NO743861L

NO743861L -

Info

Publication number: NO743861L
Application number: NO743861A
Authority: NO
Inventors: S Minami; J-I Matsumoto; M Sugita; M Shimizu; Y Takase; S Nakamura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1973-10-26
Filing date: 1974-10-25
Publication date: 1975-05-26

Description

Nye antibakterielle vinylderivater, samt fremgangsmåte ved fremstilling av disse.

Denne oppfinnelse vedrorer nye og - anvendbare vinyiderivater

som har antibakterielle aktiviteter, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, og også deres anvendelse.

I lopet av våre studier av antibakterielle midler av 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridir^ (eller 1,4-dihydro-4-okso-—kinolin)-3-karboksylsyre-typen har vi .funnet at forbindelser som dannes ved innforingen av en vinylgruppe i 1-stilling av 1,8-naftyridin-kjernen (eller kinolin-kjernen) og en 1-piperazinylgruppe eller 4-alkyl-l-piperazinylgruppe i sin 7-

stilling er anvendbare som antibakterielle midler, spesielt mot Pseudomonas aeruginosa.

j Denne oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med folgende formel

hvori A betyr et karbon-atom eller et nitrogenatom, og

R, betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe medi x

1-6 karbonatomer,

og salter derav.

Forbindelser med ovenstående formel, hvor betyr et hydrogenatom, en metylgruppe eller etylgruppe, og deres salter er spesielt foretrukket.

Spesielt egnede forbindelser er: 1,4-dihydro-7- (1-piperazinyl) -4-okso-l-vinyl-l, 8-. naftyridin-3-karboksylsyre,

1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l-vinylkinolin-3-karboksylsyre,

og farmasoytisk aksepterbare salter og addisjonssalter, fortrinnsvis saltsyre og metansulfonat.

Forbindelsene med formel (I) er syntetisert som folger:

En forbindelse med den generelle formel

hvori R 3 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer,

X betyr et halogenatom,

R2er en vinylgruppe eller en gruppe

hvori Y og Z er forskjellig fra hverandre, og hver -representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en benzyloksygruppe, en alkoholisk hydroksygruppe eller deres derivater, eller en gruppe som kan danne et tertiært amin, et tertiært amin-N-oksyd, et kvaternært ammoniumsalt eller hydroksyd ved til eller å binde halvdelen av

gruppen [ denne gruppe vil...

heretter bli forkortet til en "avspaltbar aminogruppe"

("leaving amino group")], under den forutsetning at enten Y eller Z alltid er et hydrogenatom, og

A har foran angitte betydning,

får reagere med en forbindelse med formelen

hvori R^<1>betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en acylgruppe, for å danne en forbindelse med formelen

hvori R^', R2, R3og A har den foran angitte betydning,

og når R^' med forbindelsen (I-A) som således er oppnådd er sn acylgruppe eller R^ er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer , hydrolyseres forbindelsen videre for å omdanne en slik gruppe til et hydrogenatom, og når R2i forbindelsen er

en gruppe av

så oppvarmes forbindelsen ytterligere for

å .gi en.-eliminerings-reaksjon for å omdanne denne gruppen til en^inylgruppe for å danne en forbindelse (I).

Spesifikke eksempler på acylgruppen, representert av R^'

er syrerester som vanligvis blir anvendt som en beskyttende gruppe, såsom formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, benzyl-oksykarbonyl, etoksykarbonyl, eller tert.-butoksykarbonyl.

Derivatene av de alkoholiske hydroksygruppene som Y og Z, omfatter f.eks. acyloksygruppene, såsom acetyloksy eller etoksykarbonyloksy5arylsulfonyloksygruppene, såsom tosyloksy eller benzensulfonyloksy, eller lavere alkylsulfonyloksy-gruppene, såsom metansulfonyloksy eller etansulfonyloksy5eller S-arylditiokarbonyloksygruppene, såsom S-tolylditio-karbonyloksy eller S-fenylditiokarbonyloksy, eller lavere alkylditiokarbonyloksy, såsom S-metylditiokarbonyloksy-eller S-etylditiokarbonyloksy-gruppene.

Spesielle eksempler på "avspaltbar aminogruppe" som Y og Z

er -N(CH3)2, -N(C2H5)2,

-N® (CH3)3IØ, -N ® (<C>2<H>5)3OH<©>, og Foretrukkede grupper, representert av

er de hvor Y

betyr et hydrogenatom og Z betyr et halogenatom (spesielt et klor-eller brom-atom), en arylsulfonyloksygruppe, en lavere alkylsulfonyloksygruppe eller "avspaltbar aminogruppe".

Reaksjonen utfores ved å la forbindelsene (a) reagere med (b), I hvis onsket, i et losningsmiddel. Reaksjonen utfores fortrin nsvis i nærvær av en base som et dehydrohalogeneringsmiddel, såsom natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin. Forbindelsene (a) og (b) anvendes i stokiometriske mengder. Imidlertid anvendes vanligvis forbindelsen (b)

i overskudd og kan også tjene som dehydrohalogeneringsmiddel. Forbindelsen (b) kan anvendes i form av hydrat eller syre--.addisjonssalt, -f .eks. saltsyre.

Reaksjonstemperaturen er ca. 20 til 270°C, fortrinnsvis ca.

50 til 200°C, spesielt er området mellom 70 og 130°C foretrukket.

Opplosningsmidlet som anvendes i denne reaksjonen skal velges avhengig av egenskapene til utgangsmaterialet som blir brukt. Eksempler på oppiosningsmidier er alkoholer, såsom etanol eller propanol, aromatiske hydrokarboner, såsom benzen eller toluen, halogenalkaner, såsom dikloretan eller kloroform, -etere, såsom tetrahydrofuran, dioksan eller difenyleter, acetonitril, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og vann. De kan anvendes enten alene eller i blanding.

Når R^' i forbindelsen l(I-A) som erholdes ved denne reaksjon er en acylgruppe eller når R^ i denne forbindelse er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer så underkastes forbindelsen,

med eller uten isolering og rensning, en hydrolyse-reaksjon"ved en vanlig" "fremgangsmåte for å danne en "forbindelse (I), hvori R.^eller R^er et hydrogenatom. Når R2i forbindelsen

(I-A) er en gruppe som er representert av

så under-

kastes forbindelsen, med eller uten isolering og rensning, en elimineringsreaksjon ved å oppvarme den for å danne en forbindelse (I), hvori R2betyr en vinylgruppe.

-Hydrolysereaksjonen utfores ved å bringe forbindelsen (I-A)

(R^' = acylgruppe eller R^= alkylgruppe) i kontakt med vann. Vanligvis utfores reaksjonen i nærvær av en katalysator, såsom en syre eller base for å fremskynde reaksjonen. Eksempler på syren er uorganiske syrer, såsom saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, og organiske syrer,

såsom eddiksyre, oksalsyre eller toluensulfonsyre. Eksempler på basen er alkalimetallhydroksyder, såsom natriumhydroksyd •••eller -bariumh<y>droks<y>d, alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat og natriumacetat.

Denne reaksjonen kan også utfores ved direkte oppvarming av materialet i nærvær"av ovennevnte syre og"deretter tilsetning av 'vann. Opplosningsmidlet er vanligvis vann, men avhengig av materialets egenskaper kan et inert opplosningsmiddel såsom etanol, dioksan, etylenglykol-dimetyleter, benzen eller eddiksyre anvendes sammen med vann. Reaksjonstemperaturen kan være.fra romtemperatur til ca. 200°C, fortrinnsvis 70 til 120°C.

Elimineringsreaksjonen utfores ved ganske enkelt å oppvarme for-

bindelsen

eller ved å oppvarme den i

nærvær av eri egnet katalysator, som f .eks. en -sur substans, et syreanhydrid eller en base. Eksempler på katalysator er vanlige syrer, såsom saltsyre, svovelsyre, polyfosforsyre, fosforsyreanhydrid, maursyre, eddiksyre, toluensulfonsyre eller kaliumbikarbonat,Lewissyrer, såsom tionylklorid, fosforoksyklorid, bortrifluorid eller sinkklorid, alkalihydrok-syder, alkalikarbonater, metallhydrider, såsom natriumhydrid, alkalimetallalkoksyder, såsom natriumetoksyd, natriummetoksyd eller kalium-tert.-butoksyd, pyridin, kollidin, benzyltri-metylammoniumhydroksyd, eddiksyreanhydrid, ftalsyreanhydrid,

solvoksyd, jod og tert.-butyl-litium.

Reaksjonstemperatur er vanligvis ca. 50 til ca. 2 70°C. Reaksjonen foregår uten et opplosningsmiddel, men det er -foretrukket å anvende et inert opplosningsmiddel. Eksempler på opplosningsmidler er vann, alkoholer, eddiksyre, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eter, benzen, dioksan, tetrahydrofuran og pyridin.

I denne reaksjonen kan R^' og/eller R^i forbindelsen (I-A) er-stattes med et hydrogenatom, avhengig av naturen til R^' . og/^eller R^, og de anvendte reaksjonsbetingelser.

Utgangsforbindelsen med den generelle formel (a) kan erholdes som folger: F.eks. ved å alkylere en kjent forbindelse med

-den generelle formel

l

\ hvor X, R 3 og A har den foran angitte betydning,

med CH2Z-CHY-halogen (Z og Y har den foran angitte betydning), fås

en utgangsforbindelse (a), hvori R2betyr

■gruppen

(Z og Y har den foran angitte betydning). Ved å underkaste denne forbindelsen en lignende elimineringsreaksjon som den foran angitte erholdes en utgangsforbindelse (a), i hvilken

R2betyr en vinylgruppe.

Forbindelsene som er fremstilt ved den foran angitte fremgangsmåte ifolge nærværende oppfinnelse kan isoleres og renses ved ordinære metoder. Forbindelsen (I) kan erholdes i fri tilstand eller i form av et salt, avhengig av valget av utgangs-forbi-ndelser og reaksjonsbetingelser. Videre kan forbindelsene (I) omdannes til sine farmasøytisk aksepterbare syre-_addisjonssalter eller alkalimetallsalter ved behandling med. syrer eller alkalier. Syrene kan være forskjellige organiske og uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, oksalsyre og metansulfonsyre. Alkaliene kan være kalium-og natrium-hydroksyder og karbonater.

En klinisk dose av forbindelsen (I) avhenger av kroppsvekten, alderen og administrasjonsmåten, men ligger vanligvis i området fra 100 mg 5 g'pr. dag, fortrinnsvis 200 mg 3 g pr. dag.

Forbindelsene (I) kan anvendes som medisiner, f.eks. i form av farmasøytiske fremstillinger, inneholdende forbindelsen i blanding med et organisk eller uorganisk fast stoff eller jet flytende, farmasøytisk hjelpemiddel som er egnet for peroral, parenteral, enteral eller lokal administrasjon. Farmasoytisk aksepterbare hjelpemidler er substanser som ikke reagerer med forbindelsene, og omfatter f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, cellulose, fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose, metylcellulose, sorbitol, magnesium, stivelse, talkum, vegetabilske oljer, benzylalkohol, gummier, propylenglykol, polyalkylenglykoler, metyl-p-hydroksy-benzoat og andre kjente medisinske hjelpestoffer. De farma-søytiske fremstillingene kan være f.eks. pulver, tabletter, salver, suppositorier, kremer eller kapsler, eller de kan fore-ligge i flytende form, som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan være sterilisert og/eller inneholde til-setningsstoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, ~~fuktnings- eller emulgerings-midler, salter for regulering av det osmotiske trykk eller buffere. De kan videre inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Fremstillingene formes på konvensjonell måte. i

De antibakterielle virksomhetene til de typiske forbindelsene ifolge oppfinnelsen vises i tabellene I - II sammen med noen av de kjente forbindelsene.

I tabellene II og III, er ED^0og LD^Q-verdiene beregnet i overensstemmelse med Bcherns- Kaerber-metoden [Arch. Exp. Path, Pharm., 162, 480 (1931)].

Numrene på de undersokte forbindelsene er de som er beskrevet

i eksemplene.

De kjente forbindelsene, NA og forbindelsen Nr. A er som folger: NA: l-etyl-7-metyl-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (Nalidixic acid), som er beskrevet i U.S. patent nr. 3.149.104.

Nr.

A. l-etyl-7-dimetylamino-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

som er beskrevet i U.S. patent nr. 3.149.104.

Il) Antibakteriell aktivitet overfor 3 bakteriestammer in vitro i Forts. av tabellen

Den minimalt hemmende konsentrasjonen (MIC) ble bestemt ved den velkjente trinnvise fortynningsmetoden.

Forsoksbetingelser:

Medium:Næringssuppe, pH 7,0 (5 nul/ror)

Podestoff: En dråpe av 1:10 5 fortynning av en nærings-suppe, som har stått over natten, pr. ror<;>Inkubasjonstemperatur og tid: 37°C, 48 timer.

2) In vivo effektiviteten overfor systemiske infeksjoner med Pseudomonas aeruginosa og Salmonella typhimurium hos mus

Organisme: Pseudomonas aeruginosa No. 12

Mus: hanmus (ddY-S) som veier ca. 20 g.

Infeksjon: intraperitoneal infeksjon med 50 - 100 LD^Q

(ca. 5 x 10^ celler/mus) av en bakteriell suspensjon mave-mucin. —Medisinsk behandling: to ganger, ca. 5 minutter og 6 timer etter infeksjonen.

Legemiddel: en alkalisk opplosning (pH 8-9) for intra-peri toneal administrasjon.

Observasjon: 7 dager,

op:. intraperitonel'administrasjon,

po: oral administrasjon.

XXX

-Forsoksbetingelser:

Organisme: Salmonella typhimurium S-9

Mus: hanmus (ddY-S) som veier ca. 20 g.'~

Injeksjon: Intraperitoneal infeksjon med 50 - 100 LD^q (ca. 10^ celler/mus) av en bakteriell suspensjon i en nærings-suppe.

Medisinsk behandling: to ganger daglig i 4 dager fra

dagen for infiseringen.

Legemiddel: en alkalisk opplesning (pH 8-9) for intra-peri toneal administrasjon og suspensjon i 0,2% karboksymetyl-cellulose for oral administrasjon.

Observasjon: 14 dager.

ip: intraperitoneal administrasjon.

po: oral administrasjon.

i

3) Akutt toksisitet hos mus l

i

Mus: hunmus "(ddY-S) som veier ca. 20 g.

Legemiddel: suspensjon i 0,2% karboksymetyl-cellulose for oral administrasjon.

De fblgende eksempler illustrerer ytterligere nærværende oppfinnelse.

[ eksempel 1 j 1, 4- dihvdro- 4- okso- 7-( 1- piperazinyl)- 1- vinyl- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre-hydroklorid. ( forbindelse 1)

Til en opplosning av 2,5 g 7-klor-l,4-dihydro-4-okso-l-vinyl-1,8--naf tyridin-3-karboksylsyre i 80 ml etanol ble det tilsatt 5,8 g piperazinheksahydrat. Blandingen ble oppvarmet til ~—:tilbakelop -i 2 timer og konsentrert -til torrhet under redusert try^k. Til den resulterende resten ble det tilsatt 10 ml I-N HCl. Krystallene som ble utseparert ved avkjoling ble oppsamlet og opplost i 40 ml varmt vann. Opplosningen sammen med 0,5 g trekull ble oppvarmet i flere minutter og filtrert. Filtratet ble, etter tilsetning av 6 ml 1-N HCl, avkjolt for

å gi 2,7 g av produktet som fargelose nåler, smp. 285 - 287°C (spaltning).

EKSEMPEL 2

1, 4- di" hydro- 7- ( 4- metyl- l- piperazinyl) - 4- okso- l- vinylkinolin- 3-karboksylsyre ( forbindelse 2) og dets hydroklorid ( forbindelse 10) En blanding som inneholder 5,0 g 7-klor-l,4-dihydro-4-okso-l-vinylkinolin-3-karboksylsyre, 75 ml dimetylsulfoksyd og 15

ml 1-metylpiperazin ble oppvarmet til 110°C i 3 timer under omroring og deretter konsentrert til torrhet under redusert trykk. Resten ble triturert med metanol for å gi krystaller, hvilke ble oppsamlet og omkrystallisert fra dimetylformamid-vann (1:1), for å gi 2,85 g av hydrokloridet, smp. >300°C.

Hydrokloridet (1,5 g) ble opplost i 200 ml varmt vann og noytralisert med 1-N NaOH-opplosning. Krystallene som ble utseparert ved avkjoling ble oppsamlet og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 1,2 g av forbindelse 2 som svakt hydro-skopiske lyse-gule nåler, smp. 224 - 225°C.

EKSEMPEL 3

7-(4-etyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l-vinylkinol i 3-karboksylsyre, smp. 211 - 213°C, (forbindelse 3) ble fremstilt på samme måte som i eksempel 2 ved anvendelse av 1-etylpiperazin i stedet for 1-metylpiperazin.

EKSEMPEL 4 I

1, 4- dihydro- 7- ( 4- metyl- l- piperazinyl)- 4- okso- 1- vinyl- l, 8-naftyridin- 3- karboksylsyre ( forbindelse 4).

Til en opplesning av 1,4 g 7-^lor-l ,4-dihydro-4-okso-l-vinyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre i 50 ml etanol ble det tilsatt 1,5 g 1-metylpiperazin. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelop i 1,5 timer og-konsentrert til torrhet" under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble vasket med kald etanol og omkrystallisert fra etanol for å gi 1,2 g av produktet som lysegule nåler, smp. 238 - 239°C.

EKSEMPEL 5

1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-l-vinylkinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid, smp. 283 - 287°C, (spaltning) (forbindelse 5) ble fremstilt på samme måte som i eksempel 2 ved anvendelse av piperazin i stedet for 1-metylpiperazin.

EKSEMPEL 6

1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- pierpazinyl)- 1- vinyl- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre- hydroklorid ( forbindelse 1).

Til en opplosning av 4,0 g etyl-7-klor-l-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat i 40 ml etanol ble det tilsatt 6,0 g 1-etoksykarbonylpiperazin. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelop i 1,5 timer og konsentrert til torrhet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 50

ml etanol og 50 ml 10%'ig KOH-opplosning, og blandingen

ble oppvarmet igjen til tilbakelop i 1,5 timer. Etter

fjering av etanolen ved destillasjon ble den resulterende, vandige opplosningen surgjort med konsentrert saltsyre for å

gi 2,9 g av produktet, smp. 285 - 287°C (spaltning).

EKSEMPEL 7

1, 4- dihydro- 7-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 4- okso- l- vinyl- l, 8-naftyridin- 3- karboksylsyre ( forbindelse 4).

Til en opplosning av 2,2 g etyl-7-klor-l-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat i 30 ml etanol ble det tilsatt 2,0 g 1-metylpiperazin. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelop i 1,5 timer, deretter konsentrert til !torrhet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloro form.. Ekstaktet ble torket over vannfritt natriumsulfat og kloroformen ble inndampet og ga 3,3 g rå-krystaller, hvilke

..ble opplost i en blanding av 30 ml 10%'ig NaOH og 30 ml etanol. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakelop i

2 timer. Etter fjerning av etanolen ble blandingen surgjort med eddiksyre, deretter nøytralisert med 1% NaHCO^-opplosning

-og-ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble inndampet for

å gi den krystallinske resten som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 1,22 g av produktet som lyse-gule nåler, smp. 238 - 239°C.

EKSEMPEL 8

Etyl- 1- ( 2- kloretyl)- 7-( 4- etoksykarbonyl- l- piperazinyl)- 1, 4-dihydro- 4- okso- l, 8- naftyridin- 3- karboksylat

( forbindelse 7) ; Mellomprodukt.

Til en opplosning av 16,5 g etyl-7-klor-l-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naf tyridin-3-karboksylat i 170 ml etanol ble det tilsatt 24,0 g 1-etoksykarbonylpiperazin og blandingen ble oppvarmet til tilbakelop i 1,5 timer. Etter konsentrasjon til torrhet under redusert trykk ble resten ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi en rå-produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat for 'å gi 20,0 g av produktet som fargelose nåler, smp. 174 - 175°C.

EKSEMPEL 9

Etyl- 1- ( 2- kloretyl)- 1, 4- dihydro- 7- ( 4- metyl- l- piperazinyl)- 4-okso- 1, 8- naftyridin- 3- karboksylat ( forbindelse 8) ; mellomprodukt.

En blanding, inneholdende 2,2 g av etyl-7-klor-l-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat, 2,0 g 1-metylpiperazin og 30 ml etanol ble oppvarmet til tilbakelop i 1,5 timer. Etter konsentrasjon til torrhet under redusert trykk ble resten ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble torket og destillert for å fjerne kloroform for å gi rå-krystallene,som ble omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og aceton for å gi 2,1 g av produktet som lysegule nåler, smp. 125 - 12 7°C.

EKSEMPEL 10 1, 4- dihydro- 4- okso- 7- ( 1- piperazinyl) - 1- vinyl- l, 8- naf tyridin- 3-—- karboksyl syre- hydrokl- orid. ( forbindelse 1) .

(A) Etyl-1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-7-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat (3,36 g)

ble opplost i 55 ml etanol ved oppvarming til tilbakelop.

Til "opplosningen "ble det "tilsatt 55 ml 10%'ig"NaOH-opplosning.

Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time, konsentrert til ca. 40 ml, oppvarmet igjen i 2,5 timer, deretter surgjort med 1-N HCl, og avkjolt for å gi et bunnfall som ble oppsamlet og opplost i 50 ml varmt vann. Oppløsningen ble behandlet med trekull og filtrert. Filtratet ble, etter tilsetning av 5 ml 1-N HCl, satt til henstand ved romtemperatur for å gi 2,19 g av produktet som fargelose nåler, smp. 285 -

287°C (spaltning).

(b) Etyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-1-(2-brommetyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat (2,25 g) ble opp-arbeidet som i eksempel 10 (A) for å gi 1,36 g av produktet, smp. 285 - 287°C (spaltning).

EKSEMPEL 11

1, 4- dihydro- 4- okso- 7- ( 1- piperazinyl) - 1- vinyl- l, 8- naf tyridin- 3-karboksylsyre- hydroklorid ( forbindelse 1).

Til en blanding av 5 ml etanol og 10%'ig KOH ble det tilsatt

1,0 g etyl-1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelop i 1 time og,etter konsentrasjon til halvdelen av det opprinnelige volum, oppvarmet i ytterligere 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble surgjort med eddiksyre og filtrert. Filtratet ble surgjort med 10%'ig HCl og fikk stå natten over ved romtemperatur for å gi et bunnfall som ble oppsamlet og vasket med etanol for å gi 0,76 g av produktet som fargelose nåler, smp. 285 - 287°C (spaltning).

EKSEMPEL 12

1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 1- vinyl- l, 8-naftyridin- 3- karboksylsyre ( forbindelse 4).

; Til 0,80 g etyl-1-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-

piperazinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat ble det i tilsatt 10 ml av en 10%'ig vandig opplosning av natrium-hyd::oksyd...Blandingen ble oppvarmet ved 90 - 95°C i 30

minutter og noytralisert med eddiksyre under avkjoling. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og konsentrert for å gi et gult fast

-stoff som-ble-oppsamlet og omkrystallisert fra etanol for å

gi 0,56 g av produktet som lysegule nåler, smp. 238 - 239°C.

EKSEMPEL 13

1, 4-' dihydro- 4- okso- 7- ( 1- piperazinyl) - 1- vinyl- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre ( forbindelse 9) og dets metansulfonat ( forbindelse 12) .

En suspensjon av 2,0 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1-vinyl-l,8-naftyridin-3-karboksylat i 20 ml 5%'ig NaOH-opplosning ble oppvarmet til 85°C i 15 minutter. Den klare opplosningen ble surgjort med eddiksyre og deretter nøytrali-sert med 7%'"ig NaHCO^-opplosning. Krystallene som ble separert ut ved avkjoling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol for å gi 1,68 g av produktet (forbindelse 9) som lysegule nåler, smp. 261 - 263°C (spaltning).

Til en suspensjon av 1,0 g av forbindelse 9 i 15 ml vann ble

det tilsatt 0,5 ml metansulfonsyre og deretter 100 ml etanol.

Den gule opplosningen ble avkjolt til 0° for å gi et bunnfall som ble oppsamlet og vasket med etanol. Bunnfallet ble opp-

lost i 10 ml vann og filtrert for å fjerne uløselige stoffer. Til filtratet ble det tilsatt etanol for å gi 1,1 g av metansulfonatet som gule nåler, smp. 299 - 301°C (spaltning).

EKSEMPEL 14

1, 4- dihydro- 7-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 4- okso- l- vinylkinolin-3- karboksylsyre ( forbindelse 2).

En suspensjon av 2,5 g etyl-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4- okso-l-vinylkinolin-3-karboksylat i 20 ml 5%'ig NaOH-opplosning ble oppvarmet til 85°C i 30 minutter. Den klare opplosningen ble surgjort med eddiksyre og deretter nøytralisert med 7% NaHCO^-opplosning for å gi et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra acetonitril for å gi 1,83 g

I av produktet som lysegule nåler, smp. 224 225°C. '

EKSEMPEL 15

1,4-j-dihydro-7- (4-metyl-l-piperazinyl) -4-okso-l-vinyl-l, 8-naftyridin-3-karboksylsyre, smp. 238 - 239°C, (forbindelse 4) ble fremstilt på samme måte som i eksempel 13 ved anvendelse "av" etyl-1,4-dihydro-7- (4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l-vinyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat som utgangsmateriale.

I

i

EKSEMPEL 16

7-(4-etyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l-vinylkinolin-3-karboksylsyre, smp. 211 - 213°C (forbindelse 3) ble fremstilt på samme måte som i eksempel 14 ved anvendelse av etyl-7- (4-etyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l-vinylkinolin-3-karbok-'

sylat som utgangsmateriale.

EKSEMPEL 17

1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- piperazinyl)- 1- vinyl- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre ( forbindelse 9) og dens " hydroklorid ( forbindelse 1)

En blanding inneholdende 5,0 g etyl-7-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl-1,4-dihydro-4-okso-l-vinyl-l,8-naftyridin-3-kar-boksylat, '50 ml etanol og 50 ml 10%'ig KOH ble oppvarmet til tilbakelop i 1,5 timer og, etter fjerning av etanolen ved destillasjon, oppvarmet i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble surgjort med eddiksyre og filtrert for å fjerne uloselige materialer.

Filtratet ble surgjort med konsentrert HCl for å gi et bunnfall som ble oppsamlet og vasket med etanol for å gi 3,8 g av produktet som hydroklorid, smp. 285 - 287°C (spaltning).

En suspensjon av hydrokloridet (3,0 g) i 30 ml vann ble gjort alkalisk med 10%'ig KOH og filtrert. Filtratet ble justert til pH 7 - 8 med eddiksyre for å gi et bunnfall, hvilket ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol for å gi 3,2 g av produktet som lyse-gule nåler, smp. 261 - 263°C (spaltning). EKSEMPEL 18 i 1, 4- dihydro- 4- okso- 7- ( 1- piperazinyl)- l- vinylkinolin- 3- karboksylsyre- hydroklorid ( forbindelse 5) og dets metansulfonat

( forbindelse 11)

En blanding inneholdende 5,0 g 1,4-dihydro-7-(4-etoksykarbonyl-1-piperazinyl)-4-okso-l-vinylkinolin-3-karboksylsyre, 80 ml ~T0%'ig NaOH-opplosning og 35 ml etanol ble oppvarmet til tilbakelop i 1,5 timer. Etter inndampning av etanolen under redusert trykk ble blandingen behandlet med trekull og filtrert. Filtratet ble justert til pH 1 med saltsyre for å gi et bunnfall spm ble oppsamlet og omkrystallisert fra 50%'ig etanol for å gi 3,95 g av hydrokloridet som gule krystaller, smp. 283 - 298°C (spaltning).

Til en suspensjon av 2,3 g av hydrokloridet i 10 ml vann ble det tilsatt 6 ml metansulfonsyre. Den resulterende opplosningen ble filtrert og 250 ml etanol ble tilsatt til filtratet for å gi et bunnfall som ble oppsamlet og vasket med etanol. Bunnfallet ble opplost i 15 ml vann. Etanol ble tilsatt til opplosningen for å danne 1,7 g av metansulfonatet som gule nåler, smp. 305°C (spaltning).

EKSEMPEL 19

1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- piperazinyl)- 1- vinyl- l, 8- naftyridin-3- karboksylsyre- hydroklorid ( forbindelse 1).

Etyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-okso-l-vinyl-8-naftyridin-3-karboksylat (1,6 g) ble opplost i 30 ml 10%'ig NaOH-opplosning ved oppvarming 1 time ved 90°C. Opplosningen ble filtrert for å fjerne uloselige stoffer og filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre for å gi 1,0

g av produktet, smp. 285 - 287°C (spaltning).

EKSEMPEL 20

1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- piperazinyl)- 1- vinyl- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre- hydroklorid ( forbindelse 1).

En suspensjon av 3,0 g etyl-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)-1-vinyl-l,8-naftyridin-3-karboksylat i 20 ml 70%'ig K2C03-oppl6sning ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Opplosningen ble surgjort med konsentrert saltsyre

[Tor å gi 2,2 g av produktet, smp. 285 - 287°C (spaltning).

EKSEMPEL 21

1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- piperazinyl)- l- vinylkinolin- 3- karboksylsyre- hydroklorid ( forbindelse 5).

En blanding inneholdende 3,0 g av 7-(4-formyl-l-piperazinyl)-—1,4n-dihydro-4-okso-l^vinylkinolin-3Trkarboksylsyre og 40 ml 10%jig vandig saltsyre ble oppvarmet til 90°C i 1 time og —deretter konsentrert til torrhet under redusert trykk. Tilsetning av etanol til resten ga et fast stoff som ble oppsamlet og omkrystallisert fra 50%'ig etanol'for å gi 2,6 g av produktet, smp. 283 - 287°C (spaltning),

i

De fSigende eksempler 22 til 25 illustrerer fremstillingen

av mellomprodukter.

EKSEMPEL 22

Etyl- 7- klor- l-( 2- kloretyl)- 1t4- dihydro- 4- okso- l, 8- naftyridin- 3-karboksylat

■Til en suspensjon av 20,2 g etyl-7-klor-l,4-dihydro-4-<p>kso-l,8-naftyridin-3-karboksylat i 500 ml dimetylformamid ble det tilsatt en opplosning av 16,5 g kaliumkarbonat i 25 ml vann. Til blandingen som ble holdt ved 75°C ble det tilsatt 57,5 g 1-brom-2-kloretan under omroring, deretter ble den resulterende blandingen holdt ved 75°C i 3,5 timer og filtrert for å fjerne uloselige stoffer. Filtratet ble konsentrert til torrhet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og torket. Kloroformen ble inndampet for å gi krystaller som ble omkrystallisert fra eter for å gi 22 g av produktet som fargelose nåler, smp. 148 - 149°C.

EKSEMPEL 23

7- klor- l , 4- dihydro- 4- oksor- l- vinyl- l., 8- naf tyridin- 3- karboksylsyre

En blanding inneholdende 5,0 g etyl-7-klor-l-(2-kloretyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat, 4,3 g natriummetoksyd og 30 ml metanol ble oppvarmet til tilbakelop i 1 time, deretter konsentrert til ca. 10 ml og 20 ml vann ble

i tilsatt. Den resulterende opplosningen ble oppvarmet igjen

til 90°C i 5 timer, avkjolt og surgjort med eddiksyre for å gi et bunnfall som ble oppsamlet og vasket med metanol. Bunnfallet ble tilsatt til 20 ml fosforoksyklorid og blandingen ble oppvarmet til 90°C i 45 minutter. Etter fjerning av et overskudd av ..'f osf oroksyklorid ved destillasjon under redusert trykk ble resten helt i isvann. Blandingen ble •ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, torket og konsentrert til torrhet for å gi et rått fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2,9 g av produktet, smp. 235 - 238°C.

EKSEMPEL 24

Etyl- 7- klor- l-( 2- kloretyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- kinolin- 3-karboksylat

Til en blanding inneholdende 23,4 g etyl-7-klor-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat og 6,9 g 65%'ig natriumhydrid ble det tilsatt 90 g 2-tosyloksyetylklorid. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 100°C i 4 timer. Etter konsentrering til torrhet ble resten ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og torket over vannfritt natriumsulfat. Opplosningsmidiet ble fjernet ved destillasjon for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi produktet, smp. 207,5 - 209,5°C.

EKSEMPEL 25

7- klor- l, 4- dihydro- 4- okso- l- vinylkinolin- 3- karboksylsyre Til 15 g etyl-7-klor-l-(2-kloretyl)-l,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylat ble det tilsatt 240 ml 10%'ig vandig opplosning av natriumhydroksyd og 100 ml etanol. Den resulterende blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 1 time og filtrert med avfargende trekull. pH til filtratet ble justert til 1 med -saltsyre, det ble avkjolt for å gi et bunnfall som ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi produktet, smp. 269 - 269,5°C.

EKSEMPEL A

De ovennevnte komponentene ble blandet, granulert og formet til tabletter på i og for seg kjent måte. Således ble TOOO tabletter dannet, hvilke hver veier 400 mg.

EKSEMPEL B

Den ovennevnte komponentene ble blandet og granulert og fylt i 1000 kapsler ifolge konvensjonelle metoder.

EKSEMPEL C

Claims

- 1. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk forbindelse av den generelle formel I

1 hvori A betyr et karbonatom eller nitrogenatom og er.et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og salter derav, karakterisert ved at man lar en forbindelse med den generelle formel (a)

hvor X betyr et halogenatom, A har den foran angitte betydning, R2 er en vinylgruppe eller en.gruppe

hvori Y og Z er forskjellige fra hverandre, og hver betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en benzyloksygruppe, en alkoholisk hydroksygruppe eller dets derivater, eller en • gruppe som kan danne et tertiært amin, et tertiært amin-N-oksyd eller et kvaternært ammoniumsalt eller hydroksyd ved binding til

eller

halvdelen av

under den forutsetning at enten Y eller Z alltid er et hydrogenatom, og R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 -6 karbonatomer, reagere med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ ' betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en acylgruppe, for å danne en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ ', R2 , Rj og A har den foran angitte betydning, og hydrolyserer denne forbindelse, når R^ ' betyr en acylgruppe eller R^ er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller underkaster den en eliminerings-reaksjon-ved oppvarming når R2 er en gruppe med formelen
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen (a), hvori R2 betyr en vinylgruppe, får reagere med forbindelsen (b).
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen (a) får reagere med forbindelsen (b) , hvori R^ er en acylgruppe, og deretter hydrolyseres reaksjonsproduktet.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakteri sert ved at forbindelsen (a), hvori R 3 er en alkyl- ' gruppe med 1-6 karbonatomer får reagere med forbindelsen (b.) , og deretter .hydrolyseres reaksjonsproduktet.
5. , Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert 'ved at forbindelsen (a), hvori R2 er

får reagere med forbindelsen (b) og deretter underkastes produktet en elimineringsreaksjon ved oppvarming.
6. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ved atZi forbindelsen (a) betyr et halogenatom.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 1, 2,4 eller 5, karakterisert ved at- forbindelsen (a) får reagere med forbindelsen (b), hvori R^1 er en metylgruppe eller etylgruppe.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene (a) og (b) får reagere i stokiornetriske mengder i nærvær av et dehydrohalogeneringsmiddel ved en temperatur på ca. 20 til 270°C i en opplosningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene.
9. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakteri- sert.ved at hydrolyserings-reaksjonen utfores i nærvær av en syre eller basisk katalysator ved romtemperatur til ca. 200°C i vann eller et opplosningsmiddel som er inert under 'reaksjonsbetingelsene.
10. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at eliminerings-reaksjonen utfores i nærvær, av en egnet katalysator, såsom et surt stoff, et anhydrid eller en base ved en temperatur på ca. 50 til 270°C i et opplosningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene.