NO332175B1 - Heteroarylsubstituerte imidazolderivater, fremstilling av slike forbindelser, medikament inneholdende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Heteroarylsubstituerte imidazolderivater, fremstilling av slike forbindelser, medikament inneholdende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO332175B1
NO332175B1 NO20055758A NO20055758A NO332175B1 NO 332175 B1 NO332175 B1 NO 332175B1 NO 20055758 A NO20055758 A NO 20055758A NO 20055758 A NO20055758 A NO 20055758A NO 332175 B1 NO332175 B1 NO 332175B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
compound
chloro
imidazol
Prior art date
Application number
NO20055758A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055758D0 (no
NO20055758L (no
Inventor
Sabine Kolczewski
Bernd Buettelmann
Georg Jaeschke
Eric Vieira
Simona Maria Ceccarelli
Richard Hugh Phillip Porter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20055758D0 publication Critical patent/NO20055758D0/no
Publication of NO20055758L publication Critical patent/NO20055758L/no
Publication of NO332175B1 publication Critical patent/NO332175B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater med den generelle formel hvor R1, R2, R3 og R4 er som definert i beskrivelsen så vel som farmasøytisk akseptable salter derav og prosesser for fremstillingen derav. Oppfinnelsen angår også anvendelse av nevnte imidazolderivater for fremstilling av medikamenter og til medikamenter inneholdende dem til forebygging eller behandling av mGluR5-reseptor medierte lidelser, så som akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst, eller for behandling av kronisk og akutt smerte.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater med den generelle formel
hvor
R<1>betyr halogen, CF3eller cyano;
R<2>betyr Ci-C6-alkyl;
R betyr pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og furanyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkyl substituert med halogen, d-C6-alkoksy, NR'R",
tiomorfolinyl eller 1,1-diokso-tiomorfolinyl;
R', R" erCi-C6-alkyl;
R<4>er hydrogen,
så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
WO 02/46166, som eies av søker, beskriver substituerte imidazolderivater som mGluRs-antagonister.
Forbindelsene i foreliggende søknad oppviser imidlertid mindre bivirkninger sammenlignet med forbindelsene omtalt i kjent teknikk.
Det er nå overraskende funnet at forbindelsene med den generelle formel I er metabotropiske glutamatreseptorantagonister. Forbindelser med formel I utmerker seg ved å ha verdifulle terapeutiske egenskaper. De kan anvendes for behandling eller forebygging av mGluR5-reseptormedierte lidelser.
I sentralnervesystemet (SNS) finner det sted overføring av stimuli ved interaksjonen mellom en nevrotransmitter, som er sendt ut av et nevron, og en nevroreseptor.
Glutamat er den viktigste eksitatoriske nevrotransmitter i hjernen og spiller en unik rolle i en rekke sentralnervesystem-(SNS)-funksjoner. De glutamatavhengige stimulusreseptorer er oppdelt i to hovedgrupper. Den første hovedgruppe, dvs. de ionotropiske reseptorer, danner ligand-kontrollerte ionekanaler. De metabotropiske glutamatreseptorer (mGluR) tilhører den andre hovedgruppe og tilhører gruppen av G-proteinkoblede reseptorer.
Til nå er åtte forskjellig medlemmer av disse mGluRer kjent, og noen av disse har også undergrupper. I henhold til deres sekvenshomologi, signaltransduksjonsmekanismer og agonistselektivitet kan disse åtte reseptorer klassifiseres i tre undergrupper: mGluRl og mGluR5 tilhører gruppe I, mGluR2 og mGluR3 tilhører gruppe II og mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe III.
Ligander av metabotropiske glutamatreseptorer som tilhører den første gruppen kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser så som psykose, epilepsi, schizofreni, Alzheimers sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som kronisk og akutt smerte.
Andre behandlbare indikasjoner i denne forbindelse er begrenset hjerne funksjon forårsaket av bypass-operasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Ytterligere behandlbare indikasjoner er ischemi, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som betingelser som fører til glutamatmangelfunksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjoner.
Lidelser mediert i sin helhet eller delvis av mGluR5 er for eksempel akutte, traumatiske og kroniske degenerative prosesser i nervesystemet, så som Alzheimers sykdom, senil demens, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose og multippel sklerose, psykiatriske sykdommer så som schizofreni og angst, depresjon, smerte og medikamentavhengighet ( Expert Opin. Ther. Patents ( 2002), 12, ( 12)).
Selektive mGluR5-antagonister er spesielt anvendelige for behandling av angst og smerte.
Oppfinnelsen angår forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, ovennevnte forbindelser som farmasøytisk aktive substanser og deres fremstilling. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i henhold til den generelle formel I ved å følge den generelle prosedyre som beskrevet ovenfor for forbindelser med formel I.
Videre er oppfinnelsen også relatert til medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for behandling og forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst og kronisk eller akutt smerte eller for behandling av urininkontinens.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, så vel som deres farmasøytisk akseptabelt salter, for fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst, eller for behandling av kronisk og akutt smerte eller for behandling av urininkontinens.
Følgende definisjoner av generelle utrykk anvendt i beskrivelsen gjelder om ikke på annen måte definert i kravene uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene opptrer alene eller i kombinasjon.
Betegnelsen "lavere alkyl" anvendt i beskrivelsen betyr rettkjedet eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis med 1 til 4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl og t-butyl.
Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en lavere alkylrest som i foregående definisjon bundet via et oksygenatom.
Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "heteroaryl" angir en aromatisk 5- eller 6-leddet ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Foretrukket er heteroarylgrupper valgt fra nitrogen eller oksygen. Spesielt foretrukket er gruppene pyrazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl eller furanyl. Eksempler på slike spesielt foretrukne heteroarylgrupper er pyridin-2,3 eller 4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-3 eller 5-yl eller furan-3-yl.
Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en mettet karbocyklisk gruppe, inneholdende 3-12 karbonatomer, fortrinnsvis, 3-6 karbonatomer.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" angir hvilket som helst salt avledet fra en uorganisk eller organisk syre eller base.
Omfattet av formel I er også forbindelsene med den generelle formel IA:
hvor
R<1>betyr halogen, CF3eller cyano;
R<2>betyr Ci-Ce-alkyl;
R<3>betyr pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og furanyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl substituert med halogen, NR'R" eller
1,1 -diokso-tiomorfolinyl;
R', R" er Ci-Ce-alkyl;
så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R<1>er klor eller cyano.
Spesielt foretrukket er de forbindelser fra denne gruppen, hvor R3 er usubstituert eller substituert pyrimidin-2yl, for eksempel følgende forbindelser: 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyrimidin,
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-trifluormetyl-pyrimidin, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyrimidin, 2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyrimidin eller 3- [l-(4-metoksy-pyrimidin-2-yl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril.
Spesielt foretrukket er videre de forbindelser i denne gruppen hvor R3 er usubstituert eller substituert pyridin-2-yl, for eksempel følgende forbindelser: 3-[2-metyl-1 -(6-metyl-pyridin-2-yi)-1 H-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril, 3- [2-metyl-1 -(6-trifluormety l-pyirdin-2-yl)-1 H-imidazol-4-yletynyl] -benzonitril, 3-[2-metyl-1 -(5-metyl-pyridin-2-yl)-1 H-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril, 3-[2-metyl-1 -(4-metyl-pyridin-2-yl)-1 H-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridin,
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-trifluormetyl-pyridin, 2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-metyl-pyridin,
3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin,
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-metyl-pyridin,
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyridin,
3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin eller 4- {6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin-2-yl}-tiomorfolin.
Ytterligere foretrukket er de forbindelser i denne gruppen, hvor R3 er usubstituert eller substituert pyridin-3-yl, for eksempel følgende forbindelser: 2-klor-5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin eller
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1 -yl]-4-metyl-pyridin.
Foretrukket er videre de forbindelser i denne gruppen, hvor R<3>er pyridazinyl eller pyrazinyl som kan være substituert eller usubstituert, for eksempel følgende forbindelser: 5- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-3-metyl-pyridazin,
3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridazin eller 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1 -yl]-pyrazin
Ytterligere foretrukket er de forbindelser i denne gruppen, hvor R3 er furan-3-yl, for eksempel følgende forbindelse:
5-(3-klor-fenyletynyl)-l-furan-3-yl-2-metyl-lH-imidazol.
Forbindelsene med formel I eller IA ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til en fremgangsmåte som omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse med formel II
hvor R<1>, R<2>og R<4>har betydningene som definert ovenfor,
med en forbindelse med formel III
hvor R<3>har betydningene som definert ovenfor og Z er halogen eller B(OH)2; eller (b) omsetning av en forbindelse med formel IV
hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert ovenfor,
med en forbindelse med formel V
hvor R<1>har betydningene som definert ovenfor og X er halogen; eller (c) omsetning av en forbindelse med formel VI hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert ovenfor og hal er halogen, med en forbindelse med formel VII
hvor R<1>har betydningen som definert ovenfor og Y er trimetylsilyl eller hydrogen,
og om ønskelig, omdannelse av oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Reaksjonen som beskrevet i (a) kan utføres i henhold til standardprosedyrer, f.eks. ved arylering av en forbindelse med formel II ved anvendelse av en aromatisk boronsyre og en kobberkatalysator i et løsemiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran [se f.eks. Colmann et al, Org. Lett. 2:1233 (2000)] eller ved oppvarming av en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III hvor Z er halogen med en base som kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat i et løsemiddel som dimetylformamid, eller Pd-katalysert ved Buchwald-betingelser [se f.eks. Eksempel 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)]. Reaksjonen som beskrevet i (b) kan utføres ved en Sonogashira-kobling av en forbindelse med formel IV og en forbindelse med formel V i nærvær av f.eks. Cul, (Ph3P)2PdCl2, Et3N i et løsemiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid [Sonogashira et al., Synthesis 777
(1977)]. I én utførelsesform er betydningen X, i forbindelser med formel V, brom eller jod. Reaksjonen som beskrevet i (c) ovenfor kan, f.eks. utføres i nærvær av Cul, (PhaP^PdCh, EtjN, n-BiuF i et løsemiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Saltformer dannes ved standardprosedyrer kjent for fagfolk.
Forbindelsene med formlene II, IV, VI og VII er nye og også en utførelsesform av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formlene III og V er kommersielt tilgjengelig eller deres fremstilling er kjent for fagfolk.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VIII
hvor R<2>og R<4>har betydningene ovenfor og hal er halogen,
med en forbindelse med formel VII som ovenfor.
Forbindelsene med formel VIII kan fremstilles som beskrevet f.eks. i Cliff og Pyne [Synthesis 681-682 (1994)].
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX
hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert ovenfor,
med dimetyl(l-diazo-2-oksopropyl)fosfonat som beskrevet i Ohira [Synth.Comm. 19:561-564
(1989)].
Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VIII som ovenfor med en forbindelse med formel X
hvor R<3>har betydningene som definert ovenfor.
Reaksjonen kan skje ved arylering av en forbindelse med formel VIII ved anvendelse av en aromatisk boronsyre (forbindelse med formel X) og en kobberkatalysator i et løsemiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran under oksygenatmosfære [se f.eks. Colmann et al., Org.Lett. 2:1233 (2000)].
Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel V som ovenfor med en forbindelse med formel XI
Reaksjonen kan skje ved en Sonogashira-kobling i nærvær av f.eks. Cul, (PhaP^PdCb, Et3N i et løsemiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid [Sonogashira et al., Syntese 777
(1977)].
Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved oksidering av en forbindelse med formel XII
i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XII kan fremstilles ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel
XIII
i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XIII kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel
XIV
med et alkyleringsmiddel med formel XVa
i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Utgangsforbindelser med formel XVa er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelser med formel XIV kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel
XV
med tert-butyl dimetylsilylklorid i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel
XVI
med et reduksjonsmiddel i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XVI kan fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med formel
XVII
i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XVII kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel
XVIII
med f.eks. trietylortoformiat, etylnitroacetat, iseddik og jernpulver i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XVIII er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelsene med den generelle formel I, IA og deres farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles ved den generelle prosedyre, som vist nedenfor:
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
hvor R3 har betydningene som definert ovenfor og Z er halogen eller B(OH)2,
til en forbindelse med formelen
hvor R<1>, R<2>og R<3>er som beskrevet ovenfor og Hal fortrinnsvis er klor eller fluor og om ønskelig, når R<4>er forskjellig fra hydrogen, a) omsetning av forbindelse med formel IA med en forbindelse med formelen:
til en forbindelse med formelen
hvorR1, R<2>, R<3>og R<4>er som beskrevet ovenfor og om ønskelig,
omdannelse av oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Metoden er oppsummert i skjema 1.
Utgangsmaterialene er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til metoder kjent på området, for eksempel som beskrevet i eksempel C.
Skjema 1
Trinn 1
Forbindelse med formel IV, for eksempel l-klor-3-jodbenzen, blir løst i THF og trietylamin. Denne blandingen blir evakuert og tilbakefylles med argon for å fjerne oksygen fra løsningen. Trifenylfosfin og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid blir tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i ca. 1 time. Kobber(I)jodid og trimetylsilylacetylen blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur natten over. Etter rensning blir det ønskede produkt med formel V oppnådd.
Trinn 2
Løsning 1: Den oppnådde forbindelse med formel V, for eksempel (3-klor-fenyletynyl)-trimetylsilan og 5-jod-2-metyl-lH-imidazol (syntese: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994,681-682) løses i tørr THF og tørr DMF. Denne blandingen evakueres og tilbakefylles med argon for å fjerne oksygen fra løsningen.
Løsning 2: Trifenylfosfin, bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid, kobber(I)jodid og trietylamin løses i tørr THF. Denne blandingen evakueres også og tilbakefylles med argon for å fjerne oksygen fra løsningen.
Løsning 2 blir varmet til ca. 40 °C og løsning 1 blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir varmet til ca. 60 °C og tetrabutylammoniumfluoridløsning blir tilsatt dråpevis. Reaksjonen røres ytterligere ved romtemperatur natten over. Etter rensning blir det ønskede produkt med formel II oppnådd. Dette materialet, som fortsatt inneholder tetrabutylammoniumsalter, blir anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 3
Forbindelsen med formel II, for eksempel 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol blir løst i dimetylformamid. Kaliumkarbonat og en forbindelse med formel III, for eksempel 2-klor-pyrimidin, blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt ved ca. 80 °C natten over. Etter opparbeidelse og rensning blir de ønskede forbindelser med formel I oppnådd.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I kan lett fremstilles i henhold til metoder kjent per se og ved å ta i betraktning typen av forbindelsen som skal omdannes til et salt. Uorganiske eller organiske syrer så som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre er egnet for dannelse av farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I. Forbindelser som inneholder alkalimetaller eller jordalkalimetaller, for eksempel natrium, kalium, kalsium eller magnesium, samt basiske aminer eller basiske aminosyrer er egnet for dannelse av farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er, som allerede nevnt ovenfor, metabotropiske glutamatreseptorantagonister og kan anvendes for behandling eller forebygging av mGluR5-reseptormedierte lidelser, så som akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som akutt og kronisk smerte. Eksempler av typen nevrologiske lidelser som kan behandles er epilepsi, schizofreni, angst, akutt, traumatisk eller kronisk degenerative prosesser i nervesystemet, så som Alzheimers sykdom, senil demens, Huntingtons chorea, ALS, multippel sklerose, demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som betingelser som fører til glutamatmangelfunksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, etanolavhengighet, nikotinavhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjon. Andre behandlbare indikasjoner er begrenset hjerne funksjon forårsaket av bypassoperasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er spesielt anvendelige som smertestillende midler. Typer av smerte som kan behandles omfatter inflammatorisk smerte så som artritt og revmatoid sykdom, vaskulitt, nevropatisk smerte så som trigeminal-eller herpetisk- nevralgi, diabetisk nevropatismerte, kausalgi, hyperalgesi, alvorlig kronisk smerte, postoperativ smerte og smerte forbundet med forskjellige tilstander som kreft, angina, nyre- eller gallekolikk, menstruasjon, migrene og gikt.
Den farmakologiske aktiviteten av forbindelsene ble testet ved anvendelse av følgende metode: For bindingsforsøk ble cDNA, som koder for human mGlu 5a-reseptor, transient transfektert over i EBNA-celler ved anvendelse av en prosedyre beskrevet av Schlaeger og Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Cellemembranhomogenater ble lagret ved -80°C til forsøksdagen da de ble tint og resuspendert og polytronisert i 15 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KC1,25 mM CaCl2,25 mM MgCl2bindingsbuffer ved pH 7,4 til en endelig forsøkskonsentrasjon på 20^ig protein/ brønn.
Metningsisotermer ble bestemt ved tilsetning av tolv [<3>H]MPEP-konsentrasjoner (0,04-100 nM) til disse membraner (i et totalt volum på 200 ul) over 1 time ved 4°C. Konkurranseforsøk ble utført med en fast konsentrasjon på [<3>H]MPEP (2nM) og IC50verdier til testforbindelsene evaluert ved anvendelse av 11 konsentrasjoner (0,3-10,000nM). Inkubering ble utført over 1 time ved 4° C.
Ved slutten av inkuberingen ble membranene filtrert på unifilter (96-brønners hvite mikro-plater med bundet GF/C-filter preinkubert 1 time i 0,1% PEI i vaskebuffer, Packard BioScience, Meriden, CT) med en Filtermat 96 innhøster (Packard BioScience) og vasket 3 ganger med kald 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 buffer. Uspesifikk binding ble målt i nærvær av 10fiM MPEP. Radioaktiviteten på filteret ble telt (3 min) på en Packard Top-count mikroplate scintillasjonsteller med stoppekorreksjon etter tilsetning av 45 (il av Mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Sveits) og risting i 20 min.
For funksjonelle forsøk ble [Ca<2+>]i målinger utført som beskrevet tidligere av Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] på rekombinante human mGlu 5a-reseptorer i HEK-293 celler. Cellene ble innfarget ved anvendelse av Fluo 4-AM (som kan kjøpes fra FLUKA, 0,2(iM sluttkonsentrasjon). [Ca<2+>]i målinger ble utført ved anvendelse av en fluormetrisk avbildningsplateleser (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Antagonistevaluering ble utført etter en 5 min preinkubering med testforbindelsene etterfulgt av tilsetning av en submaksimal tilsetning av agonist.
Hemnings-(antagonist)-kurvene ble tilpasset med en fireparameters logistisk ligning hvilket gir IC50og Hill-koeffisienter ved anvendelse av en iterativt ikke-lineær kurvetilpasningsprogramvare (Xcel fit).
For bindingsforsøk er Ki-verdiene av testede forbindelsene oppgitt. Ki-verdier er definert ved følgende formel:
hvor ICso-verdiene er de konsentrasjoner av de testede forbindelsene som forårsaker 50 % hemning av den konkurrerende radioligand ([<3>H]MPEP). L er konsentrasjonen av den anvendte radioligand i bindingsforsøket og Kj-verdien av radioliganden bestemmes empirisk for hver produksjon av fremstilte membraner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er mGluR 5a-reseptorantagonister. Aktivitetene av forbindelser med formel I som målt i forsøket beskrevet ovenfor er i området K,< 160 nM.
Forbindelsene med formel I, og farmasøytisk akseptable salter derav, kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av inj eksj onsløsninger.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan prosesseres med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter kan anvendes, for eksempel som så som bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste- og væske- polyoler; avhengig av typen av aktiv substans er imidlertid ingen bærer normalt nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker og glukose. Adjuvantia, så som alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vannoppløselige salter av forbindelser med formel I, men som regel er dette ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, semivæsker eller væskepolyoler.
I tillegg kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, salter for å endre det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidasjonsmidler. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som tidligere nevnt er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav og et terapeutisk inert tilsetningsmiddel også et formål med foreliggende oppfinnelse, og dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter som omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav, og om ønskelig én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser, over i galeniske doseformer sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt er den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, med en dose på 0,1-10 mg/ kg/dag som foretrukket for alle beskrevne indikasjoner. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig på mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.
Følgende eksempler er gitt for ytterligere å belyse oppfinnelsen:
Eksempel 1
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl] -pyrimidin
4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol (200 mg, 0,92 mmol) ble løst i 5 ml dimetylformamid. Kaliumkarbonat (255 mg, 1,85 mmol) og 2-klor-pyrimidin (159 mg, 1,38
mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved 80°C natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 70 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra diisopropyleter og de ønskede forbindelse ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (212 mg, 78 %), MS:m/e = 295,1 (M+H<+>).
Eksempel 2
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-trilfuormetyl-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 363,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazolog2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin.
Eksempel 3
3- [2-metyl-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 299,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 2-fluor-6-metylpyridin.
Eksempel 4
3-[2-metyl-l-(6-trilfuormetyl-pyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 353,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 2-fluor-6-trifluormetylpyridin.
Eksempel 5
3-[2-metyl-l-(5-metyl-pyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 299,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 2-fluor-5-metylpyridin.
Eksempel 6
3-[2-metyl-l-(4-metyl-pyridin-2-yl)-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 299,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 2-fluor-4-metylpyridin.
Eksempel 7
2-klor-5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 328,1 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyle1ynyl)-2-me1yl-lH-imidazolog2-klor-5-fluorpyridin.
Eksempel 8
5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-3-metyl-pyridazin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 5-klor-3-metyl-pyridazin.
Eksempel 9
4-(3-klor-fenyletynyl)-l-furan-3-yl-2-metyl-lH-imidazol
4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol (200 mg, 0,92 mmol) ble løst i 10 ml diklormetan. Pulverisert molekylsikt (3 A, 200 mg), 3-furan-boronsyre (207 mg, 1,85 mmol) og [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(43 mg, 0,093 mmol) ble tilsatt. Oksygen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 10 minutter og røring ble fortsatt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Dicalite Speed Plus pute og vasket med 50 ml diklormetan. Filtratet ble vasket med 50 ml vann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (diklormetan / metanol 100:0 -> 90:10 gradient) og de ønskede forbindelse ble oppnådd som en brun olje (21 mg, 8 %), MS: m/e = 283,1 (M+H<+>).
Eksempel 10
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 2-klor-4-metyl-pyrimidin (fremstilt i henhold til Harden, D. B.; Makrosz, M. J.; Strekowski, L.; J. Org. Chem. 1988, 53,4137).
Eksempel 11
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 313,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazolog2-klor-5-fluor-pyrimidin.
Eksempel 12
3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridazin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,3 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 3-klor-6-metyl-pyridazin.
Eksempel 13
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 308,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 2-fluor-6-metyl-pyridin.
Eksempel 14
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-trilfuormetyl-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 362,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyle1ynyl)-2-me1yl-lH-imidazolog2-fluor-6-trifluormetyl-pyridin.
Eksempel 15
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-metyl-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 308,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fjra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazolog2-fluor-5-metyl-pyridin.
Eksempel 16
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 308,2 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 2-fluor-4-metyl-pyridin.
Eksempel 17
3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl] -5-fluor-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 312,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 3,5-difluor-pyridin.
Eksempel 18
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 2-klor-4-metylpyrimidin.
Eksempel 19
3- [2-metyl-l-(4-metyl-pyrimidin-2-yl)-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzo nitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 300,4 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 2-klor-4-metylpyrimidin.
Eksempel 20
3-[l-(4-metoksy-pyrimidin-2-yl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 316,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 2-klor-4-metoksypyrimidin.
Eksempel 21
2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl] -pyrazin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 295,3 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazolog2-klorpyrazin.
Eksempel 22
3- (2-metyl-l-pyrazin-2-yl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 286,1 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 2-klorpyrazin.
Eksempel 23
4- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyrimidin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 294,1/296,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 4-klor-pyrimidin.
Eksempel 24
3-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridazin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,3 (M+H<*>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 3-klor-6-metylpyrazin.
Eksempel 25
3-klor-6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridazin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 329,1 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 3,6-diklorpyridazin.
Eksempel 26
3-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metoksy-pyridazin 3-klor-6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridazin (100 mg, 0,30 mmol) ble løst i 2 ml metanol og 1,5 ml natriummetanolatløsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med 30 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml hver gang). De samlede
organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet og det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (53 mg, 53%), MS: m/e = 325,3 (M+H<+>).
Eksempel 27
{6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridazin-3-yl}-dimetyl-amin 3-klor-6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridazin (100 mg, 0,30 mmol) ble løst i 2 ml dimetylforamid og dimetylaminhydroklorid (124 mg, 1,5 mmol) og cesiumkarbonat (396 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet i mikrobølgeovn ved 140°C i 60 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset ved "flash"-kromatografi (metylenklorid/metanol 100:0 -> 90:10 gradient) og det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (57 mg, 55%), MS: m/e = 338,1 (M+H<+>).
Eksempel 28
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 308,2 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 2-fluor-6-metylpyridin.
Eksempel 29
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-trilfuormetyl-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 362,2 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyle1ynyl)-2-me1yl-lH-imidazolog2-fluor-6-trifluormetyl-pyridin.
Eksempel 30
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-metyl-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 308,2 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 2-fluor-5-metylpyridin.
Eksempel 31
5-metyl-2-[2-metyl-4-(3-trilfuormetyl-fenyletynyl)-imidazol-l-yl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 342,1 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra2-metyl-4-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-lH-imidazol og 2-fluor-5-metylpyridin.
Eksempel 32
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 308,2 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazolog2-fluor-4-metylpyridin.
Eksempel 33
2- klor-5-[2-metyl-4-(3-trilfuormetyl-fenyletynyl)-imidazol-l-yl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 362,3 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra2-metyl-4-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-lH-imidazol og 2-klor-5-fluorpyridin.
Eksempel 34
3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 312,1 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 3,5-difluorpyridin.
Eksempel 35
3-[l-(5-lfuor-pyridin-3-yl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 303,5 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril og 3,5-difluorpyridin.
Eksempel 36
3-fluor-5-[2-metyl-4-(3-trilfuormetyl-fenyletynyl)-imidazol-l-yl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 346,3 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra2-metyl-4-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-lH-imidazol og 3,5-difluorpyridin.
Eksempel 37
{5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin-3-yl}-dimetyl-amin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 337,3 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 27 fra 3-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin og dimetylamin-hydroklorid.
Eksempel 38
3-[l-(5-dimetylamino-pyridin-3-yl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 328,4 (M<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 27 fra 3-[l-(5-fluor-pyridin-3-yl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril og dimetylamin-hydroklorid.
Eksempel 39
4-{6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin-2-yl}-tiomorfolin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 395,1, 397,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 27 fra 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-fluor-pyridin og tiomorfolin.
Eksempel 40
4-{6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin-2-yl}-tiomorfolin-l,l-dioksid 4-{6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin-2-yl}-tiomorfolin (250 mg, 0,63 mmol) ble løst i 6 ml metanol og Oksonmonopersulfat trippelsalt (389 mg, 0,63 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Deretter ble ytterligere Oksonmonopersulfat trippelsalt (78 mg, 1,3 mmol) tilsatt for drive reaksjonen til fullførelse. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml vann. pH ble regulert til 9 ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning og reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi (heptan/etylacetat 1:4) og det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (97 mg, 36%), MS: m/e = 427,4, 429,4 (M+H<+>).
Syntese av Mellomprodukter:
Eksempel A 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol
Trinn 1
(3-klor-fenyletynyl)-trimetyl-silan
l-klor-3-jodbenzen (10,0 g, 41,9 mmol) ble løst i 100 ml tørr THF og 17,5 ml trietylamin. Denne blandingen ble evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen. Trifenylfosfin (329 mg, 1,25 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (1,47 g, 2,09 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Kobber(I)jodid (239 mg, 1,25 mmol) og trimetylsilylacetylen (6,28 g, 6,39 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (500 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 100:0 -> 80:20 gradient). Det ønskede produkt ble oppnådd som en lysegul olje (7,38 g, renhet -70 %, utbytte -59 %).
Trinn 2
4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol
Løsning 1: (3-klor-fenyletynyl)-trimetylsilan (7,1 g, 70 %, 23,8 mmol) og 5-jod-2-metyl-lH-imidazol (4,5 g, 21,6 mmol, syntese: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682) ble løst i 50 ml tørr THF og 5 ml tørr DMF. Denne blandingen ble evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen.
Løsning 2: Trifenylfosfin (113 mg, 0,43 mmol), bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid (910 mg, 1,30 mmol), kobber(I)jodid (41 mg, 0,22 mmol) og trietylamin (4,52 ml, 32 mmol) ble løst i 50 ml tørr THF. Denne blandingen ble også evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen.
Løsning 2 ble varmet til 40 °C og løsning 1 ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet til 60 °C og tetrabutylammoniumfluoridløsning (IM i THF, 28 ml, 28 mmol) ble tilsatt dråpevis over 45 min. Reaksjonen ble ytterligere rørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 200 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (200 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol 100:0 -> 95:5 gradient) og det ønskede produkt ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (6,93 g, renhet -50 %, utbytte -74 %). Dette materialet, som fortsatt inneholdt tetrabutylammoniumsalter, ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Eksempel B
3-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-benzonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel A (trinn 1 og 2) fra 3-jod-benzonitril og 5-jod-2-metyl-lH-imidazol.
Eksempel C
5-klor-3-metyl-pyridazin
Trinn 1
3-metyl-pyridazin-2-oksid
3-metylpyridazin (10 g, 106 mmol) ble løst i 62 ml eddiksyre og hydrogenperoksid (30 % i vann, 58 ml, 568 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløp i 6 timer og løsemidlene ble avdampet. Resten ble tatt opp i 200 ml vann, nøytralisert med
natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger med diklormetan (150 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved tre påfølgende omkrystalliseringer fra toluen og det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (800 mg, 6 %).
Trinn 2
6- metyl- 4- nitro- pyridazin- 1 - oksid
3- metyl-pyridazin-l-oksid (450 mg, 4,09 mmol) ble løst i 2 ml kons. svovelsyre. Salpetersyre (0,47 ml, 11,4 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig hellet over i knust is og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet (270 mg, 42 %) ble anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 3
4- brom- 6- metvl- pvridazin- 1 - oksid
6-metyl-4-nitro-pyridazin-l -oksid (270 mg, 1,74 mmol) ble løst i 2 ml eddiksyre, acetylbromid (650 ml, 8,7 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet over i knust is, blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumhydroksid og ekstrahert tre ganger med diklormetan (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 80:20 -> 30:70 gradient) og det ønskede produkt ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (150 mg, 45 %). Trinn 4
5- klor- 3- metyl- pyridazin
4-brom-6-metyl-pyridazin-l-oksid (150 mg, 0,79 mmol) ble løst i 5 ml kloroform. Fosfortriklorid (501 mg, 3,65 mmol, løst i 1 ml kloroform) ble tilsatt ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 36 timer og deretter hellet over i knust is. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger med diklormetan (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 80:20 -> 30:70 gradient) og det ønskede produkt ble oppnådd som en brun olje (70 mg, 69 %).
Eksempel D
5-klor-3-metyl-pyridazin
Trinn 1: 3-metyl-pyridazin-l-oksid
3-metylpyridazin (10 g, 106 mmol) ble oppløst i 62 ml eddiksyre og hydrogenperoksid (30% i vann, 58 ml, 568 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløp i 6 timer og løsemidlene avdampet. Resten ble tatt opp i 200 ml vann, nøytralisert med natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger med diklormetan (150 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved tre påfølgende omkrystalliseringer fra toluen og det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (800 mg, 6%).
Trinn 2: 6- metyl- 4- nitro- pvridazin- l - oksid
3-metyl-pyridazin-l-oksid (450 mg, 4,09 mmol) ble løst i 2 ml kons. svovelsyre. Salpetersyre (0,47 ml, 11,4 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen varmet ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig hellet over i knust is og blandingen ekstrahert tre ganger med diklormetan (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet (270 mg, 42%) ble anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 3: 4-brom-6-metyl-pyridazin-l-oksid
6-metyl-4-nitro-pyridazin-l-oksid (270 mg, 1,74 mmol) ble løst i 2 ml eddiksyre, acetylbromid (650 ml, 8,7 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet over i knust is, blandingen nøytralisert ved tilsetning av natriumhydroksid og ekstrahert tre ganger med diklormetan (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 80:20 -> 30:70 gradient) og det ønskede produkt ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (150 mg, 45%).
Trinn 4: 5-klor-3-metyl-pyridazin
4-brom-6-metyl-pyridazin-l-oksid (150 mg, 0,79 mmol) ble løst i 5 ml kloroform. Fosfortriklorid (501 mg, 3,65 mmol, løst i 1 ml kloroform) ble tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 36 timer og deretter hellet over i knust is. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumkarbonat og ekstrahert tre ganger med diklormetan (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 80:20 -> 30:70 gradient) og det ønskede produkt ble oppnådd som en brun olje (70 mg, 69%).
Eksempel E
2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-fluor-pyridin:
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 312,0, 314,0 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-lH-imidazol og 2,6-difluorpyridin.
Fremstilling av farmasøytiske preparater:
Eksempel I
Følgende preparat blir produsert som tabletter på konvensjonell måte:
Eksempel II
Følgende preparat blir produsert som tabletter på konvensjonell måte:
Eksempel III
Følgende preparat blir produsert som kapsler:
mg/ Kapsel
Den aktive bestanddel som har en egnet partikkelstørrelse, krystallinsk laktose og mikrokrystallinsk cellulose blandes homogent med hverandre, siktes og deretter blandes talkum og magnesiumstearat inn. Den endelige blanding fylles i harde gelatinkapsler av en egnet størrelse.

Claims (18)

1. Forbindelse med den generelle formel
hvor R<1>betyr halogen, CF3eller cyano; R<2>betyr Ci-C6-alkyl; R<3>betyr pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og furanyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl substituert med halogen, Ci-C6-alkoksy, NR'R", tiomorfolinyl eller 1,1-diokso-tiomorfolinyl; R', R" erCrCe-alkyl; R<4>er hydrogen, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med den generelle formel
hvor R<1>betyr halogen, CF3eller cyano; R<2>betyr Ci-Ce-alkyl; R<3>betyr pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og furanyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl substituert med halogen, NR'R" eller 1,1 -diokso-tiomorfolinyl; R', R" er Ci-Ce-alkyl; så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, hvor R1 er klor eller cyano.
4. Forbindelse med formel I i henhold til krav 3, hvor R3 er usubstituert eller substituert pyrimidin-2yl.
5. Forbindelse med formel I i henhold til krav 4, hvor forbindelsen er 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyrimidin, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-trifluormetyl-pyrimidin, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyrimidin, 2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyrimidin eller 3- [l-(4-metoksy-pyrimidin-2-yl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril.
6. Forbindelse med formel I i henhold til krav 3, hvor R3 er usubstituert eller substituert pyridin-2-yl.
7. Forbindelse med formel I i henhold til krav 6, hvor forbindelsene er 3-[2-metyl-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-1 H-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril, 3- [2-metyl-1 -(6-trifluormety l-pyridin-2-yl)-1 H-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril, 3-[2-metyl-1 -(5-metyl-pyridin-2-yl)-1 H-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril, 3-[2-metyl-1 -(4-metyl-pyridin-2-yl)-1 H-imidazol-4-yletynyl]-benzonitril, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridin, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-trifluormetyl-pyridin, 2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-metyl-pyridin, 3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-metyl-pyridin, 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyridin, 3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-rnetyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin eller 4- {6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-rnetyl-imidazol-l-yl]-pyridin-2-yl}-tiomorfolin.
8. Forbindelse med formel I i henhold til krav 3, hvor R3 er usubstituert eller substituert pyridin-3-yl.
9. Forbindelse med formel I i henhold til krav 8, hvor forbindelsene er 2-klor-5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyridin eller 2- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyridin.
10. Forbindelse med formel I i henhold til krav 3, hvor R<3>er pyridazinyl eller pyrazinyl som kan være substituert eller usubstituert.
11. Forbindelse med formel I i henhold til krav 10, hvor forbindelsene er 5- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-3-metyl-pyridazin, 3- [4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridazin eller 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1 -yl]-pyrazin.
12. Forbindelse med formel I i henhold til krav 3, hvor R<3>er furan-3-yl.
13. Forbindelse med formel I i henhold til krav 12, hvor forbindelsen er 5-(3-klor-fenyletynyl)-1 -furan-3-yl-2-metyl-1 H-imidazol.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i kravene 1 til 13, hvilken prosess omfatter (a) omsetning av en forbindelse med formel II
hvor R<1>, R<2>og R<4>har betydningene som definert i krav 1, med en forbindelse med formel III
hvor R<3>har betydningene som definert i krav 1 og Z er halogen eller B(OH)2; eller (b) omsetning av en forbindelse med formel IV
hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert i krav 1, med en forbindelse med formel V
hvor R<1>har betydningene som definert i krav 1 og X er halogen; eller (c) omsetning av en forbindelse med formel VI
hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert i krav 1 og hal er halogen, med en forbindelse med formel VII
hvor R<1>har betydningen som definert i krav 1 og Y er trimetylsilyl eller hydrogen og om ønskelig, omdannelse av oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i kravene 1 til 13, hvilken prosess omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
hvor R<3>har betydningene som definert ovenfor og Z er halogen eller B(OH)2, til en forbindelse med formelen
hvor R<1>, R<2>og R<3>er som beskrevet i krav 1 og Hal er klor eller fluor og om ønskelig, når R<4>er forskjellig fra hydrogen, b) omsetning av forbindelse med formel IA med en forbindelse med formelen:
til en forbindelse med formelen
hvorR1, R<2>, R<3>og R<4>er som beskrevet i krav 1 og om ønskelig, omdannelse av oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
16. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 13 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for behandling og forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst, eller for behandling av kronisk og akutt smerte eller for behandling av urininkontinens.
17. Forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 13, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter for anvendelse til behandling eller forebygging av sykdommer.
18. Anvendelse av en forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 13 så vel som deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter til behandling og forebygging akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst, eller for behandling av kronisk og akutt smerte eller for behandling av urininkontinens.
NO20055758A 2003-06-12 2005-12-05 Heteroarylsubstituerte imidazolderivater, fremstilling av slike forbindelser, medikament inneholdende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO332175B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03012290 2003-06-12
PCT/EP2004/006111 WO2004111040A1 (en) 2003-06-12 2004-06-07 Heteroaryl-substituted imdazole derivatives as glutamate receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20055758D0 NO20055758D0 (no) 2005-12-05
NO20055758L NO20055758L (no) 2005-12-07
NO332175B1 true NO332175B1 (no) 2012-07-16

Family

ID=33495606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055758A NO332175B1 (no) 2003-06-12 2005-12-05 Heteroarylsubstituerte imidazolderivater, fremstilling av slike forbindelser, medikament inneholdende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7241760B2 (no)
EP (1) EP1670784B1 (no)
JP (1) JP4395512B2 (no)
KR (1) KR100717914B1 (no)
CN (1) CN100462363C (no)
AR (1) AR044657A1 (no)
AT (1) ATE495168T1 (no)
AU (1) AU2004247368B2 (no)
BR (1) BRPI0411350A (no)
CA (1) CA2527587C (no)
CL (1) CL2004001430A1 (no)
CO (1) CO5660263A2 (no)
DE (1) DE602004031030D1 (no)
ES (1) ES2358512T3 (no)
IL (1) IL172080A (no)
MX (1) MXPA05013233A (no)
MY (1) MY140206A (no)
NO (1) NO332175B1 (no)
NZ (1) NZ543638A (no)
RU (1) RU2327697C2 (no)
TW (1) TWI336700B (no)
WO (1) WO2004111040A1 (no)
ZA (1) ZA200509908B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7452909B2 (en) * 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
DE602006012815D1 (de) 2005-03-23 2010-04-22 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2-antagonsten
AU2006298829B2 (en) 2005-09-27 2011-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mGluR2 antagonists
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2009024491A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of mglur5 antagonists for the treatment of gerd
US8334287B2 (en) * 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
US9447099B2 (en) 2011-10-04 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine
JP2023504177A (ja) * 2019-12-02 2023-02-01 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー アルキニル－（ヘテロアリール）－カルボキサミドｈｃｎ１阻害剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6774138B2 (en) * 1999-08-31 2004-08-10 Merck & Co., Inc. Thiazolyl(pyridyl)ethyne compounds
EP1214303A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
DK1303495T3 (da) * 2000-07-24 2010-09-20 Krenitsky Pharmaceuticals Inc Substituerede 5-alkylnylpyrimidiner med neurotrofisk aktivitet
DE10040683C2 (de) * 2000-08-19 2002-06-27 Hinderer & Muehlich Kg Verfahren zum Positionieren einer Patrize an einer Gegendruckwalze einer Prägestation
MXPA03004862A (es) * 2000-12-04 2005-02-14 Hoffmann La Roche Derivados de feniletenilo o feniletinilo como antagonistas del receptor de glutamato.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1802368A (zh) 2006-07-12
RU2006100106A (ru) 2007-07-20
AU2004247368B2 (en) 2007-11-22
CN100462363C (zh) 2009-02-18
ATE495168T1 (de) 2011-01-15
BRPI0411350A (pt) 2006-07-11
NO20055758D0 (no) 2005-12-05
WO2004111040A1 (en) 2004-12-23
JP2006527203A (ja) 2006-11-30
IL172080A (en) 2012-03-29
RU2327697C2 (ru) 2008-06-27
AR044657A1 (es) 2005-09-21
DE602004031030D1 (de) 2011-02-24
TWI336700B (en) 2011-02-01
EP1670784A1 (en) 2006-06-21
MXPA05013233A (es) 2006-03-09
EP1670784B1 (en) 2011-01-12
CL2004001430A1 (es) 2005-05-06
KR20060021886A (ko) 2006-03-08
AU2004247368A1 (en) 2004-12-23
CO5660263A2 (es) 2006-07-31
MY140206A (en) 2009-11-30
NO20055758L (no) 2005-12-07
ES2358512T3 (es) 2011-05-11
US7241760B2 (en) 2007-07-10
JP4395512B2 (ja) 2010-01-13
TW200510331A (en) 2005-03-16
HK1093071A1 (zh) 2007-02-23
CA2527587A1 (en) 2004-12-23
ZA200509908B (en) 2006-11-29
CA2527587C (en) 2010-09-28
US20040254179A1 (en) 2004-12-16
NZ543638A (en) 2008-05-30
KR100717914B1 (ko) 2007-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1606277B1 (en) Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
NO332143B1 (no) Imidazolderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikament inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
NO332175B1 (no) Heteroarylsubstituerte imidazolderivater, fremstilling av slike forbindelser, medikament inneholdende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
NZ544454A (en) Imidazole derivatives III
HK1093071B (en) Heteroaryl-substituted imdazole derivatives as glutamate receptor antagonists
HK1089443B (en) Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
HK1093070B (en) Imidazole derivatives as glutamate receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees