NO742960L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av propanol-

aminderivater-

i

Nærværende oppfinnelse angår fremstillingen av propanolaminderivater og er særlig rettet på en fremgangsmåte for fremstilling av propanolaminderivater av den art som er beskrevet i britisk patent nr. 1 245 148.

Nærværende oppfinnelse fremskaffer en fremgangsmåte for fremstilling av propanolaminderivater av formelen

hvorR"<*>"betegner et hydrogen- eller halogenatom, eller en lavere alkyl-, alkenyl-, alkoksy- eller alkenyloksygruppe, 3 R er et hydrogen-eller halogenatom, eller en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, R 2er en elektron-trekkende polar substituent, og benzenringen A kan være erstattet av en naftalen-ring, hvilken fremgangsmåte karakteriseres ved at et N-substituert aziridin av formelen omsettes med et substituert fenol av formelen (Det N-substituerte aziridin av formel (II) kan dannes ved å omsette en epoksyforbindelse av formelen: ; med etylenimin. Denne reaksjon er f.eks. beskrevet i britisk patent nr. 1 131 798, men den eneste forbindelse av formel (II) som er beskrevet der er forbindelsen, hvor R er hydrogen. Den ytterligere reaksjon av forbindelsen med fenoler er ikke beskrevet der. ;Fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse kan utfores ved å omsette aziridinforbindelsen av formel (II) med det substituerte fenol i en rekke av protiske og aprotiske opplosningsmid-ler, inklusive: metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, amylalkohol, etylenglykol, dietylenglykol og 2-metcksyetanol (inklusive blandinger av disse med "hverandre eller med vann)5toluen, xylen, o-diklorobenzen, metyletyl-keton, metylisobutylketon, dimetylacetamid, dimetylformamid eller heksametylfosforamid; eller vann; eller i fravær av et opplosningsmiddel. ;Egnede basiske katalysatorer omfatter tertiære aminer, f.eks. trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin$alkalimetall-hydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat; kvaternære ammoniumforbindelser, slik som ben-zyl trimetylammoniumhydroksyd eller -bromid; eller også alkali-metallsalter av det substituerte fenol av formel (III). Egnede sure katalysatorer omfatter organiske syrer, f.eks. eddiksyre ellerj sitronsyre, og uorganiske syrer, f.eks. saltsyre eller svovelsyre. Slike katalysatorer behoves bare å tilsettes hvis nodvendig. ;Reaksjonen kan utfores ved å anvende tilnærmet ekvimolare mengder av reagensene ved temperaturer fra romtemperatur (ca. 20°C) til tilbakelopstemperaturen for det spesielle opplosningsmiddel som brukes. Det er klart at jo hoyere temperatur -som brukes desto hurtigere vil reaksjonen være fullendt, men vanligvis vil en reaksjonstid på 2 til 24 timer ved en temperatur på fra 5o til 15o°C være tilstrekkelig. ;Reaksjonsproduktet under basiske betingelser vil normalt være den frie base som kan omdannes til et egnet salt, f.eks. hydro-kloridet, ved å behandle en opplosning av basen i et egnet opplosningsmiddel, f.eks. etanol, med konsentrert saltsyre eller hydrogenkloridgass. ;I forbindelsene av formel (I) og de substituerte fenoler av formel (III) kan den elektrontrekkende polare gruppe R"<*>" være enhver av gruppene angitt i britisk patent nr. 1 245 148, forutsatt at den er ikke-reaktiv med aziridinforbindelsen av formel (II). F.eks., den kan være enhver av de folgende grup-per: karboksy, lavere alkoksykarbonyl, formyl lavere alkanoyl, karbamoyl, sulfo, lavere alkoksysulfonyl, sulfamoyl, cyano, azido, nitro eller trifluormetyl eller enhver slik gruppe skilt fra fenylringen med en metylen- eller etylengruppe, f. eks. karboksymetyl, 2-karboksyetyl og analogt polar-substituerte metyl- og etylgrupper.Karbamoyl- og sulfamoylgrupper kan også være substituert véd nitrogenatomet med lavere alkylgrup-'per, f.eks. R 3 kan være en dimetylkarbamoyl- eller dimetylsul-famoylgruppe.

Uttrykket "lavere", slik som det her anvendes, betyr en alkyl-, alkenyl-, alkoksy- eller alkenoksygruppe med opp til 4 karbon-atomer, d.v.s. den kan være en metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl- eller butylgruppe, en vinyl-, allyl-, propenyl- eller butenylgruppe eller en tilsvarende alkoksy- eller alkenoksygruppe.

Fremgangsmåten i folge oppfinnelsen illustreres av de folgende eksempler:

EKSEMPEL 1

Trinn I; Fremstilling av 1-[ 2- hydroksy- 3-( 2- tolyloksy) propyl [ pyridin .

En blanding av 1,2-epoksy-3-(2-tolyloksy)propan (65,6 g), etylenimin (68,8 g) og vann (2,4 ml) ble rort om ved romtemperatur i 24 timer, derpå fortynnet med benzen (150 ml) og opplosningen vasket med vann. Etter torking ble opplosningsmidlet fjernet under redusert trykk og gir 1-[2-hydroksy-3-(2-tolyloksy)propyl]aziridin som en olje (81,0 g), som langsomt storkner ved henstand ved 0°C. Dette materiale ble brukt uten rensning i det folgende trinn.

Trinn II: Fremstilling av 4- F 2- ( 2- hy droksy- 3-^/ 2- 1olyloks yj -

propylamino) etoksy [ benzamidhydroklorid En blanding av p-hydroksybenzamid (10,96 g), l-[2-hydroksy-3-(2-tolyloksy)propyl]aziridin (24,8 g) og trietylamin (8,08 g) i amylalkohol (100 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 20 timer, derpå kjolt til 5°C, og det resulterende bunnfall filtrert fra og torket til den rå base (17,86 g). Behandling av en tilbakelopende vandig etanolisk opplosning av dette materiale med konsentrert saltsyre ga 10,3 g 4-[2-(2-hydroksy-3-Y^-tolyloksy^propylamino)et oksy]benzamidhydroklorid, (s .p. 234-236°C) i 37 %'s utbytte etter omkrystallisasjon fra vandig etanol. Med infrarodt spektrum identisk til det fra en referanseprove.

EKSEMPEL 2

Trinn I: F remstilling av 1-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metoksyfenoksy)

propyl I aziridin

1, 2-^ epoksy- 3- ( 2-metoksyf enoksy) propan (4,5 g; 0,025M), etylenimin (4,3 g; 0,1 M) og vann (0,6 ml) ble tilsatt til amylalkohol (18 ml) og rort om ved romtemperatur i 20 timer. Opplosningen ble vasket med saltlake, det organiske lag skilt fra og

opplosningsmidlet fjernet ved fordampning under redusert trykk for å gi produktet som en farvelos olje (4,81 g; 86, 2%'s utbytte) . Dette materiale ble anvendt uten resning i det neste trinn.

Trinn II: Fremstilling av 4-|~ 2-^ 2- hydroksy- 3-( 2- metoksyfenoksy)

propyl amino/ etoksy ] benzamid"]

Til en opplosning av p-hydroksybenzamid (1,8 g; 0,013M) i varm amylalkohol (10 ml) som inneholder trietylamin (1,32 g;

0,0131M) ble tilsatt en opplosning av 1-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propyl]aziridin (4,4 g50,0197M) i amylalkohol (20 ml). Etter oppvarmning under tilbakelopskj61ing i 18 timer ble blan-dingen kjblt til romtemperatur, vasket med 5N vandig natrium-hydroksydopplosning, og derpå saltlake, og det organiske lag ble torket over magnesiumsulfat. Det torkende middel ble fjernet ved filtrering, filtratet kjolt til 0°C og det krystallinske faste stoff samlet opp, vasket med litt I.M.S, og torket. Rått

i

3,3 g (70%). Omkrystallisasjon fra I.M.S, med karbonbehandling ga 4-[2-^2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propylamino^etoksy]-benzamid, (1,42 g-, 30 %'s utbytte), s.p. 134-137°C, med infra-rødt spektrum identisk til det for et referanseprove.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av propanolaminderivater av formelen

hvor R"^ er et hydrogen- eller halogenatom, eller en lavere alkyl-, alkenyl-, alkoksy- eller alkenoksygruppe,3 R er et hydrogen- eller halogenatom, eller en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, R 2 er en elektrontrekkende polar substituent, og j benzenringen A kan være erstattet med en naftalen-ring, karakterisert ved at et N-substituert aziridin av formelen

omsettes med et substituert fenol av formelen

2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at den utfores i et protisk eller aprotisk opplosningsmiddel i nærvær av en basisk eller sur katalysator under bruk av tilnærmet ekvimolare mengder av reaktantene ved en temperatur fra 20°C til oppi6sningsmidlets tilbakelopstem-peratur over en periode på fra 2 til 24 timer.

3. Fremgangsmåte, etter krav 2, karakterisert ved at opplosningsmidlet er amylalkohol og kata-lysatoren er trietylamin, idet reaksjonen utfores under tilba-kelopsbetingelser.

4. Fremgangsmåte etter et av foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen av formel II er l-[2-hydroksy-3-(2-tolyloksy)propyl]aziridin og forbindelsen av formel III er p-hydroksybenzamid.

5. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-3, karakterisert ved at forbindelsen av formel II er•1-L2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propyl]aziridin og forbindelsen av formel III er p-hydroksybenzamid.