NO331641B1

NO331641B1 - Oral, komprimert sammensetning og fremstilling derav

Info

Publication number: NO331641B1
Application number: NO20011278A
Authority: NO
Inventors: Kari Vehervuo
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 2001-03-13
Publication date: 2012-02-13
Also published as: HK1039750A1; KR100732187B1; HRP20010277A2; TR200100752T2; ATE256454T1; HRP20010277B1; HUP0103454A2; JP2002524493A; CO5130008A1; NO20011278L; PL346618A1; SK3072001A3; HK1039750B; ZA200102084B; EE04657B1; UA73925C2; DE69913714D1; CA2342634A1; EP1112065B1; EP1112065A1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse omhandler en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon, nitecapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat. Sammensetningen er basert på oppdagelsen av at det kryssbundede cellulosederivatet øker frigivelseshastigheten av entacapon eller nitecapon fra en oral komprimert sammensetning. Fortrinnsvis er mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen minst 6 % regnet på vekt, fortrinnsvis omkring 8 % til omkring 16 % regnet på vekt, spesielt fra omkring 10 % til omkring 14 % regnet på vekt.

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny farmasøytisk sammensetning som omfatter et katekolderivat og et kryssbundet cellulosederivat som et oppløsningsforsterkende agens. I henhold til dette omhandler den foreliggende oppfinnelsen en oral komprimert (compacted) sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat som et oppløsningsforsterkende agens. Spesielt omhandler oppfinnelsen en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat, der mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen er minst 6 % regnet på vekt, mer fortrinnsvis fra omkring 8 % til omkring 16 % regnet på vekt, spesielt fra omkring 10-14 % regnet på vekt. Fortrinnsvis er det kryssbundede cellulosederivatet kryssbundet karboksymetylcellulose eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og spesielt krysskarmellose (croscarmellose) natrium (dvs. kryssbundet karboksymetylcellulose natrium, Ac-Di-Sol). Fortrinnsvis er den orale komprimerte sammensetningen i form av en tablett. Videre omhandler den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat.

Det kjemiske navnene på entacapon er henholdsvis (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-N,N-dietyl-2-propenamid. Entacapon er beskrevet i US patent nr. 5 446 194 som katekol-O-metyltransferase (COMT) inhibitorer. Enterale og parenterale administrasjons veier er diskutert i US patent nr. 5 446 194.

Det er ønskelig at entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, blir frigitt fra den orale sammensetningen så raskt som mulig etter at det er fordøyd. Dette kan normalt oppnås ved å benytte en oppløsningsforsterkende agens i den farmasøytiske sammensetningen. Det oppløsningsforsterkende agenset kan være et sprengmiddel eller et hvilket som helst annet agens som øker oppløsningen. Det er et stort utvalg av ulike oppløsningsforsterkende agens, inkludert sprengmidler, på markedet, som har ulike kjemiske og fysiske karakteristika. Når det skal velges det beste oppløsningsforsterkende agenset som kan bli benyttet i en farmasøytisk sammensetning i kombinasjon med et aktivt agens, må ulike faktorer bli vurdert, f.eks. de kjemiske og fysiske karakteristikaene til det aktive agenset og det oppløsningsforsterkende agenset, de kjemiske og fysiske karakteristikaene til hjelpeagensene, så som fortynningsmidler og bindemidler, fremgangsmåten til å fremstille sammensetningen osv.

Et kryssbundet cellulosederivat betyr umodifisert eller modifisert polymer av cellulose som er kryssbundet på en måte som er generelt kjent i faget polymerkjemi. Slike kryssbundede cellulosederivater er godt kjent som tilsetningsstoffer i feltet farmasøytisk teknologi, og som et eksempel kan kryssbundet

karboksymetylcellulose eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav nevnes. F.eks. er

krysskarmellose natrium en kryssbundet polymer av karboksymetylcellulose natrium. I henhold til Handbook of Pharmaceutical Excipients (Ainley Wade og Paul J. Weller, annen utgave, The Pharmaceutical Press, London, 1994), blir det benyttet i orale farmasøytiske formuleringer som et sprengmiddel for tabletter, kapsler og granuler. Vanlige konsentrasjoner fra 0,5-5 % vekt/vekt blir benyttet som et tablettsprengmiddel.

Ingen av de ovennevnte patentene eller andre patentpublikasjoner som søkerne kjenner til, beskriver en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat.

Søkerne har oppdaget at et kryssbundet cellulosederivat er et utmerket sprengmiddel å benytte i en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I henhold til dette er en hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat. Sammensetningen bygger på oppdagelsen av at det kryssbundede cellulosederivatet i det vesentlige øker frigivelseshastigheten av entacapon fra en oral komprimert sammensetning. Spesielt er en hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et kryssbundet cellulosederivat, der mengden av kryssbundet cellulosederivat i sammensetninger er minst 6 % regnet på vekt, mer fortrinnsvis fra omkring 8 % til omkring 16 % regnet på vekt, spesielt fra omkring 10 % til 14 % regnet på vekt.

Fortrinnsvis er det kryssbundede cellulosederivatet kryssbundet karboksymetylcellulose eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, mer fortrinnsvis krysskarmellose natrium (Ac-Di-Sol). Fortrinnsvis er den orale komprimerte sammensetning i form av en tablett, og derfor er en hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en tablett som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat.

En ytterligere hensikt med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en

tablett som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et kryssbundet cellulosederivat, der mengden med kryssbundet cellulosederivat er minst 6 % regnet på vekt, mer fortrinnsvis fra omkring 8 % til omkring 16 % regnet på vekt, spesielt fra omkring 10 % til omkring 14 % regnet på vekt.

En hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen er også å tilveiebringe en fremgangsmåte for å fremstille en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat, der nevnte fremgangsmåte omfatter å blande en farmasøytisk effektiv mengde av entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ett eller flere hjelpeagens, og et kryssbundet cellulosederivat for å oppnå en første blanding;

å komprimere og knuse den første blandingen én eller flere ganger for å oppnå flere granuler; å tilsette et smøremiddel, et glidemiddel eller en blanding derav til granulene for å oppnå en blanding nummer to, og å komprimere den andre blandingen til flere tabletter.

Sammensetningen i følge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å inhibere katekol-O-metyltransferase ved å administrere til en pasient med behov for det, en oral komprimert sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ytterligere hensikter og fordeler ved den foreliggende oppfinnelsen vil bli lagt frem delvis i beskrivelsen som følger, og vil delvis være åpenbar fra beskrivelsen, eller kan læres ved å praktisere oppfinnelsen. Hensiktene og fordelene ved den foreliggende oppfinnelsen vil bli realisert og oppnådd ved hjelp av elementene og kombinasjonene spesielt påpekt i de vedlagte kravene.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 viser effekten av ulike oppløsningsforsterkende agens på oppløsningen av komprimerte entacapon 200 mg tablettformuleringer. Fig. 2 viser effekten av krysskarmellose natrium på oppløsningen av komprimerte entacapon 200 mg tablettformuleringer.

Søkerne har overraskende oppdaget at det kryssbundede cellulosederivatet effektivt øker oppløsningshastigheten av oral kompakt sammensetning som omfatter entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En oral kompakt sammensetning er en sammensetning der en blanding av et aktivt agens, ett eller flere hjelpeagens og et oppløsningsforsterkende agens først blir gjort kompakt, deretter knust til granuler, og videre blir granulene laget til tabletter eller innelukket i en kapsel. Det beste oppløsningsforsterkende agenset er det som frigir det aktive agenset fra sammensetningen så raskt som mulig.

Søkerne har funnet at når man gjør kompakt entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med oppløsningsforsterkende agens i en oral kompakt sammensetning, er det kryssbundede cellulosederivatet uventet mer effektivt i å frigi entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fra den kompakte sammensetningen i forhold til andre vanlige oppløsningsforbedrende agens, så som stivelse, pre-gelatinisert stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, natriumstivelseglykolat eller natriumlaurylsulfat. Oppløsningstesten i eksempel 1 viser at 90,1 % av entacapon blir oppløst fra en tablett som omfatter krysskarmellose natrium som sprengmiddel i løpet av 5 min. (se fig. 1). Dette resultatet er langt overlegent når man sammenligner med henholdsvis 69,3 %, 55,4 %, 41,3 % og 8,4 % for natriumlaurylsulfat, natriumstivelseglykolat, pre-gelatinisert stivelse og mannitolinneholdende tabletter.

Videre er det med kryssbundet cellulosederivat mulig å gjøre kompakt entacapon eller et salt derav, i en formulering som er både liten i størrelse (som er svært ønskelig i behandlingen av visse tilstander, f.eks. i behandlingen av Parkinsons sykdom), og også overlegent i å frigi entacapon eller et salt derav.

Det kryssbundede cellulosederivatet er i den orale kompakte sammensetning i en mengde for å øke oppløsningen av det aktive agenset. Søkerne har overraskende oppdaget at de beste oppløsningsresultatene for de orale kompakte sammensetningene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen ble oppnådd når mengden med kryssbundet cellulosederivat er langt høyere enn det som tidligere har blitt foreslått i faget. I henhold til dette har det blitt funnet at mengden med kryssbundet cellulosederivat i den orale kompakte sammensetningen fortrinnsvis er minst 6 % regnet på vekt. Mer fortrinnsvis er mengden med kryssbundet cellulosederivat fra omkring 8 % til omkring 16 % regnet på vekt, spesielt fra omkring 10 % til omkring 14 % regnet på vekt.

Mengden med entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i den orale sammensetningen er avhengig av flere faktorer kjent for personer med kunnskaper i faget, så som type pattedyr, tilstanden som skal behandles, den ønskede varigheten av anvendelsen osv. Den kompakte sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan også inneholde ett eller flere andre farmasøytisk aktive agens. Mengden med entacapon i en tablett i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan være omkring 5-400 mg, fortrinnsvis omkring 100-200 mg, mer fortrinnsvis 200 mg.

Entacapon kan f.eks bli fremstilt som beskrevet i US patent nr. 5 446 194.

En oral kompakt sammensetning i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan bli fremstilt ved å blande en farmasøytisk effektiv mengde av entacapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et eller flere hjelpeagens og et kryssbindende cellulosederivat, og videre å gjøre kompakt og å knuse blandingen for å danne granuler. Det å gjøre kompakt og å knuse kan bli foretatt én eller flere ganger. Granulene blir deretter blandet med et smøremiddel, et glidemiddel eller en blanding derav, og blandingen blir presset til tabletter. Tablettene kan bli belagt etter at de er laget. Granulene kan også bli kapslet inn for å danne kapsler. Hjelpeagenset kan være et fortynningsmiddel, et bindemiddel eller en blanding av ulike fortynningsmidler og/eller bindemidler. Fortrinnsvis er minst ett av hjelpeagensene vannløselige. Passende fortynningsmidler og bindemidler inkluderer f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose (HPMC), povidon, stivelse, laktose, sukrose, mannitol, sorbitol, osv. Passende smøremidler og glidemidler inkluderer f.eks. magnesiumstearat, kalsiumstearat, hydrogenert vegetabilsk olje, talkum, kolloidal silikondioksid osv.

En person med kunnskaper i faget vil gjenkjenne andre passende hjelpeagens, smøremidler og glidemidler som kan bli benyttet i sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vil videre bli klargjort ved de følgende eksemplene, som er ment å kun være eksempelgivende for oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Oppløsningen av entacapon 200 mg tablettformuleringer som inneholder ulike sprengmidler ble testet. Tablettene ble fremstilt ved å blande, gjøre kompakte, knuse og komprimere som beskrevet over. Formuleringene er som beskrevet i tabell 1. Oppløsningen av hver formulering ble testet ved å benytte kurvfremgangsmåten (basket method) med 100 rpm hastighet og 900 ml medium med fosfatbuffer pH 5,8.

Mengden med entacapon frigitt ble bestemt ved en spektrofotometrisk fremgangsmåte ved å benytte et UV/VIS-spektrofotometer. Deteksjonsbølgelengden var 313 nm. Resultatene, som er vist i fig. 1, viser at formuleringen som inneholder krysskarmellose natrium (formulering 5) frigir entacapon raskest.

EKSEMPEL 2

Effekten av krysskarmellose natrium på oppløsningen av komprimerte entacapon 200 tablettformuleringen ble testet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. De ulike formuleringene, dvs. formulering 6 til formulering 10, er beskrevet i tabell 2. Resultatene av oppløsningstesten er vist i fig. 2. Formuleringen som inneholder mest krysskarmellose natrium (100 mg) friga entacapon raskest.

EKSEMPEL 3

Orale kompakte sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelsen som omfatter entacapon som et aktivt agens kan inkludere, f.eks., de beskrevet i tabell 3.

Claims

1. Oral komprimert sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av entacapon, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et kryssbundet cellulosederivat.

2. Sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen er minst 6 % regnet på vekt.

3. Sammensetning som angitt i krav 2, karakterisert vedat mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen er fra omkring 8 % til omkring 16 % regnet på vekt.

4. Sammensetning som angitt i krav 3, karakterisert vedat mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen er fra omkring 10 % til omkring 14 % regnet på vekt.

5. Sammensetning som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat det kryssbundede cellulosederivatet er kryssbundet karboksymetylcellulose eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Sammensetning som angitt i et hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat det kryssbundne cellulosederivatet er krysskarmellose (croscarmellose) natrium.

7. Sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat sammensetningen er i form av en tablett.

8. Sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat mengden med entacapon er fra omkring 5 mg til omkring 400 mg.

9. Fremgangsmåte for å fremstille en oral komprimert sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter a) å blande en farmasøytisk effektiv mengde av entakapon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ett eller flere hjelpeagens og et kryssbundet cellulosederivat for å oppnå en første blanding; b) å komprimere og knuse den første blandingen én eller flere ganger for å oppnå flere granuler; c) å tilsette et smøremiddel, et glidemiddel eller en blanding derav til granulene for å oppnå en blanding nummer to; og d) å komprimere blanding nummer to til flere tabletter.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert vedat mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen er minst 6 % regnet på vekt.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert vedat mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen er fra omkring 8 % til omkring 16 % regnet på vekt.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert vedat mengden av det kryssbundede cellulosederivatet i sammensetningen er fra omkring 10 % til omkring 14 % regnet på vekt.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert vedat minst ett av hjelpestoffene er vannløselig.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert vedat mengden med entacapon er fra omkring 5 til omkring 400 mg.

15. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 9-14,karakterisert vedat det kryssbundede cellulosederivatet er kryssbundet karboksymetylcellulose eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

16. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 9-15,karakterisert vedat det kryssbundede cellulosederivatet er krysskarmellose natrium.