piperazin, 2-amino-2-metyl-l-propanol, etanolamin, N-metylglukamin og L-glukamin; eller salter med basiske aminosyrer slik som lysin, 5-hydroksylysin og arginin. Baseaddisjonssaltene av sure forbindelser fremstilles ved hjelp av standard prosedyrer som er velkjente i teknikken.

Når en basisk gruppe foreligger, inkluderer eksempler salter med mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; salter med organiske syrer slik som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, kanelsyre, melkesyre, glykolsyre, glukuronsyre, askorbinsyre, nikotinsyre og salicylsyre; eller salter med sure aminosyrer slik som asparaginsyre og glutaminsyre.

Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelser fremstilles ved hjelp av standard prosedyrer som er velkjente i teknikken som inkluderer, men ikke er begrenset til, oppløsning av den frie base i en vandig alkoholoppløsning inneholdende den passende syre og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved reaksjon av den frie base og en syre i et organisk løsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet separeres direkte, eller presipiteres med et andre organisk løsningsmiddel, eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen. Syrene som kan anvendes til å fremstille syreaddisjonssaltene inkluderer foretrukket dem som, når kombinert med den frie base, produ-serer farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelige overfor den animalske organisme i farmasøytiske doser av saltene, slik at de fordel-aktige egenskaper som er iboende i den frie base ikke kompromitteres av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Selv om medisinsk akseptable salter av de basiske forbindelsene er foretrukne, er alle syreaddisjonssalter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

I tillegg til pyrimidonderivatene representert ved den ovennevnte formel (I) og salter derav, faller deres solvater og hydrater også innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Pyrimidonderivatene representert ved den ovennevnte formel (I) kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Hva angår stereokjemien til slike asymmetriske karbonatomer, kan de uavhengig være i den ene eller den andre av (R)- og (S)-konfigurasjon, og pyrimidonderivatet kan foreligge som stereoisomerer slik som optiske isomerer, eller diastereoisomerer. Alle stereoisomerer i ren form, alle bland-inger av stereoisomerer, racemater og lignende faller innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er vist i tabell 1 og tabell 2 i det etterfølgende. Rammen av den foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset av disse forbindelsene.

Foretrukket inkluderer forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) også: (1) Forbindelser hvori RI representerer en 3- eller 4-pyridinring og mer foretrukket 4-pyridinring, og/eller (2) X representerer to hydrogenatomer, et oksygenatom eller en C^-alkylgruppe og et hydrogenatom, (3) Y representerer en binding, en karbonylgruppe, en hydroksyiminometylengruppe, en dioksolangruppe; eller en metylengruppe eventuelt substituert med en eller to grupper valgt fra en C^.g-alkylgruppe, en hydroksylgruppe, en C^-alkoksygruppe, en C^ perhalogenert alkylgruppe, en aminogruppe, en acetylaminogruppe eller en fenylgruppe.

Mer foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) inkluderer også:

(1) Forbindelser hvori RI representerer en usubstituert 4-pyridinring.

Spesielt foretrukne forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) inkluderer forbindelser i henhold til tabell 1: 1. 9-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 2. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 3. 9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 4. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-difluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 5. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-difluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4Ay-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 6. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-fluor-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 7. 9-[2-okso-2-(3-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4AY-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 8. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9. 9-[2-okso-2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4#-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 10. 9-[2-hydroksy-2-(3-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4AY-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 11. 9-[2-hydroksy-2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4ft-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 12. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-fluor-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 13. 9-[2-okso-2-(4-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 14. 9-[2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y-pyrirnido[l,2-a]pyrimidin-4-on 15. 9-[2-okso-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-7/7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 16. 9-[2-okso-2-(4-fenylfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 17. 9-[2-(l-metyl-2-okso-2-(3/4-metylendioksy-5-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 18. 9-[2-okso-2-(4-klorfenyl)etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 19. 9-[2-okso-2-(naft-2-yl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 20. 9-[2-okso-2-(4-metylfenyl)-etyl3-7,7-dirnetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/7-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 21. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-3-brom-2-(pyridin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 22. 9-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 23. 9-C3-fenylpropanoyl)-7/7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 24. 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 25. 9-(2-metoksy-2-fenyl-2-trifluormetyletanoyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 26. 9-(2-hydroksy-2,2-difenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4//-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 27. 9-(2-hydroksyimino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 28. 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/7-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 29. 7,7-dimetyl-9-(2-fenyl-[l,3]dioksolan-2-ylmetyl)-2-(pyn'din-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4tt-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 30. 9-(2,3-dihydroksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 31. (2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydro-4A/- pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 32. 9-(2-hydroksy-3-fenylaminopropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 33. 9-(2-acetylamino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-ylj-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 34. 9-(2-amino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 35. 9-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 36. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 37. 9-[2-okso-2-(3-fluorfenyl)-etyl]-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 38. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 39. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-klor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido-[l(2-a]pyrimidin-4-on 40. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-brom-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 41. 2-(7-metyl-6-okso-8-pyridinyl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-l-yl)-/V-fenyl-acetamid 42. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-klor-2-(pyridin-4-yl)-677,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 43. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-m^ pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 44. 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 45. 9-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 46. 9-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on' 47. 9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 48. 9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-metoksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 49. 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 50. 9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4^-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 51. 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4#-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 52. 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 53. 9-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 54. 3-fluor-9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 55. 9-indan-2-ylmetyl-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6>7/8,9-tetrahydro-4W-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 56. 3-fluor-9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9 tetrahydro-4ft-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 57. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4A/-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on

og forbindelser i henhold til tabell 2:

1. [3-(2-fluorfenyl)-propyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on 2. [2-okso-2-fenyletyl3-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 3. [2-hydroksy-2-fenyletyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on 4. [2-okso-2-(4-klorfenyl)etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 5. [2-okso-2-(4-metylfenyl)etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 6. [2-okso-4-fenylfenyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on 7. [l-metyl-2-okso-2-(3,4-metylendioksy-5-metoksyfenyl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 8. [2-okso-2-(naft-2-yl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 9. [2-okso-2-(4-fluorfenyl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 10. [2-okso-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on 11. [2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l/2-a]pyrimidin-5-on

og forbindelser i henhold til tabell 3:

1. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 2. 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyrtdin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 3. 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 4. 8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 5. 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 6. 9-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 7. 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 8. 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8/8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9. 8-metyl-9-[naftalen-l-ylmetyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 10. 8,8-dimetyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2(pyridin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 11. 8-metyl-9-[naftalen-2-ylmetyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrim a]pyrimidin-4-on 12. 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 13. 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 14. 8,8-dimetyl-9-[2(S)-fenylpropyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 15. 8,8-dimetyl-9-[2(R)-fenylpropyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 16. 8-etyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 17. 8-etyl-9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 18. 3-fluor-8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 19. 8,8-dimetyl-9-[naftalen-l-ylmetyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 20. 9-[2-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroksy-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 21. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 22. 9-[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 23. 9-[2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 24. 9-[2-(3-bromfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 25. 9-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 26. 3-fluor-9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 27. 9-(2-bifenyl-4-yl-2(S)-hydroksyetyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6/7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 28. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyer7l]-8/8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,778/9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 29. 9-(2(S)-hydroksy-2-naftalen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yi)-6,7,8,9 tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 30. g<->fZ-C^klorfenyO-ZCSJ-hydroksyetyn-S^-dimetyl-Z-Cpyridin-^yO-e,?^^-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 31. 9-[2-(3,4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 32. 9-(2(S)-hydroksy-2-p-tolyletyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 33. 3-brom-8-mety!-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 34. 9-[2(S)-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 35. 9-[2-(2,4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimety!-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l/2-a]pyrimidin-4-on 36. 3-fluor-9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 37. 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6/7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 38. 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on (diastereoisomer I) 39. 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on (diastereoisomer II) 40. 8,8-dimetyl-9-(2-okso-2-p-tolyletyl)-etyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 41. 9-[2-(3-bromfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 42. 4-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-l-yl)-l-hydroksyetyl]-benzonitril 43. 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 44. 9-[2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6/7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 45. 9-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-etyl-2-pyridin-4-yl-6',7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 46. 9-[2-(3-bromfenyl)-2-oksoetyl]-8-etyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 47. 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8-etyl-2-pyridin-4-yl-6/7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on 48. 8-etyl-9-(2-hydroksy-2-p-tolyletyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on.

Forbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) kan fremstilles f.eks. i samsvar med metoder som er forklart i det etterfølgende.

Fremstillingsmetode

Pyrimidonforbindelser representert ved den ovennevnte formel (I) kan fremstilles i samsvar med skjema 1.

(I det ovennevnte skjema er definisjonen av RI, R2, R3, R4, R5, X, p, m og n de samme som dem som allerede er beskrevet for forbindelsen med formel (I)).

Pyrimidonderivatet representert ved den ovennevnte formel (III), hvori RI er som definert for forbindelsen med formel (I), får reagere med en base slik som natriumhydrid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat i et løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, N,IM-dimetylacetamid eller kloroform ved en passende temperatur som varierer fra 0 til 130°C under vanlig luft, deretter med en forbindelse med formel (II), hvori R2, X, Y og n er som definert for forbindelsen med formel (I) og L representerer en utgående gruppe, foretrukket bromid eller mesylgruppe, for å opp-nå forbindelsen med den ovennevnte formel (I).

Forbindelsen med formel (II) er kommersielt tilgjengelig eller kan syntetiseres i samsvar med velkjente metoder av en fagkyndig i teknikken. Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles i samsvar med metoden definert i skjema 2.

(I det ovennevnte skjema er definisjonen av RI, R3, R4, R5, p og m de samme som tidligere beskrevet.)

I samsvar med denne metoden, får 3-ketoesteren med formel (IV) reagere med en forbindelse med formel (IV). Reaksjonen kan utføres i nærvær av kaliumkarbonat, i et alkoholisk løsningsmiddel slik som metanol, etanol og lignende eller uten, ved en passende temperatur som varierer fra 25-140°C under vanlig luft.

Alternativt kan forbindelser med formél (III) hvori R5 representerer et hydrogenatom halogeneres for å gi forbindelser med formel (III) hvori R5 er et halogenatom slik som et bromatom eller et kloratom. Reaksjonen kan utføres i et surt medium slik som eddiksyre eller propionsyre, i nærvær av bromsuccinimid eller klorsuccinimid, eller brom.

I tillegg kan forbindelser med formel (III) hvori R5 representerer et fluoratom oppnås analogt med metoden beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol. 30, nr. 45, side 6113-6116, 1989.

Forbindelser med formel (V) eller (IV) er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres i samsvar med velkjente metoder av en fagkyndig i teknikken.

Forbindelser med formel (IV), hvori RI representerer en pyridinring eventuelt substituert med en C^-alkylgruppe,

C1.4-alkoksygruppe eller et halogenatom, kan f.eks. fremstillesved å reagere en nikotinsyre eventuelt substituert med en C^-alkylgruppe, C^-alkoksygruppe eller et halogen, med en malonsyre-monoester. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av metoder som er velkjente for en fagkyndig i teknikken, slik som f.eks. i nærvær av et koblingsmiddel slik som l,l'-karbonylbis-l/Y-imidazol i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer fra 20 til 70°C.

Forbindelser med formel (I) kan også oppnås ved å starte fra en annen forbindelse med formel (I) ved anvendelse av velkjente metoder av en fagkyndig i teknikken.

I de ovennevnte reaksjonene, kan beskyttelse eller avbeskyttelse av en funksjonell gruppe enkelte ganger være nødvendig. En passende beskyttelsesgruppe Pg kan velges avhengig av typen av den funksjonelle gruppe, og en metode beskrevet i litteraturen kan benyttes. Eksempler på beskyttelsesgruppe, beskyttelsesmetoder og avbeskyttelsesmetoder er gitt f.eks. i Protective groups in Organic Synthesis Green et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har inhiberende virkning mot GSK3p. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er følgelig anvendbare som en aktiv bestanddel for fremstilling av et legemiddel, som muliggjør forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3B eller GSK3P og cdk5/p25 aktivitet og mere spesielt av nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom. I tillegg er forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse også anvendbare som en aktiv bestanddel for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av nevrodegenerative sykdommer slik som Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, tauopatier (f.eks. frontotemporoparietal demens, kortikobasal degenerering, Picks sykdom, progressiv supranukleær lammelse) og annen demens inkluderende vaskulær demens; akutt slag og andre traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser (f.eks. aldersrelatert makulær degenerering); hjerne- og ryggmargstraume; perifere nevropatier; retinopatier og glaukom; og andre sykdommer slik som ikke-insulinavhengig diabetes (slik som diabetes type II) og fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røyke-opphør og andre avvenningssyndromer, epilepsi; cancertyper slik som brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, tyreoideacancer, T- eller B-celle-leukemi og flere virus-induserte tumorer.

Den foreliggende oppfinnelse muliggjør videre en metode for behandling av nevrodegenerative sykdommer forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 og av de ovennevnte sykdommer som omfatter administrering til en patte-dyrorganisme med behov derav av en effektiv mengde av en forbindelse med formelen

(I).

Som den aktive bestanddel av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan det anvendes en substans som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsen

representert ved den ovennevnte formel (I) og farmakologisk akseptable salter derav, og solvater derav og hydrater derav. Substansen, per se, kan administreres som legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, imidlertid er det ønskelig å admini-strere legemiddelet i en form av et farmasøytisk preparat som omfatter den ovennevnte substans som en aktiv bestanddel og ett eller flere farmasøytiske additiver. Som den aktive bestanddel av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan to eller flere av de ovennevnte substanser anvendes i kombinasjon. Det ovennevnte farmasøytiske preparat kan suppleres med en aktive bestanddel av et annet legemiddel for behandling av de ovennevnte sykdommer. Typen farmasøytisk preparat er ikke spesielt begrenset, og preparatet kan tilveiebringes som en hvilken som helst formulering for oral eller parenteral administrering. Det farmasøytiske preparat kan f.eks. formuleres i form av farmasøytiske preparater for oral administrering slik som granuler, fingranuler, pulvere, harde kapsler, myke kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og lignende, eller i form av farmasøytiske preparater for parenterale administreringer slik som injeksjoner for intravenøs, intramuskulær eller subkutan administrering, dryppinfusjoner, transdermale preparater, transmukosale preparater, nesedråper, inhalasjonsmidler, stikkpiller og lignende. Injeksjoner eller dryppinfusjoner kan fremstilles som pulveraktige preparater slik som i form av fryse-tørkede preparater, og kan anvendes ved oppløsning rett før bruk i et passende vandig medium slik som fysiologisk saltoppløsning. Preparater med langvarig frigivelse slik som dem som er belagt med en polymer kan administreres direkte intracerebralt.

Typer av farmasøytiske additiver anvendt for fremstillingen av det farmasøytiske preparatet, innholdsforhold av de farmasøytiske additiver i forhold til den aktive bestanddelen, og metoder for fremstilling av det farmasøytiske preparatet kan passende velges av fagkyndige i teknikken. Uorganiske eller organiske substanser, eller faste eller flytende substanser kan anvendes som farmasøytiske additiver. Generelt kan de farmasøytiske additiver innlemmes i et forhold som varierer fra 1 vekt% til 90 vekt% basert på vekten av en aktiv bestanddel.

Eksempler på eksipienser anvendt for fremstillingen av faste farmasøytiske preparater inkluderer f.eks. laktose, sukrose, stivelse, talkum, cellulose, dekstrin, kaolin, kalsium-karbonat og lignende. For fremstillingen av flytende preparater for oral administrering kan det anvendes et konvensjonelt inert fortynningsmiddel slik som vann eller en vegetabilsk olje. Det flytende preparatet kan, i tillegg til det inerte fortynningsmiddel, inneholde hjelpestoffer slik som fuktemidler, suspensjonshjelpemidler, søtningsmidler, aromamidler, fargemidler og konserveringsmidler. Det flytende preparatet kan fylles i kapsler dannet av et absorberbart materiale slik som gelatin. Eksempler på løsnings-midler eller suspensjonsmedier anvendt for fremstillingen av preparater for parenteral administrering, f.eks. injeksjoner, stikkpiller, inkluderer vann, propylenglykol, poly-etylenglykol, benzylalkohol, etyloleat, lecitin og lignende. Eksempler på basismaterial-er anvendt for stikkpiller inkluderer f.eks. kakaosmør, emulgert kakaosmør, leurinsyre-lipid, witepsol.

Dosen og hyppigheten ved administrering av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, og de kan passende velges avhengig av betingelser slik som formålet for forebyggende og/eller terapeutisk behandling, typen sykdom, kroppsvekten eller alderen til pasienten, alvorligheten av sykdommen og lignende. Generelt kan en daglig dose for oral administrering til en voksen være 0,01 til 1.000 mg, (vekten av en aktiv bestanddel), og dosen kan administreres en gang pr. døgn eller flere ganger pr. døgn som oppdelte porsjoner, eller en gang i flere døgn. Når legemiddelet anvendes som en injeksjon, kan administreringer foretrukket utføres kontinuerlig eller med mellomrom i en daglig dose på 0,001 til 100 mg (vekten av en aktiv bestanddel) til en voksen.

Kjemiske eksempler

Den foreliggende oppfinnelse vil forklares mer spesifikt med referanse til de etter-følgende generelle eksempler.

Eksempel 1 (Forbindelse nr. 8 i tabell 1)

9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

1.1 7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrah<y>dro-4/Y-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 5,9 g (30,55 mmol) etyl-3-(pyridin-4-yl)-3-oksopropionat, 5,0 g (30,55 mmol) 5,5 dimetyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin-monohydroklorid (fremstilt analogt med metoden beskrevet i US patent nr. 4 262 122) og 6,33 g (45,82 mmol) kaliumkarbonat i 60 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer. Den avkjølte suspensjonen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble oppløst i diklormetan og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til å gi 6,30 g (80%) produkt som et beige faststoff. Sm.p.: 152-154°C.

1.2 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)6,7,8,9-tetrahydro-4Ay-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

En suspensjon av 0,8 g (3,12 mmol) 7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 8 ml vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 274 mg (6,86 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter. 0,494 ml (3,74 mmol) (S)-2-klor-l-fenyletanol ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer.

Den avkjølte oppløsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet til å gi et råprodukt, som ble renset ved silika-gelkromatografi, ved eluering med diklormetan/metanol i forholdene 98/2 til 90/10. De 0,486 g rent produkt oppnådd i form av fri base ble oppløst i varm etanol og be-. handlet med 1 ekvivalent hydrogenklorid i isopropanol. Den avkjølte oppløsningen ble filtrert til å gi 0,192 g (15%) hvitt faststoff. Sm.p.: 234-236°C. [a]D=-22,9° (c=l, CH3OH)

Eksempel 2 (Forbindelse nr. 49 i tabell 1)

9-(2-okso-2-fenyletyl)-7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

2.1 5-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin-hydroklorid

Til en oppløsning inneholdende 6,7 g (41,6 mmol) 2-metyl-l,3-propandiamin-hydro-klorid (Tetrahedron (1994) 50(29), 8617-8632) j 50 ml metanol ble det tilsatt 83 ml av en oppløsning av natriummetylat i metanol (1 mmol/ml) og den resulterende blandingen ble behandlet med 3,97 g (41,6 mmol) guanidinhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 140°C i 3 timer.

Oppløsningen ble filtrert, løsningsmiddelet ble avdampet og den oppnådde resten ble anvendt direkte i det neste trinn.

2.2 7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Produktet ble oppnådd analogt med trinn nr. 1.1 og ved anvendelse av mellom-produktet fra trinn nr. 2.1.

2.3 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4fy<->

pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En suspensjon av 0,32 g (1,34 mmol) 7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 10 ml vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 64 mg (1,34 mmol) natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) og den resulterende blandingen ble omrørt i 40 minutter. 0,267 g (1,34 mmol) fenacylbromid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.

Oppløsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet til å gi et råprodukt, som ble renset ved silikagel-kromatografi, ved eluering med diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 90/10 til å 0,235 g rent produkt oppnådd i form av en fri base. Sm.p.: 202-203°C.

Eksempel 3 (Forbindelse nr. 47 i tabell 1)

9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

3.1 7-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Produktet ble oppnådd analogt med trinn nr. 1.1 og ved anvendelse av 2-amino-l,4,5,6-tetrahydro-5-pyrimidinol (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. (1968), 175(1), 193-211). Sm.p.: 305-307°C.

3.2 9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AY-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En suspensjon av 1,0 g (4,09 mmol) 7-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A7-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 0,95 g (4,09 mmol) l-[3-(metylsulfonyloksy)-propyl]-2-fluorbenzen i 100 ml vannfri acetonitril ble behandlet med 4,1 g (1,42 mmol) kaliumfluorid suspendert på alumina (Fluka) og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 24 timer.

Den avkjølte oppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet og etterlot en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi, ved eluering med diklormetan/metanol/ ammoniakk i forholdene 98/2/0,2 til 96/4/0,4. 0,96 g (61%) rent produkt ble oppnådd i form av en fri base. Sm.p.: 205-207°C.

Eksempel 4 (Forbindelse nr. 48 i tabell 1)

9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-metoksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-oksalat (1:1)

4.1 9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-metoksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8;9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-oksalat (1:1)

Til en suspensjon inneholdende 0,12 g (0,31 mmol) 9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4Ay-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 3 ml dimetylformamid ble det tilsatt 14 mg (0,34 mmol) av en suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (60%) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til -20°C og behandlet med 19,6 pl (0,31 mmol) jodmetan. Omrøring ble fortsatt i 1 time.

Vann ble tilsatt og den organiske fasen ble separert. Løsningsmiddelet ble inndampet og etterlot en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi, ved eluering med diklormetan/metanol/ammoniakk i forholdene 98/2/0,2. 0,1 g (85%) rent produkt ble oppnådd og omdannet til et monooksalatsalt ved behandling med en ekvivalent oksalsyre 0,085 g (65%). Sm.p.: 164-166°C.

Eksempel 5 (Forbindelse nr. 4 i tabell 1)

9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-difluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

5.1 5,5-difluor-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin

Produktet ble oppnådd analogt med metoden beskrevet i 2.1 og ved anvendelse av 2,2-difluor-l,3-propandiamin (Tetrahedron (1994) 50(29), 8617-8632) og ble anvendt som sådan i det neste trinn.

5.2 7,7-difluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Produktet ble oppnådd analogt med trinn nr. 1.1 og ved anvendelse av mellomprodukt-et fra trinn nr. 5.2. Sm.p.: 239-240°C.

5.3 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-difluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9.-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Analogt med metoden beskrevet i trinn nr. 2.3 ble forbindelsen oppnådd som en fri base. Sm.p.: 217-219°C.

Eksempel 6 (Forbindelse nr. 6 i tabell 1)

9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-fluor-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8#9-tetrahydro-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

6.1 Etyl-2-fluor-3-okso-3-pyridin-4-yl-propanoat-hydroklorid (jfr. Tetrahedron

Letters, Vol. 30, nr. 45, side 6113-6116, 1989)

Til en oppløsning av 134,88 ml (0,54 mol) tri-n-butylfosfin i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran under argon ble det tilsatt 63,8 ml (0,54 mol) etylbromfluoracetat og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og 237,58 ml (0,594 mol) n-butyllitium (2,5 M i heksan) ble tilsatt dråpevis og fikk omrøres i 1 time. 76,44 g (0,54 mol) isoniko-tinoylklorid (Heterocyclic Chemistry, 18, 519, 1981) ble tilsatt og blandingen fikk om-røres i 1 time.

Temperaturen fikk øke til romtemperatur i løpet av natten og ved 0°C ble 700 ml av en 5% vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt, og den resulterende blandingen fikk omrøres over natten. Tetrahydrofuranet ble avdampet under redusert trykk og den resulterende vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan, vasket med saltopp-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi en mørkebrun rest. Flashkromatografi på silikagel (elueringsmiddel cykloheksan/ etylacetat 90/10 til 50/50). Dette produktet ble behandlet med en oppløsning av saltsyre i isopropanol (6N) til å gi 20 g (17%) produkt. Sm.p. 142-144°C.

6.2 7,7-dimetyl-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on

En blanding av 5,0 g (20,19 mmol) etylpyridin-4-yl-3-okso-2-fluorpropanoat-hydro-klorid, 3,30 g (20,19 mmol) 5,5-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin-hydro-klorid (fremstilt analogt med metoden beskrevet i US patent nr. 4262122) og 8,37 g (60,57 mmol) kaliumkarbonat i 30 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer.

Den avkjølte suspensjonen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med diklormetan og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til å gi 1,9 g (34%) produkt som et beige faststoff. Sm.p.: 190-192°C.

6.3 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-fluor-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/7-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

En suspensjon av 0,30 g (1,09 mmol) 7,7-dimetyl-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4tf-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 6 ml vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 53 mg (1,31 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. 0,261 g (1,31 mmol) fenacylbromid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.

Oppløsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til å gi et råprodukt som ble renset ved silikagel-kromatografi, ved eluering med diklormetan/metanol i forholdene 98/2 til 90/10 til å gi 0,10 g rent produkt oppnådd i form av en fri base som ble omdannet til hydrokloridsaltet. Sm.p.: 236-238°C.

Eksempel 7 (Forbindelse nr. 21 i tabell 1)

9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-3-brom-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

7.1 3-brom-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on-hydrobromid (1:1)

Til en oppløsning av 3,0 g (11,7 mmol) 7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 75 ml eddiksyre ble det dråpevis tilsatt 0,6 ml (11,7 mmol) brom. Blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 2 timer.

Det presipiterte faststoff ble utvunnet ved filtrering, vasket med eter og tørket til å gi 4,53 g (97%) produkt som et gult faststoff. Sm.p.: 270-272°C.

9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-3-brom-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4^-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En oppløsning inneholdende 4,15 g (10,43 mmol) 3-brom-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydrobromid i vann ble behandlet med et overskudd av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Den frie basen ble ekstrahert med diklormetan og de organiske faser ble tørket og inndampet. Resten ble solubilisert i 25 ml vannfritt dimetylformamid og 0,542 g (13,56 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og den resulterende blandingen ble omrørt i 40 minutter. 2,43 g (12,49 mmol) fenacylbromid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer.

Oppløsningen ble behandlet med vann ved 0°C og det dannede presipitat ble utvunnet ved filtrering og tørket, 3,5 g (74%). Sm.p.: 223-225°C.

Eksempel 8 (Forbindelse nr. 38 i tabell 1)

9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

8.1 3-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 14,0 g (67,56 mmol) etyl-2-metyl-3-(pyridin-4-yl)-3-oksopropionat

(fremstilt analogt med metoden beskrevet i fransk patent FR 2529786), 9,16 g (67,66 mmol) l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin-monohydroklorid (fremstilt i samsvar med J. Org. Chem. 1955, 20, 829) og 9,33 g (67,66 mmol) kaliumkarbonat i 300 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer.

Den avkjølte suspensjonen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet ble filtrert og tørket. Produktet ble således oppnådd som'et brunt faststoff. 10,5 g (64%). Sm.p.: 242-243°C.

8.2 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En suspensjon av 0,25 g (1,03 mmol) 3-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 4 ml vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 45 mg (1,03 mmol) natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time. 0,205 g (1,03 mmol) fenacylbromid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer.

Oppløsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet til å gi et råprodukt som ble renset ved silikagel-kromatografi, ved eluering med diklormetan/metanol/ammoniakk i forholdene 98/2/ 0,2 til å gi 0,10 g (27%) rent produkt oppnådd i form av en fri base. Sm.p.: 190-192°C.

Eksempel 9 (Forbindelse nr. 2 i tabell 1)

9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

Produktet ble oppnådd ved anvendelse av metoden beskrevet i trinn 2.3 og ved å benytte 7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on. Sm.p.: 283-285°C.

Eksempel 10 (Forbindelse nr. 3 i tabell 1)

9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 2,0 g (5,34 mmol) 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AY-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on oppnådd i trinn 9 i 100 ml metanol ved 0°C ble det tilsatt 0,24 g (6,41 mmol) natriumborhydrid. Omrøring ble opprettholdt i 30 minutter og løsningsmiddelet ble fjernet avdampning.

Vann ble tilsatt og den resulterende blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske faser ble tørket og inndampet og resten ble triturert med etylacetat til å gi I, 66 g (83%) produkt. Z-but-2-endioatsaltet av produktet ble karakterisert. Sm.p.: 195-197°C.

Eksempel 11 (Forbindelse nr. 34 i tabell 1)

9-(2-amino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

II. 1 2-[2-(3,3-dimetyl-6-okso-8-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-l-yl)-l-fenyletyl]-isoindol-l,3-dion

Til en oppløsning av 0,2 g (0,531 mmol) 9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 0,080 g (0,584 mmol) ftalimid og 0,195 g (0,742 mmol) i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C ble det tilsatt 0,142 ml (0,903 mmol) dietylazodikarboksylat og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer.

Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan/metanol/ dietylamin i forholdene 98/2/0,2 til å gi 0,06 g (22%) produkt.

11.2 9-(2-amino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,778,9-tetrahydro-4H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

En oppløsning av 0,470 g (0,929 mmol) 2-[2-(3,3-dimetyl-6-okso-8-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-l-yl)-l-fenyletyl]-isoindol-l,3-dion i 50 ml etanol inneholdende 0,452 ml (9,29 mmol) hydrazinhydrat ble oppvarmet ved ti I— bakeløpstemperatur i 18 timer.

Den avkjølte oppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med etylacetat/metanol/ dietylamin i forholdene 95/5/0,5 til 94/6/0,6. Den utvunnede frie base ble omdannet til hydrokloridsaltet til å gi 0,283 g (68%) produkt. Sm.p.: 227-231°C.

Eksempel 12 (Forbindelse nr. 1 i tabell 2)

[3-(2-fluorfenyl)propyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lW-imidazo[l,2-a]-pyrimidin-5-on-hydroklorid (1:2)

12.1 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamin-hydrobromid (1:1)

Til en oppløsning av 15 g (0,17 mol) l,2-diamino-2-metylpropan i 150 ml vann ved 0°C ble det tilsatt 18 g (0,17 mol) cyanogenbromid porsjonsvis og temperaturen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 4 timer.

Vann ble fjernet ved avdampning og etanol ble tilsatt og avdampet. Triturering i en blanding av dietyleter og etanol ga 29,5 g (89%) produkt som et amorft hygroskopisk faststoff.

12.2 2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-l/Y-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on

En suspensjon av 4,5 g (23,2 mmol) 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamin-hydrobromid, 2,99 g (15,46 mmol) etyl-3-(pyridin-4-yl)-3-oksopropionat og 4,27 g (30,89 mmol) kaliumkarbonat i 100 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer.

Den avkjølte suspensjonen ble filtrert og løsningsmidlene ble avdampet. Den oppnådde resten ble oppløst i diklormetan og vasket med vann. Løsningsmiddelet ble avdampet til å gi 2,5 g (67%) rent produkt. Sm.p.: 226-228°C.

12.3 [3-(2-fluorfenyl)-propyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-li<ty->

imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on-hydroklorid (1:2)

En suspensjon av 0,3 g (1,23 mmol) 2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lW-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on i 6 ml vannfritt dimetylformamid ble behandlet med 64 ml (1,6 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 10 minutter og deretter ble 0,322 g (1,48 mmol) 3-(2-fluorfenyl)-propylbromid tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 1 time.

Den avkjølte oppløsningen ble behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmiddelet ble avdampet og etterlot en rest som ble renset ved silikagel-kromatografi, ved eluering med diklormetan/metanol i forholdene 98/2 til 95/5 til å gi 0,248 g (55%) rent produkt i form av en fri base som ble omdannet til dihydroklorid-saltet. Sm.p.: 140-142°C.

Eksempel 13 (Forbindelse nr. 1 i tabell 3)

9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6l7,8I9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

13.1 8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 6 g (31,0 mmol) etyl-3-(pyridin-4-yl)-3-oksopropionat, 4,6 g (31,0 mmol) 6-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamin-hydroklorid (fremstilt i samsvar med J. Org. Chem., 20, 1955, 829-838) og 6,44 g (46,0 mmol) kaliumkarbonat i 50 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet ble utvunnet ved filtrering til å gi 3,85 g (51%) produkt. Sm.p.: 245-247°C.

13.2 (4-fluor-2-metoksyfenyl)-eddiksyremetylester

Til en suspensjon av 14,34 g (32,47 mmol) bly (IV) acetat i 100 ml vannfritt toluen ble det tilsatt en blanding av 5,2 g (30,92 mmol) l-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etanon og 15,02 ml (123,13 mmol) bortrifluorideterat i 9 ml metanol. Reaksjonsblandingen om-røres videre ved romtemperatur i 16 timer. Vann ble tilsatt til den avkjølte blandingen og den resulterende oppløsningen ble ekstrahert med toluen. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, mettet natriumkloridoppløsning og tørket med natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet til å gi 6 g produkt som en olje, som ble anvendt i det etterfølgende trinn uten ytterligere rensing.

13. 3 2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etanol

Til en suspensjon av 1,72 g (45,41 mmol) litiumaluminiumhydrid i 120 ml tetrahydrofuran ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 6 g (30,27 mmol) oppløst i 120 ml (4-fluor-2-metoksy-fenyl)-eddiksyremetylester og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml dietyleter ved 0°C og behandlet med et overskudd av en mettet vandig oppløsning av natriumsulfat. Ytterligere fast natriumsulfat ble tilsatt og den organiske fasen ble filtrert for å fjerne salter. Løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet til å gi 5,1 g (99%) produkt som en olje.

13.4 Metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester

Til en oppløsning av 5,1 g (29,97 mmol) 2-(4-fluor-2-metoksy-fenyl)-etanol i 30 ml vannfritt diklormetan ble det ved 0°C tilsatt 6,26 ml (44,95 mmol) trietylamin og 3,5

ml (44,95 mmol) metansulfonylklorid.

Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og diklormetan og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket og inndampet til å gi 7 g (100%) metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester.

13.5 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

Til en oppløsning av 0,25 g (1,03 mmol) 8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 4 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,046

mg (1,14 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 20 minutter. 0,282 g (1,14 mmol) metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 18 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 96/4. Forbindelsen ble oppnådd i form av en fri base som ble omdannet til sitt hydrokloridsalt til å gi 0,192 g (43%) rent produkt. Sm.p.: 206-208°C.

Eksempel 14 (Forbindelse nr. 2 i tabell 3)

9-[2-(4-fluor-2-metoksy-fenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

14.1 8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 7,68 g (39,8 mmol) etyl-3-(pyridin-4-yl)-3-oksopropionat, 7,9 g (37,9 mmol) 6,6-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamin-hydrobromid (fremstilt i samsvar med Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59, 573-587) og 11 g (79,5 mmol) kaliumkarbonat i 80 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet ble utvunnet ved filtrering til å gi 3,21 g (33%) produkt. Sm.p.: 345-347°C.

14.2 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Til en oppløsning av 0,222 g (0,87 mmol) 8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 5 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,039 g (0,95 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 20 minutter. 0,236 g (0,95 mmol) metansulfonsyre-2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etylester ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 18 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 96/4, ga 0,18 g (50%) rent produkt. Sm.p.: 217-219°C.

Eksempel 15 (Forbindelse nr. 8 i tabell 3)

9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

Til en oppløsning av 1 g (3,90 mmol) 8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido([l,2-a]pyrimidin-4-on i 12 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,343 g (8,58 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk om-røres ved 50°C i 1 time. 0,794 g (5,07 mmol) (l-S)-2-klor-l-fenyletanol ble tilsatt og blandingen fikk omrøres ved 120°C i 12 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med et mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av etylacetat/etanol i forholdene 100/0 til 96/4. Forbindelsen ble oppnådd i form av en fri base som ble omdannet til sitt hydrokloridsalt til å gi 0,87 g (59%) rent produkt. Sm.p.: 204-206°C, [cc]D= -20,7° (c=0,855, CH3OH).

Eksempel 16 (Forbindelse nr. 10 i tabell 3)

8,8-dimetyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

Til en oppløsning av 0,12 ml (1,65 mmol) dimetylsulfoksyd i 3 ml vannfritt diklormetan ved -78°C ble det tilsatt 0,21 ml (1,46 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid i 1 ml vannfritt diklormetan og blandingen fikk omrøres ved -78°C i 20 minutter. 0,1 g (0,27 mmol)

9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on i 2 ml vannfritt diklormetan ble tilsatt ved -78°C og omrøring ble fortsatt i 30 minutter.

0,31 ml (2,23 mmol) trietylamin ble tilsatt og blandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid, en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksyd i forholdene 95/5/0,5. Forbindelsen ble oppnådd i form av en fri base som ble omdannet til sitt hydrokloridsalt til å gi 0,026 g (24%) rent produkt. Sm.p.: 247-249°C.

Eksempel 17 (Forbindelse nr. 16 i tabell 3)

8-etyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]-pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

17.1 8-etyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido- [l,2-a]pyrimidin-4-on

En blanding av 5 g (25,88 mmol) etyl-3-(4-pyridinyl)-3-oksopropionat, 3,85 g (23,53 mmol) 6-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamin-hydroklorid (fremstilt i samsvar med J. Org. Chem., 20, 1955, 829-838) og 6,83 g (49,41 mmol) kaliumkarbonat i 51 ml etanol ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Den oppnådde resten ble behandlet med vann og presipitatet ble utvunnet ved filtrering til å gi 4,1 g (68%) produkt. Sm.p.: 244-246°C.

17.2 8-etyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on-hydroklorid (1:1)

Til en oppløsning av 0,3 g (1,17 mmol) 8-etyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on i 6 ml vannfritt dimetylformamid ble det tilsatt 0,343 g (8,58 mmol) natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje) og blandingen fikk omrøres ved 50°C i 15 minutter. Ved 0°C ble 0,303 g (1,52 mmol) fenacylbromid tilsatt, blandingen fikk omrøres ved 0°C i 3 timer og temperaturen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 12 timer.

Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet til å gi et råprodukt. Rensing ved kromatografi på silikagel ved eluering med en blanding av diklormetan/metanol i forholdene 100/0 til 96/4. Forbindelsen ble oppnådd i form av en fri base som ble omdannet til sitt hydrokloridsalt til å gi 0,134 g (28%) rent produkt. Sm.p.: 189-191°C.

Eksempel 18 (Forbindelse nr. 18 i tabell 3)

3-fluor-8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

18.1 3-fluor-8-metyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Produktet ble oppnådd analogt med trinn nr. 13.1 og ved anvendelse av mellom-produktet fra trinn nr. 6.1. Sm.p.: 274-276°C.

18.2 3-fluor-8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on

Produktet ble oppnådd analogt med trinn nr. 17.2.

Sm.p.: 201-202°C.

En liste over kjemiske strukturer og fysiske data for forbindelser med den ovennevnte formel (I) som illustrerer den foreliggende oppfinnelse er gitt i tabeller 1 og 2. Forbindelsene er blitt fremstilt i samsvar med metodene i henhold til eksemplene.

I tabellene er RI en usubstituert 4-pyridinring (4-py), Ph representerer en fenylgruppe, Et representerer en etylgruppe, Me representerer en metylgruppe; i kolonnen "X", når X representerer to hydrogenatomer, er kun "H" indikert, (S), (R) eller (Rac.) indikerer i kolonnen "Y" henholdsvis stereokjemien (S), (R) eller (Rac.-) for karbon-atomet.

(rac.) betyr racemisk blanding

(R) betyr absolutt R-konfigurasjon

(S) betyr absolutt S-konfigurasjon

I tabell 1, for forbindelser med formel (I), er "m" og "p" lik 1; i tabell 2, for forbindelser med formel (I), er "m" lik 0 og "p" er lik 1; og i tabell 3, for forbindelser med (I), er "m" lik 0 og "p" lik 2.

Testeksempel: Inhiberende aktivitet av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse mot GSK3f3:

To forskjellige protokoller kan anvendes.

I en første protokoll: 7,5 uM prefosforylert GS1 peptid og 10 uM ATP (inneholdende 300.000 cpm 33P-ATP) ble inkubert i 25 mM Tris-CHI, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCI2, 0,6 mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA-buffer i 1 time ved romtemperatur i nærvær av GSK30 (totalt reaksjonsvolum: 100 mikroliter).

I en andre protokoll: 4,1 uM prefosforylert GS1 peptid og 42 uM ATP (inneholdende 260.000 cpm 33P-ATP) ble inkubert i 80 mM Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM Mg-acetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM 2-merkaptoetanol, 0,02% Tween 20, 10% glycerolbuffer i 2 timer ved romtemperatur i nærvær av GSK3p.

Inhibitorene ble solubilisert i DMSO (endelig'løshingsmiddelkonsentrasjon i reaksjons-mediet, 1%).

Reaksjonen ble stanset med 100 mikroliter av en oppløsning dannet av 25 g polyfosforsyre (85% P205), 126 ml 85% H3P04, H20 til 500 ml og deretter fortynnet til 1:100 før bruk. En prøvemengde av reaksjonsblandingen ble deretter overført til Whatman P81 kationbytterfiltere og renset med oppløsningen beskrevet ovenfor. Innlemmet 33P radioaktivitet ble bestemt ved væskescintillasjonsspektrometri.

Det fosforylerte GS-1 peptid hadde den følgende sekvens:

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.

Den GSK3P inhiberende aktivitet av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse uttrykkes i IC50, og som en illustrasjon er området for IC50'ene for forbindelsene i tabell 1 mellom 4 nanomolar og 2 mikromolar konsentrasjoner, for forbindelsene i tabell 2 mellom 30 nanomolar og 2 mikromolar konsentrasjoner og for forbindelsene i tabell 3 mellom 1 nanomolar og 2 mikromolar.

Testeksempel 2: Inhiberende aktivitet av legemiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse mot cdk5/p25:

Den følgende protokoll kan anvendes:

0,4 mg/ml Histone Hl og 10 uM ATP (inneholdende 300.000 cpm av <33>P-ATP) ble inkubert i 50 mM Hepes, pH 7,2, 1 mM DTT, 1 mM MgCI2, 1 mM EGTA, 0,02% Tween 20 buffer i 1 time ved romtemperatur i nærvær av cdk5/p25 (totalt reaksjonsvolum: 100 mikroliter).

Inhibitorer ble solubilisert i DMSO (endelig løsningsmiddelkonsentrasjon i reaksjons-mediet, 1%).

Reaksjonen ble stanset med 100 mikroliter av en oppløsning av 25 g polyfosforsyre (85% P205), 126 ml 85% H3P04, H20 til 500 ml (fortynnet til 1:100 før bruk). En prøvemengde av reaksjonsblandingen ble deretter overført til Whatman P81 kationbytterfiltere og renset med oppløsningen beskrevet ovenfor. Innlemmet <33>P radioaktivitet ble bestemt ved væskescintillasjonsspektrometri.

Den cdk5/p25 inhiberende aktivitet av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse uttrykkes som IC50-verdier. Typisk anvendes 3-doble seriefortynninger av inhibitoren over minst et 1000-dobbelt konsentrasjonsområde.

Som en illustrasjon er området av IC50'ene for forbindelsene i tabell 1 mellom 200 nanomolar og 5 mikromolar konsentrasjoner.

Som en illustrasjon er de spesifikke IC50'ene for noen forbindelser med den ovennevnte formel (I) som illustrerer den foreliggende oppfinnelse gitt i tabell 4.

Formuleringseksempel

(1) Tabletter

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode og komprimert ved anvendelse av et konversjonelt apparat.

(2) Myke kapsler

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode og fylt i myke kapsler.

(1) Parenterale preparater

Bestanddelene nedenfor ble blandet ved hjelp av en vanlig metode for å fremstille injeksjoner inneholdt i en 1 ml ampulle.

Industriell anvendelighet

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har GSK3B eller GSK3p og

cdk5/p25 inhiberende aktivitet og er anvendbare som en aktiv bestanddel av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av abnorm aktivitet av GSK3P eller GSK3P og cdk5/p25 og mer spesielt av nevrodegenerative sykdommer.

Claims

1. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er representert ved formel (I) eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav: hvori: X representerer to hydrogenatomer, et oksygenatom eller en C^-alkylgruppe og et hydrogenatom, Y representerer en binding, et oksygenatom, en karbonylgruppe, en hydroksyiminometylengruppe, en dioksolangruppe, et nitrogenatom som eventuelt er substituert med en C^g-alkylgruppe; eller en metylengruppe eventuelt substituert med en eller to grupper valgt fra en Cj.g-alkylgruppe, en hydroksylgruppe, en C^-alkoksygruppe, en C^ perhalogenert alkylgruppe, en aminogruppe, en acetylaminogruppe eller en fenylgruppe, RI representerer en 2-, 3- eller 4-pyridinring, når Y representerer en binding, en metylengruppe som eventuelt er substituert, en hydroksyiminometylengruppe, en dioksolangruppe eller en karbonylgruppe da representerer R2 en C^.g-alkylgruppe eventuelt substituert med en C5 10-aryloksy-gruppe eller en C610-arylaminogruppe; en benzenring, en indanring, en 5,6,7,8-tetrahydronaftalenring eller en naftalenring; idet ringene eventuelt er substituert med 1 til 4 substituenter valgt fra en C^- alkylgruppe, en metylendioksygruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en C^-alkoksygruppe, cyano eller en fenylgruppe, når Y representerer et oksygenatom eller et nitrogenatom som eventuelt er substituert da representerer R2 en fenylgruppe, R3 representerer et hydrogenatom, en C^-alkylgruppe eller et halogenatom, R4 representerer et hydrogenatom, en C^.g-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^ alkoksygruppe eller et halogenatom, R5 representerer et hydrogenatom, en C^g-alkylgruppe eller et halogenatom; med den betingelse at når R3 og R4 hver representerer et hydrogenatom da er R5 ikke et hydrogenatom, når m er lik 0, er p lik 1, 2 eller 3, når m er lik 1, er p lik 0, 1 eller 2, når m er lik 2, er p lik 0 eller 1, og n representerer 0 til 3.

2. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, hvori RI representerer en usubstituert pyridinring.

3. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: • 9-[3-(2-fluorfenyl)-propyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AV-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-3]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-difluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-difluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-fluor-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4ft-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(3-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-hydroksy-2-(3-klorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-hydroksy-2-(3-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-fluor-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4#t/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(4-fluorfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5/6,7/8-tetrahydronaft-2-yl)-etyl]-7,7-dimetyl- 2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-okso-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra- hydro-4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-okso-2-(4-fenylfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- 4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(l-metyl-2-okso-2-(3,4-metylendioksy-5-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(4-klofrenyl)etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4AY-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(naft-2-yl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(4-metylfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- 4/Y-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-3-brom-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- 4A7-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(3-fenylpropanoyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/iy-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-metoksy-2-fenyl-2-trifluormetyletanoyl)-7/7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-2,2-difenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7/8,9-tetrahydro-4tf-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksyimino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 7,7-dimetyl-9-(2-fenyl-[l,3]dioksolan-2-ylmetyl)-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2,3-dihydroksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(p, i yi iridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4Ay-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • (2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<-> pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-(2-hydroksy-3-fenylaminopropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra- hydro-4i<ty->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-(2-acetylamino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- 4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-amino-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/Y-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4W-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-okso-2-(3-fluorfenyl)-etyl]-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-klor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-3-brom-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4iW-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 2-(7-metyl-6-okso-8-pyridinyl-3/4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-l-yl)-A/-fenyl-acetamid • 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-klor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<-> pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<-> pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y-> pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-metoksy-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-3-fluor-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-hydroksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[3-(2-fluorfenyl)propyl]-7-metoksy-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-okso-2-fenyletyl)-7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4/y<->pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on , • 9-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-7-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8/9-tetrahydro-4/<iy->pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-4W-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on • 9-(2-hydroksy-2-metyl-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8/9-tetra- hydro-4W-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on 9-(2(R)-metoksy-2-fenyletyl)-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydra^ 4/V-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 3-fluor-9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- 4A/-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-indan-2-ylmetyl-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-4A<y->pyrimido- [l,2-a]pyrimidin-4-on 3-fluor-9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7/7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9- tetrahydro-4A<y->pyrimido[l/2-a]pyrirnidin-4-on 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-7,7-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra- hydro-4W-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-4-on.

4. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: • [3-(2-fluorfenyl)-propyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-okso-2-fenyletyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-hydroksy-2-fenyletyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo-[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-okso-2-(4-klorfenyl)etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH- imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on [2-okso-2-(4-metylfenyl)etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH- imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-okso-4-fenylfenyl]-2/2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • [l-metyl-2-okso-2-(3,4-metylendioksy-5-metoksyfenyl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-okso-2-(naft-2-yl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-okso-2-(4-fluorfenyl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-okso-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on • [2-okso-2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-etyl]-2,2-dimetyl-7-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5-on.

5. Pyrimidonderivat eller et salt derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2- a]pyrimidin-4-on 9-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6/7,8,9-tetrahydro- pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro- pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-metyl-9-[naftalen-l-ylmetyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8,8-dimetyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-metyl-9-[naftalen-2-ylmetyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7f8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8/8-dimetyl-9-[2(S)-fenylpropyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8,8-dimetyl-9-[2(R)-fenylpropyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-etyl-9-[2-okso-2-fenyletyl]-2-(pyridin-4-yl)-6/7;8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8-etyl-9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimidotl^-alpyrimidin^-on • 3-fluor-8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 8,8-dimetyl-9-[naftalen-l-ylmetyl]-2-(pyridin-4-yl)-6,7/8;9-tetrahydro-pyrimido-[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra- hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-(3-bromfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-2-oksoetyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)- e^/S^-tetrahydro-pyrimidoCl^-alpyrimidin^-on • 3-fluor-9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,879-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2-bifenyl-4-yl-2(S)-hydroksyetyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-fluorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimidoCl^-aJpyrimidin^-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-naftalen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9 tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-(4-klorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-(3,4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9- tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-(2(S)-hydroksy-2-p-tolyletyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 3-brom-8-metyl-9-(2-okso-2-fenyletyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(S)-hydroksy-2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8/9- tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9-[2-(2,4-diklorfenyl)-2(S)-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9 tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 3-fluor-9-(2(S)-hydroksy-2-fenyletyl)-8,8-dimetyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7/8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-metoksyfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on (diastereoisomer I) • 9-[2(S)-hydroksy-2-fenyletyl]-8-metyl-2-(pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on (diastereoisomer II) • 8,8-dimetyl-9-(2-okso-2-p-tolyletyl)-etyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-bromfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 4-[2-(2,2-dimetyl-6-okso-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[l,2-a]- pyrimidin-l-yl)-l-hydroksyetyl]-benzonitril 9-[2-(3-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro- pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8,8-dimetyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-8-etyl-2-pyridin-4-yl-6;7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on • 9-[2-(3-bromfenyl)-2-oksoetyl]-8-etyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; • 9-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-8-etyl-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on; • 8-etyl-9-(2-hydroksy-2-p-tolyletyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-on.

6. Legemiddel, karakterisert ved at det omfatter som en aktiv bestanddel en substans valgt fra gruppen bestående av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i kravene 1 til 5.

7. GSK3B eller GSK3B og cdk5/p25 inhibitor, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen av et pyrimidonderivat representert ved formel (I) eller salter derav, eller et solvat derav eller et hydrat derav som angitt i kravene 1 til 5.

8. Anvendelse av en forbindelse som angitt i kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av abnorm GSK3B eller GSK3B og cdk5/p25 aktivitet.

9. Anvendelse av en forbindelse som angitt i kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av en nevrodegenerativ sykdom.

10. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 9, hvori den nevrodegenerative sykdom er valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, tauopatier, vaskulær demens; akutt slag, traumatiske skader; cerebrovaskulære hendelser, hjernemargstraume, ryggmargstraume; perifere nevropatier; amyotrofisk lateralsklerose; retinopatier eller glaukom.

11. Anvendelse av en forbindelse som angitt i kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel for forebyggende og/eller terapeutisk behandling av ikke-insulinavhengig diabetes; fedme; manisk-depressiv sykdom; schizofreni; alopeci; røykeopphør; epilepsi; eller cancertyper.

12. Anvendelse som angitt i krav 11 hvori cancertypen er brystcancer, ikke-småcellet lungekarcinom, tyreoideacancer, T- eller B-celle-leukemi eller virus-indusert tumor.