NO742801L - - Google Patents

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylderivater"

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye bifenylderivater med den generelle formel I

og, dersom R3inneholder et basisk nitrogenatom, fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske syrer.

' Forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse

av farmakologisk verdifulle egenskaper. De virker spesielt aritiflogistisk.

I ovennevnte formel I betyr:

et klor- eller fluoratom og

R3et hydrogenatom, en alifatisk acylrest med 1 til 10 karbonatomer,.en benzoylrest, en nikotinoyl- eller isonikotinoyl-rést.

De nye forbindelser kan.fremstilles efter følgende fremgangsmåter: 1) Ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formel II ved hjelp av komplekse hydrider

hvor i formel II

er som ovenfor angitt og

B betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, aryloksy- eller acyloksygrupper eller et halogenatom;

Efter opparbeidning erholder man hermed forbindelser med

den generelle formel I hvor R^er et hydrogenatom.

Som komplekse hydrider kommer det fortrinnsvis på tale litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid eller alkoksyaluminiumhydrider så som f.eks. natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-dihydroaluminat. Men det kan også anvendes natriumborhydrid sammen med vannfritt aluminiumklorid eller med bortrifluorid.

Forbindelser med den generelle formel II hvor B betyr et halogenatom, kan også reduseres med natriumborhydrid alene.

Reduksjonen foregår i et egnet oppløsningsmiddel så som f.eks. tetrahydrofuran, eter, dimetoksyetan, dietylengiykoldimetyl-eter, benzen eller blandinger, derav, ved temperaturer mellom 0°C

og kokepunktet til oppløsningsmidlet, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0.og 30°C.

2) Ved katalytisk reduksjon av forbindelser med den generelle- formel III

hvor

er som ovenfor angitt, Y betyr gruppen

eller og R^' kan i tillegg til betydningene for resten R^også bety en a-arylalkyl-, a,a'-diarylalkyl^eller triaryImetylgruppe. Som katalysatorer anvendes det hertil spesielt edelmetall-katalysatorei så som palladium-på-kull eller -på-bariumsulfat, eller dersom Y betyr gruppen

også Raney-metaller så som Raney-nikkel

eller Raney-kobolt.

Man arbeider vanligvis i et oppløsningsmiddel, eksempelvis i en alkohol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, men fortrinnsvis ved romtemperatur og ved et hydrogen-trykk fra 1 til 100 at., fortrinnsvis 3-10 at.

Men forbindelser med den generelle formel III hvor Y betyr

gruppen

kan også reduseres med nascerende hydrogen,.

eksempelvis med det hydrogen' som frigis ved innvirkning av magnesium på metanol. Reduksjonen foregår ved temperaturer inntil kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel, men fortrinnsvis ved romtemperatur.

Dersom resten R3' betyr en a-arylalkyl-, a,a<1->diarylalkyl-eller triarylmetylgruppe, så blir denne derefter fjernet ved hydrogenolyse, for eksempel i nærvær av palladium-på-kull i iseddik/- metanol. Den derved eventuelt dannede eddiksyreester blir alkalisk forsåpet. Det dannes derved forbindelser med den generelle formel I hvor resten R^er et'hydrogenatom.

3) Ved omsetning av 3-(4-bifenylyl)-forbindelser med den generelle formel IV

hvor

er som ovenfor angitt og

Z betyr en hydroksygruppe, som eventuelt kan være forestret med uorganiske eller organiske syrer, et halogenatom eller gruppen -OMe, hvor Me betyr et alkalimetallatom eller en ekvivalent av et jordalkalimetallatom, med karboksylsyrederivater.

Forestringen foregår eksempelvis ved omsetning av forbindelser med den generelle formel IV med karboksylsyrer med den generelle formel V

hvor resten R,, betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 9 karbonatomer, en fenyl-, 3- eller 4-pyridylgruppe. Forestringen foregår med fordel i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved temperaturer over 60°C, eventuelt inntil kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel egner seg fortrinnsvis benzen, toluen, xylen, kloroform eller andre halogenerte alifatiske hydrokarboner så som for eksempel etylenklorid. Det er en fordel dersom det derved dannede vann blir fjernet ved azeotropisk destillasjon. Man kan imidlertid også anvénde vannavspaltende midler så som f.eks. kalium-pyrosulfat. Gode resultater oppnår man også ved anvendelse av sure katalysatorer, som for eksempel toluensulfonsyre, klorhydrogen, svovelsyre, fosforsyre eller tionylklorid. Lavere alifatiske karboksylsyrer med den generelle formel V, for eksempel maursyre eller eddiksyre, innføres fortrinnsvis i overskudd uten ytterligere oppløsningsmiddel.

En ester med den generelle formel I, hvor resten R3har de innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, kan også fremstilles ved omsetning av ammonium-, alkali-, jordalkali, bly- eller sølvsalter av karboksylsyrer med den generelle formel VI hvor resten R,.1 betyr resten R,, med unntagelse av et hydrogenatom, og Me betyr et alkali- eller sølvatom eller en halv ekvivalent av et jordalkali- eller blyatom eller Me^ betyr et ammoniumion, med en halogen-(4-bifenylyl)-butan med den generelle formel IVa

hvor R^er som ovenfor angitt ogHal betyr et klor-, brom- eller jodatom.

Omsetningen foregår i et oppløsningsmiddel så som f.eks. benzen, toluen, xylen, etylenklorid eller andre halogenerte alifatiske hydrokarboner, eller i etere så som dietyleter eller dioksan, eller i dipolare aprotiske oppløsninger så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller aceton, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, hvorved det om nødvendig blir oppvarmet i en røreautoklav. De karboksylsure salter blir fortrinnsvis anvendt i nyutfeldt form. Ved en spesiell utførelses-form blir karboksylsyren som ligger til grunn for saltet med den generelle formel VI, omsatt i nærvær av sølvoksyd med et jodid med den generelle formel IVa i xylen, fortrinnsvis ved anvendelse av en vannfraskiller, ved forhøyede temperaturer.

En ester med den generelle formel I hvor resten R^ har den innledningsvis angitte.betydning med unntagelse av et hydrogenatom, kan man også erholde ved omsetning av en karbinol med den generelle formel IV, med et karboksylsyreimidazolid med den generelle formel

VII

hvor resten

Rj.1 betyr resten R,- med unntagelse av et hydrogenatom.

Omsetningen foregår i et inert oppløsningsmiddel ved værelsestemperatur eller temperaturer inntil 150°C. Som inerte oppløsningsmidler egner seg f.eks. etere så- som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller cykliske, alifatiske hydrokarboner. Ved nærvær av katalytiske mengder av alkalisalter av den tilsatte karbinol med den generelle formel IV, danner det seg en karboksylsyreester med den generelle formel I med godt utbytte allerede ved værelsestemperatur.

En ester med den generelle formel I kan fremstilles ved omforestring av en karboksylsyreester med den generelle formel VIII

hvor resten

R,, er som innledningsvis angitt og R^betyr en lavere alkylrest, fortrinnsvis en metyl- eller etylrest, med en karbinol med den generelle formel IV i et oppløsningsmiddel. Omforestringen foregår fordelaktig i nærvær av en liten mengde av et alkali-, jordalkali-eller aluminiumalkoholat, fortrinnsvis det tilsvarende alkoholat av karbinoler med den generelle formel IV eller formelen R^OH.•

Omforestringen foregår ved kokepunktet til reaksjonsblandingen. Som oppløsningsmiddel egner seg spesielt toluen, xylen eller etylenklorid. Oppløsningsmidlet blir avdestillert sammen med den dannede alkohol med den generelle formel R^OH.

Man erholder også en ester raed den generelle formel I ved omsetning av karboksylsyrehalogenider med den generelle formel IX

hvor resten

R5<1>betyr resten R^med unntagelse av et hydrogenatom, og Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, med.en alkohol med den generelle formel IV

eller

med et alkali- eller jordalkalisalt av en alkohol med den generelle formel IVb

hvor resten

er som innledningsvis angitt og Me betyr et alkalimetallatom eller en ekvivalent av et jordalkalimetallatom.

Omsetningen med en alkohol med den generelle formel IV foregår fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 150°C. Som oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning benzen, toluen, klorerte alifatiske hydrokarboner og alifatiske eller cykliske etere. Omsetningen foregår i nærvær av en tertiær organisk base allerede ved temperaturer mellom 0 og 80°C, hvorved den tertiære organiske base samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel. Som tertiære organiske baser kommer for eksempel trietylamin eller pyridin på tale.

Omsetningen med et salt med den generelle formel IVb gjennom-fører man fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 150°C. Som oppløsningsmiddel egner seg eksempelvis benzen, toluen, xylen og alifatiske eller cykliske etere.

Men en ester med den generelle formel I dannes også ved omsetning av karboksylsyre-anhydrider med den generelle formel X

hvor resten

Rj- er som innledningsvis angitt og R^' betyr resten R,- med unntagelse.av et hydrogenatom, med en karbinol med den generelle formel IV.

Omsetningen .foregår ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis i et.organisk oppløsningsmiddel så som eksempelvis benzen, toluen, xylen, etylenklorid eller pyridin. Som oppløsnings-middel kan det også anvendes et overskudd av et karboksylsyre-anhydrid med den generelle formel X, spesielt når dette karboksylsyre-anhydrid er lavmolekylært. Man kan også gå ut fra slike forbindelser med den generelle formel X, hvor resten R5betyr et hydrogenatom og resten R' betyr en lavmolekylær alkyl- eller aralkyl- rest. Et slikt blandet anhydrid blir omsatt med.en karbinol med den generelle formel IV ved temperaturer mellom 0 og 60°C i nærvær av ét oppløsningsmiddel så som f.eks. benzen, toluen eller dietyleter.

4) Ved omsetning av metallorganiske forbindelser med den generelle formel XI

hvor resten

R.^ er som ovenfor angitt og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med formaldehyd eller paraformaldehyd.

Omsetningen' foregår i for Grignard-reaksjoner egnede oppløsningsmidler, for eksempel i etere så som dietyleter eller dioksan ved værelsestemperatur eller temperaturer inntil kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med den generelle formel I hvor resten R_ inneholder et basisk nitrogenatom, kan overføres .på i og for seg kjent måte til fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske syrer. I betraktning som syrer kommer eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, eddiksyre, vinsyre eller fumarsyre.

De som utgangssubstanser anvendte forbindelser med den

generelle' formel III, hvor Y betyr gruppen

restene R^.og R^' er som innledningsvis angitt, erholder man eksempelvis ved å omsette ketoner med den generelle formel XII

med metylmagnesiumhalogenider. Dersom R^' i ketonet med den

generelle formel XII betyr det samme som R^, så erholder man efter opparbeidning slike forbindelser med den generelle formel III hvor R-j' betyr hydrogen.

Forbindelsene med den generelle formel III hvor Y betyr

gruppen

og R ' betyr et hydrogenatom, kan fremstilles ved vannavspaltning av forbindelsene med den generelle formel III, hvor Y betyr resten og R^' betyr et hydrogenatom. Som vannavspaltende middel kommer spesielt i betraktning halogen-hydrogerisure salter av tertiære organiske baser. Som tertiære organiske baser anvendes eksempelvis pyridin, alkylpyridin, N,N-dialkylanilin eller N-alkylpiperidin. Som halogenhydrogener skal spesielt nevnes klorhydrogen og bromhydrogen. Pyridin-hydroklorid har spesielt hevdet seg som vannavspaltende middel. Reaksjonen kan gjennomføres uten oppløsningsmiddel. I mange til-feller er imidlertid nærvær av et oppløsningsmiddel fordelaktig. En forbindelse med den generelle formel III hvor Y betyr gruppen og R^<1>betyr et hydrogenatom, blir oppvarmet sammen med det vannavspaltende middel til temperaturer mellom 100 og 200°C. Som eventuelle oppløsningsmidler kommer eksempelvis toluen, xylen eller o-diklorberizen i betraktning. Utgangsforbindelsene med den generelle formel II kan eksempelvis fremstilles ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel III hvor Y betyr gruppen dersom B ikke er et halogenatom. Reduksjonen kan for eksempel foregå katalytisk, hvorved det som katalysator anvendes et edelmetalloksyd så som platinaoksyd. Man gjennomfører hensiktsmessig reaksjonen i et oppløsningsmiddel, for eksempel i metanol eller etanol, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C og ved moderat forhøyet trykk, for eksempel ved 2 til 10 at. Fra forbindelser med den generelle formel III hvor Y betyr gruppen

betyr en hydroksygruppe, kan det derefter om ønskes, efter fremgangsmåter som er kjent i litteraturen, fremstilles slike for-

bindelser med den generelle formel III hvor B betyr et halogenatom eller en acyloksyrest.

De som utgangsforbindelser anvendte karbinoler, som faller inn under den generelle formel IV, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel II

hvor restene

og B er som ovenfor angitt. Reduksjonen foregår ved hjelp av komplekse hydrider, fortrinnsvis ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid eller alkoksyaluminiumhydrider så som for eksempel natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-dihydroaluminat. Men natriumborhydrid kan også anvendes.

Utgangsforbindelsene med de generelle formler IVb, V, VI, VII, VIII og IX er kjent fra litteraturen eller kan lett fremstilles i analogi med metoder som er kjent fra litteraturen. De symmetriske karboksylsyreanhydrider med den generelle formel X er likeledes kjent fra litteraturen resp. lett tilgjengelige efter litteratur-forskrifter. Alkansyre-maursyreanhydridene med den

■ generelle formel X erholder man på forskjellige måter, de lar seg lett fremstille for eksempel efter metoden til R. Schijf og W.. Stevens, Ree. Trav. chim. Pays-Bas 8_5, 627 (1966) .

Utgangsforbindelsene med den generelle formel IVa kan man for eksempel erholde ved omsetning av karbinoler med den generelle formel IV ved hjelp av fosforhalogenider så som fosfortribromid.

Halogenforbindelsene som ligger til grunn for utgangsforbindelsene med den generelle formel XI, erholdes i analogi med fremgangsmåter, som er kjent fra litteraturen, eksempelvis fra de tilsvarende karbinoler.

De nye forbindelser med den generelle formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De har spesielt en god antiflogistisk virkning.

Følgende forbindelser ble eksempelvis undersøkt under hensyntagen til deres absolutte antiflogistiske virksomhet og deres forlikelighet: 3-(2-fluor-4-bifenyl)-l-butanol = A isonikotinsyre-[3-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-butyl]-ester-hydroklorid = B

og

3- (2-klor-4-bifenylyl)-l-butanol = C.

Forbindelsene ble undersøkt i sammenligning med fenylbutazon med hensyn til deres antieksudative virkning mot kaolinødem og carrageeninødem i rotte-bakpoter og også deres ulcerogenitet og deres akutte toksisitet efter oral administrasjon til rottene.

a) Kaolinødem i rottebakpoter:

Utløsningen av ødemet var, i samsvar med hva som er angitt

av HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch.. 4, 607 (1954)), en følge av subplantar injeksjon av 0,05 ml av en 10%ig suspensjon av kaolin i en 0,85%ig NaCl-oppløsning. Målingen av pote-tykkelsen ble foretatt ved hjelp av den teknikk som er angitt av DOEPFNER og CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89.(1958)).

Hann-FW 49-rotter med en vekt på 120-150 g mottok substansene som skulle undersøkes i svelget 30 minutter før ut-løsningen av ødemet. 5 timer efter ødemprovokasjonen ble de midlere svelleverdier for de dyr som var behandlet med prøvesubstans, sammenlignet med verdiene til de skinnbehandlede sammenligningsdyr. Ved grafisk ekstrapolering ble de doser funnet, fra de med forskjellige doser oppnådde prosentvise hemmeverdier, som førte til en 35%ig svekking av svellingen (ED^) .

b) Carrageeninødem i rottebakpoter:

Utløsningen av ødemet var, i samsvar med hva som er angitt

av WINTER et al. (Proe. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) en følge av subplantar injeksjon av 0,05 ml av en l%ig.oppløsning av carrageenin i en 0,85%ig NaCl-oppløsning. Prøvesubstansene ble gitt 60 minutter før ødemprovokasjonen. For å vurdere den ødemhemmende virkning ble måleverdiene 3 timer efter ødem-utløsningen anvendt. De øvrige detaljer er i samsvar med det som er angitt for kaolinødem.

c) Ulcerogen virkning:

Undersøkelsen med hensyn til ulcerogen virkning foregikk

på FW 49-rotter av begge kjønn (1:1) som hadde en vekt på mellom 130 og 150 g. Dyrene ble gitt substansene som skulle undersøkes med hensyn til ulcerogen virkning, i svelget en gang daglig i 3

på hverandre følgende dager, som pulverisering i tylose. 4 timer efter den siste administrering ble dyrene drept. Mave- og duodenal-slimhuden ble undersøkt med.hensyn på ulcera.

Fra den prosent med dyr som efter de forskjellige doser oppviste minst en ulcus, ble ED5Qberegnet efter LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap. 96.' 99 d949)).

d) Akutt toksisitet

LD^0ble bestemt efter oral administrasjon til hann- og

hunn- (i like deler) FW 49-rotter med en gjennomsnittsvekt på 135 g. Substansene ble levert som pulverisering i tylose.

Beregningen av LD^q foregikk såvidt mulig efter LITCHFIELD og WILCOXON fra den prosent med dyr som døde i løpet av 14 dager, efter de forskjellige doser. e) De terapeutiske indekser som mål for den terapeutiske bredde ble beregnet ved dannelse av kvotienten mellom ED^Q for ulcerogeniteten, resp. de orale LDj_Qfor rottene, og de oppnådde ED^ ved undersøkelse av den antieksudative virkning (middelverdi fra kaolinødem-. og carrageeninødem-testene) på rottene.

De ved disse .forsøk oppnådde resultater er sammenstillet i de efterfølgende tabeller. De nevnte forbindelser overgår det kjente fenylbutazon med hensyn til deres ønskede antiflogistiske virkning.

Toksisiteten og ulcerogeniteten til disse substanser er ikke forsterket i massen,'slik som man skulle vente efter stigningen av den antiflogistiske virkning. De herav resulterende gunstige terapeutiske indekser gjør at man forventer for de nevnte forbindelser, en tydelig gunstigere terapeutisk bredde enn den som er kjent for fenylbutazon.

Eksempel på fremstilling av utgangsmaterialer:

Eksempel A

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 2- butensyreetylester

Man setter porsjonsvis 42,8 g (0,20 mol) 4-acetyl-2-fluor-bifenyl linder, omrøring til et Re f ormatsky-reagens av 57,5 g (0,88 mol) sink og 73,5 g (0,44 mol) bromeddiksyreetylester i 500 ml absolutt eter/terrahydrofuran (volumforhold 1:1) og oppvarmer efter avsluttet tilsetning i enda en time under tilbakeløps-kjøling. Deretter fører man reaksjonsblandingen inn i 1 liter vann, surgjør med fortynnet saltsyre, fraskiller den organiske fase, ryster den ut en gang til med vann og tørker den over natriumsulfat. Den efter avdestilleringen av oppløsningsmidlet gjenværende rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-smørsyreetylester blir oppvarmet i 330 ml benzen med.45 g (0,293 mol) fosforoksy-klorid i 10 minutter under tilbakeløpskjøling, hvorefter man avdestillerer oppløsningsmidlet, setter vann til resten og opptar den utskilte olje i eter. Fra eter-oppløsningen, som man har vasket nøytral med vann og 5%ig,natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørket og filtrert over aktivt kull, blir oppløsningsmidlet av-destillért. Resten, rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyreetylester (39,9 g, som er 70% av teoretisk) kan anvendes uten ytterligere rensing ved den efterfølgende omsetning.

De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere:

Eksempel 1

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Man drypper under omrøring ved romtemperatur en oppløsning av 25,83 g (0,10 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre i 100 ml abs. tetrahydrofuran til en suspensjon av 2,85 g (0,075 mol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml abs. tetrahydrofuran, rører i enda 60 minutter ved værelsestemperatur og i 30 minutter ved 30 til 35°C og setter, så dråpevis til eddiksyreetylester inntil det ikke mer foregår noen eksoterm reaksjon, rører enda 15 minutter ved værelsestemperatur, drypper så inn - under utvendig avkjøling med isvann - først 50 ml vann dg så så meget 5%ig saltsyre at det først dannede bunnfall igjen blir oppløst. Man rører inn i 2 liter vann,

rister uttømmende ut med eter, vasker de samlede eteruttrekk efter hverandre med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og enda en gang med vann, tørker dem over natriumsulfat, filtrerer og inndamper. Det blir igjen 18,0 g (74% av teoretisk) med farveløst

3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol, som efter omkrystallisering fra cykloheksan smelter ved 72°C.

Eksempel 2

3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt, analogt med eksempel 1 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre med et utbytte på 31% av teoretisk. De farveløse krystallene smelter efter omkrystallisering fra cykloheksan/- petroleter (volumforhold 1:1) ved 66-67°C.

Eksempel 3

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Under omrøring ved romtemperatur drypper man en oppløsning av 8,53 g (0,030 mol) rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-butensyreetylester i 50 ml abs. eter til en suspensjon av 1,71 g (0,045 mol) litiumalumini.umhydrid i 150 ml abs. eter. Efter avsluttet tilsetning fortsetter man røringen i enda 90 minutter ved romtemperatur, tilsetter så efterhverandre 2 ml vann, 4 ml 2n natronlut og enda en gang 10 ml vann, og avsuger det dannede bunnfall, som blir kastet. Filtratet blir vasket med vann, tørket og befridd for oppløsningsmiddel. Den gjenværende rest, rå: 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-buten-l-ol, blir uten ytterligere rensing løst i 70 ml metanol og hydrogenert under tilsetning, av 4 g Raney-nikkel som katalysator, ved romtemperatur og 5 at. trykk. Efter opptak av den beregnede mengde hydrogen blir katalysatoren frafiltrert. og opp-løsningsmidlet blir avdestillert. Den gjenværende oljeaktige rest blir destillert i vakuum, hvorved man erholder 4,45 g (61% av teoretisk) med 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol medk.p.Q Q5 mmRg 125-126°C. Smeltepunkt: 72°C (fra cykloheksan).

Eksempel 4

3-( 2- fluor- 4- bi fenylyl)- l- butanol

14,65 g (0,050 mol) l-brom-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propan i 250 ml vannfri eter blir omsatt med 1,29 g (0,053 mol) magnesiumspon. Til denne oppløsning setter man en ekvimolar mengde (0,55 g) pulverisert, tørr paraformaldehyd, rører i ca. 48 timer ved laboratorietemperatur og koker derefter i 2 timer med tilbakeløps-kjøling. Efter avkjøling blir det tilsatt isvann, surgjort med 2n saltsyre og opparbeidet som vanlig. Det organiske tørrekstrakt av eter-oppløsningen blir destillert i finvakuum. Man erholder 5,15 g (42% av teoretisk) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol med

<k>"<P>"0,<0>8mm Hg 130-139'°C. Smeltepunkt efter omkrystallisering fra cykloheksan: 72°C. *

Eksempel 5

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

2,42 g (0,01.mol) rå 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-2-buten-l-ol, fremstilt efter eksempel 3, og 4,38 g (0,018 mol) magnesiumspon blir lett oppvarmet i 50 ml metanol under omrøring. Efter at reaksjonen har begynt fortsetter man røringen uten ytterligere oppvarming, inntil alt magnesium er oppløst. Så avdestillerer man oppløsningsmidlet, setter ammoniumklorid-oppløsning til resten og opptar den utskilte, olje i eter. Den efter avdestilleringen av eteren gjenværende rest er en farveløs væske med k.p.^ ,c 0O,lbmm Hg 145-150 C, som spektroskopisk og tynnskiktkromatografisk er identisk med 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og som efter omkrystallisering fra cykloheksan smelter ved 72°C. Utbyttet utgjør 1,86 g (76% av teoretisk).

Eksempel 6

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

5,21 g (0,020 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-1,3-butandiol (k.p.Q^ ^ Hg 165-173°C, fremstilt fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-smørsyreetylester ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid) blir hydrogenert i 50 ml metanol under tilsetning av 1 g palladium-på-kull (I0%ig) ved 50°C og 5 at. trykk. Efter opptak av den beregnede mengde hydrogen blir katalysatoren avsuget, oppløsningsmidlet blir avdestillert og den gjenværende rest blir destillert. Man erholder 3,95 g (81% av teoretisk) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol med k.p.„ , c __ 146-152°C, som efter om-

c0,15 mm Hg

krystallisering fra cykloheksan smelter ved 72 C.

Eksempel 7

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

a) Benzyl-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 3- okso- l- propyl]- eter

Man oppvarmer under omrøring 39,4 g (0,i5 mol) 3'-fluor-4'-fenyl-3-klorpropiofenon sammen med 170 ml benzylalkohol i 2 timer til 120°C på et oljebad. Derefter.avdestillerer.man i vannstrålevakuum den overskytende benzylalkohol. Den gjenværende oljeaktige rest blir utristet tre ganger med 200 ml petroleter hver gang, og fra de samlede petroleter-oppløsninger blir oppløsningsmidlet avdestillert. Den gjenværende oljeaktige rest (33 g), som ikke lar seg

b) Benzyl-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 3- hydroksy- l- butyl]- eter

Under omrøring drypper man en oppløsning av 16,72 g

(0,050 mol) rå benzyl-[3-(2-fluor-4-bifenylyl)-3-okso-l-propyl]-eter i 70 ml abs. eter til en Grignardoppløsning av 1,85 g (0,076 mol) magnesiumspon og 10,65 g (0,075 mol) metyljodid i 20 ml abs. eter, slik at det inntrer lett tilbakeløp. Efter avsluttet tilsetning, fortsetter man rø-ringen og oppvarmingen under tilbakeløpskjøling i enda 30 minutter, spalter så med is/ammoniumklorid og fraskiller eterskiktet. Eteroppløsningen.blir tørket og befridd for opp-løsningsmiddel. Man erholder . 19 g av den ovennevnte forbindelse som ikke-destillerbar oljeaktig rest.

c) 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

16 ,84 g (0,050 mol) benzyl-[ 3-(2-f l.uor-4-bifenylyl)-3-hydroksy-l-butyl]-eter blir hydrogenert i 100 ml iseddik.under tilsetning av 1 ml perklorsyre med 3 g palladium-på-bariumsulfat (5%'s) som katalysator ved 40°C og 5 at. trykk. Efter opptak av den beregnede mengde hydrogen, blir katalysatoren frafiltrert og oppløsningsmidlet.blir avdestillert. Den gjenværende rest, som består av benzyleteren av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol, blir for å hydrogenolysere benzylgruppen, oppløst i 50 ml iseddik og 100 ml metanol, og blir under.tilsetning av 2,5 g Pd-på-kull (10%s) hydrogenert ved romtemperatur og 5 at. trykk for å oppta den beregnede mengde hydrogen. Efter frafiltrering av katalysatoren inndamper man til omtrent 1/4 av volumet, heller inn i vann og ekstraherer uttømmende med eter. De samlede eter-ekstrakter blir vasket med vann, tørket og befridd for oppløsningsmiddel. Den gjenværende rest består nesten utelukkende av eddikesteren av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol.. Spaltingen av esteren foregår ved å varme opp i 1 time med 7 ml 30%ig natronlut i 30 ml etanol på vannbad. Derefter blir oppløsningen fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Den efter avdampingen av eteren gjenværende oljeaktige rest blir destillert i vakuum.

Man erholder 5,76 g (47% av teoretisk)' 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-butanon med k.p._ TT 140-148°C, som efter omkrystallisering 0,2mm Hg

fra cykloheksan smelter ved 72 C.

Eksempel 8

Pelargonsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butyl]- ester

Man oppvarmer 6,11 g (0,025 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol oa 4.27 a (0.027 mol)Delaraonsvre i 50 ml abs. toluen under tilsetning av 0,25 g p-toluensulfonsyre i en vannfraskiller så lenge under tilbakeløpskjøling til det ikke utskiller seg mer vann, man fortynner så med eter og utryster den organiske opp-løsning med vann, fortynnet ammoniakk og en gang til med vann, tørrer så over natriumsulfat og avdestillerer oppløsningsmidlet. Man erholder 6,45 g (67% av teoretisk) av esteren med

k'P-n 1 mm Urr 183-190°C.

0,1 mm Hg

Eksempel 9

Kaprylsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butyl]- ester

Man oppvarmer 3,89 g (0,02 7 mol) kaprylsyre med 6,11 g

(0,025 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og arbeider som i eksempel 8. Man erholder esteren med k.p.„ ,c __ 178-185°C

^ 0,15 mm Hg

med et utbytte på 6,15 g (66% av teoretisk).

Eksempel 10

Isonikotinsyre-[ 3( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl']- ester

Man setter under omrøring 10,27 g (0,045 mol) isonikotinsyre-anhydrid til en oppløsning av 10,00 g (0,041 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol i 50 ml abs. pyridin, oppvarmer i 2 timer til 50 C, tilsetter så 200 ml vann og ekstraherer uttømmende med eter. De samlede eteruttrekk blir vasket med vann, mettet natrium-hydrogenkarbonat-oppløsning og en gang til vann, blir tørket og inndampet. Den gjenværende rå ester blir destillert i vakuum, hvorved man erholder 9,02 g.(63% av teoretisk), av ovennevnte ester

med k.p._ , TT 186-190°C, som blir oppløst i eter og som ved

r0,1 mm Hg ^ 3

behandling med eterisk klorhydrogen-oppløsning blir overført til hydrokloridet med smeltepunkt på 120°C (fra eddiksyreetylester/aceton med volumforhold 9:1).

Eksempel 11

Benzoesyre-[ 3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

6,11 g (0,025 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol,

6,20 g (0,051 mol) benzoesyre og 0,5 g p-toluensulfonsyre blir oppvarmet så lenge i 40 ml toluen under tilbakeløpskjøling, at det ikke utskiller seg mer vann. Man opparbeider så slik.som beskrevet i eksempel. 8. Man erholder. 5,85 g (67% av teoretisk) av den søkte ester med k.p.^ _c 181-185°C.

^ 0,05 mm Hg

Eksempel 12

Maursyre-[ 3-( 2- klor- 4- blfenylyl)- 1- butyl]- ester

En oppløsning av 10,0 g (0,038 mol) 3-(2-klor-4-bifenylyl)- 1- butanol i 50 ml (ca. 1,3 mol) maursyre blir kokt i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Man inndamper reaksjonsblandingen, tilsetter toluen flere ganger og avdestillerer. Resten blir opptatt i eter og den blir vasket nøytral med vann. Oppløsningen blir tørket og inndampet. Det gjenværende produkt blir destillert i finvakuum. Derved erholder man 9,4 g (86% av teoretisk) av den søkte ester som tyntflytende olje med k.p.^ ^_ TT 138-144°C.

JJ r^0,07 mm Hg

Eksempel 13

Eddiksyre-[ 3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Til en oppløsning av 10,0 g (0,038 mol) 3-(2-klor-4-bifenylyl)-l-butanol og 5,0 g (0,050 mol) trietylamin i 100 ml absolutt toiuen setter man ved romtemperatur 3,92 g (0,050 mol) acetylklorid, oppløst i 20 ml absolutt toluen. Man rører noen timer og oppvarmer så en time til 100°C. Efter avkjøling tilsetter man vann, fraskiller toluen-fasen og ekstraherer den vandige fase med eter. Den organiske oppløsningen blir vasket nøytral, tørket og inndampet. Man destillerer resten i finvakuum og erholder 9,21 g (80% av teoretisk) av den ovennevnte ester som farveløs olje med

k-P-rt r^ c mm TT 145-152°C.

• 0,06 mm Hg

Eksempel 14

3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-2- butensyreétylester. Utbytte:. 57% av teoretisk. ' Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/petroleter med volumforhold 1:1).

Eksempel 15

3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt analogt med eksempel 4 fra l-brom-2-(2-klor-4-bifenylyl)-propan og paraformaldehyd.

Utbytte: 35% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/- petroleter med volumforhold 1:1).

Eksempel 16

3- ( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-1,3-butandiol.

Utbytte: 64% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/- petroleter med volumforhold 1:1).

Eksempel 17

3-(2-klor-4-bifenvlvl)-l-butanol

Fremstilt analogt med eksempel 7 fra >3, 3 1-diklor-4 '-fenyl-propiofenon.

Utbytte: 34% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67PC (fra cykloheksan/- petroleter med volumforhold 1:1) .

Eksempel 18

Kapronsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Man oppvarmer 4,30 g (0,037 mol)' kapronsyre sammen med 8,50 g (0,0348 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og 0,35 g p-toluensulfonsyre i 70 ml vannfri toluen og arbeider som i eksempel 8.

Man erholder 10,8 g (91% av teoretisk) av den ønskede ester i form av en farveløs olje med k.p.^ , __ 160-165°C.

0,1 mm Hg

Eksempel 19

Isonikotinsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel-8 fra isonikotinsyre og 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol.

Utbytte: 55% av teoretisk. K.p._ , TT<1>85-192°C. Smeltepunkt

2* 0,1 mm Hg

til hydrokloridet: 120 C (fra eddiksyreetylester/aceton med volumforhold 9:1) .

Eksempel 20

Eddiksyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt .med eksempel 13 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og acetylklorid i nærvær av trietylamin. Utbytte: 53% av teoretisk. K.p._ , „ 143-148°C.

2r 0,1 ram Hg

Eksempel 21

Isonikotinsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt, med eksempel 13 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og isonikotinsyreklorid-hydroklorid, dog under anvendelse av den dobbelte mengde med trietylamin.

Utbytte: 64% av teoretisk. K.p.- , 185-190°C. Smeltepunkt

J 0,1 mm Hg

til hydrokloridet: 120°C (fra eddiksyreetylester/aceton med volumforhold 9:1).

Eksempel 2 2

Eddiksyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 8 fra eddiksyre og 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol.

Utbytte: 46% av teoretisk. K.p.Q ^ Hg 143-149°C.

Eksempel 2 3

Pelargonsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- blfenylyl)- 1- butyl3- ester

Fremstilt analogt med eksempel 13 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og pelargonsyreklorid i nærvær av trietylamin. Utbytte: 82% av teoretisk. K.p.„ , • 183-193°C.

■\ ■ ^ 0,1 mm Hg

Eksempel. 2 4

Kaprylsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 13 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og kaprylsyreklorid i nærvær av trietylamin. Utbytte: 85% av teoretisk. K.p.^ ,c ' 178-185°C.

J ^0,15 mm Hg

E ksempel 25

Kapronsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 13 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og kapronsyreklorid i nærvær av trietylamin. Utbytte: 78% av teoretisk. K.p.^ , .„ 160-165°C.

■ ^ 0,1 mm Hg

Eksempel 2 6

Benzoesyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 10 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og benzoylklorid i nærvær av pyridin.

Eksempel 2 7

Benzoesyre-[ 3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Til en suspensjon av 5,5 g (0,034 imol) N,N'-karbony 1-diimidazol i 70 ml absolutt tetrahydrofuran setter man 3,7 g (0,030 mol) benzoesyre og rører i omtrent 3 timer ved laboratorietemperatur. Man oppløser 0,060 g (0,0026 grammol) natrium ved oppvarming sammen med 7,3 g (0,030 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-1-butanol og 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Den avkjølte oppløsning blir ved romtemperatur satt til den ovenfor omtalte reaksjons-blanding. Efter røring i en halv time blir det inndampet i vakuum. Resten blir opptatt i eter og vann, blir gjort nøytral, vasket

med vann og så tørket. Fra resten av den organiske fase erholder

man en olje som blir destillert i finvakuum. K.p.„ ^ _ „ 181-184°C.

J . 0,05 mm Hg Utbytte: 7,9 g (76% av teoretisk).

Eksempel 2 8

Isonikotinsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl3- ester

Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og isonikotinsyre.

Utbytte: 79% av teoretisk. K.p.n , „ 185-192°C. Smeltepunkt til hydrokloridet: 120°C (fra eddiksyreetylester/aceton med volumforhold 9:1).

Eksempel 2 9

Pelargonsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butylj- ester

Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og pelargonsyre.

Utbytte: 38% av teoretisk. K.p.„ , „ 183-193°C.

J* 0,1 mm Hg

Eksempel 30

Kaprylsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og kaprylsyre.

Utbytte: 44% av teoretisk. K.p._ , c „ 179-185°C.

1* 0,15 mm Hg

Eksempel 31

Kapronsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol og kapronsyre.

Utbytte: 51% av teoretisk. K.p._ , „ 160-165°C.

0,1 mm Hg Eksempel 32

Eddiksyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 27 fra 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol ,og eddiksyre.

Utbytte: 39% av teoretisk. K.p.^ , • __ 143-148°C.

-1 * 0,1 mm Hg

Eksempel 33

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Til en oppløsning av 5,73 g (0,02. mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester i 50 ml 1,2-dimetoksyetan setter man ved røring og avkjøling til 10-15°C efter hverandre 0,48 g (0,0125 mol) natriumborhydrid o"g porsjonsvis 0,56 g (0,0042 mol) aluminiumklorid.

Derefter rører man videre i 1 1/2 time ved romtemperatur, heller reaksjonsblandingen inn i en blanding av 350 ml isvann og 25 ml kons. saltsyre, og opptar den utskilte karbinol i 250 ml eter. Den organiske fase blir fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og blir befridd for oppløsningsmiddel. Resten stivner og blir omkrystallisert fra petroleter under tilsetning av litt eddikester. Man erholder 3,1 g (63% av teoretisk) med farveløse krystaller av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol med smeltepunkt 72°C.

Eksempel 34

3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt analogt med eksempel 33 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester med et utbytte på 48% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/petroleter med volumforhold 1:1),

Eksempel 35

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Til en suspensjon av 1,9 g (0,05 mol) natriumborhydrid i

50 ml 1,2-dimetoksyetan drypper man under omrøring ved 15-20°C

13,84 g (0,05 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreklorid i 30 ml 1,2-dimetoksy-etan. Efter avsluttet tilsetning rører man enda i 2 timer ved romtemperatur og heller så reaksjonsblandingen på en blanding av 400 g is og 50 ml kons. saltsyre. Den derved utskilte oljeaktige substans tar man opp i 300 ml eter. Man vasker eter-ekstraktet så det blir nøytralt, tørker det over natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet.. Resten blir fast. Man omkrystalliserer den fra petroleter under tilsetning av cykloheksan, og erholder 8,4 g (69% av teoretisk) med farveløse krystaller av den ovennevnte karbinol med smeltepunkt på 72°C.

Eksempel 36

3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt analogt med eksempel 35 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre-klorid ved reduksjon med natriumborhydrid. Utbytte: 65% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/- petroleter med volumforhold 1:1).

Eksempel 37

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

12,92 g (0,05 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyre blir oppløst i en blanding av 75 ml absolutt tetrahydrofuran og 5,05 g (0,05 mol) absolutt trietylamin, og blir ved -20 til -30°C sakte og under kraftig omrøring tilsatt 5,40 g (0,05. mol) klor-maursyre-etylester. Efter 15 minutter blir det avsugd fra trietylammonium-klorid under utelukkelse av vann. I denne oppløsning blir det under

.utelukkelse av fuktighet innført 4,35 g (0,20.mol) litiumborhydrid

i små. porsjoner. Man rører i 2 timer ved værelsestemperatur,

koker derefter i 48 timer under tilbakeløpskjøling og avdestillerer til sist størstedelen av oppløsningsmidlet. Efter tilsetning av 2n svovelsyre, ekstraherer man uttømmende med eter. Eteruttrekket

oppløsning og så en gang til med vann, blir tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten, en farveløs olje, blir destillert i finvakuum (k.p.^ nC<1>25-126°C), så blir alt sammen

... 0,0b mm

kromatografert på 700 g silikagel under anvendelse av benzen som elueringsmiddel. Efter opparbeidelse.av eluatet.erholder man ren 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol med smeltepunkt på 72°C

(fra cykloheksan). Utbytte: 8,4 g (69% av teoretisk).

Eksempel 38

3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt analogt med eksempel 37 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyre (smeltepunkt: 117-118°C).

Utbytte: 64% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/- petroleter med volumforhold 1:1).

Eksempel 39

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Til en oppløsning av 5,73 g (0,02 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester i 100 ml vannfri tetrahydrofuran drypper, man under omrøring 10,6 g (0,04 mol) natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-dihydroaluminat (70%'s i benzen) og rører i enda to timer. Derefter inndamper man, tilsetter resten 200 ml vann og surgjør med 15%ig saltsyre. Den utskilte olje blir opptatt i eter og blir vasket med vann så den blir nøytral. ' Den efter fordampning åv eteren gjenværende rest blir omkrystallisert fra cykloheksan under tilsats av litt eddikester. Man erholder således 4,18 g (86% av teoretisk) av den ovennevnte karbinol som farveløse krystaller med smeltepunkt på 72°C.

Eksempel 40

3-( 2- klor- 4- blfenylyl)- l- butanol

Fremstilt. analogt med eksempel 38 fra 3-(2-klor-4-b'ifenylyl)-smørsyreetylester.

Utbytte: 92% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/- petroleter med volumforhold 1:1).

Eksempel 41

3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Til en oppløsning av 14,32 g (0,05 mol) 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester i 125 ml absolutt eter setter man porsjonsvis 8,18 g. (0,0375 mol) litiumborhydrid, og koker derefter i 24 timer under tilbakeløpskjøling, hvorved det utskiller seg en seig masse. Derefter setter, man til 2n svovelsyre og fraskiller det eteriske skikt, ekstraherer den vandige, fase med eter og vasker de samlede eter-uttrekk med vann. Den organiske fase tørker man over natriumsulfat og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum. Den erholdte farveløse, krystallinske rest blir omkrystallisert fra cykloheksan under anvendelse av aktivt kull. Utbytte: 9,44 g (77% av teoretisk). Smeltepunkt: 72°C.

Eksempel 42

3-( 2- klor- 4- bifenylyl)- l- butanol

Fremstilt analogt med eksempel 41 fra 3-(2-klor-4-bifenylyl)-smørsyreetylester.

Utbytte: 72% av teoretisk. Smeltepunkt: 66-67°C (fra cykloheksan/- petroleter med volumforhold 1:1).

' Eksempel 4 3

Pelargonsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butyl]- ester

18,12 g (0,1 mol) tetrametylammoniumhydroksyd-pentahydrat og 15,82 g (0,1 mol) pelargonsyre blir efter hverandre blandet i 200 ml dimetylsulfoksyd.. Under god røring drypper man hertil 30,72 g (0,1 mol) l-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan

(k.p.^ 0 mm „ 165-170°C) og rører derefter i enda 24 timer ved 0,2. mm Hg 3

værelsestemperatur. Herved skiller det seg sakte ut tetrametyl-ammoniumbromid. Efter avsluttet omsetning, som blir fulgt av tynnskiktkromatografi, rører man inn i 2 liter vann og ekstraherer uttømmende med petroleter. De samlede petroleter-oppløsninger blir vasket to ganger med vann, blir tørket over natriumsulfat og inndampet, og den gjenværende rest blir destillert i finvakuum. K-P-^ i „tr183-193°C. Utbytte: 33,8 g (88% av teoretisk),

u, -L mm Hg

Lignende resultater erholdt man ved anvendelse av dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril eller heksametylfosforsyretriamid som oppløsningsmiddel.

Eksempel 4 4

Kaprylsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 4 3 fra kaprylsyre og 1-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 91% av teoretisk. K.p. _ ,c „<1>79-185°C.

Jc0,15 mm Hg

Eksempel 45

Kapronsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 43 fra kapronsyre og 1-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 86% av teoretisk. K.p._ n __ 159-165°C.

2r 0,1 mm Hg

Eksempel 46

Isonikotinsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 4 3 fra isonikotinsyre og l-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 90% av teoretisk. K.p.^ . TT 185-190°C.Hydrokloridet

2■ r 0,1 ram Hg2

smelter ved 120 C (fra eddiksyreetylester og aceton med volumforhold 1:1) .

Eksempel 4 7

Benzoesyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- l- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 4 3 fra benzoesyre og 1-brom-3- (2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 84% av teoretisk. K.p.„ „ c „ 182-186°C.

2r 0,05 mm Hg

Eksempel 48

Eddiksyre- [ 3- ( 2- f luor- 4- bifenylyl) -, 1- butyl ]- ester

Ved nøytralisering av iseddik med metanolisk tetraetyl-ammoniumhydroksyd-oppløsning til en pH på 7 dannes det en vandig-metanolisk oppløsning av 0,1 mol tetraetylammoniumacetat. Opp-løsningsmidlet blir fjernet mest mulig i vannstrålevakuum. Resten blir oppløst i 200 ml dimetylsulfoksyd og blir ved værelsestemperatur dråpevis tilsatt 30^72 g (0,1 mol) l-brom-3-(2-fluor-4- bifenylyl)-butan. Efter røring i 2 4 timer ved værelsestemperatur heller man på 2 liter isvann og ekstraherer uttømmende med petroleter. Den videre opparbeidning er i samsvar med det som er angitt i eksempel 43.

Utbytte: 24,2 g (85% av teoretisk). K.p._ , „ 143-148°C.

2* r 0,1 mm Hg

Lignende resultater erholder man ved anvendelse av acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid som oppløsningsmiddel.

Eksempel 49

Pelargonsyre-[ 3- ( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Til en oppløsning av 3,165 g (0,02 mol) pelargonsyre i

50 ml heksametylfosforsyretriamid.setter man en oppløsning av 0/80 g natriumhydroksyd (0,02 mol) i 2,4 ml vann, og rører i 1 time ved værelsestemperatur. Så tildrypper man 3,072 g (0,01 mol) l-brom-3-(2-flupr-4-bifenylyl)-butan og rører i 24 timer ved værelsestemperatur. Så rister man med 100 ml 5%ig saltsyre og ekstraherer blandingen tre ganger med 75 ml eter hver gang. De samlede eteruttrekk blir vasket to ganger med 25 ml vann hver gang, blir'tørket over natriumsulfat og inndampet, og resten blir destillert i finvakuum.

Utbytte: 3,14 g (82% av teoretisk). K.p._ , TT 183-190°C.

2^ 0,1 mm Hg

Eksempel 50

Kaprylsyre- [ 3- ( 2- f luor- 4- bifenylyI).- l- butyl']- ester

Fremstilt analogt.med eksempel 49 fra kaprylsyre og 1-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 84% av. teoretisk. K.p._- , c „<1>78-185°C.

2r 0,15 mm Hg

Eksempel 51

Kapronsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 49 fra kapronsyre og 1-brom-3- (2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 82% av teoretisk. K.p.^ , TT 160-165°C.

2^0,1 mm Hg

Eksempel 52

Isonikotinsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 49 fra isonikotinsyre og l-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 74% av teoretisk. K.p.- ,<1>86-190°C. Smeltepunkt

2r 0,1 mm Hg

til hydrokloridet: 120 C . (fra eddiksyreetylester/aceton med volumforhold 1:1)..

Eksempel 53

Benzoesyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 49 fra benzoesyre og l-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 80% av teoretisk. K.p._ ^c „ 181-185°C.

2r 0,05 mm Hg

Eksempel 54

Eddiksyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyT)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 4 9 fra eddiksyre og 1-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan. . Utbytte: 86% av teoretisk. K.p._ , „ 143-148°C.

2r 0,1 im Hg Eksempel 55

Pelargonsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Blandingen av 30,72 g (0,1 mol) l-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan,. 18,99 g (0,12 mol) pelargonsyre, 50 g (0,36 mol) kaliumkarbonat og 250 ml vannfri aceton koker man under, omrøring i 48 timer under tilbakeløpskjøling. Man lar det avkjøles, filtrerer og inndamper filtratet i vakuum. Resten tar man opp i 200 ml eter, vasker den dannede oppløsning med vann, mettet natriumkarbonatoppløsning og så igjen med vann, tørrer den over natriumsulfat og inndamper den. Deri gjenværende rest destillerer man i finvakuum.

Utbytte: 6,92 g (18% av teoretisk). K.p.^, „ 183-193°C.

0,1 mm Hg

Eksempel 56

Kaprylsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 55 fra kaprylsyre og 1-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 21% av teoretisk. K.p.^ , c __ 177-184°C.

J r 0,15 mm Hg

Eksempel 57

Kapronsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 55 fra kapronsyre og 1-jod-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan (fremstilt fra l-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan ved Finkelstein-reaksjon).

Utbytte: 24% av teoretisk. K.p.„ , __ 160-165°C.

J* 0,1 mm Hg

Eksempel 58

Isonikotinsyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 55 fra isonikotinsyre og 1-jod-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 33% av.teoretisk. K.p.^ , __ 186-190°C. Smeltepunkt

J ^0,1 mm Hgr

til hydrokloridet: 120 C (fra eddiksyreetylester/aceton med volumforhold 1:1).

Eksempel 59

Benzoesyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 55 fra benzoesyre og l-brom-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 17% av teoretisk. K.p._ „ c TT 1<8>0-185°C.

Jr .0,05 ram Hg

Eksempel 60

Eddiksyre-[ 3-( 2- fluor- 4- bifenylyl)- 1- butyl]- ester

Fremstilt analogt med eksempel 55 fra eddiksyre og 1-jod-3-(2-fluor-4-bifenylyl)-butan.

Utbytte: 29% avteoretisk. K.p._ , „ 144-148°C

^ 0,1 mm Hg

De nye forbindelsene med den generelle formel I kan inn-arbeides, i vanlige farmasøytiske preparater når de skal anvendes til farmasøytiske formål, eventuelt i kombinasjon med andre virksomme substanser med den generelle formel I. Enkeltdosene utgjør 50 til 400 mg, fortrinnsvis 100 til 300 mg, og dagsdosene 100 til 1000 mg, fortrinnsvis 150 til 600 mg.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylderivater med den generelle formel I

hvor betyr et klor- eller fluoratom, og R^ betyr et hydrogenatom, en alifatisk acylrest med 1 til 10 karbonatomer, en benzoylrest, en nikotinoyl- eller isonikotinoyl-rest, og, hvis resten R^ inneholder et basisk nitrogenatom, salter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved ata) En forbindelse med den generelle formel II

hvorR^ er som ovenfor angitt og B betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, aryloksy- eller acyloksygruppe eller et halogenatom, reduseres ved hjelp av komplekse hydrider i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom o°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, ellerb) En forbindelse med den generelle formel. III

hvor R, er som ovenfor angitt, Y betyr gruppen

eller

i , og R kan i tillegg til betydningene for resten R også bety en a-arylalkyl-, a,a-diarylalkyl- eller triarylmetylgruppe, reduseres katalytisk ved temperaturer mellom 0° og 100°C og et hydro-gentrykk på 1 til 100 atmosfærer, eller, hvis Y betyr gruppen - C = CH -, reduseres med nascerende hydrogen, og, hvxs R^ ' betyr en a-arylalkyl-, a,a-diarylalkyl- eller triarylmetylgruppe, avspaltes denne hydrogenolytisk, eller c) En 3-(4-bifenylyl)-forbindelse med den generelle formel IV

hvor R^ er som ovenfor angitt og Z betyr en hydroksygruppe, en med uorganiske eller organiske syrer forestret hydroksygruppe, et halogenatom eller gruppen -OMe, hvor Me betyr et alkalimetallatom eller en ekvivalent av et jordalkalimetallatom, omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel V

hvor R5_ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 9 karbonatomer, en fenylgruppe eller en 3- eller 4-pyridylgruppe, eller med derivater derav, eller d) En metallorganisk forbindelse med den generelle formel XI hvor er som ovenfor angitt og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, omsettes med formaldehyd eller paraformaldehyd, og en således erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor resten R^ inneholder et basisk nitrogenatom, overføres eventuelt til salter derav med uorganiske eller organiske syrer.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 3-(2-fluor-4-bifenylyl)-l-butanol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvorR^ betyr fluor og R3 betyr hydrogen eller omdannes dertil.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av isonikotinsyre-[3-(2-fluor-4-bifenylyl) -1-butyl]-ester, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R-^ betyr fluor og R3 betyr isonikotinoyl eller omdannes dertil.