NO337128B1 - Anvendelse av en kombinasjon av R,R-glykopyrrolat og et langtidsvirkende β2-mimetisk middel for fremstilling av et medikament for behandling av respiratoriske sykdommer og fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytikum - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse beskriver anvendelse av en kombinasjon av R,R-glykopyrrolat og et langtidsvirkende p2-mimetisk middel for fremstilling av et medikament for behandling av kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD (KOLS)) og astma. Den omfatter videre fremstilling av den kombinasjonen i en lokalt applikert (inhalert) formulering og applikering i en inhaleringsinnretning, for eksempel i en Novolizer®.

Det er beskrevet i den kjente teknikk at forskjellige P-mimetika og antikolinergika med hell kan benyttes som bronkospasmolytika for behandling av obstruktive respiratoriske forstyrrelser som COPD(KOLS) og astma. Substanser med P sympatomimetisk effekt som formoterol eller samleterol, er kjente for å medføre uønskede bivirkninger ved human behandling. Generelt manifesteres de sentrale effekter som utilpasshet, opphisselse, søvnløshet, frykt, skjelvende fingre, svetteutbrudd og hodepine. Her utelukker inhalativ applikering ikke disse bivirkninger selv om de generelt er mindre alvorlige enn ved peroral eller parenteral applikering. P-sympatomimetika er primært assosiert med en mer eller mindre utpreket P-stimulerende effekt på hjertet. Det genererer takykardi, palpitering, angina pectorisliknende plager og arytmi.

Antikolinergiske midler som glykopyrrolat forhindrer effektene som skyldes passasje av impulser gjennom de parasympatetiske nerver. Denne virkning skyldes deres evne til å inhibere virkningen av neurotransmitter acetylkolin ved å blokkere dens binding til muskariniske kolinergiske reseptorer. Det er minst tre typer muskariniske reseptor subtyper. Ml reseptorene finnes hovedsakelig i hjernen og annet vev i sentralnervesystemet, M2 reseptorene finnes i hjertet og annet karidiovaskulært vev og M3 reseptorene finnes i glattmuskel- og glandulært vev. De muskariniske reseptorer er lokalisert ved neuroeffektoren på for eksempel glattmuskel og særlig M3 muskariniske reseptorer lokalisert i luftvegglattmuskelen. Som en konsekvens kan antikolinergiske midler også angis som muskariniske reseptorantagonister.

Det parasympatetiske nervesystem spiller en hovedrolle ved regulering av bronkomotortone og bronkokonstriksjon er i stor grad resultatet av refleksøkninger i parasympatetisk aktivitet, i sin tur forårsaket av et diversifisert sett av stimuli.

Det finnes muskariniske reseptorer på perifere systemer som spyttkjertler og tarm og derfor er bruken av systemisk aktive, muskariniske reseptorantagonister begrenset av bivirkninger som tørr munn og konstipasjon. Således blir de bronkodilatoriske og andre fordelaktige virkninger av muskarinisk reseptorantagonister ideelt oppnådd ved hjelp av et inhalert middel som har en høy terapeutisk indeks for aktivitet i lungen sammenliknet med det perifere rom.

Antikolinergiske midler antagoniserer også partielt bronkokonstriksjon som induseres av histamin, bradykinin og prostaglandin F2oc som anses å reflektere deltakelsen av parasympatetiske efferenter i de bronkiale reflekser som utløses av disse midler. Det er anerkjent at stimuleringen av P2-adrinergiske reseptorer stimulerer adenylat syklase som resulterer i et øket nivå av den andre meddeler cAMP som i sin tur fører til redusert, intracellulær kalsiumkonsentrasjon og som en konsekvens glattmuskelrelaksasjon. Stimulering av M3 reseptorer forårsaker hydrolyse av polufosfoinositider og mobilisering av intracellulært kalsium som resulterer i en varietet av Ca 2_|_-medierte responser som glattmuskelkontraksjon. Som en konsekvens forhindrer inhibering av denne reseptoraktivering den intracellulære kalsiumøkning og fører til glattmuskelrelaksasj on.

Da dagens behandling av astma og COPD (KOLS) ikke er tilfredsstillende forbedret var problemet som lå bak foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe effektiv og mer hensiktsmessig terapeutisk intervensjon.

En løsning gis ved kombinasjonen av et P-sympatomimetikum som har en lengevarende effekt og et antikolinergikum som har en lengevarende effekt.

På grunn av deres forskjellige virkningsmåte er kombinasjonen av antikolinergikum og P-sympatomimetikum rimelig, men overraskende er det nå funnet at de ovenfor nevnte bivirkninger vesentlig kan reduseres. I tillegg er det også meget overraskende funnet at de bronkospasmolytiske effekter av det angjeldende antikolinergikum som har en lengevarende virkning, og P-memetikum som har en lengevarende virkning, øker på en superaddiv måte med kombinasjonen av aktive midler. I henhold til oppfinnelsen kan det forventes en vesentlig økning i effektivitet sammenliknet med de individuelle substanser og kombinasjoner som kjente i teknikken, både når det gjelder COPD (KOLS) og astma. I et ytterligere aspekt viser denne kombinasjonsterapi både en hurtig virkningsstart og en forlenget virkningsvarighet slik at pasienter føler en hurtig forbedring i sin tilstand, og , i lys av virkningsvarigheten, et redusert behov for korttidsvirkende redningsmedikamenter som salbutamol eller terbutalin. Overraskende vises denne effekt når de to medikamenter administreres samtidig, dvs. i et preparat inneholdende begge medikamenter, eller sekvensielt. Derfor letter medikamentene ifølge oppfinnelsen behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer fordi en terapi en gang daglig kan være tilstrekkelig. Hvis nødvendig kan medikamentene ifølge oppfinnelsen benyttes etter behov ved redningsbehandling av obstruktive inflammatoriske luftveissykdommer slik at de letter behandling av slike sykdommer med et enkelt medikament.

Forsøksdel

Interaksjonen mellom formoterol og R,R-glykopyrrolat ble undersøkt i anestesiserte

(uretan 2 mg/kg, intraperitonialt) hannmarsvin med vekt 400-600 g. Etter kanulering av trachea ble dyrene respirert ved bruk av en liten dyrerespirasjonspumpe med et konstant tidevolum og en hastighet på 60 åndedrett/min. Lungeresistensen ble målt ved å benytte en gnagelungefunksjons opptakssystem (MUMED, London, England). Forbindelsene ble gitt intravenøst (i.v.) via et kateter anbrakt i den høyre, jugulære vene. Etter kirurgi ble dyrene tillatt stabilisering. 10 min. før acetylkolin (10 m3g/kg, i.v.) administrering ble marsvinene koplet fra respiratoren og en vehikkel (10 mg/laktose) eller forskjellige mengder medikament (blandet med laktose) ble administrert intrakealt (i.th.) ved bruk av en sprøyte. Trachea ble så koplet til respiratoren igjen og forandringer i pulmonærmekanikk ble notert. Acetylkolin (10 ug/kg) ble injisert intravenøst hvert 10 min. i 60 min.

Acetylkolin som ble administrert i.v. forårsaket en vedvarende, tre til fire gangers økning i pulmonærresistensen. Både R,R-glykopyrrolat og formoterol inhiberte doseavhengig den acetylkolininduserte bronkokonstriksjon, R,R-glykopyrrolat var ikke effektive i dosen på 1 ug/kg i th., men inhiberte bronkiospasmene med ca. 40% ved 3 ug/kg i th. og med rundt 80% ved 10 ug/kg i th. På tilsvarende måte viste formoterol ikke noen bronkodilatorisk effekt ved den laveste dosen på 1 ug/kg i th., men dikterte lett luftveiene ved den midlere dose på 3 mg/kg i th (rundt 20%). Ved den høyeste dose på 10 ug/kg i th. svekket formoterol så å si fullstendig bronkiokonstriksjonen indusert ved i.v. acetylkolin. Ved applikering av R,R-glykopyrrolat og formoterol, begge i en dose på 1 ug/kg i th., sammen, resulterte den samtidige administrering i en så å si fullstendig svekning av acetylindusert bronkokonstriksjon. Overraskende førte de to forbindelser gitt i doser som alene ikke var effektive i det hele tatt, til, ved samtidig administrering, til en meget sterk bronkodilatorisk effekt i marsvin, noe som klart antyder den mer enn additive art av denne interaksjon.

Typene sykdommer som kan behandles ved bruk av kombinasjonene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, astma, kroniske eller akutte bronkokonstriksjon, kronisk bronkitt, luftveisobstruksjon, emfysem, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD(KOLS)), COPD (KOLS) som har assosiert kronisk bronkitt, pulmonær emfysem eller dyspnea og COPD (KOLS) som karakteriseres ved irreversibel, progressiv luftveisobstruksjon, og eksacerbering av luftveisreaktivitet som følge av annen medikamentterapi, f.eks. aspirinterapi.

I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en kombinasjon av (B) R,R-glykopyrrolat eller et av dens fysiologisk akseptable salter og et langtidsvirkende P2-mimetisk middel valgt fra en gruppe omfattende (A) formoterol eller salmeterol eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av et medikament for behandling av astma eller KOLS.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytikum for behandling av astma eller KOLS, som inneholder R,R-glykopyrrolat eller et av dets fysiologisk akseptable salter og minst et langtidsvirkende P2-sympatomimetisk middel valgt fra en gruppe omfattende formoterol eller salmeterol eller deres fysiologisk akseptable salter, kjennetegnet ved at de aktive substansene er blandet, hvis hensiktsmessig sammen med vanlige eksipienter, hjelpestoffer og additiver i en farmasøytisk form egnet for inhalativ applikasjon. (A) og (B) som definert ovenfor kan anvendes i kombinasjonsterapi ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering ved behandling av respiratoriske sykdommer. (A) som definert ovenfor eller (B) som definert ovenfor kan anvendes ved fremstilling av et medikament for kombinasjonsterapi ved samtidig, sekvensielle eller separat

administrering av (A) og (B) ved behandling av respiratoriske sykdommer. Videre kan

(A) og (B) som definert ovenfor anvendes for fremstilling av et medikament for kombinasjonsterapived samtidig, sekvensiell eller separatadministrering ved

behandling av respiratoriske sykdommer.

Farmasøytiske akseptable salter av formoterol eller salmeterol inkluderer for eksempel salter av uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel- og fosforsyre, og organiske syrer som fumar-, malein-, eddik,- melke-, sitron-, vin-, askorbin-, rav-, glutan-, glukon- trikarballyl-, olje-, benzo-, p-metoksybenz-, salisyl-, o-og p-hydroksybenzo-, p-klorbenz-, metansulfon-, p-toluensulfon- og 3-hydroksy-2-naflalenkarbolsylsyrer.

Komponent (A) kan være i en hvilken som helst isomer eller blanding av isomere former, f. eks. en ren enatiomer, en blanding av enantiomerer, en racemat eller en blanding derav. Den kan videre være i form av et solvat som et hydrat derav, f. eks. en ren enantiomer, en blanding av enantiomerer, et racemat eller en blanding derav. Den kan være i form av et solvat, f. eks. et hydrat, og kan være til stede i en spesiell, krystallinsk form. Fortrinnsvis er komponent (A) formoteol fumarat, og særlig i form av dihydrat eller er salmeterol xinafoat, særlig i form av det rene salt, men også i form av et solvat, f. eks. et mono- eller dihydrat.

Administrering av medikamentet eller et farmasøytisk preparat som definert ovenfor med (A) og (B) i blanding eller separat, skjer fortrinnsvis ved inhalering, dvs. at (A) og

(B) eller blandinger derav, foreligger i inhalerbar form. Den inhalerbare form av medikamentet av (A) eller (B) kan f. eks. være en forstøvet blanding som en aerosol

omfattende den aktive bestanddel, videre (A) og (B) separat eller i blanding, i oppløsning eller dispersjon i et drivmiddel eller et forstøverpreparat omfattende en dispersjon av den aktive bestanddel i et vandig og/eller organisk medium eller et vandig organisk medium. For eksempel kan det inhalerbare medikamentet være en aerosol omfattende en blanding av (A) og (B) i oppløsning eller dispersjon i et drivmiddel, eller en kombinasjon av en aerosol inneholdende (A) i en oppløsning eller dispersjon i et drivmiddel med en aerosol inneholdende (B) i oppløsning eller dispersjon i et drivmiddel. I et annet eksempel er den inhalerbarer form en forstøvet blanding omfattende en dispersjon av (A) og (B) i et vandig eller organisk medium eller en kombinasjon av en dispersjon (A) i et slikt medium med en dispersjon (B) i et slikt medium.

Den inhalerbare form kan være et tørrpulver, dvs. (A) og/eller (B) er til stede i et tørrpulver omfattende finoppdelt (A) eller (B), eventuelt sammen med en finoppdelt farmasøytisk akseptabel bærer som fortrinnsvis er til stede og kan velges blant materiale som er kjent for bærere i tørrpulverinhaleringspreparater, f.eks. sakkarider inkludert mono- di- eller polysakkarider og sukkeralkoholer som arabinose, fruktose, ribose, mannose, sukrose, trehalose, laktose, stivelser, dekstran eller mannitol. En spesielt foretrukken bærer er laktose. Tørrpulveret kan foreligge i kapsler av gelatin eller plast, eller i blistre, for en tørrpulverinhaleringsinnretning. Alternativt kan det tørre pulver foreligge som et reservoar i en dose tørrpulverinhaleringsinnretning. I den finoppdelte partikkelformen av medikamenter og i aerosolpreparter der den aktive bestanddel er til stede i partikkelform, kan den aktive bestanddel ha en midlere partikkeldiameter på opptil 4 um. Den finoppdelte bærer har generelt, hvis den er til stede, en maksimaldiameter på opptil 500 um og har konvensjonelt en midlere partikkeldiameter på 10 til 350 um fortrinnsvis rundt 110 til 290 um. Partikkelstørrelsen for den aktive bestanddel og den til bæreren hvis den er til stede i tørrpulverpreparatet, kan reduseres til ønskede nivåer ved konvensjonelle metoder som oppmaling i en luftstrålemølle, kulemølle eller vibratormølle, mikropresipitering, spraytørking, lyofilisering eller omkrystallisering fra superkritiske medier.

Det inhalerbare medikament kan administreres ved bruk av en inhaleringsinnretning for den inhalerbare form der slike innretninger er velkjent i teknikken. Det kan beskrives et farmasøytisk produkt omfattende et medikament eller et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor i inhalerbar form som beskrevet ovenfor i assosiasjon med en eller flere inhaleringsinnretninger. Videre kan det beskrives en inhaleringsinnretning, eller en pakke av to eller flere slike, inneholdende et medikament eller et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor i inhalerbar form som beskrevet ovenfor. En egnet, daglig dose av formoterol, eller et salt derav, spesielt som formoterol fumarat dihydrat, for inhalering, kan være fra 1 til72 ug og særlig fra 3 til 50 ug, fortrinnsvis fra 6 til 48 ug, f.eks. fra 6 til 24 ug.

En egnet daglig dose av salmeterol eller et salt derav, særlig som sameterol xinafoat, kan for inhalering være fra 10 til 300 ug, generelt fra 25 til 200 ug og spesielt fra 50 til 200 ug, f.eks. fra 50 til 100 ug.

En egnet daglig dose av glykopyrrolatsalt, særlig som (R,R)-glykopyrrolat, for inhalering, kan være fra 5 til 500 ug og særlig fra 15 til 300 ug. Et doseområde mellom 5 og 100 ug/dag er spesielt foretrukket.

De nøyaktige doser som benyttes vil avhenge av den tilstand som skal behandles, pasienten og effektiviteten for inhaleringsinnretningen. Enhetsdosene av (A) og (B) og deres administreringsfrekevns kan velges tilsvarende.

I henhold til det ovenfor anførte kan det også beskrives et farmasøytisk sett omfattende (A) og (B) som definert ovenfor i separate enhetsdoseformer idet formene er egnet for

administrering av (A) og (B) i effektive mengder. Et slikt sett omfatter hensiktsmessig i tillegg en eller flere inhaleringsinnretninger for administrering av (A) og (B). For eksempel kan settet omfatte en eller flere tørrpulver inhaleringsinnretninger tilpasset for å avgi tørrpulver fra en kapsel sammen med kapsler inneholdende et tørrpulver omfattende en doseringsenhet av (A) og kapsler inneholdende et tørrpulver omfattende en doseringsenhet (B). Settet kan omfatte en multidose tørrpulverinhaleringsinnretning inneholdende, i reservoaret, et tørrpulver omfattende (A) og en multidose tørrpulverinhaleringsinnretning som reservoaret inneholder et tørrpulver omfattende

(B). Videre kan settet omfatte en tilmålt dose inhalator inneholdende en aerosol omfattende (A) i et drivmiddel og en tilmålt dose inhalator inneholdende en aerosol

omfattende (B) i et drivmiddel.

Behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer kan være symptomatisk eller profylaktisk behandling. Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer der foreliggende oppfinnelse finner anvendelse, inkluderer astma av en hvilken som helst type eller genesis inkludert både intrinsisk eller ikke-allergisk astma og ekstrinsisk (allergisk) astma.

Foreliggende oppfinnelse skal illustreres, men ikke begrenses av de følgende to eksempler.

Eksempel 1: Pulverinhalering med 12 ug formoterol fumarat dihydrat og 120 ug R,R-glykopyrrolat per enkeltdose.

En mengde på 12 g mikronisert formoterol fumarat dihydrat blandes med 100 g oc-laktose monohydrat, og blandingen helles på en sikt med maskevidde 0,5 mm og blandes til slutt igjen. 120 ug mikronisert R,R-glykopyrrolat blandes med 1000 a-laktose monohydrat, blandingen helles på en sikt med maskevidde 0.80 mm og blandes igjen. De to blandinger blandes og fylles opp med a-laktose monohydrat til 1200 g. Til slutt blandes det hele igjen og pulverblandingen fylles i pulverinhalatorer som frigir 12 mg pulver per enkelt dose. Per enkelt dose frigis 12 (xg formoterol fumarat dihydrat og 120 ug R,R-glykopyrrolat fra en pulverinhalator og gis til pasientens luftveier.

Eksempel 2: Doserings aerosol med 6 (ag formoterol fumarat dihydrat og 350 ug R,R-glykopyrrolat per enkelt dose.

En mengde på 1000 g 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropan (= HFA 227) avkjøles til

-55°C og blandes, under omrøring, med en oppløsning av 11,7 g polyoksetylen-25-glycerol-trioleat (handelsnavn: Tagat TO) i 11,7 g absolutt etanol. Deretter tilsettes 0,1008 g mikronisert formoterol fumarat dihydrat og 5,88 g mikronisert R,R-glykopyrrolat så vel som 0,9 g mikronisert sakkarinnatrium hvoretter den dannede suspensjon homogeniseres intenst. Under ytterligere avkjøling og omrøring fylles suspensjonen opp med avkjølt drivmiddel 227 til 1170 g og etter ytterligere blanding fylles det hele i metallbeholdere som lukkes med doseringsventiler som frigir 50 ul av suspensjonen per aktivering. Således frigis 6 ug formoterol fumarat dihydrat og 350 ug R,R-glykopyrrolat per aktivering.

Claims (14)

1. Anvendelse av en kombinasjon av R,R-glykopyrrolat eller et av dens fysiologisk akseptable salter og et langtidsvirkende p2-mimetisk middel valgt fra en gruppe omfattende formoterol eller salmeterol eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av et medikament for behandling av astma eller KOLS.

2. Anvendelse ifølge krav 1, der det p2-mimetiske midlet er formoterol eller dets fysiologisk akseptable salter.

3. Anvendelse ifølge krav 2, der den daglige dose av formoterol er fra 1 til 72 ug, foretrukket fra 3 til 50 ug, mer foretrukket fra 6 til 48 ug.

4. Anvendelse ifølge krav 1, der det p2-mimetiske midlet er salmeterol eller dets fysiologisk akseptable salter.

5. Anvendelse ifølge krav 4, der den daglige dose av salmeterol er fra 10 til 300 ug, foretrukket fra 25 til 200 ug, mer foretrukket fra 50 til 200 ug.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, der den daglige dose av R,R-glykopyrrolat er fra 5 til 500 ug, foretrukket fra 15 til 300 ug.

7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, der den daglige dose av R,R-glykopyrrolat er fra 5 til 100 ug.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytikum for behandling av astma eller KOLS, som inneholder R,R-glykopyrrolat eller et av dets fysiologisk akseptable salter og minst et langtidsvirkende P2-sympatomimetisk middel valgt fra en gruppe omfattende formoterol eller salmeterol eller deres fysiologisk akseptable salter,karakterisert vedat de aktive substansene er blandet, hvis hensiktsmessig sammen med vanlige eksipienter, hjelpestoffer og additiver i en farmasøytisk form egnet for inhalativ applikasjon.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat de aktive substansene er tilgjengelige i en fast kombinasjon, hvis hensiktsmessig sammen med vanlige eksipienter, hjelpestoffer og additiver i en farmasøytisk form egnet for inhalativ applikasjon.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat de aktive substansene er tilgjengelige i separate forpakningsenheter hvorved begge substanser kan hentes fra de separate forpakningsenheter på en slik måte at de er tilgjengelige for samtidig inhalativ applikasjon.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat de aktive substansene kan benyttes uavhengig av hverandre.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 11,karakterisert vedat det er en inhalerbar aerosol med eller uten drivmiddel.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 11,karakterisert vedat det er et inhalerbart tørt pulver.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 11,karakterisert vedat det er en inhalerbar suspensjon eller oppløsning.