NO741603L - - Google Patents

Description

" Fremgangsmåte for fremstilling av ftalaziner<*>

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser med terapeutiske egenskaper.

. ' I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte - for fremstilling av,forbindelser med formel I

eller deres enol- eller entiolform med formel las

liVOE Q or COOH, CH2OH oller COORg, hvor Rg er en esterdannende gruppe,

X er oksygen eller svovel,

R er hydrogen eller alkyl,

Z er hydrogen eller acyl,

Ar er en arylgruppe,

og ringen J er substituert, eller farmasøytisk akseptable salter med uorganiske eller organiske baser av de forbindelser som er syrer. Ar er fortrinnsvis usubstituert i orto-stiIlingene til bindingspunktet til .ftalazin-ringen.

Ringen J er fortrinnsvis substituert med (G)R, som definert i det følgende.

Forbindelsene oom fremstilles ifølge oppfinnelsen, her verdifulle diuretiske og saluretioke egenskaper hos pattedyr. Forbindelseno som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan derfor brukes til å starte diurese og salurese hos pattedyr ved å administrere en farmasøytisk akseptabel og effektiv mengde av de ovenfor beskrevne forbindelser. For fremstilling av farmasøytiske preparater kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen innarbeides i preparatene i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bsremiddel.

Foretrukne forbindelser er de som har formel II

eller deres enol- eller entiolformer med formel Ila

hvor Q, X, R og Z er som ovenfor angitt» n er 1 til 4» hver G kan være lik eller forskjellig og er valgt fra fluor» klor» brom» jod» nitro» amino» substituert amino, f.eks. dlalkylamino og særlig

dimetylamino» cyano» alkyl, f.eks. med 1 til 4 karbonatomer og

særlig metyl, etyloog isopropyl» substituert aikyl, f.eks. halogenalkyl, særlig trifluormetyl» alkoksy, f.eks. med 1 til 4 karbonatomer og særlig metoksy» substituert alkoksy, f.eks. aralkoksy, særlig

benzyloksy» alkyltio, f.eks. med 1 tii 4 karbonatomer og særlig metyltio» alkyls/ulfonyl, f.eks. mesyl» alkylsulfinyl>f.eks. metyl-sulfinyl» hydroksy og aryl, f.eks. fenyl» og Rg, R4 og Rg kan være like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen» fluor» klor» brom» jod» nitro» nitroso» cyano» isocyano» amino» substituert amino, f.eks. alkylaraino, dlalkylamino, arylamino, acylamino, hydroksyamino, aryiidenamino, alkylidinamino, ureido, karbazoylamino, hydrazino, tioureido, tiokarbazoylamino, alkylsulfinylamino, alkoksykarbonyl-amino, sulfampylamino og sulfonamido, f.eks. alkyl, substituert alkyl- og arylsulfonamido» alkyl, f.eks. med 1 til 7 karbonatomer.

og spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl» substituert alkyl, f.eks. halogenalkyl, spesielt trif luormetyl, aralkyl, f.eks. benzyl, hydroksyålkyl, f.eks. hydrokpypropyl og alkoksyalkyl, f.eks.

metoksymetyl» oykloalkyl, f.eks. cykloheksyl og substituert cykloalkyl» alkenyl, f.eks. allyl» aryl, f.eks. fenyl og substituert fenyl, f.eks. tolyl, alkoksyfenyl og halogenfenyl» cykloalkenyl,

f.eks. cykloheksenyl» alkoksy, f.eks. med 1 til 4 karbonatomer og spesielt metoksy, etpksy, n-propoksy, isopropoksy og butoksy» substituert alkoksy, f.eks. dialkylarainoalkoksy og aralkoksy,

alkenyloksy, fieks. allyloksy og butenyloksy» cykloalkyloksy, f.eks. cykloheksyloksy» cykloalkenyloksy, f.eks. cykloheksenylpkay» acyloksy, fééks. acetoksy» alkyltio, f.eks. med 1 til 4 karbonatomer og spesielt metyltio, etyltio og propyltio» substituert alkyltio, f.eks. halogenalkyltio, spesielt trifluormetyltio, og aralkyltio» alkenyltio, cykloalkyltio» cykloalkenyltio» aryltio, f.eks. fenyltio»

alkylsulfonyl, f.eks. mesyl» alkylsulfinyl, f.eks. metylsulfinylfaoyl, f.eks. acetyl og propionylj substituert acyl, spesielt halogenacyl, f.eks. trifluoracetyl» aroyl, f.eks. benzoyli heteroaroyl, f.eks. 2-tenoyl» hydroksyi merkapto, karbamoyi;

tiokarbamoylj sulfamoylj substituertBulfamoyl, f.eks. dialkyl-sulfamoyl,, spesielt dimetylsulfamoyl og dietylsulfamoylj substituerte og usubstituerte heterocykliske ringer, f.eks. 2-, 3-og 4-pyridyl, plperidino, morfqlino, tiamorfoll.no, pyrrolin-l-yl, pyrrolidin-l^yl, 1-pyrrolyl* 2-tienyl, 2-tiazolyl, 2-oksopip©ridino, 5-oksopyrazolidinyl, eventuelt N-alkylert, og 2-oksopyrrolidin-l-yl. Rj og sammen kan også danne en del av en karbocyklisk eller

heterocyklisk ring bundet til benzenringen, hvilke ringer kan være substituert, f.eks. med en eller flere lavere alkylgrupper.

Når G, Rg, R4eller Rg er substituert amino, kan nitrogenet i aminogruppen©være mono- eller disubstituert, hvor i det minste en av substituentene fortrinnsvis er en alkyl", f.eks. metyl-, etyl- eller isbpropyl- eller en alkoksygruppe, f.eks. metoksy. Når substituenten på den substituerte aminogruppe selv er én aminogruppe eller er en som inneholder ytterligere aminogrupper, f.eks. ureldo, kan diss© ytterligere aminogrupper også være mono- eller disubstltuerte, vanligvis alkyl-, f.eks. metyl-, substituerte.

Eksempler på substituerte aminogrupper omfatter metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, metyletylamino,. trimetyl-ammonio, anllino, benzylamino, N-metylformamido, N-metyåacetamido, metansulfonamldo, N-metylmetansulfonamido, N-metyl-p-toluensulfon-amido og N-aqétyl-N',N<*->dimetylhydrazino.

Eksempler på sammensatte ringsystemer omfatter de følgende. Hvis ikke annet er vist, er disse bundet til 2-nitrogenet i ftalaainringen i enten 5- eller 6-stilling (i;tilfelle av blcykliske ringsystemer med 9 atomer i ringene, og vanligvis i 5-stlilingen) eller i 6- eller 7-stilling (i tilfelle av bicykliske ringsystemer med 10 atomer 1 ringene). De første fire av disse systemer er særlig foretrukket.

R7>Rg, Rg og R^0 er like eller forskjellige og er hydrogen eller lavere alkyl, f.eks. metyl.

Rj er fortrinnsvis hydrogen. Rg er fortrinnsvis annet enn hydrogen. R kan være alkyl med f.eks. 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer og spesielt metyl eller etyl.

Det er imidlertid vanligvis foretrukket at R er hydrogen unntatt

når en eller flere av Rg, R^ og Rg er en substituert eller usubstituert amlnogruppe. Q er vanligvis COOH, men når den er COORg,.er Rg fortrinnsvis en alkylgruppe, f.eks. metyl eller etyl, selv om andre ester-danriende grupper, f.eks. alkyloksyalkyl, acylbksyalkyl, f.eks. pivaloyloksymetyl og 6-indanyl kan være egnet. X er fortrinns-

vis oksygen. Fortrinnsvis er n 1 eller 2, og særlig 1, i hvilket tilfelle G fortrinnsvis er i 7-stillingen.

Særlig foretrukne grupper som G kan være, omfatter metyl, etyl bg metoksy, og dessuten isopropyl, fluor, klør og brom.

..■'/• De foretrukne forbindelser kan fremstilles Ifølge oppfinnelsen<y>éd en fremgangsmåte som omfatter følgende trinns

(a) omsetning av et salt av en 2-naftol-l-sulfonsyre med formel III

hvor G er som tidligere angitt, med en forbindelse med formel Illa hvor'" R3p og Rg er som foran definert, 82er hydrogen, jod, brom eller klor og Y er anionet av en mineralsyré, b) behandling av produktet fra a) med en svak base, c) behandling av produktet fra b) med et alkalimetall- hydroksyd, fulgt av surgjøring for å gi en forbindelse med formel IV d) om ønsket, modifisering av minst en av gruppene G, R3, R^ eller Rg og/eller, om R2er jod, brom eller klor, omdannelse av dem til hydrogen, og/eller omdannelse av 1-eddiksyregruppen til en hydroksyotylgruppe, e) behandling av produktet /ra c) eller d) med en vandig syre eller en alkoholisk syre for a gl en forbindelse med formel II hvor R er hydrogen og X er oksygen, f) i det tilfelle hvor Rj er jod, brom eller klor, omdannelse av den til hydrogen, g) eventuelt modifisering av minst en av gruppene Q, X, 3, G, R, Ry R4 eller Rg i produktet erholdt fra trinn e) eller f j, og ■' h) om ønsket, dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt med en uorganisk eller organisk base med en av forbindelsene som

©r en syre.

Trinnene e) til h) behøver ikke alltid utføres i den nevnte rekkefølge* Således kan f.eks. Rj-gruppen når den er halogen, i noen tilfeller omdannes til hydrogen efter modifikasjon av en eller flere av.gruppene G, Rg, R^, R^ellor Q, eller også samtidig

når f.eks. en slik modifikasjon omfatter et hydrogeneringstrinn. På lignende måte kan det f.eks. være ønskelig å utføre trinnene d)

bg e) samtidig. Omdannelse av 1-eddiksyregruppen til en hydroksyetylgruppe kan eksempelvis utføres samtidig med hydrolysen av 4-sulfonatgruppen.

. Det skal også forstås at det ikke er nødvendig å isolere produktene fra ett trinn før det fortsettes med det neste trinn. Forbindelsene med formel III og deres salter er hye og

kan fremstilles ved sulfonering av den substituerte 2-naftol,

f.eks. ved behandling med konsentrert svovelsyre, vanligvis ved lav temperatur, fortrinnsvis -10 til +10°C. Sulfonatsaltene kan derefter erholdes ved behandling av den således erholdte sulfonsyre med et uorganisk salt, f.eks. natriumklorid.

Uten å ønske å være bundet av noen teori, antas at reaksjonen som finner sted ved fremstillingen av forbindelsene med formel II, skjer efter følgende reaksjonsskjemat

Trinn a) utføres vanligvis ved en temperatur under 60°C, fortrinnsvis fra -20 til +50°C, f.eko. -10 til +10°C. Saltet er fortrinnsvis et alkalimetalloalt, f.eks. natriumsaltet Og f or fortrinnsvis Cl. Trinn b) utføros vanligvis ved en temperatur fra -20 til

■J-20°C, f.éks. <~10 til +10°C. Den svake base er. vanligvis et alkalimetallkarbohat eller ammoniumkarbonat og ©r fortrinnsvis natriumkarbonat. Reaksjonstiden avhenger hovedsakelig av naturen av forbinde!sene méd formel III. De forbindelsene som inneholder

@n elektrontiltrekkende s ubs ti tuen t, f.eks. halogen og1 tri f luormetyl, behøver vanligvis bare en kort reaksjonstid, f.eks.. 1 til

30 minutter. Da forbindelser soa har on elektronavgivende substltuent, foéks0 alkyl, behøver vanligvis en lengere reaksjonstid, f .eks i % til 24 # fortrinnsvis 1 til 6 timer» ' Trinn c) utføres vanligvis ved temperaturer på fra -20 til

+50°Cfff.eks. -5'til +30°G.' Alkalimetallhydroksydet er vanligvis

natriumhydroksyd. Reaksjonstiden ligger vanligvis mellom 1 og 24- timer.

Trinn e) utføres vanligvis ved en temperatur av f0eks0

fra 20 til 200°C, fortrinnoyio 50 til 120°C„ og om ønsket under re fluks. ' - Syren er vanligvis en mineral sy re,? • f.eks,, '.'saitsyro. Reaksjonstiden ©r vanligvis m±nst"'% tim©,'f.eks.»1'.til 6 timer. Når syren anvendes sammen med on alkohol er syren vanligvis vannfri, f.eks. saltsyregassp som løses i alkoholen, f.øks. metanol eller

etanol. I det erholdte produkt er Q COORg.

Forbindelser hvor R er alkyl erholdes vanligvis ved alkylering av forbindelser hvor R er hydrogen. Egned© alkylerings-midler omfatter alkylhaloganider, f.eks. metyl-©Iler étyljodid

eller propyIbromid, og dialkylsulfater, f.eks. dimetyl- eller dietyloulfat. Mkylerlngon utføres fortrinnsvis i harvar a<y>en base, f.eks. et alkallmetallhydroksyd, I hvilket tilfelle dersom

det ønskes å erholde syren, emrgjøring utføres, f.eks. med

saltsyre..Når det anvendes et alkylhalogenid utføres reaksjonen vanligvis på et metallderivat som kan dannes på forhånd, f.eks. ved å anvend© ét metallhydrid, f.eks. natrlumhydrid. Ålkyleringen

kan utføres ved øn temperatur av eksempelvis fra 0 til 200°C, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydro-furan eller diglym.

For å oppnå forbindelser hvor X er svovel er det vanligvis nødvendig å sulfurere forbindelser hvor X er oksygen. Dette kan utføres med et suifureringsmiddel, £.@ks. fosførpentasulfId. Denne reaksjon kan eksempelvis utføres ved en temperatur av fra 20 til 100°C. Generelt omdannes forbindelsen med formel II til en ester før sulfureringen. Dersom den frio syren er ønsket, kan denne erholdes fra de oulfurerte esteren© ved hydrolyse. Når er en halogengruppe erstattes denne med hydrogen, vanligvis ved hydrogenering på konvansjonell måte, f.eks. ved

å anvende en palladium-trekull^katalysator,;fortrinnsvis i nærvær a<y>et salt av en svak syr©, f.eks. natriumåcetat.

Eksempler på modifikasjoner av en eller flere av gruppene G, R^og R5, som kan utføres, omfatter de følgende*hvor de vista radikaler kan være eksempler på G, når tilstede, og på R^ p R^og Rg» En sffirlig nyttig modifikasjon er reduktiv alkylering av

@n nitro^ eller aminogruppe, som det©r vist .eksempler på under

c, d, f og g.

I noen tilfeller kan det erholdes sammensatte ringer ved egnet modifikasjon av R3 og R^ slik at de cykiiserer for dannelse av sammensatte ringer» Eksempler på slike reaksjoner omfatter de følgende?

Omdannelse av forbindelser hvor Q er COOH til slike hvor Q er CHgOH kan utføres ifølge forskjellige fremgangsmåter. Når R er alkyl, kan forbindelsen oradannon til ot blandet anhydrid, f.eks, ved omsetning med en oster av on halogenmaurjryre, vanligvis etylklorfonniat, i narvar av at tertiært amin, f.eks. trietylaiuin. Det blandede anhydrid reduseres o& med f.eks. natrlumborhydrid. Når gruppen i 4-Dcilling i ftalasinkjernon er en hydrokoy-eller merkaptogruppe kon det førot vare nødvendig å beskytte den før utførelsen av denne fremgangsmåte, f.eks. ved acylering, vanligvis acetylering, oller ved behandling med et middel som -f.eks.- benzylklorformiat for a danne 4-bensyloksy-karbonyloksy-forbindelsen. Bsskyttolceijgsruppan k?.n så fjernes mod vanliga midler, f.ek3. ved hydrolysa i tilfells av on acetylgruppe oller hydrogenoring i tilfello av en bonsyloksykarbonylgruppe.

Alternativt kan syrene, aår R or hydrogen eller alkyl, omdannes til det tilsvarende syreklorid, f.eke. ved reaksjon med tionylklorid,

som cå kan reduseres, f.ek3. ved å anvende litiumaluminlum-tri-t~butokoyhydrld. Når forbindelser hvor gruppen i 4-otilling I ftalasinkjemen ør et aulfonat, dvs. forbindelser med formel IV, omdannes, er den anvendte fremgangsmåte vanligvis dannelse og reduksjon av det blandede anhydric".

Salter av syrer kan orhaldao ved omsetning av syrene med organiske eller uorganiske baoer.

0- eller S-acylerte derivater kan erholdes ved behandling av forbindelser hvor R er hydrogon mod et acyleringsmiddel, f„eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid.

Om Ønsket kan forbindelser hvor Q er CHjOH oksyderes på vanlig måte for å gi forbindelser hvor Q er COOH. Også forbindelser hvor Q er COOR^kan hydrolysoreo på vanlig måte for å. gi forbindelser hvor Q er COOH eller salter av-Blike forbindelser»

Det skal såledoc forst&oc at forbindelser fremsti11os ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte hvor en forbindelse med formelen VI eller Via hvor A er gruppen Q som tidligere definert eller en gruppe som kan omdannes til Qj er gruppen G son tidligere definert eller en gruppe som kan -omdannes til Gj Ar^or aryl» T or gruppen XZ som

tidligere definert, eller er SO^~, og R og Z er som tidligere definert» behandles for å modifisere minst en av gruppene A, G^, Ar1#R, X, T. eller Z for å gi on ny forbindelse.

Eksempler på grupper som kan omdannes til Q, omfatter en aldehydgruppe som kan oksyderes for å gi COOH,.eller en eyano-eller karbamoylgruppe som kan hydrolyseres for å gl COOH.

Det vil forståes åt.siden forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, or de vanligvis tilstede i form av en racemlsk blanding. Oppdelingen av slike racemater kan utføres pu vanlig måte og fremstilling av de optisk aktive stereoisomerene er en del øv ncrvsronde oppfinnelse.

Den terapeutiske aktiviteten for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bestemmes på forskjellig© dyrearter, innbefattet rotter, ved å cl medisinen oralt i suspensjon i

.destillert vann inneholdende 0,250 vr.etyicellulose og måle bl-.a. det utskilte urinyolumet og milliekvivalenter natriumioner/kg kroppsvekt av dyret 3om utskilles efter tro. timer og å sammenligne disse vordisr med tall som erholdes for kontroUdyr som gis det samme volum, vann uten medisin. Hos rotter fremmer eksempelvis 7-metyl-2- (3-metyltiofonyl) -4«-okao-l ,2,3,4-tetrahydroft.alazin-1-eddiksyro (eller i dent; "enol"-form, 4-hydroksy-7-motyl-2-(3-metyltio-

fenyl)-l,2-dihydroftala3in-l-eddiksyre) vann-<4,>og natrlumtap og hår en virkning basert på natrlumion- og volum-diurese som er bedre enn den tilsvarende virkning for eksempelvis både hydroklortiasid og frusemid.

ForbindeIsene kan administreres på vanlig måte, f.eks. oralt, rektalt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt. Optimal-dosen varierer bl.a. med administrasjonsmåten og den sykdom som behandles, men ligger normalt innon området 0,1-100 mg/kg/dag. Snhetsdosen kan variere fra 3 rag til 500 mg. For oral admlni-strasjon er doseringen fortrinnsvis 3 mg. - 2 g pr. pasient pr. dag.

For å lette administrasjonen av forbindelsene fremstilles det fortrinnsvis terapeutiske preparater som omfa.tter den aktive forbindelsen sammen medlfiarmasøytiskø bærer© i preparater for

oral, rektal og parenteral administrasjon. Disse preparater inneholder fortrinnsvis 0,1-90 vektQ av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen*

Foretrukne preparater er de for oral administrasjon og disse er de vanlige farmasøytiske former for slik administrasjon, som f.eks. tabletter, kapsler, pastiller, pulvere, oppbrusende granuler, siruper og vandige og oljeaktige suspensjoner. De

baremidler som anvendes er de som er vanlige for fagmannen innen farmasien. Således omfatter fremstillingen av tabletter typiske bæremidler som desintegrerende midler, f.eks. maisativelse og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat. Ved fremstilling av kapsler kan det brakes standard gelatinkapsler inneholdende det aktive stoff alene eller blandet med et fortynningsmiddel. Flytende preparater kan som bærere omfatte vann og sukrose for å skaffe

siruper,, vann, dispergerlngsmidlér og suspenderingsmidler, f.eks.

natriumkarboksymetylcellulose for å skaffe vandigesuspendjoner, og en ikke-toksisk olje, f.eks. en vegetabilsk olje com f.eks. jbrdnøttoljé og et suspenderingsmiddel for å skaffe en oije-suspensjon.

Andre preparater er preparater for rektal administrasjon, og disse er de vanlige farmasøytiske formene for slik

administrasjon, som f.eks. suppositorier med fettsyreglyserider eller polyetylenglykolbaser.

Preparater for parenteral administrasjon er de vanlige farmasøytiske formene for slik administrasjon, f.eks. en steril løsning av natriumsaltet i vann.

I noen preparater kan det være nyttig å bruke forbindelsene fremstilt Ifølge oppfinnelsen i. form av,partikler av meget liten størrelse, som f.eks. som de oppnås ved vsskeenergi-maling, f •eks.1 mikrortiiaering*' Oe aktiva forbindelsene kan blandes med eller'anvendes sammen med andre terapeutiske midler, f.eks. • andre diure.tiske midler, spesielt de som reduserer kallumlonutsklllelsen, f.eks. amllorld, pg antihypertensive midler som f.eks. reserpln eller adrenergisk neuronblokkerende midler, som f.eks. guanetidin.

Forbindelsene kan i tillegg eller alternativt blandes med et kaliumsålt, som f.eks. kaliumklorid, for å erstatte for stort kaliumtap som kan bli resultatet av anvendelse av den diuretlske forbindelse. Vanligvis blir kaliurasaltet belagt enterlsk.

Oppfinnelsen skal Illustreres 1 de følgende eksempler hvor "deler" og "prosenter" er efter vekt hvis ikke annet, er angitt.

Produktene i eksemplene ga tilfredsstillende elementsar-■ analyser.

Eksempel 1

jS-brom^-naftol (44 g) ble satt porsjonsvis under owæøxLnq

til konsentrert svovelsyre, avkjølt til 0°C. Da blandingen var stivnet, fikk den stå natten over voå ^romtemperatur. Vann (250 ml) ble tilsatt, og blandingen bia omrørt og filtrert. Hatriumklorid (40 c;) ble satt til filtratet under omrøring, blandi?agen fikk stå natten over og ble derefter filtrert. Det faste stoff som ble oppsamlet, ble*:-vasket med issttet saltoppløshing (350 ml) „ tørret og ekstrahert med kokende absolutt etanol.Ekstrakten ble filtrert, etanolen ble avdampet, og residuet ble omrørt med eter (500 ml) i 2 timer. Blandingen ble filtrert for å efterlate ,natrium-6-bro:m-2-naftol-l-sulfonat. ln del (6,3 g) av dette ble oppløst I vann (250 ml), filtrert og avkjølt* Produktet ble derefter satt langsomt til et diaaoniumøalt, erholdt ved langsom tilsetning av iskold, vandig natriumnltrat (1,7 g i 5 ml vann) til en avkjølt oppløsning av m-trifluormetylanilin (3,22 g) 1 konsentrert saltsyre (8 ml) og vann (30 ml)*Det bla danket et gult bunnfall som ble f raf Utrert ;

vasket med koldp mettet oalioppløsning (250 ml) og omdannet til en pasta méd koldt varø (100 ml). Pastaen bl© avkjølt til 0°C,,og

natriumkarbonat (6 g) ble tilsatt under omrøring.\ Efter 1^ minutt , ble kold, vandig hatriuishydrok3yd (12 g i 30 ml vann) tilsatt, og efter at en rød oppløsning var dannet, bla blandingen omrørt på et

isbad i 3 timer og derefter ved romtemperatur natten over. Blandingen bie surgjort til pH 2-3 med konsentrert saltsyre Og derefter bragt til pH 8 mod mettet, vandig natriurakarbonat. Blandingen bl© filtrert, og filtratet ble surgjort til pH 1 med konsentrert salts<y>re under omrøring. Det faste stoff ble frå-filtrert og oppløst i varmt vann (250 ml) , og oppløsningen ble tllbakeløpsbehandlet i 2 timer mens konsentrert saltsyre (15 ml)

ble tilsatt. Blandingen ble derefter avkjølt, det faste stoff ble frafUtrert og orakrystallissrt fra en 2sl blanding av eddiksyre og vann for å gi 7-brom-4-hydroksy-2- {3-trIfl$or-metyifenyl)-i,2-dihydro-ftalaain-l^eddiksyre, sm.p. 217-9°C.

Eksempel 2- 28

På tilsvarende måte som beskrevet I eksempel 1 bla det

fra den passend©2-naftol og anilin fremstilt den tilsvarende eddiksyre. De erholdte forbindelser er angitt 1 tabell 1.

Eksempel 36

Produktet fra eksempel 12 (2,8 g) ble oppløst 1 vandig kaliumhydrokssyd (6,3 g i G3 ml vann). Dlmatylsulfat (3,2 g). ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i k time. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og surgjort med.konsentrert saltsyre. Dot gule bunnfall oora ble dannet, ble frafiltrert og om-krystallisert to'ganger fra opi 2 sl' blanding av eddiksyre og vann

for å gi 3,7-dimetyl-2-O-nltrofenyD- ^-^okso-l^^^-tetrahydro- , ftalasln-l-eddlksyre, sm0p. 217~219°C.

■ Eksempel 37 Produktet fra eksempel 36 • (1,4 g) ble oppløst I industriell denaturert sprit (200 ml), ble blandet med palladium-trekull ( 10% Pd» 0,5 g) og formaldahyd (1,0 ml), og blandingen ble hydrogenert.med hydrogen (440 ml) med ry3ting. Blandingen ble filtrert, Inndampet røder redusert trykk, og residuet fikk stå ved 0°C. Hvite krystaller som ble dannet? ble frafiltrert, vasket med

og©utkrystallisert fra industriell denaturert sprit, og tørret I vakuum for å gi 2- (3-N,W-dimetyltiminofenyl)-3,7-dlmetyl»4^okso-1,2^3,4-tetraIiydroftala2in-l-eddikoyrG, sm.p. 202-204°C.

Eksempel 38-Produktet fra eksempel 36 (19 g) ble forestret ved tilbake-løpsbehandling med metanol (700 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (15 ral) i 6.times?. Blandingen ble inndampet til 150 ml, avkjølt og .Jrøsi&cfc I isvann. Det faste stoff ble oppsamlet,, vasket

med mettet, vandig natriurabikarbonat, fulgt av vann, tørret og om-krystallisert fra metasiol for å gi metyl-3,7-dimetyl-2-(3-nitro-fenyl)-4-okso-l,2<,3,4-tetrahydroftalfåsin-l-acetati, sm.p. 179-18Q°C.

Eksempel 39 Produktet fra eksempel 38 (14 g) ble oppløst i metanol

(1 liter) og hydrogenért ved romtemperatur under anvendelse av palladium-trekull-katalysator (10$» i g). Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert for å gi krystaller av metyl-2r-(3-aminof enyl) -3,7-dimetyl-4~okso-l ,2,3,4~tetrahydrof talasln-2.-acetat, sm.p. 184-185°C.

Eksempel 40

Produktet fra eksempol 39 (11 g) ble tilbakeløpsbehandlet med Iseddik (100 ml) 1 18 timer. Blandingen ble derefter inndampet for å gi en olje som bla utgnidd mad æietanol. Dat faste produkt ble omkrystalllsert fra metanol for a gi metyl-2-(3^acetamidofenyl)-3,7-dimetyl-4-okso-l,2,3,4-t©trahydroftalasin-l=-acetati? sm.p. 224-225°C.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av ftalaziner med formel I

eller enol- eller entiolformer derav med formel .Ia

hvor Q er COOH, C^OK eller COORg hvor Rg er on esterdannende gruppe» X er oksygen eller svovel» R er hydrogen eller alkyl» Z ar hydrogen eller acyi» Ar .er en arylgruppe som er usubstituort i orto-stillingexis til bindingspunktet til ftalcisir.ringen, og ringen J er substituert, eller et farmasøytisk akseptabelt a eit med en uorganisk eller organisk base av en forbindelse med formel I eller Ia som er en syre, k ar a k t o r i c e r t vad at en forbindelse med formel VI eller Via eller I2\?0iiA er Q oller en gruppe9ca ki?.h omdannes til G. er G eller en gruppe som kan omdannes til Cr Ti'-^cr aryl og T er X2 eller SO^ , behandles for å modifisere• minat en av gruppene he G1, 'Ar1, R, x, T eller 2. for fi gl den fiii3kede forbindelse.

2. FreragæigsinAte nora angitt i krav 1 for fremstilling av forbindelcer med fornisl XI

eller enol- eller entiolforraor derav med formel Ila

hvor Q, X, R og Z er som angitt i krav n er 1 til 4j- hver G kan vi<y>ro lik eller forskjellig og er valgt fra fluor» klor? brom; jod» cmino» substituert aminog «itrojcysiro y alkyl5 substituert alkyl» alkoksy» substituert alkoksy5alkyltio?alkylsulfonyl? alkyl-3ulflnyl?hydroksy oc a~yl§og R~ecr kai vsre like eller forskjellige og er valg", fra hydrogen fluorj klor? bromg jod» nitro» nitrooo» eyano» isccyatio» rjæiro» substituert amino» alkyl» substituert alkyl» cykloalkyl» nabstituert cykloalkyl» alken<y>l?aryl» cykloalkenyl» alkoksy» substituert alkoksy?alkenylokcy» cykloalkylok.sy» cykloalkenyloksy» acyioksy» alkyltio; substituert alkyltio» alkenyltlo» cykloalkyltio» cykloalkenyltio» aryltio» alkylsulfonyl» alkylsulfiayl» aeyl» substituert acyl» aroyl» hetaroai-o<y>l<y>. hydk-Qksy» siarkaptoj karbamoylg tiokarbamoy1» sulfamoyl» substituert sulfamoyl» substituerte og usubotituerte hsterocykliske ringer» eller °9 H^danner Gonsman en del av en karbocykiiok eller heteroeyklisk ring kondensert tii bansenringen, hvilke ringer • kan vær© substituerte,karakterisert ved(a) bmsotning av cv: salt av on 2-naftol-l-sulfoncyre med formel III

irod en forbindelse med xurrcol IXIa

hvor er hydrogen f jod? bro?n ollor kicr^ og Y er anionet av en mineralsyro. (b) behandling av produktet fra (a) med en mild ba. 3Qp ,(c) behandling av produktet fra (b) med et alkalimetall-hydroksyd, fulgt av surgjøring for å dr.nne en forbindelse med formel IVs (d) eventuelt modifisering av minst en av gruppene R^, R^oller Rg og/ellér, hvis R~ar jod, brom eller klor, omdannelse av denne til hydrogen, og/eilor omdannelse av 1-eddiksyregruppen til en hydroksyetylgruppe, (e) behandling av produktet fra (c) eller (d) med en vandig syre eller en alkoholisk syi-e for å gi er» forbindelse med formel II hver R er hydrogen og X er oksygen, (f) i tilfelle i;t er jod, brom eller klor, omdannelse derav til hydrogen, (g) eventuelt modifisering av minst en av gruppene Q, X, Z, G, R, R3„ R4eller Rg 1 produktet erholdt fra (e) eller (f), og (h) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt med en uorganisk eller organisk base av en forbindelse som er en syre»

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert vedat forbindelser hvor R er hydrogen alkyleres for å gi forbindelser hvor R er en alkylgruppe» 4.

Fremgangsmåte Ifølge krav 2 eller 3, k a r a k t e r i s e r v. vsd at når en av gruppene R^, R^eller R5er nitro, modifiseres den ved (a) redusering av den til en aminogruppe eller (b) reduktiv alkylering for å gi en t»f,N-dialkylamino-gruppe.

Sc Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert vedat am.inogruppen modifiseres ved (a) alkylering for å qi sn -SJ-alkyi- eller N,N-dialkyl-aminogruppe, (b) behandling med et sulfonylhelogenid for å gi en sulfonamidogruppe, eventr.elt fulgt av alkylering for å gi en N-alkyl-substituert sulfonamidogruppe, (c) reduktiv alkylering eller aralkylering for å gi en N~monoalkyl-N,N-dialkylamlno- eller N-aralkylgruppe, (d) diasotering fulgt av behandling med en alkanbl for å gi en alkoksygruppo, (e) diazotering fulgt av reduksjon for å gi en hydrazino-gruppe, (f) acylering fulgt av alkylering for A gi en N-alkyl-N-acylaminbgruppe eller (g) reaksjon med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran for å gi an 1-pyrrolylgruppe.

6. Fremgangsmåte ifølge et uv de foregående krav,karakterisert vedat nar Q er COOH modifiseres don ved (a) foreatring for å gi en eutergruppe eller (b) omdannelse til «:a hydroksyctylgrupps0

7. Fremgangsmåte ifølga et av kravene 2 til 6,karakterisert vedat saltot av 2-naftol-l~oulfonsyren er et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, og Y er klor.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 2 til 7,karakterisert vedat den svake base i trinn (b) er et alkalimetallkarbonat eller ainmosiiUiJikarbonat, fortrinnsvis natriumkarbonato

9. Fremgangpiriite ifølge <?.t av kravene 2 til Qtkarakterisert vedat ?V. er hydrogen*,;

10. Fremgangsmåta ifølge et. av kravene 2 til 9,karakterisertvad at Ti., er noe annet enn hydrogen,,;

11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 2 til IO,karakterisert vedat r*3 og/eller R^, er tri f luormetyl, metyltio, atyitio, metyl, etyl, klor, jod, brom, metoksy, etoksy, isopropoksy, acetyl, dimetylsulfamoyl, <:ietylsulfamoyl eller nitro.

12. Fremgangsmåt©ifølge et av kravene 2 til 10, kn rak ta risa r t ved at R., oa/eller R. sammen ned be.nsen-ringen som de er bundet tii c danner -ni?, av gruppene valat fra

hvor R^ og P.g kan vare like eller forskjellige og er hydrogen eller alkyl.

13. Fremgangsmåte ifølge e.' c av kravene 2 til 10,karakterisert vedat li^ og/aller er H,N-diTie tyl amino, I^metyl-p-toluensulfonaialdo aller acet-N-metylamido og Sl er metyl oller' etyl.

14. Fremgangsmåte Ifølge et av d-a foregående krav, karakt e. r 1 a- e r t ved at n cr 1.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert vedat G er i 7-=stilllng..

16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 2 til 15,karakterisert vedat G er valgt fra metyl, etyl og metoksy.

17. Fremgangsmåte ifølga et av kravene 2 til 15,karakterisert vedat G er valgt fra isopropyl, fluor, klor og brom.