NO750429L

NO750429L -

Info

Publication number: NO750429L
Application number: NO750429A
Authority: NO
Inventors: F Gadient; R Sueess
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1974-02-19
Filing date: 1975-02-11
Publication date: 1975-08-20
Also published as: FR2261005A1; FI750355A7; DE2505447A1; DK48575A; DD119415A5; IL46644A0; JPS50116464A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye karbocykliske

forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrbrer en fremgangsmåte for fremstilling av nye karbocykliske forbindelser med formel I

hvori

betyr hydrogen, klor eller brom,

1*2 står for hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer og

R 3 står for lavere alkyl, eller hvis R2betyr hydrogen eller lavere alkyl, også for eykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer eller

R2og R3sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet hetrocyklisk ring med formel II

hvori

A betyr metylengruppen, oksygen, metyliminogruppen eller en enkelt binding,

R4og Rg betyr hver hydrogen eller, hvis A står for en enkelt binding, også R4og Rg sammen eller R4sammen med Rg og Rg sammen med R^q danner en binding,

Rg og Rj be£yr hver hydrogen eller, hvis A står for en binding

og R4og Rg sammen eller R4 med Rg og Rg med.R1Q danner en binding, også metyl

eller, hvis A står for en enkelt binding, og R4og Rg sammen danner en binding, også R^ og R^sammen med A, R^, Rg og de to karbonatomer, hvortil derer bundet, utgjor en eventuelt med fluor, klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy substiuert benzengruppe, og

Rg, Rg, R^q og R^ betyr hver hydrogen, eller også

Rg og Rg betyr hver hydrogen og

R10°^Rllketyr sammen oksygen, hvis R^ og R^ sammen med A, R^,

Rg og de to karbonatomer, hvortil de er bundet, betyr en eventuelt med fluor, klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert benzengruppe, eller.også

Rg og/eller R^1betyr metyl, hvis<R>4og<R>g eller Rg og R4såvel som Rg og R^q hver sammen danner en binding, står A for en enkelt binding og R5og R7står hver for hydrogen eller metyl,

og salter derav.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres salter, er at

forbindelser med formel III

hvori R^, R_ og R^har den ovennevnte betydning og R^ står for

lavere alkyl, hydrolyseres^ og de således erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine salter.

Hvis R 2 og/eller R 3 i forbindelsene med formel I betyr lavere

alkyl, så inneholder disse alkylgrupper f.eks. 1 til .4, foretrukket 2-4, spesielt 3 karbonatomer og utgjor f.eks. metyl, etyl, tertbutyl eller foretrukket n-propyl. Hvis substituentene R0og/eller R^inneholder grupper som er substituert med lavere alkyl- eller alkoksy-rester, så inneholder disse alkyl- eller alkoksy-rester f.eks. 1-4 karbonatomer og utgjor spesielt metyl eller metoksy.'

Foretrukket kan R2 og R^sammen med det nitrogenatom, som de

er bundet til, danne en monocyklisk 5- til 6-leddet ring med foretrukket bare et hetroatom og spesielt en piperidin-l-yl-, pyrrol-l-yl, 3-pyrrolin-l-yl- eller pyrrolidin-l-yl-ring. Foretrukket og er også forbindelser, hvori R2/R^og det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en bicyklisk ring inneholdende en ketogruppe og utgjor spesielt l-oksoisoindolin-2-yl- eller isoindolin-2-yl-ringen.

Foretrukket er også forbindelser hvori R2betyr hydrogen og R^

står for lavere alkyl, foretrukket propyl.

Spesielt foretrukket er f.eks. 5-(l-oksoiso'indolin-2-.yl)-1-indankarboksylsyre, 6-klor-5-(l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyre, 6-klpr-5-(isoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyre, 6-brom-5-piperidino-l-indankarboksylsyre, 6-klor-5-(1-pyrrolyl)-1-indankarboksylsyre og deres salter.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan esterne med formel III hydrolyseres ved hjelp av i og for seg for hydrolyse av aminosyreestere kjente metoder. Feks. kan forbindelsene med formel III hydrolyseres med vann, eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert, med vann blandbart organisk løsnings-middel enten alkalisk, f.eks. i nærvær av en base, eller eventuelt også surt, f.eks. i nærvær av en sur katalysator. Man arbeider foretrukket under alkaliske reaksjonsbetingelser, spesielt hvis forbindelsene med formel III inneholder en amidgruppering.

Som baser egner seg f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyder, f.eks. 5 - 30% natrium- eller kalium-hydroksydldsninger. For en hydrolyse i surt medium egner seg f.eks. sterkt sure katalysatorer som f.eks. sterke mineralsyrer som konsentrert saltsyre, 20 - 75% svovelsyre eller fosforsyre eller sterke organiske syrer som organiske sulfonsyrer. Som eventuelt tilsatt organisk ldsningsmiddel egner seg f.eks. lavere alkoholer som metanol, etanol eller butanol, aceton eller cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan. Den aklaliske hydrolyse kan f.eks. skje ved temperaturer mellom ca. 20oog 100°C, foretrukket ved romtemperatur eller, hvis forbindelsene med famel III ikke inneholder noen amidgruppering, også ved svakt forhdyet temperatur.

Den sure hydrolyse kan f.eks. gjennomfdres ved temperaturer mellom 60 og 120°C, foretrukket ved tilbakeldpstemperaturen for reaksjonsblandingen.

De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg kjent måte. Forbindelsene kan på i og for seg kjent måte overfores i fine salter og omvendt.

Utgangsforbindelsene kan f.eks. erholdes på fdlgende måte:

a) Forbindelser med formel Illa -

hvori R1og R^har den ovennevnte betydning og R 2 betyr lavere alkyl eller cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer og R<*>betyr hydrogen, lavere alkyl eller, hvis RI2 betyr lavere alkyl, også cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer, kan f.eks. erholdes ved alkylering av forbindelser med formel IV hvori og R^ har den ovennevnte betydning. Alkyleringen av forbindelsene med formel IV kan f .eks^, skje ved omsetning med et alkylhalogenid. Anvendes et overskudd (ca. 2^ - 4 mol) av forbindelsen med formel IV, erholder man overveiende sekundære aminer med formel Illa, og ved anvendelse av et overskudd av alkylhalogenid overveiende tertaminer. Hvis en blanding av sekundære og tertiære aminoforbindelser med.formel Illa erholdes, kan denne blanding oppdeles f.eks. ved fraksjonert destillasjon. Andre egnede metoder for fremstilling av forbindelsene med formel Illa, spesielt slike forbindelser med formel Illa, hvori R<*>betyr hydrogen, er f.eks. reduktiv alkylering av forbindelsene med formel IV med et keton eller aldehyd, reduksjon av schiffske baser eller reduksjon av amider med formel VTI

hvori R^og R^ har den ovennevnte betydning og R^ betyr lavere alkyl.

b) Forbindelser med formel Illb

hvori R^, R^,<R>5,<R>g, R7, A og R^2har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel IV omsettes med en forbindelse med formel VTII hvori A, R^, R5, R&og Ry har den ovennevnte betydning og X betyr klor eller brom. Omsetningen kan skje i et.egnet løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid ved forhbyet temperatur. c) Forbindelser med formel Ille hvori R1og R12har den ovennevnte betydning og Rg og R^ betyr hydrogen eller metyl, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel IV i et egnet løsningsmiddel som f.eks. iseddik omsettes med en forbindelse med formel Va

hvori Rg og R^y har den ovennevnte betydning og fra de således erholdte réaksjonsprodukter avspaltes deretter metanol på i og for seg kjent måte.

d) Forbindelser med formel Uld

hvori R^og R^ har den ovennevnte betydning og R^ og R* betyr hydrogen eller metyl, kan f.eks. erholdes ved at aminogruppen i forbindelser med formel IV ved hjelp av tionylklorid overfores i tionyliminogruppen, tionyliminderivatene omsettes med forbindelser med formel Vb hvori R^ og R<*>har den ovennevnte gbetydning og de erholdte 2,3-dihydro-6H-l,2-tiazin-l-oksydderivater med formel XII

hvori R^, R*, R<*>og R^2har den ovennevnte betydning, behandles varmt med et alkalimetallhydroksyd, foretrukket i en lavere alkohol eller alkohol/vannblanding.

e) Forbindelser med formel Ille

hvori R^og R^2 har den ovennevnte betydning, ogR^1 og R^1 sammen med de to karbonatomer, hvortil de er bundet, danner en eventuelt med fluor, klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert benzenring, kan f.eks. erholdes ved at en ketogruppe i forbindelser med formel IX

hvori R1, R^<1>/Ry1 og R^2har den ovennevnte betydning, reduseres

under skånende betingelser. Reduksjonen kan f.eks. skje med sink i iseddik.

f) Forbindelser med formel IVa

hvori R^2har den ovennevnte betydning og R* betyr klor eller brom,

kan f.eks. erholdes ved at forbindelser med formel IVb

hvori R^2har den ovennevnte betydning, acyleres på i og for seg

kjent måte, f.ek?, med isosmbrsyre- eller acetylklorid, de erholdte 5-acylamido-l-indankarboksylsyrealkylestere kloreres henhv. bromeres på i og for seg kpnt måte, f.eks. ved omsetning méd et kloreingsmiddel som f^eks. N-klorsuksinimid eller tionylklorid eller med et bromeringsmiddél som f.eks. N-bromsuksinimid, og deretter avspaltes acylgruppen på i og for seg kjent måte på

nytt fra de erholdte 5-acylamido-6-halogen-l-indankarboksylsyrealkylestere.

g) Forbindelser med formel IX, hvori R^ R^^<R*1>og R12har den ovennevnte betydning, kan f.eks. erholdes ved at forbindelser

med formel IV omsettes med forbindelser med formel VI

hvori R^1 og R*1 har den ovennevnte betydning. Acyleringen av forbindelsene med formel IV med de karboksylsyreanhydridene kan f.eks. skje i nbytralt til surt medium. Foretrukket kan omsetningen gjennomfores i iseddik, eventuelt under tilsetning av et ytterligere inert organisk lbsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 20 og 150°C. h) Forbindelsene med formel IVb kan f.eks. fremstilles, ved at forbindelser med formel X hvori R^ har den ovennevnte betydning, reduseres. Reduksjonen kan f.eks. skje ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av palladium på kull, i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk lbsningsmiddel, foretrukket i surt medium. Som lbsningsmiddel egner seg f.eks. iseddik. Hydrogeneringen kan gjennomfores ved et hydrogentrykk på ca. 1-10 ato og ved temperaturer på ca. 5 - 100°C, foretrukket ved romtemperatur, eventuelt under til seiling av et vannavspal tende middel som f .eks. perklorsyre. i) Forbindelsene med formel X kan f.eks. erholdes ved nitrering av 3-okso-l-indankarboksylsyrealkylestere med formel XI

il

hvori R 12 har den ovennevnte betydning. Nitreringeh kan gjennomfdres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at forbindelser med formel XI porsjonsvis under avkjoling tilfores til en vandig blanding av konsentrert salpeter- og svovelsyre.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk talbare salter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De utmerker seg iV.ed interessante farmakodynamiske egenskaper og kan fdlgelig anvendes som medisin. Forbindelsene har antiflogistiske egenskaper som kan påvises ved dyreforsbk. De hemmer in vivo i rotter bdemdannelsen ved karragen-potebdem-prdven i doser på ca. 5 - 50 mg/kg kroppsvekt.

På grunn av disse virkninger kan substansene finne anvendelse som antiflogistika herihy. for hemming av eksudasjon ved betennelser henhv. ved bdemer. De doser som anvendes varierer selvfdlgelig alt etter arten av substans, tilfbrselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås tilfredsstillende resultater med en dose på omtrent 0,2 - 50 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilfores i 2 - 4 delporsjoner eller også som retardform. For stdrre pattedyr ligger daglig dose ved omtrent 10 - 200 mg. For oral tilforsel kan deldosene f.eks. inneholde omtrent 2,5 - 100 mg av en forbindelsenmed formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser.

Forbindelsene har likeledes en arthritis-hemmende virkning. Således virker de f.eks. svellingshemmende ved Freund-Adjuvans-Arthritis-Latenztidforsdk i rotter i dose på ca. 5-50 mg/kg kroppsvekt.

På grunn av deres arthritis-hemmende virkning kan forbindelsene anvendes for profylakse og behandling av arthritis og reumatiske sykdommer. De doser som anvendes varierer selvfolgelig alt etter arten av substans, tilfbrselsrnåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås tilfredsstillende resultater med en dose på 0,7 - 50 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nbdvendig tilfores i 2 til 4 delporsjoner eller også som retardform. For stbrre pattedyr ligger daglig dose ved omtrent 50 - 300 mg. For oral tilfbrsel kan deldosene f.eks. inneholde omtrent 12 - 150 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser.

Som medisin kan de nye forbindelser henhv. deres vannlbselige fysiologisk tålbare salter tilfores ålene elter i passende preparatform med farmakologisk indifferente hjelpestoffer.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente elter kan fremstilles ved hjelp av i gg for seg kjente fremgangsmåter henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente fremgangsmåter.

I de etterfølgende eksempler, som skal illustrere oppfinnelsen nærmere, er alle temperaturangivelser i °C.

EKSEMPEL 1: 5-( 3- pvrrolin- l- yl)- 1- indankarboksylsyre.

6 g 5-(3-pyrrolin-l-yl)-1-indankarboksylsyreetylester loses i

60 ml av én 5% etanolisk kaliumhydroksydbsning- og omrbres i 18 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes losningsmidlet fullstendig ved redusert trykk og resten fordeles mellom vann og eter. Den vandige fase innstilles så til pH 6,5 til 7 med en 10% vandig eddiksyrelbsning hvorved den i overskriften nevnte forbindelse faller krystallinsk ut. Denne utrystes med eter, eterekstrakten tbrres, losningsmidlet fjernes og resten omkrystalliseres fra metylenklorid/pentan. Smeltepunkt 145 - 148°C.

Den som utgangsmaterial anvendte 5-(3-pyrrolin-l-yl)-1-indankarboksylsyreetylester fremstilles f.eks. på fblgende måte: a) Til 410 ml av en blandmngssyre, bestående av 344,4 ml 98% svovelsyre og 65,6 ml av en 65% salpetersyre, tilsettes ved -10°C 40,8 g 3-okso-l-indankarboksylsyreetylester ( smeltepunkt 51 - 52°G) porsjonsvis og blandingen omrbres ennå i 7 min. ved -5 til 0°C. Deretter uthelles blandingen på is, den vandige fase utrystes med eter, eterekstrakten vaskes med en 5% natriumbikarbonatlbsning, fores over natriumsulfat og inndampes. Den krystallinske rest, nemlig 5-nitro-3-okso-l-indankarboksylsyre etylesteren, omkrystalliseres så fra etanbl/eter. Smeltepunkt 91 - 93°C.

b) 61 g 5-nitro-3-okso-l-indankarboksylsyreetylester loses i 1,25 1 iseddik, tilsettes 34 ml 60% perklbrsyre og 15 g

palladium 10% på kull og hydrogeneres i 15 timer ved 4,5' ato og romtemperatur. Deretter frafiltreres katalysatoren, innstilles alkalisk under iskjbling med konsentrert vandig ammoniakk og utrystes med eter. Etter vasking med vanntiog tbrring over natriumsulfat fjernes losningsmidlet og den oljeaktige rest, nemlig 5-amino-l-indankarboksylsyreetylesteren, overfores med etanolisk saltsyre i hydrokloridet. Smeltepunkt 222 - 225°C.

c) Til en blanding av 3g 5-amino-l-indankarboksylsyreetylester og 3,75 g natriumkarbonat i 35 ml dimetylformamid tildryppes

en lbsning av 2,7 g cis-2-buten-l,4-diklorid i 20 ml dimetylformamid og blandingen oppvarmes i 4 timer i oljebad ved 100°C. Deretter uthelles på isblandet vann, utrystes med eter, eterekstrakten vaskes med en mettet koksaltlbsning, tbrres over natriumsulfat og inndampes. Resten, nemlig 5-(3-pyrrolin-l-yl)-1-indankarboksylsyreetylesteren, omkrystalliseres fra lettbensin. Smeltepunkt 48 - 50°C.

EKSEMPEL 2: 5- n- propylamino- l- indankarboksylsyre.

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-n-propylamino-l-indankarboksylsyreetylester. Smeltepunkt 136°C (fra eter/pentan).

Utgangsmaterialet kan fremstilles f.eks. på fblgende måte:

a) 7,25 g 5-amino-l-indankarboksylsyreetylester-hydroklorid oppslemmes i 50 ml kloroform og tilsettes 6,0 7 ml trietylamin.

Til den dannede losning tildryppes ved 0 - 5°C 3,0 5 g propionsyreklorid i 20 ml kloroform. For avsluttende reaksjon etterrbres ennå i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonslbsningen vaskes, tbrres med natriumsulfat og losningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten, 5-propionamido-l-karboksylsyre-etylester, krystalliseres fra eter. Smeltepunkt 103°C.

b) 2,61 g 5-propiQnamido-l-indankarboksylsyreetylester loses i 30 ml tetrahydrofuran, avkjbles til -20°C og tilsettes dråpevis

40 ml av en 1-mol ar diboranlosning i tetrahydrof uran. Deretter omrbres blandingen ved samme temperatur i 20 timer, diboran-overskuddet spaltes med litt aceton, blandingen uthelles på

vann, den vandige fase innstilles surt ved tilsetning av 5-N saltsyre og ekstraheres med eter. Den vandige fase innstilles så alkalisk med konsentrert ammoniakk og utrystes med eter.

Etter tbrring av eterfasen over natriumsulfat avdestilleres losningsmidlet og resten elueres på 60 g kiselgel med benzen/ étylacetat 90:10. Den således rensede 5-propylamino-l-indankarboksylsyreetylester overfores så med etanolisk saltsyre i hydrokloridet. Smeltepunkt 147 - 148°C.

EKSEMPEL 3: 6- klor- 5-( 3- pyrrolin- l- yl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles ved hydrolyse av 6-klor-5- (3-pyrrolin-l-yl5)j-l-indankarboksylsyreetylester, lys beige krystaller, smeltepunkt: 154 - 155oC (fra metylenkbrid/eter).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på fblgende måté:

a) 5-amino-l-indankarboksylsyreetylester acyleres analogt med eksempel 2a med isosmbrsyreklorid. For opparbeidelse vaskes

reaksjonsblåndingen flererganger med vann, tbrres med natriumsulfat, renses med kull, filtreres og inndampes fullstendig under redusert trykk. Den oljessom oppnås loses på nytt i eter, hvorved 5-isobutyramido-l-indankarboksylsyreetylesteren krystalli^seres spontant. Smeltepunkt 80 - 81°C (fra eter/pentan).

b) 13/8 g isobutyramido-l-indankarboksylsyreetylester oppslemmes sammen med 10,1 g N~klorsuksinimid i 150 ml karbontetraklorid

og kokes i 20 min. under tilbakelbp. Deretter avkjbles i et isbad, suksinimidet frafiltreres og filtratet vaskes godt med vann. Den organiske fase tbrres med natriumsulfat, renses med kull, filtreres og losningsmidlet fjernes fullstendig under redusert trykk.

Den tilbakeblivende olje loses i dietyleter og avkjbles, hvorved 6-klor-5-isobutyramido-l-indankarboksylsyreetylesteren utkrystalliseres i Smeltepunkt 123 - 125°C (fra eter/pentan).

c) 7,0 g 6-klor-5-isobutyramido-l-indankarboksylsyreetylester oppvarmes med 70 ml ca. 3 N etanolisk saltsyre i 24 timer i

et oljebad ved 100°C. Deretter inndampes fullstendig under æedusert trykk og resten loses i aceton. En eventuell uklarhet fjernes ved filtrering over filterjord. Ved tilsetning av eter krystalliserer 5-amino-6-klor-l-indankarboksylsyreetylester-hydrokloridet. Smeltepunkt 201 - 203°C.

d) 5-amino-6-klor-l-indankarboksylsyreetylester omsettes analogt med eksempel lc i dimetylformamid i nærvær av natriumkarbonat

med cis-2-buten-l,4-diklorid, reaksjonstid 22 timer ved 100°C indre temperatur. Reaksjonsblåndingen uthelles på is, ekstraheres med eter og den organiske fase vaskes flere ganger med mettet koksaltlbsning, tbrres over natriumsulfat og losningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. For rensing kromatograferes råproduktet på kiselgel, idet det elueres med benzen. Den således rensede 6-klor-5-(3-pyrrolin-l-yl)-1-indankarboksylsyreetylester foreligger som en lysegul olje.

EKSEMBEL 4: 5-( l- oksoisoindolin- 2- yl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-(l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester. Smeltepunkt 238 - 240°C (fra iseddik/vann).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på fblgende måte:

a) 11,9 g 5-amino-l-indankarboksylsyreetylester-hydroklorid loses i 58 ml iseddik og oppvarmes sammen med 8,6 g ftalsyre-anhydrid i 2^ time under tilbakelop. Deretter av destilleres losningsmidlet ved redusert trykk, resten tilsettes isvann, innstilles alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking med vann og tbrring over natriumsulfat avdestilleres losningsmidlet, hvorved 5-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester

krystalliseres. Smeltepunkt 132 - 134°C (fra metylenklorid/eter) .

b) 6,7 g 5-(1,3-dioksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester oppvarmest i 100 ml iseddik i øljebad ved 120°C og tilsettes

porsjonsvis i lopet av 30 min. 7,9 g sinkstovrV: Etter 2 timer avkjbles, filtreres, losningsmidlet avdestilleres ved redusert trykk og resten tilsettes isvann, innstilles alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstraheres med netylenklor.id. Etter vasking med vann og tbrring over natriumsulfat inndampes filtratet noe og tilsettes eter, idet 5-(l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyaseetylester faller krystallinsk ut. Smeltepunkt 156 - 158°C.

EKSEMPEL 5: 6- klor- 5-( isoindolin- 2- yl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-klor-5-(isoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester. Råproduktet loses i etylacetat, renses med kull og den organiske fase inndampes under redusert trykk. Ved tilsetning åv eter krystalliserer den i overskriften nevnte forbindelse i form av hvite krystaller. Smeltepunkt 211 - 214°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på fblgende måte:

a) Til 13,8 g 6-klor-5-amino-l-indankarboksylsyreetylester og 15,9 g natriumkarbonat i 100 ml dimetylformamid tildryppes ved

romtemperatur i en lbsning av 19,8 g a, a 1dibrom-o-xylen i 50 ml dimetylformamid. Den dannede suspensjon omrbres i oljebad ved 100°C i 18 timer. For opparbeidélse fordeles suspensjonen mellom eter og vann, den organiske fase fraskilles, vaskes flere

ganger med vann, tbrres med natriumsulfat og renses med kull. Losningsmidlet fjernes under redusert trykk hvorved den rå

ester blir tilbake som en brun, klar olje.

EKSEMPEL 6: 6- brom- 5- piperidin6- l- indankarboksylsyre.

Fremstilles analogt , med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-brom-5-piperidino-l-indankarboksylsyreetylester. Det krystallinske råprodukt" loses i kloroform, vaskes med vann, tbrres over natriumsulfat og renses en gang til med kull. Under redusert trykk fjernes losningsmidlet fullstendig og resten omkrystalliseres fra kokende etylacetat. Den i overskriften nevnte forbindelse krystalliserer i form av lysbeige krystaller. Smeltepunkt 186 - 187°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som folger:

a) 24,7 g 5-acetamido-l-indankarboksylsyreetylester suspenderes sammen med 19,6 g N-bromsuksinimid i 200 ml karbontetraklorid og oppvarmes i IJ5 time under tilbakelbp og i reaksjonsblandingen opparbeides analogt med eksempel 3b. Smeltepunkt av 5-acetamido-6-brom-l-indankarboksylsyreetylesteren er 118°C. (fra eter). b) 5-amino-6-brom-l-indankarboksylsyreetylester-hydroklorid. Fremstilt analogt med eksempel 3c, smeltepunkt 204 - 208°C. c) 6-brom-5-piperindino-l-indankarboksylsyreetylester, fremstilles analogt med eksempel 3d, lysegul olje.

Tynnskiktkromatogram: Kiselgelplate.av kiselgel G med lysstoff, flytemiddel benzen-etylacetat 80:20 deler. Rf = 0,66.

EKSEMPEL 7: 6- klor- 5-( l- oksoisoindolin- 2- yl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles ved hydrolyse av 6-klor-5-(l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester. Smeltepunkt' 248 - 250°C (fra metanol/eter).

For fremstilling av utgangsmaterialet kloreres 5,5 g 5-(l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester ved reaksjon med 3,4 g N-klorsuksinimid i 55 ml karbontetraklorid. Reaksjonstid 5/4 time med tilbakelbpstemperatur.

EKSEMPEL 8: 6- klor- 5- piperidino- l- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-klor-5-piperidino-l-indarikarboksylsyreetylester (erholdt analogt med eksempel la fra 5-amino-l-indankarboksylsyreetylester og

3-dobbelt overskudd av 1,5-dibrompentan, reaksjonstid 24 timer), smeltepunkt 191 - 194°C (fra metylenklorid/pentan).

EKSEMPEL 9: 5-( pyrrolidin- l- yl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 3r v.ed hydrolyse av 5- (pyrrolidin-l-yl)-1-indankarboksylsyreetylester (erholdt analogt med eksempel ika fra 5-amino-l-indankarboksylsyreétylester og 1,4-diklorbutan. Reaksjonstid: 5 dbgn). Smeltepunkt 167 - 169°C (fra etylacetat/pentan).

EKSEMPEL 10: 6- klor- 5- n- propylamino- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-klor-5-n-propylamino-l-indankarboksylsyreetylester. Smeltepunkt 92 - 93°C (fra eter/pentan).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på fblgende måte:

a) 12,0 g 6-klor-5-aminoindan-l-karboksylsyreetylester og 5,8 g propionaldehyd hydrogeneres i 300 ml etanol med 10 g

raney-nikkel. Etter frafiltrering av katalysator og av-destilleri-ng av losningsmidlet blir den rå ester tilbake som en lysegul olje.

EKSEMPEL 11; 5- isopropylamino- 1- indankarboksylsyre.

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-iso-propyl amino-l-indankarboksylsyreetylester (erholdt analogt med eksempel lOaved reduktiv omsetning av aceton med 5-amino-1-indankarboksylsyreetylester i nærvær av raney-nikkel).

Smeltepunkt 158 - 160°C (fira eter/pentah) . '

EKSEMPEL 12: 5- i sopropylamino- 6- klor- l- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-isopropylamino-6-klor-l-indankarboksylsyreetylester (fremstilt ved alkylering av 5-amino-6-klor-l-indankarboksylsyreetylester med overskudd av isopropylbromid i dimetylformamid/natriumkarbonat i ldpet av 28 timer), smeltepunkt 116 - 118°C (fra eter/pentan).

EKSEMPEL 13; 6- klor- 5-( 1- pyrrolyl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-klor-5-(1-pyrrolyl)-1-indankarboksylsyreetylester. Smeltepunkt 158 - 160°C (fra eter/pentan).

Utgangsmaterialet kan erholdes på fblgende måte:

a) 7,2 g 6-klor-5-aminoindankarboksylsyreetylester og 4 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppvarmes i 80 ml iseddik i 1 time i

oljebad ved 120°C. Deretter inndampes losningsmidlet fullstendig ved redusert trykk, resten tilsettes isblandet vann og innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den vandige fase utrystes med dietyleter, eteruttrekket vaskes, tbrres. og inndampes, hvorved den rå ester blir tilbake som en brun olje.

EKSEMPEL 14R: 6- brom- 5-( 1- pyrrolyl^- l- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-(brom-5-(1-pyrrolyl)-1-indankarboksylsyreetylester (erholdt analogt med eksempel 13a ved å gå ut fra 6-brom-5-aminoindankarboksylsyreetylester), smeltepunkt 168 - 170°C (fra eter/pentan).

EKSEMPEL 15: 6- brom - 5-( 3- pyrrolin- l- yl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-brom-5-(3-pyrrolin-l-yl)-1-indankarboksylsyreetylester (erholdt analogt med eksempel lc ved å gå ut fra 6-brom-5-aminoindankarboksylsyreetylester, smeltepunkt 135 - 137°C (fra eter/pentan).

EKSEMPEL 16?:; 6-brom-5- ( isoindolin- 2- yl) - 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-brom-5-(isoindolin-2-yl) -1-indankarboksylsyreetylester i(rerholdt

analogt med eksempel 5a ved å gå ut fra 6-brom-5-aminoindankarboksylsyreetylester), smeltepunkt 168 - 170°C (fra benzen).

EKSEMPEL 17: 5- cykloheksylamino- 1- indankarboksylsyre.

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-cyklo-heksyl amino-1 -indankarboksyl syreetyl ester. Smeltepunkt 171 -

173°C (fra etylacetat).

a) Utgangsmaterialet erholdes som en gul olje ved reduktiv alkylering av 8,5 g 5-amino-l-indankarboksylsyreetylester

i 100 ml cykloheksanon i nærvær av 2 g palladium (10% på kull)

ved romtemperatur og normaltrykka

EKSEMPEL 1\ 8: 6- klor- 5- morfolino- 1 - indankarboksylsyre.

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 6-klor-5-morfolino-1-indankarboksylsyreetylester. Smeltepunkt 187 -

190°C (fra metylenklorid/dietyleter).

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på fblgende måte:

a) 9,6 g 5-amino-6-klor-l~indankarboksylsyreetylester, 28,5 g 2,2<1->diklordietyleter og 14,8 g tributylamin oppvarmes i

oljebad ved 200°C i 5 timer. Etter avkjbling uthelles på isblandet vann, innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk og det utrystes med eter. Etter vasking med en 10% vinsyre-lbsning tbrres eterekstrakten over magnesiumsulfat og inndampes. Den som en rbdaktig olje oppnådde rå ester forsetes uten ytterligere exensing.

EKSEMPEL 19: 5-( 6- metyl- l- oksoisoindolin- 2- yl)- 1- indankarboksylsyre. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-(6-metyl-l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester, smeltepunkt 176°C (spalting, utfeldt fra vann).

Utgangsmaterialet kan erholdes på fblgende måte:

a) 20 g 5-aminoindankarboksylsyreetylester kokes sammen med 13 g p-tolylaldehyd og 2 g p-toluensulfonsyre i 150 ml toluen

i 6 timer under tilbakelbp. Det avspaltede vann trekkes kontinuerlig bort fra reaksjonsblåndingen i en vannutskiller.

Etter inndamping av den med kaliumhydrogenkarbonatlosning og

vann vaskede, over magnesiumsulfat tbrrede reaksjonslbsning

erholdes den rå 5-(p-metylbenzylidenamino)-1-indankarboksylsyreetylester som viskos olje som anvendes uten ytterligere rensing for hydrogener!ngen.

b) 30 g 5-(p-metylbenzylidenamino)-1-indankarboksylsyreetylester og 360 mg platinakatalysator i 150 ml etanol

hydrogeneres i 5 timer ved romtemperatur og under 5 ato hydrogentrykk. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes og tilsettes 45 ml 2/4 N-etanolisk saltsyre. Hydrokloridet av 5-(p-metylbenzylamino)-1-indankarboksylsyreetylesteren krystalliserer. Smeltepunkt 163 - 165°C (fra etanol/eter).

Fra denne frigis for videre omsetning basen ved behandling

med vandig kaliumkarbonatlosning og etterfolgende ekstraktsjon med kloroform.

c) En ldsning av 26 g 5-(p-metylbenzylidenamino)-1-indankarboksylsyreetylester i 250 ml toluen og 7,6 ml pyridin

tilsettes dråpevis 77 ml 20% fosgenldsning i toluen. Det etterrdres i 4 timer ved romtemperatur og overskudd av fosgen av-drives med en sterkt nitrogenstrdm. Blandingen uthelles på isblandet vann og den organiske fase vaskes to ganger med vann, tdrres over må'gnesiumsulfat og losningsmidlet inndampes. Den som viskos olje tilbakeblivende 5- [(N-klorokarbonyl)-p-metylbenzylaminojj-l-indankarboksylsyreetylester videreforarbeides uten ytterligere rensing.

d) 18 g 5-[(N-klorokarbonyl)-p-metylbenzylaminoj -1-indankarboksylsyreetylester overhelles under god kjdling med 180 ml

metansulfonsyre. Blandingen oppvarmes til romtemperatur og omrdres i 18 timer. Deretter uthelles blandingen på is og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridfasen vaskes med kaliumhydrogenkarbonatldsning og med mettet natrium-kloridldsning. Etter tdrring og inndamping blir den rå 5-(6-metyl-l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester tilbake som en olje og krystalliseres med eter, smeltepunkt 136 - 139°C.

EKSEMPEL 20: 5-( 5- metoksy- l- oksoisoindolin- 2- yl)- 1- indankarboksylsyre.

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-(5-metoksy-l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester,smeltepunkt 211 - 212°C (fra etanol).

Utgangsmaterialet kan erholdes analogt med eksempel 19a - 19d:

a) 5-(m-metoksybenzylidenamino)-1-indankarboksylsyreetylester: oljeaktig råprodukt. b) 5-(m-metoksybenzylamino)-1-indankarboksylsyreetylester: smeltepunkt av hydrokloridet 179 - 181°C (fra etanol). c) 5- [(N-klorokarbonyl) -m-metoksybenzylaminoj-1-indankarboksylsyreetylester: viskos olje. d) 5-(5-metoksy-l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester: smeltepunkt 140°C (frå etanol).

EKSEMPEL 21: 5- ( 5- klor- l- oksoisoindolin- 2- yl) - 1- indankarboksylsyre.. Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-(5-klor-l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester, reaksjonstid 3^ time ved tilbakeldpstemperatur. Smeltepunkt 276 - 281°C (spalting, ,'sintring fra 240°C, fra iseddik).

Utgangsmaterialet kan erhbldes analogt med eksempel 19a-d:

a) 5- (m-klorbenzylaidenamino) -1-indankarboksylsyreetylester: råprodukt, brun viskos olje. b) 5-(m-klorbenzylamino)-1-indankarboksylsyreetylester: smeltepunkt av hydroklboridet 160 - 163°C (spalting fra etanol). c) . 5- |n- (m-kl or benzyl) -N-klorokarbonylaminoJ-l-indankarboksylsyreetylester: råprodukt, viskos olje. d) 5-(5-klor-l-oksoisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyreetylester: videreforarbeides rå;

EKSEMPEL 22: 5- dietylamino- 1- indankarboksylsyre.

Fremstilles analogt med eksempel 1 ved hydrolyse av 5-dietylamino-l-indankarboksylsyreetylester. Den etter opparbeidelse erholdte oljeaktige rå i overskriften nevnte forbindelse loses i eter og omsettes med den ekvivalente mengde cyklohexylamin, hvorved cyklohexylamoniumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse utkrystalliseres spontant, smeltepunkt 164 - 165°C.

Ut<g>angsmaterialet kan f.eks. fremstilles på fblgende måte:

Fra 24 g 5-amino-l-indahkarboksylsyreetylester-hydrokloridet frigis basen og loses i 100 ml etanol, tilsettes 1 g jod og oppvarmes i en lukket trykkbeholder i 16 timer ved 220°C,

hvorved en trykkokning til 30 atmosfærer kan iakttas." For opparbeidelse inndampes den alkoholiske losning fullstendig under redusert trykk og det erholdte oljeaktige råprodukt kromatograferes for ytterligere rensing på kiselgel med kloroform, hvorved 5-dietylamino-1-indankarboksylsyreetylester erholdes i ren tilstand. Tynnskiktkromatogram: R^-verdi =0,6 (absorbsjons-middél kiselgel, flytemiddel: Kloroform/alkohol 9:1).

Analogt med eksempel 1 kan også de folgende 1-indankarboksylsyre-derivater erholdes ved hydrolyse av tilsvarende 1-indankarbok-syl syrealkylesterderivater: 6-klbr-5-(2-metyl-l-pyrrolyl)-1-indankarboksylsyre 5- (3-metyl-1-pyrrolyl)-1-indankarboksylsyre

6- klor-5-(3,4-dimetyl-1-pyrrolyl)-1-indankarboksylsyre 6-klor-5-(2,5-dimetyl-1-pyrrolyl)-1-indankarboksylsyre 5-pyrrolyl-l-indankarboksylsyre

5-morfolino-1-indankarboksylsyre

5- N-metylpiperazin-l-indankarboksylsyre

6- klor-5-"dietylamino-1-indankarboksylsyre, smeltepunkt av cyklohexylammoniumsaltet 126 - 127°C

6-klor-5-(2-metyl-3-pyrrolin-l-yl)-1-indankarboksylsyre 5-(5-fluorisoindolin-2-yl)-1-indankarboksylsyre

5_(3,4-dimetyl-3-pyrrolin-l-yl)-1-indankarboksylsyre.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori betyr hydrogen, klor eller .-brom, R2 står for hydrogen, lavere alkyl eller cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer og Rg står for lavere alkyl, eller hvis R2 betyr hydrogen eller lavere alkyl, også for cykloalkyl med 5 eller 6 karbonatomer eller R2 og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet hétrocyklisk ring med formel II

hvori A betyr metylengruppen, oksygen, metyliminogruppen eller en enkelt binding, og R6 betyr hver hydrogen eller, hvis A står for en enkelt binding, også R^ og Rg sammen eller R^ sammen med Rg og Rg sammen med R^q danner en binding, R,- og Ry betyr hver hydrogen, eller, hvis A står for en binding og R^ og Rg sammen eller R^ sammen med Rg og Rg sammen med R^ q danner en binding, også metyl, eller, hvis A står for .en enkelt binding og R^ og Rg sammen danner en binding, også R5 og Ry sammen med A, R^ , Rg og de to karbonatomer, hvortil de er bundet, utgjor en eventuelt med fluor, klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert benzengruppe, og Rg, Rg, R^ q og R^ hver betyr hydrogen, eller også Rg,og Rg hver betyr hydrogen og R_^ og R^^ betyr sammen oksygen, hvis R^ og Ry sammen med A, R^ , Rg og de to karbonatomer, hvortil de er bundet, utgjor en eventuelt med fluor, klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert benzengruppe, eller også Rg bg/eller R^ betyr metyl, hvis R4 og Rg eller Rg og R^ såvel som Rg og R1 q hver sammen danner en binding, står A for en enkelt binding og R^ og Ry står hver for hydrogen eller metyl, og salter derav, karakterisert ved at forbindelser med formel III

hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R12 står for lavere alkyl, hydrolyseres og de erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine salter.