NO332143B1 - Imidazolderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikament inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Imidazolderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikament inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO332143B1
NO332143B1 NO20055465A NO20055465A NO332143B1 NO 332143 B1 NO332143 B1 NO 332143B1 NO 20055465 A NO20055465 A NO 20055465A NO 20055465 A NO20055465 A NO 20055465A NO 332143 B1 NO332143 B1 NO 332143B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
compound
chloro
ylethynyl
Prior art date
Application number
NO20055465A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055465L (no
Inventor
Sabine Kolczewski
Bernd Buettelmann
Georg Jaeschke
Eric Vieira
Simona Maria Ceccarelli
Richard Hugh Phillip Porter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20055465L publication Critical patent/NO20055465L/no
Publication of NO332143B1 publication Critical patent/NO332143B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater som er mGIuR5-reseptorantagonister og som er representert ved den generelle formel I, hvor R1, R2, R3 og R4 er som definert i beskrivelsen, en fremgangsmåte for fremstilling derav, så vel som til farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av mGIuR5-reseptormedierte lidelser, så som akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater med den generelle formel
hvor
R<1>betyr halogen eller cyano;
R<2>betyr Ci-C6-alkyl;
R<3>betyr fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, Ci-C6-alkyl substituert med halogen, cyano eller C1-C6- alkoksy;
R<4>er hydrogen eller Ci-C6-alkyl,
så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
WO 02/46166, som eies av søker, beskriver substituerte imidazolderivater som mGluRj-antagonister.
Forbindelsene i foreliggende søknad oppviser imidlertid mindre bivirkninger sammenlignet med forbindelsene omtalt i kjent teknikk.
Det er nå overraskende funnet at forbindelsene med den generelle formel I er metabotropiske glutamatreseptorantagonister. Forbindelser med formel I utmerker seg ved å ha verdifulle terapeutiske egenskaper. De kan anvendes for behandling eller forebygging av mGluR5-reseptormedierte lidelser.
I sentralnervesystemet (SNS) finner overføring av stimuli sted ved interaksjonen mellom en nevrotransmitter, som er sendt ut av et nevron, og en nevroreseptor.
Glutamat er den viktigste eksitatoriske nevrotransmitter i hjernen og spiller en unik rolle i en rekke sentralnervesystem-(SNS)-funksjoner. De glutamatavhengige stimulusreseptorer er oppdelt i to hovedgrupper. Den første hovedgruppe, dvs. de ionotropiske reseptorer, danner ligand-kontrollerte ionekanaler. De metabotropiske glutamatreseptorer (mGluR) tilhører den andre hovedgruppe og tilhører gruppen av G-proteinkoblede reseptorer.
Til nå er åtte forskjellig medlemmer av disse mGluR kjent, og noen av disse har også undergrupper. I henhold til deres sekvenshomologi, signaltransduksjonsmekanismer og agonistselektivitet kan disse åtte reseptorer klassifiseres i tre undergrupper: mGluRl og mGluR5 tilhører gruppe I, mGluR2 og mGluR3 tilhører gruppe II og mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe III.
Ligander av metabotropiske glutamatreseptorer som tilhører den første gruppen kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser så som psykose, epilepsi, schizofreni, Alzheimers sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som kronisk og akutt smerte.
Andre behandlbare indikasjoner i denne forbindelse er begrenset hjerne funksjon forårsaket av bypass-operasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Videre behandlbare indikasjoner er ischemi, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som betingelser som fører til glutamatmangelfunksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjoner.
Lidelser mediert i sin helhet eller delvis av mGluR5 er for eksempel akutte, traumatiske og kroniske degenerative prosesser i nervesystemet, så som Alzheimers sykdom, senil demens, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose og multippel sklerose, psykiatriske sykdommer så som schizofreni og angst, depresjon, smerte og medikamentavhengighet ( Expert Opin. Ther. Patents ( 2002), 12, ( 12)).
Selektive mGluR5-antagonister er spesielt anvendelige for behandling av angst og smerte.
Oppfinnelsen angår forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, ovennevnte forbindelser som farmasøytisk aktive substanser og deres fremstilling. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i henhold til den generelle formel I ved å følge den generelle prosedyre som beskrevet ovenfor for forbindelser med formel I.
Videre er oppfinnelsen også relatert til medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for behandling og forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst og kronisk eller akutt smerte.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, så vel som deres farmasøytisk akseptabelt salter, for fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst og kronisk eller akutt smerte.
Følgende definisjoner av generelle utrykk anvendt i beskrivelsen gjelder uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene opptrer alene eller i kombinasjon om ikke på annen måte definert i kravene.
Betegnelsen "lavere alkyl" anvendt i beskrivelsen betyr rettkjedet eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis med 1 til 4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl og t-butyl.
Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en lavere alkylrest som i foregående definisjon bundet via et oksygenatom. Eksempler på "lavere alkoksy" rester omfatter metoksy, etoksy og isopropoksy.
Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom og jod.
"Aryl" representerer en aromatisk karbocyklisk gruppe bestående av én enkelt ring eller én eller flere kondenserte ringer, hvor minst én ring er aromatisk av natur. Foretrukket arylgruppe er fenyl.
Betegnelsen "heteroaryl" angir en aromatisk 5- eller 6-leddet ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Foretrukket er heteroarylgrupper med nitrogen. Eksempler på slike heteroarylgrupper er pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en mettet karbocyklisk gruppe, inneholdende 3-12 karbonatomer, fortrinnsvis 3-6 karbonatomer.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" angir hvilket som helst salt avledet fra en uorganisk eller organisk syre eller base.
Omfattet av formel I er også forbindelsene med den generelle formel IA:
hvor
R<1>betyr halogen;
R<2>betyr Ci-C6-alkyl;
R<3>betyr fenyl, pyrimidinyl, pyridinyl eller pyrazinyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C6- alkyl substituert med halogen eller cyano;
så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukne forbindelser med formel I og IA er de, hvor R<1>er klor eller fluor.
Spesielt foretrukket er de forbindelser fra denne gruppen, hvor R<3>er usubstituert eller substituert pyrimidinyl, pyridinyl eller pyrazinyl, hvor substituenten er valgt fra fluor, CF3og C1-C6- alkyl, for eksempel de følgende forbindelser: 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-trifluormetyl-pyrimidin, 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1 -yl]-pyrazin, 2- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-trifluormetyl-pyridin, 3- [4-(2-Mor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin, 4- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazolyl-l-yl]-2-trifluormetyl-pyrimidin, 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazolyl-l-yl]-6-metyl-4-trifluormetyl-pyridin eller
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazoly-l-yl]-5-metyl-pyridin.
Spesielt foretrukket er videre de forbindelser i denne gruppen, hvor R<3>er fenyl, substituert med én eller flere halogen, for eksempel de følgende forbindelser: 2-klor-4-[ 1 -(4-fluor-fenyl)-2-metyl-1 H-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, 2-fluor-4-[ 1 -(4-fluor-fenyl)-2-metyl- lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, 2-klor-4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, 2-klor-4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-2,5-dimetyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, eller 2-klor-4-[ 1 -(4-fluor-fenyl)-2,5-dimetyl-1 H-imidazol-4-yletynyl]-pyridin.
Forbindelsene med formel I eller IA, ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles i henhold til en fremgangsmåte som omfatter omsetning av
(a) en forbindelse med formel II
hvor R<1>, R<2>og R<4>har betydningene som definert ovenfor,
med en forbindelse med formel III
hvor R<3>har betydningene som definert ovenfor og Z er halogen eller B(OH)2; eller (b) en forbindelse med formel IV
hvorR<2>,R3 og R<4>har betydningene som definert ovenfor,
med en forbindelse med formel V
hvor R<1>har betydningene som definert ovenfor og X er halogen; eller (c) en forbindelse med formel VI hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert ovenfor og hal er halogen, med en forbindelse med formel VII
hvor R<1>har betydningen som definert ovenfor og Y er trimetylsilyl eller hydrogen.
Reaksjonen som beskrevet i (a) kan utføres i henhold til standardprosedyrer, f.eks. ved arylering av en forbindelse med formel II ved anvendelse av en aromatisk boronsyre og en kobberkatalysator i et løsemiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran [se f.eks. Colmann et al, Org. Lett. 2:1233 (2000)] eller ved oppvarmning av en forbindelse med formel II og en forbindelse med formel III hvor Z er halogen med en base som kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat i et løsemiddel som dimetylformamid, eller Pd-katalysert ved Buchwald-betingelser [se f.eks. Eksempel 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)]. Reaksjonen som beskrevet i (b) kan utføres ved en Sonogashira-kobling av en forbindelse med formel IV og en forbindelse med formel V i nærvær av f.eks. Cul, (Pli3P)2PdCl2, Et3N i et løsemiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)]. I én utførelsesform er betydningen X, i forbindelser med formel V, brom eller jod. Reaksjonen som beskrevet i (c) ovenfor kan, f.eks. utføres i nærvær av Cul, (Ph3P)2PdCl2, Et3N, n-Bu4F i et løsemiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Salteformer dannes ved standardprosedyrer kjent for fagfolk.
Forbindelsene med formlene II, IV, VI og VII er nye og også en utførelsesform av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formlene III og V er kommersielt tilgjengelige eller deres fremstilling er kjent for fagfolk.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel
VIII
hvor R<2>og R4 har betydningene ovenfor og hal er halogen,
med en forbindelse med formel VII som ovenfor.
Forbindelsene med formel VIII kan fremstilles som beskrevet f.eks. i Cliff og Pyne [Synthesis 681-682(1994)].
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX
hvor R<2>, R3 og R4 har betydningene som definert ovenfor,
med dimetyl(l-diazo-2-oksopropyl)fosfonat som beskrevet i Ohira [Synth.Comm. 19:561-564 (1989)].
Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VIII som ovenfor med en forbindelse med formel X
hvor R3 har betydningene som definert ovenfor og Z er halogen eller B(OH)2.
Reaksjonen kan skje ved arylering av en forbindelse med formel VIII, enten ved anvendelse av en aromatisk boronsyre (forbindelse med formel X) og en kobberkatalysator i et løsemiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran under oksygenatmosfære [se f.eks. Colmann et al., Org.Lett. 2:1233 (2000)] eller ved oppvarming med R<3->Z, når Z er halogen, med en base som kaliurnkarbonat eller cesiumkarbonat i et løsemiddel som dimetylformamid, eller Pd-katalysert i henhold til Buchwald-betingelser [se f.eks. Eksempel 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657
(1999)].
Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel V som ovenfor med en forbindelse med formel XI
Reaksjonen kan skje ved en Sonogashiar-kobling i nærvær av f.eks. Cul, (Ph3P)2PdCl2, Et3N i et løsemiddel som tetrahydrofuran eller dimetylformamid [Sonogashira et al., Syntese 777 (1977)].
Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved oksidering av en forbindelse med formel
XII
i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XII kan fremstilles ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel XIII
i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XIII kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel XIV med et alkyleringsmiddel med formel XVa
i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Utgangsforbindelser med formel XVa er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelser med formel XIV kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel XV
med tert-butyl dimetylsilylklorid i henhold til metoder kjent for fagfolk. Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel XVI
med et reduksjonsmiddel i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XVI kan fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med formel XVII
i henhold til metoder kjent for fagfolk. Forbindelser med formel XVII kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel XVIII
med f.eks. trietylortoformiat, etylnitroacetat, iseddik og jernpulver i henhold til metoder kjent for fagfolk.
Forbindelser med formel XVIII er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelsene med den generelle formel IA, I og deres farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles ved to generelle prosedyrer, hvilke prosedyrer er beskrevet nedenfor i skjema 1 for forbindelser hvor R<1>er klor, R2 er metyl og R<3>er 4-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl (se eksempel 3) og i skjema 2 for forbindelser hvor R<1>er klor, R<2>er metyl og R<3>er 4-flouro-fenyl (se eksempel 1), men der prosedyrene er anvendbare for alle forbindelser med formel I og IA, som beskrevet nedenfor:
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen R<3>Z III
hvor R3har betydningene som definert ovenfor og Z er halogen eller B(OH)2,
til en forbindelse med formelen
hvor R<1>, R<2>og R3 er som beskrevet ovenfor og hal fortrinnsvis er klor eller fluor, eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R<1>, R<2>og R3 er som beskrevet ovenfor og
om ønskelig, når R<4>er forskjellig fra hydrogen,
c) omsetning av forbindelse med formel IA med en forbindelse med formelen:
til en forbindelse med formelen
hvorR1, R<2>, R<3>og R<4>er som beskrevet ovenfor og om ønskelig,
omdanning av de oppnådde forbindelsene til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Prosedyre 1 er oppsummert i skjema 1.
Utgangsmaterialene er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til metoder kjent på området.
Trinn 1:
2-klor-4-jod-pyridin blir løst i THF og trietylamin. Deretter blir oksygen fjernet fra løsningen. Trifenylfosfin og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i ca. 1 time. Kobber(I)jodid og trimetylsilylacetylen blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur natten over. Det ønskede produkt, 2-klor-4-trimetylsilanyletynyl-pyridin blir isolert etter konvensjonell opparbeidelse. Dette materialet ble anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 2:
Løsning 1: 2-klor-4-trimetylsilanyletynyl-pyridin og 5-jod-2-metyl-lH-imidazol, (syntese: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682) løses i THF og DMF. Deretter blir oksygen fjernet fra løsningen.
Løsning 2: Trifenylfosfin, bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid, kobber(I)jodid og trietylamin løses i THF. Deretter blir oksygen fjernet fra løsningen.
Løsning 2 blir varmet til 40 °C og løsning 1 blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir varmet til ca. 60 °C og tetrabutylammoniumfluoridløsning blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur natten over. Det ønskede produkt 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin blir isolert etter konvensjonell opparbeidelse.
Trinn 3:
2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin blir løst i dimetylformamid. Kaliumkarbonat og 2-klor-4-trifluormetyl-pyrimidin blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt ved ca. 80 °C natten over. 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-trifluormetyl-pyrimidin dannes.
Prosedyre 2 er oppsummert i skjema 2.
Trinn 1:
4-fluoranilin blandes ved romtemperatur med trietylortoformiat, etylnitroacetat og iseddik. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt med mekanisk røring i ca. 2 timer. Mer trietylortoformiat og iseddik blir tilsatt. Jernpulver blir tilsatt i 3 porsjoner over ca. 8 timer mens reaksjonsblandingen blir holdt ved tilbakeløp. Etylacetat blir tilsatt og tilbakeløp blir fortsatt. Råproduktet l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-karboksylsyre-etylester blir anvendt uten noen ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 2:
Rå l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-karboksylsyre-etylester blir løst i dioksan og natriumhydroksidløsning. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 2 timer. Trekull blir tilsatt og tilbakeløp blir fortsatt. Den ønskede forbindelse l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-karboksylsyre dannes.
Trinn 3:
l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-karboksylsyre blir løst i THF.
Borantetrahydrofurankompleks i THF blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 2 timer og rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til 0 °C og metanol blir tilsatt dråpevis. Løsemidlene blir inndampet og resten løst i HC1 og tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til 0 °C og natriumhydroksidløsning blir tilsatt dråpevis. Den ønskede forbindelse [l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-yl]-metanol dannes.
Trinn 4:
[l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-yl]-metanol blir løst i DMF. Imidazol og tert. butyldimetylklorsilan blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt ved ca. 45 °C natten over. Den ønskede forbindelse 4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol dannes.
Trinn 5:
4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol blir løst i THF og avkjølt til -78 °C. n-Butyllitium i heksan blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen varmes til -25 °C, holdes ved -25 °C i 10 min og avkjøles deretter igjen til -78 °C. Jodmetan blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen varmes langsomt til romtemperatur og røres ved romtemperatur natten over. Den ønskede forbindelse 4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-1 -(4-fluor-fenyl)-2-metyl-1 H-imidazol dannes.
Trinn 6:
4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-l H-imidazol blir løst i
THF. Tetrabutylammoniumfluorid i THF blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur natten over. Den ønskede forbindelse [l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yl]-metanol dannes.
Trinn 7:
[l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl- lH-imidazol-4-yl]-metanol blir løst i metylenklorid. Mangan(IV)oksid blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i 3 dager. Suspensjonen blir filtrert gjennom en Dicalite Speed Plus pute, og den ønskede forbindelse (4-fluor-fenyl)-2-metyl- lH-imidazol-4-karbaldehyd dannes.
Trinn 8:
(l-diazo-2-okso-propyl)-fosfonsyredimetylester blir løst i metanol. Kaliumkarbonat blir tilsatt. En løsning av l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-karbaldehyd i metanol blir tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur natten over. Den ønskede forbindelse 4-etynyl-l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-1 H-imidazol dannes.
Trinn 9:
2-klor-4-jodpyridin blir løst i THF. Denne blandingen evakueres og tilbakefylles med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen. Trifenylfosfin og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i 1 time. Kobber(I)jodid og 4-etynyl-l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur i 3 dager. Det ønskede produkt 2-klor-4-[l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin dannes.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I kan lett fremstilles i henhold til metoder kjent per se og ved å ta i betraktning typen av forbindelsen som skal omdannes til et salt. Uorganiske eller organiske syrer så som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre er egnet for dannelse av farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I. Forbindelser som inneholder alkalimetaller eller jordalkalimetaller, for eksempel natrium, kalium, kalsium eller magnesium , samt basiske aminer eller basiske aminosyrer er egnet for dannelse av farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er, som allerede nevnt ovenfor, metabotropiske glutamatreseptorantagonister og kan anvendes for behandling eller forebygging av mGluR5-reseptormedierte lidelser, så som akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som akutt og kronisk smerte. Eksempler av typen nevrologiske lidelser som kan behandles er epilepsi, schizofreni, angst, akutt, traumatisk eller kronisk degenerative prosesser i nervesystemet, så som Alzheimers sykdom, senil demens, Huntingtons chorea, ALS, multippel sklerose, demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som betingelser som fører til glutamatmangel funksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, etanolavhengighet, nikotinavhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjon. Andre behandlbare indikasjoner er begrenset hjerne funksjon forårsaket av bypassoperasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er spesielt anvendelige som smertestillende midler. Typer av smerte som kan behandles omfatter inflammatorisk smerte så som artritt og revmatoid sykdom, vaskulitt, nevropatisk smerte så som trigeminal eller herpetisk nevralgi, diabetisk nevropatismerte, kausalgi, hyperalgesi, alvorlig kronisk smerte, postoperativ smerte og smerte forbundet med forskjellige tilstander som kreft, angina, nyre- eller gallekolikk, menstruasjon, migrene og gikt.
Den farmakologiske aktiviteten av forbindelsene ble testet ved anvendelse av følgende metode: For bindingsforsøk ble cDNA som koder for human mGlu 5a-reseptor transient transfektert over i EBNA-celler ved anvendelse av en prosedyre beskrevet av Schlaeger og Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Cellemembranhomogenater ble lagret ved -80°C til forsøksdagen da de ble tint og resuspendert og polytronisert i 15 mM Tris-HC1, 120 mM NaCl, 100 mM KC1, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2bindingsbuffer ved pH 7,4 til en endelig forsøkskonsentrasjon på 20 u.g protein/ brønn.
Metningsisotermer ble bestemt ved tilsetning av tolv [<3>H]MPEP-konsentrasjoner (0,04-100 nM) til disse membraner (i et totalt volum på 200 ul) over 1 time ved 4°C. Konkurranseforsøk ble utført med en fast konsentrasjon på [<3>H]MPEP (2nM) og IC50verdier til testforbindelsene evaluert ved anvendelse av 11 konsentrasjoner (0,3-10,000nM). Inkuberinger ble utført over 1 time ved 4° C.
Ved slutten av inkuberingen ble membranene filtrert på unifilter (96-brønners hvite mikroplater med bundet GF/C-filter preinkubert 1 time i 0,1% PEI i vaskebuffer, Packard BioScience, Medden, CT) med en Filtermat 96 innhøster (Packard BioScience) og vasket 3 ganger med kald 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 buffer. Uspesifikk binding ble målt i nærvær av 10 uM MPEP. Radioaktiviteten på filteret ble telt (3 min) på en Packard Top-count mikroplate scintillasjonsteller med stoppekorreksjon etter tilsetning av 45 ul av Mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Sveits) og risting i 20 min.
For funksjonelle forsøk ble [Ca<2+>]i målinger utført som beskrevet tidligere av Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] på rekombinante human mGlu 5a-reseptorer i HEK-293 celler. Cellene ble innfarget ved anvendelse av Fluo 4-AM (som kan kjøpes fra FLUKA, 0,2 uM sluttkonsentrasjon). [Ca<2+>]i målinger ble utført ved anvendelse av en fluormetrisk avbildningsplateleser (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Antagonistevaluering ble utført etter en 5 min preinkubering med testforbindelsene etterfulgt av tilsetning av en submaksimal tilsetning av agonist.
Hemnings-(antagonist)-kurvene ble tilpasset med en fireparameters logistisk ligning hvilket gir IC50og Hill-koeffisienter ved anvendelse av en iterativt ikke-lineært kurvetilpasningsprogramvare (Xcel fit).
For bindingsforsøk er Ki-verdiene av testede forbindelsene oppgitt. Ki-verdier er definert ved følgende formel:
hvor ICso-verdiene er de konsentrasjoner av de testede forbindelsene som forårsaker 50 % hemning av den konkurrerende radioligand ([<3>H]MPEP). L er konsentrasjonen av den anvendte radioligand i bindingsforsøket og IQ-verdien av radioliganden bestemmes empirisk for hver produksjon av fremstilte membraner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er mGluR 5a-reseptorantagonister. Aktivitetene av forbindelser med formel I som målt i forsøket beskrevet ovenfor er i området K; < 70 nM.
Forbindelsene med formel I, og farmasøytisk akseptable salter derav, kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan prosesseres med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som så som bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste- og væske- polyoler; avhengig av typen av aktiv substans er imidlertid ingen bærer normalt nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker og glukose. Adjuvantia, så som alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vannoppløselige salter av forbindelser med formel I, men som regel er dette ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, semivæsker eller væskepolyoler.
I tillegg kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseirngsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, salter for å endre det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidasjonsmidler. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som nevnt tidligere er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav og et terapeutisk inert tilsetningsmiddel, også et formål med foreliggende oppfinnelse, og dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter som omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav, og om ønskelig én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser over i galeniske doseformer sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt er den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, med en dose på 0,1-10 mg/ kg/dag som foretrukket for alle beskrevne indikasjoner. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig på mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.
Følgende eksempler er gitt for ytterligere å belyse oppfinnelsen:
Eksempel 1
2-klor-4-[l-(4-lfuor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin 2-klor-4-jodpyridin (1,39 g, 5,8 mmol) ble løst i 50 ml tørr THF. Denne blandingen ble evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen. Trifenylfosfin (39 mg, 0,15 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (170 mg, 0,24 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Kobber(I)jodid (28 mg, 0,15 mmol) og 4-etynyl-l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol (970 mg, 4,84 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 100 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (cykloheksan/etylacetat/trietylamin 1:0:0 -> 10:10:1 gradient) og omkrystallisert fra heptan og etylacetat. Det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (545 mg, 36%), MS: m/e = 312,1 (M+H<+>).
Eksempel 2
2-fluor-4-[l-(4-lfuor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 296,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1 fra 4-etynyl-l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-l H-imidazol og 2-fluor-4-jodpyridin.
Eksempel 3
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-trifluormetyl-pyrimidin 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin (150 mg, 0,69 mmol) ble løst i 5 ml dimetylformamid. Kaliumkarbonat (190 mg, 1,37 mmol) og 2-klor-4-trifluormetyl-pyrimidin (189 mg, 0,66 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 70 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra dietyleter og de ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (190 mg, 76%), MS: m/e = 364,1
(M+H<+>).
Eksempel 4
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyrazin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 296,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-klorpyrazin.
Eksempel 5
2- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-trifluormetyl-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 363,1,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-fluor-6-(trifiuormetyl)pyridin.
Eksempel 6
3- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 313,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3,5 -difluor-pyridin.
Eksempel 7
2-klor-4-[l-(4-klor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin (150 mg, 0,69 mmol) ble løst i 30 ml diklormetan. Pulverisert molekylsikt (3 A, 200 mg), 4-klorbenzenboronsyre (216 mg, 1,38 mmol) og [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(113 mg, 0,24 mmol) ble tilsatt. Oksygen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 minutter og røring ble fortsatt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Dicalite Speed Plus pute og vasket med 50 ml diklormetan. Filtratet ble vasket med 50 ml vann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan / etylacetat 100:0 -> 3:2 gradient) og ved omkrystallisering fra diisopropyleter. Den ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (42 mg, 19%), MS: m/e = 329,2 (M+H<+>).
Eksempel 8
2-klor-4-[l-(3,4-diklor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 363,7 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3,4-diklorbenzenboronsyre.
Eksempel 9
2-klor-4-[l-(4-fluor-fenyl)-2-isopropyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin fumarat Trinn 1: l-( 4- fluor- fenvl")- 4- iod- 2- isopropvl- lH- imidazol
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 5-jod-2-isopropyl-lH-imidazol og 4-fluorbenzenboronsyre.
Trinn 2: 2- klor- 4- ri-( 4- fluor- fenvl")- 2- isopropvl- lH- imidazol- 4- vletvnvn- pvridin fumarat Tittelforbindelsen, MS: m/e = 340,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel B, trinn 2, fra 2-klor-4-trimetylsilanyletynyl-pyridin og l-(4-fluor-fenyl)-4-jod-2-isopropyl-lH-imidazol og krystallisering fra metanol og l,05ekv. fumarsyre.
Eksempel 10
4-[l-(4-lfuor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin-2-karbonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 303,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin-2-karbonitril og 4-fluorbenzenboronsyre.
4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin-2-karbonitril
Trifenylfosfin (126 mg, 0,48 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (1,01 g, 1,44 mmol) og trietylamin (3,65 g, 101,2 mmol) ble løst i 40 ml tørr THF. Denne blandingen ble evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen. 4-jod-2-metyl-lH-imidazol [Tetrahedron Letters 30(11), 1409 (1989)] (5,0 g, 20,8 mmol), 4-trimetylsilanyletynyl-pyridin-2-karbonitril (4,43 g, 22,1 mmol) og kobber (I) jodid (46 mg, 0,24 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 60°C. En IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid (24 ml, 24,0 mmol) ble tilsatt dråpevis over en periode på 30 min. Etter tilsetningen ble avsluttet ble reaksjonsblandingen rørt ved 60°C i ytterligere en time. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 200 ml vann og ekstrahert tre
ganger med 200 ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med
magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (metanol/metylenklorid 5:95). Det ønskede produkt ble oppnådd som et lysegult, fast stoff (1,06 g, 21%). MS: m/e = 208,9 (M<4>).
4-trimetylsilanyletynyl-pyridin-2-karbonitril
4-brom-2-pyridinkarbonitril [Cesko-Slovenska Farmacie 25(5), 181(1976)] (0,73 g, 4,0 mmol) ble løst i 18 ml tørr THF. Denne blandingen ble evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen. Trifenylfosfin (31 mg, 0,12 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid (141 mg, 0,20 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Kobber(I) jodid (23 mg, 0,12
mmol) og trimetylsilyl-acetylen (590 mg, 6,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 100 ml vann og ekstrahert tre ganger med 100 ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan/metylenklorid 1:2). Det ønskede produkt ble oppnådd som en gul olje (329 mg, 41%), MS: m/e = 201,3 (M+H<+>).
Eksempel 11
2-klor-4-[l-(2,4-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 330,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2,4-difluorbenzenboronsyre.
Eksempel 12
2-klor-4-[l-(3,4-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 330,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3,4-difiuorbenzenboronsyre.
Eksempel 13
4-[l-(3,4-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin-2-karbonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 321,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin-2-karbonitril og 3,4-fluorbenzenboronsyre.
Eksempel 14
2-klor-4-[l-(3-lfuor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 312,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3-fluorbenzenboronsyre.
Eksempel 15
2-klor-4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 330,3 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3,5 -difiuorbenzenboronsyre.
Eksempel 16
4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin-2-karbonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 321,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin-2-karbonitril og 3,5-fluorbenzenboronsyre.
Eksempel 17
2-klor-4-[l-(3-fluor-4-metyl-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 326,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3-fluor-4-metyl-benzenboronsyre.
Eksempel 18
2-klor-4-[l-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 326,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 4-fluor-3 -metyl-benzenboronsyre.
Eksempel 19
2-klor-4-[l-(3-klor-4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 347,2 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3-klor-4-fluor-benzenboronsyre.
Eksempel 20
2-klor-4-[l-(4-metyl-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 308,8 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 4-metyl-benzenboronsyre.
Eksempel 21
2-klor-4-[l-(3-metoksy-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 324,8 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3-metoksy-benzenboronsyre.
Eksempel 22
2- klor-4-[l-(4-metoksy-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 324,8 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 4-metoksy-benzenboronsyre.
Eksempel 23
3- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-benzonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,8 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 3-cyano-benzenboronsyre.
Eksempel 24
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 296,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-klor-pyrimidin.
Eksempel 25
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metyl-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 310,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-klor-4-metyl-pyrimidin.
Eksempel 26
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-metoksy-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 326,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-klor-4-metoksy-pyrimidin.
Eksempel 27
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 314,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-klor-5-fluor-pyrimidin.
Eksempel 28
4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-2-trifluormetyl-pyrimidin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 364,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 4-klor-2-trifluormetyl-pyrimidin.
Eksempel 29
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-fluor-6-metyl-pyridin.
Eksempel 30
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-metyl-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2-fluor-5 -mety 1-pyridin.
Eksempel 31
4-[l-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin-2-karbonitril Tittelforbindelsen, MS: m/e = 320,0, 322,1 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin-2-karbonitril og 6-klor-3-pyridinyl-boronsyre.
Eksempel 32
2-klor-4-[l-(6-klor-pyridin-3-yl)-2-isopropyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Trinn 1: 2- klor- 5-( 4- iod- 2- isopropvl- imidazol- l- vl)- pvridiri
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 348,4 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 5-jod-2-isopropyl-lH-imidazol og 4-klorpyridin-5-boronsyre.
Trinn 2: 2- klor- 4- r 1 -( 6- klor- pvridin- 3- vl")- 2- isopropvl- 1 H- imidazol- 4- vletvnvll- pvridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 358,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel B, trinn 2, fra 2-klor-4-trimetylsilanyletynyl-pyridin og 2-klor-5-(4-jod-2-isopropyl-imidazol-1 -yl)-pyridin.
Eksempel 33
5-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-2-cyklopropyl-pyridin Trinn 1: 2- klor- 5-( 4- iod- 2- metvl- imidazol- l- vl)- pvridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 320,2 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 7 fra 4-jod-2-metyl-lH-imidazol og 4-klorpyridin-5-boronsyre.
Trinn 2: 2- klor- 5 -( 2- metvl- 4- trimetvlsilanvletvnyl- imidazol- 1 - vD- pvridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 290,6 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel B, trinn 1, fra 2-klor-5-(4-jod-2-metyl-imidazol-l-yl)-pyridin og trimetylsilylacetylen.
Trinn 3: 2- cvMopropvl- 5-( 2- metvl- 4- trimetvlsilanvletvnvl- imidazol- l- vn- pvridin 2-klor-5-(2-metyl-4-trimetylsilanyletynyl-imidazol-l-yl)-pyridin (425 mg, 1,47 mmol) ble oppløst i 0,4M cyklopropylsinkklorid i THF (7,33 ml, 0,4M i THF) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (34 mg, 0,03 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer og hellet over i 50 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan / etylacetat 100:0 -> 1:1 gradient) og det ønskede produkt ble oppnådd som et lysegult, fast stoff (395 mg, 91%), MS: m/e = 296,2 (M+H<+>).
Trinn 4: 2- klor- 4- ri-( 6- cvklopropvl- pwidin- 3- vlV2- isopropvl- lH- irnidazol- 4- vletvnyll-pyridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 335,6 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel B, trinn 2, fra 2-cyklopropyl-5-(2-metyl-4-trimetylsilanyletynyl-imidazol-l-yl)-pyridin og 2-klor-4-jod-pyridin.
Eksempel 34
2-klor-4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-4-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin 2-klor-4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin (200 mg, 0,607 mmol) ble løst i 10 ml THF og avkjølt til -75°C. Litiumdiisopropylamid (0,45 ml, 0,91 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt i 15 min ved -75 °C. Jodmetan (0,05 ml, 0,85 mmol) ble tilsatt og røringen ble fortsatt ved -75 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet NaHCC«3-løsning og ekstrahert med vann og etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel (heptan / etylacetat 90:10 -> 20:80 gradient) og ved omkrystallisering fra etylacetat. De ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (40 mg, 19%), MS: m/e = 344,5 (M+H<+>).
Eksempel 35
2-klor-4-[l-(4-fluor-fenyl)-2,5-dimetyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 326,5 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 34 fra 2-klor-4-[l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin.
Eksempel 36
2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-metyl-4-trifluormetyl-pyridin
Trinn 1: 2-( 4- Jod- 2- metyl- imidazol- l- vl)- 6- metvl- 4- trifluormetvl- pyridin Tittelforbindelsen, MS: m/e = 368,0 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 5-jod-2-metyl-lH-imidazol og 2-klor-6-metyl-4-(trifluormetyl)-pyridin.
Trinn 2: 2- r4-( 2- klor- pvirdin- 4- vletynvl)- 2- metvl- imidazol- 1 - vil- 6- metvl- 4-trifiuormetvl- pvridin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 377,2 (M+H<+>), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel B, trinn 2, fra 2-klor-4-trimetylsilanyletynyl-pyridin og 2-(4-Jod-2-metyl-imidazol-1 -yl)-6-metyl-4-trifluormetyl-pyridin.
Syntese av mellomprodukter
Eksempel A
4-etynyl-l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol
Trinn 1:
1 -( 4- fluor- fenyl")- 1 H- imidazol- 4- karboksylsvre- etvlester
4-fluoranilin (20,0 g, 175 mmol) ble blandet ved romtemperatur med trietylortoformiat (35,4 g, 233 mmol), etylnitroacetat (28,5 g, 210 mmol) og 4 ml iseddik. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt med mekanisk røring i 2 timer. Mer trietylortoformiat (200 ml) og iseddik (200 ml) ble tilsatt. Jernpulver (100 g, 1,79 mol) ble tilsatt i 3 porsjoner over 8 timer mens reaksjonsblandingen ble holdt ved tilbakeløp. Etylacetat (700 ml) ble tilsatt og tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en Dicalite Speed Pluss pute og vasket med 500 ml etylacetat. Løsemidlene ble avdampet og råproduktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2:
l-( 4- fluor- fenvl)- lH- imidazol- 4- karboksylsvre
Rå 1-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-karboksylsyre-etylester (175 mmol) ble løst i 450 ml dioksan og 450 ml 2N natriumhydroksidløsning. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Trekull (lg, Norit SA II) ble tilsatt og tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 20 min. Blandingen ble filtrert varm og vasket med 50 ml 2N natriumhydroksidløsning. Filtratet ble behandlet med 550 ml 2N HC1 og rørt ved romtemperatur natten over. Det faste materialet ble filtrert fra og tørket ved 50°C og 15 mbar. De ønskede forbindelse ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (28 g, 78%), MS: m/e = 205,1 (M-H).
Trinn 3:
f 1 -( 4- fluor- fenyl)- 1 H- imidazol- 4- vll- metanol l-(4-fluor-fenyl)-lH-imidazol-4-karboksylsyre (18 g, 87 mmol) ble løst i 90 ml tørr THF. Borantetrahydrofurankompleks (174 ml, IM i THF, 174 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og 100 ml metanol ble tilsatt dråpevis. Løsemidlene ble avdampet. Resten ble tatt opp i 100 ml 2N HC1 og tilbakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og 120 ml 2N natriumhydroksidløsning ble tilsatt dråpevis. Det faste materialet ble filtrert fra og tørket ved 50°C og 15 mbar. De ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (13 g, 78%), MS: m/e = 193,2 (M+H)<+>.
Trinn 4:
4-( tert- butvl- dimetvl- silanyloksvmetvD- 1 -( 4- fluor- fenyl)- 1 H- imidazol [1 -(4-fluor-fenyl)- lH-imidazol-4-yl]-metanol (13 g, 67,5 mmol) ble løst 65 ml DMF. Imidazol (11 g, 162 mmol) og tert. butyldimetylklorsilan (12,2 g, 81 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 45°C natten over og hellet over i 500 ml vann. Den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (200 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid / metanol 98:2) og de ønskede forbindelse ble oppnådd som en lysebrun olje (20 g, 96%), MS: m/e = 291,2 (M-CH3), m/e = 249,1 (M-tert. butyl).
Trinn 5:
4-( tert- butvl- dimetvl- silanvloksvmetvl)- l-( 4- fluor- fenvl)- 2- metyl- lH- imidazol 4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-l-(4-fluor-fenyl)-1 H-imidazol (18,2 g, 59,2 mmol) ble løst i 600 ml tørr THF og avkjølt til -78°C. n-butyllitium (55,5 ml, 1,6M i heksan, 88,8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -25°C, holdt ved -25°C i lOmin og deretter avkjølt igjen til -78°C. Jodmetan (7,4 ml, 11,8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble langsomt varmet til romtemperatur og rørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 300 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (200 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (cykloheksan / etylacetat 50:50 -> 20:80 gradient) og de ønskede forbindelse ble oppnådd som en oransje olje (14,7 g, 77%), MS: m/e = 321,1 (M+H<+>).
Trinn 6:
ri-( 4- fluor- fenvl)- 2- metvl- lH- imidazol- 4- yll- metanol
4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-l H-imidazol (14,7 g, 45,7 mmol) ble oppløst i 200 ml THF. Tetrabutylammoniumfluorid (91 ml, IM i THF, 91 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 200 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (200 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble suspendert i 150 ml etylacetat, filtrert og tørket. Den ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (7,16 g, 76%), MS: m/e = 207,1 (M+H<+>).
Trinn 7:
1 -( 4- fluor- fenyl)- 2- metyl- 1 H- imidazol- 4- karbaldehyd
[l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yl]-metanol (7,16 g, 34,7 mmol) ble løst i 2,3 L metylenklorid. Mangan (IV) oksid (26,8 g, 278 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Suspensjonen ble filtrert gjennom en Dicalite Speed Pluss pute og vasket med 1 L metylenklorid. Løsemidlene ble avdampet og den ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (5,87 g, 83%), MS: m/e = 205,1 (M+H<+>).
Trinn 8:
4- etynyl- 1 -( 4- fluor- fenvl)- 2- metyl- 1 H- imidazol
(l-diazo-2-okso-propyl)-fosfonsyredimetylester (6,51 g, 33,9 mmol) ble løst i 100 ml metanol. Kaliumkarbonat (7,81 g, 56,5 mmol) ble tilsatt. En løsning av l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-karbaldehyd (5,77 g, 45 mmol) i 100 mmol metanol ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 150 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (150 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved "flash"-
kromatografi på silikagel (heptan / etylacetat 100:0 -> 0:100 gradient) og den ønskede forbindelse ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (3,81 g, 67%), MS: m/e = 200,1 (M1).
Eksempel B
2-klor-4-(2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl)-pyridin
Trinn 1:
2- klor- 4- trimetvlsilanvletvnvl- pvridin
2-klor-4-jod-pyridin (10,0 g, 41,8 mmol) ble løst i 200 ml tørr THF og 17. 5 ml trietylamin. Denne blandingen ble evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen. Trifenylfosfin (329 mg, 1,25 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (1,47 g, 2,09 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Kobber(I)jodid (239 mg, 1,25 mmol) og trimetylsilylacetylen (6,28 g, 6,39 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (500 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (cykloheksan/etylacetat 80:20). Det ønskede produkt ble oppnådd som et lett, brunt, semifast stoff (10 g, >100%). Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2:
2- klor- 4-( 2- metvl- lH- imidazol- 4- vletynvl)- pyridin
Løsning 1: 2-klor-4-trimetylsilanyletynyl-pyridin (8,9 g, renhet < 100% som angitt i trinn 1) og 5-jod-2-metyl-lH-imidazol (13,24 g, 64 mmol, syntese: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682) ble løst i 75 ml tørr THF og 20 ml tørr DMF. Denne blandingen ble evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen.
Løsning 2: Trifenylfosfin (223 mg, 0,85 mmol), bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid (1,79 g, 2,55 mmol), kobber(I)jodid (81 mg, 0,43 mmol) og trietylamin (8,87 ml, 64 mmol) ble løst i 75 ml tørr THF. Denne blandingen ble også evakuert og tilbakefylt med argon mange ganger for å fjerne oksygen fra løsningen
Løsning 2 ble varmet til 40°C og løsning 1 ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet til 60°C og tetrabutylammoniumfluoridløsning (IM i THF, 55 ml, 55 mmol) ble tilsatt dråpevis over 45 min. Reaksjonen ble så rørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 200 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat (200 ml hver gang). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (metylenklorid/metanol 95:5) og omkrystallisert fra en blanding av metylenklorid og etylacetat. Det ønskede produkt ble oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (2,89 g,31%).
Eksempel C
4-klor-2-trifluormetyl-pyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til S. Inoue, A.J. Saggiomo, E.A. Nodiff, J. Org. Chem. 1961, 26, 4504.
Fremstilling av de farmasøytiske preparater:
Eksempel I
Tabletter av følgende preparat blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel II
Tabletter av følgende preparat blir produsert på konvensjonell måte:
Eksempel III
Kapsler av følgende preparat blir produsert som følger:
Den aktive bestanddel som har en egnet partikkelstørrelse, den krystallinske laktose og den mikrokrystallinske cellulose blandes homogent med hverandre, siktes og deretter blir talkum og magnesiumstearat blandet inn. Den endelige blanding blir fylt i harde gelatinkapsler av egnet størrelse.

Claims (12)

1. Forbindelse med den generelle formel
hvor R<1>betyr halogen eller cyano; R<2>betyr Ci-C6-alkyl; R<3>betyr fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, Ci-C6-alkyl substituert med halogen, cyano eller Q-C6- alkoksy; R<4>er hydrogen eller Ci-C6-alkyl, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med den generelle formel IA
hvorR<1>betyr halogen; R<2>betyr Ci-C6-alkyl; R betyr fenyl, pyrimidinyl, pyridinyl eller pyrazinyl, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter, valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl, C1-C6- alkyl substituert med halogen eller cyano; så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse med formel I i henhold til krav 1, hvor R<1>er klor eller fluor.
4. Forbindelse med formel I i henhold til krav 3, hvor R<3>er usubstituert eller substituert pyridinyl eller pyrazinyl og substituentene er valgt fra fluor, CF3og C1-C6-alkyl.
5. Forbindelse med formel I i henhold til krav 4, hvor forbindelsene er 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-4-trilfuormetyl-pyrimidin, 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1 -yl]-pyrazin, 2- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-6-tirfluormetyl-pyridin, 3- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-l-yl]-5-fluor-pyridin, 4- [4-(2-klor-pyridin-4-yle1ynyl)-2-metyl-imidazolyl-l-yl]-2-trifluormetyl-pyrimidin, 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazolyl-l-yl]-6-metyl-4-trifiuormetyl-pyridin eller 2-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazoly-l-yl]-5-metyl-pyridin.
6. Forbindelse med formel I i henhold til krav 3, hvor R<3>er fenyl, substituert med én eller flere halogen.
7. Forbindelse med formel I i henhold til krav 6, hvor forbindelsene er 2-klor-4-[ 1 -(4-fluor-fenyl)-2-metyl-1 H-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, 2-fluor-4-[l-(4-fluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, 2-klor-4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, 2-klor-4-[l-(3,5-difluor-fenyl)-2,5-dimetyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin, 2-klor-4-[ 1 -(4-fluor-fenyl)-2,5-dimetyl- lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin eller 2-klor-4-[l-(3,5-difluor-4-metyl-fenyl)-2-dimetyl-lH-imidazol-4-yletynyl]-pyridin.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i kravene 1 til 7, hvilken prosess omfatter omsetning av (a) en forbindelse med formel II
hvorR<1>,R2 og R<4>har betydningene som definert i krav 1, med en forbindelse med formel III
hvor R<3>har betydningene som definert i krav 1 og Z er halogen eller B(OH)2; eller omsetning av (b) en forbindelse med formel IV
hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert i krav 1, med en forbindelse med formel V
hvor R<1>har betydningene som definert i krav 1 og X er halogen; eller omsetning av (c) en forbindelse med formel VI
hvor R<2>, R<3>og R<4>har betydningene som definert i krav 1 og hal er halogen, med en forbindelse med formel VII
hvor R<1>har betydningen som definert i krav 1 og Y er trimetylsilyl eller hydrogen og om ønsket, omdannelse av de oppnådde forbindelsene til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i kravene 1 til 7, hvilken prosess omfatter: a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
hvor R3har betydningene som definert ovenfor og Z er halogen eller B(OH)2, til en forbindelse med formelen
hvor R<1>, R<2>og R3 er som beskrevet ovenfor og hal er fortrinnsvis klor eller fluor, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvorR<1>,R2 og R3 er som beskrevet ovenfor og om ønskelig, når R<4>er forskjellig fra hydrogen, c) omsetning av forbindelse med formel IA med en forbindelse med formelen:
til en forbindelse med formelen
hvorR1, R<2>, R<3>og R<4>er som beskrevet ovenfor og om ønskelig, omdannelse av de oppnådde forbindelsene til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
10. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 7 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for behandling og forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst eller for behandling av kronisk og akutt smerte eller for behandling av urininkontinens.
11. Forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 7 så vel som deres farmasøytisk akseptable salter for anvendelse til behandling eller forebygging av sykdommer.
12. Anvendelse av en forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 7 så vel som deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt angst eller for behandling av kronisk og akutt smerte eller for behandling av urininkontinens.
NO20055465A 2003-06-05 2005-11-18 Imidazolderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikament inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO332143B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03012200 2003-06-05
PCT/EP2004/005881 WO2004108701A1 (en) 2003-06-05 2004-06-01 Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20055465L NO20055465L (no) 2005-11-18
NO332143B1 true NO332143B1 (no) 2012-07-02

Family

ID=33483899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055465A NO332143B1 (no) 2003-06-05 2005-11-18 Imidazolderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikament inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (38)

Country Link
US (3) US7332510B2 (no)
EP (1) EP1636206B1 (no)
JP (1) JP4401384B2 (no)
KR (1) KR100778948B1 (no)
CN (1) CN100408572C (no)
AR (1) AR044478A1 (no)
AT (1) ATE377008T1 (no)
AU (1) AU2004245208B2 (no)
BR (1) BRPI0411095B8 (no)
CA (1) CA2527315C (no)
CL (1) CL2004001347A1 (no)
CR (1) CR8094A (no)
CY (1) CY1107856T1 (no)
DE (1) DE602004009796T2 (no)
DK (1) DK1636206T3 (no)
EA (1) EA010577B1 (no)
EC (1) ECSP056202A (no)
ES (1) ES2294504T3 (no)
GT (1) GT200400117A (no)
HN (1) HN2004000208A (no)
HR (1) HRP20070529T3 (no)
IL (1) IL171930A (no)
MA (1) MA27881A1 (no)
MX (1) MXPA05013149A (no)
MY (2) MY137272A (no)
NO (1) NO332143B1 (no)
NZ (1) NZ543637A (no)
PA (1) PA8604101A1 (no)
PE (1) PE20050162A1 (no)
PL (1) PL1636206T3 (no)
PT (1) PT1636206E (no)
RS (1) RS53183B (no)
SI (1) SI1636206T1 (no)
TN (2) TNSN05309A1 (no)
TW (1) TWI338007B (no)
UA (1) UA80888C2 (no)
WO (1) WO2004108701A1 (no)
ZA (2) ZA200509807B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
US7452909B2 (en) 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
KR100907108B1 (ko) * 2004-06-01 2009-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕ5 수용체 길항제로서 피리딘-4-일-에틴일-이미다졸및 피라졸
GB0514296D0 (en) * 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2577391T3 (es) 2006-12-21 2016-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Polimorfos de un antagonista del receptor mglur5
US8334287B2 (en) * 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
WO2012127393A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
MX2015002823A (es) * 2012-10-18 2015-05-15 Hoffmann La Roche Derivados de etilinilo como moduladores de la actividad del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5).
ES2599553T3 (es) * 2012-10-18 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mGluR5
CN108883104A (zh) * 2016-03-30 2018-11-23 森泰克希斯公司 用于在治疗成熟脑损伤中使用的mGluR5的负性变构调节剂
JP2023504177A (ja) * 2019-12-02 2023-02-01 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー アルキニル－（ヘテロアリール）－カルボキサミドｈｃｎ１阻害剤
KR20250116184A (ko) 2020-06-05 2025-07-31 노에마 파르마 아게 결절성 경화증 복합증의 치료 방법
WO2022023519A1 (en) * 2020-07-30 2022-02-03 Noema Pharma Ag Methods of treatment of trigeminal neuralgia
KR20250140536A (ko) 2023-02-02 2025-09-25 노에마 파르마 아게 드라베 증후군의 치료 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508560A (en) 1981-11-11 1985-04-02 Ciba Geigy Corporation Certain pyridylacetylene compounds, compositions containing same and herbicidal methods of use
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
EP1214303A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
DK1303495T3 (da) * 2000-07-24 2010-09-20 Krenitsky Pharmaceuticals Inc Substituerede 5-alkylnylpyrimidiner med neurotrofisk aktivitet
MXPA03004862A (es) * 2000-12-04 2005-02-14 Hoffmann La Roche Derivados de feniletenilo o feniletinilo como antagonistas del receptor de glutamato.
CA2470612A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
TWI292318B (en) * 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
US7091222B2 (en) * 2003-07-03 2006-08-15 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20080119489A1 (en) 2008-05-22
CA2527315C (en) 2010-08-10
HK1093070A1 (zh) 2007-02-23
CN100408572C (zh) 2008-08-06
CR8094A (es) 2006-05-30
AU2004245208A1 (en) 2004-12-16
CY1107856T1 (el) 2013-06-19
MY143353A (en) 2011-04-29
TNSN06391A1 (fr) 2008-02-22
DE602004009796T2 (de) 2008-08-28
KR20060057537A (ko) 2006-05-26
US20080103306A1 (en) 2008-05-01
US20040248888A1 (en) 2004-12-09
CL2004001347A1 (es) 2005-05-06
US7973165B2 (en) 2011-07-05
BRPI0411095A (pt) 2006-07-18
RS53183B (sr) 2014-06-30
PT1636206E (pt) 2008-01-28
MXPA05013149A (es) 2006-03-17
KR100778948B1 (ko) 2007-11-28
NO20055465L (no) 2005-11-18
SI1636206T1 (sl) 2008-02-29
PL1636206T3 (pl) 2008-04-30
DK1636206T3 (da) 2008-02-11
US7332510B2 (en) 2008-02-19
ZA200609681B (en) 2008-06-25
PE20050162A1 (es) 2005-03-22
IL171930A (en) 2010-12-30
BRPI0411095B8 (pt) 2021-05-25
MA27881A1 (fr) 2006-05-02
WO2004108701A1 (en) 2004-12-16
ES2294504T3 (es) 2008-04-01
ECSP056202A (es) 2006-04-19
EP1636206A1 (en) 2006-03-22
MY137272A (en) 2009-01-30
EP1636206B1 (en) 2007-10-31
UA80888C2 (en) 2007-11-12
RS20050892A (sr) 2007-12-31
JP2006526588A (ja) 2006-11-24
EA010577B1 (ru) 2008-10-30
IL171930A0 (en) 2006-04-10
TNSN05309A1 (fr) 2007-07-10
EA200501887A1 (ru) 2006-10-27
TW200509920A (en) 2005-03-16
NZ543637A (en) 2008-04-30
JP4401384B2 (ja) 2010-01-20
HN2004000208A (es) 2009-02-03
GT200400117A (es) 2005-02-07
ZA200509807B (en) 2006-12-27
ATE377008T1 (de) 2007-11-15
AU2004245208B2 (en) 2007-04-26
BRPI0411095B1 (pt) 2018-04-03
CN1802367A (zh) 2006-07-12
DE602004009796D1 (de) 2007-12-13
AR044478A1 (es) 2005-09-14
HRP20070529T3 (hr) 2008-05-31
CA2527315A1 (en) 2004-12-16
PA8604101A1 (es) 2004-12-16
TWI338007B (en) 2011-03-01
US8481548B2 (en) 2013-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1606277B1 (en) Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
US8481548B2 (en) Imidazole derivatives
CA2537826C (en) Imidazole derivatives
NO332175B1 (no) Heteroarylsubstituerte imidazolderivater, fremstilling av slike forbindelser, medikament inneholdende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse til behandling av sykdom samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
CA2531210C (en) Imidazole derivatives and their use in the treatment of mglur5 receptor mediated disorders
HK1093070B (en) Imidazole derivatives as glutamate receptor antagonists