NO751008L - - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater av den generelle formel

hvor R betegner hydrogen eller alkyl,

R, hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og

R2fenyl, halogenfenyl eller pyridyl,

og tilsvarende 4-oksyder.

Uttrykket "alkyl" vedrorer rettkjedete eller forgrenede lavere hydrokarbonrester med inntil 7 karbonatomer. Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogener fluor, klor, brom og jod.

Ved en foretrukken utforelsesform ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen betyr R^halogen, fortrinnsvis klor, og R2fenyl. Når R2betyr halogenfenyl, så befinner substituenten seg fortrinnsvis i fenylringens 2-stilling og er foretrukket klor eller fluor. Når R2betyr pyridyl, så er a-pyridyl foretrukket, og R-^står fortrinnsvis for brom. Når R betyr alkyl, så

er metyl foretrukket. Særlig foretrukket er fremstillingen av 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-f enyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erkarakterisert vedat man omsetter et benzofenon av den generelle formel

hvor R, R^og R2har foran angitte betydninger,

med et nitroeddiksyrehalogenid, reduserer den oppnådde nitro-acetylforbindelse av den generelle formel

hvor R, R^og R2 har foran angitte betydninger,

til tilsvarende hydroksylamin- eller aminderivat og cykliserer en oppnådd forbindelse.

Reaksjonen av en forbindelse av den generelle formel II med syrehalogenidet utfores fortrinnsvis i et inert, organisk opp-losningsmiddel (som hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen o. 1., klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, metylenklorid o.l., etere, som dioksan o.l.) og ved temperaturer på -5° til 50°C.

Det er hensiktsmessig, som nitroeddiksyrehalogenid å anvende nitroacetylkloridet. Dette nitroacetylklorid kan hensiktsmessig oppnås ved omsetning av nitroeddiksyre med fosforpentaklorid, hvorved den oppståtte blanding av nitroacetylklorid og fosfor-oksyklorid direkte kan anvendes til acyleringen.

Reduksjonen av en forbindelse av formelen III kan gjennomfores f.eks. med sink, hensiktsmessig i surt eller noytralt miljo og ved temperaturer på -20° til 100°C.Alt etter reaksjonsbetin-gelsene, d.v.s. reaksjonsvarigheten henholdsvis den anvendte syre- og sinkmengde, får man et hydroksylamin-derivat av den generelle formel hvor R, R-^ og R2har foran angitte betydninger, eller et amin av den generelle formel

hvor R, R^og R2 har foran angitte betydninger.

Aminer av formel V kan også oppnås ved katalytisk reduksjon, f.eks. med palladium, platina o.l., fra tilsvarende nitro-derivater av formel III.

Reduksjonen av en forbindelse av formel III til et hydroksylamin- eller amin-derivat skjer hensiktsmessig i et opplosnings-middel, som hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen, klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, alkoholer som metanol, etanol, etere,liseddik, vandig eddiksyre (alene eller i blanding med andre, f.eks. de nettop nevnte opplosningsmidler).

Cykliseringen av et hydroksylamin- henh. amin-derivat kan skje på i og for seg kjent måte i surt eller alkalisk medium. Forbindelser av formel IV og V kan cykliseres uten isolering<I1>av disse fra reaksjonsblandingen.

Forbindelser av formel I og deres 4-oksyder er kjente sedativa, antikonvulsiva og muskelrelaktanter.

De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.

EKSEMPEL 1

10,5 g (0,1 mol) nitroeddiksyre suspenderes i 50 ml torr kloroform og tilsettes ved -20° 23 g (0,11 mol) fosforpentaklorid. Reaksjonsblandingen rores i 30 minutter ved -20° til -10°. Den derved oppnådde klare opplosning tilsettes dråpevis med 200 ml 15 %'s natriumkarbonatopplosning ved 2-5° til en kraftig omrort opplosning av 11,6 g (0,05 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon i 100 ml kloroform. Ved hurtig tilsetning av syrekloridblandin-gen oppnås at reaksjonsblandingen ikke reagerer alkalisk på noe tidspunkt. Etter at tilsetningen har funnet sted rores ytterligere om i 15 minutter ved 5-10°. Kloroformfasen skilles derpå fra, vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og dampes var-somt inn (<30°). Den krystallinske rest slemmes opp i eter og suges fra, hvorved man oppnår 2'-benzoyl-4'-klor-2-nitroacet-anilid med smeltepunkt 163-166° (spaltning og omdannelse til 6-klor-3-nitro-4-fenylkarbostyril).

I en i nitrogen omrort opplosning av 3,2 g (0,01 mol) 2'-ben-zoyl-4'-klor-2-nitroacetanilid i 100 ml metylenklorid og 4 ml iseddik innfores 4 g sinkstov i én porsjon. Temperaturstignin-gen resulterer i livlig tilbakelop av opplosningsmidlet.

l

I

Etter avslutning av den eksoterme reaksjon rores ytterligere i om i 10 minutter. Man innstiller alkalisk med fortynnet ammoniakk. Metylenkloridfasen torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og dampes inn i vakuum. Fra den i eter opptatte rest krystalliserer 2'-benzoyl-4'-klor-2-hydroksylaminoacetanilid, som etter omkrystallisasjon fra alkohol smelter ved 125-128°. Dette produkt kan f.eks. ved behandling med saltsur alkohol overfores i 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd med smeltepunkt 231-233°.

EKSEMP EL 2

Fra 10,5 g nitroeddiksyre og 23 g fosforpentaklorid fremstilles syrekloridet ifolge angivelsene i eksempel 1. Dette klorid tilsettes sammen med 200 ml 15%'s natriumkarbonatopplosning ved 5-10° dråpevis til en kraftig omrort opplosning av 12,3 g (0,05 mol) 5-klor-2-metylaminobenzofenon i 50 ml kloroform. Etter endt tilsetning rores ytterligere om i 20 minutter. Kloroformfasen skilles fra, vaskes med vann, torkes over natrium-sulf at og dampes ved 30° inn i vakuum. Resten krystalliseres fra eter. Etter omkrystallisasjon fra metylenklorid/heksan får man 2'-benzoyl-4'-klor-N-metyl-2-nitroacetanilid med smeltepunkt 120-123° (spaltning og omdannelse til 6-klor-l-metyl-3-nitro-4-fenylkarbostyril med smeltepunkt 212-214°).

1 ml iseddik og 2 g sinkstov tilsettes til en opplosning av

1 g 2'-benzoyl-4<1->klor-N-metyl-2-nitroacetanilid i 15 ml mety-lenklor id. Etter den eksoterme reaksjon rores det ytterligere om i 15 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5 ml konsentrert ammoniakk fordeles reaksjonsblandingen mellom vann og eter. Eterfasen ekstraheres 3 ganger med 2 N saltsyre. De med eter vaskede uttrekk innstilles alkalisk med ammoniakk.

De utskilte baser ekstraheres med metylenklorid. De over na-triumsulf at torkede uttrekk gir etter inndampning råproduktet. Ved kromatografi på 15 g kiselgel med 10% eddikester i metylenklorid og krystallisasjon fra eter-heksan oppnår man 7-klor-1,3-dihydro-1-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 130-132°.

Claims (20)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater av den generelle formel

hvor R betegner hydrogen eller alkyl, R-^ hydrogen, halogen eller trif luormetyl, og R2 fenyl, halogenfenyl eller pyridyl, og tilsvarende 4-oksyder, karakterisert ved at man omsetter et benzofenon av den generelle formel

hvor R, R-^ og R2 "har foran angitte betydninger, med et nitroeddiksyrehalogenid, reduserér den oppnådde nitro-acetylforbindelse av den generelle formel

hvor R, R^ og R2 har foran angitte betydninger, j til det tilsvarende hydroksylamin- eller amin-derivat, og cykliserer det erholdte produkt.

2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man anvender nit roeddiksyreklorid.

3. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at reduksjonen skjer med-sink.

4. Fremgangsmåte etter et av kravene 1-3, karakterisert ved at R, betyr halogen.

5. Fremgangsmåte etter krav 4, karakterisert ved at betyr klor.

6. Fremgangsmåte etter et av kravene 1-5, karakterisert ved at Rj betyr fenyl.

7. Fremgangsmåte etter et av kravene 1-5, karakterisert ved at betyr o-fluorfenyl eller o-klor-fenyl.

8. Fremgangsmåte etter et av kravene 1-5, karakterisert ved at R2 betyr a-pyridyl.

9. Fremgangsmåte etter krav 4 og 8, karakterisert ved at R^ betyr brom.

10. Fremgangsmåte etter et av kravene 1-9, karakterisert ved at R betyr metyl.

11. Fremgangsmåte etter krav 10, karakterisert ved at man fremstiller 7-klor-l,3-dihydro-1-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

12. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

hvor R betegner hydrogen eller alkyl, R1 hydrogen, halogen eller trifluormetyl, og R2 fenyl, halogenfenyl eller pyridyl.

13. Forbindelser etter krav 12, karakterisert ved at R^ betyr halogen.

14. Forbindelser etter krav 13, karakterisert ved at betyr klor.

15. Forbindelser etter et av kravene 12-14, karakterisert ved at Rj betyr fenyl.

16. Forbindelser etter et av kravene 12-14, karakterisert ved at Rj betyr o-fluorfenyl eller o-klorfenyl.

17. Forbindelser etter et av kravene 12-14, karak-. terisert ved at Rj betyr o-pyridyl.

18. Forbindelser etter kravene 13 og 17, karakterisert ved at betyr brom.

19. Forbindelser etter et av kravene 12-18, karakterisert ved at R betyr metyl.

20. 2'-benzoyl-4'-klor-N-metyl-2-nitroacetanilid.