NO332041B1 - Glukokortikosteroidforbindelse, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikamenter samt slike forbindelser for behandling av sykdom - Google Patents

Glukokortikosteroidforbindelse, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikamenter samt slike forbindelser for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO332041B1
NO332041B1 NO20060110A NO20060110A NO332041B1 NO 332041 B1 NO332041 B1 NO 332041B1 NO 20060110 A NO20060110 A NO 20060110A NO 20060110 A NO20060110 A NO 20060110A NO 332041 B1 NO332041 B1 NO 332041B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
physiologically acceptable
acceptable solvate
inflammatory
Prior art date
Application number
NO20060110A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060110L (no
Inventor
Keith Biggadike
Deborah Needham
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20060110L publication Critical patent/NO20060110L/no
Publication of NO332041B1 publication Critical patent/NO332041B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

En forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er en glukokortikoid reseptor-agonist av androstan-serien. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelsen og terapeutiske anvendelser derav, spesielt for behandling av inflammatoriske og allergiske lidelser.
Glukokortikosteroider som har anti-inflammatoriske egenskaper er kjent og er utstrakt anvendt for behandling av inflammatoriske lidelser eller sykdommer så som astma og rhinitt. Vi har imidlertid identifisert et nytt glukokortikosteroid.
Således, i henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes en forbindelse med formel (I)
eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav.
Eksempler på solvater omfatter hydrater.
Referanser nedenfor til forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter både forbindelsen med formel (I) og solvater derav.
Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter innenfor sitt omfang alle stereoisomerer av forbindelsen med formel (I) og blandinger derav.
Fortrinnsvis vil den absolutte stereokjemi være som vist i representasjonen av forbindelsen med formel (I).
Forbindelsen med formel (I) er betegnet:
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropylkarbonyl)-oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre-cyanometylester.
Forbindelsen med formel (I) har potensielt fordelaktige anti-inflammatoriske eller anti-allergiske effekter, spesielt ved topisk administrering, demonstrert ved for eksempel dens evne til å binde til glukokortikoid-reseptor og fremkalle en respons via den reseptoren. Således er forbindelsen med formel (I) potensielt anvendelig ved behandling av inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
Eksempler på sykdomstilstander ved hvilke forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være nyttig omfatter hudsykdommer så som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, pruritt og hypersensitivitets-reaksjoner; inflammatoriske tilstander i nese, hals eller lunger så som astma (omfattende allergen-fremkalte astmatiske reaksjoner), rhinitt (omfattende høyfeber), nasale polypper, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lunge-sykdom og fibrose; inflammatoriske tarm-lidelser så som ulcerativ kolitt og Crohns sykdom; og auto-immune sykdommer så som revmatoid artritt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av konjunktiva og konjunktivitt.
Det vil forstås av fagfolk på området at referanse her til behandling omfatter forebygging så vel som behandling av etablerte lidelser.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsen med formel (I) være anvendelig i human- eller veterinær-medisin, spesielt som et anti-inflammatorisk og anti-allergisk middel.
Det er således tilveiebragt, som et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen, en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for anvendelse i human- eller veterinær-medisin, spesielt ved behandling av pasienter med inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter med inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering på hvilken som helst hensiktsmessig måte og oppfinnelsen omfatter derfor også innenfor sitt omfang farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav, hvis ønskelig, i blanding med ett eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel formuleres for oral, buckal, sublingual, parenteral, lokal eller rektal administrering, spesielt lokal administrering.
Lokal administrering som anvendt her, omfatter administrering ved insufflasjon og inhalering. Eksempler på forskjellige typer av preparater for lokal administrering omfatter salver, losjoner, kremer, geler, skum, preparater for levering med transdermale plastere, pulvere, spray-preparater, aerosol-preparater, kapsler eller patroner for anvendelse i en inhalator eller insufflator eller dråper (f.eks. øye- eller nesedråper), løsninger/suspensjoner for forstøvning, suppositorier, pessarer, retensjonsklystér og tyggbare eller sugbare tabletter eller pellet (f.eks. for behandling av aftøse ulcere) eller liposom- eller mikroinnkapslings-preparater.
Salver, kremer og geler kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede tyknings- og/eller geldannende midler og/eller løsningsmidler. Slike baser kan således for eksempel omfatte vann og/eller en olje så som flytende paraffin eller en vegetabilsk olje så som jordnøttolje eller ricinusolje eller et løsningsmiddel så som polyetylen-glykol. Tykningsmidler og geldannende midler som kan anvendes i henhold til typen av basen omfatter myk paraffin, aluminium-stearat, cetostearylalkohol, polyetylen-glykoler, ullfett, bivoks, karboksypolymetylen- og cellulosederivater og/eller glycerylmonostearat og/eller ikke-ioniske emulgeringsmidler.
Losjoner kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler eller tykningsmidler.
Pulvere for utvortes anvendelse kan dannes ved hjelp av hvilken som helst egnet pulverbase, for eksempel talk, laktose eller stivelse. Dråper kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base som også omfatter ett eller flere dispergeringsmidler, solubiliseringsmidler, suspenderingsmidler eller konserveringsmidler.
Spraypreparater kan for eksempel formuleres som vandige løsninger eller suspensjoner eller som aerosol-preparater levert fra trykk-pakninger, så som en inhalator med oppmålt dose, ved anvendelse av et egnet kondensert drivmiddel. Aerosolpreparater egnet for inhalering kan være enten en suspensjon eller en løsning og inneholder generelt en forbindelse med formel (I) og et egnet drivmiddel så som et fluorkarbon eller hydrogen-inneholdende klorfluorkarbon eller blandinger derav, spesielt hydrofluoralkaner, spesielt 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan eller en blanding derav. Aerosolpreparatet kan eventuelt inneholde ytterligere formulerings-tilsetningsmidler velkjent på området så som overflateaktive midler f.eks. oleinsyre eller lecitin og medløsningsmidler, f.eks. etanol.
Fordelaktig kan formuleringene ifølge oppfinnelsen være bufret ved tilsetning av egnede buffermidler.
Kapsler og patroner for anvendelse i en inhalator eller insufflator, av for eksempel gelatin, kan formuleres inneholdende en pulverblanding for inhalering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse. Hver kapsel eller patron kan generelt inneholde mellom 20 ug - 10 mg av forbindelsen med formel (I). Alternativt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen presenteres uten tilsetningsmidler så som laktose.
Forholdet av den aktive forbindelse med formel (I) i de lokale preparater ifølge oppfinnelsen avhenger av den nøyaktige type av formulering som fremstilles, men vil generelt være innen området fra 0,001 til 10 vekt%. Generelt vil imidlertid for de fleste typer av preparater fordelaktig forholdet anvendt være innen området fra 0,005 til 1% og fortrinnsvis 0,01 til 0,5%. Imidlertid vil i pulvere for inhalering eller insufflasjon forholdet anvendt være innen området fra 0,1 til 5%.
Aerosol-formuleringer er fortrinnsvis arrangert slik at hver oppmålt dose eller "puff' av aerosol inneholder 20 ug - 2000 ug, fortrinnsvis ca. 20 ug - 500 ug av en forbindelse med formel (I). Administrering kan skje én gang daglig eller flere ganger daglig, for eksempel 2, 3,4 eller 8 ganger, som for eksempel gir 1, 2 eller 3 doser hver gang. Den totale daglige dose av en aerosol vil være innen området 100 ug -10 mg fortrinnsvis, 200 ug - 2000 ug. Den totale daglige dose og den oppmålte dose levert med kapsler og patroner i en inhalator eller insufflator vil generelt være det dobbelte av de med aerosol-formuleringer.
Topiske preparater kan administreres ved én eller flere påføringer pr. dag til det berørte område; over hudområder kan okklusive bandasjer fordelaktig anvendes.
Kontinuerlig eller forlenget levering kan oppnås med et adhesivt reservoir-system.
For invortes administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen for eksempel formuleres på konvensjonell måte for oral, parenteral eller rektal administrering. Formuleringer for oral administrering omfatter siruper, eliksirer, pulvere, granuler, tabletter og kapsler som inneholder typiske konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, glattemidler, desintegreringsmidler, fuktemidler, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, buffersalter, smaksmidler, farge- og/eller søtningsmidler som det passer. Doseenhetsformer er imidlertid foretrukket som beskrevet nedenfor.
Foretrukne former for preparater for innvortes administrering er doseenhetsformer, dvs. tabletter og kapsler. Slike doseenhetsformer inneholder fra 0,1 mg til 20 mg, fortrinnsvis fra 2,5 til 10 mg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt gis ved innvortes administrering i tilfeller hvor systemisk adrenokortikal terapi er indikert.
Generelt kan preparater for innvortes administrering inneholde fra 0,05 til 10% av den aktive bestanddel, avhengig av typen preparat involvert. Den daglige dosen kan variere fra 0,1 mg til 60 mg, f.eks. 5-30 mg, avhengig av lidelsen som behandles og den ønskede varigheten av behandlingen.
Formuleringer med langsom frigjøring eller enterisk belagte kan være fordelaktig, spesielt for behandling av inflammatoriske tarmlidelser.
Forbindelsene og de farmasøytiske formuleringer over kan anvendes i kombinasjon med eller omfatte ett eller flere andre terapeutiske midler, for eksempel valgt fra anti-inflammatoriske midler, anticholinerge midler (spesielt en M1/M2/M3reseptorantagonist), P2-adrenoreseptor-agonister, antiinfektive midler (f.eks. antibiotika, antivirale midler) eller antihistaminer. Slike kombinasjoner kan omfatte en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med ett eller flere andre terapeutisk aktive midler, for eksempel valgt fra et anti-inflammatorisk middel (for eksempel et annet kortikosteroid eller NSAID), et anticholinergt middel, en P2-adrenoreseptor-agonist>et antiinfektivt middel (f.eks. et antibiotisk eller antiviralt middel) eller et antihistamin. Foretrukket er kombinasjoner omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med en p2-adrenoreseptor-agonist og/eller et anticholinergt middel og/eller en PDE-4-inhibitor. Foretrukne kombinasjoner er de omfattende ett eller to andre terapeutiske midler.
Det vil være klart for fagfolk på området at, når det passer kan den (de) andre terapeutiske bestanddel(er) anvendes i form av salter (f.eks. som alkalimetall- eller amin-salter eller som syreaddisjonssalter) eller prodrug eller som estere (f.eks. lavere alkylestere) eller som solvater (f.eks. hydrater) for å optimalisere aktiviteten og/eller stabiliteten og/eller fysiske karakteristika (f.eks. oppløselighet) av den terapeutiske bestanddel. Det vil også være klart at når det passer, kan de terapeutiske bestanddeler anvendes i optisk ren form.
En kombinasjon omfattende en forbindelse over sammen med en p2-adrenoreseptor-agonist er spesielt foretrukket.
Eksempler på P2-adrenoreseptor-agonister omfatter salmeterol (f.eks. som racemat eller en enkel enantiomer så som R-enantiomeren), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol eller terbutalin og salter derav, for eksempel xinafoat-salt av salmeterol, sulfatsalt eller fri base av salbutamol eller fu mara t-saltet av formoterol. Langtidsvirkende P2-adrenoreseptor-agonister er foretrukket, spesielt de som har terapeutisk effekt over en 24 timers periode så som salmeterol eller formoterol. Foretrukne langtidsvirkende p2-adrenoreseptor-agonister omfatter de beskrevet i WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 01/42193 og WO 03/042160.
Spesielt foretrukne langtidsvirkende P2-adrenoreseptor-agonister omfatter forbindelser med formel (XX):
eller et salt eller solvat derav, hvor:
m er et helt tall på fra 2 til 8;
n er et helt tall på fra 3 til 11,
med det forbehold at m + n er 5 til 19,
R<21>er -XS02NR26R<27>hvor X er -(CH2)P- eller C2-6alkenylen;
R26 og R<27>er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6alkyl, C3-7cykloalkyl, C(0)NR28R<29>, fenyl og fenyl-(Ci^alkyl)-, eller R<26>og R<27>, sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en 5-, 6- eller 7-leddet nitrogen-inneholdende ring og R26 og R<27>er hver eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra halogen, C1-6alkyl, C1-6halogenalkyl, C1-6alkoksy, hydroksy-substituert d-e alkoksy, -C02R<28>, -S02NR<28>R<29>, -CONR<2>8R29, -NR28C(0)R<29>eller en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring;
R28 ogR2<9>er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cykloalkyl, fenyl og fenyl-(Ci-4alkyl)-; og
p er et helt tall på fra 0 til 6, fortrinnsvis fra 0 til 4;
R22 ogR2<3>er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, halogen, fenyl og C1-6halogenalkyl; og
R<24>og R<25>er uavhengig valgt fra hydrogen og C1-4alkyl med det forbehold at det totale antall karbonatomer i R<24>og R25 ikke er mer enn 4.
Spesielt foretrukne langtidsvirkende p2-adrenoreseptor-agonister er: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)-heksyl]oksy}butyl)benzensulfonamid;
3- (3-{[7-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenyl]etyl}-amino)heptyl]oksy}propyl)benzensulfonamid;
4- {(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]etoksy}heksyl)amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(cyklopentylsulfonyl)fenyl]butoksy}heksyl)amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl)fenol;
N-[2-hydroksyl-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[2-4-[[(2R)-2-hydroksy-2-fenyletyl]amino]-fenyl]etyl]amino]etyl]fenyl]-foramid og
N-2-{2-[4-(3-fenyl-4-metoksyfenyl)aminofenyl]etyl}-2-hydroksy-2-(8-hydroksy-2(1 H)-kinolinon-5-yl)etylamin.
Egnede anti-inflammatoriske midler omfatter kortikosteroider. Egnede kortikosteroider som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene over er de orale og inhalerte kortikosteroider og deres prodrug-forbindelser som har anti-inflammatorisk aktivitet. Eksempler omfatter metylprednisolon, prednisolon, dexametason, fluticason-propionat, 6a,9a-difluor-11 P-hydroksy-16a-metyl-17a-[(4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonyl)oksy]-3-okso-androsta-1,4-dien-17P-karbotiosyre-S-fluormetylester, 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-and rosta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester, 6a,9a-difluor-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy- androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-(2-okso-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, beclometason-estere (f.eks. 17-propionat-ester eller 17,21-dipropionat-ester) budesonid, flunisolid, mometason-estere (f.eks. furoat-ester), triamcinolon-acetonid, rofleponid, ciclesonid (16a,17-[[(R)-cykloheksylmetylen]bis(oksy)]-11 p,21-dihydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion), butixocort-propionat, RPR-106541 og ST-126. Foretrukne kortikosteroider omfatter fluticason-propionat, 6a,9a-difluor-11 P-hydroksy-16a-metyl-17a-[(4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonyl)oksy]-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester og 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-1 ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17P-karbotiosyre-S-fluormetylester, mer foretrukket 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre-S-fluormetylester.
Ikke-steroide forbindelser som har glukokortikoid-agonisme som kan ha selektivitet for transrepresjon fremfor transaktivering og som kan være nyttige i kombinasjonsterapi omfatter de dekket i de følgende patenter: WO 03/082827, WO 01/10143, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009016, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651, WO 03/08277.
Egnede anti-inflammatoriske midler omfatter ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID).
Egnede NSAID omfatter natriumkromoglykate, nedokromil-natrium, fosfodiesterase- (PDE) inhibitorer (f.eks. teofyllin, PDE4-inhibitorer eller blandede PDE3/PDE4-inhibitorer), leukotrien-antagonister, inhibitorer av leukotrien-syntese (f.eks. montelukast), iNOS-inhibitorer, tryptase- og elastase-inhibitorer, beta-2 integrin-antagonister og adenosinreseptor-agonister eller -antagonister (f.eks. adenosin 2a-agonister), cytokin-antagonister (f.eks. kjemokin-antagonister, så som en CCR3-antagonist) eller inhibitorer av cytokin-syntese eller 5-lipoksygenase-inhibitorer. Egnede andre p2-adrenoreseptor-agonister omfatter salmeterol (f.eks. som xinafoat), salbutamol (f.eks. som sulfatet eller den frie basen), formoterol (f.eks. som fumarat), fenoterol eller terbutalin og salter derav. En iNOS (induserbar nitrogenoksyd-syntase-inhibitor) er fortrinnsvis for oral administrering. Egnede iNOS-inhibitorer omfatter de beskrevet i WO93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 og WO 99/62875. Egnede CCR3-inhibitorer omfatter de beskrevet i WO 02/26722.
Av spesiell interesse er anvendelse av forbindelsen med formel (I) i kombinasjon med en fosfodiesterase 4- (PDE4) inhibitor, spesielt i tilfellet med en formulering tilpasset for inhalering. En PDE4-spesifikk anvendelig inhibitor kan være hvilken som helst forbindelse som er kjent for å hemme PDE4-enzym eller som er funnet å virke som en PDE4- inhibitor og som bare er PDE4-inhibitorer, ikke forbindelser som hemmer andre medlemmer av PDE-familien, så som PDE3 og PDE5, så vel som PDE4.
Forbindelser av interesse omfatter cis-4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-karboksylsyre, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1 -on og cis-[4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1 -ol]. Også cis-4-cyano-4-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cykloheksan-1-karboksylsyre (også kjent som cilomilast) og dens salter, estere, prodrug-forbindelser eller fysiske former, som er beskrevet i U. S. patent 5,552,438 bevilget 3. september, 1996.
AWD-12-281 fra Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P. 98; CAS referanse nr. 247584020-9); et 9-benzyladenin-derivat betegnet NCS-613 (INSERM); D-4418 fra Chiroscience og Schering-Plough; en benzodiazepin-PDE4-inhibitor identifisert som CI-1018 (PD-168787) og tilskrevet Pfizer; et benzodioksol-derivat beskrevet av Kyowa Hakko i WO 99/16766; K-34 fra Kyowa Hakko; V-11294A fra Napp (Landells, L. J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Genéve) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referanse nr. 162401-32-3) og et ftalazinon (WO 99/47505) fra Byk-Gulden; Pumafentrin, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-8-metoksy-2-metylbenzo[c][1,6]naftyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid som er en blandet PDE3/PDE4-inhibitor som er fremstilt og publisert av Byk-Gulden, nå Altana; arofyllin underutvikling avAlmirall-Prodesfarma; VM554/UM565fra Vernalis; eller T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162) og T2585.
Ytterligere forbindelser av interesse er beskrevet i publisert internasjonal patentsøknad WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) og PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd).
Egnede anticholinerge midler er de forbindelser som virker som antagonister ved de muskarine reseptorer, spesielt de forbindelser som er antagonister av Mr eller M3-reseptorer, duale antagonister av M1/M3- eller M2/M3-reseptorer eller pan-antagonister av Mi/M2/M3-reseptorer. Eksempler på forbindelser for administrering via inhalering omfatter ipratropium (f.eks. som bromidet, CAS 22254-24-6, solgt under navnet Atrovent), oxitropium (f.eks. som bromidet, CAS 30286-75-0) og tiotropium (f.eks. som bromidet, CAS 136310-93-5, solgt under navnet Spiriva). Også av interesse er revatropat (f.eks. som hydrobromidet, CAS 262586-79-8) og LAS-34273 som er beskrevet i WO 01/04118. Eksempler på forbindelser for oral administrering omfatter pirenzepin (CAS 28797-61-7), darifenacin (CAS 133099-04-4 eller CAS 133099-07-7 for hydrobromidet solgt under navnet Enablex), oksybutynin (CAS 5633-20-5, solgt under navnet Ditropan), terodilin (CAS 15793-40-5), tolterodin (CAS 124937-51-5 eller CAS 124937-52-6 for tartratet, solgt under navnet Detrol), otilonium (f.eks. som bromidet, CAS 26095-59-0, solgt under navnet Spasmomen), trospiumklorid (CAS 10405-02-4) og solifenacin (CAS 242478-37-1 eller CAS242478-38-2 for succinatet også kjent som YM-905 og solgt under navnet Vesicare).
Andre egnede anticholinerge midler omfatter forbindelser med formel (XXI), som er beskrevet i US patentsøknad 60/487981:
i hvilke den foretrukne orientering av alkylkjeden bundet til tropan-ringen er endo;
R<31>og R<32>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av lineære eller forgrenede lavere alkylgrupper som fortrinnsvis har fra 1 til 6 karbonatomer, cykloalkylgrupper som har fra 5 til 6 karbonatomer, cykloalkyl-alkyl som har 6 til 10 karbonatomer, 2-tienyl, 2-pyridyl, fenyl, fenyl substituert med en alkylgruppe som ikke har mer enn 4 karbonatomer og fenyl substituert med en alkoksygruppe som ikke har mer enn 4 karbonatomer;
X" representerer et anion assosiert med den positive ladning av N-atomet. X" kan være, men er ikke begrenset til klorid, bromid, jodid, sulfat, benzen-sulfonat og toluensulfonat, omfattende for eksempel
(3-endo)-3-(2,2-di-2-tienyletenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabicyklo[3.2.1]oktan-bromid;
(3-endo)-3-(2,2-difenyletenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabicyklo[3.2.1]oktan-bromid; (3-endo)-3-(2,2-difenyletenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabicyklo[3.2.1]oktan-4-metylbenzensulfonat;
(3-endo)-8,8-dimetyl-3-[2-fenyl-2-(2-tienyl)etenyl]-8-azoniabicyklo[3.2.1]oktan-bromid; og/eller
(3-endo)-8,8-dimetyl-3-[2-fenyl-2-(2-pyridinyl)etenyl]-8-azoniabicyklo[3.2.1]oktan-bromid.
Ytterligere egnede anticholinerge midler omfatter forbindelser med formel (XXII) eller (XXIII) som er beskrevet i US patentsøknad 60/511009:
hvor: H-atomet angitt er i exo-stilling; R<41>representerer et anion assosiert med den positive ladning av N-atomet. R<41>kan være, men er ikke begrenset til klorid, bromid, jodid, sulfat, benzensulfonat og toluensulfonat; R<42>og R<43>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av lineære eller forgrenede lavere alkylgrupper (som fortrinnsvis har fra 1 til 6 karbonatomer), cykloalkylgrupper (som har fra 5 til 6 karbonatomer), cy k loa I ky l-a I kyl (som har 6 til 10 karbonatomer), heterocykloalkyl (som har 5 til 6 karbonatomer) og N eller O som heteroatom, heterocykloalkyl-alkyl (som har 6 til 10 karbonatomer) og N eller O som heteroatom, aryl, eventuelt substituert aryl, heteroaryl og eventuelt substituert heteroaryl; R<44>er valgt fra gruppen bestående av (CrC6)alkyl, (C3-Ci2)cykloalkyl, (C3-C7) heterocykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-C7) heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, (CrC6)alkyl-aryl, (CrC6)alkyl-heteroaryl, -OR<45>, -CH2<O>R<45>, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH20 (CO)R<46>, -C02R<47>, -CH2NH2, -CH2N(R<47>)S02R<45>, -S02N(R<47>)(R<48>), -CON(R<47>)(R<48>), -CH2N(R48)CO(R<46>), -CH2N(R<48>)S02(R<46>), -CH2N(R<48>)C02(R<45>), -CH2N(R<48>)CONH(R<47>);
R<45>er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-Ci2) cykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkyl, (Ci-C6)alkyl-aryl, (Ci-C6)alkyl-heteroaryl;
R<46>er valgt fra gruppen bestående av (d-C6)alkyl, (C3-Ci2)cykloalkyl, (C3-C7) heterocykloalkyl, (CrC6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, (CrC6)alkyl(C3-C7) heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, (CrC6)alkyl-aryl, (CrC6)alkyl-heteroaryl;
R<47>og R<48>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, (CrC6)alkyl, (C3-Ci2)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, (CrC6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl,
(CrC6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkyl, (CrC6)alkyl-aryl og (Ci-CeJalkyl-heteroaryl, omfattende for eksempel: (Endo)-3-(2-metoksy-2,2-ditiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]-oktanjodid;
3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionitril; (E ndo)-8-metyl-3-(2,2,2-trif enyl-etyl)-8-aza-bicy klo[3.2.1 ]oktan; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionamid; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionsyre; (Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]oktan-jodid;
(Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]oktan-bromid;
3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propan-1-ol; N-benzyl-3-((endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionamid;
(Endo)-3-(2-karbamoyl-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]-oktan-jodid;
1-benzyl-3-[3-((endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-urinstoff;
1-etyl-3-[3-((endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-urinstoff;
N-[3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-acetamid; N-[3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-benzamid; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-ditiofen-2-yl-propionitril; (Endo)-3-(2-cyano-2,2-ditiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]-oktanjodid; N-[3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-benzensulfonamid;
[3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-urinstoff; N-[3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-metansulfonamid; og/eller
(Endo)-3-{2,2-difenyl-3-[(1-fenyl-metanoyl)-amino]-propyl}-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]oktanbromid.
Mer foretrukne forbindelser anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter: (Endo)-3-(2-metoksy-2,2-ditiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]-oktanjodid;
(Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]oktan-jodid;
(Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]oktan-bromid;
(Endo)-3-(2-karbamoyl-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]-oktanjodid;
(Endo)-3-(2-cyano-2,2-ditiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]-oktan-jodid; og/eller
(Endo)-3-{2,2-difenyl-3-[(1-fenyl-metanoyl)-amino]-propyl}-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3.2.1]oktanbromid.
Egnede antihistaminer (også referert til som H1-reseptorantagonister) omfatter hvilken som helst av én eller flere av en rekke kjente antagonister som hemmer H1-reseptorer og er sikre for human anvendelse. Første generasjon antagonister omfatter derivater av etanolaminer, etylendiaminer og alkylaminer, f.eks. difenylhydramin, pyrilamin, clemastin, klorfeniramin. Andre generasjon antagonister, som er ikke-sederende, omfatter loratidin, desloratidin, terfenadin, astemizol, acrivastin, azelastin, levocetirizin, fexofenadin og cetirizin.
Eksempler på foretrukne anti-histaminer omfatter loratidin, desloratidin, fexofenadin og cetirizin.
En forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav kan anvendes i kombinasjon med en PDE4-inhibitor.
En forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav kan anvendes i kombinasjon med en fø-adrenoreseptor-agonist.
En forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav kan anvendes i kombinasjon med et anticholinergt middel.
En forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav kan anvendes i kombinasjon med et antihistamin.
En forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav kan anvendes i kombinasjon med en PDE4-inhibitor og en (32-adrenoreseptor-agonist.
En forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav kan anvendes i kombinasjon med et anticholinergt middel og en PDE-4-inhibitor.
Kombinasjonene referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av en farmasøytisk formulering.
De individuelle forbindelser i slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer. Fortrinnsvis kan de individuelle forbindelser i slike kombinasjoner administreres samtidig i en kombinert farmasøytisk kombinasjon. Passende doser av kjente terapeutiske midler vil lett forstås av fagfolk på området.
Solvater av forbindelsen med formel (I) som ikke er fysiologisk akseptable kan være anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel (I) eller fysiologisk akseptable solvater derav.
Forbindelsen med formel (I) eller solvater derav demonstrerer agonisme ved glukokortikoid-reseptor.
Forbindelsen med formel (I) eller solvater derav kan demonstrere gode anti-inflammatoriske egenskaper, med forutsigbare farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper. De kan ha en attraktiv side-effekt profil, demonstrert, for eksempel ved øket selektivitet for glukokortikoid-reseptor fremfor progesteron-reseptor og øket selektivitet for glukokortikoid-reseptor-mediert transrepresjon fremfor transaktivering og er sannsynlige å være kompatible med et hensiktsmessig behandlingsregime for humane pasienter.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
EKSEMPLER
Generelt
Kromatografisk rensning ble utført ved anvendelse av forhåndspakket Bond Elut silikagel-patroner tilgjengelige kommersielt fra Varian eller ved "flash" kromatografi på forhåndspakkede Biotage silikakolonner. Disse patroner ble pre-kondisjonert med diklormetan før anvendelse. LCMS ble utført på en Supelcosil LCABZ+PLUS kolonne (3,3 cm x 4,6 mm ID) under eluering med 0,1% HCO2H og 0,01 M ammoniumacetat i vann (løsningsmiddel A) og 0,05% HCO2H 5% vann i acetonitril (løsningsmiddel B), ved anvendelse av den følgende elueringsgradient 0-0,7 min 0% B, 0,7-4,2 min 100% B, 4,2-5,3 min 0% B, 5,3-5,5 min 0% B med en strømningshastighet på 3 ml/min. Massespektra ble registrert på et Fisons VG Platform spektrometer ved anvendelse av elektrospray positiv og negativ modus (ES+ve og ES-ve).
<1>H NMR-spektra ble oppnådd i CDCI3på et Bruker DPX 400 spektrometer som arbeider ved 400,13 MHz og 9,4 Tesla ved anvendelse av som indre standard signalet fra det gjenværende protonerte løsningsmiddel ved 7,25 ppm.
Mellomprodukter
Mellomprodukt 1: 2, 3- dimetvl- 1- r( 2, 2, 3, 3- tetrametvlcvklopropyl) karbonvn- 1 H-imidazol- 3- iumklorid
Oksalylklorid (360 ml, 4,1 mol) ble tilsatt over 65 min. til en omrørt løsning av 2,2,3,3-tetrametylcyklopropan-karboksylsyre (600 g, 4,2 mol i diklormetan (3,6 L) ved 34°C. Løsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. og deretter avkjølt til 5°C. En løsning av 1,2-dimetylimidazol (490 g, 5,1 mol) i diklormetan (1,2 L) ble tilsatt over 45 min., mens den indre temperatur opprettholdes rundt 5°C. Den resulterende suspensjonen ble deretter oppvarmet til 18°C og aceton (4,8 L) ble tilsatt over 45 minutter, hvilket opprettholder den indre temperatur rundt 18°C. Oppslemningen ble avkjølt til 5°C over 30 minutter, omrørt ved 5°C i 30 minutter og deretter filtrert. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton : diklormetan (3:1, 3x1,2 L), suget tørt og deretter tørket i en vakuumovn ved 25-30°C i 10 timer, hvilket ga Mellomprodukt 1 som et hvitt, fast stoff (890 g)<1>H NMR: 5H (CDCI3, 400 MHz) 8,45 (d, J 2,4Hz, 1H), 8,11 (d, J 2,4Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
Eksempler
Eksempel V . 6a, 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a-( 2, 2, 3, 3-tetrametvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre-cvanometylester
Metode A
Bromacetonitril (0,229 ml, 3,29 mmol) ble satt til en omrørt og avkjølt (is) løsning av 6a,9a-difluor-11B-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17B-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i WO 2003/3072592) (634 mg, 1,22 mmol) og natriumkarbonat (1,29 g, 12,2 mmol) i DMF (15 ml) under nitrogen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Mer natriumkarbonat (258 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 18 timer. 2M HCI (20 ml) ble tilsatt dråpevis fulgt av vann (25 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket gjennom en hydrofob fritte og inndampet til tørrhet. Rensning på en Bond Elut patron ved anvendelse av initielt cykloheksan og til slutt cykloheksan : etylacetat 3:1 ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (485 mg): LCMS retensjonstid 3,79 min, m/z 560 MH<+>
Metode B
6a,9a-dif luor-11B, 17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karboksylsyre (G. H. Phillipps et al. (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (490 g, 1,2 mol) og Mellomprodukt 1 (790 g, 3,1 mol) ble suspendert i 3-pentanon (7,3 L). Til den omrørte suspensjon ble satt over 10 min. en løsning av 1,2-dimetylimidazol (120 g, 1,2 mol) i vann (730 ml) mens den indre temperatur opprettholdes omkring 19°C. Etter 35 min. ble 1-metylpiperazin (230 ml, 2,1 mol) tilsatt over 10 min. mens den indre temperatur opprettholdes omkring 19°C. Blandingen ble omrørt i 30 min. og deretter vasket sekvensielt med 2M HCI (290 ml) og vann (290 ml). Diisopropyletylamin (430
ml, 2,5 mol) og bromacetonitril (120 ml, 1,7 mol) ble tilsatt sekvensielt til løsningen og blandingen ble oppvarmet til 53°C i 13 timer. Løsningen ble avkjølt til 34°C og 1-metylpiperazin (105 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt omkring 34°C i en ytterligere time, avkjølt til 25°C og vasket sekvensielt med 2M HCI (290 ml), vann (290 ml), 2% kaliumkarbonatløsning (290 ml) og vann (290 ml). Den organiske løsningen ble konsentrert til 3,9 L ved atmosfærisk destillering, avkjølt til 75°C og podet med krystaller fra Eksempel 1. 2,2,4-trimetylpentan (6,83 L) ble tilsatt over 3 timer ved 75°C og oppslemningen ble deretter avkjølt til 10°C over 2 timer, omrørt i ytterligere 30 min. og deretter filtrert. Produktet ble vasket med 3-pentanon : 2,2,4-trimetylpentan (1:3, 3x1 L), suget tørt og endelig tørket i en vakuumovn ved 50°C i 12 timer, hvilket ga Eksempel 1 som et hvitt, fast stoff (640 g) identisk med materialet oppnådd ved anvendelse av Metode A.
Farmakologisk aktivitet
Farmakologisk aktivitet kan bedømmes i funksjonelle in vitro forsøk for glukokortikoid agonist-aktivitet.
Det funksjonelle forsøk basert på det beskrevet av K. P. Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715 tilveiebringer et mål for transrepressiv aktivitet til en glukokortikoid-agonist. A549-celler stabilt transfektert med et rapportørgen inneholdende NF-kB mottagelige elementer fra ELAM genpromoter koblet til sPAP (sekretert alkalisk fosfatase) behandles med testforbindelser i passende doser i 1 time ved 37°C. Cellene blir deretter stimulert med tumor-nekrosefaktor (TNF, 10 ng/ml) i 16 timer, på hvilket tidspunkt mengden av alkalisk fosfatase produsert blir målt ved et standard kolorimetrisk forsøk. Doserespons-kurver blir konstruert fra hvilke ECso-verdier kan beregnes.
En ECso-verdi < 0,1 nM ble observert for Eksempel 1.
Det funksjonelle forsøk basert på det beskrevet av R. J. H. Austin et al., Eur Resp J. (2002), 20, 1386-1392 måler evnen til forbindelser til direkte å transaktivere genekspresjon. A549-celler stabilt transfektert med et rapportørgen inneholdende glukokortikoid-responsiv region av mus bryst-tumorvirus lang terminal repetisjon (MMTV-LTR) koblet til renilla luciferase ble behandlet med testforbindelser i passende doser i 6 timer ved 37°C. Mengden av luciferase-aktivitet til stede i cellene ble deretter bestemt ved å måle lyset emittert etter inkubering med et egnet substrat. Doserespons-kurver ble konstruert fra hvilke ECso-verdier ble beregnet og fra hvilke maksimale responser ble beregnet i forhold til dexametason (100%).
Forbindelsen ifølge Eksempel 1 viste en maksimal respons på < 5% i dette forsøket.
Forsøk for progesteron- reseptor- aktivitet
Den humane brystkreftcellelinje T47D er rapportert å oppregulere en endogen alkalinsk fosfatase som respons på progestiner (Di Lorenzo et al., Cancer Research (1991) 51, 4470-4475. T47D-celler ble podet i 96-brønn plater med en densitet på 1 x 10<5>celler pr. brønn og dyrket natten over ved 37°C. Steroider ble oppløst i DMSO, satt til cellene (endelig DMSO-konsentrasjon 0,7%) og inkubert i 24 timer ved 37°C. Cellene ble deretter vasket med PBS og lyset med RIPA-buffer (1% IGEPAL, 0,5% Na-deoksycholat, 0,1% SDS i fosfatbufret saltløsning). Alkalisk fosfatase-aktivitet ble målt spektrofotometrisk (405 nm) ved anvendelse av p-nitrofenylfosfat (1,5 mg/ml) som et substrat oppløst i 1 M dietanolamin, 0,28 M NaCI, 0,5 mM MgCb. Doserespons-kurver ble konstruert fra hvilke ECso-verdier ble beregnet.
ECso-verdien for forbindelsen ifølge Eksempel 1 i dette forsøket var >100 nM.
Gjennom hele spesifikasjonen og kravene som følger, hvis ikke sammenhengen tilsier noe annet, skal ordet 'omfatte' og variasjoner så som 'omfatter' og 'omfattende', forstås å medføre inklusjon av et angitt helt tall eller trinn eller gruppe av hele tall, men ikke eksklusjon av hvilke som helst andre hele tall eller trinn eller grupper av hele tall eller trinn.
Søknaden som denne beskrivelse og krav utgjør del av kan anvendes som basis for prioritet med hensyn til hvilken som helst påfølgende søknad. Kravene i en slik påfølgende søknad kan være rettet mot hvilket som helst trekk eller kombinasjon av trekk beskrevet her. De kan være i form av produkt-, preparat-, fremgangsmåte- eller anvendelseskrav og kan omfatte, for eksempel de følgende krav.

Claims (14)

1. Forbindelsekarakterisert vedformel (I):
eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 som er: 6a, 9B-difluor-11B-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17B-karboksylsyre cyanometylester.
3. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav som definert i krav 1 eller krav 2 for anvendelse i veterinær- eller human-medisin.
4. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav som definert i krav 1 eller krav 2 for behandling av pasienter med inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
5. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for anvendelse ved behandling av pasienter ifølge krav 4, hvor den inflammatoriske og/eller allergiske tilstand er valgt fra eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, neurodermatitt, pruritt, hypersensitivitetsreaksjoner, astma, rhinitt, nasale polypper, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom, fibrose, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, revmatoid artritt og konjunktivitt.
6. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for anvendelse ved behandling av pasienter ifølge krav 5, hvor den inflammatoriske og/eller allergiske tilstanden er allergisk dermatitt.
7. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for anvendelse ved behandling av pasienter ifølge krav 5, hvor den inflammatoriske og/eller allergiske tilstanden er astma.
8. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for anvendelse ved behandling av pasienter ifølge krav 5, hvor den inflammatoriske og/eller allergiske tilstanden er rhinitt.
9. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for anvendelse ved behandling av pasienter ifølge krav 5, hvor den inflammatoriske og/eller allergiske tilstanden er nasale polypper.
10. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for anvendelse ved behandling av pasienter ifølge krav 5, hvor den inflammatoriske og/eller allergiske tilstanden er konjunktivitt.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav som definert i krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
12. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav som definert i krav 1 eller krav 2, hvis ønskelig i blanding med ett eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
13. Farmasøytisk aerosolformulering,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav som definert i krav 1 eller krav 2 og et fluorkarbon eller hydrogen-inneholdende klorfluorkarbon som drivmiddel, eventuelt i kombinasjon med et overflateaktivt middel og/eller medoppløsningsmiddel.
14. Farmasøytisk aerosolformulering som definert i krav 13, hvor drivmidlet er valgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan eller en blanding derav.
NO20060110A 2003-07-11 2006-01-06 Glukokortikosteroidforbindelse, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikamenter samt slike forbindelser for behandling av sykdom NO332041B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0316290.6A GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Novel compounds
PCT/EP2004/007820 WO2005005452A1 (en) 2003-07-11 2004-07-09 Specific glucocorticosteroid compound having anti- inflammatory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060110L NO20060110L (no) 2006-02-09
NO332041B1 true NO332041B1 (no) 2012-06-11

Family

ID=27742019

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060111A NO333263B1 (no) 2003-07-11 2006-01-06 Spesifikke glukokortikosteroidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat
NO20060110A NO332041B1 (no) 2003-07-11 2006-01-06 Glukokortikosteroidforbindelse, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikamenter samt slike forbindelser for behandling av sykdom

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060111A NO333263B1 (no) 2003-07-11 2006-01-06 Spesifikke glukokortikosteroidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat

Country Status (30)

Country Link
US (6) US7288536B2 (no)
EP (3) EP1644398B1 (no)
JP (3) JP4709751B2 (no)
KR (2) KR101029207B1 (no)
CN (3) CN102372756A (no)
AR (2) AR045900A1 (no)
AT (1) ATE467638T1 (no)
AU (2) AU2004255854B2 (no)
BR (2) BRPI0412527A (no)
CA (2) CA2531905C (no)
CY (2) CY1110149T1 (no)
DE (1) DE602004027137D1 (no)
DK (2) DK1644398T3 (no)
ES (3) ES2400821T3 (no)
GB (1) GB0316290D0 (no)
HR (2) HRP20130056T1 (no)
IL (3) IL172776A (no)
IS (3) IS2776B (no)
MA (2) MA27897A1 (no)
MX (2) MXPA06000443A (no)
MY (2) MY137944A (no)
NO (2) NO333263B1 (no)
NZ (2) NZ544577A (no)
PL (2) PL1644397T3 (no)
PT (2) PT1644398E (no)
RU (3) RU2348645C2 (no)
SI (2) SI1644398T1 (no)
TW (2) TWI338694B (no)
WO (2) WO2005005452A1 (no)
ZA (2) ZA200600226B (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
EP1841780B1 (en) * 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
EP2484382A1 (en) * 2005-03-30 2012-08-08 Schering Corporation Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form
JP4778053B2 (ja) 2005-07-14 2011-09-21 リセラ，インコーポレイテッド 局所的脂肪組織処置のための徐放性増強脂肪分解処方物
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
PL2077830T3 (pl) * 2006-10-17 2013-04-30 Lithera Inc Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408917A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
UY32571A (es) 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
WO2010125082A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
CN102448978A (zh) * 2009-05-29 2012-05-09 辉瑞有限公司 新颖的糖皮质激素受体激动剂
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB2487868B (en) * 2010-01-15 2014-12-10 Neothetics Inc Lyophilized cake formulations
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
RS54286B1 (sr) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US9597531B2 (en) 2010-11-24 2017-03-21 Neothetics, Inc. Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP3007697B1 (en) 2013-06-14 2020-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
KR20160062178A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
JP2016537327A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2018029126A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
IL274810B2 (en) 2017-11-21 2025-12-01 Axerovision Inc Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface
US11759472B2 (en) * 2017-11-21 2023-09-19 Cs Pharmaceuticals Limited Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface
BR112022019245A2 (pt) 2020-03-26 2022-11-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais
WO2024149093A1 (zh) * 2023-01-10 2024-07-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 糖皮质激素受体激动剂及其偶联物

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856828A (en) * 1955-01-24 1958-10-21 Leukart Machine Co Inc J Impacting machine
US3943124A (en) * 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3686978A (en) 1971-04-09 1972-08-29 Fairfied Mfg Co Inc Plantetary reduction wheel hub
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
GB1514476A (en) 1974-08-30 1978-06-14 Glaxo Lab Ltd Alkyl and haloalkyl androst-4-ene and androsta-1,4-diene-17beta-carboxylates
US4093721A (en) * 1974-08-30 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof
GB2137206B (en) 1980-02-15 1985-04-03 Glaxo Group Ltd Androstane 17-carbothioc acid derivatives
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
SE449106B (sv) * 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
ATE90355T1 (de) 1987-10-13 1993-06-15 Nicholas S Bodor Weiche steroide mit anti-entzuendungswirkung.
US5990099A (en) 1988-10-31 1999-11-23 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic agents and methods and compositions for controlling ocular hypertension
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
HU225869B1 (en) * 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
EP0957087B1 (en) 1994-06-15 2002-12-04 The Wellcome Foundation Limited Intermediates useful in the preparation of enzyme inhibitors
US6172054B1 (en) 1995-06-15 2001-01-09 Alcon Laboratories, Inc. Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure
AU1970197A (en) 1996-05-09 1997-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Use of steroid compounds to prevent non-cancerous tissue growth
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
US6245804B1 (en) * 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
JP4219554B2 (ja) 1997-10-01 2009-02-04 協和発酵キリン株式会社 ベンゾフラン誘導体
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
JP2002506856A (ja) 1998-03-14 2002-03-05 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング フタラジノンｐｄｅｉｉｉ／ｉｖ阻害剤
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
HK1043788A1 (zh) 1999-05-04 2002-09-27 American Home Products Corporation 四環黃體酮受體調節劑化合物及方法
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6263209B1 (en) 1999-07-28 2001-07-17 Motorola, Inc. Method and apparatus in a wireless communication system for creating a learning function
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0015876D0 (en) * 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2002012266A1 (en) * 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents
IL155093A0 (en) 2000-09-29 2003-10-31 Glaxo Group Ltd Morpholin-acetamide derivatives for the treatment on inflammatory diseases
AU1770901A (en) 2000-11-16 2002-05-27 Alcon Lab Inc Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1366025B1 (en) 2001-03-08 2007-06-27 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoreceptors
JP4143413B2 (ja) 2001-03-22 2008-09-03 グラクソ グループ リミテッド β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体
PT1383786E (pt) * 2001-04-30 2008-12-30 Glaxo Group Ltd Derivados anti-inflamatórios de éster 17.beta-carbotioato de androstano com um grupo éster ciclíco na posição 17.alfa
ES2438985T3 (es) 2001-09-14 2014-01-21 Glaxo Group Limited Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
SI1521733T1 (sl) 2002-07-08 2014-10-30 Pfizer Products Inc. Modulatorji glukokortikoidnega receptorja
ES2337679T3 (es) 2002-07-18 2010-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones y procedimientos que implican el sitio ii de los receptores nucleares de hormonas.
WO2004009017A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
CN100387598C (zh) 2002-09-16 2008-05-14 葛兰素集团有限公司 吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
EP1542996A4 (en) 2002-09-20 2009-11-18 Merck & Co Inc OCTAHYDRO-2H-NAPHTOc1,2-F INDOL-4-CARBONSUUREAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR
WO2004037807A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
ATE390407T1 (de) 2002-10-28 2008-04-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20060247219A1 (en) 2006-11-02
AR045901A1 (es) 2005-11-16
IS050094A (is) 2014-10-28
MXPA06000443A (es) 2006-04-07
MY137944A (en) 2009-04-30
HRP20100359T1 (hr) 2010-07-31
RU2005141064A (ru) 2006-08-10
CY1110149T1 (el) 2015-01-14
KR101075324B1 (ko) 2011-10-19
TWI367888B (en) 2012-07-11
ZA200600223B (en) 2007-04-25
RU2348645C2 (ru) 2009-03-10
AU2004255854A1 (en) 2005-01-20
CA2531905A1 (en) 2005-01-20
HK1089185A1 (en) 2006-11-24
CN1845933B (zh) 2011-10-05
CN1845933A (zh) 2006-10-11
AR045900A1 (es) 2005-11-16
NO20060110L (no) 2006-02-09
ATE467638T1 (de) 2010-05-15
AU2004255854B2 (en) 2009-10-22
US7291609B2 (en) 2007-11-06
NO20060111L (no) 2006-01-24
CA2531905C (en) 2012-05-08
ES2433665T3 (es) 2013-12-12
DK1644397T3 (da) 2010-08-23
EP1644397B1 (en) 2010-05-12
EP1644398B1 (en) 2013-01-09
MXPA06000442A (es) 2006-04-07
RU2359973C2 (ru) 2009-06-27
US7524970B2 (en) 2009-04-28
CA2531911A1 (en) 2005-01-20
WO2005005452A1 (en) 2005-01-20
BRPI0412526A (pt) 2006-09-19
IL172777A (en) 2012-05-31
IS8194A (is) 2005-12-22
SI1644397T1 (sl) 2010-09-30
IS2909B (is) 2014-11-15
WO2005005451A1 (en) 2005-01-20
ZA200600226B (en) 2007-04-25
EP2380898B1 (en) 2013-08-28
CN102372756A (zh) 2012-03-14
KR20060052807A (ko) 2006-05-19
US20080015360A1 (en) 2008-01-17
JP4709752B2 (ja) 2011-06-22
ES2400821T3 (es) 2013-04-12
IL172776A0 (en) 2006-04-10
JP2011093929A (ja) 2011-05-12
AU2004255855B2 (en) 2009-07-30
IS8193A (is) 2005-12-22
AU2004255855A1 (en) 2005-01-20
IL172776A (en) 2015-05-31
NZ544577A (en) 2009-07-31
KR20060052801A (ko) 2006-05-19
IL210209A0 (en) 2011-03-31
NZ544576A (en) 2009-06-26
JP2009513533A (ja) 2009-04-02
PL1644398T3 (pl) 2013-05-31
IS2776B (is) 2012-03-15
EP1644397A1 (en) 2006-04-12
SI1644398T1 (sl) 2013-04-30
CN1849330B (zh) 2011-05-25
MY140987A (en) 2010-02-12
US7638508B2 (en) 2009-12-29
US20100152148A1 (en) 2010-06-17
GB0316290D0 (en) 2003-08-13
EP1644398A1 (en) 2006-04-12
TWI338694B (en) 2011-03-11
TW200524953A (en) 2005-08-01
PT1644397E (pt) 2010-07-01
IS2928B (is) 2015-09-15
MA27897A1 (fr) 2006-05-02
CY1113836T1 (el) 2016-07-27
IL172777A0 (en) 2006-04-10
US20080021231A1 (en) 2008-01-24
DK1644398T3 (da) 2013-02-04
CA2531911C (en) 2011-11-01
RU2005141226A (ru) 2006-08-27
CN1849330A (zh) 2006-10-18
US7288536B2 (en) 2007-10-30
HK1089186A1 (en) 2006-11-24
US20080070880A1 (en) 2008-03-20
JP4709751B2 (ja) 2011-06-22
PL1644397T3 (pl) 2010-10-29
ES2343685T3 (es) 2010-08-06
NO333263B1 (no) 2013-04-22
JP2009514781A (ja) 2009-04-09
TW200524954A (en) 2005-08-01
KR101029207B1 (ko) 2011-04-12
PT1644398E (pt) 2013-03-05
MA27899A1 (fr) 2006-05-02
HRP20130056T1 (hr) 2013-02-28
RU2009112207A (ru) 2010-10-10
DE602004027137D1 (de) 2010-06-24
EP2380898A1 (en) 2011-10-26
BRPI0412527A (pt) 2006-09-19
US20070043007A1 (en) 2007-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2359973C2 (ru) Конкретное глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью
EP1836215B1 (en) Androstane 17-alpha-carbonate for use in the treatment of inflammatory and allergic conditions
JP2008526806A (ja) 新規化合物
HK1089185B (en) Specific glucocorticosteroid compound having anti-inflammatory activity
HK1089186B (en) Specific glucocorticosteroid compound having anti-inflammatory activity

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees