NO830877L - Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO830877L NO830877L NO830877A NO830877A NO830877L NO 830877 L NO830877 L NO 830877L NO 830877 A NO830877 A NO 830877A NO 830877 A NO830877 A NO 830877A NO 830877 L NO830877 L NO 830877L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- dibenzo
- dihydro
- sub
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N azepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=C1 QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- RVIYKWBRXBOCKA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 RVIYKWBRXBOCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 5,6-dihydro-11H-dibenzo-(b,e)-azepin-6-one compound Chemical class 0.000 claims 3
- USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUGOBKVCGVQZLK-UHFFFAOYSA-N 10-amino-5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 BUGOBKVCGVQZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- KHUFHLFHOQVFGB-UHFFFAOYSA-N 1-aminoanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2N KHUFHLFHOQVFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNMTKJSFDKQLE-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-5-methyl-11h-benzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(O)C2=CC=CC=C21 IGNMTKJSFDKQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(2,6-dichlorophenyl)ethylidene]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)\N=C(/N)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXGXEOYWAIEER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;triethylphosphane Chemical compound CC([O-])=O.CC[PH+](CC)CC YAXGXEOYWAIEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSKLNWJEDXFSD-UHFFFAOYSA-N adosopine Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C2=C1C(NC(=O)C)=CC=C2 KLSKLNWJEDXFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSAJFKFUVLSHHZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-6,11-dioxobenzo[c][1]benzazepin-10-yl)benzamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 MSAJFKFUVLSHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020323 palazzo Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6-oner som er farmakologisk aktive særlig på sentralnervesystemet, og angår også farmasøy-tiske preparater inneholdende disse forbindelser samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av nevnte 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6-oner.
Det er utbredt kjent at tricykliske derivater av 5,6-dihydro-HH-dibenzo(b,e)azepin-6-on er aktive på sentralnervesystemet, men det er også kjent at disse forbindelser enten har uønskede bivirkninger eller en begrenset virkning i tid.
Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater som virker
på sentralnervesystemet og som har forlenget aktivitet og mindre bivirkninger.
Nevnte nye forbindelser har den generelle formel I
hvor R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; R^og R2, som kan være forskjellige, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksyl-, alkyl-, alkoksy-, arylalkyl- eller en arylalkoksygruppe, eller kan sammen representere et oksygenatom eller 'en =CHCOOR^'-gruppe, hvor R^ er et hydrogenatom eller en alkylgruppe;
og R^representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl-, N02~, NH2~, NHCO-alkyl-, NHCO-aryl-, NH-CONH-alkyl- eller NH-CO-NH-aryl-gruppe.
Noen eksempler på forbindelsene med den generelle formel
I og som omfattes av foreliggende oppfinnelse, er som følger: 1) 10- acetamino- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e) azepin- 6, 11- dion (I formel I, R er H, R±og R2er 0, R3er NHC0CH3)
smp. 270.272°C
I.R. (nujol), v (cm"<1>): 1685, 1655 (CO)
H-NMR (DMSO), 6 (ppm) 2,0 (s, CH3) 6,95-8,0
(m, CgH4+C6H3) 10,05 (s, NH)
2) N- metyl- N'[ 5, 6- dihydro- 6, 11- dion- llH- dibenzo( b, e) azepin-10- yl] urea
(I formel I, R er H, R-j^ og R2er 0, R3er NHC0NHCH3)
Smp. 250-252°C
I.R. (nujol), v (cm<_1>): 1665, 1640 (CO)
3) 5, ll- dimetyl- ll- hydroksy- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e) azepin-6- on
(I formel I, R er CH3, R-^er OH, R2er CH3, R3 er H)
Smp. 200-202°C
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 3390 (OH) 1610 (CO)
H-NMR (DMSO), $ (ppm) 2,05 (s, CH3 ) 3,8 (s, CH3)
7.10- 8,25 (m, 2 x CgH4)
4) 10- acetamino- 5- metyl- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e) azepin-6. 11- dion
(I formel I, R er CH3, R1og R2er 0, R3er NHC0CH3)
Smp. 199-201°C
I.R. (nujol), v (cm_1): 3320 (OH) 1655, 1645 (CO)
H-NMR (DMSO), 6 (ppm) 2,0 (s, CH3) 3,4 (s, CH3)
7,0-7,9 (m, C6H4+C6H3) 9,75 (s, NH)
5) 5- metyl- ll- etoksy- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e) azepin- 6- on (I formel I, R er CH3, R1er H, R2er OEt, R3 er H)
Smp. 98-100°C
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 1640 (CO)
6) 5- mety1- 5, 6- dihydro- 6- on- llH- dibenzo( b, e) azepin- 11-yliden- etylacetat
(I formel I, R er CH3, R-,^og R2er CHCOOEt, R3er H)
Smp. 123-125°C
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 1720, 1640 (CO)
H-NMR (CDC13), 6 (ppm): 1,1 (t, CH3), 3,55 (s, CH3)
4,10 (q, CH2) 6,10 (s, CH) , 7,15-8,10 (m, 2 x CgH4)
7) 10- benzoylamino- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e) azepin- 6, 11-dion
(I formel I, R er H, R1og R2er 0, R3er NHC0CgH5)
Smp. 280-283°C
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 1685, 1660 (CO)
H-NMR (DMSO), 6 (ppm): 7,0-8,10 (m, CgH5+ 2 x CgH4)
8) N- fenyl- N'[ 5, 6- dihydro- 6, 11- dion- llH- dibenzo( b, e) azepin-10- yl] urea
(I formel I, R er H, R±og R2er 0, R3er NHCONH-C6H5)
Smp. 277-280°C
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 1665, 1640 (CO)
9) ll- benzyl- ll- hydroksy- 5- metyl- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo-( b, e) azepin- 6- on
(I formel I, R er CH3, er CH, R2er CH2CgH5, R3 er H)
Smp. 169-172°C
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 3410 (OH), 1610 (CO)
10) 10- benzoylamino- 5- metyl- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e)-azepin- 6, 11- dion
(I formel I, R er CH3, R^og R2er 0, R3 er NHC0CgH5)
Smp. 173-175°C
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 3305 (NH), 1675, 1620 (CO) H-NMR (DMSO), S (ppm): 3,4 (s, CH3) 7,05-7,95 (m,<C>6<H>5<+>C6H4 +<C>6<H>3)
11) ll- oktyloksy- 5- metyl- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e)- azepin- 6- on
(I formel I, R er CH3, R1er H, R2er 0CQH17, R3er H)
Smp. 205°C/0,3 mm Hg
I.R. (nujol), v (cm<-1>): 1640 (CO)
Oppfinnelsen omfatter fremgangsmåter for syntetisering av forbindelser med formel I. Følgende syntesemetoder illu-streres ved hjelp av følgende eksempler.
EKSEMPEL 1: N- metyl- N'[ 5, 6- dihydro- 6, 11- dion- llH- dibenzo-( b, e) azepin- 10- yl] urea
1,5 g 10-amino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion,
3 ml metylisocyanat og 10 ml dioksan hensettes ved omgivelsestemperatur i 48 timer, blandingen helles deretter i petroleumeter og det dannede bunnfall frafiltreres. Produktet har et smeltepunkt på 250-252°C ved krystallisering fra isopropanol. EKSEMPEL 2: 5, ll- dimetyl- ll- hydroksy- 5, 6- dihydro- llH-
dibenzo( b, e) azepin- 6- on 10 ml metyljodid i 50 ml vannfri etyleter tilsettes til 3,3 g magnesiumspon i vannfri etyleter i en slik hastighet at det opprettholdes et svakt tilbakeløp.
Ved avslutning av tilsetningen holdes blandingen i ytterligere en time under tilbakeløp, hvoretter 10 g 5-metyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion oppløst i 100 ml vannfri THF tilsettes litt etter litt. Etter oppvarming av blandingen under tilbakeløp i en time helles den i vann, ekstraheres med etyleter, eteren fjernes under redusert trykk og produktet krystalliseres fra etanol, hvilket gir et smeltepunkt på 200-202°C.
EKSEMPEL 3: 5- metyl- 10- acetamino- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo-( b, e) azepin- 6, 11- dion 2 ml eddiksyre anhydrid tilsettes til 2,5 g 10-amino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion (fremstilt fra 1-amino-antrakinon ifølge Caronna og Palazzo - Gaz. Chim.
It. 83, 533, 1953) i 50 ml dioksan. Etter holding i 2 timer under tilbakeløp fordampes blandingen nesten til tørrhet under redusert trykk, resten helles deretter i-vann, filtreres og tørket for oppnåelse av 2 g råprodukt.
2 g av nevnte oppnådde råprodukt suspenderes i 20 ml N,N-dimetylformamid og 710 mg natriummetylat i 10 ml metanol tilsettes. Etter henstand i 30 minutter ved omgivelsestemperatur, tilsettes 2,5 ml metyljodid og om
givelsestemperatur opprettholdes i 24 timer, hvoretter blandingen helles i vann, produktet frafiltreres, tørkes og krystalliseres fra etanol, hvilket gir et smeltepunkt på 199-201°C. EKSEMPEL 4: ll- etoksy- 5- metyl- 5, 6- dihydro- llH- dibenzo( b, e)-
azepin- 6- on 18 ml tionylklorid tilsettes til 7,1 g ll-hydroksy-5-metyl-5,6-dihydro-dibenzo(b,e)azepin-6-on i 180 ml kloroform,
og blandingen hensettes ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Ved fjerning av oppløsningsmidlet og overskudd tionylklorid under vakuum oppnås en rest med smeltepunkt på 167-168°C.
1,20 g natriumetylat i 100 ml absolutt etanol tilsettes litt etter litt til 5,5 g av det tidligere oppnådde råprodukt i 56 ml dioksan. Etter 2 timers oppvarming under tilbakeløp får blandingen avkjøles, filtreres, produktet inndampes til tørrhet og opptas i petroleumeter.
Det oppnådde produkt krystalliseres fra heksan/cykloheksan (3:1) og dette gir et smeltepunkt på 98-100°C.
EKSEMPEL 5: [ 5- metyl- 5, 6- dihydro- 6- on- llH- dibenzo( b, e)-azepin- ll- yliden jetylacetat
5 ml trietylfosfoniumacetat tilsettes ved omgivelsestemperatur til 0,75 g 80% natriumhydrid i 100 ml vannfri THF. Etter justering av tempeaturentil 10°C blir 6 g 5-metyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion oppløst i 100 ml vannfri THF tilsatt litt etter litt. Ved fullføring av tilsetningen returneres temperaturen til omgivelsestemperatur og blandingen holdes i ytterligere 2 timer under omrøring. Den konsentreres, helles i vann og ekstraheres med etyleter. Ved fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk oppnås en rest som ved krystallisasjon fra cykloheksan har et smeltepunkt på 123-125°C.
Preparater inneholdende forbindelsene med formel I kan presenteres i en form egnet for oral, rektal eller paren-teral administrasjon. De kan f.eks. ha form av tabletter, piller, sukkerbelagte piller, kapsler, suspensjoner, orale eller injiserbare oppløsninger, eller pulvere. Bærerne eller eksipientene som er alminnelig aksepterte for farmakologisk bruk kan benyttes. Preparatene presenteres' fortrinnsvis i form av en enkelt dose.
Den terapeutisk dosen av forbindelsene avhenger av legems-vekt, alder og administrasjonsmetode, men ligger vanligvis mellom 5 og 2000 mg/dag.
Biologisk aktivitet
Forbindelsene med formel I har farmakologisk interesse, spesielt på grunn av deres anti-krampe-sedative aktivitet.
Forbindelsene med formel I ble testet i mus og rotte ved hjelp av de angitte metoder for å bedømme deres antagonisme mot kramper indusert av MES (Swinyard et al., J. Pharm. Exp. Therap. 106, 319, 1952), av Metrozol (Krall et al., Epilessia 19, 409, 1978) og av bicucullin (Lippa, Biochem. Behav. 11, 99, 1979). For noen av forbindelsene er antagonisme tilstede endog 30 minutter etter administrasjon og fortsetter i flere timer.
Forbindelsene er aktive med hensyn til potensiering av katalepsi indusert av haloperiodol (Melville et al., Brit. J. Pharmacol. 66, 123 P, 1979), og er også aktive i trak-sjonstesten (Biosser og Simon, Therapie XV, 1170, 1960) og ved reduksjon av tremor indusert av LON 954 (Coward et al., Arzn. Forsch. 27, 2326, 1977) og den indusert av—oksotremo-rin (Spencer, Life Science 5, 1015, 1965). Antiociceptiv aktivitet ble testet ved hjelp av metoden ifølge Hendershot og Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap. 125, 237, 1959), og beskyttelse mot blødning indusert av polymyksin bestemt ifølge BEL, Le Journal de Medecin de Lyon 1667, 1969.
Forbindelsene med formel I viste LD^-verdi større eller lik 2000 mg/kg for oral administrasjon i mus og rotte.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme tricykliske derivater av 5,6-dihydro-llH-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med den generelle formel
hvor R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; R-^ og R2 , som kan være forskjellige, er et hydrogenatom, en hydroksyl-, alkyl-, alkoksy-, arylalkyl-eller arylalkoksygruppe, eller kan sammen representere et oksygenatom eller en CHCOOR|-gruppe hvor R| er et hydrogenatom eller en alkylgruppe; og R^ er et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl, NH2~ , N02~' NHCO-alkyl-, NHCO-aryl-, NHCONH-alkyl- eller nHCONH-aryl-gruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formel (I) oppnås ved behandling av det egnede funksjonelle derivat med den passende 5,6-dihydro-llH-dibenzo-(b,e)-azepin-6-on-forbindeIse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R^ er et hydrogenatom og R2 er en alkoksygruppe og hvor alkylgruppen inne-holder 1-8 karbonatomer, karakterisert ved at det tilsvarende alkoksyd omsettes med haloge-nidet oppnådd fra det passende 5,6-dihydro-llH-dibenzo-(b,e)azepin-6,11-dion.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R^ er en hydrok-sylgruppe og R2 er enten en alkylgruppe med 1-8-icarbon-atomer eller en arylalkylgruppe, karakterisert ved at den passende organomagnesiumforbindelsen adderes til den karbonyl-ketoniske gruppeni 5-metyl-5,6- dihydro-llH-dibenso(b,e)azepin-6,11-dion.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R^ og R2 sammen danner et oksygenatom, og R^ er en NHCOR'-gruppe hvor R' er en alkyl- eller en arylgruppe eller en alkyl-(aryl)amino-gruppe, karakterisert ved at man ved høye eller lave temperaturer, med eller uten oppløsningsmiddel, behandler 10-amino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion-forbindelsen med det passende funksjonelle derivat, slik som et alkyl- eller aryl-isocyanat, et aroyl- eller alkoylklorid eller det tilsvarende anhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R1 og R2 sammen danner en CHCOOR <1-> gruppe, hvor R' er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at man behandler det tilsvarende trialkylfosfonoacétat med den passende 5-metyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)-azepin-6,11-dion-forbindelsen ifølge Wittig-Horner-reaksj onen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8209356A IT1207417B (it) | 1982-03-15 | 1982-03-15 | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830877L true NO830877L (no) | 1983-09-16 |
Family
ID=11128909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830877A NO830877L (no) | 1982-03-15 | 1983-03-14 | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551451A (no) |
| EP (1) | EP0089322B1 (no) |
| JP (1) | JPS58180471A (no) |
| AT (1) | ATE27816T1 (no) |
| AU (1) | AU562360B2 (no) |
| CA (1) | CA1226282A (no) |
| DD (1) | DD209452A5 (no) |
| DE (1) | DE3217236C2 (no) |
| DK (1) | DK158722C (no) |
| ES (1) | ES8407479A1 (no) |
| GB (1) | GB2116539B (no) |
| GR (1) | GR78455B (no) |
| HU (1) | HU189671B (no) |
| IE (1) | IE54859B1 (no) |
| IT (1) | IT1207417B (no) |
| MX (1) | MX156434A (no) |
| NO (1) | NO830877L (no) |
| PL (3) | PL241018A1 (no) |
| PT (1) | PT76372B (no) |
| SU (1) | SU1301830A1 (no) |
| YU (1) | YU63083A (no) |
| ZA (1) | ZA831473B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665664B2 (ja) * | 1985-01-18 | 1994-08-24 | 大塚製薬株式会社 | モルフアントリジン誘導体 |
| IT1233715B (it) * | 1989-07-14 | 1992-04-14 | Menarini Farma Ind | Uso in terapia della 10-ammino-5,6diidro-11h= dibenzo (b,e) azepina-6,11-dione e derivati, quali farmaci utili per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
| DE4138853A1 (de) * | 1991-11-27 | 1993-06-03 | Bayer Ag | 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime |
| AU3441193A (en) * | 1992-04-14 | 1993-11-18 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Polyhydroxylated dibenz (C,E) azepines as protein kinase C inhibitors |
| EP1027337A4 (en) * | 1997-09-04 | 2002-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Integrin receptor Antagonist |
| TWI297685B (en) * | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084155A (en) * | 1963-04-02 | Derivatives of dibenzo | ||
| GB972082A (en) * | 1961-06-07 | 1964-10-07 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Dihydrodibenzazepinones |
| GB1062573A (en) * | 1963-10-29 | 1967-03-22 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine derivatives,and processes of preparing the same |
| DE1545856A1 (de) * | 1965-09-10 | 1969-11-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Derivaten des 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxims |
| DE1568217A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids |
| JPS4934996B1 (no) * | 1969-05-06 | 1974-09-19 | ||
| CH569731A5 (no) * | 1972-04-04 | 1975-11-28 | Wander Ag Dr A | |
| CH577975A5 (no) * | 1972-10-20 | 1976-07-30 | Sandoz Ag | |
| DE2361467A1 (de) * | 1973-12-10 | 1975-06-19 | Thiemann Chem Pharm Fab | 1-amino-5,6-dihydro-morphanthridin5,11-dion-verbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CH601287A5 (no) * | 1975-08-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE3113094A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-15 IT IT8209356A patent/IT1207417B/it active
- 1982-05-07 DE DE3217236A patent/DE3217236C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-12 GB GB08213840A patent/GB2116539B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-02-24 DK DK086483A patent/DK158722C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 ZA ZA831473A patent/ZA831473B/xx unknown
- 1983-03-10 PT PT76372A patent/PT76372B/pt unknown
- 1983-03-11 AU AU12431/83A patent/AU562360B2/en not_active Ceased
- 1983-03-11 CA CA000423451A patent/CA1226282A/en not_active Expired
- 1983-03-14 GR GR70782A patent/GR78455B/el unknown
- 1983-03-14 PL PL24101883A patent/PL241018A1/xx unknown
- 1983-03-14 HU HU83858A patent/HU189671B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-14 AT AT83830056T patent/ATE27816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-14 ES ES520577A patent/ES8407479A1/es not_active Expired
- 1983-03-14 PL PL1983252303A patent/PL140327B1/pl unknown
- 1983-03-14 SU SU833565650A patent/SU1301830A1/ru active
- 1983-03-14 JP JP58040825A patent/JPS58180471A/ja active Granted
- 1983-03-14 NO NO830877A patent/NO830877L/no unknown
- 1983-03-14 IE IE542/83A patent/IE54859B1/en unknown
- 1983-03-14 EP EP83830056A patent/EP0089322B1/en not_active Expired
- 1983-03-15 DD DD83248814A patent/DD209452A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 MX MX196578A patent/MX156434A/es unknown
- 1983-03-15 YU YU00630/83A patent/YU63083A/xx unknown
-
1984
- 1984-03-14 PL PL25230384A patent/PL252303A1/xx unknown
- 1984-08-10 US US06/639,687 patent/US4551451A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU63083A (en) | 1989-08-31 |
| ES520577A0 (es) | 1984-10-01 |
| JPH0480027B2 (no) | 1992-12-17 |
| IE54859B1 (en) | 1990-02-28 |
| PT76372B (en) | 1985-12-05 |
| EP0089322B1 (en) | 1987-06-16 |
| ES8407479A1 (es) | 1984-10-01 |
| US4551451A (en) | 1985-11-05 |
| DK86483D0 (da) | 1983-02-24 |
| IE830542L (en) | 1983-09-15 |
| MX156434A (es) | 1988-08-22 |
| JPS58180471A (ja) | 1983-10-21 |
| PT76372A (en) | 1983-04-01 |
| PL252303A1 (en) | 1985-12-17 |
| AU562360B2 (en) | 1987-06-11 |
| DK86483A (da) | 1983-09-16 |
| DE3217236A1 (de) | 1983-09-15 |
| PL241018A1 (en) | 1985-07-16 |
| DD209452A5 (de) | 1984-05-09 |
| DK158722C (da) | 1990-12-03 |
| DE3217236C2 (de) | 1994-04-14 |
| ATE27816T1 (de) | 1987-07-15 |
| IT1207417B (it) | 1989-05-17 |
| CA1226282A (en) | 1987-09-01 |
| SU1301830A1 (ru) | 1987-04-07 |
| AU1243183A (en) | 1983-09-22 |
| EP0089322A1 (en) | 1983-09-21 |
| ZA831473B (en) | 1983-11-30 |
| GB2116539A (en) | 1983-09-28 |
| DK158722B (da) | 1990-07-09 |
| GB2116539B (en) | 1986-04-30 |
| GR78455B (no) | 1984-09-27 |
| IT8209356A0 (it) | 1982-03-15 |
| PL140327B1 (en) | 1987-04-30 |
| HU189671B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| CS225802B2 (en) | The production of new 4-/polyalkoxyphenoy 1/-2-pyrrolidone | |
| RU2024522C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| EP0126968B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0541807B1 (en) | Novel benzopyran derivative | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| US4066665A (en) | 2-Alkylamino-α-phenyl-1-cyclohexene-1-methyleneimine, its salts and preparation | |
| US4091037A (en) | Preparation of alkylthiomethylphenols | |
| US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| EP0089322B1 (en) | Tricyclic derivatives of 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-one having pharmacological avtivity, and method for their preparation | |
| AU616608B2 (en) | 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones | |
| Rovnyak et al. | Preparation of thiopyrano-and pyrano [4, 3-c] pyrazoles. Structure elucidation of dehydro coproducts | |
| NO132201B (no) | ||
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
| IL26416A (en) | History of 6,5 - Dihydro - Divance - [e, b] - Azpine-6, 11 - 11 - Basic-transformed oxen | |
| EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
| Kirschke et al. | Surprising reactions or special azoolefins-self-arylation, indole ring closure, mild chlorine substitution, and “tert. amino effect” | |
| US5162529A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives | |
| NO132800B (no) | ||
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| US3956301A (en) | Process for bromination of pyrimidine | |
| Gstach et al. | Rearrangement of 3, 3-Disubstituted 1-Aryl-4, 5-dihydro-5-oxo-3H-1, 2, 4-triazolium Tetrafluoroborates; Part 3. An Efficient Synthesis of 1, 5-Heteroannulated 1, 2-Dihydro-2-phenyl-3H-1, 2, 4-triazol-3-ones |