NO743036L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743036L NO743036L NO743036A NO743036A NO743036L NO 743036 L NO743036 L NO 743036L NO 743036 A NO743036 A NO 743036A NO 743036 A NO743036 A NO 743036A NO 743036 L NO743036 L NO 743036L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- compound
- reacted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- -1 2-diethylamino- ethyl Chemical group 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- HJGNUWFEXJCWKN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-ylidene]carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 HJGNUWFEXJCWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical group OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGBMVAPOXRLDB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-imine Chemical class N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 WXGBMVAPOXRLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006820 Bouveault-Blanc reduction reaction Methods 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- GAYXVABTZIWOGW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[5-(trifluoromethoxy)benzo[b][1]benzazepin-11-yl]propan-1-amine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GAYXVABTZIWOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJBEQIIIUXVIY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-ylidene]acetamide Chemical compound CC(=O)N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 HTJBEQIIIUXVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk aktive dibenzazepinér"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye dibenzazepinér som er beslektet med imipramin og som har betydelig anti-depressiv virkning. De nye forbindelser har en lO-trifluormetoksy-substituent og en 10,11-dobbeltbinding sammen med 5-sidékjeden og andre substituenter på kjernen i likhet med imipramin og analoger derav, og er således 5- O^aminoprop-l^-yD-lO-trifluorroetoksy.-SH-dibenzlb, f ]-azepiner.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har den generelle formelt
12 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylgrupper, og 3-4 R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper som kan bære substituenter sfi som arylgrupper, f.eks. fenylgrupper, eller alkylaminogrupper, f.eks. dietylamino- eller dimetylamino-4 3 4 grupper, alternativt betyr R et hydrogenatom, eller R og R sammen med det mellomliggende N-atom betyr en heterocyklisk gruppe.
Kjernen kan eventuelt også bære ytterligere substituenter så som alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogrupper eller halogenatomer, og syreaddisjonssalter derav.
3 4
R og R er fortrinnsvis lavere alkylgrupper, f.eks. med
1-6 karbonatomer så som metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, Isopropyl-, eller heksyl-grupper, som eventuelt bærer en arylsubstituent, så som 1 benzyl- eller fenetylgrupper, eller en dialkylamlnogruppe så som en 2-dietylamino-etyl- eller 2-dimetylamlnoetylgruppe.
3 4 R og R sammen med det mellomliggende N-atom kan bety en heterocyklisk gruppe sé som et cyklisk amin med 5 til 8 atomer i
'34 ringen, eventuelt inneholdende ytterligere heteroatomer. R og R kan således f.eks. omfatte en cyklisk monoamingruppe så som en piperidin-, pyrrolidin-, heksametylenimin- eller morfolingruppe eller en cyklisk diamingruppe så som en piperazin-, N-alkylpiperazin-eller N-hydroksyalkylpiperazingruppe, f.eks. en N-hydroksyetyl-piperazingruppe.
R og R betyr forbrinnsvis hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper, f.eks. med 1-6 karbonatomer så som metylgrupper.
Syreaddisjonssaltene kan være salter med mineralsyrer,
f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, eller organiske syrer, f.eks. maleinayre eller vinsyre.
Kjeme-substituenter som kan være tilstede, omfatter halogenatomer, særlig kloratomer} alkylgrupper så som metylgrupper, alkoksygrupper så som metoksy- eller etoksygrupper, eller alkyltiogrupper så som metyltio-, etyltio- eller isopropyltlogrupper. Slike substituenter er fortrinnsvis i en eller flere av 2-, 3-, 7- og 8-stillingone, f.eks. 2-klor-, 3-klor-, 7-klor-, 8-klor-, 3,7-diklor-, 2-metoksy- eller 3-metyltiosubstituenter. Alkyl-, alkoksy- og alkylgruppene inneholder fortrinnsvis 1-6 karbonatomer.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis en 5-(3-dimetylaminopropyl)-sidekjede olik som i den foretrukne forbindelse 5-(3-dimetylaminopropyl)-10-trifluormetoksy-5H-dibenz [b, f ] azepin.
Forbindelsene oppviser betydelig anti-depressiv virkning
og særlig små bivirkninger pfi sentralnervesystemet, hvilket gjør dem særlig interessante for behandling av depresjonstilstander, særlig endogen depresjon. De nye forbindelser tåles således i vesentlig høyere doser enn den beslektede forbindelse imipramin,
og er omtrentlig like aktiv, hvilket betyr at de har et forbedret terapeutisk forhold.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inn-føres i farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk bære-middel eller eksipient.Egnede former omfatter de vanlige typer av anti-depressive preparater som særlig administreres oralt, f.eks. tabletter, belagte tabletter, kapsler, siruper og eliksirer. Injeksjonspreparater kan' også anvendes. Preparatene er fortrinnsvis i form av doserlngsenheter særlig tabletter og belagte tabletter. Hver doseringsenhet inneholder fortrinnsvis 2,5 til 300 mg, hensiktsmessig 10 til 50 mg, særlig 15-20 mg aktivt stoff.
Forbindelsene med den generelle formel I.kan generelt fremstilles ved addisjon av trlfluormetylhypofluorit over 10,11-dobbeltblndingen i et 5-acyl-5H-dibenz[b,flazepin under anvendelse av fremgangsmåten ifølge britisk patent 1.244.642, for å danne et CFjOF addukt, som ved behandling for å fjerne HF og 5-acylgruppen gir et mellomprodukt 10-trifluormetoksy-5H-rdibenz[b,f]azepin, som kan omsettes for å innføre den ønskede 5-sub3tituenti
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, og fremgangsmåten karakteriseres ved at et 10-trifluormetoksy-5H-dibenz[b,flasepin, dvs. en forbindelse med den generelle formel
(hvor kjernen kan bære substituenter) eller et N-alkalimetallderivat derav, omsettes med et alkyleringsmiddel som tjener til å innføre den ønskede 3-substituerte prop-l-yl-gruppe, nemlig en gruppe med formelen 12 7 • 3 4 hvor R og R er som ovenfor angitt, og R er en gruppe -NR R 3 4
hvor R og R er som ovenfor angitt, eller en eubstituent som kan
3 4
omdannes til en gruppe -NR R .
Alkyleringsmidlet har formelen
hvor X betyr et reaktivt esterradikal så som et halogenatom eller en alkan-sulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, og R 1, R 2 og R<7>har de ovenfor angitte betydninger.- Omsetningen utføres fortrinnsvis i et aprotisk oppløsnlngsmiddel med høy dielektrisitets-konstant, så som eter, f.eks. dlmetyleter, dietyleter eller tetra-34 hydrofuran. En eubstituent som kan omdannes til en gruppe -NR R kan f.eks. vare -NH, som kan alkyleres, eller et halogenatom (mindre reaktivt enn X) som kan omsettes med et amin HNR R.
Utgangsmaterlalet med formel II anvendes fortrinnsvis i form av et alkalimetallderivat så som et natrium- eller kalium-derivat, og et slikt metalIderivat kan hensiktsmessig erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel II i NH-form méd et metall-innførende middel så som et alkalimetallhydrid eller -alkyl.
En alternativ fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I som angitt ovenfor, omfatter at en forbindelse mod den generelle formel
12 3 4 hvor R , R , R , R og de eventuelle kjerne-substituenter er som ovenfor angitt, reduseres med et reagens som tjener til.å redusere et amid til et amin, f.eks. litiumaluminiumhydrid, diboran eller Bouveault-Blanc's reagens. Forbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles ved omsetning av et 5-acyl-5H-dibenz[b,f]azepin med den generelle formel 5 5 hvor Ac betyr en acylgruppe, særlig en gruppe -COR , hvor R betyr en alkyl-, halogenalkyl-, aminoalkyl-, alkoksy- eller aralkoksygruppe eller et halogenatom, og hvor kjernen kan bære substituenter, med trifluormetylhypofluorit for å danne et mellomprodukt med den generelle formel
(hvor Ac er som ovenfor angitt, og kjernen kan bære substituenter), som derefter omsettes med et reagens som tjener til å fjerne HF.
Omsetningen med hypofluorlt-reaksjonskomponenten gir først en blanding av els- og trans-isomerer i 9- og 10-8tillingene, men eliminering av HF regenererer 9,lO-dobbeltbindihgen i begge isomerer slik at dot ikke er nødvendig med noen adskillelse, selv om de enkelte isomerer lett kan isoleres, f.eks. ved kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon.
Det vil3eeBat når Ac betyr en gruppe med formelen
1 2 3 4 -COCHR CHR NR R i har det erholdée produkt den ovenfor angitte formel IV. Acylderivatene med formel VT representerer viktige, nye mellomprodukter.
Acylgruppen kan fjernes, hensiktsmessig samtidig som HF fjernes, ved behandling under passende betingelser, selv om HF kan elimineres mens. acylgruppen forblir på plass hvis detønskes en forbindelse med formel IV. En halogenkarbonyl- eller alkoksykarbonyl-gruppe er særlig lett å fjerne ved standardmetoder.
Reaksjonsmidlet som tjener til å fjerne HF, kan hensiktsmessig omfatte et amin eller et metallhalogenid, -hydroksyd eller -alkoksyd. For samtidig fjernelse av acylgruppen bør kraftigere betingelser velges, f.eks. behandling med et alkoholisk alkalimetallhydroksyd ved forhøyede temperaturer.
Fremstilling 1
N- acetyl- lminostllben ( 5- acetyl- 5H- dibenz[ b, flazepin)
Iminostilbtm (2 g) ble satt til en blanding av Ac2O/pyrldin 2:1 (5 ml), og oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, hvorefter oppløsningen ble hellet i vann (100 ml), og bunnfallet ble frafiltrert. Dette bunnfall ble renset ved kromatografi på silikagel og ble eluert med kloroform for å gi produktet som farveløse nåler, sm.p. 120-121°C (litteraturen angir 121-122°C), utbytte 2 g.
PMR: 7,4 (8Hm) 6,9(2Hs) l,8(3Hs)
IR(KBr): v , 1680 cm"*1
.. maks ■
UV(MeO<H>)<X>maks- 285 my (e 12.900).
Fremstilling 2
N- etoksykarbonyliminostilben, ( 5- etoksykarbonyl- 5H- dlbenz[ b, fjazepln)
Iminostilben (4 g) ble satt til natrium-tørret toluen
(300 ml) inneholdende NaH (1 g). Blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 4 timer, hvorefter oppløsningen var mørk sort. Etyl-klorformiat (3 ml) ble langsomt tilsatt inntil den sorte farve var forsvunnet. Efter at oppløsningen var avkjølt, ble gjenværende NaH ødelagt ved langsom tilsetning av metanol. Oppløsningen ble filtrert, og residuet ble vasket med kloroform (50 ml). Toluen- og kloroformoppløsningene ble samlet, og oppløsningsmidlet ble fjernet
under vakuum. Det gjenværende, faste stoff ble oppløst i kokende heksan (200 ml), og produktet (5 g) utkrystalliserte ved avkjøling: farveløse nåler,3ir..p. 130-131°C (litteraturen angir 126-128°C).
IR(KBr) vmaks « 1700 cm"1.
PMR. 7,4 (8 Hp.i) 6,90(2Bs) 4,10(2Hq.J=7Hz) 1,12 (3Htr. J27HZ) UV(MeOH) *maks<«>283 (e » 10.000), 233 (e » 15.800).
Fremstilling 3
Addisjon av trifluormetyl- hypofluotit til produktene fra Fremstilling 1 og 2 10 millimol av iminostilben-derivåtet ble oppløst i 200 ml oppløsningsmiddel inneholdende CaO (0,5 g). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C i et metylenklorid/tørris-bad under omrøring. CF30F (300 ml ca. 70% rent) ble boblet inn i oppløsningen via en vannvask og en felle avkjølt til -78°C. Tilsetningshastigheten var ca. lp ml pr. minutt. Oppløsningen ble derefter spylt med nitrogen i 20 minutter, bragt til romtemperatur, vasket med fortynnet, vandig natriumblkarbonat, tørret over natriumsulfat, og opp-løsningsmldlet ble fjernet under vakuum. Den resulterende olje ble derefter enten kromatografert gjentatte ganger på aluminiumoksyd eller kiselsyre, eller for N-etoksykarbonyladduktenes vedkommende, krystallisert fra heksan. Utbytter ca. 95%.
a) N- acetyl- iminostilben:
trans CF^OF addukt: sm.p. 100-103°C, farveløse krystaller, blandet
sm.p. med cis-addukt under 90°C.
IR v~-,t„ » 1670, 1160-1270 cm"<1>
maks
UV(MeOH) Xmakg = 265 my (e ), 230 mu (e » )
M<+>:339,03C1?H13<F>4<N0>2krever 339,0
PMR: 67,5(8Hm), 65,0-6,8(2Hm), 62,2(3Hm).
cis CFjOF addukt: sm.p. 114-116°C, farveløse krystaller.
IR,vmaks ° 1610'H60-1270 cm"<1>
UV(MeOH)
M+ - 339,03
PMR. 67,5(8HH), 66,2-5,0(2Hm) 62,0(3Hs)
Mikroanalyse:
<C>17<H>13F4N02krevers c 60,2%, H 3,845, F 22,4%
Funnet for trans: C 60,21% H 3,92%, F 22,22%
cis: C 60,17%, H 3,94%
b) N- etoksykarbonyl- lminostilben
trans CPjOF addukt: farveløse nåler, sm.p. 107-107,5°C
IR(KBr)i vmaka<«=>1710 cm*"1 (s), 1100-1300 cm"<1>(s)
UV(MeOH) Xraaks<»>268(e1100), 235 sk (e 6960)
PMR: 67,3(8Hra), 66,3-64,8(2Hm), 64,2(2Hq,J»7Hz), 61,2(3Htr.J»7Hz)
PMR: 0 +67,2 og +68,8ppm (to br.8.1:2, 3F)
+180 (br.q.J«50,13Hz) +206 (br.s.) (1F)
els CFjOF addukt: farveløse rosetter av nåler, sm.p. 133-34°C, blandet sm.p. med trans 90-94°C.
UV (MeOH) 263(1000) 229sk(7830)
IR(KBr) 1705 cm"'<1>(s) 1150-1300 cm"1 (3)
PMR. 67,4(8HM) 66,5-5,3(2H,fire br.s.) 64,2(2Hq.,J=7Hz) 61,2
(3Htr. J-7Hz)
Fmr 0<*>+68,8, 70,8(3F, to br.9.) +201-202,6(1F, fire br.s)
Mikroanaiyse.
C18H15F4N03 krever C 58'545' H 4,09%, F 20,58%, N 3,79%.
Funnet for trans C 58,59%, H 4,25%, F 20,26%, N 3,78%.
els C 58,09% H 4,08%, F 20,90%, N 3,65%.
cis fluormetoksy addukt, isolert i opp til 50% utbytte ved
fluorering i metanol, farveløse rosetter av nåler, sm.p. 10l-102°C kor IR(KBr) v(>01705 cm""<1>
UV(MeOH). 267(890) 230sk(7840)
PMR 67,7-67,2 (8Hm) É- [66,3 brs., 65,5 brs., 65,2 brs.) 64,7dl (OH)
64,2(2HqJ»7Hz), 63,6 (3H Br.s.) 61,2(3H br., J=7Hz).
FMR. fS<*>+202ppm (br., J»25Hz).
Mikroanaiyse:
C18H18FN03 krever C 68,56%, H 5,75%, F 6,02%, N 4,44%
Funnet: C 68,55%, H 5,70%, F 6,23%, N. 40%
Fremstilling 4 Eliminering av HF med base
N-etoksykarbonyl-iminostiIben {2,92 g) fikk reagere med CF30F (400 ml) i metylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og den gjenværende gummi blo oppløst i etanol (150 ml) hvortil KOH (20 g) ble satt under omrøring. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet natten over, og oppløsningsmidlet ble derefter fjernet under vakuum. Produktet ble ekstrahert fra residuet med benzen (100 nil), og benzenekstrakten ble vasket med vann (2 x 25 ml) og tørret over magneslumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert til 10 ml og ki-omatografert pA kiselsyro (100 g) ved eluering med benzen/heksan (2:3). Fraksjonene ble undersøkt ved gass—væske-kromatografi (1,5% NGS, 200°C), og det ble funnet at 10-trifluor-metokay-iminostilben (10-trifluormetoksy-5H-dibenz[b,flazepin ble eluert først, utbytte 1,94 g (73%), som et gult, krystallinsk, fa3t stoff med sm.p. 61-62°C.
IR (KBr & CHClj-oppløsning) : Vj^g D 3400 cm"<*1>*;. 1220,1250 cm""1s.
PMR: 7,4- 6,3(9Hm) 4,97(1H br.s.)
UV(MeOH) s *maka 88 255 (c - 39.600), 292sk (e =3680)
mikroanaiyse:
C15<H>10F3N0 krevQr c 64,98%, H 3,613, F 20,58%, N 5,05% Funnet C 64,97%, H 3,445, F 20,210, N 4,985.
De gjenværende fraksjoner inneholdt bade 10-fluor-iminostilben og lO-trifluormetoksy-iminostilben. 10-fluorproduktet ble isolert godtagbart rent (100 mg) som ot gult, krystallinsk, fast stoff med sm.p. 74-76°C.
IR(KBr) vmaJcs « 3450 cra<_1>w., 1060 cm"<1>s.
PMR: 7,4-6,4 (8Hm) 6,22(lHd,J«20Hz) 5,l(lHbr.s)
tilfredsstillende analyseresultater ble ikke oppnådd.
Eksempel 1
5- ( 3- dimatyiaminopropyl)- 10- trlfluormetok3y- 5H- dlbenz[ b, flazepin
lO-trifluormetoksy-5H-dibenz[b,flazepin (650 mg) ble tilbakeløpsbehandlet med NaH (600 mg, 57% suspensjon) i en opp-løsning av 3-dir,etylaminopropylklorid (ca. 2,0 g) i dimetyleter (70 ml) natten over. Overskudd av NaH ble ødelagt med MeOH (10 ml) og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den gjenværende gummi ble oppløst i eter (50 ml), vasket med vann (2 x 20 ml) og ekstrahert inn i 2N H^SO^ (2 x 20 ml). Ekstraktene ble samlet, nøytralisert med NaHC03 og ekstrahert med eter (3 x 20 ral). Eter-ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml), tørret (Na2S04), og eteren ble fjernet under vakuum.
Utbytte 775 mg (95%) av en gul olje, k.p. 90°C ved 80 mm Hg;
n^<6>1.5525
UV(MøOH)r:Xmaks 254 (e - 26820), 281 (e 3800), 347/(C » 480).
PMR i 67,6-67,0(8Hn>), 66,9 (lHbr.tr.1/2 til « 4Ha), 63,8
(2H br.tr., J-7Ha), 62,4(2H br.tr., J«7Ha) 68,20 (6Hs),
61,7 (2Km).
IR (CCl4)i vmek3 » 1170, 1230 cm"<1>(e) (0CP3).
Don frie basa ble oppløst i etanol, og oppløsningen ble behandlet med en etanoloppløaning av hydrogenklorid, fulgt av tilsetning av eter for å frembringe krystallisasjon av det således dannede hydrokloridsalt.
De tilsvarende maleat- og tartratsaltor ble fremstilt på tilsvarende måte under anvendelse av etanoloppløsninger av henholdsvis maleinsyre og vinsyre.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive.forbindelser med den generelle formel
2 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogsn-
3 4"
atomer eller alkylgrupper, og R og R , som kan være like eller
forskjellige, betyr alkylgrupper som kan bære substituenter, eller '•4 3 A R betyr alternativt et hydrogenatom, eller R og R sammen med det mellomliggende N-atom betyr en heterocyklisk gruppe,
eller'et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen
eller et N-alkalimetallderivat derav omsettes med en forbindelse med formelen
hvor X betyr et reaktivt ester-radikal, R i og R 2or som angitt
for formel I, og R 7 er en gruppe -NR 3 R 4 , hvor R 3 og R <4> er som angitt for formel I, eller en eubstituent som kan omdannes til en 34 gruppe -NR R ,
' ' 7 3 4 og; hvis nødvendig, omsettes produktet for Å omdanne R til NR R , ellerb) en forbindelse med den generelle formel
hvor R •, R , R og R er som angitt for formel I, omsettes med et reduksjonsmiddel som tjener til å redusere et amid til et amin.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5-(3-dimetylaminopropyl)-10-trifluormetoksy-5H-dibenztb,flazepin, karakterisert ved at det. anvendes utgangsmaterialer hvor R dg R er hydrogen, og R og R er metyl resp. R er dimetyl-amino eller en gruppe som kan omdannes dertil.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling
av 5- (3-m&ty£gxh£xsép£opyl) -lo-trifluorntetoksy-5H-dlbenz[b, f lazepin, karakterisert ved at det amvendes utgangsmaterialer hvor R og R er hydrogen, R er metyl og R er hydrogen resp. R er metylamino eller en gruppe som kan omdannes dertil.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4024273A GB1477635A (en) | 1973-08-24 | 1973-08-24 | Dibenzazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743036L true NO743036L (no) | 1975-03-24 |
Family
ID=10413924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743036A NO743036L (no) | 1973-08-24 | 1974-08-23 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5070385A (no) |
| AR (1) | AR206406A1 (no) |
| BE (1) | BE819121A (no) |
| CA (1) | CA1042887A (no) |
| CH (1) | CH602658A5 (no) |
| DE (1) | DE2440592A1 (no) |
| DK (1) | DK450474A (no) |
| FR (1) | FR2241319B1 (no) |
| GB (1) | GB1477635A (no) |
| IL (1) | IL45522A (no) |
| NL (1) | NL7411235A (no) |
| NO (1) | NO743036L (no) |
| PH (1) | PH10437A (no) |
| SE (1) | SE7410753L (no) |
| ZA (1) | ZA745421B (no) |
-
1973
- 1973-08-24 GB GB4024273A patent/GB1477635A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255294A patent/AR206406A1/es active
- 1974-08-23 SE SE7410753A patent/SE7410753L/xx unknown
- 1974-08-23 DE DE2440592A patent/DE2440592A1/de active Pending
- 1974-08-23 CH CH1152774A patent/CH602658A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-23 PH PH16200A patent/PH10437A/en unknown
- 1974-08-23 ZA ZA00745421A patent/ZA745421B/xx unknown
- 1974-08-23 JP JP49096243A patent/JPS5070385A/ja active Pending
- 1974-08-23 FR FR7428988A patent/FR2241319B1/fr not_active Expired
- 1974-08-23 BE BE147842A patent/BE819121A/xx unknown
- 1974-08-23 NL NL7411235A patent/NL7411235A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-08-23 IL IL45522A patent/IL45522A/xx unknown
- 1974-08-23 NO NO743036A patent/NO743036L/no unknown
- 1974-08-23 DK DK450474A patent/DK450474A/da unknown
- 1974-08-23 CA CA207,647A patent/CA1042887A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK450474A (no) | 1975-04-28 |
| ZA745421B (en) | 1976-05-26 |
| SE7410753L (no) | 1975-02-25 |
| AR206406A1 (es) | 1976-07-23 |
| GB1477635A (en) | 1977-06-22 |
| CH602658A5 (no) | 1978-07-31 |
| FR2241319B1 (no) | 1978-08-11 |
| BE819121A (fr) | 1975-02-24 |
| JPS5070385A (no) | 1975-06-11 |
| CA1042887A (en) | 1978-11-21 |
| PH10437A (en) | 1977-03-21 |
| IL45522A0 (en) | 1974-11-29 |
| DE2440592A1 (de) | 1975-03-13 |
| FR2241319A1 (no) | 1975-03-21 |
| IL45522A (en) | 1979-01-31 |
| NL7411235A (nl) | 1975-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150090264A (ko) | Ｄ3/ｄ2 길항제로서 신규한 피페라진 염 | |
| AU650315B2 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent(B)indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent(B)indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| HU190984B (en) | Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives | |
| AU646485B2 (en) | Indolonaphthyridines, their production and use | |
| NO300806B1 (no) | Substituerte (pyridinylamino)-benzisoksazoler og -benzo£b|-tiofener, og deres anvendelse som medikamenter | |
| NO172490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater | |
| WO2009065872A2 (en) | Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate | |
| KR20060064682A (ko) | 4ａ,5,9,10,11,12-헥사하이드로벤조퓨로[3ａ,3,2][2]-벤자제핀의 신규한 유도체, 그의 제조방법 및 약물 제조에있어서의 그의 용도 | |
| IE46262B1 (en) | Morphanthridines | |
| NO743036L (no) | ||
| FI63014C (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
| GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| Pawłowska et al. | Stereoselective synthesis of (R)-(−)-mianserin | |
| Kuehne et al. | Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 16. Syntheses of D/E trans and cis desethylvincadifformines and of the C-16 epimeric carbomethoxydesethyldihydrocleavamines and their isolable piperidine ring conformational isomers | |
| US4181655A (en) | 5(3-Substituted aminopropyl)-10-trifluoromethoxy-5H-dibenz[b,f]azepines | |
| GB1596170A (en) | 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benz(f)isouqinolines | |
| NZ205181A (en) | 2-methyl-lyserg-8-yl ethers and thioethers,a method for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| FI94759C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3b/indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2010362498B2 (en) | Preparation process of (6R)-tetrahydrobiopterin hydrochloride | |
| NO830877L (no) | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| JP2016513116A (ja) | ジヒドロプテリジノンｉｉ | |
| CA1140930A (en) | Heterocyclic spiro-linked amidines, their stereoisomers and optical isomers, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| Balaban et al. | UNEXPECTED REARRANGEMENT OF PHENOXYPICRAMIDE TO 1, 3-DINITRO-10H-PHENOXAZINE | |
| GB2024818A (en) | Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ223359A (en) | (3s-cis)-3-ethyldihydro-4-((1-methyl-1h-diazol 5-yl)-methyl)-2(3h)-furanone derivatives and pharmaceutical compositions |